CN101558062A - 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101558062A
CN101558062A CNA2007800465026A CN200780046502A CN101558062A CN 101558062 A CN101558062 A CN 101558062A CN A2007800465026 A CNA2007800465026 A CN A2007800465026A CN 200780046502 A CN200780046502 A CN 200780046502A CN 101558062 A CN101558062 A CN 101558062A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
methyl
alkoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800465026A
Other languages
English (en)
Inventor
M·范艾斯
P·冯马特
J·瓦格纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101558062A publication Critical patent/CN101558062A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

式(I)的化合物，其中R表示另一个杂环残基且其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re如在说明书中所定义，它们的生产方法，它们的用途，尤其在移植中的用途，以及含有它们的药物组合物。

Description

作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
本发明涉及新的吲哚基马来酰亚胺衍生物，它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供了式(I)的化合物
其中
Ra为氢或任选地取代的C1-6烷基；
Rb为氢；卤素；CN；例如被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2任选取代的C1-6烷基；卤代C1-6烷基；任选取代的C1-6烷基；或任选取代的C1-6烷氧基-链；
Rc为氢；卤素；CN；任选取代的C1-6烷基；任选取代的C1-6烷氧基；
Rd和Re各自独立地为氢；卤素；CN；任选取代的C1-6烷基；
且R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团；
Figure A20078004650200061
其中
每个R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R2a、R2b、R2c、R2d和R2e独立地为氢；任选地被氧原子所间隔和/或任选地被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-8环烷基或杂环残基取代的C1-6烷基；C3-8环烷基；或卤代C1-6烷基；
或R1和R2、R1a和R2a、R1b和R2b、R1c和R2c、R1d和R2d或R1e和R2e，分别与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；
R3、R3a、R3b、R3c、R3d，和R3e各自独立地为氢；卤素；CN；NO2；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；
R’为氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；CH2-C1-5烷基，任选被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2取代的C1-5烷基；或其生理学上可水解的衍生物，其盐、水合物和/或溶剂合物。
卤素可以为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br，更加优选F。
作为基团或出现在基团中的烷基或烷氧基可以是直链的或支链的。
烷基或烷氧基(像这样的或存在于烷氧基链中的)的可能的取代基包括但不限于例如OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基。
当烷基或烷氧基被例如OH、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、C3-8环烷基或杂环残基取代时，取代基优选在烷基或烷氧基链的末端位置。
卤代C1-6烷基，例如Rb、R1、R2、R1a、R2a、R1b、R2b、R1d、R2d、R3或R’，或卤代C1-6烷氧基表示被1到5个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHF2-CH2-O-或-CF3-CH2-O-，优选-CF3。
被氧原子所间隔的C1-6烷基，例如R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R2a、R2b、R2c、R2d或R2e表示Ca烷基-O-Cb烷基，其中“a”加“b”的和包含在1和6之间，且不是0。所述的指数a和b选自整数。
烷氧基表示-O-烷基。优选烷氧基为-O-CH3。
烷氧基-链表示-O-烷基，其中烷基任选被一个或两个O原子所间隔。烷氧基-链的实例包括但不局限于OCH2CH2OCH2CH2OCH3或OCH2CH2OCH3。优选烷氧基-链被-O-CH3终止。
烷氧基和烷氧基-链，例如Rb可以是未取代的或例如被卤素、OH、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2取代。
C3-8环烷基，例如R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R2a、R2b、R2c、R2d或R2e表示三到八元，优选五到七元非芳香族环。
杂环残基，例如烷基取代基或由R1和R2、R1a和R2a、R1b和R2b、R1c和R2c、R1d和R2d或R1e和R2e，分别与它们所连接的氮原子形成的取代基，表示五到八元，优选五到六元的饱和杂环，饱和杂环包含1或2个杂原子，优选N和O。如果杂环残基是烷基链的取代基，那么烷基链包含至少2个碳原子且杂环残基不连接到烷基链的第一个碳原子上。如果杂环残基是烷基链的取代基，它可通过任一环杂原子，例如N，或通过环碳原子连接到烷基链。根据本发明，杂环残基是在一个或多个环碳原子上任选取代的，和/或，例如在由R1和R2、R1a和R2a、R1b和R2b、R1c和R2c、R1d和R2d、或R1e和R2e与它们所连接的N原子形成的杂环残基的情况中，当出现时在环杂原子上。
杂环残基的实例可以从哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪得到。
环碳原子上的取代基的实例包括例如C1-6烷基，例如CH3。
优选的杂环残基是哌嗪基，任选地被例如C1-6烷基基团，例如在杂原子上取代。
根据本发明，单独地或在任何亚组合中优选下述含义：
1.Ra为氢或C1-6烷基，例如CH3；
2.Rb为氢；C1-6烷基(例如CH3)；卤代-C1-6烷基；未取代的或被卤素取代的C1-6烷氧基；未取代的或被卤素取代的C1-6烷氧基-链；
3.Rc为氢或C1-6烷基；
4.Rd为氢或C1-6烷基；
5.Re为氢；
6.R为式(a)的基团；
7.R为式(d)的基团；
8.R为式(e)的基团；
9.R为选自式(a)、(b)、(c)、(d)和(f)的基团；
10.R1和R2各自独立地为氢；任选地被一个氧原子(例如CH2CH2OCH3)所间隔的且任选地被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基；或卤代C1-6烷基(例如CH2F)；
11.R1a和R2a各自独立地为氢或C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如CF3)；
12.R1c和R2c各自为氢；
13.R1d和R2d各自独立地为氢、C1-6烷基(被C1-6烷氧基或C3-8环烷基任选地取代)、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基；
14.R1e和R2e各自独立地为氢或被C3-8环烷基任选取代的C1-6烷基；
15.R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基，例如哌嗪基；
16.R3为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如CF3)；
17.R’为氢、卤代-C1-6烷基(例如CF3)或C1-6烷基；
18.R为式(a)的基团；Ra为氢或C1-6烷基；Rb为氢、C1-6烷基、被卤素任选取代的C1-6烷氧基或被卤素任选取代的C1-6烷氧基-链；Rc、Rd和Re各自为氢；R1和R2各自独立地为氢、任选地被一个O原子所间隔的C1-6烷基或卤代C1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；
19.R为式(b)的基团；Ra和Rb，各自独立地为氢或C1-6烷基；Rc、Rd和Re各自为氢；R1、R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基；
20.R为式(c)的基团；Ra、Rc、Rd和Re各自为氢；Rb为氢或C1-6烷基；R1、R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基；
21.R为式(d)的基团；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-6烷基；Rc、Rd和Re各自为氢；R1、R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基；
22.R为式(e)的基团；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或C1-6烷基；Rd和Re各自为氢；R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基(被环C3-8烷基任选地取代)、环C3-8烷基或卤代C1-6烷基(例如CH2H2F)；R3为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如CF3)；R’为氢或任选被OH取代的C1-6烷基；
23.R为式(f)的基团；Ra、Rb，和Rc各自独立地为氢或C1-6烷基；Rd和Re各自为氢；R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基或环C3-8烷基；R3为氢或C1-6烷基。
本发明还包括制备式(I)化合物的方法，该方法包括将式(I’)的化合物
Figure A20078004650200091
其中变量如本文上述所定义，
与式(I”)的化合物反应
R-CH2-CO-NH2(I”)；
其中R为式(I’”)的残基
Figure A20078004650200092
其中
R1、R2和R3如本文上述所定义，
任一A和B为氮原子且D和E为碳原子；
或A和D为氮原子，B为碳原子且任一E为碳原子或氮原子；
或A、B和E都为碳原子且D为氮原子；
或A为被C1-6烷基或羟基-C1-6烷基任选地取代的氮原子或氧原子且B、D和E都为碳原子；
或A为被C1-6烷基或羟基-C1-6烷基任选地取代的氮原子且B、D和E都为碳原子
且，如果需要，将以游离形式得到的式(I)化合物转化为盐形式，或在适宜时反之亦然。在式(I’)的化合物中，甲酯基团一般地可被C2-至C8-烷基-酯基团或苯甲酯基团替换。
例如在WO02/38561、WO2005/068454和WO2005/068455中所公开的，本方法可以方便地在强碱(例如t-BuOK)存在下实现，其内容本文引入作为参考，并如实施例中所说明。
式(I’)的化合物可以按照已知的方法制备，例如如在WO02/38561、WO03/08259、WO2005/068454、WO2005/068455和PCT/EP2006/006732中所公开，其内容本文引入作为参考，并如实施例中所说明。
下述实施例用于说明本发明但不限制本发明。
AIBN   ＝偶氮基双异丁腈
DBU    ＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DMF    ＝二甲基甲酰胺
EtOAc  ＝乙酸乙酯
FCC    ＝快速柱色谱法
RT     ＝室温
THF    ＝四氢呋喃
TLC    ＝薄层色谱
实施例1：3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
在室温下在氩气气氛下将二甲胺(在DMF中大约50％的溶液，0.04ml，0.27mmol，2.0当量)加入到甲磺酸2-甲基-3-[4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲酯(80mg，0.17mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌20分钟。在用水稀释后，将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 95：5)，得到标题化合物(44mg，62％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.77(s，1H)，10.93(s，1H)，8.48(d，J＝6.9Hz，1H)，7.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.79(br s，1H)，6.74(d，J＝7.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.1/1.7Hz，1H)，6.45(t，J＝7.1Hz，1H)，6.11(d，J＝8.1Hz，1H)，4.10(q，J＝5.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)。MS(ES+)：414(M+H)+。
甲磺酸2-甲基-3-[4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲酯
Figure A20078004650200112
在室温在氩气气氛下将甲磺酸酐(815mg，4.49mmol，4.3当量)加入到在无水THF(10ml)中的3-(5-羟基甲基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(400mg，1.04mmol)和三乙胺(0.314ml，2.25mmol，2.2当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水，并将混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。残留物(450mg，94％)直接用于下面的转化。
3-(5-羟基甲基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200121
将TBAF(在THF中1.0M，1.4ml，1.4mmol，1.1当量)加入到在THF(10ml)中的3-[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂在真空中除去，并将残留物通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0到20∶80)以提供标题化合物(400mg，84％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.85(br s，1H)，10.99(br s，1H)，8.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35-7.34(m，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.51(t，J＝8.1Hz，1H)，6.22(d，J＝8.1Hz，1H)，5.38(t，J＝5.7Hz，1H)，4.45(d，J＝4.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.79(s，3H).MS(ES+)：387(M+H)+。
3-[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200122
