KR20070014151A

KR20070014151A - 신규 피롤로(2,3-ｂ)피리딘 유도체, 이의 제법 및 키나제억제제 형태로서의 이의 제약 용도

Info

Publication number: KR20070014151A
Application number: KR1020067021575A
Authority: KR
Inventors: 실비 웬쯜러; 유제 엘-라마; 브루노 필로쉬-롬므; 콩셉숑 네머섹; 코린느 베노; 어거스틴 히팅거
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2007-01-31
Also published as: AU2005229452A1; MXPA06011161A; BRPI0509564A; CN1950083A; CA2558923A1; JP2007530645A; TW200602344A; US7968566B2; JP4841543B2; US20070093480A1; AR048344A1; UY28835A1; IL178310A0; WO2005095399A3; WO2005095399A2; US7528147B2; US20090233956A1; FR2868422A1; FR2868422B1; EP1732546A2

Abstract

본 발명은 모든 유형의 이성질체 형태를 포함하는 신규한 화학식 I의 생성물 및 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식 중, R은 수소이거나 또는 R2 또는 R3으로부터 선택되고, R1은 CO-NR7R8, -NR7R8, 카르복시, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬이고, 동일 또는 상이한 R2 및 R3은 알킬 또는 -O-알킬이거나 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 카르복시 또는 페틸로 임의 치환되고, 동일 또는 상이한 R4, R5 및 R6은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 알콕시 또는 알킬이고, R4는 또한 -CH=O, -CH=N-OH 및 -CH₂NHOH이고, R7 및 R8은 특히 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이거나, 또는 R7과 R8은 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클을 형성한다.

Description

신규 피롤로(2,3-Ｂ)피리딘 유도체, 이의 제법 및 키나제 억제제 형태로서의 이의 제약 용도{NOVEL PYRROLO(2,3-B)PYRIDINE DERIVATIVES, THE PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL USE THEREOF IN THE FORM OF KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규 피롤로(2,3-b)피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 의약품으로서의 이들의 용도, 이들을 함유한 제약 조성물, 및 단백질 키나제의 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 상태를 예방 및 치료하기 위한 상기 유도체의 제약 용도에 관한 것이다.

본 발명은 단백질 키나제에 대한 억제 효과를 갖는 신규 피롤로(2,3-b)피리딘 유도체에 관한 것이다.

이에 따라 본 발명의 생성물은 특히 단백질 키나제의 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 상태를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.

단백질 키나제의 억제 및 조절은 특히 다수의 고형 종양 치료 작용에 있어서 강력한 새로운 메카니즘을 구성한다.

따라서, 본 출원의 생성물에 의해 치료될 수 있는 이러한 상태는 가장 구체적으로는 고형 종양이다.

이러한 단백질 키나제는 특히 IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, 오로라(Aurora) 1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2의 군에 속한다.

이러한 단백질 키나제는 보다 구체적으로 IGF1, cdc7, 오로라 1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2의 군에 속한다.

특히, 단백질 키나제 IGF1 (인슐린 성장 인자-1)을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 특히 종양 치료를 위해 사용될 수 있는 IGF-1R 수용체의 신규한 억제제에 관한 것이다.

암은 기존 방법으로는 명백히 불충분하게 치료되는 질환으로 남아있다. 특정 단백질 키나제는 다수의 암에서 중요한 역할을 한다. 이러한 단백질 키나제의 억제는 잠재적으로 암의 화학요법에서, 특히 종양 성장 또는 생존의 저해에 중요하다. 따라서 본 발명은 이러한 단백질 키나제를 억제하는 신규 생성물의 확인에 관한 것이다.

단백질 키나제는 세포외 조절자에 대해 또는 환경 변화에 대해 세포의 활성화, 성장 및 분화를 조절하는 신호전달 사건에 관여한다. 일반적으로, 이러한 키나제는 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선호적으로 인산화하는 군 및 타이로신 잔기를 선호적으로 인산화하는 군의 2개의 군에 속한다 [S.K. Hanks and T. Hunter, FASEB, J., 1995, 9, pages 576-596]. 세린/트레오닌 키나제로는, 예를 들어, 단백질 키나제 C의 이소형태 [A.C.-Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] 및 사이클린-의존형 키나제 군, 예를 들어 cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]가 있다. 타이로신 키나제는 성장 인자 수용체, 예를 들어 상피 성장 인자 (EGF) 수용체 [S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signaling, 1992, 4, pages 123-132], 및 예를 들어 p56tck, p59fYn, ZAP-70 및 csk 키나제와 같은 사이토졸 키나제 [C. Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592]를 포함한다.

비정상적으로 높은 단백질 키나제의 활성 수준은 비정상적인 세포 기능으로 부터 발병하는 많은 질환과 관련되어 있다. 이는, 예를 들어, 돌연변이, 과발현 또는 효소의 부적절한 활성화, 또는 시토카인 또는 성장 인자의 과생성 또는 저생성과 연관되고, 또한 키나제 상류 또는 하류 신호의 변환에 포함되는 키나제 활성 조절 메카니즘에서의 기능이상으로부터 직간접적으로 발생할 수 있다. 모든 경우, 키나제 작용의 선택적인 억제는 유익한 효과에 대한 희망을 제공한다.

인슐린-유사 성장 인자 (IGF-I-R)에 대한 타입 1 수용체는 IGFI에 우선적으로 결하지만, 보다 낮은 친화성으로 IGFII 및 인슐린에도 결합하는, 타이로신 키나제 활성을 갖는 막횡단 수용체이다. 이러한 수용체에 대한 IGFI의 결합은 수용체의 올리고머화, 타이로신 키나제의 활성화, 세포 기질 (주요 기질: IRS1 및 Shc)의 세포간 자가인산화 및 인산화를 야기한다. 이러한 리간드에 의해 활성화된 수용체는 정상 세포에서 유사분열 활성을 유도한다. 그러나, IGF-I-R은 "비정상적" 성장에서 중요한 역할을 한다.

