MXPA04008671A - Derivados de pirrol-2,5-diona y su uso como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

Derivados de pirrol-2,5-diona y su uso como inhibidores de gsk-3.

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Abstract

La presente invencion proporciona inhibidores de cinasa de Formula (I)(ver formula I).

Description

DERIVADOS DE PIRROL-2,5-DIONA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE GSK-3 La glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una proteína cinasa de serina/treonina descubierta primero como una de una variedad de cinasas capaces de fosforilar e ¡nactivar la glicógeno sintasa, la enzima reguladora de síntesis de glicógeno en mamíferos (Embi, et al., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980)). Existiendo en dos isoformas, GSK-3a y GSK-3p, la GSK-3 fosforila una amplia variedad de proteínas in vitro. La diversidad de estas proteínas sugiere un papel para GSK-3 en el control de metabolismo, crecimiento y desarrollo celular. La diabetes Tipo I es caracterizada por una falta de insulina que resulta de la destrucción de células productoras de insulina en el páncreas. La diabetes tipo II es caracterizada por la secreción y acción de insulina defectuosa. La unión de insulina a su receptor inicia una cascada de eventos que resultan en la fosforilación e inhibición de GSK-3, contribuyendo a la estimulación inducida por insulina de síntesis de glicógeno y proteínas. Los inhibidores de GSK-3 han mostrado imitar las acciones de insulina (Coghlan, et al., Chem. Biol . , 7, 793-803 (2000)), incluyendo la capacidad para disminuir los niveles de glucosa in vivo (Norman, Drug News Perspect., 14, 242-247 (2001)). Estos descubrimientos recientes sugieren que los inhibidores de GSK-3 tienen un papel potencial en el tratamiento de la diabetes. La enfermedad de Alzheimer es caracterizada por la proteína asociada a micro-túbulos Tau que existe en un estado anormalmente hiperf osforilado (Cohén y Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Bioloqy. 2, 769-776 (Octubre 2001). <www.nature.com/reviews/molcellbio>). GSK-3 fosforila muchos de los sitios hiperfosforilados en Tau ¡n vitro, previniendo que se una a microtúbulos, haciéndola disponible para experimentar el aberrante montaje de filamento que puede sustentar la degeneración neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer y otros desórdenes neurologicos. Los inhibidores de GSK-3, tal como insulina e iones de litio, han mostrado inducir una desfosforilación parcial de Tau en células neuronales (Cross, et. al., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001)). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores de GSK-3 tienen un papel potencial en el tratamiento de desórdenes neurologicos degenerativos, tal como la enfermedad de Alzheimer. WO 98/16528 describe derivados de purina, WO 99/65897 describe derivados de pirimidina y piridina, WO 00/38675 describe maleimidas y WO 01/56567 describe derivados de diaminotiazol que son mostrados como inhibidores de GSK-3. Los inhibidores de GSK-3 adicionales son necesarios para tratamientos de desórdenes endocrinos y neurologicos mediados por GSK-3. La presente invención proporciona inhibidores de GSK-3. La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: I donde: Ar es benzofur-7-¡lo opcionalmente substituido en el anillo fenilo con R8 y R9, 1 -(R7)-indol-4-ilo, benzofur-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-7-ilo, isoqu inol in-5-ilo , isoquinolin-3-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, furo[3,2-c]piridin-7-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-4-¡lo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilo o 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo opcionalmente substituido en el anillo fenilo con R8 y R9 y en el anillo dihidrof urilo con C-r C4 alquilo; R1a es hidrógeno, ( C4 alcoxi, -(CH2)m-G, -0-(CH2)m-G, halo, alquilo opcionalmente substituido con uno a tres halo, piperazin-1 -ilo opcionalmente substituido 1-2 veces con -(C02)n-(C1-C4 alquilo), o -(CH2)-0-(CH2)-0-(CH3); R1b es hidrógeno o halo; R1c es hidrógeno o halo; G es independientemente en cada ocurrencia hidroxi, NR11R12, o piperidin-4-ilo; R2 es hidrógeno, C^-C4 alquilo, -(CH2)m-G, tetrahidropiran-4-ilo, 4-(NR4R5)ciclo-hex-1 - ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, 2-azabiciclo[3.2.1 ]oct-5-ilo, la porción ciclohexan-1 -??-4-ilo, piridin-4-ilo; y R3 es hidrógeno, halo, C^-C4 alquilo o ciclopropilo; o R2 y R3 tomados juntos representan R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o C1-C4 alquilo, o R4 y R5 tomados juntos con nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina; R6 es hidrógeno, bencilo, -C02(C1-C alquilo), -C(0)-(C1-C4 alquil)n-NR1 R15, -C(0)tetrahidropiran-4-ilo, -C(0)-morfolin-4-ilo, -CH2-tetrahidropiran-4-ilo, un residuo de aminoácido, -C(0)piridin-2-ilo, -C(0)piridin-3-ilo, -C(0)piridin-4-ilo, -C(0)pirimidin-5-ilo, -d alquilo, -C(0)pirazin-2-ilo o -C02-(Ci-C4 alquil)-(d-C4 alcoxi); R7 es hidrógeno, d-d alquilo o -(CH2)m-G; R8 es -NHC02(C1-C4 alquilo), -NHS02(C1-C4 alquilo), halo, amino, -0-(CH2)m-G, -NHC(0)(d-C4 alquilo), d-d alcoxi, hidroxi, -O-R 0, d-C4 alquilo, d-d alquiltio, o -(CH2)m-G; R9 es halo; R10 es piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo; R11 y R 2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C1-C alquilo, ciclopropilmetilo, bencilo o, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman una piperidina, 4-hidroxipiperidina, 4-(d-C4 alquil)piperidina, N-(R13)-piperazina o anillo de morfolina; R13 es hidrógeno, C(0)-(d-d alquilo) o C1-C4 alquilo; R14 y R15 son independientemente hidrógeno o d-C alquilo; R 6 es independientemente en cada ocurrencia, hidrógeno, dimetilo geminal, dietilo geminal, un C3-C6 cicloalquilo espiro-fusionado o C^-C4 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi; y R17 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo o dimetilo geminal, siempre que el número total de átomos de carbono entre R16 y R17 no exceda cinco; m es independientemente en cada ocurrencia 2, 3, 4 o 5; n es independientemente en cada ocurrencia O o 1; o una sal farmcéuticamente aceptable de los mismos, sujeta a las siguientes condiciones: i) cuando G es hidroxi, no más de dos de R1a, R2, R7 o R8 pueden ser -(CH2)m-G o -0-(CH2)m-G; y ii) cuando G es NR11R12, no más de uno de R1a, R2, R7 o R8 pueden ser -(CH2)m-G o -0-(CH2)m-G. La presente invención también proporciona un método para tratar diabetes en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. La presente invención también proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. La presente invención proporciona además un método para inhibir GSK-3 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método para estimular la deposición de hueso en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un inhibidor de GSK-3. La presente invención también proporciona un método para estimular la deposición de hueso en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. Adicionalmente, esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de GSK-3. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de GSK-3. Adicionalmente, esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de diabetes, que contiene un compuesto de Fórmula I. Además, esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes. Esta invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La presente invención también proporciona una formulación adaptada para estimular la deposición de hueso en mamíferos, que contiene un compuesto de Fórmula. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para estimular la deposición de hueso. Las siguientes definiciones son para exponer el significado y alcance de los diversos términos usados en la presente. Los términos generales usados en la presente tienen sus significados usuales. El término "GSK-3" se refiere a GSK-3a y/o GSK-3p. El término "diabetes" es tomado para significar diabetes Tipo I y/o Tipo II. El término "cantidad efectiva" como se usa en "una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I", por ejemplo, se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir GSK-3. Los términos químicos generales usados en la presente tienen sus significados usuales. Por ejemplo, como se usa en la presente, el término "Ci-C4 alquilo", solo o en combinación, denota un grupo alquilo de C!-C4 de cadena lineal o cadena ramificada, que consiste de átomos de carbono e hidrógeno, ejemplos de los cuales son metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo y similares. El término "dimetilo geminal" representa dos grupos metilo unidos en la misma posición de substitución. El término "C3-C6 cicloalquilo" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "C3-C6 cicloalquilo espiro-fusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C6 como se define antes unido a un átomo de carbono a través de un enlace espiro.
El término "C1-C4 alcoxi", solo o en combinación, denota un grupo alquilo como se define antes, el cual está unido vía un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi y similares. El término "C-i-Ci alquiltio", solo o en combinación, denota un grupo alquilo como se define antes, el cual es unido vía un átomo de azufre e incluye metiltio, etiltio, isobutiltio y similares. El término "hidroxi", solo o en combinación, representa una porción -OH. Como se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "residuo de aminoácido" es tomado para significar una porción de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de alanilo, arginilo, asparaginilo, aspartilo, cisteinilo, glutaminilo, glutamilo, glicilo, histidilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, fenilglicilo, prolilo, serilo, treonilo, triptofanilo, tirosilo y valilo unido a través de un carbonilo ácido. El experto lector entenderá que la mayoría o todos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales. En todos los casos, las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos son incluidas en los nombres de ellas. Los compuestos de la presente invención son aminas y de acuerdo con esto, reaccionan con cualquiera de una variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquéllas formadas con ácido clorhídrico. Aunque todos los compuestos de Fórmula I son inhibidores de GSK-3 útiles, ciertos compuestos son preferidos. Los siguientes párrafos definen las clases preferidas. a) Ar es benzofur-7-ilo. b) Ar es 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo opcionalmente substituido en el anillo fenilo con halo. c) Ar es 2,3-dihidro-6-fluorobenzofur-7-ilo. d) Ar es imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo. e) R1a es -(CH2)m-G. f) R1b es -0-(CH2)m-G. g) R1b es hidrógeno. h) R b es fluoro. i) R c es hidrógeno, j) R1c es fluoro. k) G es hidroxi I) G es NR R12 m) G es piperidin-4-ilo. n) R2 es -(CH2)m-G. o) R2 es 1-(R6)-piperidin-4-ilo. p) R2 es 1 -(R6)-piperidin-4-ilo substituido adicionalmente con metilo, q) R3 es halo. tomados juntos representan s) R6 es hidrógeno. t) R es -C(0)morfolin-4-ilo. u) Rs es -C(0)pirazin-2-ilo. v) R7 es metilo. w) R7 es -(CH2)m-G. x) R8 es -0-(CH2)m-G. y) R8 es halo. z) R8 es fluoro. aa) R8 es metoxi. bb) R8 es hidroxi. cc) R9 es fluoro. dd) R9 es cloro. ee) R11 es hidrógeno. ff) R11 es metilo. gg) R1 es etilo. hh) R12 es hidrógeno. i¡) R12 es metilo. jj) R12 es etilo. kk) R13 es hidrógeno.
II) R14 y R15 ambos son hidrógeno. mm) R 4 es hidrógeno y R 5 es metilo. nn) R16 es metilo. oo) R16 es dimetilo geminal.
PP) R17 es dietilo geminal. qq) El compuesto es una base libre. rr) El compuesto es una sal. ss) El compuesto es la sal de hidrocloruro Los párrafos precedentes pueden ser combinados para definir clases preferidas adicionales de compuestos. Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de GSK-3. De esta manera, la presente invención también proporciona un método para inhibir GSK-3 en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad inhibidora de GSK-3 de un compuesto de Fórmula I. Se cree que los presentes compuestos son útiles para tratar diabetes Tipo I y/o Tipo II. Adicionalmente, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de desórdenes neurológicos, tales como demencias, especialmente demencia del tipo Alzheimer. Se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de desorden bipolar. Una modalidad adicional de la presente invención es el uso de inhibidores de GSK-3 para una rápida deposición de hueso. Esta capacidad para estimular la rápida deposición de hueso proporciona un nuevo medio para tratar una variedad de estados y condiciones de enfermedad donde sería benéfico hacer crecer nuevo hueso. Estos estados de enfermedad incluyen osteoporosis y fragilidad así como pérdida de hueso debido a enfermedad periodontal. Los compuestos que exhiben esta actividad también serán útiles para promover curación de heridas y reparación de fracturas de huesos. También se contempla que la deposición de hueso mediada por inhibidor de GSK-3 mejorará los resultados de paciente en cirugías de reemplazo de articulaciones al intensificar la unión de una prótesis de articulación al hueso del paciente. El uso de los compuestos de la presente invención para la inducción de rápida deposición de hueso es preferido. Se prefiere que el mamífero a ser tratado por la administración de los compuestos de Fórmula I sea humano. El técnico experto apreciará que la introducción de ciertos substituyentes crearán asimetría en los compuestos de Fórmula I. La presente invención contempla todos los enantiomeros y mezclas de enantiomeros, incluyendo racematos. Se prefiere que los compuestos de la invención conteniendo centros quirales sean enantiomeros simples. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los Esquemas a continuación. Se reconocerá por alguien experto en la técnica, que los pasos individuales en los siguientes esquemas pueden ser variados para proporcionar los compuestos de Fórmula I. La orden particular de pasos requeridos para producir los compuestos de Fórmula I es dependiente del compuesto particular siendo sintetizado, el compuesto inicial y la labilidad relativa de las porciones substituidas. Algunos substituyentes - tales como R1a, R1b y R1c - han sido eliminados en los siguientes esquemas por el bien de la claridad y no pretenden limitar la enseñanza de los esquemas en manera alguna.
Esquema Método A El Esquema I muestra métodos sintéticos para la formación de las bisarilmaleimidas de Fórmula I vía Métodos A y B. Esta reacción es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, Faul, et al., J. Org. Chem. 63, 6053-6058 (1998). Los ésteres de ácido oxoacético de fórmula (1) o (4), se hacen reaccionar con las acetamidas de fórmula (2) o (3), respectivamente, en un solvente adecuado, tal como dimetiiformamida o tetrahidrofurano, en la presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio o preferiblemente, ter-butóxido de potasio. La reacción es conducida a 0°C a tmperatura ambiente y los reactivos son agitados durante 1-24 horas. La mezcla de reacción es tratada con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, después de lo cual la mezcla es agitada a aproximadamente temperatura ambiente durante 1-24 horas. Las maleimidas resultantes de Fórmula I pueden ser aisladas mediante técnicas estándares, y purificadas mediante cristalización o crmatografía según sea necesario o deseado. Los esteres de ácido oxoacético requeridos de fórmula (1) y (4) pueden ser preparados a partir de grupos Índoles y arilo apropiadamente substituidos. La formación de ásteres de ácido oxoacético es mostrada en los Esquemas Ha y llb.
Esquema Na [C1-C4 alquilo] (7) (1) Esquema llb O Pasod II Ar— X ~ Ar Y tCfC4 a'qUÍl0] O (11) (4) Los ésteres de ácido 3-indoliloxoacético de fórmula (1) están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados como se muestra en el Esquema Ha. Un indol apropiadamente substituido se hace reaccionar con un haluro de oxalilo, tal como cloruro de oxalilo, en la presencia de una base orgánica, tal como 2,6-lutidina o trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano o dietil éter, para dar un compuesto de fórmula (1). La reacción es realizada a temperaturas bajas y la mezcla es agitada durante 1-24 h. Cuando se usa un haluro de oxalilo, la mezcla es enfriada adicionalmente a aproximadamente -78°C y una fuente de alcóxido, tal como metóxido de sodio, es adicionada con un solvente apropiado, tal como metanol. El éster de ácido oxoacético resultante puede ser aislado mediante técicas estándares y purificadas mediante cristalización o cromatografía según sea necesario o deseado. La formación de fórmula (1) en el Esquema II es bien conocida en la técnica; ver, por ejemplo, Faul, et al., J. Org. Chem. 63, 6053-6058 (1998). En el Esquema llb, los compuestos de fórmula (4) son preparados a partir de arilos halogenados apropiadamente substituidos de fórmula (11), donde X es halo. Un compuesto de fórmula (11) es sometido a un intercambio de litio-halógeno, siguiendo el cual el anión de litio es extinguido por un oxalato, tal como oxalato de dialquilo, como se describe en el Esquema Na, para dar los compuestos de fórmula (4). El técnico experto también reconocerá el uso de un reactivo de Grignard extinguido con el oxalato a bajas temperaturas como un método sintético alterno. La formación de acetamidas es mostrada en el Esquema II.
Esquema Illa b Paso i O Paso f CN paso 9 . ^NK, Ar-X ^ Ar— >- Ar — ^ ? Ar — 2 H (11) (12) (13) (2) En el Esquema Illa, los compuestos de fórmula (11) son convertidos a compuestos de fórmula (12) en el paso i mediante intercambio de litio-halógeno, seguido por extinción con ?,?'-dirnetilformamida. Los compuestos de fórmula (13) son formados en el paso f, vía una cianohidrina fosforilada formada in situ a partir de la reacción de compuestos de fórmula (12), dietilcianofosfonato, y cianuro de litio en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Para ejemplos similares de esta conversión ver, Yoneda, et al., Tetrahedron Lett., 30, 3681-3684 (1989); Yoneda, et al., J. Orq. Chem.. 56, 1827-1832 (1991). La hidrólisis de base del grupo acetonitrilo, paso g, da las acetamidas de fórmula (3).
Además, el técnico experto apreciará, como un método alternativo, el uso de bromuro de 2-etoxi-2-oxoetilcinc, con un catalizador de paladio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para dar los compuestos de fórmula (14), vía paso j. Los compuestos de fórmula (14) pueden ser sometidos entonces a condiciones de hidrólisis de base en el paso k para dar los compuestos de fórmula (15). Los compuestos de fórmula (15) son convertidos a compuestos de fórmula (2) en el paso 1 bajo condiciones de acoplamiento estándares en la presencia de una fuente de amonio, tal como, hidróxido de amonio o gas de amoníaco. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen N, N'-carbonildiimidazol (CDI), ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodiimida (EDC) y 1-(3-(1-pirrolidin¡l)propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC). Catalizadores opcionales adecuados para la reacción de acoplamiento incluyen N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (DMAP). Todos los reactivos son combinados en un solvente adecuado - normalmente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o dietil éter - y son agitados desde 1 hasta 72 horas a una temperatura de ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. El producto desedo puede ser aislado mediante técnicas de extracción y cristalización estándares y puede ser purificado mediante cromatografía o cristalización según sea necesario o deseado. De manera alternativa, en el paso m, el técnico experto apreciará que los compuestos de fórmula (14) pueden hacerse reaccionar para formar los compuestos de fórmula (2) directamente. Un compuesto de fórmula (14) en un solvente adecuado, tal como metanol, que ha sido saturado con gas de amoníaco, es colocado en un recipiente sellado y se hace reaccionar a temperatura elevadas para formar los compuestos de fórmula (2). Los intermediarios de arilo requeridos para la formación de fórmula (2) o (4) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados de manera sintética como se describe en la presente. Las conversiones de compuestos de fórmula (10) a compuestos de fórmula (3) - involucrando la hidrólisis de base de un indol acetonitrilo apropiadamente substituido, similar al paso g de Esquema Illa - son bien conocidos y apreciados en la técnica; ver, por ejemplo, Larock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones orgánicas completas), 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, p 1988-1989 (1999). La 3-indolacetamida resultante de fórmula (3) puede ser aislada mediante técnicas estándares y puede ser purificada mediante cristalización o cromatografía según sea necesario o deseado. Esta reacción produce índoles 3-substituidos apropiadamente.
Esquema IV (16) (17) (18) Los benzofuranos de fórmula (18) pueden ser derivados de compuestos de fórmula (16). Como se muestra en el paso n, fenoles apropiadamente substituidos son O-alquilados con bromoacetaldehído y una base adecuada, tal como, carbonato de potasio. La ciclización es lograda en un solvente adecuado, en el cual el agua puede ser un azeótropo, tal como clorobenceno a temperaturas de reflujo en el paso o.
Esquema V Los compuestos de fórmula (21) pueden formarse como se muestra en el Esquema V. El paso p muestra una ciclización [2 + 3] de 2- aminopiridina opcionalmente substituida con oxibutenoato de etilo en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo, para dar los compuestos de fórmula (20). La fórmula (20) puede ser transformada a la acetamida, fórmula (21), como se describe previamente en el paso m.