在室温在氩气气氛下将叔-丁氧钾(1.0M在THF中，6.4ml，6.4mmol，3.0当量)滴加入到在无水四氢呋喃中(10ml，用分子筛干燥)的2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(400mg，2.13mmol，1.0当量)和[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-氧代-乙酸甲酯(1.04g，2.13mmol，1.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，用DBU(3.2ml，21.3mmol，10当量)处理并在氩气气氛下在100℃搅拌10分钟。在冷却后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度100∶0至50∶50)提供标题化合物(750mg，56％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.83(br s，1H)，11.02(br s，1H)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，7.61-7.59(m，4H)，7.48-7.39(m，6H)，7.34(s，1H)，6.82(d，J＝7.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.1/1.7Hz，1H)，6.52(t，J＝7.1Hz，1H)，6.20(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.44(s，3H)，1.91(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ES+)：625(M+H)+。
[5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-氧代-乙酸甲酯
Figure A20078004650200131
在反应管中，在氩气气氛下将氯-氧代-乙酸甲酯(2.47ml，26.0mmol，4.0当量)加入到在THF(20ml)中的5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(2.6g，6.49mmol)的溶液中。将管在氩气下密封并将反应混合物在微波辐射下在120℃加热15分钟。在冷却后，将反应混合物小心倒入碳酸钠的水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 4∶1)提供标题化合物(2.9g，92％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(br s，1H)，7.61-7.59(m，4H)，7.44-7.35(m，6H)，7.10(dd，J＝7.1/1.9Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.82(s，3H)，2.41(s，3H)，1.03(s，9H)。MS(ES+)：487(M+H)+。
5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure A20078004650200141
将在氯仿(50ml)中的O-均三甲苯磺酰基羟基胺(18.6g，77.8mmol，5.0当量)的溶液在0-10℃加入到在氯仿(50ml)中的4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-丙-1-炔基-吡啶的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并向残留物中加入N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。加入碳酸钾(4.30g，31.1mmol，2.0当量)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0至30∶70)提供标题化合物(2.6g，42％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.42(d，J＝7.1Hz，1H)，7.60-7.58(m，4H)，7.43-7.35(m，7H)，6.64(dd，J＝7.3/1.9Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.71(s，2H)，2.30(s，3H)，0.99(s，9H)。MS(ES+)：401(M+H)+。
4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-丙-1-炔基-吡啶
Figure A20078004650200151
在氩气气氛下将4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-氯-吡啶(9.47g，24.79mmol)、钯(II)-二(三苯基膦)-二氯化物(1.78g，2.49mmol，0.1当量)、碘化铜(I)(477mg，2.49mmol，0.1当量)和三苯基膦(3.94g，14.9mmol，0.6当量)装入反应管中。通过在真空和氩气之间交替三次将管脱气。在氩气气氛下加入二乙基胺(39ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)和丙炔(在THF中50％，10.1g，247mmol，10当量)。将管密封，将反应混合物在微波辐射下在120℃加热20分钟。在冷却后，将反应混合物倒入到半浓缩的NaHCO3水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0至50∶50)提供标题化合物(6.0g，63％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57-7.55(m，4H)，7.43-7.32(m，11H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，1.99(s，3H)，0.98(s，9H)。MS(ES+)：386(M+H)+。
4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-氯-吡啶
Figure A20078004650200152
将咪唑(2.32g，33.7mmol，1.1当量)和叔-丁基-二苯基甲硅烷基氯(8.0ml，33.7mmol，1.1当量)在室温相继加入到在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的(2-氯-吡啶-4-基)-甲醇(4.4g，30.6mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。TLC分析表明起始原料的完全消耗。在真空中除去溶剂，并将残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 90∶10)以产生标题化合物(10.7g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，7.69-7.67(m，4H)，7.48-7.35(m，11H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，4.75(s，2H)，1.14(s，9H)。MS(ES+)：383(M+H)+。
(2-氯-吡啶-4-基)-甲醇
Figure A20078004650200161
将羰基二咪唑(CDI，7.88g，46.2mmol，1.5当量)在室温加入到在THF(70ml)中的2-氯异烟酸(5.0g，30.8mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后滴加到冷的(0℃)NaBH4(6.07g，154mmol，5.0eq)的水(175ml)溶液中。在0℃搅拌10分钟后，小心加入HCl(2M水溶液)。通过旋转蒸发除去挥发物，并将残留物溶解在10％的NaHCO3水溶液中。在用EtOAc萃取五次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物的1H-NMR分析表明产物在下步中直接使用的足够的纯度(4.40g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.78(s，2H).MS(ES+)：144(M+H)+。
通过按照实施例1的方法，可得到式A的化合物，其中Ra、Rb、R1和R2如下面的表1所示。
Figure A20078004650200162
表1
  R1   R2   Ra   Rb   MS
  2.   H   CH3   H   H   MH+386
  3.   H   CH2CH2OCH3   H   H   MH+431
  4.   H   CH2CH2F   H   H   MH+419
  5.   H   CH3   H   CH3   MH+401
  6.   CH3   CH3   H   CH3   MH+415
  7.   H   CH2CH2OCH3   H   CH3   MH+445
  8.   H   CH2CH2F   H   CH3   MH+433
  9.   CH3   CH3   CH3   H   MH+415
  10.   H   CH3   CH3   H   MH+401
  11.   H   CH2CH2OCH3   CH3   H   MH+445
  12.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   MH+519
  13.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   MH+475
  14.   H   CH3   H   OCH2CH2OCH3   MH+461
  15.   CH3   CH3   H   OCH3   MH+431
  16.   H   CH3   H   OCH3   MH+417
  17.   H   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   MH+505
  18.   CH3   CH3   H   OCH2CH2F   MH+463
  19.   H   CH3   H   OCH2CH2F   MH+449
实施例20：3-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200171
将甲磺酸酐(30mg，0.20mmol，4.0当量)在室温在氩气气氛下加入到在无水THF(5.0ml)中的3-(6-羟基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(20mg，0.05mmol)和三乙胺(0.014ml，0.10mmol，2.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将挥发物在真空中除去，并将残留物溶解在EtOH中的二甲基胺溶液中(33％，5.0ml)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。在加入水后，将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生标题化合物，为它的三氟乙酸盐(11mg，54％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.32(s，1H)，10.56(s，1H)，9.06(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(s，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.54(t，J＝8.1Hz，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23-4.19(m，2H)，2.61(s，3H)。MS(ES+)：401(M+H)+。
3-(6-羟基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200181
将盐酸(1.0ml在二噁烷中的4.0M溶液)加入到3-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(60mg，0.098mmol)中。将反应混合物在氩气气氛下加热到50℃持续16小时。在冷却后，将挥发物在真空中除去，并将残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度100∶0至90∶10)以提供标题化合物(25mg，68％)。MS(ES+)：374(M+H)+。
3-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200191
将叔丁氧钾(在THF中1.0M，0.86ml，0.86mmol，3.0当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(1.0ml，用分子筛干燥)中的2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(50mg，0.29mmol，1.0当量)和[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-氧代-乙酸乙酯(158mg，0.32mmol，1.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，用DBU(0.43ml，2.9mmol，10当量)处理并在氩气气氛下在110℃搅拌5分钟。在冷却后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度100∶0至50∶50)以提供标题化合物(60mg，34％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.05(br s，1H)，11.25(br s，1H)，8.85(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.76(s，1H)，7.51-7.45(m，4H)，7.41-7.30(m，6H)；6.95(t，J＝7.1Hz，1H)，6.47(t，J＝7.4Hz，1H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59-4.47(m，2H)，2.82(s，3H)，0.92(s，9H)。MS(ES+)：612(M+H)+。
[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-氧代-乙酸乙酯
在反应管中，在氩气气氛下将氯-氧代-乙酸乙酯(0.51ml，4.5mmol，7.2当量)加入到在无水THF(5ml)中的6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(250mg，0.62mmol)的溶液中。将管在氩气下密封，并将反应混合物在微波辐射下在120℃加热30分钟。在冷却后，将反应混合物小心加入到碳酸钠水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 4∶1)提供标题化合物(200mg，64％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.49(d，J＝1.4Hz，1H)，9.25(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70-7.67(m，4H)，7.48-7.42(m，6H)，4.95(s，2H)，4.47(q，J＝7.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.38(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(s，9H)。MS(ES+)：502(M+H)+。
6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure A20078004650200201
将溴丙酮(4.3g，31.4mmol，2.9当量)加入到在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和环丁砜(20ml)中的5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡嗪-2-基胺(4.0g，10.7mmol)的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌过夜。然后加入10％的NaHCO3水溶液(30ml)并将混合物加热至回流1小时。在冷却后，将混合物用EtOAc萃取三次，将合并有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 3∶1)提供标题化合物(1.7g，40％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.78(d，J＝0.9Hz，1H)，8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.63-7.61(m，4H)；7.41-7.35(m，6H)，4.72(s，2H)，2.34(s，3H)，1.00(s，9H)。MS(ES+)：402(M+H)+。