몇몇 임상 보고에서는 인간 암의 발생에 있어서 IGF-I 경로가 중요한 역할을 한다고 나타내고 있다.

IGF-I-R은 종종 다양한 종양 유형 (유방암, 결장암, 폐암, 육종 등)에서 과발현되는 것으로 밝혀졌고, 이의 존재는 종종 보다 공격적인 표현형과 연관되어 있다.

고농도의 순환형 IGF1은 전립선 암, 폐암 및 유방암의 위험과 강력하게 연관되어 있다.

또한, IGF-I-R이 생체내에서와 같이 시험관내 형질변환된 표현형을 확립하고 유지하는데 필요하다는 것은 널리 알려져 있다 [Baserga R, Exp. Cell, Res., 1999, 253, 253, pages 1-6]. IGF-I-R의 키나제 활성은 EGFR, PDGFR, SV40 바이러스, 대형 T 항원, 활성화된 Ras, Raf 및 v-Src와 같은 몇몇 종양유전자의 형질변환 활성에 필수적이다. 정상 섬유아세포에서 IGF-I-R의 발현은, 이후에 생체내 종양의 형성을 야기할 수 있는 신생물 표현형을 유도한다. IGF-I-R의 발현은 기질-의존형 성장에서 중요한 역할을 한다. IGF-I-R은 또한 화학요법-유도성 및 조사-유도성 아폽토시스, 및 시토카인-유도성 아폽토시스에서의 보호제인 것으로 밝혀진 바 있다. 또한, 우성 방식의 음성(dominant negative), 삼중 나선의 형성 또는 안티센스의 발현에 의한 내재성 IGF-I-R의 억제는 동물 모델에서 시험관내 형질변환 활성을 억제하고 종양 성장을 감소시킨다.

반응식 1은 따라서 화학식 I의 유도체: 2-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻기 위한 경로 "A"를 기재한다.

반응식 2는 따라서 화학식 I의 유도체: 2-(인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻기 위한 경로 "B"를 기재한다.

반응식 3 및 4는 본 발명의 화학식 I의 생성물의 합성에 있어서 각각 R1 위치에 치환기를 도입하는 경로 및 R3 위치에 치환기를 도입하는 경로를 기재한다.

본 발명에 따른 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 하기와 같다.

상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R은 상기 정의된 바와 같고, 도면에서의 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 반응식은 본 발명의 한 부분이다.

반응식 1에서, 보다 구체적으로, R₅ ≠ H인 화학식 A의 2-아미노피리딘을 20℃ 내지 80℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [A. Fuss and V. Koch, Synthesis, 1990, 8, 681-5]에 기재된 조건하에 아세트산과 같은 용매 중에서 N-요오도숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 화학식 B의 3-할로-2-아미노피리딘을 수득한다.

보다 구체적으로, 화학식 C의 3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민은, 예를 들어 문헌 [P. Knochel et al., Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587]에 기재된 조건하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 촉매, 요오드화구리, 트리에틸아민과 같은 염기, 및 임의로는 리튬 클로라이드의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 20℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 B의 3-할로-2-아미노피리딘를 사용하여 에티닐트리메틸실란과 시노가시라형(Sonogashira-type) 커플링시켜 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 D의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 칼륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 수소화물과 같은 강염기의 존재하에 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 용매 중에서 20℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 C의 유도체를 고리화시킴으로서 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 E의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매 중 20℃ 범위의 온도에서 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 조건하에 화학식 D1의 유도체를 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 수득될 수 있고; R4 = Cl인 화학식 D의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 20℃ 내지 50℃의 온도에서 옥시염화인으로 처리함으로써 화학식 E의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 F의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 수산화나트륨과 같은 강염기 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트와 같은 4급 암모늄 염의 존재하에 톨루엔과 같은 용매와 물의 혼합물 중 20℃ 범위의 온도에서, 상응하는 술포닐 클로라이드로 처리함으로써, 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 조건하에, 예를 들어 p-톨루엔술포닐 또는 벤젠술포닐과 같은 기를 갖는 화학식 D의 유도체의 질소 원자를 보호함으로써 수득될 수 있다.

화학식 G의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 상기 언급된 특허에 기재된 조건하에서와 같이, -78℃ 범위의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매 중 N-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 강염기로 화학식 F의 유도체를 처리한 다음, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 요오드 용액을 첨가함으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, R₄ = I이고 GP = 아세틸인 화학식 F의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [M. Allegretti et al., (Synlett, 2001, 5, 609-612)]에 기재된 조건하에서와 같이, 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중 요오드화나트륨의 존재하에 아세틸 클로라이드로 처리함으로써 R₄ = Cl인 화학식 D의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 제조될 수 있다.

R₄ = I이고 GP = 아세틸인 화학식 F의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 상술된 문헌에 기재된 조건하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에 처리함으로써 R4 = I인 화학식 D의 유도체를 생성할 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 F1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 촉매, 리튬 클로라이드, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀의 존재하에 디메틸포름아미드과 같은 용매 중 20℃ 내지 120℃의 온도에서 문헌 [Javier Form et al., (Synth Commun, 23(21), 2965, 1993)]에 기재된 조건하에서와 같은 스틸(Stille) 커플링에 의해, 예를 들어, 테트라메틸 주석과 같은 제2 주석 유도체로 처리함으로써 R₄ = I인 화학식 F의 유도체로부터 제조될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 I의 1H-인돌은 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 조건에서와 같이 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 20℃ 내지 60℃의 온도에서, 예를 들어, 수산화칼륨과 같은 강염기 및, 예를 들어 4-(디메틸아미노)피리딘고 ㅏ같은 유기 염기의 존재하에 요오드로 처리한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가함으로써 화학식 H의 유도체로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 J의 1H-인돌은 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 조건에서와 같이, 테트라히드로푸란와 같은 에테르계 용매 중 -100℃ 내지 20℃의 온도에서 강염기, 예를 들어, N-부틸리튬 및 보론산 에스테르, 예를 들어, 트리부틸 보레이트로 처리함으로써 화학식 I의 유도체로부터 제조될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 K의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어, 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 조건하에서와 같이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매 및 황산수소나트륨 수용액과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 J의 유도체와 화학식 G의 유도체 간의 스즈끼-유형(Suzuki-type) 커플링에 의해 수득될 수 있다.