Esquema VI (6) El procedimiento del Esquema VI es una conversión de N-metil- pirrol-2,5-dionas, fórmula (5), a la furan-2,5-diona correspondiente, fórmula (6). Esta reacción, como se muestra en el paso b, puede realizarse mediante una base adecuada, en la cual ambas fórmulas (5) y (6) son intermediarios estables sintéticos usados para la manipulación de los grupos substituyentes R Las furan-dionas de fórmula (6) pueden ser convertidas en 1 H-pirrol-2,5-dionas de Fórmula (I) en el paso c mediante el uso de un reactivo de alquil-disilazano. Las conversiones de este tipo-son bien conocidas en la técnica; ver, por ejemplo, Davis, et al., Tetrahedron Lett., 31(36), 5201-5204 (1990); y Mayer, et al., Tetrahedron Lett.. 37(26), 4483-4486 (1996). Los índoles requeridos para los Esquemas Ha y lllb están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las síntesis de indol son descritas en Robinson, The Fischer Indole Synthesis (La síntesis de indol de Fischer), John Wíley & Sons, Nueva York (1983); Hamel, et al., J. Ora. Chem.. 59, 6372 (1994); y Russell, et al., Orq. Prep. And Procedures Intl., 17, 391 (1985). Muchos de los compuestos de la presente invención no solo son inhibidores de GSK-3, sino que también son intermediarios útiles para la preparación de compuestos adicionales de la presente invención. Por ejemplo, las aminas secundarias pueden ser aciladas, alquiladas o acopladas con ácidos carboxílicos simples o aminoácidos bajo condiciones estándares. Adicionalmente, las porciones de éster pueden ser reducidas a los alcoholes correspondientes. Estos alcoholes pueden ser activados y desplazados entonces mediante una variedad de nucleófilos para proporcionar otros compuestos de la invención. Un técnico experto reconocería otras diversas transformaciones que pueden ser aplicadas al proceso sintético para la producción de intermediarios útiles y reactivos para la preparación de compuestos adicionales de la presente invención. Tales transformaciones incluyen pero no están limitadas a desplazamiento nucleofilico de halógeno con una amina apropiada (ver Larock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones orgánicas completas), 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, p. 779-780 (1999)), alquilación o acilaciones de la amina apropiada, O-alquilación de los intermediarios de hidroxi, o intercambio de hidroxi-halógeno (Larock, Comprehensive Organic Transformations (Transformación orgánicas completas), 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, p 689-697 (1999)). Además, los compuestos pueden hacerse reaccionar con un reactivo apropiado para introducir un grupo protector de amino adecuado, tal como un grupo formilo, grupo acetilo o de preferencia, una porción de ter-butoxicarbonilo. Las técnicas para la introducción de estos grupos son bien conocidos para el técnico experto. Adicionalmente, con el fin de substituir los derivados de alcohol con una amina correspondiente, el técnico experto apreciaría que los intermediarios necesarios incorporarían ciertos grupos que salen apropiados. Tales grupos que salen incluyen, pero no están limitados a, haluros, iones de oxonio, percloratos de alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonato, alquil fluorosulfonatos, nonaflatos, tresilatos, triflatos y ésteres sulfónicos, de preferencia, el mesilato o tosilato. Las técnicas para la introducción de estos grupos también son bien conocidas para el técnico experto; ver, por ejemplo, Marzo, Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada), 5a ed., John Wiley and Sons, Nueva York, p 445-449 (2001). El técnico experto apreciaría que los grupos protectores de nitrógeno pueden ser removidos en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los métodos de formación y remoción de un grupo amino-protector son bien conocidos en la técnica; ver, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica), 3a ed., John Wiley and Sons, Nueva York, Capítulo 7 (1999). El técnico experto también apreciará que no todos los substituyentes en los compuestos de Fórmula I tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estas porciones pueden ser introducidas en un punto conveniente en la síntesis, o pueden ser protegidas y entonces desprotegidas según sea necesario o deseado. Adicionalmente, el técnico experto apreciará que en muchas circunstancias, el orden en el cual las porciones son introducidas no es crítico. El orden particular de pasos requerido para producir los compuestos de Fórmula I es dependiente del compuesto particular siendo sintetizado, el compuesto inicial y la labilidad relativa de las porciones substituidas. Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran adicionalmente la preparación de compuestos de la presente invención y no deberían ser interpretados en manera alguna como para limitar el alcance. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que pueden hacerse varias modificaciones mientras que no se aparten del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquéllos expertos en la técnica a la cual pertence esta invención. Los términos y abreviaturas usadas en las presentes Preparaciones y Ejemplos, tienen sus significados normales a menos que se designe de otra manera. Por ejemplo, "°C", "N", "mmol", "g", "mi", "M", "HPLC", "IR", "MS(FD)", "MS(IS)", "MS(FIA)", "MS(FAB)", "MS(EI)", "MS(ES)", "UV" y "1H NMR", se refieren a grados Celsius, normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, mililitro o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de alto rendimiento, espectrometría infrarroja, espectrometría de masa de desorción de campo, espectrometría de masa de atomización de iones, espectrometría de masa de análisis de inyección de flujo, espectrometría de masa de bombardeo de átomos rápido, espectrometría de masa de impacto de electrones, espectrometría de masa de atomización de electrones, espectrometría ultravioleta y espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones, respectivamente. Además, las máximas de absorción listadas para los espectros de IR son solo aquéllas de interés y no toda de las máximas observadas.
Preparación de intermediarios de metil éster de ácido oxoacético: PREPARACION 1 2-(1 H-lndol-7-il)-etanol a) 2-(2-nitrofenil)-1 -(ter-butildimetilsililoxi) etano Adicionar alcohol 2-nitrofenetílico (20 g, 120 mmol) e imidazol (11.4 g, 167 mmol) a diclorometano (200 mi). Enfriar a 0°C y adicionar cloruro de ter-butildimetilsililo sólido (23.4 g, 155 mmol). Agitar la mezcla a 20°C durante 2 horas y diluir con 1:1 acetato de etilo:dietil éter. Lavar con agua destilada, ácido acético al 3% acuoso, carbonato ácido de sodio 0.5 molar acuoso y cloruro de sodio saturado. Secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida para dar 32.4 g (96%) del compuesto de título como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.50 (dt, 1H, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.37 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 0.83 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). b) 2-(1H-indol-7-il)etanol Lentamente adicionar una solución 1.0 molar de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (430 mi, 430 mmol) a una solución agitada de 2-(2-nitrofenil)-1-(ter-butildimetilsil¡loxi) etano (27.4, 97.3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 mi) bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura interna de la reacción entre -48°C y -43°C. Agitar a -45°C durante 45 minutos. Vaciar en 1.5 litros de cloruro de amonio saturado acuoso y extraer con 50% hexano, 50% dietil éter. Secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Someter a cromatografía sobre sílice instantáneo usando un gradiente de hexano puro a 7% de acetato de etilo en hexano da 14.4 g de un aceite café, el cual es una mezcla del producto protegido de ter-butildimetilsililo y material de inicio. Disolver el aceite café en tetrahidrofurano (500 mi), adicionar agua destilada (100 mi) y enfriar la mezcla a 15°C. Adicionar ácido clorhídrico acuoso 1M (100 mi), entonces agitar a 15°C durante 2 horas. Adicionar carbonato ácido de sodio sólido hasta que la mezcla de reacción es básica y saturar al adicionar cloruro de sodio sólido. Separar, filtrar y concentrar bajo presión reducida para obtener 9.3 de un aceite café, el cual es una mezcla del compuesto de título y alcohol 2-nitrofenetílico. Disolver el aceite café en tetrahidrof urano (100 mi), adicionar etanol absoluto (50 mi), entonces adicionar 10% de paladio en carbono y agitar la mezcla bajo hidrógeno (1 atm) a 20°C, durante 2 horas. Diluir la mezcla con acetato de etilo y filtrar a través de un cojín de Celite®. Lavar con ácido clorhídrico acuoso 0.2M, carbonato ácido de sodio saturado acuoso y cloruro de sodio saturado. Secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar, concentrar bajo presión reducida, someter a cromatografía en sílice instantáneo usando acetato de etilo, hexano da 6.9 g (44%) del compuesto de título como un sólido blanquecino. HRMS(M + H) = 162.0924.
PREPARACION 2 1 -(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-fluoro-1 H-indol a) N-(endo-8-carbetoxi-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-indol Disolver N-carbetoxi-4-tropinona (11.97 g, 60.71 mmol) y 2-(2,2-dimetoxietil)fenilamina (10.0 g, 55.19 mmol) en ácido acético (60 mi) y tratar con triacetoxiborohidruro de sodio (17.54 g, 82.78 mmol). Agitar durante 4 días a temperatura ambiente y entonces a 70°C durante 6 h. Lavar con agua (400 mi) e hidróxido de sodio, extraer con acetato de etilo. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio y evaporar. Purificar el aceite restante mediante cromatografía instantánea (diclorometano/etanol 95:5) para dar 13.36 g (34%) del compuesto de título como cristales blancos. MS: 299.1 M + + 1. b) 1-(1 ,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-4-fluoro-1H-indol Disolver 2-(2',2'-dimetoxietil)-3-fluorofenilamina (10 g, 50.2 mmol) y 1 ,4-ciclohexanodiona monocetal (8.62 g, 55.2 mmol) en ácido acético helado (100 mi), adicionar triacetoxiborohidruro de sodio (15.96 g, 75.3 mmol) y calentar la mezcla a 70°C durante 20 h. Enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo y hacer básico con solución de hidróxido de sodio 5N. Extraer la mezcla con cloruro de metileno, lavar con agua, salmuera y secar sobre sulfato de sodio para dar un aceite amarillo café (14 g). Someter a cromatografía instantánea usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos produce el producto puro como un sólido (11.14 g, 77.14%). ESMS m/z (intensidad relativa) 276.2 (M + +1, 100).
PREPARACION 3 1-(2,2-d¡metoxietil)-3-metil-2-nitrobenceno Combinar 2-nitro-meta-xileno (5 mi, 0.037 mol), N,N-dimetilformamida dimetilacetal (5.4 mi, 1.1 eq) y N, N-dimetilformamida (609 mi) en un matraz y someter a reflujo bajo nitrógeno durante 2 días. Dejar enfriar a temperatura ambiente, entonces concentrar a aproximadamente la mitad de volumen. Adicionar el metanol (40 mi) y trimetilsililcloruro (6.6 mi, 1.4 eq). Someter a reflujo durante la noche. Diluir con acetato de etilo después de enfriar a temperatura ambiente, entonces extraer con bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (9:1 hexanos : acetato de etilo) da 1.15 g (14%) de producto como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.23 (s, 3H), 2.80 (d, J = 5.36 Hz, 2H). 3.19 (s, 6H), 4.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (m, 1H).
PREPARACION 4 2-(2,2-dimetoxietil)-6-metilanilina Adicionar a un matraz de fndo redondo conteniendo 1 -(2,2-dimetoxietil)-3-metil-2-nitrobenceno (1.1 g) en metanol (50 mi), 10% de paladio en carbono (0.13 g). Purga con nitrógeno, entonces colocar bajo una atmósfera de hidrógeno usando un globo de hidrógeno. Agitar durante la noche a temperatura ambiente. Filtrar a través de Celite, lavar con metanol. Concentrar para dar producto (0.98 g, 103%) como un aceite claro H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 4.52 (m, 3H), 6.42 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.31Hz, 2H).
PREPARACION 5 Bromuro de 1 -etoxi-2-oxoetilcinc Mezclar polvo de cinc lavado con ácido (3.28 g, 50.06 mmol) y cloruro cuproso (0.5 g, 5.06 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y someter a reflujo durante 40 min. Lavar a temperatura ambiente y adicionar bromoacetato de etilo (2.09 g, 1.4 mi, 12.52 mmol). Agitar la mezcla durante 1 h y dejar permanecer (sin agitación) durante la noche para facilitar el asentamiento del cinc. Filtrar la solución de reactivo antes de usarse.
PREPARACION 6 5-meti I- 1 H-indol-7-carboxaldehído a) 5-met¡l-2-nitrobenzaldehído Disolver (5-metil-2-nitrofenil)metanol (10 g, 59.88 mmol) en diclorometano (210 mi). Adicionar tamices moleculares 3Á (54 g) y dicromato de piridinio (22.53 g, 59.88 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. Pasar la mezcla de reacción cruda a través de una columna de gel de sílice corta y remover bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo:hexano) da 7.84 g (79%) del compuesto de título como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 10.41 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 2.51 (s, 3H). b) 2-dibutoximetil-4-metil-1 -nitro benceno Disolver 5-metil-2-nitrobenzaldehído (7.84 g, 47.52 mmol), 1-butanol (10.55 g, 142.6 mmol) y ácido tolueno-4-sulfónico (0.5 g) en tolueno (200 mi). Calentar a reflujo y remover el agua usando un aparato Dean-Stark. Calentar durante 3 horas. Adicionar agua y extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar bajo presión reducida y purificar mediante cromatografía instantánea (1% v/v de gel de sílice amortiguado con trietilamina, 5% acetato de etilo/hexano) para dar 14 g (99%) del compuesto de título como aceite incoloro. c) 5-meti 1-1 H-indol-7-carboxaldeh ido Disolver 2-dibutoximetil-4-metil-1 -nitrobenceno (13.957 g, 47.373 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (474 mi) bajo nitrógeno y enfriar a -40°C. Adicionar bromuro de vinilmagnesio (190 mi, 190 mmol, 1.0 M en tetrahidrofurano) a -40°C con agitación. Agitar durante 40 minutos y adicionar cloruro de amonio acuoso saturado. Extraer la capa acuosa con acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio, filtro y concentrar. El producto crudo es tomado en el siguiente paso sin purificación. Disolver el producto crudo de arriba en tetrahidrofurano (160 mi) y enfriar a 0°C. Adicionar ácido clorhídrico 0.5 molar acuoso (20 mi) y agitar la mezcla a 0°C durante 1 hora. Adicionar carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 mi) y extraer la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 200 mi). Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar, concentrar bajo presión reducida y purificar mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 5% acetato de etilo/hexano) para dar 4.04 g (54% durante dos pasos) del compuesto de título como un sólido blanco. H NMR (CHCI3) d 10.10 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
PREPARACION 7 (5-hidroxibenzofur-7-il)acetonitrilo Disolver [5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzofur-7-il]acetonitrilo (3.89 g, 0.015 mol) en metanol (100 mi) y adicionar monohidrato de ácido para-tolueno sulfónico (0.288 g, 0.1 equivalente). Después de 20 minutos, extraer con acetato de etilo contra agua, entonces lavar con salmuera. La concentración a vacío da 2.5 g (95.5%) del compuesto de título como un sólido blanquecino. HRMS (mz/z): Caled 173.0456 Encontrado 173.0477.
PREPARACION 8 5-bromo¡midazo[1 ,2-a]piridina Adicionar 2-bromo-1 , 1 -dietoxietano (3.64 g, 18.48 mmol) a una solución de 6-bromopirid¡n-2-ilamina (1.0 g, 5.77 mmol) en n-butanol (40 mi). Someter a reflujo durante la noche y enfriar. La filtración de la mezcla de reacción da 1.3 g (81%) de hidrobromuro de 5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina como un sólido blanco. ESMS (M + + 1): 198.9 m/z. Adicionar bicarbonato de sodio saturado (300 mi) a una suspensión de hidrobromuro de 5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina (13.0 g, 46.96 mmol) en acetato de etilo. Separar la capa orgánica, lavar con bicarbonato de sodio saturado, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducido para dar 9.7 g (100%) del compuesto de título como un sólido blanco.
PREPARACION 9 2-{4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]benzofur-7-il}acetamida a) 7-bromo-4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]benzofurano El carbonato de potasio (6.399 g, 46.299 mmol) es adicionado a una solución de 7-bromobenzofur-4-ol (3.266 g, 15.331 mmol) en DMF (30 mi) bajo nitrógeno. 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano (2.22 mi, 18.386 mmol) es introducido y sometido a reflujo a 80°C durante 16 horas. La mezcla es diluida con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea y que leviga con hexano:acetato de etilo da 3.538 g (68%) del compuesto de título como un aceite. MS(ES)(m/z) 211 (IVT-1-129), 255 (M+-1-85). b) Etil éster de ácido {4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]benzofur-7-il}acético Combinar 7-bromo-4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]benzofurano (2.598 g, 7.61 mmol), bis(dibencilidenacetona) paladio (0.461 g, 0.802 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2-(N, N-dimetilamino)bifenilo (0.308 g, 0.783 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) bajo nitrógeno. Adicionar bromo(2-etoxi-2-oxoetil)cinc (2 equiv.), y calentar la mezcla a 80°C durante 16 horas. (Knochel, P.; Honed, P.; Eds. Organozinc Reagents: A Practical Approach (Reactivos de organocinc: Una aproximación práctica); Oxford University Press, Inc.: Londres, 1999). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, filtrar a través de un tapón de sílice levigando con etil éter y concentrar. Purificar mediante cromatografía instantánea y levigar con hexano:acetato de etilo para dar 1.422 g (54%) del compuesto de título como un aceite. Espectro de masa: electroatomización (m/z) 265 (M + + 1 -85). c) Acido {4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]benzofur-7-il}acético Adicionar a una solución enfriada (0°C) de etil éster de ácido {4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]-benzofur-7-il]acético (1.363 g, 3.912 mmol) en dimetilformamida (20 mi), hidróxido de sodio acuoso 2M (10 mi) y agitar la mezcla durante 1 ½ horas a temperatura ambiente. Diluir la mezcla con acetato de etilo y extracto con agua. Diluir con cloruro de metileno (50 mi) y neutralizar usando ácido clorhídrico acuoso 0.1M (100 mi). Separar las capas son separadas y extraer la capa acuosa con cloruro de metileno. Combinar las capas de cloruro de metileno, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para obtener 0.920 g (68%) del compuesto de título como un aceite. Espectro de masa: electroatomización (m/z) 319 ( -1). d) 2-{4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]benzofur-7-il}acetam¡da Combinar ácido {4-[2-(tetrahidropiran-2-ilox¡)etoxi]benzofur-7-il}acético (0.920 g, 2.872 mmol) y 1 , 1 '-carbonildiimidazol (2.365 g, 14.585 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y agitar durante 1 hora bajo nitrógeno. Enfriar la mezcla a 0°C y adicionar hidróxido de amonio acuoso concentrado (2 mi). Remover el baño de hielo y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Diluir la mezcla con acetato de etilo, lavar con agua y salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtro y concentrar. La purificación usando la cromatografía instantánea y Ievigando con hexano: acetato de etilo da 0.732 g (80%) del producto de título como un sólido blanco. Espectro de masa: electroatomización (m/z) 236 (M + + l-85).
PREPARACION 10 2-(benzofur-4-il)acetamida Adicionar 1 , 1 '-carbonildiimidazol (2.3 g, 14.2 mmoi) a una solución de ácido benzofur-4-ilacético (2.5 g, 14.2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 mi) bajo nitrógeno y agitar a 20°C durante 4 horas. Burbujear amónico anhidro a través de la solución, diluir con tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y agitar a 20°C durante 18 horas. Concentrar bajo presión reducida y lavar el sólido con sulfato ácido de sodio acuoso y agua destilada. Secar bajo vacío para obtener 2.3 g (93%) del compuesto de título como un sólido amarillo pálido. Espectro de masa (ES, m/z) (M + H) = 176.1.