5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡嗪-2-基胺
Figure A20078004650200202
将咪唑(1.88g，27.3mmol，1.1当量)和叔-丁基-二苯基甲硅烷基氯(6.5ml，27.3mmol，1.1当量)在室温下相继加入到在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的(5-氨基-吡嗪-2-基)-甲醇(3.0g，24.0mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc梯度3∶1至1∶1)以产生标题化合物(6.0g，67％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60-7.57(m，4H)，7.43-7.34(m，6H)，6.30(br s，2H)，4.56(s，2H)，0.94(s，9H)。MS(ES+)：364(M+H)+。
(5-氨基-吡嗪-2-基)-甲醇
Figure A20078004650200211
向在SOCl2(50ml)中的5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸(10.0g，71.4mmol)的溶液中加入几滴N，N-二甲基甲酰胺。将澄清的溶液加热至回流4小时。在冷却后，在真空中除去溶剂。将残留物溶解在无水二噁烷(25ml)中。然后将此溶液在0℃滴加到在水(120ml)中的硼氢化钠(8.44g，214mmol，3.0当量)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌2小时，通过加入饱和KOH水溶液，用NaCl和提供的碱(pH＝9)饱和。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在THF(10ml)和浓NH3水溶液(25ml)中。将此混合物在不锈钢加压釜中加热到170℃持续48小时。在冷却后，在真空中除去溶剂以产生足够纯的直接用在下一反应中的标题化合物(2.9g，28％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.91(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，6.26(br s，2H)，5.12(t，J＝5.4Hz，1H)，4.37(d，J＝5.4Hz，2H)。MS(ES+)：126(M+H)+。
通过按照实施例20的方法，可得到式B的化合物，其中Ra、Rb、R1和R2如在下面的表2中所示。
表2
  R1   R2   Ra   Rb   MS
  21.   CH3   CH3   CH3   H   MH+416
  22.   CH3   CH3   H   CH3   MH+416
  23.   CH3   CH3   H   H   MH+401
实施例24：3-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200222
将叔丁氧钾(在THF中1.0M，0.24ml，0.24mmol，3.0当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(1.0ml，用分子筛干燥)中的(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(19.2mg，0.090mmol，1.1当量)和2-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酰胺(20mg，0.08mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将它用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化提供标题化合物(2mg，6％)，为它的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.78(s，1H)，10.91(s，1H)，9.51(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99(d，J＝2.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.0/1.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝9.3/1.3Hz，1H)，6.52(dt，J＝8.1/1.0Hz，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，2.67(s，6H)，1.93(s，3H)。MS(ES+)：399(M+H)+。
2-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酰胺
Figure A20078004650200231
将(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酸叔丁酯(122mg，0.40mmol)溶解在含有5％三氟乙酸的CH2Cl2(10ml)中。将混合物在室温搅拌14小时，然后在真空浓缩。将残留物用甲苯共沸两次，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中并用羰基二咪唑(76mg，0.44mmol，1.1当量)处理。在室温1小时后，将挥发物在真空中除去，并将活化的酸在浓氨水(10ml)中吸收。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 7∶1)以提供标题化合物(90mg，91％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，6.75(s，1H)，6.61(dd，J＝9.3/1.5Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.38(s，2H)，2.66(s，6H)，2.13(s，3H)。MS(ES+)：246(M+H)+。
(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酸叔-丁酯
Figure A20078004650200232
将(6-氰基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酸叔-丁酯(500mg，1.76mmol)溶解在水(5.0ml)、吡啶(10ml)和冰乙酸(5.0ml)的混合物中。在室温加入次磷酸钠一水合物(1.51g，14.1mmol，8当量)和Raney镍(大约210mg)。将反应混合物加热到75℃1h，冷却到室温，通过硅藻土过滤并在真空中干燥。将残留物在THF(5.0ml)中吸收并用二甲胺(在EtOH中5.3M的溶液，1.66ml，8.8mmol，5.0当量)处理。将混合物在室温搅拌18小时。加入在MeOH(0.5ml)中的氰基硼氢化钠(128mg，1.94mmol，1.1当量)溶液和冰乙酸(5.0ml)，并在室温将溶液搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并通过加入浓NaHCO3水溶液调节到pH 8-9。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到粗反应产物。通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷4∶1，+0.2％NEt3)得到标题化合物(122mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.62(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.56(dd，J＝9.3/1.5Hz.1H)，3.52(s，2H)，3.22(s，2H)，2.19(s，6H)，1.35(s，9H)。MS(ES+)：303(M+H)+。
(6-氰基-2-甲基-中氮茚-3-基)-乙酸叔丁酯
Figure A20078004650200241
在氩气气氛下，将3-溴-2-甲基-中氮茚-6-腈(500mg，2.12mmol)、Pd2(dba)3(19.5mg，21.2μmol，0.01当量)、1，2，3，4，5-五苯基-1-(二-叔-丁基膦)二茂铁(15.1mg，21.2μmol，0.01当量)和从溴乙酸叔丁酯(609mg，2.33mmol，1.1当量)制备的分离的、重结晶的Reformatsky试剂置于50-ml圆底烧瓶中。在三个小心的脱气循环后，加入无水THF(8ml)，并将反应混合物在室温搅拌。在室温1小时后，TLC分析表明不完全的转化。因此，加入另外部分的钯盐、膦配体和Reformatsky试剂(如上相同的量)。在另外的1小时后，再次加入试剂，以在室温在总的4小时反应时间后实现完全的转化。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc 6∶1)提供标题化合物(390mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.22(t，J＝1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.67(dd，J＝9.3/1.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.31(s，3H)，1.44(s，9H)。MS(ES+)：271(M+H)+。
3-溴-2-甲基-中氮茚-6-腈
Figure A20078004650200251
在氩气气氛下在0℃将在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溴(0.33ml，6.40mmol.1.0当量)的溶液加入到在5ml的N，N-二甲基甲酰胺中的2-甲基-中氮茚-6-腈(1.0g，6.40mmol)的溶液中。将反应混合物在微波中在80℃加热3分钟。在冷却后，将反应混合物用EtOAc和浓NaHCO3水溶液稀释。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc 4∶1，+0.2％NEt3)提供标题化合物(1.0g，53％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.97(t，J＝1.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.28(d，J＝9.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝9.3/1.5Hz，1H)，2.15(d，J＝1.0Hz，3H)。MS(ES+)：236(M+H)+。
2-甲基-中氮茚-6-腈
Figure A20078004650200261
在氩气气氛下将1-溴-丙-2-酮(2.26ml)加入到在环丁砜(30ml)中的5-氰基-2-甲基吡啶(5.0g，41.9mmol)的溶液中。将反应混合物在45℃搅拌48小时，然后用EtOAc稀释。将沉淀的盐滤去并溶解在水(50ml)中。将水溶液用EtOAc洗涤，然后加入10％的NaHCO3水溶液(30ml)，并将混合物加热至回流1小时。在冷却后，将反应混合物过滤，并将滤液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 8∶1，+0.2％NEt3)以提供标题化合物(5.50g，84％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.10-9.09(m，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.3/1.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，2.39(s，3H)。MS(ES+)：157(M+H)+。
通过按照实施例24的方法，可得到式C的化合物，其中Ra、Rb、R1和R2如在下面的表3中所示。
Figure A20078004650200262
表3
  R1   R2   Ra   Rb   MS
  25   CH3   CH3   H   CH3   MH+413
实施例26：3-(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将叔-丁氧钾(1.0M在THF中，0.55ml，0.55mmol，2.7当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(5.0ml，用分子筛干燥)中的(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(45mg，0.22mmol，1.1当量)和2-(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺(50mg，0.20mmol)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后将它用EtOAc稀释并倒入到饱和NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，用DBU(0.27ml，1.8mmol，8.9当量)处理并加热到110℃10分钟。在冷却后，将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物提供标题化合物(34mg，43％)，为它的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.11(s，1H)，11.27(s，1H)，9.47(br s，1H)，8.21(d，J＝2.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0/4.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.49(t，J＝8.0Hz，1H)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H)，3.48-3.40(m，2H)，2.16(s，6H)。MS(ES+)：386(M+H)+。
2-(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure A20078004650200272
将氢氧化锂一水合物(55mg，1.31mmol，1.5当量)加入到在二噁烷(10ml)和水(10ml)中的(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸乙酯(240mg，0.87mmol)的溶液中。在室温1小时后，将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中吸收并用三氟乙酸(0.34ml，4.5mmol，4.5当量)处理。加入羰基二咪唑(167mg，0.98mmol，1.0当量)，将混合物在室温搅拌1小时。在除去溶剂后，将浓氨水(10ml)加入到活化的酸中。将混合物在室温搅拌30分钟。将挥发物在真空中除去，并通过快速色谱法纯化残留物(CH2Cl2/MeOH 7∶3)提供标题化合物(186mg，76％)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：δ＝8.31(s，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35(dd，J＝9.0/1.5Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.71(s，2H)，2.42(s，6H)。MS(ES+)：233(M+H)+。
(6-二甲基氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200281
将(6-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸乙酯(770mg，3.15mmol)溶解在THF(10ml)中并用过量的二甲胺处理。将反应混合物在室温在不锈钢加压釜中搅拌16小时。加入在MeOH(1.0ml)中的氰基硼氢化钠(229mg，3.46mmol，1.1当量)溶液和冰乙酸(1.1ml)，并将溶液在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并通过加入浓NaHCO3水溶液调节到pH 8-9。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到粗反应产物。通过快速色谱法纯化(EtOAc/环己烷4∶1，+0.2％NEt3)产生标题化合物(242mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.76-7.74(m，1H)，7.35(dd，J＝9.3/1.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.99(dd，J＝9.1/1.7Hz，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.23(s，2H)，2.06(s，6H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：262(M+H)+。