반응식 2에서, 보다 구체적으로, 20℃ 범위의 온도에서 화학식 H의 1H-인돌을 디메틸포름아미드과 같은 용매 중 수산화칼륨과 같은 강염기로 처리한 다음, 요오드 또는 브롬에 이어, 예를 들어, 알킬 할라이드 (바람직하게는 요오드화메틸)를 첨가하여, 문헌 [Gordon W. gribble (J. Nat. Prod, 2002, 65, 748-749)]에 기재된 조건하에서와 같이 화학식 N의 3-할로-1H-인돌을 생성한다.

화학식 O의 3-(트리메틸실라닐에티닐)-1H-인돌은 화학식 C의 유도체에 대하여 상기 기재된 조건하에서와 같이 시노가시라형 커플링에 의해 화학식 N의 유도체로부터 제조될 수 있다.

화학식 P의 3-에티닐-1H-인돌은 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중, 예를 들어, 메탄올 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 용매 중 칼륨 플루오라이드와 같은 플루오로 유도체로 화학식 O의 유도체를 처리함으로써 수득된다.

보다 구체적으로, 화학식 L의 3-에티닐피리딘-2-일아민은 화학식 P의 유도체에 대한 상기 기재된 조건에서와 같이, 화학식 C의 유도체로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 M의 3-(1H-인돌-3-에티닐)피리딘-2-일아민은 상기 기재된 조건하에

- 화학식 B의 3-할로-2-아미노피리딘과 화학식 P의 3-에티닐-1H-인돌 사이의 시노가시라형 커플링

- 또는 화학식 N의 3-할로-1H-인돌과 화학식 L의 3-에티닐피리딘-2-일아민 사이의 시노가시라형 커플링에 의해 수득될 수 있다

화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [P. Knochel et al., (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587)]에 기재된 조건하에서와 같이 20℃ 내지 120℃의 온도에서 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 용매 중에 화학식 M의 유도체를 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.

반응식 3에서, 보다 구체적으로, 화학식 Q의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어, 문헌 [D. Oelgen et al., (Pharmazie, 57(4), 238, 2002)]에 기재된 조건하에서와 같이 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서

- 시클릭 또는 비시클릭, 임의 치환된 아민,

- 화학식 Q2의 유도체을 제공하기 위한 할로겐,

- 화학식 Q3의 유도체를 제공하기 위한 알콕시 기,

- 화학식 Q4의 유도체를 제공하기 위한 알콕시카르보닐 기

로 말단 위치에서 임의 치환된 알킬 할라이드로 화학식 K의 유도체를 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 Q2의 유도체의 경우에, 디클로로에탄 중 염기, 예를 들어 수산화칼륨, 탄산칼륨, 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄의 존재하 20℃ 범위의 온도에서의 문헌 [D. Bogdal et al., (Synthetic Communication, 30 (18), 3341-3352, 2000)]에 기재된 조건이 임의로 이용될 수 있다.

별법으로, R'₁ = 2-(CH₂)₂CO₂tBu인 화학식 Q4의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어, 문헌 [M.V.R. Reddy et al., (J. Org. Chem, 67(15), 5382, 2002)]에 기재된 조건하에서와 같이, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 K의 유도체를 tert-부틸 아크릴레이트로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 1a의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어, 문헌 [A.V. Samet et al., (Synth Commun, 31(9), 1441, 2001)]에 기재된 조건하에서와 같이, 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하 메탄올과 같은 용매 중에, 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Q4의 유도체의 p-톨루엔술포닐 기 및 에스테르를 연속 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (여기서, R₁ = (CH₂)_nCONR₇R₈임)은 문헌 [V. Dourtoglou and B. gross (Synthesis, 572, 1984)]에 기재된 조건하에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 예를 들어, O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HAUT)와 같은 펩티드 커플링제를 사용하여 화학식 1a의 유도체를 아민 HNR₇R₈로 아민화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 R의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어, 문헌 [C.F.H. Allen et al., (J. Org Chem, 14, 754, 1949)]에 기재된 조건하에서와 같이, 메틸 에틸 케톤과 같은 용매 중에, 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Q2의 유도체를 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 S의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어, 문헌 [M.D. Pujol et al., (Eur. J. Med. Chem., 31(11), 889, 1996)]에 기재된 조건하에서와 같이, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하 메틸 에틸 케톤과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 R의 유도체를 아민 HNR₇R₈과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 U 또는 T의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 아연, 및 예를 들어, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 촉매의 존재하, 예를 들어, 디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에 20 내지 150℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Fuqiang Jin et al., (Tetrahedron Letters 41, 2000, 3271-3273)]에 기재된 조건하에 시안화아연의 작용에 의해 화학식 Q1 또는 S1의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 V의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 탄산세슘과 같은 염기, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 촉매 및, 예를 들어, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 리간드의 존재하 톨루엔과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 예를 들어 문헌 [L. Buechwald et al., (J. Org. Chem, 61, 1996, 7240-7241)]에 기재된 조건하에 벤조페논 이민과 뷔흐발트-형(Buechwald-type) 커플링시킴으로써 화학식 Q1의 유도체를 수득될 수 있다.