PREPARACION 11 N-(7-ci anomet i lbenzofur-7-il) aceta mida a) 2-(2,2-dimetoxietoxi)-1 -metil-4-nitrobenceno Adicionar bromoacetaldehído dimetilacetal (30.3 g, 179 mmol) a 2-metil-5-nitrofenol (25 g, 163 mmol) y carbonato de potasio (50 g, 362 mmol) en dimetilformamida (200 mi). Agitar la mezcla y someter a reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 horas. Enfriar la mezcla a 20°C y adicionar hidróxido de sodio acuoso (200 mi, 1 M). Diluir la mezcla con hexano y dietil éter (1:1), entonces lavar con hidróxido de sodio acuoso 0.2 y cloruro de sodio saturado acuoso. Secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. La precipitación del producto de hexano da 30.6 g (77%) del compuesto de título, como un sólido de color bronceado. 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) d 7.78 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 8.4, 0.8 Hz), 4.76 (t, 1 H, J=4.8 Hz), 4.09 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.48 (s, 6 H), 2.32 (s, 3 H). b) 7-metil-4-nitrobenzofurano Adicionar resina de intercambio de iones Amberlyst® 15 (36 g) a clorobenceno (700 mi) y calentar la mezcla a reflujo y hacer azeótropo con agua, para secar la resina. Disolver 2-(2,2-dimetox¡etoxi)-1 -metil-4-nitrobenceno (34.8 g, 144 mmol) en clorobenceno (125 mi) y adicionar esta mezcla en forma de gotas a la mezcla de reacción en agitación y reflujo bajo nitrógeno sobre un periodo de 15 minutos. Continuar el reflujo durante 1.5 horas, entonces enfriar a temperatura ambiente. Filtrar para remover la resina y concentrar bajo presión reducida. Disolver el residuo en hexano y dietil éter (1:1), entonces lavar con hidróxido de sodio acuoso 0.5M y cloruro de sodio saturado acuoso. Secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. La cromatografía en sílice instantáneo usando hexano y acetato de etilo (9:1) y precipitación de hexano y tolueno (1:1) produjo 9.7 g (42%) del compuesto de título como un sólido amarillo (42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.59 (s, 3 H). c) Dimetil[2-(4-nitrobenzofur-7-il)vinil]amina Adicionar 7-metil-4-nitrobenzofurano (3.5 g, 19.7 mmol) a ter-butoxib¡s(dimetil-amino)metano (10.3 g, 59.1 mmol) y someter a reflujo la mezcla bajo nitrógeno durante 40 minutos. Concentrar bajo presión reducida, disolver en xilenos (50 mi), concentrar bajo presión reducida y secar bajo vacío para obtener 4.9 g (100%) del compuesto de título como un sólido rojo-café profundo. HRMS (M + H) = 233.0928. d) (4-nitrobenzofur-7-il)acetonitrilo Adicionar dimetil[2-(4-nitrobenzofur-7-il)vinil]amina (4.8 g, 20.6 mmol) y ácido hidroxilamina-O-sulfónico (4.6 g, 40.6 mmol) a dimetilformamida (45 mi) y agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Calentar a 100°C bajo nitrógeno durante 1 hora, enfriar a temperatura ambiente, diluir con dietil éter y lavar con agua y cloruro de sodio saturado acuoso. Secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Someter a cromatografía en sílice instantáneo usando 85% hexano, 15% acetato de etilo da 2.9 g (64%) del compuesto de título como un sólido café claro. Espectro de masa (ES, m/z) (M-1) = 200.9. d) N-(7-cianometilbenzofur-4-il)acetamida Adicionar (4-nitrobenzofur-7-il)acetonitr¡lo (600 mg, 2.96 mmol), anhídrido acético (600 mg, 5.88 mmol) y 5% paladio en carbono (300 mg) a tetrahidrofurano (25 mi). Agitar bajo hidrógeno (1 atm) durante 45 minutos. Diluir con acetato de etilo, filtrar a través de un cojín de Celite® y concentrar bajo presión reducida. Someter a cromatografía en sílice instantáneo usando 75% acetato de etilo, 25% hexano da 430 mg (67%) del compuesto de título como un sólido blanquecino. HR S (M + H) = 215.0816.
Formación de ácido oxoacético: PREPARACION 12 Metil éster de ácido {5-[3-(ter-butildimetilsililoxi)propoxi]-1 -isopropil-1 H- ¡ndol-3-il}oxoacético Disolver 5-[3-(ter-butildimetil-s¡liloxi)propoxi]-1 - isopropil-1 H-indol (0.43 g, 0.124 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi). Adicionar 2,6-lutidina (0.43 mi, 3 eq) y enfriar a 0°C. Adicionar cloruro de oxalilo en forma de gotasy agitar durante 1.5 horas, entonces enfriar a -78°C, adicionar metanol (0.1 mi, 2 eq) y tratar con metóxido de sodio (25% p/p en metanol, 22.5 mi). Agitar durante 1 hora, entonces diluir con acetato de etilo y extraer con bicarbonato de sodio saturado, entonces salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) da el compuesto de título como un aceite amarillo claro. MS (ES, m/z): 434.3 (M + 1). Los siguientes compuestos son preparados en una manera similar: P EP. Producto Datos físicos # 13 etil éster de ácido {7-[3-(ter-butildimetil- MS (ES, m/z): (M+1) 418.2 sililoxi)propil]-1 -isopropil-1 H-indol-3- il}oxoacético 14 Metil éster de ácido (2-ciclopropil-1H-indol-3- MS (ES, m/z): (M+1) 244.0 il)oxoacético 15 Metil éster de ácido (2-isopropil-1H-indol-3- MS (ES, m/z): (M+1) 246 il)oxoacético 16 Metil éster de ácido [N-(endo-8-carbetoxi- MS (ES, m/z): (M+1) 384 azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-indol-3-il]oxoacético 17 Metil éster de ácido [1-(1,4-dioxa- H NMR (DMSO-d6) d 8.44 (s, espiro[4.5]dec-8-il)-4-fluoro-1H-indol-3- ¡l]oxoacético 1H), 7.62 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). 18 Metil ésterde ácido [1-(1 ,4-dioxa- MS (ES, m/z): 344.17 (M++1) espiro[4.5]dec-8-il)-1H-indol-3-il]oxoacético 19 Metil éster de ácido [5-(2-ter-butoxietoxi)-N- MS (ES, m/z): 278 (M++1-56) metilindol-3-il]oxoacét¡co 20 Ter-butil éster de ácido 4-(3-metoxioxalilindoi-1- MS (ES, m/z): (M+1) 401.2 il)-2-metilpiperidin-1-carboxílico 21 Ter-butil éster de ácido cis 4-(3-metoxioxalil- ES(M+1): 401.2 indol-1-il)-3-metilpiperidin-1 -carboxílico 22 Metil éster de ácido (imidazo[1 ,2-a]piridin-3- ESMS (M++1); 204.9 m/z il)oxoacético PREPARACION 23 Etil éster de ácido (5-fluorobenzofur-7-il)oxoacético Disolver 7-bromo-5-fluorobenzofurano (2 g, 9.3 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno. Adicionar virutas de magnesio (0.25 g, 1.1 equivalentes) y calentar a reflujo para facilitar la formación de Grignard. En un matraz separado colocar oxalato de dietilo (1.3 mi, 2 equivalentes) en 3 mi de tetrahidrofurano y enfriar a 0°C bajo nitrógeno. Cuando se completa la formación de Grignard, adicionar vía cánula a la solución de oxalato de dietilo. Agitar la reacción durante 2-4 horas mientras que se calienta lentamente a 20°C. Extraer con dietil éter. Lavar la capa orgánica con salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a un aceite amarillo claro. La purificación mediante cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) da 1.74 g (79%) de un aceite, el cual solidifica al dejarse. MS (ES, m/z): 237.0 (M + 1). Los siguientes compuestos pueden ser preparados en una manera similar: PREP. Producto Datos físicos # 24 Metil éster de ácido (benzofur-7-il)oxoacético ES(M+1) 218.9 25 Etil éster de ácido (4-metoxibenzofur-7-il)- ES(M+1) 248.9 oxoacético 26 Etil éster de ácido (5-metoxibenzofur-7- ES(M+1) 249.0 il)oxoacético 27 Etil éster de ácido (6-metoxibenzofur-7-il)- 1H NMR (400 MHz, CDCI3) S oxoacético 1.41 (t, J = 7.31 Hz, 3H), 4.40 (m, 2H), 6.74 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.68 (d, J =2.44 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.23 Hz, 1H) 28 Metil éster de ácido (benzofur-7-il)oxoacético ES(M+1) 218.9 29 Etil éster de ácido (4-metoxibenzofur-7- ES(M+1) 248.9 il)oxoacético 30 Etil éster de ácido (5-metoxibenzofur-7- ES(M+1) 249.0 ¡l)oxoacético 31 Etil éster de ácido (6-metoxibenzofur-7- 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d il)oxoacético 1.41 (t, J = 7.31 Hz, 3H), 4.40 (m, 2H), 6.74 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.23 Hz, 1H) 32 Etil éster de ácido imidazo[1,2-a]piridin-5- iloxoacético PREPARACION 33 Metil éster de ácido {1 -[3-(ter-butildimetil-sililoxi)propil]-1 H-indol-4-il}- oxoacético Adicionar ter-butil litio (88.1 mi, 149.8 mmol, 1.7 M en hexano) a una solución de 4-bromo-1 -[3-(ter-butildimetil-sililoxi)propil]-1 H-indol (22. Og, 59.92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) a -78°C. Agitar la reacción a -78°C durante 20 min. Transferir la mezcla en una solución de oxalato de dimetilo (24.8 g, 209.72 mmol) en tetrahidofurano (400 mi) a -40°C vía una cánula enfriada con hielo seco. Sobre la adición completa, agitar la reacción a -78°C durante 15 minutos y calentar lentamente a temperatura ambiente. Extinguir la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y extraer en acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea y Ievigar con gradiente de acetato de etilo:hexano (100% hexano a 15% acetato de etilo: hexano sobre 90 minutos), da el compuesto de título (16.89 g, 75%) como un aceite café claro. ESMS (M++1 ):376.2 m/z. Usando un método similar como antes, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos: PREPARACION 40 Metil éster de ácido (isoquinolin-5-il)oxoacético 5-aminoisoquinolina (20 g, 139 mmol) se disuelve en ácido bromhídrico (48%, 100 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi y entonces una solución de nitrito de sodio (9.6 g, 139 mmol) en agua (50 mi) se adiciona cuidadosamente a 0°C. La pasta blanca se vuelve rojo brillante sobre la adición completa de la sal y entonces esta solución es transferida a otro recipiente de 500 mi conteniendo CuBr (25 g, 174 mmol), agitando en ácido bromhídrico (48%, 200 mi) a 75°C. Esta transferencia es realizada lenta y cuidadosamente. Después de completar la adición, se permite que la mezcla se agite a 75°C durante una hora, entonces se enfría a tempertura ambiente y se mantuvo agitando durante la noche. La mezcla es colocada entonces en un baño de hielo y algo de hielo es adicionado a la solución, entonces se basifica usando solución acuosa de hidróxido de sodio (20%, 250 mi). La pasta es filtrada y entonces el filtrado es extraído con dietil éter. El sólido y el extracto son combinados y sonicados entonces durante una hora en cloroformo. Este lodo es filtrado a través de un tapón de Celite y el cloroformo es removido mediante rotoevaporación. El compuesto final es obtenido en forma pura mediante cromatografía de columna en cloroformo con 36% de rendimiento 10.4 g (50 mmol) de 5-bromo-isoquinolina. MS (ES, m/z): 208.0 (M+(79Br) + 1), 210.0 ( + (81Br+1). Se adiciona ter-BuLi (1.7 M pentano, 272. MI, 463 mmol) a THF seco (195 mi) a -78°C, después de unos minutos, una solución de 5-bromo-isoquinolina (6.42 g, 30.86 mmol) en THF (5 mi) es adicionada vía jeringa en forma de gotas. Se permite que la solución resultante se agite a -78°C durante 45 minutos, entonces se adiciona oxalato de dimetilo (11 g, 93 mmol) en una porción. Después de 30 min a -78°C, la reacción es extinguida usando solución de cloruro de amonio saturada, diluida con 200 mi de EtOAc y entonces el THF es removido mediante rotoevaporación. El residuo es diluido con solución de cloruro de amonio saturada extraída con EtOAc (2 X 200 mi). Las capas orgánicas son combinadas y lavadas con 1X75 mi de agua y 1X75 mi de salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro y entonces concentradas. El material es purificado entonces usando cromatografía de columna instantánea, 20% EtOAC/hexanos, para producir 3.91 g, 59% de metil éster de ácido isoquinolin-5-¡loxoacético S (ES, m/z): (M + + 1) 216.1 PREPARACION 42 Etil éster de ácido (5-metoxibenzofur-7-il)acético Disolver 7-bromo-5-metoxibenzofurano (6.0 g, 26.43 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (1.32 g, 2.3 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (2.7 g, 6.86 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (36 mi), adicionar bromuro de 2-etoxi-2-oxoetilcinc recién preparado en tetrahidrofurano (66 mi). Calentar a 50-60°C durante 5 h. Enfriar y filtrar la mezcla a través de celite y evaporar a un aceite rojo-café espeso (30 g). Purificar mediante cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos, produce el compuesto puro como un aceite amarillo espeso (62 g, quant). ESMS m/z (intensidad relativa) 235.2 (M + + H + , 10), 161.1 (M+ -C02Et + H + , 100).
Formación de acetamida: PREPARACION 43 4, 5-difluorobenzofur-7-carboxaldeh ido Disolver 7-bromo-4,5-difluorobenzofuran (5.0 g, 23.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) bajo nitrógeno y adicionar virutas de metal de magnesio (712 mg, 29.3 mmol). Agitar y calentar la reacciona 50°C para iniciar la formación de reactivo de Grignard. Después de que que la reacción exotérmica se asienta, someter a reflujo durante 30 minutos. Diluir la solución con tetrahidrofurano (15 mi) y enfriar a 25°C. Adicionar el reactivo de Grignard en forma de gotas vía cánula a una solución en agitación de N,N-d¡metilformamida (10.2 g, 139 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) a -78°C bajo nitrógeno. Agitar la reacción a 0°C durante 1 hora y extinguir con cloruro de amonio saturado acuoso. Diluir con dietil éter, lavar con agua destilada y cloruro de sodio saturado acuoso. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Someter a cromatografía en sílice instantáneo usando un gradiente de hexano puro a 50% acetato de etilo en hexano para obtener 2.65 g (69%) del compuesto de título como un sólido blanquecino. HRMS (M+) = 182.0179. Usando procedimientos similares, pueden prepararse y aislarse los siguientes aldehidos: PREP. Producto Datos físicos # 44 (4-metox¡benzofur-7-il)carboxaldehído 1H NMR (400 MHz, DMSO- d„)10.1 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J=) Hz, 1H), 7.04 (m, 2H, 4.0 (s, 2H). 45 (5-metoxibenzofur-7-il)carboxaldehído) 46 (4-fluorobenzofur-7-il)carboxaldehído 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 10.21 (s, 1H), 8.21 (d, J=2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 7.2 (d, J=2 Hz, 1H) 47 Benzofur-7-carboxaldehído HRMS (M) = 146.0364 48 5-[(tetrahidropiran-2-ilox¡)benzofur-7- MS (ES, miz): 246.9 (M+1) il]carboxaldehído PREPARACION 49 1 -[3-(ter-butildimetilsil¡loxi)propil]-1 H-indol-4-carboxaldehído Adicionar ter-butil litio (27.07 mi, 46.03 mmol, 1.7 M en pentano) a una solución de 4-bromo-1 -[3-(ter-butildimetilsililoxi)propil]-1 H-indol (6.76 g, 18.41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) a -78°C. Agitar la reacción a -78°C durante 30 min, extinguir con N,N-dimetilformamida (4.7 mi, 64.45 mmol), calentar a 0°C, extinguir con amortiguador de pH7 y extraer en acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea y levigar con gradiente de acetato de etilo:hexano (100% hexano a 50% acetato de etilo:hexano sobre 45 minutos), da el compuesto de título (4.81 g, 82%) como un aceite claro. ESMS (M + + 1): 318.2 m/z. Usando procedimientos similares, pueden prepararse y aislarse los siguientes aldehidos: PREP. Producto Datos físicos # 50 1 -[3-(ter-butildimetilsil¡loxi)propíl]-1 H-indol-4- ESMS (M++1):318.2 m/z carboxaldehído 51 1-metil-1 H-indoi-4-carboxaldehído HRMS (M+H) = 160.0760 52 (4,5-difluorobenzofur-7-il)carboxaldehído HRMS (M+1) = 182.0179 53 (5-fluorobenzofur-7-¡l)carboxaldehído 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 10.25 (s, 1H), 8.25 (d, J=2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8, 3 Hz), 7.65 (J = 8, 3 Hz), 7.1 (d, J = 2, 1H) 54 (5,6-d¡fluorobenzofur-7-il)carboxaldehído HRMS (M+) 182.0179 55 (6-fluorobenzofur-7-¡l)carboxaldehído ESMS (M++) 165.0 PREPARACION 56 {1 - [3-(ter-butildimet¡lsililoxi)prop¡l]-1 H-indol-4-il}aceton¡trilo Adicionar 1 -[3-(ter-butildimetilsililoxi)propil]-1 H-indol-4-carboxaldehído (2.34 g, 14.4 mmol) y complejo de cianuro de litio tetrahidrofurano (LiCN * 1.5 THF, 204 mg, 1.44 mmol) a tetrahidrofurano (40 mi) bajo nitrógeno. Adicionar en forma de gotas cianofosfonato de dietilo puro (2.8 mi, 18.4 mmol) a la mezcla de reacción en agitación. Agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 60 horas. Adicionar 2-metil-2-propanol (1.4 mi, 14.6 mmol). Adicionar la mezcla de reacción vía cánula a una solución 0.1 molar agitada de yoduro de samario(ll) en tetrahidrofurano (360 mi, 36.0 mmol) a 25°C bajo nitrógeno. Si la mezcla de reacción resultante no es azul profundo adicionar solución de yoduro de samario(ll) adicional hasta que persista el color azul profundo. Agitar la reacción a 25°C durante 1 hora. Concentrar bajo presión reducida, diluir con acetato de etilo, dietil éter (1:1), lavar con ácido clorhídrico 0.1 molar acuoso y cloruro de sodio saturado acuoso. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Someter a cromatografía en sílice instantáneo usando un gradiente de hexano puro a 25% acetato de etilo en hexano, para obtener 2.1 g (84%) del compuesto de título como un sólido blanquecino. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.5 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.9 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Usando el método similar como antes, pueden prepararse y aislarse los siguientes nitrilos: PREP. Producto Datos físicos # 57 (1 -metil-1 H-indol-4-il)acetonitrilo HRMS (M+H) = 171.0939 58 (1 H-indol-7-il)acetonitrilo HRMS (M+) = 156.0687 59 (4-metoxibenzofur-7-il)acetonitrilo 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 7.99 (d, J=2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2 Hz, 1H), 6.8 (d, J=8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) 60 (5-metox¡benzofur-7-il)aceton¡trilo 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 4.24 (s, 3H) 61 (4-fluorobenzofur-7-il)acetonitrilo 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.17-7.1 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), (4,5-difluorobenzofur-7-il)acetonitrilo 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 8.2 (d, J<1 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J z1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), (realizada sin purificación adicional) (5-fluorobenzofur-7-il)acetonitrilo 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 8.15 (d, J=2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=82 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2 Hz, 1H), 4.3 (s, 2H) (5,6-difluorobenzofur-7-il)acetonitrilo ESMS (M'-1): 192.3 (6-fluorobenzofur-7-il)acetonitrilo 1H NMR (400 MHz, CDCI3-d6) 7.62 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.72 (d, J=2.44 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H) (benzofur-7-il)acetonitrilo HRMS (M) = 157.0524 [5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)benzofur-7- 1H NMR (440 MHz, CDCI3) d il]acetonitrilo 1.70 (m, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 5.34 (t, J=3.17 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.20 Hz, 1H).