(6-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸乙酯
将(6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸乙酯(1.80g，7.46mmol)溶解在水(5.0ml)、吡啶(10ml)和冰乙酸(5.0ml)的混合物中。在室温加入次磷酸钠一水合物(6.03g，56.4mmol，8当量)和Raney镍(大约1.2g)。将反应混合物加热到75℃持续1h，冷却到室温并通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(环己烷/EtOAc 1∶1，+0.1％NEt3)提供标题化合物(770mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.01(s，1H)，8.69(s，1H)，7.73(s，1H)，7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(s，2H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ES+)：233(M+H)+。
(6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200292
将2-氨基-5-氰基吡啶(5.0g，39.9mmol)和乙基-(E)-4-氧代丁烯酸酯(5.92g，43.9mmol，1.1当量)溶解在乙腈(25ml)中。将溶液在90℃加热14小时。在冷却后，将挥发物在真空中除去，并将残留物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0至50∶50)以提供标题化合物(2.77g，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.17-9.15(m，1H)，7.60(dd，J＝9.3/1.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.37(dd，J＝9.3/1.7Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.99(q，J＝7.4Hz，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：230(M+H)+。
实施例27：3-(6-二甲基氨基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200301
将甲磺酸酐(45mg，0.31mmol，4.0当量)在室温在氩气气氛下加入到在无水THF(5.0ml)中的3-(6-羟基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(30mg，0.08mmol)和吡啶(0.011ml，0.15mmol，2.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。在加入1M盐酸水溶液后，将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将甲磺酸酯溶解在在EtOH(33％，5.0ml)中的二甲基胺的溶液中，将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入水，并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化产生标题化合物，为它的三氟乙酸盐(24mg，77％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝12.12(s，1H)，11.26(s，1H)，8.18(d，J＝3.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.3/1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(dt，J＝7.1/1.0Hz，1H)，6.50(dt，J＝7.6/1.0Hz，1H)，5.89(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(d，J＝12.8Hz，1H)，3.91(d，J＝11.7Hz，1H)，2.48(br s，3H)，2.21(s，3H)，2.00(br s，3H)。(ES+)：400(M+H)+。
3-(6-羟基甲基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200311
将4M的盐酸水溶液(5.0ml)加入到3-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(180mg，0.29mmol)中。将反应混合物在45℃搅拌24小时。在真空中除去挥发物后，通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5)提供标题化合物(90mg，82％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.94(s，1H)，11.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0/1.8Hz，1H)，6.92(dt，J＝7.8/1.0Hz，1H)，6.46(dt，J＝7.6/1.0Hz，1H)，5.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(t，J＝5.4Hz，1H)，4.25(t，J＝4.7Hz，2H)，1.84(s，3H)。(ES+)：373(M+H)+。
3-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200312
将叔丁氧钾(1.0M在THF中，1.90ml，1.90mmol，3.0当量)在室温在氩气气氛下滴加到在无水四氢呋喃(5.0ml，用分子筛干燥)中的(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(192mg，0.93mmol，1.5当量)和2-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酰胺(300mg，0.62mmol)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温30分钟和在45℃1小时。然后将它用EtOAc稀释并倒入到饱和的NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度50∶50至20∶80)提供标题化合物(180mg，45％)。MS(ES+)：611(M+H)+。
2-[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酰胺
Figure A20078004650200321
在-78℃，在玻璃加压釜中将氨(25ml)加入到[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酸乙酯(950mg，1.85mmol)中。将反应混合物在室温搅拌48小时。在除去挥发物后，将残留物从乙醚重结晶以提供标题化合物(800mg，90％)。MS(ES+)：458(M+H)+。
[6-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-乙酸乙酯
Figure A20078004650200322
将3-溴-4-氧代-戊酸乙酯(1.77g，7.86mmol，2.0当量)和三乙基胺(1.10ml，7.86mmol，2.0当量)加入到在异丙醇(10ml)中的5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺的溶液中。将反应混合物加热至回流5小时。在冷却后，将挥发物在真空中除去。将残留物用水和EtOAc吸收。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 1∶1至1∶4)提供标题化合物(1.10g，55％)。MS(ES+)：487(M+H)+。
5-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺
Figure A20078004650200331
将乙基-二异丙基-胺(1.47ml，8.4mmol，1.1当量)和叔-丁基-二苯基甲硅烷基氯(2.22ml，8.4mmol，1.1当量)加入到在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇(1.0g，7.65mmol)的溶液中。在用水稀释和用EtOAc萃取三次前，将反应混合物在室温搅拌2小时。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷1∶1)以提供标题化合物(2.10g，72％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.78(s，1H)，7.65-7.62(m，4H)，7.49-7.41(m，6H)，7.30(dd，J＝8.4/2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87(br s，2H)，4.56(s，2H)，1.00(s，9H)。MS(ES+)：363(M+H)+。
(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇
Figure A20078004650200332
将浓硫酸(0.95ml，17.2mmol，0.5当量)加入到在乙醇(50ml)中的6-氨基烟酸(5.0g，34.4mmol)的溶液中。在加热至回流16小时后，将反应混合物小心倒入到浓Na2CO3水溶液中。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在无水THF中(25ml)。在-60℃小心加入氢化锂铝(2.68g，68.6mmol，3.0当量)。将混合物温热到0℃，然后回流1小时。在冷却后加入水(1.5ml)和5N的NaOH水溶液(1.5ml)。将沉淀滤去，并将滤液在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH 95∶5)以提供标题化合物(2.15g，72％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3/2.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝9.3/1.0Hz，1H)，5.77(br s，2H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.27(d，J＝5.5Hz，2H)。MS(ES+)：125(M+H)+。
通过按照实施例26和27的方法，得到式D的化合物，其中Ra、Rb、R1、R2和R3如下面的表4中所示。
Figure A20078004650200341
表4
  R3   R1   R2   Ra   Rb   MS
  28.   H   CH3   CH3   H   CH3   MH+400
  29.   H   CH3   CH3   H   H   MH+386
  30.   H   CH3   CH3   CH3   H   MH+400
  31.   CH3   H   CH3   H   H   MH+386
  32.   CH3   H   CH3   H   CH3   MH+400
  33.   CH3   CH3   CH3   H   CH3   MH+414
  34.   CH3   H   CH3   CH3   H   MH+400
  35.   CH3   CH3   CH3   CH3   H   MH+414
  36.   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+400
实施例37：3-(5-二甲基氨基甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200351
在氩气气氛下在0℃，将在无水THF(4.0mL)中的2-(5-二甲基氨基甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(59.2mg，0.198mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(60.3mg，0.297mmol)的溶液滴加到在THF(0.989mL)中的1M的t-BuOK溶液中，接着加入DMF(1.0mL)。将所得深红色反应混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤和用盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供红色固体。将粗产物溶解在DMF(1.0mL)中，加入DBU(300μL)，并将所得溶液在100℃加热5min。在冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供红色固体。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/乙酸/水8∶1∶1)提供标题化合物，为橙色固体(11mg，0.024mmol，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝12.54(bs，1H)，11.78(bs，1H)，11.06(bs，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(t，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.51(t，J＝8.1Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，3.10(AB-系统：δA＝3.24(d，JAB＝-12.4Hz，1H)，δB＝2.97(d，JAB＝-12.4Hz，1H)，1.70(s，6H)。MS(ES+)：453(M(C24H19F3N4O2)+H)+。
2-(5-二甲基氨基甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
Figure A20078004650200361
将在甲醇(5mL)和液氨(30mL)的混合物中的(5-二甲基氨基甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(200mg，0.609mmol)的溶液在加压釜中在80℃搅拌6天。在小心蒸发氨后，将剩余溶剂在真空中蒸发以提供标题化合物，为红色固体(182mg，0.609mmol，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝12.18(bs，1H)，7.75(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(bs，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(bs，1H)，3.67(s，2H)，3.16(s，2H)，2.62(s，6H)。MS(ES+)：248(M(C14H17NO3)+H)+。MS(ES+)：300(M(C14H16F3N3O)+H)+。
(5-二甲基氨基甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200362
向在THF(16.0mL)中的(1-乙酰基-5-溴甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(378mg，0.93mmol)的溶液中加入在乙醇(8.0mL)中的33％的二甲胺溶液。将所得反应混合物在室温搅拌15h，接着在真空中除去挥发物。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)以提供标题化合物，为黄色固体(303mg，0.92mmol，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝12.31(s，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.90(s，2H)，2.64(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：329(M(C16H19F3N2O2)+H)+。