화학식 W의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience]에 기재된 통상의 조건하에, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 산 매질, 예를 들어 수성 염산 중에서 이민을 가수분해시킴으로써 화학식 V의 유도체로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, Φ = OH인 화학식 X의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [E.J. Corey and A. Venkateswarlu (J Am Chem Soc, 94, 6190, 1972)]에 기재된 조건하에, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오로 유도체와 반응시킴으로써 화학식 Q3의 유도체 (R'₁ = (CH₂)_nOSiMe₂tBu [(CH₂)_nOTBDMS]임)로부터 수득될 수 있다. 이 반응 동안, Φ = F인 화학식 X의 유도체가 또한 수득된다.

보다 구체적으로, 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999]에 기재된 통상의 조건하에 화학식 S, T, U, W, X 및 Q의 유도체를 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.

보호기가 p-톨루엔술포닐 기인 경우, 화학식 S, T, U, W, X 및 Q의 유도체의 N-탈보호는, 예를 들어 화학식 1a의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 또는 다르게는, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.

반응식 4에서, 보다 구체적으로, 화학식 Q5의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 화학식 Q의 유도체에 대해 상기 기재된 바와 같이 화학식 K1의 유도체로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 Y의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [M.E. Jung and M.A. Lyster (J Org Chem, 42, 3761, 1977)]에 기재된 조건하에, 트리메틸실란 요오디드의 존재하 아세토니트릴과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Q5의 유도체를 탈벤질화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, Σ = CO-알킬인 화학식 Z의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체는, 예를 들어 문헌 [J.C. gonzalez gomez et al., in (Bioorg Med. Chem. Letters, 12, (2), 175, 2003)]에 기재된 조건하에, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Y의 유도체를 X(CH₂)_nOCO-알킬과 같은 치환된 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, Σ = H인 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 1a의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 Σ = CO-알킬인 화학식 Y의 p-톨루엔술포닐 및 에스테르 기를 연속 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.

별법으로, Σ = 알킬인 화학식 Z의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [A. Leschot et al., (Synth Commun, 32(20), 3219, 2002)]에 기재된 조건하에, 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Y의 유도체를 X(CH₂)_nO-알킬과 같은 알킬 에테르 할라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

별법으로, Σ = (CH₂)_nCl인 화학식 Z의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 Σ = CO-알킬인 화학식 Z의 유도체에 대한 상기 조건하에 화학식 Y의 유도체를 X(CH₂)_nO-(CH₂)_nX와 같은 디알킬 에테르 디할라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

별법으로, Σ = (CH₂)_nNR₇R₈인 화학식 Z의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 S의 유도체에 대한 상기 기재된 조건하에, Σ = (CH2)_nCl인 화학식 Z의 유도체를 아민 HNR₇R₈과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, GP = p-톨루엔술포닐인 화학식 AA의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 Σ = CO-알킬인 화학식 Z의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 화학식 Y 유도체를 알킬 아세테이트 할라이드로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 1b의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 1a의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 화학식 AA의 p-톨루엔술포닐 및 에스테르 기를 연속 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, R₃ = OCH₂CONR₇R₈인 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 ["Practical Guide to Combinatorial Chemistry", ISBN 0-8412-3485-x, p-51-97]에 기재된 조건하에, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 디시클로헥실카르보디이미드 또는 히드록시아자벤조트리아졸 및 염기의 존재하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 1b의 유도체를 아민 HNR₇R₈로 이미드화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AB의 6-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 Y의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 화학식 K1의 유도체를 탈벤질화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, GP = p-톨루엔술포닐인 화학식 AC의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 AA의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 화학식 AB의 유도체를 알킬 아세테이트 할라이드로 비스알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AD의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [K.A. Parker and Q.J. Ding (Tetrahedron, 56(52), 10249, 2000)]에 기재된 조건하에, 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 용매 중에 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Y의 유도체를 트리플산 무수물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AE의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [G.S. Cockerill (J Chem Soc, Perkin Trans. 1, 2591, 2000)]에 기재된 조건하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매 및 수용액 중 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 AD의 유도체와 알킬 보론산 사이의 스즈끼-유형 커플링에 의해 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AF의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 AA의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에, 화학식 Y의 유도체를 알킬 디할라이드로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AG의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 R의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에, 화학식 AF의 유도체로부터 할로겐 교환함으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AH의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 화학식 S의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에, 화학식 AG의 유도체을 아민 HNR₇R₈과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999]에 기재된 통상의 조건하에 화학식 AC, AE, AH 및 Z의 유도체를 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.

보호기가 p-톨루엔술포닐 기인 경우, 화학식 AC, AE, AH 및 Z의 유도체의 탈보호는, 예를 들어, 화학식 1a의 유도체에 대해 상기 기재된 조건하에 수행된다.

반응식 5는 2-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복스알데히드 유도체에 따른 획득 접근에 대한 합성 경로를 기재한다.

보다 구체적으로, 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중 -30℃ 내지 20℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Anderson, B. A. et al. (J. Org. Chem., 1997, 62(25), 8634-8639)]에 기재된 조건하에, 화학식 AI의 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 디이소부틸암모늄 수소화물 (DIBAH)과 같은 환원제로 처리하여 화학식 AJ의 4-카르복스알데히드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻는다.

보다 구체적으로, 화학식 AK의 4-(1,3-디옥솔란)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [Pasto M. et al. (Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6(9), 2329-2342)]에 기재된 조건하에, 파라-톨루엔술폰산과 같은 산성 촉매의 존재하 80℃ 내지 120℃의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 AJ의 유도체를 에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 AL의 4-(1,3-디옥솔란)-2-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 조건하에서와 같이, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중, 예를 들어 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 강염기로 화학식 AK의 유도체를 처리한 다음, -78℃ 범위의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 요오드 용액을 첨가함으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AM의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 화학식 K의 유도체에 대해 상기 기재된 바와 같은 화학식 J의 유도체와 화학식 AL의 유도체 간의 스즈끼 커플링을 통해 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AN의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 화학식 Q의 유도체에 대해 상기 기재된 바와 같이 화학식 AM의 유도체로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AO의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 예를 들어 문헌 [Ishimaru K. et al. (Heterocycles, 2001, 55(8), 1591-1597)]에 기재된 조건하에, 염산과 같은 산의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 20℃ 내지 60℃의 온도에서 화학식 AN의 유도체를 처리함으로써 수득될 수 있다.