PREPARACION 68 2-{1 -[3-(ter-but¡ldimiet¡lsililox¡)prop¡l]-1 H-indol-4-¡l}acetam¡da Adicionar {1 -[3-(ter-butildimetilsililoxi)propil]-1 H-indol-4-il}acetonitrilo (1.9 g, 11.0 mmol) a 2-metil-2-propanol (20 mi). Calentar a reflujo bajo nitrógeno y adicionar pellas de hidróxido de potasio (7.4 g, 132 mmol). Agitar y someter a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. Vaciar la solución del hidróxido de potasio en exceso y diluir con acetato de etilo. Lavar con una mezcla 1:1 de cloruro de sodio saturado acuoso, carbonato ácido de sodio saturado acuoso. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Enjuagar el sólido con dietil éter frío y secar bajo vacío para obtener 1.62 g (77%) del compuesto de título como un sólido blanquecino. ESMS (M++1): 347.2. Usando métodos similares como antes, se preparan y aislan las siguientes acetamidas: PREP. Producto Datos físicos # 69 2-(1 -metil-1 H-indol-4-il)acetamida HRMS (M+H) = 189.1028 70 2-(1 H-indol-7-il)acetamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 10.9 (bs, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J=2, <1), 6.98- 6.91 (m, 3H), 6.41 (m, 1H), 3.62 (s, 2H) 71 2-(4-metoxibenzofur-7-¡l)acetamida ESMS (M++1) 206.0 72 2-(5-metoxibenzofur-7-il)acetamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 7.91 (d, J=2 Hz, 1H), 7.5 (bs, 1 H), 7.1 (d, J=2 Hz, 1 H), 6.96 (bs, 1 H), 6.85 (d, J=2 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 2H). 2-(4-fluorobenzofur-7-il)acetamida HR S (M+1) = 194.0617 2-(4,5-d¡fluorobenzofur-7-¡l)acetam¡da 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 8.1 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.55 (bs, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.01 (bs, 1 H), 3.65 (s, 2H), 2-(5-fluorobenzofur-7-il)acetamida ESMS (M++1 ); 194.1 2-(5,6-d¡fluorobenzofur-7-¡l)acetamida 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dd) 8.08 (d, J=2.2, 1.H), 7.63 (bs, 1 H, 7.59 (dd, J=8, 8 Hz, 2H), 7.09 (bs, 1 H), 6.9 (d, J=2.2 Hz, d), 3.75 (s, 3H). 2-(6-flurobenzofur-7-¡l)acetamida ESMS (M++1 ): 194.0 2-(benzofur-7-¡l)acetam¡da HRMS (M+H) = 176.0717 2-(furo[3,2-c]pir¡din-7-il)acetam¡da ESMS: (M++1 ): 177.1 m/z 2-(4-acetilaminobenzofur-7-il)acetamida HRMS (M+H) = 255.0733 2-[5-(1-bencilp¡per¡din-4-¡loxi)benzofur-7- MS (ES, m/z): 365.1 (M+1 ) il]acetamida 1 -(3-hidrox¡prop¡l)¡ndol-3-acetamida HRMS (M+H) = 233.1291. 1 -(ter-butoxicarbonil)-4-(7-carbamoil- MS (ES, m/z): 275.1 (producto PREPARACION 84 2-(8-hidroximetil-6,7,8,9-tetrah¡dropir¡do[1 ,2-a]indol 10-¡l) aceta mida Disolver el indol (3.54 mmol) y cloruro de N,N-d¡met¡lmet¡lenamonio (0.372 g, 4.00 mmol) en diclorometano (15 mi), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 -72 h bajo nitrógeno. Lavar con agua (5 mi), seguido por adición de base para neutralizar el ácido (3.6 mi, 1 M NaOH). Extraer con acetato de etilo (2X100 mi), lavar con NaCI saturado, entonces secar sobre sulfato de magnesio anhidro. Remover el solvente a vacío para dar (1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina. Disolver una mezcla de la (1 H-indol-3-ilmetil)-dimetilamina (3.54 mmol), cianuro de sodio (0.500 g, 10.62 mmol) y acetato de etilo (1.7 mi, 17.7 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco (12 mi) y calentar a 80°C bajo itrógeno durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con acetato de etio (150 mi) y lavar con agua (50 mi). Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y remover el solvente a vacío para producir (1 H-indol-3-il)-acetonitrilo 0.850 g (96%). Disolver (1 H-indol-3-il)acetonitrilo (3.40 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco, enfriar en baño de hielo, combinar con carbonato de potasio anhidro (0.200 g) y 30% de peróxido de hidrógeno (0.6 mi), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20°C. Calentar a tempertura ambiente, adicionar agua (10 mi) y filtrar el sólido resultante, secar bajo vacío. S (ES, m/z): 257.3 (M + -1).
PREPARACION 85 2-(imidazo[1 ,2-a]pir¡d ¡?-3-il) aceta mida a) Etil éster de ácido imidazo[1 ,2-a]piridtn-3-ilacético Adicionar etil(E)oxibutenoato (14.3 g, 111.66 mmol) a 2-amino piridina (10.9 g, 106.4 mmol) en acetonitrilo (270 mi). Calentar la reacción a 80°C durante 6 horas. Concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea y levigar con un gradiente de 100% hexano a 95% de acetato de etilo:metanol, da el compuesto de titulo, etil éster de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-¡lacético (10.95 g, 50.0% - determinado mediante NMR) y 2-aminopiridina (co-levigación) , como un sólido café. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.3 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.1 (q, J = 7Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7Hz, 3H). b) 2-(¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-i,l)acetamida Burbujear amoníaco a través de una solución de etil éster de ácido (¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)acét¡co (10.0 g, 48.96 mml) en metanol (30 mi) a 0°C. Calentar la mezcla de reacción en un tubo sellado a 100°C durante 2 horas. Concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida. La trituración en acetato de etilo da el compuesto de título (5.0 g, 58.2%) como un sólido blanco. ESMS (M + + 1): 176.1 m/z.
PREPARACION 86 (R)-2-[5-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)benzofur-7-il]acetamida) (R)-2-[5-(1- bencilpirrolidin-3-¡loxi)benzofur-7-il]acetam¡da Adicionar a cloruro de amonio seco (0.26 g, 4.87 mmol) en tolueno anhidro (3 mi) a -5 hasta -10°C, una solución de trimetilaluminio 2.0 M en tolueno (2.4 mi) y permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Cuando la mezcla de reacción se vuelve transparente, adicionar etil éster de ácido (R)-[5-(1 -bencilpirrolidin-3-iloxi)benzofur-7-il]acético (0.51 g, 1.34 mmol) en tolueno (6 mi) y calentar a 50°C durante 3 h. Vaciar la mezcla de reacción en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (1 mi) y agua (3 mi), hacer básico con solución de hidróxido de sodio 5 N y extraer con acetato de etilo. Lavar los extractos orgánicos con agua, salmuera, secar y evaporar a sequedad para producir el producto (0.42 g, 90%), el cual es usado sin purificación adicional. b) 2-[4-(2-hidroxietoxi)benzofur-7-il]acetamida Adicionar a una solución de 2-{4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi]benzofur-7-il}acetamida (0.216 g, 0.676 mmol) en alcohol metílico (7 mi) monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (cantidad catalítica) y agitar la mezcla durante 1 hora. Diluir la mezcla con acetato de etilo, lavar con bicarbonato de sodio acuoso 1N, agua y salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para dar 0.05 g (31%) del compuesto de titulo como un sólido blanquecino. Espectro de masa: electroatomización (e/z) 236 (M+ + 1).
PREPARACION 87 2-[1 - (1 - bencilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]-2-hidroxiacetamida Disolver metil éster de ácido [1 -(1 -bencilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3- il]oxoacético (1.29 g, 3.43 mmol) en amoníaco 2M:metanol (35 mi) y agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1.5 horas. Concentrar a un sólido blanco y hacer pasta en etanol absoluto (40 mi). Adicionar borohidruro de sodio. (0.65 g, 5 equiv) y agitar 3 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Concentrar entonces, diluir con acetato de etilo y extinguir con agua. Lavar la capa orgánica con salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar producto crudo (1.28 g, 103%). MS (ES, m/z). 364.2 (M + 1).
Transformación sintética de intermediarios: O-alquilaciones: PREPARACION 88 5-(2-(ter-butoxi)etoxi)-1 H-indol Adicionar trifenilfosfino (600 mg, 2.29 mmol) a una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.36 mi, 2.29 mmol) en cloruro de metilo (10 mi) a 0°C, seguido por etilenglicol mono-t-butil éter (0.30 mi, 2.29 mmol) y agitar la mezcla durante 20 minutos a 0°C. Adicionar 5-hidroxiindol (200 mg, 1.5 mmol), remover el baño frío y agitar durante 5 horas. Adicionar agua (2 mi), transferir la mezcla resultante a un embudo de separación y separar las capas. Lavar la capa orgánica con HCI acuoso 0.1 N y salmuera, entonces secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía instantánea y levígar con hexano:acetato de etilo, da 127 mg (36%) del compuesto de título como un sólido amarillo claro. Espectro de masa: electroatomización (m/z) 232 (M~ 1).
Usando métodos similares como antes, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos: PREPARACION 93 4-bromo-1 -[3- (ter-butildimetilsililoxi)propil]-1 H-indol Adicionar hidruro de sodio (4.89 g, 122.4 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) a una solución de 4-bromo-1 H-indol (12 g, 61.2 mmol) en dimetilformamida (100 mi). Enfriar la reacción a 0°C y adicionar (2- bromoetoxi)-ter-butildimetilsilano (17.04 g, 67.32 mmol). Agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, extinguir con bicarbonato de sodio saturado acuoso y extraer en acetato de etilo. Combinar las capas orgánicas y lavar con cloruro de sodio acuoso saturado, secar sobre sulfato de magnesio. Concentrar bajo presión reducida para obtener el compuesto de título, (22.45 g, 100%) como un aceite claro. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 7.48 (d, J = 8, 1H), 7.4 (d, J = 3Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8, 1H, 1H), 6.4 (d, J = 3Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.9 (quintupleta, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Usando el método anterior, pueden prepararse y aislarse los siguientes compuestos PREP. Producto Datos físicos # 94 4-bromo-1-[3-(ter-butildimetilsililoxi)propil]-1H- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) indol 7.48 (d, J=81H), 7.4 (d, J=3Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8, 1Hz, 1H), 6.4 (d, J=3 Hz, 1H), 4.25 (t, J=7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=7 Hz, 2H), 1.9 (quintupleta, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). 95 4-bromo-1-metil-1H-indol 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.29-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H) 96 1-[2-(ter-butildimetilsililoxi)-etil]-6-metoxi-1H- HRMS (M++1): 306.1882 indol 97 5-(2-ter-butoxietoxi)-N-metilindol MS(ES, m/z) 248 (M++1) 98 1-(1-hidroxibutil)indol-3-acetamida MS (FD) m/z(M+1)247 (100%). Anal. Caled para C14H18N202C, 68.27, H, 7.37, N, 11.37. Encontrado 68.29, H, 7.52, N, 11.49. 99 1 -(1 -hidroxipropil)indol-3-acetamida HRMS caled 233.1290. Encontrado 233.1291 100 5-[3-(ter-butildimet¡lsil¡lox¡)-propox¡]-1H-indol MS (Es, m/z): 306.3 ( +1), 304.2 (M-1) 101 5-[4-(ter-butildimetilsililoxi)-butoxi]-1H-indol 102 7-[3-(ter-butildimetilsililoxi)-propil]-2,3-dihidro- MS (ES, m/z): 292.2 (M+1) 1H-indol 103 7-bromo-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzofurano ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.70 (m, 6H), 3.57 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.31 (t, J=3.17 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.20 Hz, 1H) 104 5-benciloxi-7-bromobenzofurano 105 {4-[3-(ter-butildimetilsililoxi)-propoxi]benzofur-7- il}acetonitrilo Conversión de alcohol a un bromuro: PREPARACION 106 3-[1 - (4-bromobutil)-1 H-indol-3-il]-4-(4-metoxibenzofur-7-il)pirrol-2,5-diona Disolver 3-[1 -(4-hidroxibutil)-1 H-indol-3-il]-4-(4-metoxibenzofur-7-il)pirrol-2,5-diona (0.1 g, 0.232 mmol) en 10 mi de diclorometano.
Adicionar tetrabromuro de carbono (0.077 g, 1 equivalnete) y trifenil fosfino (0.061 g, 1 equivalente). Agitar durante 10 min, adicionar otro equivalente de ambos reactivos. Agitar 10 min, entonces diluir con diclorometano y lavar con agua seguido por salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, entonces filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (2% metanoLdiclorometano) da el compuesto de título. MS (ES, m/z): 493.0 (M-1). Los siguientes compuestos son preparados en una manera similar: PREP. Producto Datos físicos # 107 3-[4-(3-bromopropoxi)benzofur-7-il]-4-(5,6- ES(M+1) 505.1 dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-1-il)pirrol-2,5- diona 108 3-(benzofur-7-¡l)-4-[7-(3-bromopropil)-1H-indol- ES(M+1) 451.1 3-il]pirrol-2,5-diona 109 3-(benzofur-7-¡l)-4-[7-(3-bromoprop¡l)-1-metil- ES(M+ 1)463.1 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 110 3-(4-metoxibenzofur-7-il)-4-[1-(4-bromobutil)- ES(M-1) 493.0 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 111 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[1-(3-bromopropil)- 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona 112 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[1-(3-bromopropil)- ES(M-1) 464.9 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona 113 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[5-(3- ES(M+1) 509.0 bromopropox¡)-1 -isopropil-1 H-indol-3-¡l]pirrol- 2,5-diona 114 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-bromopropil)-1- ES(M+1) 493.1 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 115 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(4-bromobutoxi)-1- ES(M+1) 523.1 ¡sopropil-1H-¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-diona 116 3-(5-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4-bromobutoxi)-1- ES(M+1) 541.1 isoprop¡l-1H-¡ndol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona 117 3-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4- ES(M+1) 559.1 bromobutox¡)-1 -isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 118 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4-bromobutoxi)-1- ES(M+1) 541.1 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 119 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-[5-(3- bromopropoxi)-1 -isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol- 2,5-diona 120 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(2-bromoetoxi)-1-metil- ES( +1) 465 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 121 2-[4-(2-bromoetoxi)benzofur-7-il]acetamida ES 296 (M+-1) Aminación reductora: PREPARACION 122 1 - (1 - bencilpiperid¡n-4-il)-7-metil-1 H-indol Disolver 2-(2,2-dimetoxietil)-6-metilfenilamina (0.95 g, 4.9 mmol) en ácido acético (20 mi) y adicionar 1 -bencilpiperidin-4-ona (1 mi, 1.1 eq).
Agitar durante 5 minutos, entonces adicionar triacetoxiborohidruro de sodio (1.55 g, 1.5 eq) y agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos. Unir un condensador de reflujo y calentar a reflujo durante 2.5 horas. Dejar enfriar a temperatura ambiente, entonces diluir con acetato de etilo. Lavar con hidróxido de sodio 5 N seguido por salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (1:1 hexanos:acetato de etilo) da 1.26 g de producto (85%) como un aceite claro. MS (ES, m/z): 305.2 (M + 1). Usando un método similar, pueden prepararse los siguientes compuestos: PREP. Producto Datos físicos # 123 1 -(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1 H-indol ES( +1) 257.2 124 1 -(1 -bencilpiperidin-3-il)-1 H-indol ES(M+1): 291.0 125 1-(ter-butoxicarbonil)-2-metil-4-indol-1- ES(M+1): 259.1 il)piperidina 126 Ter-butil éster de ácido 4-(6-cloro-2,3- MS (ES, m/z): 281.1 dihidroindol-1 -il)piperidina-1 -carboxílico 127 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(5-cloro-2,3- ES(M+1) 281.1 dihidroindol-1 -il)piperidina 128 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(5-metil-2,3- ES(M+1) 317.2 dihidroindol-1 -il)piperidina 129 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(6-metil-2,3- ES(M+1) 317.2 dihidroindol-1-il)piper¡dina 130 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(5-cloro-2,3- ES( +1) 295.1 d¡hidroindol-1-¡l)-2-met¡lp¡per¡d¡na 131 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(5-trifluorometil-2,3- ES(M+1)315.1 dihidroindol-1-il)piperidina 132 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(2,3-dihidroindol-1-il)-3- ES( +1):403.2 metilpiperidina 133 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(1 - ES( +1): 472.2 isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona N-alquilación: PREPARACION 134 5-[3-(ter-butild¡metils¡liloxi)propox¡]-1 -i so pro p¡ 1-1 H-indol Disolver 5-[3-(ter-butildimetilsililoxi)proppoxi]-1 H-indol (1.0 g, 0.327 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) bajo nitrógeno. Adicionar 3.6 mi de ter-butóxido de potasio (solución 1 M en THF, 1.1 equiv) y agitar 10 minutos, entonces adicionar 2-yodopropano (0.36 mi, 1.1 eq) y agitar durante 30 minutos. Diluir con acetato de etilo y lavar con agua, entonces con salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (hexanos a 4:1 hexanos:acetato de etilo) da 0.43 g de producto (38%) como un aceite claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.83 Hz, 6H), 1.86 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H).
Usando un método similar, pueden hacerse los siguientes compuestos: Reducción de índoles a indolinas: PREPARACION 142 6-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol Disolver 6-cloro-1 H-indol (2 g, 0.013 mol) en ácido acético (10 mi) bajo nitrógeno. Adicionar cianoborohídruro de sodio (1.24 g, 1.5 eq) y agitar 20 minutos a temperatura ambiente. Diluir con acetato de etilo y extraer con hidróxido de sodio (5N acuoso). Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar 2.35 g (116%) de producto crudo. MS (ES, m/z): 154.0 (M + 1).
Usando un método similar, pueden hacerse los siguientes compuestos: Oxidación de indolinas a Índoles: PREPARACION 148 Ter-butil éster de ácido 4-(6-cloroindol-1 -il)piperidina-1 -carboxílico Disolver ter-butil éster de ácido 4-(6-cloro-2,3-dihidroindol-1 -il)- piperidina-1 -carboxílico (3.1 g, 9.2 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) y enfriar a 0°C bajo nitrógeno. Disolver DDQ (2.1 g, 1 eq) en tetrahidrofurano (25 mi) y adicionar en forma de gotas a la reacción sobre 15 minutos. Agitar durante 30 minutos a 0°C. Diluir con acetato de etilo, entonces lavar con bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar 3.15 g (102%) de producto crudo. MS (ES, m/z). 279.1 (M + 1, producto - ter butilo). Usando un método similar descrito antes, pueden hacerse los siguientes compuestos: PREP. Producto Datos físicos # 149 Ter-butil éster de ácido 4-(5-cloroindol-1- ES(M+1) 335.1 il)piperidin-1-carboxílico 150 Ter-butü éster de ácido 4-(5-metil¡ndol-1- ES(M+1) 259.1 il)piperidin-1 -carboxílico 151 Ter-butil éster de ácido 4-(6-metilindol-1- ES(M+1) 259.1 il)piperidin-1 -carboxílico 152 Ter-butil éster de ácido 4-(5-cloroindol-1-il)-2- metilpipendin-1 -carboxílico 153 Ter-butil éster de ácido 4-(5-trifluorometilindol- ES(M+1) 313.1 1 -il)piperidin-1 -carboxílico 154 Ter-butil éster de ácido cis 4-indol-1-il-3- ES(M+ 1)403.1 metilpiperidin-1 -carboxílico 155 7-[3-(ter-butildimetilsililoxi)propil]-1 -isopropil-1 H- MS(ES, m/z): 332.3 (M+1) indol Transformaciones generales: PREPARACION 156 Etil éster de ácido (5-hidroxibenzofur-7-il)acético Disolver etil éster de ácido 5-metoxibenzofur-7-il)acético (0.20 g, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) a -78°C, adicionar tribromuro de boro (1.08 g, 0.41 mi, 4.3 mmol) y permitir que se caliente a temperatura ambiente. Después de 3 h, vaciar la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo y agua y extraer con cloruro de metileno. Lavar los extractos orgánicos con agua, salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y evaporar a sequedad para producir el producto (188 mg, quant). ESMS m/z (intensidad relativa) 221.0 (M + + H +85).
PREPARACION 157 2-[1 -(1 -bencilpi pe ridin-4-il)-1H-indol-3-il]acet amida Disolver cloruro de trimetilsililo (2.1 ml, 6 eq) y yoduro de sodio (2.5 g, 6 eq) en acetonitrilo (15 ml) y enfriar a 0°C mientras que está bajo nitrógeno. Disolver 2-[1-(1-bencilpieridin-4-il)-1H-indol-3-il]-2-hidroxiacetamida (1.0 g, 2.75 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y adicionar en forma de gotas a la reacción. Dejar agitando durante la noche y gradualmente calentar a temperatura ambiente. Extraer con 5% NaHS03 contra acetato de etilo, entonces lavar con salmuera. Basificar la capa acuosa con bicarbonato de sodio saturado y lavar con acetato de etilo una vez más. Combinar las capas orgánicas y secar sobre sulfato de magnesio. Filtrar y concentrar. Triturar de dietil éter caliente para dar el producto (0.64 g, 67%) como un sólido blanco. MS (ES, m/z): 348.0 (M + 1).
PREPARACION 158 2-[4-(2-dietilaminoetoxi)benzofur-7-il]acetamida Combinar 2-[4-(2-bromoetoxi)benzofur-7-il]acetamida (0.102 g, 0.342 mmol) con dietil amina pura (3 ml, exceso) y calentar a 55°C durante 18 horas. Diluir la mezcla con acetato de etilo y lavar con agua y salmuera. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para dar 0098 g (99%) del compuesto de título como un sólido café. Espectro de masa: electroatomización (m/z) 264 (M+ + 1).
PREPARACION 159 3-(5-bencilox¡benzofur-7-¡l)-4-[1 -(3-p irrol id i n- 1 - i I pro p M ) - H-indol-3-il]pirrol- 2,5-diona Disolver ácido metanosulfónico 3-{3-[4-(5-benciloxibenzofur-7-il)-2,5-dioxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-3-il]indol-1 -iljpropil éster (220 mg, 0.39 mmol) y pirrolidina (411 mg, 5.78 mmol) en 1 -metilpirrolidina (6 mi) y calentar a 55°C durante 5 horas. Permitir que la reacción se enfríe a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Diluir la reacción en acetato de etilo, lavar con agua y salmuera, y secar con sulfato de magnesio. La purificación mediante cromatografía instantánea da el compuesto de título (200 mg, 95%). MS(ES+): 546.13.