(1-乙酰基-5-溴甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200371
将在四氯甲烷(50mL)中的(1-乙酰基-5-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(3.25g，9.94mmol)、AIBN(408mg，2.49mmol)和N-溴琥珀酰亚胺的混合物加热到80℃持续2h。在冷却到室温后，将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 9∶1)以提供标题化合物，为黄色固体(2.44g，6.02mmol，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.88(s，J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.76(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：423(M(C16H15 79BrF3NO3)+H2O)+。
(1-乙酰基-5-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200372
向在DMF(25mL)中的(5-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(4.90g，17.2mmol)的溶液中加入在矿物油中的60％NaH的悬浮液(824mg，20.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。在冷却到0℃后滴加乙酰氯(1.84mL，25.8mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，用饱和氯化铵溶液停止反应并在水和EtOAc之间分配。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供棕色油状物。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 95∶5)提供标题化合物，其为黄色固体(2.89g，8.83mmol，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(q，J＝2.2Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.46(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：345(M(C16H16F3NO3)+H2O)+。
(5-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200381
将在乙醇(25mL)中的5，5，5-三氟-4-氧代-戊酸乙酯(6.00g，30.3mmol)和对-甲苯基肼盐酸盐(4.80g，30.3mmol)的混合物冷却到0℃。在氩气气氛下将溶液用HCl气体饱和并回流加热18h。在冷却到室温后将反应混合物通过旋转蒸发浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供棕色的油状物。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc梯度10∶0至9∶1)提供标题化合物，为橙色晶体(5.14g，18.0mmol，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝12.17(bs，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.06(s，2H)，2.57(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：286(M(C14H14F3NO2)+H)+。
5，5，5-三氟-4-氧代-戊酸乙酯
Figure A20078004650200391
在带有蒸馏头和冷凝器的单颈圆底烧瓶中，将2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-琥珀酸二乙酯(54.6g，202mmol)和硼酸(12.5g，202mmol)的混合物加热到170℃。继续加热4h，在此期间当乙醇形成时其被逐渐地蒸除。在冷却到室温后，将反应混合物倒入到冰中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供棕色油状物。将粗产物通过蒸馏纯化(60℃，10mbar)以提供标题化合物，其为无色液体(17.3g，87.3mmol，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：199(M(C7H9F3O3)+H)+。
2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-琥珀酸二乙酯
Figure A20078004650200392
在氩气气氛下，在30分钟期间将三氟乙酸乙酯(107mL，899mmol)滴加到在矿物油中的60％的NaH的悬浮液(22.6g，940mmol)中。将所得白色悬浮液加热到60℃并在5h期间滴加琥珀酸乙酯(62.0mL，370mmol)。将反应混合物在65℃加热18h，冷却到室温并小心加入冰(130mg)和6M的H2SO4水溶液(200mL)的混合物。将暗棕色溶液用TBME萃取两次并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到棕色油状物。通过减压蒸馏纯化粗产物(100-120℃，1mbar)以提供标题化合物，其为淡黄色液体(77.9g，288mmol，78％)。MS(ES+)：271(M(C10H13F3O5)+H)+。
通过按照实施例37的方法，得到式E的化合物，其中Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3和R4如在下面的表5中所示。
表5
  R3   R’   R1   R2   Ra   Rb   Rc   MS
  38.   H   H   H   H   CH3   H   H   MH+371
  39.   H   H   H   H   H   H   H   MH+357
  40.   H   H   CH3   CH3   H   H   H   MH+385
  41.   H   H   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+399
  42.   CF3   H   CH3   CH3   H   CH3   H   MH+467
  43.   CH3   H   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+413
  44.   CH3   H   CH3   CH3   H   CH3   H   MH+413
  45.   CH3   H   CH3   CH3   H   H   CH3   MH+413
  46.   CF3   H   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+467
  47.   CF3   H   CH3   CH3   H   H   CH3   MH+467
  48.   CH3   H   H   CH2CH2F   CH3   H   H   MH+431
  49.   CH3   H   H   CH2CH2F   H   CH3   H   MH+431
  50.   CH3   H   H   CH3   H   CH3   H   MH+399
  51.   CH3   H   H   CH3   CH3   H   H   MH+399
  52.  CF3   H   H   -CHCH2CH2-   H   H   CH3   MH+479
  53.  CF3   H   H   -CHCH2CH2-   CH3   H   H   MH+479
  54.  CF3   H   H   CH3   H   CH3   H   MH+453
  55.  CF3   H   H   CH3   CH3   H   H   MH+453
  56.  CF3   H   H   CH2CH(CH2CH2)   CH3   H   H   MH+493
  57.  CH3   CH2CH2CH2OH   CH3   CH3   H   CH3   H   MH+471
  58.  CH3   CH2CH2CH2OH   H   CH3   CH3   H   H   MH+457
  59.  CH3   CH2CH2CH2OH   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+471
  60.  CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+427
  61.  CH3   CH3   CH3   CH3   H   CH3   H   MH+427
实施例62：3-(5-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
在氩气气氛下在0℃向在无水THF(5.0mL)中的2-(5-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺(91mg，0.39mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(119mg，0.59mmol)的溶液中滴加在THF(1.6mL)中的1M的t-BuOK溶液。将所得深红色反应混合物在0℃搅拌5min和在空温搅拌30min，接着在盐水和EtOAc之间分配。分离各层并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供橙色固体。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/乙酸/水7∶1∶1)，提供标题化合物，为橙色固体(91.4mg，0.237mmol，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝11.90(bs，1H)，11.06(bs，1H)，8.28(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，2.98(s，2H)，1.69(s，6H)。MS(ES+)：386(M(C23H19N3O3)+H)+。
2-(5-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺
Figure A20078004650200421
在加压釜中在60℃将在甲醇(15mL)和液氨(15mL)的混合物中的(5-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(170mg，0.69mmol)的溶液搅拌2天。在小心蒸去氨后，将残留溶剂在真空中蒸发以提供标题化合物，为黄色油状物(160mg，0.69mmol，100％)。MS(ES+)：233(M(C13H16N2O2)+H)+。
(5-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
Figure A20078004650200422
向在THF(4.0mL)中的(5-溴甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(198mg，0.70mmol)的溶液中加入在乙醇(1.0mL)中的5.6M的二甲基胺溶液。将所得反应混合物在室温搅拌2h，通过微孔过滤器过滤(25μm)并将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物，为黄色油状物(170mg，0.69mmol，98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.64(s，2H)，3.52(s，2H)，2.24(s，3H)。MS(ES+)：248(M(C14H17NO3)+H)+。
(5-溴甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
向在四氯甲烷(200mL)中的5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(3.1g，15.0mmol)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.80g，15.0mmol)。在同时的300W UV灯的辐射下将反应混合物加热到45℃持续1.5h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 98∶2)以提供标题化合物，其为黄色晶体(0.67g，2.37mmol，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)。
(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
Figure A20078004650200432
将5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(8.9g，47.0mmol)悬浮在在甲醇(200mL)中的1.25M的HCl溶液中并所得反应混合物回流加热2h。在通过旋转蒸发蒸去挥发物后，将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 98∶2)以提供标题化合物，为无色油状物(8.80g，41.3mmol，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.61(s，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，2H)，2.48(s，3H)。
(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸
Figure A20078004650200441
将4-氯甲基-6-甲基-苯并吡喃-2-酮(10.4g，50.0mmol)悬浮在1.0MNaOH水溶液(400mL)中。将反应混合物在回流下加热30min直到得到澄清溶液。将反应混合物在冰浴中冷却并小心地用2M HCl水溶液(200mL)中和。加入更多的2M HCl水溶液直到形成白色沉淀(pH＜5)。通过真空过滤收集沉淀，用小量的1M HCl水溶液洗涤并在真空中在50℃干燥以提供标题化合物，为白色固体(9.94g，47mmol，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.63(s，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.48(s，3H)。
4-氯甲基-6-甲基-苯并吡喃-2-酮
Figure A20078004650200442
在30min期间在0℃向4-甲基苯酚(21.6g，200mmol)和4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(32.9g，200mmol)的混合物中滴加浓硫酸(180mL)和水(60mL)的混合物。将所得的澄清溶液在室温搅拌18h，在此期间形成白色沉淀。将反应混合物倒到碎冰(1kg)上并收集形成的沉淀，用水洗涤并在真空中在50℃干燥以产生标题化合物，其为白色固体(35.8g，172mmol，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.45(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.69(s，1H)，2.46(s，3H)。
实施例63：3-(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure A20078004650200451