반응식 6은 치환기 R4를 화학식 I의 생성물 내로 도입하는 합성 경로를 기재한다.

보다 구체적으로, 화학식 AP 및 AP2의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 붕수소화나트륨과 같은 수소화물 및 황산마그네슘과 같은 탈수제의 존재하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에, 20℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Patra, P. K. et al. (Eur. J. Org. Chem., 2001, 22, 4195-4206)]에 기재된 조건하에 화학식 AO의 유도체를 아민으로 처리함으로써 수득될 수 있다.

이러한 화학식 AP의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 또한

탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에, 아세토니트릴과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매의 비점에서, 예를 들어 문헌 [Kaneko, T. et al. (Chem. Pharm. Bull., 2002, 50(7), 922-929)]에 기재된 조건하에 화학식 AR의 유도체을 할라이드 또는 메실레이트로 처리함으로써;

또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에 20℃ 내지 용매 비점에서, 예를 들어 상기 기재된 조건하에 화학식 AU의 유도체를 아민으로 처리함으로써 수득될 수 있다.

화학식 AQ의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 피리딘과 같은 용매 중에 20℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Schroeder, M. C. et al. (J. Heterocyclic Chem., 1992, 29(6), 1481-1498)]에 기재된 조건하에 히드록실아민 히드로클로라이드으로 처리함으로써 화학식 AO의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AR의 4-아미노메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 아세트산 또는 포름산과 같은 산의 존재하에 물 및/또는 에탄올과 같은 용매 중에 및 20℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Prasitpan, N. et al. (Synth. Commun., 1990, 20(22), 3459-3466)]에 기재된 조건하에 옥심 (AQ)을 아연과 같은 금속을 사용하여 환원시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AS의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에 0 내지 20℃의 온도에서, 문헌 [Metz, P. et al. (Synlett, 1996, (8), 741-742)], [Hergueta, A. R. et al. (Chem. Pharm. Bull., 2002, 50(10), 1379-1382)] 및 [Coelho, P. J. et al. (Synlett, 2001, (9), 1455-1457)]에 기재된 조건하에 화학식 AR의 유도체를 치환된 술포닐 클로라이드, 치환된 이소시아네이트 또는 치환된 산 클로라이드로 처리함으로써 수득될 수 있다.

화학식 AT의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-메탄올 화합물은 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중에 20℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Wang, E. C. et al. (Heterocycles, 2002, 57(11), 2021-2033)]에 기재된 조건하에 화학식 AO의 유도체를 붕수소화나트륨과 같은 수소화물로 환원시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, X = Cl은 화학식 AU의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은, 문헌 [Fucase K. et al. (Tetrahedron Lett., 1991, 32(32), 4019-4022)]에 기재된 조건하에서와 같이, DMF의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에 0℃ 내지 20℃의 온도에서 염화티오닐로 처리함으로써 화학식 AT의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-메탄올 화합물로부터 수득될 수 있다.

X = OSO₂Me인 화학식 AU의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Altamura M. et al. (J. Org. Chem., 1993, 58(1), 272-274)]에 기재된 조건하에서와 같이, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에 -10℃ 내지 20℃의 온도에서 메탄술폰산 무수물로 처리함으로써 화학식 AT의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-메탄올 화합물로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AV의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 0 내지 20℃의 온도에서, 문헌 [Labrosse, J. R. et al. (Synth. Commun., 2002, 32(23), 3667-3674)]에 기재된 조건하에서와 같이, 화학식 AO의 유도체을 그리냐드(Grignard) 시약으로 처리함으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, B = CORa, CONHRb, SO2Rc인 화학식 AW의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 화학식 AS의 유도체에 대해 상기 기재된 바와 같이 화학식 AP2의 유도체로부터 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 AX의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999]에 기재된 표준 조건하에 화학식 AW의 유도체를 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 1의 1H-인돌은 문헌 [Madar, D. J., et al. (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3681-3684)]에 기재된 조건하에서와 같이, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에 20℃ 내지 100℃의 온도에서 트리플루오로아세트산 또는 파라-톨루엔술폰산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 AX의 유도체로부터 수득될 수 있다

보다 구체적으로, 화학식 1의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999]에 기재된 표준 조건하에 화학식 AP, AQ, AR, AS 또는 AV의 유도체를 탈보호함으로써 수득될 수 있다.

본 발명은 또한

- 화학식 D의 생성물의 제조 방법 및 가장 구체적으로 반응식 1에 따라 2-아미노피리딘 (A)을 사용하는 반응

- 화학식 1의 생성물의 제조 방법 및 가장 구체적으로 반응식 2에 따른 반응에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 생성물을 제조하기 위한 반응에서, 특히 반응식에 표시된 반응에서, 중간체 생성물 또는 화학식 I의 생성물은 필요하다면 가능한 반응성 관능기를 보호기로 임의로 보호한 보호 형태일 수 있음을 주의해야 한다.