PREPARACION 160 3-(benzofur-7-il-4-[1-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-fluoro-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona Disolver 2-(benzofur-7-il)acetamida (632 mg, 3.61 mmol) en dimetilformamida anhidra (DMF) (7.0 mi) y agitar bajo nitrógeno. Adicionar metil éster de ácido [1-(1 ,4-dioxa-espíro[4.5]dec-8-il)-4-fluoro-1 H-índol-3-iljoxoacético (1.56 g, 4.33 mmol) en una porción como un sólido. Después de que la mezcla se vuelve homogénea, adicionar ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (THF) (1.0 M, 14.4 mi) en una porción (adición de bolo). Calentar la reacción a 60°C y la reacción se vuelve de color rojo profundo. Calentar la reacción a 60CC durante 1 h, permitir que se enfríe a temperatura ambiente. La reacción es monitoreada mediante HPLC y TLC, diluir con 200 mi de acetato de etilo, lavar con solución de bicarbonato de sodio saturada (1 X 100 mi), agua (1 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi), secar sobre sulfato de magnesio anhidro. Remover el acetato de etilo por rotoevaporación y el concentrado. Purificar al usar cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir 1.49 g (85%) del compuesto de título. MS (ES, m/z): 487.12 (M + + 1), 485.08 (M+-1). Los siguientes compuestos son preparados en una manera similar: PREPARACION 163 3-(benzofur-7-il)-4-{1-[1 -[N-(ter-butox¡carbonil)alanil]piperidin-4-il]indol-3- il}pirrol-2,5-diona Disolver la sal de hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-(1 -piperidin-4-il- 1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (0.179 g, 0.36 mmol) en 7.2 mi de N,N- dimetilformamida bajo nitrógeno. Adicionar EDCI (0.104 g, 1.5 equivalentes), HOBT (0.073 g, 1.5 equivalentes), L-Boc-Ala-OH (0.068 g, 1 equivalente) y trietilamna (0.15 mi, 3 eq) y agitar la reacción a 20°C durante 3 horas. Extraer con acetato de etilo, lavar con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, entonces salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, entonces filtrar y concentrar para dar 0.21 g (100%) el compuesto de título como un sólido naranja. MS (ES, miz): 583.1 (M + 1), 581.2 (M-1).
Transformación de N-metilpirrolodionas a benzofurilo: PREPARACION 164 3-(benzofur-7-il éster de ácido tr¡fluoro-metanosulfónico)-4-[ -metil-1 H- i ndo l-3-i I]- 1 -metilpirrol-2,5-diona Adicionar a una solución agitada de (trifluorometil)sulfonato de 7-[4-(1-metil¡ndol-3-il)-2,5-dioxo-3-pirrolin-3-il]benzo[b]fur-4-ilo (400 mg, 0.82 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (10 mi), carbonato de potasio (420 mg) y entonces yodometano (0.2 mi, 3.0 mmol). Calentar la reacción a 70°C durante 15 minutos. Diluir con acetato de etilo, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar el compuesto de título (404 mg, 98%) como un sólido amarillo. MS(ES+): 505.0 PREPARACION 165 3-(benzofur-4-¡l éster de ácido trifluoro-metanosulfónico)-4-[1 -metil-1 H- indol-3-il]pirrol-2,5-diona Preparar a partir de (trifluorometil)sulfonato de 7-[4-(1 -metilindol-3-il)-2,5-dioxo-3-pirrolin-3-il]benzo[b]fur-4-ilo de acuerdo con la Preparación 164. ES(M + 1): 491.1.
PREPARACION 166 3-(5-metoxi benzofur-7-¡l)-1 -metí l-4-(1 -metí 1-1 H-indol-3-il) irrol-2,5-diona Preparar a partir de 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (6.9 g, 18.6 mmol) de acuerdo con la Preparación 164. HRMS: calculada 387,1345 encontrada 387.1344.
PREPARACION 167 3-[4-( benzh id rilidenam ¡no) benzofu r-7-i I]- 1 - metil-4-(1 - metil-1 H-indol-3- i l)pirrol-2, 5-diona Calentar una mezcla de (trifluorometil)sulfonato de 7-[1-metil-4-(1-metilindol-3-il)-2,5-dioxo-3-pirrol¡n-3-il]benzo[b]fur-4-ilo (100 mg, 0.2 mmol), benzofenona ¡mina (0.037 mi, 0.22 mmol), tris-(bencilidenacetona)-dipaladio(O) (9 mg, 0.01 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo racémico (19 mg, 0.03 mmol) y carbonato de cesio (91 mg, 0.28 mmol) en tolueno anhidro (1 mi) a 80°C durante 19 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Permitir que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, diluir con dietil éter y filtrar a través de Celite. Lavar el filtrado con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Someter a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo.hexanos) da el compuesto de título como un aceite rojo. MS(ES + ): 536.1.
PREPARACION 168 3-[5-(2-hidroxietoxi)benzofur-7-il]-1-metil-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5- diona Adicionar a una mezcla de 3-(5-hidroxibenzofur-7-il)-1 -metil-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (2.5 g, 6.7 mmol) y carbonato de potasio (2.78 g, 20.1 mmol) en ?,?-dimetilformamida (40 mi), 2-(2- bromoetoxi)tetrahidrop¡rano (3.04 mi, 20.1 mmol). Calentar la mezcla a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. Diluir con acetato de etilo, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a sólido rojo. Disolver el sólido en metanol (40 mi), adicionar ácido p-toluenosulfóico (3 g), agitar durante 20 minutos. Diluir con acetato de etilo, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar el compuesto de título (1.88 g, 67%) como un sólido rojo. HRMS: calculada 417.1450 encontrada 417 1462. Usando el método descrito antes, se hacen los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: PREPARACION 170 3-[5-(2-brom oetoxi) be nzofur-7-il]-1 -metí l-4-(1 -metil-1 H-i n dol-3-il) pi rrol-2, 5- diona Adicionar a una solución de 3-[5-(2-hidroxíetoxi)benzofur-7-il]-1 - metil-4-(1 -metil-1 H-indol-3-i l)pírrol-2, 5-diona (1.87 g, 4.49 mmol) en diclorometano (30 mi), trifenilfosfino (1.41 g, 5.39 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.79 g, 5.39 mmol). Agitar la reacción durante 15 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Adicionar otros 2.2 mmol de trifenilfosfino y 2.2 mmol de tetrabromuro de carbono y agitar durante 15 minutos más. Diluir con diclorometano, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Someter a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1% metanol:diclorometano) da el compuesto de título como un sólido naranja. MS(ES+): 479.0, 481.0. Usando el método descrito antes, pueden hacerse los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: PREPARACION 173 3-[5-(2-dieti!aminoetox¡)benzofur-7-il]-1 -metil-4-(1 - metil-1 H-indol-3-il)pirrol- 2,5-diona Adicionar a una solución de 3-[5-(2-bromoetoxi)benzofur-7-il]-1 - metil-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (600 mg, 1.25 mmol) en 1- metilpirrolidina (8 mi), dietilamina (0.65 mi, 6.28 mmol). Agitar durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Calentar la reacción a 60°C durante 4 horas. Diluir con acetato de etilo, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a aceite rojo. Someter a cromatografía instantánea a través de una columna SCX da el compuesto de título como un aceite rojo. MS(ES+): 472.1; HRMS: calculado 472.2236 encontrado 472.2235.
Usando el método descrito antes, pueden hacerse los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: PRREPARACION 177 3-(1 -(3-metanosulfoniloxiprop-1 - il)indol-3-il)-4-(5-benciloxibenzofur-7- il)pirrol-2,5-diona Disolver 3-(5-benciloxibenzofur-7-il)-4-[1 -(3-hidro'xipropil)-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona (380 mg, 0.77 mmol) y trietilamina (0.43 mi, 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y enfriar en un baño de hielo. Adicionar cloruro de metanosuifonio (0.066 mi, 0.85 mmol) en forma de gotas y agitar durante cuatro horas. Diluir la reacción en acetato de etilo, lavar con agua y salmuera, secar con sulfato de magnesio y concentrar para dar el compuesto de título (440 mg, 100%). MS(ES+): 571.14.
PREPARACION 178 3-[5-(2-dietilaminoetoxi)benzofur-7-il]-4-(1-metil-1 H-indol-3-il)fur-2,5-diona Calentar una mezcla de 3-[5-(2-dietilam¡noetox¡)benzofur-7-il]-1 - metil-4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (525 mg, 1.12 mmol) y pellas de hidróxido de potasio (625 mg, 11.2 mmol) en etanol absoluto (20 mi) a 60°C durante 5 horas. Enfriar la reacción, diluir con acetato de etilo y agua y separar las capas. Acidificar la capa acuosa con ácido clorhídrico 1N, concentrar a un sólido naranja. Disolver el sólido en diclorometano, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para dar el compuesto de título (500 mg, 98%) como una espuma naranja. MS(ES + ): 491.3. Usando el método descrito antes, pueden hacerse los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: PREPARACION 182 N-{7-[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2,5-d¡oxo-2,5-dihidrofur-3-il]benzofur-4- il}acetamida a) 3-(4-am¡nobenzofur-7-il)-4-(1 - metil-1 H -indo l-3-il)fur-2, 5-diona Calentar una mezcla de (trifluorometil)sulfonato de 7-[1 -metil-4-(1 - metilindol-3-il)-2,5-dioxo-3-pirrolin-3-il]benzo[b]fur-4-ilo (60 mg, 0.11 mmol) y pellas de hidróxido de potasio (62 mg, 1.1 mmol) en etanol absoluto (2 mi) a 70°C durante 3 horas. Diluir la reacción con diclorometano, acidificar con ácido clorhídrico 1N, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a sólido rojo. Disolver el sólido crudo en tetrahidrofurano (5 mi) y adicionar ácido clorhídrico concentrado (2 gotas). Agitar la reacción durante 5 minutos, concentrar a aceite. Purificar mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice da el compuesto de título (40 mg, 100%) como un sólido rojo obscuro. MS(ES + ): 359.0. b) N-{7-[4-( 1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-2,5-d¡oxo-2,5-dihidrofur-8-il]benzofur-4-il}acetamida Adicionar a una solución de 3-(4-aminobenzofur-7-il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)fur-2,5-diona (40 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (1 mi), trietilamina (0.046 mi, 0.34 mmol) y entonces cloruro de acetilo (0.016 mi, 0.22 mmol). Agitar la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, diluir con diclorometano, lavar con ácido clorhídrico 1N, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar el compuesto de título (40 mg, 90%) como un sólido rojo. MS(ES+): 401.0.
PREPARACION 183 Ter-butil éster de ácido 10-oxo-7-aza-espiro[4.5]decano-7-carboxílico Disolver 7-aza-espiro[4.5]decan-10-ona (0.43 g, 0.124 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi). Adicionar carbonato ácido de sodio (5 mi, solución saturada) y di-ter-butildicarbonato (0.50 g, 0.30 mmol) y agitar durante la noche a temperatura ambiente. Lavar la solución con agua y salmuera, extraer con acetato de etilo (3x 25 mi). Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar el compuesto de título. ES(M++H): 198.
PREPARACION 184 1 -(1 -ter-butoxicarbonil-3-etil-piperid¡n-4-il)-1 H-indol Disolver 1 H-indol (10 g, 50.2 mmol) y ter-butil éster de ácido 2,6-dimet¡l-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (8.62 g, 55.2 mmol) en ácido acético helado (100 mi), adicionar tiracetoxiborohidruro de sodio (15.96 g, 75.3 mmol) y calentar la mezcla a 70°C durante 20 h. Enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo y hacer básico con solución de hidróxido de sodi 5N. Extraer la mezcla con cloruro de metileno, lavar con agua, salmuera y secar sobre sulfato de sodio para producir el compuesto de título. Someter a cromatografía instantánea usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos produce el producto puro. ES S m/z (intensidad relativa) ES(M + + H): 329.1. Usando el método descrito anterior, se hacen los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: PREP. Producto Datos físicos # 185 Ter-butil éster de ácido 10-indol-1 -il-7-aza- espiro[4.5]decano-7-carboxítico 186 Ter-butil éster de ácido 4-(5-cloroindol-1-il)-3,3- ES(M++H): 441.2 dimetilpiperidin-1 -carboxílico 187 1-ter-butil éster 3-etil éster de ácido 4-indol-1- ES(M++H): 317.1 ilpiperidin-1 ,3-dicarboxílico PREPARACION 188 Ter-butil éster de ácido 4-(3-metoxioxalilindol-1-il)-2,6-dimetilpiperidin-1- carboxílico Disolver ter-butil éster de ácido 4-indol-1 -il-2,6-dimetilpiperidin-1 -carboxílico (0.43 g, 0.124 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi). Adicionar 2,6-lutidina (0.43 mi, 3 eq) y enfriar a 0°C. Adicionar cloruro de oxalilo en forma de gotas y agitar durante 1.5 horas, entonces enfriar a -78°C, adicionar metanol (0.1 mi, 2 eq) y tratar con metóxido de sodio (25% p/p en metanol, 22.5 mi). Agitar duante 1 hora, entonces diluir con acetato de etilo y extraer con bicarbonato de sodio saturado, entonces salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (4:1 hexanos: acetato de etilo) da el compuesto de título como el compuesto de título. MS ES(M + + H): 415.2. Usando el método descrito antes, pueden hacerse los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: PREP. Producto Datos físicos # 189 Ter-butil éster de ácido 10-(3-metoxioxalilindol- ES(M++H): 441.2 1-il)-7-aza-espiro[4.5]decan-7-carboxílico 190 Ter-butil éster de ácido 4-(5-cloro-3- ES(M++H): 441.2 metoxioxalilindol-1 -il)-3,3-d¡metilp¡peridin-1 - carboxílico 191 Ter-butil éster de ácido 3-hidroximetil-4-(3- ES(M++H): 361.1 metoxioxalilindol-1 -il)piperidin-1 -carboxílico PREPARACION 192 Ter-butil éster de ácido 10-oxo-7-aza-espiro[4.5]decano-7-carboxílico Disolver 7-aza-espiro[4.5]decan-10-ona (0.43 g, 0.124 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi). Adicionar carbonato ácido de sodio (5 mi, solución saturada) y di-ter-butildicarbonato (0.50 g, 0.30 mmol) y agitar durante la noche a temperatura ambiente. Lavar la solución con agua y salmuera, extraer con acetato de etilo (3x 25 mi). Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para dar el compuesto de título. ES(M + + H):198.
PREPARACION 193 4-cloro-2-(2,2-dimetoxietil)-1 -nitro benceno Hacer pasar cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (32.3 g, 93.7 mmol) en tetrahidrofurano (350 mi) y enfriar en un baño de agua helada. Adicionar 1.0M KOtBu (94 mi, 94 mmol) en solución de tetrahidrofurano a la reacción en forma de gotas vía un embudo de adición. Agitar la reacción durante una hora, entonces adicionar 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (14.5 g, 78.1 mmol) en forma de gotas como una solución en 100 mi de tetrahidrofurano. Continuar agitando en el baño de hielo durante 20 minutos, entonces dejar calentar a temperatura ambiente. Extinguir con HCI 0.1N, extraer con acetato de etilo, lavar los orgánicos con agua y salmuera. Secar con sulfato de sodio, filtrar, concentrar a un aceite café.
Purificar mediante cromatografía instantánea (1% EtOAc:hexanos) para dar una mezcla cruda de tres manchas. Disolver el aceite crudo en metanol (200 mi), enfriar en un baño de hielo, adicionar HCI 4N en dioxano (30 mi), agitar durante la noche, calentando a temperatura ambiente. Concentrar a aceite café. Purificar mediante cromatografía instantánea, levigar con hexanos a gradiente de 3% EtOAc:hexanos. Produce el compuesto de título (3.7 g, 15.1 mmol, 19%).
PREPARACION 194 Ter-butil éster de ácido 3-hidroximetil-4-indol-1 -ilpiperidin-1 -carboxílico Disolver 1 -(1 -ter-butoxicarbonil-3-etil-piperidin-4-il)-1 H-indol (2.86 g, 7.7 mmol) en THF (25 mi) y agitar a temperatura ambiente. Adicionar una solución 1 M de hidruro de litio aluminio en THF (8.5 mi, 8.5 mmol) en forma de gotas vía jeringa. Agitar durante dos horas, entonces extinguir con 0.34 mi de agua, 0.26 mi de hidróxido de sodio 5N y 1.2 mi de agua. Filtrar a través de uncojín de Celite®, concentrar a un aceite. Purificar mediante cromatografía instantánea para producir el compuesto de título (1.15 g, 45%). ES (M + + 1): 275.1 PREPARACION 195 Ter-butil éster de ácido 3-(ter-butildimetilsil¡loximetil)-4-indol-1 -ilpiperidin- 1 -carboxílico Disolver ter-butil éster de ácido 3-hidroximetil-4-indol-1 -ilpiperidin-1 -carboxílico (1.1 g, 3.3 mmol) en diclorometano (20 mi). Adicionar imidazol (340 mg, 5.0 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (754 mg, 5.0 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 72 horas. Diluir con diclorometano, lavar con HCI 1N, agua, salmuera. Secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar a un aceite. Purificar mediante cromatografía instantánea (10% acetato de etilo:hexanos) para producir el compuesto de título (1.48 g, 100%). ES (??G + 1): 389.2 PREPARACION 196 Metil éster de ácido {7-[bencil-(ter-butoxicarbonil)aminometil]-1 -(piridin-4- il)-1H-indol-3-ilmetil}oxoacético a) Bencil-(1 H-indol-7-ilmetil)amina Adicionar bencil amina (7.5 g, 69.7 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (20.7 g, 97.5 mmol) y ácido acético (6.0 mi, 104. 6 mmol) a una solución de 1 H-indol-7-carboxaldehído (10.1 g, 69.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 mi). Agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir con diclorometano y lavar la capa orgánica con agua. Secar con sulfato de magnesio y concentrar. Purificar mediante cromatografía (gel de sílice: acetato de etilo/metanol; 10:0.3 a 10:1) para producir un sólido amarillo claro (13.5 g, 82%). MS (ESI) m/z 237 (M + H) + . b) ter-butil éster de ácido bencil-(1 H-indol-7-ilmetil)carbámico Adicionar trietilamina (24 mi, 172 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (12.4 g, 57.2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.7 g, 5.7 mmol) a una solución de bencil-(1 H-indol-7-ilmetil)amina (13.5 g, 57.2 mmol) en diclorometano. Agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporar el solvente y purificar el residuo mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/acetato de etilo; 1:0 a 1:1) para producir un sólido (10.0 g, 52%). MS (ESI) m/z 337 (M + H) + . c) ter-butil éster de ácido bencil-(2,3-dihidro-1 H-indol-7-ilmetil)carbámico Adicionar cianoborohidruro de sodio (3.0 g, 47.6 mmol) a una solución de ter-butil éster de ácido be nci l-( 1 H-indol-7-ilmetil)carbámico (10.0 g, 29.8 mmol) en ácido acético. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Diluir con acetato de etilo y enfriar en un baño de hielo. Lavar la mezcla con hidróxido de sodio 3.0 N acuoso hasta que el pH es 8. Secar la capa orgánica con sulfato de magnesio y concentrar. Purificar mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/acetato de etilo; 3:1 a 0:1) para dar un sólido como el compuesto de título (5.0 g, 50%). MS (ESI) m/z 339 (m + H) + . d) ter-butil éster de benci -(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-7-ilmetil]carbámico Burbujear nitrógeno a través de ter-butil éster de ácido bencil-(2,3-dihidro-1 H-indol-7-ilmetil)carbámico (3.7 g, 10.9 mmol) en 1,4-dioxano (50 mi) en un tubo sellado. Mezclar con hidrocloruro de 4-bromopiridina (4.3 g, 21.9 mmol), diacetato de paladio (0.5 g, 2.18 mmol) 2-(diciclohexilfosfonio)bifenilo (0.76 g, 2.18 mmol) y ter-butóxido de sodio (3.1 g, 32.7 mmol). Agitar la mezca 110°C durante 16 horas. Enfriar y filtrar, entonces concentrar el filtrado. Purificar mediante cromatografía (gel de sílice: hexano/acetato de etilo; 3:1 a 0:1) para aislar un sólido como el compuesto de título (1.5 g, 33%). MS (ESI) m/z 416 (M + Hf. e) ter-butil éster de ácido bencil-[1 - (pi rid i ?-4-i I )- 1 H-indol-7-ilmetil]carbámico Adicionar dióxido de manganeso activo (0.8 g, 9.0 mmol) a una solución de ter-butil éster de ácido bencil-[1 -(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-7-ilmtil]carbámíco (0.39 mg, 0.94 mmol) en tolueno. Agitar la mezcla 90°C durante 16 horas. Enfriar y filtrar, entonces concentrar el filtrado. Purificar mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/acetato de etilo; 3:1 a 0:1) para aislar un sólido como el compuesto de título (200 mg, 50%). MS (ESI) m/z 414 (M + H) + . f) Metil éster de ácido {7-[bencil-(ter-butoxicarbonil)aminometil]-1 -(pirídin-4-il)-1 H-indol-3-ilmetil}oxoacético Adicionar cinco gotas de diclorometano a ter-butil éster de ácido bencil-[1 -(piridin-4-il)-1 H-indol-7-¡lmetil]carbámico (700 mg, 1.7 mmol), entonces enfriar a -10°C. Adicionar cloruro de oxalilo (4.0 mi, 46.6 mmol) lentamente a la mezcla. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Diluir con diclorometano y enfriar a -78°C. Adicionar trietilamina (16.3 mi, 0.12 mol) y metanol (15 mi) cuidadosamente. Lavar la capa orgánica con agua, secar con sulfato de magnesio y concentrar. Purificar mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/acetato de etilo; 1:1 a 0:1) para aislar un sólido como el producto de título (0.36 mg, 42%). MS (ESI) m/z 500 (M + H) + .