在0℃在氩气气氛下向在无水THF(4.0mL)中的2-(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺(111mg，0.406mmol)和(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(132mg，0.608mmol)的溶液中滴加在THF(2.0mL)中的1M的t-BuOK溶液。将所得深红色反应混合物在0℃搅拌1h，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤并用盐水洗涤。将合并的水相用EtOAc萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供橙色固体。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/乙酸/水7∶1∶1)提供标题化合物，为橙色固体(122mg，0.295mmol，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝11.88(bs，1H)，11.07(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.50(t，J＝7.5Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，3.40-3.16(m，2H)，2.40(s，2H)，2.12(s，2H)，1.84(s，6H)。MS(ES+)：414(M(C25H23N3O3)+H)+。
2-(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰胺
Figure A20078004650200461
在加压釜中在70℃将甲醇(5mL)和液氨(40mL)的混合物中的(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯(744mg，2.70mmol)的溶液搅拌3天。在小心蒸去氨后，将剩余溶剂在真空中蒸发以提供标题化合物，其为米色固体(662mg，2.42mmol，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝7.48(bs，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(bs，1H)，3.45(s，2H)，3.38(s，2H)，2.38(s，3H)，2.15(s，6H)。MS(ES+)：247(M(C16H14O4)+H)+。
(5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200462
向在无水乙醇(25mL)中的(5-甲酰基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯(1.00g，4.06mmol)的溶液中加入在乙醇(4.1mL)中的5M的二甲胺溶液。将所得反应混合物在室温搅拌18h。加入乙酸(1.4mL)和NaBH3CN(279mg，4.22mmol)并将所得反应混合物在50℃加热4h。在冷却到室温后通过旋转蒸发除去溶剂。将残留物在水中吸收，用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝8)并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度10∶0至9∶1)以提供标题化合物，为无色油状物(744mg，2.70mmol，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.39(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.50(s，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：276(M(C16H21NO3)+H)+。
(5-甲酰基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯
将在水(50mL)、乙酸(50mL)和吡啶(100mL)的混合物中的(5-氰基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯(4.31g，17.7mmol)、NaPH2O2·H2O(14.99g，141mmol)和Raney镍(3.06g，35.4mmol)的混合物在100℃在氩气气氛下加热2h。在冷却到室温后将反应混合物通过hyflo过滤并将滤液通过旋转蒸发浓缩。将残留物在水和TBME之间分配，分离各层并将水相用TBME萃取。将合并的有机层用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥和在真空中蒸发溶剂后，得到粗产物，为棕色油状物。进一步通过快速柱色谱法纯化(硅胶环己烷/EtOAc梯度100∶0至6∶1)提供标题化合物，为无色晶体(2.59g，10.5mmol，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝10.08(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.49(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：247(M(C14H14O4)+H)+。
(5-氰基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200472
将在无水DMF(20mL)中的(5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯(6.8g，22.9mmol)和CuCN(3.1g，34.3mmol)的混合物在氩气气氛下回流(165℃)加热16h。在冷却到室温后加入在水(30mL)中的NaCN(5.8g，114mmol)溶液。将反应混合物在水和甲苯之间分配，分离各层并将水相用甲苯萃取。将合并的有机层用10％NaCN水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，为棕色固体(4.31g，17.7mmol，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.46(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：244(M(C14H13NO3)+H)+。
(5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸乙酯
Figure A20078004650200481
将在无水甲苯中的5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-酮(6.8g，29.9mmol)和(三苯基-phosphanylidene)-乙酸乙酯(17.4g，44.9mmol)的混合物在120℃在氩气气氛下加热40h。在冷却到室温后将挥发物通过旋转蒸发除去。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc梯度100∶0至90∶10)以提供两种区域异构产物的混合物。将产物混合物(7.1g，31.3mmol)溶解在乙醇中的1.25M HCl溶液中并回流加热1h。在冷却到室温后通过旋转蒸发除去溶剂以产生标题化合物，为淡黄色油状物(6.9g，23.2mmol，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.42(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：297(M(C13H13 79BrO3)+H)+。
5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-酮
将在甲醇(232mL)和1M HCl水溶液(44mL)中的乙酸5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基酯(18.9g，70.4mmol)的悬浮液在回流下(75℃)加热7h。在冷却到室温后将反应混合物通过旋转蒸发浓缩。将残留物用水稀释并用乙醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，为黄色油状物(14.7g，64.7mmol，92％)。MS(ES+)：227(M(C9H7 79BrO2)+H)+。
乙酸5-溴-2-甲基-苯并呋喃-3-基酯
将5-溴-2-(1-羧基-乙氧基)-苯甲酸(31.2g，108mmol)、乙酸酐(216mL)和无水乙酸钠(21.8g，266mmol)在回流下(150℃)加热4h。在冷却到室温后将反应混合物小心地用冰冷水(500mL)停止反应。形成白色沉淀，通过真空过滤收集，在真空中在45℃用水和盐水彻底洗涤以提供标题化合物，为白色粉末(19.0g，70.6mmol，65％)。MS(ES+)：269(M(C11H9 79BrO3)+H)+。
5-溴-2-(1-羧基-乙氧基)-苯甲酸
Figure A20078004650200501
将在THF(250mL)、MeOH(250mL)和5M NaOH水溶液(300mL)的混合物中的5-溴-2-(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(41.1g，124mmol)的溶液在回流下(85℃)加热16h。在冷却到室温后将所得悬浮液通过旋转蒸发浓缩。将残留物溶解在水中并在用冰冷却下用浓HCl水溶液酸化。将水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，其为米色固体(31.5g，109mmol，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝13.04(bs，2H)，7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，4.90(q，J＝6.6Hz，1H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(ES+)：289(M(C10H9 79BrO5)+H)+。
5-溴-2-(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
将在丙酮(500mL)中的5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(25.0g，103mmol)、2-溴-丙酸乙酯(18.6g，103mmol)和碳酸钾(50.2g，360mmol)的混合物在回流下加热24h。将反应混合物过滤并将滤液通过旋转蒸发浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物，其为无色油状物(34.1g，103mmol，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.71(q，J＝6.8Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：331(M(C13H15 79BrO5)+H)+。
通过按照实施例62和63的方法，得到式F的化合物，其中Ra、Rb、Rc、R1、R2和R3如在下面的表6中所示。
Figure A20078004650200511
表6
  R3   R1   R2   Ra   Rb   Rc   MS
  64.   H   CH3   CH3   H   H   H   MH+386
  65.   H   CH3   CH3   H   CH3   H   MH+400
  66.   H   H   -CHCH2CH2-   CH3   H   H   MH+412
  67.   H   H   -CHCH2CH2-   H   CH3   H   MH+412
  68.   H   H   -CHCH2CH2-   H   H   CH3   MH+412
  69.   H   H   CH3   CH3   H   H   MH+386
  70.   CH3   CH3   CH3   CH3   H   H   MH+414
  71.   CH3   CH3   CH3   H   CH3   H   MH+414
本发明的化合物，即游离形式的或可药用盐形式的式(I)的化合物，显示出有价值的药理学特性，例如抑制蛋白激酶C(PKC)，例如PKC的同工型如α、β、δ、ε、η或θ的活性，特别是α和β同工型的活性。
在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物，即游离形式的或可药用盐形式的式(I)的化合物例如通过抑制T细胞或细胞因子如IL-2的产生，通过抑制T细胞响应细胞因子如IL-2的增殖响应，来抑制T细胞的激活和增殖；例如在体外和体内试验中所述的那样，并因此可用于治疗。
A.体外
1.蛋白激酶C的试验
根据以下方法测试本发明的化合物在不同PKC同工型上的活性。在具有非结合性表面的透明底的白色384-孔微孔板中进行测试。反应混合物(25μl)在20mM Tris-HCl缓冲液、pH 7.4和0.1％BSA中包含1.5μM的十三肽受体底物(其模拟PKCα的假底物序列，具有Ala→Ser的替换)、10μM33P-ATP、10mM Mg(NO3)2、0.2mM CaCl2、蛋白浓度从25到400ng/ml的PKC(取决于所用的同工型)、脂质的终浓度为0.5mM的脂囊泡(包含30mol％的磷脂酰丝氨酸、5mol％的DAG和65mol％的磷脂酰胆碱)。在室温下孵育60分钟。通过加入50μl的终止混合物(100mM EDTA、200μMATP、0.1％Triton X-100、0.375mg/孔的抗生蛋白链霉素包被的SPA珠，在不含Ca、Mg的磷酸盐缓冲盐水中)来终止反应。在室温下孵育10分钟后，将混悬液在300g离心10分钟。在Trilux计数器中测定所掺入的放射性1分钟。按常规方法通过孵育一系列的浓度范围为1-1000μM的抑制剂稀释液，进行IC50的测定。利用XL
Figure A20078004650200521
软件，通过曲线拟合从图中计算IC50值。
2.蛋白激酶Cθ的试验
在上述测定条件下使用人重组PKCθ。在本试验中，本发明化合物抑制PKCθ的IC50≤1μM。
3.蛋白激酶Cα的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCα，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCα的IC50≤1μM。例如，实施例6的化合物抑制PKCα的IC50为1.4nM；实施例51的化合物的IC50为0.3nM。
4.蛋白激酶Cβ1的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCβ1，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCβ1的IC50≤1μM。例如，实施例24的化合物抑制PKCβ1的IC50为18.2nM；实施例47的化合物的IC50为0.9nM。
5.蛋白激酶Cδ的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCδ，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCδ的IC50≤1μM。
6.蛋白激酶Cε的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCε，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，式(I)、式(II)和式(III)的化合物抑制PKCε的IC50≤1μM。
7.蛋白激酶Cη的试验
从PanVera获得人重组PKCη，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCη的IC50≤1μM。
8.CD28共同刺激的试验
利用按照Baumann G等人在Transplant.Proc.1992；24：43-8中的描述用人白介素-2启动子/报告基因构建体转染的Jurkat细胞进行测定，将β-半乳糖苷酶报告基因用萤光素酶基因代替(参见Wet J.等，Mol.Cell Biol.1987，7(2)，725-737)。用固相-偶联的抗体或乙酸肉豆蔻酸佛波醇(PMA)和Ca++离子载体离子霉素刺激细胞如下。就抗体介导的刺激而言，在室温下用每孔3μg/ml山羊抗-小鼠IgG Fc抗体(Jackson)在55μl磷酸缓冲盐水(PBS)中的溶液包被Microlite TM1微量滴定平板(Dynatech)达三小时。除去抗体后，用2％牛血清白蛋白(BSA)在PBS中的溶液(300μl每孔)在室温下温育2小时来封闭平板。用每孔300μl PBS洗涤三次后，加入10ng/ml抗-T细胞受体抗体(WT31，Becton&Dickinson)和300ng/ml抗-CD28抗体(15E8)的50μl 2％BSA/PBS溶液作为刺激性抗体，并在4℃下温育过夜。最后，将平板用每孔300μl PBS洗涤三次。在另一个平板中制备供试化合物在测定培养基(RPMI 1640/10％胎牛血清(FCS)，含有50μM 2-巯基乙醇，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素)中的七份三倍系列稀释液，一式两份，与所转染的Jurkat细胞(克隆K22 290_H23)混合，在37℃下和5％CO2中孵育30分钟。然后将含有1×105个细胞的100μl该混合物转移至抗体包被的测定平板中。以平行方式将100μl混合物与40ng/ml PMA和2μM离子霉素一起温育。在37℃下和5％CO2中温育5.5小时后，借助生物发光测量法测定萤光素酶的水平。将平板在500g下离心10分钟，轻轻弹去上清液。加入裂解缓冲液，其含有25mM Tris-磷酸盐pH 7.8、2mM DTT、2mM 1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N-四乙酸、10％(v/v)甘油和1％(v/v)TritonX-100(20μl每孔)。在恒定摇动下，将平板在室温下温育10分钟。在自动加入每孔50μl萤光素酶反应缓冲液后，利用生物发光读数器(Labsystem，Helsinki，Finland)评估萤光素酶活性，所述反应缓冲液含有20mM Tricine、1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2x5H2O、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、33.3mM DTT、270μM辅酶A、470μM萤光素(Chemie Brunschwig AG)、530μM ATP，pH 7.8。延滞时间为0.5秒，总测量时间为1或2秒。低对照值是来自抗-T细胞受体-或PMA-刺激的细胞的光学单位，高对照来自没有任何供试样品的抗-T细胞受体/抗-CD28-或PMA/离子霉素-刺激的细胞。从所有数值中减去低对照值。在供试化合物的存在下所获得的抑制作用被计算为高对照的抑制百分率。从剂量-反应曲线测定供试化合物导致50％抑制的浓度(IC50)。在本试验中，本发明的化合物抑制抗-T细胞受体/抗-CD28和PMA/离子霉素刺激的Jurkat细胞的IC50≤1μM。