보호 형태일 수 있거나 또는 보호 형태가 아닐 수 있는 중간체 생성물 또는 화학식 I의 생성물은, 목적한다면 그리고 필요하다면, 화학식 I의 생성물 또는 다른 화학식 I의 생성물을 수득하기 위해 임의의 순서로 하나 이상의 하기 변환 반응에 적용될 수 있으며, 이에 따라 수득된 상기 화학식 I의 생성물은 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태이다.

a) 산 관능기의 에스테르화로 이루어진 반응,

b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화로 이루어진 반응,

c) 상응하는 술폭시드 또는 술폰 이외의 알킬티오 기의 산화로 이루어진 반응,

d) 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 변환으로 이루어진 반응,

e) 자유 또는 에스테르화된 카르복실 관능기의 알콜 관능기로의 환원으로 이루어진 반응,

f) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 변환, 또는 별법으로 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 변환으로 이루어진 반응,

g) 알콜 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화로 이루어진 반응,

h) 니트릴 라디칼의 테트라졸릴 라디칼로의 변환으로 이루어진 반응,

i) 질소계 화합물의 아미노 화합물로의 환원으로 이루어진 반응,

j) 보호된 반응성 관능기를 보유할 수 있는 보호기의 제거로 이루어진 반응,

k) 무기 산 또는 유기 산 또는 염기로의 염화로 상응하는 염을 수득하는 것으로 이루어진 반응,

l) 라세미 형태의 분할 생성물로의 분할로 이루어진 반응.

치환기를 다른 치환기로 변환시키기 위한 이러한 반응은 상기 기재된 방법에 나타난 반응에 따라 합성을 계속하기 전에 상기 정의된 바와 같은 출발 물질 및 또한 중간체 생성물에 대해 수행될 수 있음을 주의해야 한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한 적용 또는 채용되는 공지된 방법, 특히 문헌에 기재된 방법, 예를 들어 문헌 [R.C. Larock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

따라서, 화학식 I의 생성물을 제조하기 위해, 최종 생성물에, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기와 같은 반응성 관능기가 있는 것을 목적하는 경우, 그러나 화학식 I의 생성물을 합성하기 위한 반응에서 이들의 관여를 목적하지 않는 경우, 이러한 반응성 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 문헌 [T.W. greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 바와 같은 일반적인 표준 수행에 따라 통상의 보호기를 사용할 수 있다.

상기 정의된 반응의 특정 화합물이 보유할 수 있는 다양한 반응성 관능기는 필요시 보호될 수 있다. 이의 예로는 적절한 보호기로 보호될 수 있는, 예를 들어, 자유 카르복실, 아실 또는 히드록실 라디칼, 또는 다르게는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼을 들 수 있다.

반응성 관능기의 보호의 예는 하기 비제한적인 리스트에서 언급될 수 있다.

- 히드록실 기는, 예를 들어, 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,

- 아미노 기는, 예를 들어, 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈리미도 라디칼, 또는 펩티드 화학에서 공지된 다른 라디칼로 보호될 수 있고,

- 아실 기, 예컨대 포르밀 기는, 예를 들어, 시클릭 또는 비시클릭 아세탈 또는 티오아세탈, 예컨대 디메틸 또는 디에틸 아세탈 또는 에틸렌 디옥시아세탈, 또는 디에틸 티오아세탈 또는 에틸렌 디티오아세탈의 형태로 보호될 수 있고,

- 상기 기재된 생성물의 산 관능기는, 목적한다면, 예를 들어, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 주위 온도에서, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 1급 또는 2급 아민으로 아미드화될 수 있고,

- 산 관능기는, 예를 들어, 용이하게 분해가능한 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르와 함께 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.

상기 나타낸 반응 a) 내지 k)는, 예를 들어, 하기 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.

a) 목적한다면, 상기 기재된 생성물의 가능한 카르복실 관능기에 대해 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응에 적용할 수 있다.

b) 상기 기재된 생성물에서 에스테르 관능기의 산 관능기로의 선택적인 변환은, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에, 특히 산 또는 알칼리성 가수분해에 의해, 알콜계 매질, 예를 들어 메탄올 중에서, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 또는 다르게는 염산 또는 황산으로 수행될 수 있다.

c) 상기 기재된 생성물의 가능한 알킬티오 기 (여기서, 상기 알킬 라디칼은 1개 이상의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 임의 치환됨)는, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에, 과산, 예를 들어 퍼아세트산 또는 메타-클로로퍼벤조산, 또는 다르게는 오존, 옥손, 나트륨 퍼요오데이트로, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산과 같은 용매 중 주위 온도에서 상응하는 술폭시드 또는 술폰 관능기로 변환될 수 있다.

술폭시드 관능기를 얻는 것은 알킬티오 기를 함유한 생성물과 시약, 특히, 과산과 같은 시약의 동몰 혼합물로 촉진시킬 수 있다.

술폰 관능기를 얻는 것은 알킬티오 기를 함유한 생성물과 과량의 시약, 특히, 과산과 같은 시약의 혼합물로 촉진시킬 수 있다.

d) 케톤 관능기의 옥심으로의 변환으로 이루어진 반응은, 특히, 임의로 O-치환된 히드록실아민의 존재하에서의 작용과 같은 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들어 에탄올과 같은 알콜 중 주위 온도에서 또는 가열하면서 수행될 수 있다.

e) 상기 기재된 생성물의 가능한 자유 또는 에스테르화된 카르복실 관능기는, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 알콜 관능기로 환원시킬 수 있고, 가능한 에스테르화된 카르복실 관능기는, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 방법에 의해, 특히 테트라히드로푸란 또는 다르게는 디옥산 또는 에틸 에테르와 같은 용매 중에 리튬 암모늄 수소화물을 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.