PREPARACION 197 Ter-butil éster de ácido 4-(7-metoximetoximetil-3-metoxioxalilíndol-1 - ¡l)piperidin-1 - carboxílico a) Metil éster de ácido 3-(3,3-dimetoxipropil)-2-n¡trobenzoico Empezando con metil éster de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico, el compuesto de título es preparado esencialmente como la Preparación 3. ES (M + + 1) 270. b) Ter-butil éster de ácido 4-(7-hidroximetilindol-1-il)piperidin-1 -carboxílico Hidrogenar metil éster de ácido 3-(3,3-dimetoxipropil)-2-nitrobenzoico (7.8 g, 0.029 mol) en 100 mi de tetrahidrofurano con 0.743 g de 5% Pd/C a 4.218 kg/cm2 durante 24 horas. Filtrar y concentrar. Disolver el producto resultante en 30 mi de tetrahidrofurano y adicionarla en forma de gotas a una suspensión de hidruro de litio aluminio (2.2 g, 0.058 mol) en 100 mi de tetrahidrofurano a 0°C. Permitir que la reacción se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. Extinguir la mezcla con sal de Rochelle saturada y extraer con acetato de etilo. Secar y concentrar. Disolver el producto en 30 mi de ácido acético y adicionar ter-butil éster de ácido 4-oxopiperidin-1 -carboxílico (6.3 g, 0.032 mol). Después de 10 minutos, adicionar cianoborohidruro de sodio (9.2 g, 0.032 mol) y agitar la mezcla durante 1 hora. Calentar la mezcla a 100°C durante 3 horas, enfriar y vaciar en agua. Neutralizar la solución con carbonato de potasio y extraer con acetato de etilo. Secar y concentrar. Disolver la mezcla cruda en 100 mi de metanol y tratar con 20 mi de hidróxido de sodio 1N durante 3 horas. Remover el metanol a vacío y extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar y concentrar. Purificar mediante cromatografía instantánea usando 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar 4.1 g de ter-butil éster de ácido 4-(7-hidroximetilindol-1 -il)piperidin-1-carboxílico. FAB MS 330. c) Ter-butil éster de ácido 4-(7-metoximetoximetil-indol-1 -il)piperidin-1 -carboxílico Disolver ter-butil éster de ácido 4-(7-hidroximetilindol-1 -il)piperidin-1 -carboxílico (0.25 g, 0.76 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano y adicionar hidruro de sodio (36 mg, 1.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, adicionar cloruro de metoximetilo (0.11 mi, 1.5 mmol) y agitar la mezcla durante 4 horas. Concentrar la reacción y someterla a cromatografía instantánea usando 5:1 hexanos:acetato de etilo para dar 0.23 g de producto. FAB MS 374 d) Ter-butil éster de ácido 4-(7-metoximetoximetil-3-metoxioxalilindol-1 -il)pi eridin-1 -carboxílico Disolver ter-butil éster de ácido 4-(7-metoximetoximetil-indol-1 -il)-piperidin-1 -carboxílico (0.36 g, 0.96 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno, enfriar a 0°C y adicionar cloruro de oxalilo (0.093 mi, 1.1 mmol).
Después de 1 hora, adicionar 5 mi de metanol y trietilamina (0.38 g, 4 mmol) y agitar durante la noche. Someter a cromatografía instantánea usando 2:1 hexanos:acetato de etilo da 0.30 g del compuesto de titulo.
EJEMPLO 1 3-(1-metil-1 H-indol-4-il)-4-[ 1 -(3-h¡d roxipropi I)- 1 H-ind ol-3-i I] pirrol-2, 5-diona Adicionar ter-butóxido de potasio (4.1 mi, 4.1 mmol, 1M en tetrahidrofurano) a una suspensión de 2-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H-indol-3-il]acetamida (0.32 g, 1.38 mmol) y metil éster de ácido (1 -metii-1 H-indol-4-¡l)oxoacético (0.30 g, 1.38 mmol) en dimetilformamida (10 mi). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, extinguir con HCI 1N y extraer en acetato de etilo. Lavar el extracto orgánico con cloruro de litio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Someter a cromatografía en sílice instantánea usando un gradiente de hexanos puros a 100% acetato de etilo:hexano para obtener el compuesto de título (0.3 g, 54%) como un sólido rojo. ES(M + + 1) 400.2 ES(M_ 1 )398.6 Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1: Ejemplo Producto Datos físicos # 2 3-(1-metil-1H-indol-4-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-6- ES(M++1) 430.2; metoxi-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona ES(M"-1) 428.2 3 3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-4-¡l]-4-(1H-indol-3- ES(M++1) 386.2; il)pirrol-2,5-diona ES(M"-1) 384.6 4 3-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H-indol-4-il]-4-[1 -(3- ES(M++1) 444.2; hidroxíprop¡l)-1H-indol-3-¡l]pirrol-2,5-diona ES(M -1) 442.6 5 Hidrocloruro de 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-5-il)-4-[1-(3- ES(M++1) 387.1; hidroxípropil)- H-¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-diona ES(M"-1) 385.0 6 Hidrocloruro de 3-(imidazot1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[1 -(3- ES(M++1) 387.2 hidroxipropil)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-(1 - ES(M++1 ) 412.2; p¡perid¡n-4-il-1 H-¡ndol-3-il)p¡rrol-2,5-d¡ona ES(M -1 ) 410.3 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(2-ter-butoxietoxi)-1 -metil-1 H- ES(M +1 ) 257 indol-3-¡l]pirrol-2,5-diona 3-[4-(2-h¡droxietoxi)benzofur-7-il]-4-(1 H-indol-3- EI(M -1) 287.2 il)pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-[4-(2-dietilaminoetoxi)benzofur-7-il]- ES (M+ +1 ) 504.3 4-(4-fluoro-1 -isopropil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-[4-(2-dietilaminoetoxi)benzofur-7-il]- ES (M+ +1 ) 490.2 4-(1 -etil-4-fluoro-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona 3-(4-metoxibenzofur-7-il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3- HRMS (m/z). 373.1188 il)pirrol-2,5-diona 3-(5-metox¡benzofur-7-il)-4-(1 -etil-1 H-indol-3-il)pirrol- ES (M+ +1 ) 387.1 2,5-diona 3-(5-metoxibenzofur-7-ii)-4-(1 -isopropil-1 H-indol-3- ES (M+ +1 ) 4?-2 il)pirrol-2,5-diona 3-(benzofur-7-il)-4-(2-isopropil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5- ES (M+ +1 ) 371 diona 3-(benzofur-7-il)-4-(2-ciclopropil-1 H-indol-3-il)pirrol- ES (M+ +1 )369 2,5-diona 3-(benzofur-7-il)-4-(8-hidroximetil-6,7,8,9- MS (ES, m/z) 413.29 tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-1-0-il)pirrol-2,5-diona (M+ +1 ) 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-(8-hidroximetil-6,7,8,0- MS(ES, m/z) 443.27 tetra idropirido[1 ,2-a]indol-10-il)p¡rrol-2,5-diona (M+ +1 ) 441 .40( -1 ) 3-(5-fluoro-4-propilbenzof ur-7-il)-4-[1 -(ter-butil éster ES (M+ +1 ) 572.3 de ácido p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co)¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-diona 3-(4-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 -(4-hidroxibutil)-1 H- ES (M+ +1 ) 431.1 ¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-d¡ona 3-(benzofur-7-il)-4-(1 H-indol-3-¡l)p¡rrol-2,5-diona ES (M+ +1 ) 329.1 3-(5-metox¡benzofur-7¡l)-4-[1-(2-hidroxietil)-1 H-indol- ES (M+ +1 ) 402.9 3-¡l]pirrol-2,5-diona 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-hidroxiprop¡l)-1 H-¡ndol-3- ES (M+ +1 ) 387.2 ¡l]p¡rrol-2,5-diona 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-hidroxipropil)-1 -metil-1 H- ES (M+ +1 ) 401.2 indol-3-il]p¡rrol-2,5-d¡ona 3-(benzofur-7-¡l)-4-[5-(3-hidroxipropoxi)-1 -¡soprop¡l- ES (M+ +1 ) 445.2 1 H-¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-d¡ona 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-hidroxipropil)-1 -isopropil-1 H- ES (M+ +1 ) 429.2 indol-3-¡l]p¡rrol-2,5-d¡ona 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(4-h¡droxibutox¡)-1 -isopropil-1 H- ES (M+ +1 ) 459.2 indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(5-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4-hidroxibutoxi)-1 - ES (M+ +1 ) 477.2 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-il)-4-[5-(3-hidroxipropoxi)-1- ES (M+ +1 )445.1 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(isoquinolin-5-il)-4-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H-indol-3- ES (M+ +1 )398.1 il]pirrol-2,5-diona 3-(isoquinolin-5-il)-4-(5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3- ES (M+ +1 )384.1 il)pirrol-2,5-diona 3-(isoquinolin-5-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3- ES (M+ +1 )423.4 il]pirrol-2,5-diona 3-(benzofur-7-il)-4-{1 -[1 -(tetrahidropiran-4- ES (M+ +1 )524.3 carbonil)piperidin-4-il]-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-{1 -[1- ES (M+ + 1 )510.3 (tetrahidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1 H-indol-3-il}p¡rrol-2,5-d¡ona 3-(benzofur-7-il)-4-[1 -(tetrahidrop¡ran-4-il)-1 H-indol-3- ESMS m/z: 413.1 il]p¡rrol-2,5-diona (M+ + 1 ) 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(1 -bencilpiperidin-3-il)- HRMS (M+ +1 ) 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona 520.2036 3-(furo[3,2-c]pir¡din-7-il)-4-[1 -(ter-butil éster de ácido ES (M+ +1 )513.2 piperidin-1 -carboxílico)indol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona 3-(benzofur-7-¡l)-4-{5,6-difluoro-7-[1 -(ter-butil éster de ES (M+ +1 )577.2 ácido carboxílico)-2-metilpiperazin-4-il]-1 -metil-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[ -(2,2,6,6- ES (M+ +1 )486.2 tetrametilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-(1 -isopropil-1 H-indol-3- ES (M+ +1 )371.2 il)pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[4-fluoro-1 - ES (M+ +1 )430.2 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(4-clorobenzofur-7-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol- HRMS (M+H) 446.1266 3-il]pirrol-2,5-diona 3-(5-fluoro-4-propilbenzofur-7-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)- HRMS (M+1 H) 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 472.2034 3-(5-cloro-4-fluorobenzofur-7-il)-4-[1-(piperidin-4-il)- HRMS (M+H) 464.1 162 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(4-metilsulfanilbenzofur-7-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H- HRMS (M+H) 458. 552 indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(4,6-difluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H- HRMS (M+H) 448.1482 indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-4-[1 - ESMS (M- -1 )m/z: 446.3 (p¡per¡din-4-il)-1 H-¡ndol-3-¡l]pirrol-2,5-d¡ona Hidrocloruro de 3-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-4-[1- ESMS (M" -1 )m/z: 446.3 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-¡l]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1- ES (?+ +H) 430.0 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(5-clorobenzofur-7-il)-4-[1 - ESMS (M+ +H)m/z: (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 446.1 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(2- HRMS (M+1 ): 444.1723 metilpiperidin-4-il)-1 H-¡ndol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidroclroruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(2,6- ES (M+ +H)458.2 dimetilpiper¡din-4-il)-1 H-indol-3-¡l]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)- ES (M+ +H)486.2 4-[1 -(7-aza-espiro[4.5]dec-10-il)-1 H-indol-3-il]pirrol- 2,5-diona Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1-(7-aza- ES (M+ +H) 484.2 esp¡ro[4.5]dec-10-il)-1 H-¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-diona Hidrocloruro de cis 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[1 - HRMS(M+1 ): 426.1942 (2-met¡lpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de trans 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4- HRMS(M+1): 426.1936 [1-(2-metilpiper¡din-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[5- HRMS(M+1 ):474.1704 cloro-1 -(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-cloro-1 - ES (M+ +H):492.1 (3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona Hidrocloruro de 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)- ES (M+ +H):494.1 4-[5-cloro-1-(3,3-dimetilp¡peridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de cis 3-(6-fluoro-2,5-dihidrobenzofur-7- ES (M+ +H):446.1 il)-4-[1-(2-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1-(3- ES (M+ +H):412.2 hidroximetilpieridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-d¡ona 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[7-(bencilamino-metil)-1- S (M+H):543 (piridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-[7- S (M+H):545 (bencilaminometil)-1-(piridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol- 2,5-diona 64 3-(6-fluoro-2,3-d¡hidrobenzofur-7-il)-4-[7- MS (M+H):506 metoximetoximetil-1-(piperidin-4-il)-1H-indol-3- ¡l]pirrol-2,5-diona 65 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-[7-hidroximetil- MS (M+H):462 1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 66 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-((1-(1-ter- MS ( +H) 546.2 butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-cloroindol-3-il)pirrol- 2,5-diona EJEMPLO 67 3-(benzofur-7-il)-4-{1-[1 - (2-alaninil)piperidin-4-il]-1 H-indol-3-il}pirrol- 2,5-diona Disolver ter-butil éster de ácido (2-{4-[3-(4-(benzofur-7-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)indol-1 -il]piperidin-1 il}-1 - metil-2-oxoetil)carbámico (0.21 g, 0.36 mmol) en diclorometano (30 mi) y adicionar ácido clorhídrico en dioxano (4N, 10 mi), mientras que está bajo nitrógeno. Después de 3 horas, diluir con dietii éter y filtrar el precipitado naranja para dar 0.123 g (66%) del compuesto de título. Espec. de masa de alta resolución (m/z). calculada 483.2032 Encontrada 483.2040. Los siguientes compuestos pueden prepararse en una manera similar como el EJEMPLO 67: Ejemplo Producto Datos físicos # 68 3-(benzofur-7-¡l)-4-[1 -lsoprop¡l-5-(p¡perid¡n-4-ilmetox¡)- ES (M++H) 484.2 1 H-¡ndol-3-¡l]pirrol-2,5-diona 69 Hidrocloruro de 3-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(2- ES (M++H)462.2 metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 70 Hidrocloruro de 3-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(2- ES (M++H)462.2 metilpiperid¡n-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 71 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(3-metilpiper¡din-4-il)- ES (M++H)444.2 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 72 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(2- ES (M++H)444.2 metilp¡peridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 73 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(2- ES (M++H)444.2 metilpiperidin-4-¡l)-1 H-¡ndol-3-il]p¡rrol-2,5-diona 74 Hidrocloruro de 3-(furo[3,2-c]pir¡d¡n-7-il)-4-[1 - ES (M++H)413.2 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 75 Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[5,6-difluoro-1 - ES (M++H)477.2 metil-7-(3-metilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 76 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[6-cloro-1 - ES (M++H)464.1 (piperidin-4-¡l)-1 H-¡ndol-3-il]pirrol-2,5-diona 77 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-cloro-1 - ES (M++H)464.1 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-¡l]pirrol-2,5-diona 78 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-metil-1 - ES (M++H)444.2 (pipendin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 79 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[6-metil-1 - ES (M++H)444.2 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 80 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1- HRMS 498.1446 (piperidin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5- diona 81 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-cloro-1- ES ( ++H)478.1 (2-metilpieridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 82 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-cloro-1 - ES (M++H)478.1 (2-metilpieridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 83 Hidrocloruro de 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[5- ES (M++H)446.1 cloro-1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]p¡rrol-2,5-diona 84 Hidrocloruro de 3-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-4- ES (M++H)452.1 [1 -(p¡peridin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 85 Hidrocloruro de 3-(benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-4-[1- ES (M++H)416.1 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 86 Hidrocloruro de 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)- ES (M++H)432.1 4-[1-(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 87 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-metoxi- ES (M++H)460.1 1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 88 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-6-fluorobenzofur-7-il)- ES (M++H)466.1 4-[5-cloro-1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 89 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-[1 - ES (M++H)414.1 (piperid¡n-4-il)-1 H-indol-3-il]p¡rrol-2,5-diona 90 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-6-fluorobenzofur-7-¡l)- ES (M++H)465.1 4-[5-(3-h¡droxprop-1-ll)-1-(isopropil)-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona 91 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-5,6-difluorobenzofur-7- ES (M++H)450.1 il)-4-[1-(piperidin-4-il)-1 H-¡ndol-3-¡l]pirrol-2,5-diona 92 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-3-metil-6- ES (M++H)446.1 fluorobenzofur-7-il)-4-[1-(p¡perid¡n-4-il)-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-d¡ona 93 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-6-fluorobenzofur-7-il)- ES (M++H)460.1 4-[1-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 94 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-4-metox¡benzofur-7-¡l)- ES (M++H)444.1 4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 95 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-4-metoxibenzofur-7-il)- ES (M++H)442.2 4-[1 -(3,3-dlmetilpiperidin-4-¡l)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 96 Hidrocloruro de 3-(furo[3,2-c]piridin-7-il)-4-[1-(3,3- ES (M++H)441 .1 dimetil-piperid¡n-4-¡l)-1 H-¡ndol-3-¡l]p¡rrol-2,5-d¡ona 97 Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-6-fluorobenzofur-7-il)- ES ( ++H)446.2 4-[1 -(piperidin-4-il)-7-metil-1 H-indol-3-¡l]pirrol-2,5- diona EJ EM P LO 98 -(5-metoxi benzofur-7-il)-4-[ 1 - (3-d imetila m inopro p i l)- 1 H -indo l-3-i l]pirrol- 2,5-diona Disolver 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (0.058 g, 0 118 mmol) en 10 ml de diclorometano. Adicionar tetra bromuro de carbono (0.077 g, 1 equivalente) y trifenil fosfino (0.061 g, 1 equivalente). Agitar durante 10 min, adicionar otro equivalente de ambos reactivos. Agitar 10 min, entonces diluir con diclorometano y lavar con agua, seguido por salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, entonces filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (2% metanoLdiclorometano) da la 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 - (3-bromopropil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona. La 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[ 1 -(3-bromopropil)-1 H -indo I-3- i I] pirro 1-2,5-diona es disuelta en 1.5 ml de 1 -metil-2-pirrolidinona y adicionar dimetilamina (solución 2M en tetrahidrofurano, 0.3 ml, 5 equivalentes). Calentar a 60°C durante 16 h. Extraer con acetato de etilo contra agua, concentrar la capa orgánica. Redisolver en una cantidad mínima de metanol y cargar sobre una columna SCXMR Varían (pretratada con una solución de 5% ácido acético:metanol). Lavar con metanol y acetato de etilo par remover las impurezas, lavar a chorro con amoníaco 2M en metanol para recuperar el producto. ES(M++H)444.0. Los siguientes compuestos son preparados en manera similar como se describe antes. Ejemplo Producto Datos físicos # 99 3-(5-metoxibenzofur-7-íl)-4-[1 -(2-dimetilaminoetil)-1 H- ES (M++H) 430.0 indol-3-il]pirrol-2,5-díona 100 3-(5-metoxibenzofur-7-¡l)-4-{1 -[2-(4-metilpiperazin-1 - ES (M++H)485.0 il)etil]-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona 101 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-dietilaminoprop¡l)-1 H-indol-3- ES (M++H)442.2 il]pirrol-2,5-diona 102 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-dietilaminopropil)-1-metil-1 H- ES (M++H)456.3 indol-3-il]pirrol-2,5-diona 103 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(3-dietilaminopropoxi)-1 - ES (M++H)500.2 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 104 3-(benzofur-7-il)-4-{1 -isopropil-5-[3-(piperidin-1 - ES (M++H)512.3 il)propoxi]-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona 105 3-(benzofur-7-il)-4-{5-[3-(4-hidroxipiperidin-1 - ES (M++H)528.2 il)propoxi]-1 -isopropil-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona 106 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(4-dietilaminobutoxi)-1-isopropil- ES (M++H)514.2 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 107 3-(benzofur-7-il)-4-[7-(3-dietilaminopropil)-1 -isopropil- ES (M++H)484.2 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 108 3-(5-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4-dietilaminobutoxi)-1 - ES (M++H)532.3 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 109 Hidrocloruro de 3-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4- ES (M++H)550.2 dietilaminobutoxi)-1-isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 1 10 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-(4- ES (M++H)532.2 dietilaminobutoxi)-1-isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5- diona 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[5-(3-dietilamino- ES (M++H)500.2 propoxi)-1-isopropil-1 H-¡ndol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)benzofur- ES (M++H)m/z:444.2 7-¡l]-4-(1 -metil-1 H-indol-3-¡l)p¡rrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-[5-(2-morfolin-4-¡letox¡)benzofur-7- HRMS (M+H) 472.1880 il]-4-(1 -metil-1 H-¡ndol-3-il)p¡rrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(5-fluorobenzofur-7-il)-4-[5-(3- ES (M++H)518.3 dietilaminopropox¡)-1 -isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona Hidrocloruro de 3-(furo[3,2-c]pir¡d¡n-7-il)-4-[7-(3- ES (M++H) 485.3 d¡etilaminopropil)-1 -isopropil-1 H-indol-3-¡l]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(furo[3,2-c]piridin-7-il)-4-[5-(3- ES (M*+H)501.3 dietilaminopropox¡)-1 -isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-{5-[3-(4- ES (M++H)555.2 acetilpiperazin-1 -il)propoxi]-1 -isopropil-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona 3-(4-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 -(3-dimetilam¡nopropil)- HRMS(m/z):458.2078 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-{5-[2- ES (M++H)456 (ciclopropilmetilamino)etoxi]-1 -metil-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(2- ES (M++H)430 etilam¡noetox¡)-1 -metil-1 H-indol-3-¡l]pirrol-2,5-d¡ona 121 Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(2- ES (M++H)492 bencilaminoetox¡)-1 -metil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 122 Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[5-(2- ES (M++H)458 dietilaminoetoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 123 Dihidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[1-metil-5-(2- ES (M++H)471 piperazin-1-iletoxi)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 124 3-(5-fluorobenzofur-7-il)-4-[7-(3-dietilaminopropil)-1- ES (M++H)502.3 isopropil-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 125 Hidrocloruro de 3-(5-hidroxibenzofur-7-il)-4-[1-(3- HRMS(M+H) 492.1625 pirrolidin-1 -ilpropil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona EJEMPLO 126 . 3-[5-(metil éster de ácido carbámico)benzofur-7-il]-4-[1 -metil-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona Enfriar una solución de 3-(5-aminobenzofur-7-il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-¡l)furo-2,5-diona (30 mg, 0.084 mmol) en diclorometano (1 mi) a -78°C, adicionar trietilamina (0.035 mi, 0.25 mmol) y cloroformato de metilo (0.013 mi, 0.17 mmol) en forma de gotas. Agitar la reacción durante 10 minutos, calentar a 20°C. Diluir con acetato de etilo, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a un sólido naranja. Disolver el sólido crudo en N, N-dimetilformamida (1 mi), metanol (0.1 mi), adicionar 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametil-disilazano (0.2 mi). Calentar la reacción a 80°C durante 5 horas, diluir con acetato de etilo, lavar con agua, ácido clorhídrico 0.1N, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a una película naranja. Someter a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (40% acetato de etilo:hexanos) da el compuesto de título (6 mg) como un sólido naranja. HRMS (M + H) 416.1248.