9.同种异体的混合淋巴细胞反应(MLR)
按照标准规程进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227-39)。简而言之，在RPMI培养基中培养来自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(平底组织培养微孔板的每孔中有来自每种品系的1.6×105个细胞，总计3.2×105个)，该培养基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)和经过系列稀释的化合物。每种供试化合物进行七个三倍稀释步骤，一式两份。培养四天后，加入1μCi 3H-胸苷。经过另外五小时的温育期后收获细胞，按照标准方法测定所掺入的3H-胸苷。MLR的背景值(低对照)是仅BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照值。没有任何样品的高对照被视为100％增殖。计算样品的抑制百分率，确定50％抑制所需浓度(IC50值)。
结果
本发明的化合物对于α、β和任选θPKC同工型可一般地显示对于一种或多种其它的PKC同工型，例如对于一种或多种选自δ、ε和η的PKC同工型，一般地对于PKC同工型δ，同样一般地对于PKC同工型ε和η，及通常对于PKC同工型δ、ε和η大约10倍，同样一般地大约20倍，及通常大约100倍的选择性。
α、β
Figure A20078004650200551
θPKC同工型对于一种或多种其它PKC同工型的选择性可通过对比化合物对于α、β
Figure A20078004650200552
θPKC同工型与化合物对于其它PKC同工型，例如δ、ε、η同工型的IC50值确定。所述的选择性可通过计算化合物对于δ、ε或ηPKC同工型的IC50值与化合物对于α、β
Figure A20078004650200553
θPKC的IC50值的比率确定。
例如根据下面叙述的PKC测定，可得到IC50值。
在本文所述的测定中，一般地本发明的化合物可对于α、β和任选地θ型PKC显示≤1μM，优选≤100nM，更优选≤50nM，甚至更优选≤25nM的IC50值。
B.体内
大鼠心脏移植术
所使用的品系组合：雄性Lewis(RT1单体型)和BN(RT1单体型)。将动物用吸入异氟烷麻醉。用肝素处理供体大鼠的腹部下腔静脉，同时经由主动脉放血之后，打开胸腔，迅速冷却心脏。结扎主动脉，分开远端到第一分支，在第一分叉处分开头臂干。结扎左肺动脉并分开，将右侧分开但保持开放。剥离所有其他血管，结扎，分开，取出供体心脏置于冰盐水中。
受体作如下准备：剥离并交叉夹紧肾下腹部主动脉和腔静脉。植入移植物，使用10/0单丝缝合线，在供体头臂干与受体主动脉之间和供体右肺动脉与受体腔静脉之间进行末端-一侧吻合术。除去夹子，在腹部后系住移植物，将腹部内容物用温盐水洗涤，缝合动物，在加热灯下复苏。每日通过腹壁触诊跳动的供体心脏，来监测移植物的存活。当心脏跳动停止时，认为排斥是完全的。在以1至30mg/kg bid的日剂量口服施用本发明化合物进行处理的动物中，获得了移植物存活率的增加。
移植物抗宿主模型
将来自Wistar/F大鼠的脾细胞(2×107)皮下注射到(Wistar/F×Fischer344)F1杂交大鼠的右后足垫内。其左足垫未作处理。将动物用供试化合物连续处理4天(0-3)。在第7天除去腘淋巴结，测定两个对应的淋巴结之间的重量差异。比较实验组淋巴结重量差异与未用供试化合物处理的动物组对应的淋巴结重量差异，结果表示为对淋巴结增大的抑制率(以百分率给出)。
因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍，例如器官或组织的同种异体移植或异种移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、由血管损伤(诸如血管成形术)引起的血管闭塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病(诸如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化)、癌症、感染性疾病(诸如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征)、局部缺血/再灌注损伤(例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克)或者创伤性休克(例如创伤性脑损伤)。本发明的化合物也可用于治疗和/或预防T-细胞介导的急性或慢性炎性疾病或障碍或者自身免疫病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I或II型糖尿病以及与之有关的障碍、呼吸系统疾病(诸如哮喘或炎性肺损伤)、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫学-介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性与过度增殖的皮肤疾病(诸如银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎以及湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼睛疾病(例如干燥综合征、角膜结膜炎或葡萄膜炎)、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。就以上用途而言，所需剂量当然将因施用方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。一般而言，按照约0.1至约100mg/kg体重的每日剂量全身给药，可以获得令人满意的结果。适用于大型哺乳动物、例如人类的推荐每日剂量在约0.5mg至约2000mg的范围内，例如以最多一天四次的分剂量或以缓释方式方便地进行施用。
本发明的化合物也用于治疗和/或预防心血管疾病和障碍，例如高血压、心血管缺血或用于在缺血后改善心脏功能。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防眼部疾病和障碍，例如涉及炎症和新生血管形成的眼部疾病和障碍。
本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠内方式，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，或者肠胃外方式，例如以可注射的溶液或混悬剂形式，或者局部方式，例如以洗剂、凝胶剂、软膏或霜剂形式，或者以鼻用或栓剂形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以按照常规方式，通过与可药用的载体或稀释剂混合来制备。用于口服施用的单位剂型含有例如约0.1mg至约500mg的活性物质。
局部施用是例如施用于皮肤。另一种局部施用是施用于眼睛。
本发明的化合物可以以游离形式或可药用盐的形式施用，例如如上所示。这类盐可以按照常规方式制备并表现出与游离化合物相同级别的活性。
按照上述，本发明进一步提供了：
1.1在需要这种治疗的个体中预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病例如上述的障碍或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
1.2在需要这种治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或T细胞介导的炎性或自身免疫疾病例如上述疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
1.3在需要这种治疗的个体中预防或治疗心血管疾病和障碍，例如高血压、心血管缺血，或用于在缺血后改善心脏功能的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
1.4在需要这种治疗的个体中预防或治疗眼部疾病和障碍，例如涉及炎症和新生血管形成的眼部疾病和障碍，例如上述的疾病和障碍的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
2.用作药物例如用于上文1.1到1.4下所示的任何方法的游离形式或其可药用盐形式的本发明的化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂。
3.药物组合物，例如用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的药物组合物，其包含游离形式或其可药用盐形式的本发明的化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，以及可药用的稀释剂或载体。
4.用于制备用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的药物组合物的本发明的化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐形式。
本发明的化合物可以作为单独的活性成分或者与免疫调控方案中的其他药物或其他抗炎药物一起施用，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫障碍。例如，它们可以与环孢菌素类或子囊菌素类或它们的免疫抑制性类似物或衍生物联合使用，例如环孢菌素A、ISA Tx247、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或者雷帕类似物(rapalog)，例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus 7或biolimus 9等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；具有加速淋巴细胞归巢特性的EDG受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；霉酚酸或其盐，例如钠盐；霉酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体，例如，抗白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD 11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体的单克隆抗体，例如CD154；或者其他免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细胞外结构域的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y，或者其他粘连分子抑制剂，例如mAbs或者低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂。本发明的化合物也可以与抗增殖药一起施用，所述抗增殖药如化疗药物，例如用在癌症治疗中的化疗药物，包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成的抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物、高那瑞林激动剂、抗雄激素、bengamide、二膦酸盐、抗增殖的抗体和替莫唑胺，或者与下列抗糖尿病药物、胰岛素促分泌剂或胰岛素分泌增强剂一起用于糖尿病治疗中：例如磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列吡啶、格列平脲、苯磺丁脲或甲苯磺环己脲；口服促胰岛素剂衍生物，例如短效胰岛素增强剂，例如美格列奈、瑞格列奈；苯基乙酸衍生物，例如纳格列奈；DPP IV抑制剂，例如1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-(2S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、LAF237、GLP-1或GLP-1激动剂类似物；或者胰岛素增敏剂，例如过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(PPARγ)，例如格列酮，非格列酮类，例如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570，或者噁唑烷二酮，例如JTT501；PPARγ/PPARα双重激动剂，例如DRF-554158、NC-2100或NN-622；类视黄醛X受体激动剂或rexinoid，例如2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]-吡啶-5-甲酸、4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸、9-顺式视黄酸或其类似物、衍生物或可药用盐。
按照上述，本发明在更进一步的方面提供了：
5.如上所定义的方法，其包括将治疗有效量的PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，与第二种药物共同施用，例如相伴或依序施用，所述第二种药物是如上文所示的免疫抑制、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药或抗糖尿病药物。
6.治疗组合，例如药盒，其包含a)PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药和抗糖尿病药的第二种药物。组分a)和组分b)可以相伴或依序使用。该药盒可以包含其施用说明书。
其中本发明的PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如本发明的化合物，例如α、β和任选地θ型PKC的选择性抑制剂与其他免疫抑制/免疫调节、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的疗法联合施用，例如用于预防或治疗如上所说明的急性或慢性移植排斥或炎性或自身免疫障碍，所述的共同施用的免疫抑制、免疫调节、抗炎、抗增殖或抗糖尿病化合物的剂量当然将因所用共同药物的类型(例如它是甾类还是环孢菌素)、所用的具体药物、所治疗的病症等而异。
本发明的化合物，即式(I)的化合物，具有令人感兴趣的药代动力学特性和令人感兴趣的体外与体内活性。

Claims (16)

1.式(I)的化合物
Figure A2007800465020002C1
其中
Ra为氢或任选取代的C1-6烷基；
Rb为氢；卤素；CN；任选地被OH、卤素、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2取代的C1-6烷基；任选取代的C1-6烷氧基；或任选取代的C1-6烷氧基-链；其中所述的在所述的C1-6烷氧基上和/或所述的C1-6烷氧基-链上任选的取代基选自OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基；
Rc为氢；卤素；CN；任选取代的C1-6烷基；任选取代的C1-6烷氧基；所述的任选的取代基选自OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基；
Rd和Re各自独立地为氢；卤素；CN；任选取代的C1-6烷基；所述的任选的取代基选自OH、卤素、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环残基；