상기 기재된 생성물의 가능한 자유 카르복실 관능기는, 필요하다면, 특히 보론 수소화물을 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.

f) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시 관능기는, 필요하다면, 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중 보론 트리브로마이드로, 물 또는 트리플루오로아세트산 중 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 또는 다르게는 브롬화수소산 또는 염산을 사용하여 히드록실 관능기로 환류하에 변환시킬 수 있다.

g) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콜 관능기는, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에 산화에 의해, 예를 들어, 알데히드를 얻기 위한 망간 옥시드의 작용에 의해 또는 산을 얻기 위한 존스(Jones) 시약의 작용에 의해 알데히드 또는 산 관능기로 변환시킬 수 있다.

h) 상기 기재된 생성물의 가능한 니트릴 관능기는, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들어 문헌 [J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) S. Kozima et al.]에 기재된 방법에 나타난 바와 같이 니트릴 관능기 상에 금속 아지드, 예를 들어, 나트륨 아지드 또는 트리알킬 주석 아지드의 시클로첨가에 의해 테트라졸릴 관능기로 변환시킬 수 있다

카르바메이트에서 우레아로의 변환, 특히 술포닐 카르바메이트에서 술포닐우레아로의 변환을 위한 반응은, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 톨루엔의 환류에서 적절한 아민의 존재하에 수행될 수 있음을 주의해야 한다.

상기 기재된 반응은 상기 나타낸 바와 같이 또는 별법으로, 적절하다면, 당업자들에게 공지된 다른 통상의 방법에 따라 수행될 수 있는 것으로 이해된다.

i) 상기 나타낸 바와 같은 보호기의 제거는 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에, 특히 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여, 또는 다르게는 촉매성 수소화에 의해 또는 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 염기를 사용하여 수행되는 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 수행될 수 있다.

프탈리미도 기는 히드라진으로 제거할 수 있다.

사용될 수 있는 다양한 보호기의 리스트는, 예를 들어, 특허 BF-2-499-995호에서 발견할 것이다.

j) 상기 기재된 생성물을, 목적한다면, 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 따라 염화 반응, 예를 들어 무기 산 또는 유기 산과의 염화 반응 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 염화 반응에 적용시킬 수 있다.

k) 상기 기재된 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 따라 라세미 혼합물의 분할에 의해 제조될 수 있다.

가능한 반응성 관능기로는 히드록실 또는 아미노 관능기를 들 수 있고: 통상의 보호기는 이러한 관능기를 보호하는 데 사용된다. 예를 들어, 아미노 라디칼-보호기: tert-부틸, tert-아밀, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 포르밀, 벤질옥시카르보닐, 파라-톨루엔술포닐, 아세틸, 벤젠술포닐 또는 벤조일이 언급될 수 있다.

히드록실 라디칼-보호기로서, 포르밀, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴과 같은 라디칼이 언급될 수 있다.

상기 리스트에 제한되지 않으며 다른 보호기, 예를 들어 펩티드 화학에 공지된 보호기도 사용될 수 있는 것으로 명확히 이해된다. 이러한 보호기의 리스트는, 예를 들어, 프랑스 특허 BF-2-499-995호에서 발견할 수 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

보호기를 제거하기 위한 임의의 반응은 상기 특허 BF-2-499-995호에 나타낸 바와 같이 수행된다. 바람직한 제거 방법은 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는 산에 의한 산 가수분해이다. 염산이 바람직하다.

기 >C=NH의 케톤 기로의 가수분해를 위한 임의의 반응은 또한 바람직하게는 수성 염산과 같은 산에 의해, 예를 들어 환류하에 수행된다.

tert-부틸디메틸실릴 보호기는, 예를 들어, 염산에 의해 제거될 수 있다.

자유 OH 라디칼의 임의의 에스테르화는 통상의 조건하에 수행된다. 예를 들어, 산 또는 관능성 유도체, 예를 들어 아세트산 무수물과 같은 무수물이 피리딘과 같은 염기의 존재하에 사용될 수 있다.

COOH 기의 임의의 에스테르화 또는 염화는 당업자들에게 공지된 통상의 조건하에 수행된다.

COOH 라디칼의 임의의 아미드화는 통상의 조건하에 수행된다. 산의 관능성 유도체, 예를 들어 대칭 또는 혼합 무수물에 대해 1급 또는 2급 아민을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 생성물은 자유한 약리학적 성질을 갖고, 특히 이들이 단백질 키나제-억제 성질을 보유함을 주목한다.

이러한 단백질 키나제 중에서, 특히 IGF1R이 언급될 수 있다.

이하 실험 부분에 주어진 시험은 본 발명의 생성물의 상기 단백질 키나제에 대한 억제 활성을 설명한다.

따라서 이러한 성질은 본 발명의 화학식 I의 생성물을 악성 종양 치료용 의약품으로서 유용하게 한다.

화학식 I의 생성물은 또한 수의학적 분야에서도 사용될 수 있다.

본 발명은 따라서 의약품으로서 제약상 허용되는 화학식 I의 생성물의 적용에 관한 것이다.

본 발명은 특히 명칭이

- 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-(4-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페라진-1-일)에탄올

- 2-(1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리드-4-일)에탄올

- 1'-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}-[1,4']비피페리딜

- 1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리드-3-올

- 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리드-1-일)에타논

- 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논

- 4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온

- 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

- 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리드-4-일)에탄올

- 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

- 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-모르폴린-4-일에타논

- 2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)에타논

- 2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세트아미드

- 2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논

- 1-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에타논

- (3aS,6aS)-5-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 트리플루오로아세테이트

- 2-{5-메톡시-1-메틸-6-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-피페리딜피페리드-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

- 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,

인 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산 부가염 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염 및 이의 전구 약물의 의악품으로서의 적용에 관한 것이다.

본 발명은 특히 명칭이

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(4-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}피페라진-1-일)에탄올

2-(1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올

1'-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}-[1,4']비피페리디닐

1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리딘-3-올

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에타논

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논

4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온

4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올

4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

2-{5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-모르폴린-4-일에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세트아미드

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논

1-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에타논

(3aS,-6aS)-5-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 트리플루오로아세테이트

2-{5-메톡시-1-메틸-6-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

상기 생성물은 비경구적으로, 경구적으로, 설하로, 직장으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I의 의약품을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

이러한 조성물은 주사용 용액제 또는 현탁액제, 정제, 코팅정, 캡슐제, 시럽제, 좌약제, 크림제, 연고제 및 로션제의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 제약 형테는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 활성 성분은 이러한 조성물 중에 일반적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 수성 또는 비수성 비히클, 탈크, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아버터, 동물 또는 식물 기원의 지방 성분, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산화제 또는 유화제, 보존재에 혼입될 수 있다.