EJEMPLO 127 3-(5-(N-metanosulfonamida)benzofur-7-il)-4-[1 -metí 1-1 H-indol-3-il]pirrol- 2,5-diona Seguir un procedimiento similar como en el Ejemplo 96, iniciando con 3-(5-am¡nobenzofur-7-¡l)-4-(1 -metil- H-indol-3-il)furo-2,5-diona (20 mg, 0.056 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.004 mi, 0.056 mmol). Someter a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (40% acetato de etilo:hexanos) da el compuesto de título (8 mg) como un sólido naranja. HRMS (M + H) 436.0939.
EJEMPLO 128 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-{1-[1 -(2-g I ici l)p¡pe rid i ?-4-ii ]- 1 H -i n d o I- 3-i I} p i rro I - 2,5-diona Combinar 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 - (pipe rid ¡n-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (90 mg, 0.22 mmol), ácido ter-butoxicarbonilamino-acético (40 mg, 0.22 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (10 mg), trietilamina (0.091 mi, 0.66 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (63 mg, 0.33 mmol) en diclorometano (5 mi) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Purificar la mezcla de reacción cruda mediante una columna SCXMR Varían de 10 gramos, lavar la columna con metanol y entonces lavar el producto con amoníaco 2.0M en solución de metanol. Concentrar las fracciones de producto a un sólido amarillo, triturar con éter para dar el compuesto de título como un sólido amarillo. HRMS (ES + ): 487.1779. Usando el método descrito en el Ejemplo 128, pueden hacerse los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: EJEMPLO 131 3-(4-hidroxibenzofur-7-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1 H -i ndol-3-il] pirro 1-2,5- diona Disolver 3-(4-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 - (3-hidroxipropil)-1 H-indol-3- il]pírrol-2,5-diona (0.1 g, 0.24 mmol) en 2.5 mi de diclorometano bajo nitrógeno a -78°C. Adicionar tribromuro de boro (0.11 mi, 1.16 mmol, 5 equiv) en forma de gotas y agitar a -78°C durante 1 h, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1 h. Extinguir la reacción con hielo y entonces extraer con acetato de etilo. Lavar los orgánicos con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a vacío. La purificación mediante cromatografía de columna (25% acetato de etilo:hexanos a 50% acetato de etilo:hexanos) dio 0.050 g (52%) del producto de título. Espec. masa de alta resolución (m/z): Calculada 403.1301 Encontrada .1294. Pueden prepararse los siguientes compuestos en una manera similar como en el EJEMPLO 131: EJEMPLO 136 3-(5-hidroxibenzofur-7-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Combinar 3-(5-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 -( p i peri d i ?-4-i I )- 1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona (0.125 g, 0.24 mmol) e hidrocloruro de piridina (2.2 g, exceso de 18 veces en peso) bajo nitrógeno. Unir una mantilla de calentamiento y calentar a 190°C durante 45 min. Dejar enfriar a 20°C, entonces extraer con acetato de etilo contra agua. Lavar con salmuera, secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La purificación mediante cromatografía de columna (5% metanoLdiclorometano) da 0.085 g (70%) de producto. Espec. de masa de alta resolución (m/z): calculada 518.2080 encontrada 518.2080.
EJEMPLO 137 3-[5-(piperidin-4-iloxi)benzofur-7-il]-4-(1 -metí 1-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-d¡ona Disolver 3-[5-(1 - benc¡lpiperidin-4-iloxi)benzofur-7-il]-4-(1 -metil-1 H-¡ndol-3-il)pirrol-2,5-diona (0.50 g, 0.094 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (10 mi) bajo nitrógeno y adicionar cloroformato de 1-cloroetilo (61 µ?). Calentar a reflujo durante 4 horas, entonces adicionar metanol (20 mi) y calentar durante 1.5 horas adicionales. Enfriar a 20°C, entonces concentrar y redisolver en 1 mi de ?,?-dimetilformamida. La purificación mediante fase inversa da 0.018 g del producto de título como la sal de hidrocloruro. Espec. de masa de alta resolución (m/z): caled 442.1767 encontrada 442.1762. Los siguientes compuestos pueden prepararse en una manera similar que el EJEMPLO 137: Ejemplo Producto Datos físicos # 138 Hidrocloruro de 3-(imidazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-il)-4-[1-(3,3- HRMS (M+1):442.1762 dimetilpiperidin-4-il)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 139 3-(benzofur-7-il)-4-[1-(piperidin-4-il)-1H-indol-3- ES (M++H)412.2 il]pirrol-2,5-diona 140 Hidrocloruro de (R)-3-[5-)(pirrolidin-3-iloxi)benzofur-7- ESMS (M++H) m/z il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona 428.1 141 Hidrocloruro de 3-(5-fluorobenzofur-7-il)-4-[1- HRMS (M+1): 430.1567 (piperidin-3-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 142 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1- HRMS (M+1): 430.1567 (piperidin-3-il)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 143 Hidrocloruro de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[7-metil-1- ES (M++H) 444.1 (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona 144 3-(4-metoxibenzofur-7-il)-4-[1 -(piperdin-4-il)-1 H-indol- HRMS (m/z): 442.1767 3-il]pirrol-2,5-diona 145 3-(5- idroxibenzofur-7-il)-4-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H- ES (M++H) 403.19 indol-3-il]pirrol-2,5-diona EJEMPLO 146 Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[N-(endo-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)- 1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Adicionar 3-(benzofur-7-il)-4-[N-(endo-8-carbetoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (220 mg, 0.43 mmol) con piridina HCI (1 g, 8.65 mmol) y calentar a 160°C en una atmósfera de argón durante 2 h. Enfriar la mezcla de reacción y vaciar en agua (100 mi). Después de la adición de hidróxido de sodio (1 g, 25 mmol), extraer la solución acuosa con diclorometano. Evaporar la capa orgánica y agitar el sólido restante con 10% HCI en dioxano (3 mi). Filtrar el sólido resultante y secar a vacío para dar 160 mg del compuesto de título como cristales rojos. ES (M++H): 438.2.
EJEMPLO 147 3-(4-hidroxi enzofur-7-il)-4-(2-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona Disolver 3-(4-hidroxibenzofur-7-il)-4-(1 - metil-1 H -i ndol-3-il) pirro 1-2,5-diona (0.25 g, 0.70 mmol) en 50 mi de cloroformo bajo nitrógeno. Adicionar 0.093 g (0.70 mmol, 1 equiv) de N-cloro succinimida y unir un condensador de reflujo. Calentar a 50°C y dejar durante la noche. Dejar enfriar a temperatura ambiente, entonces extraer el acetato de etilo contra agua. Lavar con salmuera, entonces secar sobre sulfato de sodio. Filtrar y concentrar a vacío. La purificación mediante cromatografía de columna (20% acetato de etilo: hexanos) produce 0.034 g (12%) de producto. Espec. de masa de alta resolución (m/z). caled 393.0655 encontrada 393.0642.
EJEMPLO 148 3-(benzofur-7-il)-4-[1 -(4-oxoc¡clohexil)-1H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Disolver 3-(benzofur-7-il)-4-[1 - (1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-fluoro-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (1.40 g, 2.88 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y agitar a temperatura ambiente. Adicionar ácido clorhídrico 1N (20 mi) y calentar la reacción a reflujo durante 24 h. Sobre la terminación, filtrar el producto, enjaugar con agua fría y secar bajo vacío. El sólido naranja es usado sin purificación adicional, 1.1 g (87%). MS (ES, m/z): 443.18(M + +1), 441.13(M + -1 ). El siguiente compuesto puede prepararse como se describe en el EJEMPLO 148: Ejemplo Producto Datos físicos # 149 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(4-oxociclohexil)-1 H- ES ( ++H):443.2 indol-3-il]pirrol-2,5-diona EJEMPLO 150 Hidrocloruro de 3-(benzofur-7-il)-4-[4-fluoro-1 -(4-trans- isobutilaminociclohexil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona Adicionar una suspensión de 3-(benzofur-7-il)-4-[4-fluoro-1 -(4-oxociclohexil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (1.26 mmol, 0.678 g) en tetrahidrofurano (3 mi), isobutilamina (12.6 mmol) y una gota de ácido acético, agitar a temperatura ambiente durante la noche. Sobre la terminación mediante TLC (usar 1:1 acetato de etilo/hexanos con 10% trietilamina), diluir la reacción con acetato de etilo (300 mi) y lavar con solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mi). Separar las dos fases, lavar la capa orgánica con agua (50 mi), salmuera (50 mi), secar sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/hexanos con 10% trietilamina) para aislar el producto de amina libre. Disolver la amina (0.556 mmol) en metanol (3 mi) y concentrar, se adiciona ácido clorhídrico (0.30 g, 0.600 mmol), calentar la reacción a 45°C bajo nitrógeno durante 30 min. Enfriar a temperatura ambiente, entonces en un baño de hielo. Filtrar los cristales de hidrocloruro y secar para producir el compuesto de título. MS(ES,m/z):C30H30FN3O3.CIH: 500.38 (M + + 1), 498.11 (M + -1).
Los siguientes compuestos son preparados como el EJEMPLO 150: EJEMPLO 156 Cis y trans 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(4-hidroxiciclohexil)-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona Enfriar una solución de 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(4- oxociclohexil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (395 mg, 0.89 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) en un baño de hielo. Adicionar borohidruro de sodio (10 mg, 0.27 mmol) en una porción y agitar durante 5 minutos. Adicionar otra porción de borohidruro de sodio (10 mg, 0.27 mmol) y agitar durante 10 minutos en el baño de hielo. Extinguir la reacción con agua, entonces diluir con acetato de etilo, lavar con agua, HCI 1N, salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, concentrar a una espuma roja. La purificación mediante cromatografía instantánea separa los isómeros cis y trans para dar cis 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(4-hidroxiciclohex¡l)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona y trans 3-(6-fluorobenzofur-7-il)-4-[1 -(4-hidroxiciclohexil)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona como sólidos rojos. ES(M* + H): 445.1.
EJEMPLO 157 Hidrocloruro de 3-[5-(2-d ¡et ¡la minoetoxi)benzofur-7-il]-4-(1 - metil-1 H-índol- 3 - i I ) p i rro I - 2 , 5-diona Adicionar a una solución agitada de 3-[5-(2-dietilaminoetoxi)benzofur-7-il]-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)furo-2, 5-diona (490 mg, 1.07 mmol) en ?,?-dimetilformamida (20 mi), metanol (0.2 mi) y 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametil-disilazano (2.25 mi, 10.7 mmol). Calentar la reacción a 60°C durante la noche. La reacción es continuada sobre las siguientes dos noches, junto con adiciones adicionales de 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano (3 x 1 mi), hasta que la reacción está completa. Diluir con acetato de etilo, lavar con agua, salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a un aceite rojo. Someter a cromatografía de fase inversa (acetonitr¡lo:0.1 % ácido clorhídríco/H20) da el producto como un sólido naranja. La trituración de 5% metanoLdiclorometano con dietil éter y entonces filtración, da el compuesto de título (230 mg, 43%) como un sólido naranja. HRMS: calculada 458.2080 encontrada 458.2069. Usando el método descrito antes, se hacen los siguientes compuestos en una manera substancialmente similar: Ejemplo Producto Datos físicos # 158 Hidrocloruro de 3-[4-(2-dietilaminoetoxi)benzofur-7-¡l]- HRMS(M+1):486.2408 4-(1 -isopropil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona 59 Hidrocloruro de 3-[4-(2-dietilaminopropoxi)benzofur- HRMS(M+1):500.2552 7-il]-4-(1 -isopropil-1 H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona 160 3-(5-aminobenzofur-7-il)-4-(1-metil-1H-indol-3- HRMS(M+1):358.1196 il)pirrol-2,5-diona 161 3-[4-(N-acetamida)benzofur-7-il)-4-(1-metil-1H-indol- ES (M++1) 4001. 3-il)pirrol-2,5-diona EJEMPLO 162 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-{1-[1-(N,N-dimetilacetamida)piper¡din-4- il]indol-3-il}pirrol-2,5-diona Disolver hidrocloruro de 3-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-i ndol-3-il]pirro!-2 , 5-diona (200 mg, 0.45 mmol) en metanol (2 ml). Adicionar trietilamina (0.19 ml, 1.34 mmol), seguido por cloruro de N,N-dimetil carbamilo (0.06 ml, 0.67 mmol) y agitar bajo atmósfera durante una hora. Concentrar a un aceite rojo. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo) produce 180 mg (83%) del compuesto de título como un sólido naranja. ES(M+1): 483.2 Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente como se describe antes.
Ejemplo Producto Datos físicos # 163 3-(¡midazo[1,2-a]p¡ridin-3-il)-4-{5-cloro-1-[3,3-d¡met¡l- ES (M++H):545.1 1-(N,N-d¡metilacetamida)piperidin-4-il]indol-3-il}pirrol- 2,5-diona 164 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-{1-[1-(2- MS 517 (M+H) dimet¡lamino-1-oxoetil)piperid¡n-4-¡l]-1H-¡ndol-3- ¡l}pirrol-2,5-diona 165 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-¡l)-4-{1-[1-(N,N- MS (M+H) 503 d¡metilacetam¡da)piper¡d¡n-4-¡l]-1H-indol-3-¡l}pirrol- 2,5-díona EJEMPLO 166 3-(¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[1 -(1 - propionílpiperid¡n-4-il)-1 H-indol-3- ¡l]pirrol-2,5-d¡ona Disolver hidrocloruro de 3-(im¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)-4-[1 -(piperidin-4 - i I ) - H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona (90 mg, 0.22 mmol) y ácido clorhídrico 1.0 M en 10 mi de 8:2 metanol:agua destilada. Adicionar anhídrido propiónico (0.1 mi, 0.078 mmol) inmediatamente seguido por trietilamina (0.3 mi, 2.1 mmol). Agitar la reacción a 20°C durante 30 minutos, filtrar el sólido, enjuagar con metanol frío y secar a 70°C bajo vacío de presión reducida para proporcionar el compuesto de título. ES(M++H): 468.2.
EJEMPLO 167 3-(6-fluoro-2,3-dihídrobenzofur-7-il)-4-{1 -[1 -(1 -2-metoxietii éster de ácido carboxílico)piperidin-4-il]-1 H-indol-3-il}-pirrol-2,5-diona Adicionar trietilamina (0.1 mi, 0.7 mmol) y 2-metoxietil éster de ácido clorofórmico (50 µ?, 0.46 mmol) a una solución de 3-(6-fluoro-2,3- dihidrobenzofur-7-il)-4-[1 - (piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (100 mg, 0.23 mmol) en metanol (3 mi). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir con acetato de etilo y lavar la capa orgánica con agua, secar (MgS04), concentrar y someter a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 1:1 a 0:1). Un sólido naranja es aislado (55 mg, 45%). MS (ESI) m/z 534 (M + H) + . Los siguientes compuestos pueden ser preparados esencialmente como se describe antes: EJEMPLO 170 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-{1-[1 -(pirazin-2-carbonil)piperidin-4- ¡l]-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-diona Mezclar 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-[1 - (pi pe rid in-4- il]- 1 H- indol-3-il)pirrol-2,5-diona (180 mg, 0.42 mmol) en dimetilformamida con trietilamina (0.2 mi, 1.4 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (57 mg, 0.46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (106 mg, 0.55 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (74 mg, 0.55 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Diluir con acetato de etilo y lavar la capa orgánica con agua/salmuera (X4). Secar sobre sulfato de magnesio y concentrar. Purificar mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc; 1:1 a 0:1) para dar un sólido naranja (105 mg, 49%). MS (ESI) m/z 538 (M + H) + . Los siguientes compuestos son preparados esencialmente como se EJEMPLO 175 3-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzofur-7-il)-4-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona Empezar con 3-(6-fluoro-2, 3-dihidrobenzofur-7-il)-4-{1 -[1 - (Boc)p¡perid¡n-4-¡l]-1 H-indol-3-il}pirrol-2,5-d¡ona, el compuesto de titulo es preparado esencialmente como se describe en la Preparación 134. MS(M + H)=446.
EJEMPLO 176 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-[1 - (1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indol-3- il]pirrol-2,5-diona Empezando con 3-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-4-{1 - [1 -(Boc)piperidin-4-il]-1 H-indol-3-il}p¡rrol-2,5-diona, el compuesto de título es preparado esencialmente como se describe en la Preparación 134. MS(M + H)=454.