R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团：
Figure A2007800465020002C2
Figure A2007800465020003C1
其中
每个R1、R1a、R1b、R1c、R1d，、R1e、R2、R2a、R2b、R2c、R2d和R2e独立地为氢；任选地被氧原子所间隔的和/或任选地被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-8环烷基或杂环残基取代的C1-6烷基；C3-8环烷基；或卤代C1-6烷基；
或R1和R2、R1a和R2a、R1b和R2b、R1c和R2c、R1d和R2d、或R1e和R2e，分别与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；
R3、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地为氢；卤素；CN；NO2；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；
R’为氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；CH2-C1-5烷基；任选地被OH、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2取代的C1-5烷基；
或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中Ra为氢或C1-6烷基，优选氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中Rb为氢；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；未取代的或被卤素取代的C1-6烷氧基；未取代的或被卤素取代的C1-6烷氧基-链。
4.权利要求1的化合物，其中Rb为氢或甲基。
5.权利要求1的化合物，其中Rc为氢或C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中Rd为氢或C1-6烷基。
7.权利要求1的化合物，其中Re为氢。
8.根据上述任意权利要求的化合物，其中R为式(a)的基团；或其中R为式(d)的基团；或其中R为式(e)的基团。
9.根据上述任意权利要求的化合物，其中R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(f)的基团。
10.根据上述任意权利要求的用于预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的障碍或疾病的化合物。
11.根据上述权利要求的化合物，其中由T淋巴细胞和/或PKC介导的所述障碍或疾病是器官或组织的同种异体移植或异种移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、由血管损伤诸如血管成形术引起的血管闭塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病诸如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、感染性疾病诸如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征，局部缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克，或者创伤性休克例如创伤性脑损伤。
12.在需要这种治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或T细胞介导的炎症性或自身免疫性疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的根据权利要求1的化合物。
13.药物组合物，其包含根据上述任意权利要求的的游离形式的或可药用盐形式的化合物，以及可药用稀释剂或载体。
14.根据上述任意权利要求的化合物在生产用于治疗或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病的药物中的用途。
15.治疗组合，例如药盒，其包含a)PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的根据上述任意权利要求的化合物，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药和抗糖尿病药的第二种药物。
16.权利要求14的治疗组合，其中组分a)和组分b)可以相伴或依序使用。
CNA2007800465026A 2006-12-19 2007-12-14 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 Pending CN101558062A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06126534.4 2006-12-19
EP06126534 2006-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101558062A true CN101558062A (zh) 2009-10-14

Family

ID=37989162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800465026A Pending CN101558062A (zh) 2006-12-19 2007-12-14 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8193236B2 (zh)
EP (1) EP2094689B1 (zh)
JP (1) JP2010513386A (zh)
KR (1) KR20090100363A (zh)
CN (1) CN101558062A (zh)
AU (1) AU2007336338A1 (zh)
BR (1) BRPI0720388A2 (zh)
CA (1) CA2671525A1 (zh)
ES (1) ES2410955T3 (zh)
MX (1) MX2009006533A (zh)
WO (1) WO2008074752A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101973993A (zh) * 2010-11-05 2011-02-16 天津药物研究院 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法
CN103130790A (zh) * 2013-03-15 2013-06-05 浙江工业大学 一种3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其用途
CN103965093A (zh) * 2014-04-04 2014-08-06 华南理工大学 2-全氟烷基吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN104693198A (zh) * 2014-12-13 2015-06-10 浙江工业大学 3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007336338A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as kinase inhibitors
US8193235B2 (en) 2009-06-12 2012-06-05 University Of Kansas Compositions and methods for establishing and maintaining stem cells in an undifferentiated state
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
UA126056C2 (uk) 2014-04-29 2022-08-10 ЕфЕмСі КОРПОРЕЙШН Піридазинонові гербіциди
AU2016346303B2 (en) 2015-10-28 2021-01-07 Fmc Corporation Novel pyrdazinone herbicides
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
TW202126617A (zh) 2019-09-20 2021-07-16 美商富曼西公司 間二醯胺類殺蟲劑

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5821072A (en) 1996-02-20 1998-10-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combinations of PKC inhibitors and therapaeutic agents for treating cancers
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
WO1999042100A1 (fr) * 1998-02-23 1999-08-26 Sagami Chemical Research Center Inhibiteurs de la mort cellulaire
AU2072201A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Eli Lilly And Company Agents and methods for the treatment of proliferative diseases
PT1337527E (pt) * 2000-11-07 2009-12-10 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida como inibidores da proteína quinase c
ATE301661T1 (de) 2000-12-08 2005-08-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Makroheterocyclische verbindungen als kinase inhibitoren
MXPA04008671A (es) 2002-03-08 2004-12-06 Lilly Co Eli Derivados de pirrol-2,5-diona y su uso como inhibidores de gsk-3.
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
AU2003240517A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1654255B1 (en) 2003-06-13 2008-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazolyl(indolyl)maleimide derivatives as kinase inhibitors
ZA200706530B (en) 2005-02-09 2009-01-28 Arqule Inc Meleimide derivatives, pharmaceutical compositions and methods for treatment of cancer
CA2611607A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
AU2007336338A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as kinase inhibitors

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101973993A (zh) * 2010-11-05 2011-02-16 天津药物研究院 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法
CN103130790A (zh) * 2013-03-15 2013-06-05 浙江工业大学 一种3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其用途
CN103130790B (zh) * 2013-03-15 2015-10-28 浙江工业大学 一种3-苯并异噁唑-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其用途
CN103965093A (zh) * 2014-04-04 2014-08-06 华南理工大学 2-全氟烷基吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN104693198A (zh) * 2014-12-13 2015-06-10 浙江工业大学 3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008074752A2 (en) 2008-06-26
EP2094689A2 (en) 2009-09-02
EP2094689B1 (en) 2013-04-03
US20120219593A1 (en) 2012-08-30
US8742132B2 (en) 2014-06-03
US20100041693A1 (en) 2010-02-18
CA2671525A1 (en) 2008-06-26
KR20090100363A (ko) 2009-09-23
ES2410955T3 (es) 2013-07-04
MX2009006533A (es) 2009-06-26
BRPI0720388A2 (pt) 2014-01-14
AU2007336338A1 (en) 2008-06-26
WO2008074752A3 (en) 2008-10-30
JP2010513386A (ja) 2010-04-30
US8193236B2 (en) 2012-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101558062A (zh) 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
TWI324064B (en) Indolylmaleimide derivatives
WO2021073439A1 (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
EP2246346B1 (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
JPH0393784A (ja) Ｎ―置換―４―ピリミジンアミンおよび―ピリミジンジアミン
CN101933926A (zh) 作为pkc抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
WO2014082578A1 (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
AU2012224499A1 (en) New pyridazinone and pyridone compounds
CN100439359C (zh) 吲哚基马来酰亚胺衍生物
WO2022188819A1 (zh) Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
WO2020143763A1 (zh) 卤代烯丙基胺类化合物及其应用
CN112778302A (zh) 一种kras g12c抑制剂化合物及其用途
CN1950360B (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的取代的吡咯-2,5-二酮
CN101759665B (zh) 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用
CN101223162A (zh) 吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1910174B (zh) 吲哚基马来酰亚胺衍生物
WO2023236960A1 (zh) 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途
WO2022083741A1 (zh) 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
KR20070020401A (ko) 인돌릴말레이미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091014