Ensayo de inhibición de cinasa Una importante prueba in vitro es la capacidad del compuesto para inhibir la actividad de la enzima GSK-3p. Esta prueba se hace de acuerdo con un protocolo estándar. (Ver F;o!, et al., A Secondary Phosphorylation of CREB341 at Ser129 Is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression: A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression (Una fosforilación secundaria de CREB341 en Ser129 es requerida para el control mediado por cAMP de expresión de genes: un papel para la glicógeno sintasa cinasa-3 en el control de expresión de genes), J. Biol. Chem. 269, 32187-32193 (1994)). La catálisis de la reacción: KRREILSRRP(pS)YR + AR33P^KRREIL(33pS)RRP(pS)YR [medida] + ADP por GSK-3P es medida en una mezcla de reacción comprendida de lo siguiente: 50 mM MOPS (ácido 4-morfolinopropanosulfónico) pH 7.0; 50 µ? péptido fosfoCREB; 50 µ? ATP; 0.5 µ?'? ???[?-33?]; 12.5 mM MgCI2; 0.03% Triton-X; 4% DMSO; y 1 nM GSK-3 humana recombinante. La reacción es iniciada mediante la adición de enzima. El volumen de reacción final es 100 µ?. Se permite que la reacción proceda durante 60 minutos a temperatura ambiente y es parada mediante la adición de 75 µ? de ácido fosfórico al 10%. Para capturar KRREI L(33pS) RRP(pS)YR formada en la reacción y para remover AT33P sin reaccionar, 160 µ? de la mezcla de reacción detenida es transferida a una placa de microfiltración de fosfocelulosa (0.75% ácido fosfórico) pre-humedecida [Millipore Cat.# MAPH NOB 50] y después de 90 minutos de incubación en la placa, la mezcla de reacción detenida es pasada a través del filtro usando un Titertek Map Extractor. El filtro conteniendo la KRREIL(33pS)RRP(pS)YR atrapada es lavado con 220 µ? de ácido fosfórico al 0.75%. Las placas de filtro son manchadas para remover las gotitas del subdrenaje. El subdrenaje es removido del filtro y el filtro es colocado en un revestimiento de placa transparente (Wallac, Inc.). Se adicionan a cada cavidad 100 µ? de Microscint 20 (Packard). Después de dejar permanecer al menos seis horas (de preferencia durante la noche), las placas son contadas en un contador de centelleo Trilux (Wallac, Inc.). La capacidad de un compuesto para inhibir GSK-3 es determinada al incluir varias concentraciones del compuesto en la mezcla de reacción y comparar la señal producida con la señal producida en una mezcla de reacción sin el compuesto. La prueba produce la concentración molar del compuesto de prueba que produce una inhibición de 50% de la actividad de enzima de GSK-3 .
Mientras menor es el valor en esta prueba, más activo es el compuesto de prueba. Los compuestos ejemplificados exhiben IC50 < 1µ?. En la presente invención, los inhibidores que demuestran concentraciones efectivas al 50% (IC50) de aproximadamente 200 nM o menos, son preferidos. Adicionalmente, también se prefieren aquéllos que muestran concentración efectivas al 50% de 50 nM o menos, más preferiblemente aquéllos que muestran concentraciones efectivas al 50% de 20 nM o menos, y muy preferiblemente aquéllos que muestran concentraciones efectivas al 50% de 10 nM o menos en el protocolo descrito por FIOL, Carol J., et al., J. B i o I. Chem.. 269, 32187-32193 (1994). También se prefiere, en la práctica de la presente invención, que el inhibidor de GSK-3 alcance exposiciones de plasma >1000 ng*h/ml. Adicionalmente, esos inhibidores de GSK-3 que exhiben un valor de IC50 bajo, tal como debajo de 10 nm, y exposiciones de plasma <1000 ng*h/ml representan una modalidad preferida adicional de la presente invención. Ejemplos representativos son mostrados en la Tabla II.
Tabla II Ensayo de síntesis de glicógeno Esta prueba mide el aumento en la producción de glicógeno tanto en la ausencia como en la presencia de insulina en las células. Esta prueba se hace de acuerdo con protocolos estándares. (Ver Berger y Hayes, A High-Capacity Assay for Activators of Glucose Incorporation into Glycogen in L6 Muscle Cells (Un ensayo de alta capacidad para activadores de la incorporación de glucosa en glicógeno en células de músculo L6), Analvtical Biochemistrv. 261, 159-163 (1998)). Brevemente, adipocitos 3T3-L1 son platinados y diferenciados en una placa de 96 cavidades a 25,000 células/cavidad. La placa es privada de suero durante la noche. El medio privado de suero es removido justo antes del ensayo y la placa es lavada con 100 µ?/cavidad de amortiguador de Krebs-Ringer-Hepes (KRBH). El KRBH es removido y se adicionan 50 µ? de compuesto (dos veces la cantidad de la concentración final) a la placa de ensayo. A continuación se adicionan 50 µ? de glucosa marcada con C a la placa de ensayo a 0.1 µCi cavidad. La placa es incubada entonces a 37°C durante 2 horas. La placa es lavada con 100 µ?/cavidad de PBS y las células son lisadas con 75 µ?/cavidad de NaOH 1N. La placa es calentada a 70°C durante 20 minutos. Una alícuota (50 µ?) del sobrenadante es transferida de la placa de ensayo a una placa de filtro Millipore FC conteniendo 120 µ?/cavidad de etanol helado. Se permite que la placa permanezca durante 2 horas a 4°C para facilitar la precipitación. El etanol es removido de la placa de filtro vía un colector de vacío y la placa es lavada con 100 ul/cavidad de etanol al 70% helado. Se permitió que la placa se secara durante la noche y se adicionaron 75 µ?/cavidad de Microscint-20 a la placa de filtro. La placa fue contada entonces en un Packard Topcount.
Ensayo de disminución de glucosa Esta prueba mide el efecto del compuesto de prueba en glucosa de sangre y triglicéridos en relación a insulina. (Ver Eldar-Finkleman, et al., Expression and Characterization of Glycogen Synthase Kinase-3- Mutants and Their Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells (Expresión y caracterización de mutantes de glicógeno sintasa cinasa-3 y su efecto sobre la actividad de glicógeno sintasa en células intactas), Proc. Nat. Acad. Sci., 93, 10228-10233 (1996)). Las ratas de ZDF (Charles River, Inc.) a seis semanas de edad son alojadas individualmente con acceso libre a comida y agua. Las ratas son dosificadas con medicamento una vez al día mediante cobadura oral, con el compuesto preparado como una suspensión en 1% carboximetilcelulosa/0.25% Tween 80 (CMC-Tween) . Los controles de vehículos son dosificados con CMC-Tween únicamente. La duración del estudio varió de acuerdo con el protocolo usado, con estudios de dosificación aguda durando un día y estudios de escala de dosis durando siete días. También se realizaron mediciones de pesos corporales y consumo de alimento una vez a la semana para los estudios de siete días. Para la medición de glucosa en sangre y triglicéridos, se recolectaron muestras de sangre de 600 µ? mediante el método de tijeretazo de cola. (El tijeretazo de cola para muestreo de sangre es como sigue: 1-2 mm de la cola es tijereteado con una cuchilla filosa). Después de la recolección de sangre, se forma una costra en el sitio de herida. Esta costra es removida y la cola es masajeada suavemente para otros sangrados subsecuentes.) Las determinaciones de glucosa y triglicéridos son realizadas en un analizador metabólico Hitachi 912 con un conjunto utilizando el método Trinder. A la terminación del estudio, tejidos específicos (por ejemplo, corazón, páncreas, tejidos adiposos e hígado) son cortados para evaluar el efecto de estos medicamentos en sus funciones metabólicas.
Ensayo de cerebro ex vivo Este ensayo valora la actividad de GSK-3 cinasa del compuesto de prueba en tejido de corteza de cerebro. Se realiza de acuerdo con protocolos estándares (Wang, et al., Anal. Biochem.. 220, 397-402 (1994)).
La actividad de GSK-3 cinasa ex vivo de un compuesto es ensayada siguiendo la dosificación oral de ratones PDAPP o CD-1 de 2 a 3 meses de edad. Después de una dosis de 20 mg/kg, 24 horas, seguida por una dosis adicional de tres horas, el tejido de corteza cerebral es disecado y homogeneizado en amortiguador de lisis recién preparado (10 mM K2HP04 pH 7.2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCI2, 50 mM ß-glicerofosfato, 1mM Na3V0 , 2mM DTT, 1 µ? Microcystin, tableta de inhibidor de proteasa COMPLETE, sin detergente). Siguiendo una incubación de treinta minutos en hielo, las muestras de homogeneizado de corteza son centrifugadas (100,000 G) durante 30 minutos a 4°C. La concentración de proteína total de homogeneizado es determinada usando el método BCA (Pierce). La actividad de GSK-3 en homogeneizado citosólico de ratones tratados con vehículo y con compuesto es ensayada entonces. La reacción de cinasa ocurre en un volumen total de 50 µ? conteniendo 20 mM MOPS pH 7.4, 25 mM ß-glicerol fosfato, 5 mM EGTA, 1 mM NA3V04, 1 mM DTT, 15 mM MgCI2, 100 µ? ATP frío, 200 µ? péptido CREB, 10 µ? de homogeneizado de cerebro de corteza citosólico y 5 µ?\ ?-33?-???. Las reacciones son incubadas durante treinta minutos a 30°C usando una placa de polipropileno de 96 redonda Costar. Las reacciones son paradas entonces con la adición de 10% H3P04 y son transferidas a una placa de fosfocelulosa de 96 cavidades Millipore MAPH-NOB. A continuación, la reacción es incubada a temperatura ambiente durante 1.5 horas, es filtrada y lavada con 320 µ? 0.75% H3P04, y filtrada y lavada con 160 µ? de H3P04 a la misma concentración usando un colector de vacío. La placa de filtro es colocada entonces en una placa portadora y 100µ? de Microscint 20 es adicionada a cada cavidad. La placa es sellada con cinta selladora e incubada durante la noche a temperatura ambiente. El día siguiente, la placa de filtro es leída por 33P en Top Count (Packard). Finalmente, CPM se normaliza a CPM por µ9 de proteína total.
Ensayo de protección de ß-catenina Esta prueba mide la inducción de veces sobre la ß-catenina basal y se realiza de acuerdo con protocolos estándares (Hedgepeth, C.M., Dev. Biol., 185, 82-91 (1997); Chen, G., et al, J. Neurochem., 72, 1327-1330 (1999); Hong, M., et al., J. Biol. Chem.. 272, 25326-25332 (1997)). La línea de células de linfoblasto presenilin-1 AG014160C de la enfermedad de Alzheimer familiar (FAD) humana (Coriell Cell Repository, Camden, NJ) es mantendida como un cultivo de suspensión en RPMI 1640 (con L-glutamina) complementada con 10% suero bovino fetal y 1% de penicilina-estreptomicina en una atmósfera de 37°C y 5% C02. Las células de linfoblasto AG04160C FAD son sembradas en matraces T-25 cm2 a 2.5 a 5.0 X 105 células/ml en un volumen total de 10 mi. Siguiendo 16-18 horas de crecimiento, las células son tratadas con compuesto a concentraciones de 0.1 µ?, 1.0 µ? y 10 µ? y son incubadas durante unas 24 horas adicionales. A la terminación de la incubación de 24 horas, las células son cosechadas, lavadas con PBS, y lisadas en amortiguador de lisis recién preparado (10 mM K2HP04 pH 7.2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCI2, 50 mM ß-glicerofosfato, 1 mM Na3V04, 2 mM DTT, 1 µ? Microcystin, 1 mM PMSF, 10 glm\ leupeptina, 1 µg/ml pepstatina, 1 µg/ml aprotinina, 1% Tritón X-100). Después de una incubación de treinta minutos en hielo, las células son centrifugadas (14,000 rpm) durante 30 minutos a 4°C y los sobrenadantes resultantes son usados como lisados de células completas. La concentración de proteína total en muestras de lisados de células completas es determinada usando el método BCA (Pierce). A continuación, se cargan 15 g de muestra en un gel 10% Bis-Tris NuPAge y se transfieren a una membrana de nitroceulosa pura seguido por un análisis de inmunoblot de ß-catenina usando un anticuerpo específico de ß-catenina (Transduction Labs). La acumulación/estabilidad de ß-catenina es cuantificada entonces, siguiendo análisis de densitometría de bandas de proteínas. Los resultados finales son reportados como inducción de veces sobre ß-catenina basal. Ejemplos representativos son mostrados en la Tabla III. Tabla III Ej. # GSK-3P Síntesis de Disminución de glucosa ß-catenina IC50 glicógeno (aumento (porcentaje de aumento (aumento (µ?) de veces en 1µ?) vs. efecto de insulina) de veces) 119 0.0095 2.82X en ausencia 4.9X de insulina 2.13X en presencia de insulina 150 0.0106 2.97X en ausencia de insulina 3.92X en presencia de insulina Ensayo de rata con ovariectomía Las ratas Sprague-Dawley vírgenes de seis meses de edad son mantenidas en un ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de obscuridad a 22°C con acceso ad libitum a alimento 8TD89222 con 0.5% calcio y 0.4% fosfato, Teklad, Madison, Wl y agua. Las ovariectomías bilaterales o falsas son realizadas en las ratas y se permite que se pierda hueso durante 1 mes. Cuando las ratas son de 7 meses de edad, los controles falsos y con ovariectomía (Ovx) (7 animales por grupo) son administrados oralmente con vehículo (1% carboximetil celulosa/0.25% Tween 80) y un segundo grupo de animales 7 Ovx es administrado oralmente con el compuesto de prueba en vehículo. La dosificación se hace una vez al día durante 2 meses. Al final de 2 meses, las ratas son sometidas a eutanasia usando anestesia de C02 y se remueven el fémur izquierdo y vértebras, se limpian de tejido suave y se almacenan en 50% etanol/solución salina. Los huesos son analizados mediante QCT como se describe previamente (Sato M., Comparative x-ray densitometry of bones from ovariectomized rats (Densitometría de rayos x comparativa de huesos de ratas con ovariectomía). Bone 17.157S-162S (1995); Sato M., Kim J., Short L.L., Slemenda C.W., Bryant H.U., Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats (Análisis longitudinal y de sección transversal de efectos de raloxifeno en tibias de ratas envejecidas con ovariectomía), J. Pharmacol Exp Ther 272:1252-1259 (1995)). Los compuestos de Fórmula I pueden ser adminsitrados mediante la ruta oral, transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o intra-rectal, en circunstancias particulares. La ruta de administración puede ser variada en cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los medicamentos, la conveniencia del paciente y el encargado del cuidado y otras circunstancias relevantes (Ver Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington), 18a ed., Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas son preparadas en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El portador o excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los portadores o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede ser adaptada para uso oral, inhalación, pareteral o tópico y puede administrarse al paciente en la forma de tabletas, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones o similares. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, por ejemplo, con un diiuyente inerte o cápsulas o comprimidos en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, los compuestos pueden ser incorporados con excipientes y usados en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deberían contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero pueden vararse dependiendo de la forma particular y pueden estar convenientemente entre 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en composiciones es tal, que una dosificación adecuada será obtenida. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención pueden ser determinadas por una persona experta en la técnica. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares también pueden contener uno o más de los siguientes auxiliares: ligantes, tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desintegradores, tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizadores, tales com dióxido de silicio coloidal; y agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina, pueden adicionarse o un agente saborizante, tal como, menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. Así, las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas con azúcar, laca u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente endulzante y ciertos conservadores, tintes y colorantes, y sabores. Los materiales usados para preparar estas diversas compsiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Para el propósito de administración teraéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones normalmente contienen al menos 0.1% de un compuesto de la invención, pero pueden variarse para estar entre 0.1 y aproximadamente 90% del peso del mismo. La cantidad del compuesto de Fórmula I presente en tales composiciones es tal, que una dosificación adecuada será obtenida. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes auxiliares: diluyentes estériles, tales como, agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilen diaminotetraacético; amortiguadores, tales como, acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad, tal como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser encerrada en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas son capaces de ser determinadas por alguien experto en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados tópicamente y cuando se hace así, el portador puede comprender adecuamente una base de solución, ungüento o gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, diluyentes, tales como agua y alcohol, y emulsifiantes y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la Fórmula I, o su sal farmacéutica, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen). Los compuestos de Fórmula I son generamente efectivos sobre un rango de dosificación amplio. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente caen dentro del rango de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por abajo del límite inferior del rango antes mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos dosis aún mayores pueden ser empleadas sin provocar algún efecto lateral dañino, y por lo tanto, el rango de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención en manera alguna. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico, a la luz de las circnstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta de administración elegida, el compuesto o compuestos administrados reales, la edad, peso, y respuesta del paciente individual y la severidad de los síntomas del paciente.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I donde: I Ar es benzofur-7-ilo opcionalmente substituido en el anillo fenilo con R8 y R9, 1 -(R7)-indol-4-ilo, benzofur-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-3-ilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, furo[3,2-c]piridin-7-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-4-ilo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilo o 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo opcionalmente substituido en el en el anillo dihidrofurilo con C,-C alquilo; R1a es hidrógeno, 0,-04 alcoxi, -(CH2)m-G, -0-(CH2)m-G, halo, 0,-04 alquilo opcionalmente substituido con uno a tres halo, piperazin-1 -ilo opcionalmente substituido 1-2 veces con -(C02)n-(C1-C alquilo), o -(CH2)-O-(0H2)-O-(CH3); R1b es hidrógeno o halo; R1c es hidrógeno o halo; G es independientemente en cada ocurrencia hidroxi, NR11R12, o piperidin-4-ilo; R2 es hidrógeno, 0,-04 alquilo, -(CH2)m-G, tetrahidropiran-4-ilo, 4- ( R4R5)c¡clo-hex-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1 -¡lo, 2-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-5-ilo, la porción ciclohexan-1-on-4-ilo, piridin-4-ilo; y R3 es hidrógeno, halo, C-i-C4 alquilo o ciclopropilo; o R2 y R3 tomados juntos representan R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o Ci-C4 alquilo, o R4 y R5 tomados juntos con nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina; R^-es^hrdTÓgenO- berreH©^ GO^G-R-^^^^ NR14R15, -C(0)tetrahidropiran-4-ilo, -C(0)-morfolin-4-ilo, -CH2-tetrahidropiran-4-ilo, un residuo de aminoácido, -C(0)piridin-2-ilo, -C(O) pirid in-3-i lo , -C(0)piridin-4-ilo, -C(0)pirimidin-5-ilo, C!-C4 alquilo, -C(0)pirazin-2-ilo o -C02-(C1-C4 alquil)-(C1-C4 alcoxi); R7 es hidrógeno, C1-C alquilo o -(CH2)m-G; R8 es - HCOJÍCT-C, alquilo), -NHS02(C1-C4 alquilo), halo, amino, -0-(CH2)m-G, -???(0)(?t-04 alquilo), C,-C4 alcoxi, hidroxi, -O-R10, C!-C4 alquilo, d-C4 alquiltio, o -(CH2)m-G; R9 es halo; R10 es piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo; R 1 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C -C4 alquilo, ciclopropilmetilo, bencilo o, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman una piperidina, 4-hidroxipiperidina, 4-(C1-C4 alquil)piperid¡na, N-(R,3)-piperazina o anillo de morfolina; R 3 es hidrógeno, C(0)-(C1-C4 alquilo) o C^-C4 alquilo; R 4 y R15 son independientemente hidrógeno o C1-C4 alquilo; R 6 es independientemente en cada ocurrencia, hidrógeno, dimetilo geminal, dietilo geminal, un C3-C6 cicloalquilo espiro-fusionado o C^-C4 alquilo opcionalmente substituido con hidroxi; y R17 representa hidrógeno, C!-C4 alquilo o dimetilo geminal, siempre que el número total de átomos de carbono entre R16 y R17 no exceda cinco; m es independientemente en cada ocurrencia 2, 3, 4 o 5; n es independientemente en cada ocurrencia O o 1; o una sal farmcéuticamente ac e pTfa bl e de ro s — mismos, — s^j et a — a — las s Lg jjje es condiciones: i) cuando G es hidroxi, no más de dos de R1a, R2, R7 o R8 pueden ser -(CH2)m-G o -0-(CH2)m-G; y ii) cuando G es NR11R12, no más de uno de R1a, R2, R7 o R8 pueden ser -(CH2)m-G o -0-(CH2)m-G.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar es benzofur-7-ilo opcionalmente substituido en el anillo fenilo con R8 y R9.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar es 2,3-dihidrobenzofur-7-i lo opcionalmente substituido en el anillo fenilo con halo.
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, donde R2
5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde R6 es -C(0)morfolin-4-ilo o -C(O)pirazin-2-il0.
6. Un método para tratar diabetes en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5.
7. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5. d???? rru todo pana m h bi 7 6 S K- — en — un — m amlf-e xo q_ue_cpjrjpj^e_n de_ administrar a un mamífero en necesidad de dicha inhibición, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5. 9. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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