통상의 투여량은 치료받는 개체 및 문제의 상태에 따라 달라지지만, 인간에게 경구 투여되는 경우, 예를 들어, 하루에 10 mg 내지 500 mg일 수 있다.

따라서 본 발명은 단백질 키나제류, 및 특히 단백질 키나제 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 상기 단백질 키나제가 타이로신 단백질 키나제인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 단백질 키나제가 IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, 오로라1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK 및 Pyk2의 군으로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 단백질 키나제가 보다 구체적으로 IGF1, cdc7, 오로라1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR 및 Tie2의 군으로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 특히 단백질 키나제가 IGF1R인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 단백질 키나제가 세포 배양액 중에 있는 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도 및 또한 포유동물에서의 이의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 교란시키는 것을 특징으로 하는 질환, 및 특히 포유동물에서의 이러한 질환을 예방 또는 치료하기 하기 위한 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, 혈관사이 세포 증식 장애, 대사성 장애, 알러지, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행, 종양 질환 및 암의 군에 속하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 종양 질환 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 특히 암 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

이러한 암 중에서, 본 발명은 가장 구체적으로 고형 종양 암의 치료 및 세포독성제에 내성을 나타내는 암의 치료에 집중한다.

이러한 암 중에서, 본 발명은 가장 구체적으로 유방암, 위암, 결장암, 폐암, 난소암, 자궁암, 뇌암, 신장암, 후두암, 림프계의 암, 갑상선암, 비뇨생식기의 암, 방광 및 전립선을 비롯한 관의 암, 골수암, 췌장암 및 흑색종의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 보다 더 구체적으로 유방암, 결장암 및 폐암의 치료에 집중한다.

본 발명은 따라서 암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 암 화학요법용 의약품으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로 사용되거나, 화학요법 또는 방사선요법과 조합으로 사용되거나, 또는 다르게는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다.

본 발명은 따라서 활성 성분 이외에 암에 대한 다른 화학요법용 의약품을 함유한, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 치료제는 일반적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.

공지된 단백질 키나제 억제제의 예로는, 특히 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로무신, 글리벡(Glivec) 및 이레사(Iressa)가 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 따라서 또한 항증식제와 함께 사용되는 것이 자유할 수 있고, 이러한 항증식제의 예는 하기 리스트에 제한되지는 않지만, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미소관에 대해 활성인 작용제, 알킬화제, 히스톤 데아세티라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물 항대사물질, 백금 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 또한 항-혈관형성 화합물, 고나도렐린 효능제, 항-안드로겐, 벤가미드, 비스포스포네이트 및 트라스투주마브가 언급될 수 있다.

따라서, 그 예로는 항-미소관제, 예컨대 탁소이드, 빈카 알칼로이드, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, DNA-중격제, 예컨대 시스-백금, 토포이소머라제와 상호활성인 작용제, 예컨대 캄프토테신 및 유도체, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 항대사물질, 예컨대 5-플루오로우라실 및 유도체 등이 언급될 수 있다.

따라서, 본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산 부가염 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염 및 또한 이의 전구약물에 관한 것이다..

본 발명은 특히 IGF1R 억제제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 생성물을 합성하기 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 당업자들의 문헌에 기재되어 있거나 또는 시판 구입할 수 있거나, 또는 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 따라 또는 다르게는 첨부된 반응식에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명은 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염에 관한 것이다.

상기 식 중,

R은 수소이거나 또는 R2 및 R3으로부터 선택되고,

R1은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬이고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 그 자체로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 알킬 또는 -O-알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R4, R5 및 R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 시아노, 아미노, 및 임의 치환된 알콕시 또는 알킬 라디칼로부터 선택되고, R4는 또한 카르복스알데히드 -CH=O, 포름알독심 -CH=N-OH 및 메틸히드록실아민 -CH₂NHOH로부터 선택되는 것이 가능하고;

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 및 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)_n-R9, -N(R11)-S(O)_n-R9, -S(O)_n-NR12R13 및 -N(R11)-S(O)_n-NR12R13 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 페닐 및 페닐알킬 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;

R9는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10은 R9 및 수소를 나타내고,

R11은 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, SO₂-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-페닐, -CO-NH-페닐 및 페닐 라디칼을 나타내거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 및 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14는 R9 및 수소, 아실 및 자유 및 에스테르화된 카르복실을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14, 및 또한 R12 및 R13과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 알킬-NH₂, 알킬-NHCO₂알킬, NH₂, NHCO₂알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, 니트로, 시아노, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 시클릭 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 추가로 알킬렌디옥시 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 시클로알킬 라디칼은 7개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유한다.

본 발명은 또한

R이 수소이거나 또는 R2 및 R3으로부터 선택되고,

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 그 자체로 임의 치환 페닐로 임의 치환된 알킬 또는 -O-알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R4, R5 및 R6이 수소 원자, 할로겐 원자 및 시아노, 아미노, 및 임의 치환된 알콕시 또는 알킬 라디칼로부터 선택되고, R4가 또한 카르복스알데히드 -CH=O, 포름알독심 -CH=N-OH 및 메틸히드록실아민 -CH₂NHOH로부터 선택되는 것이 가능하고;

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

n이 0 내지 2의 정수를 나타내고,

R9가 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10이 R9 및 수소를 나타내고,

R11이 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13이 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 티아졸리디닐, -SO₂-티에닐, -SO₂-피리딜, -SO₂-알킬, -SO₂-페닐, -CO-NH-페닐 및 페닐 라디칼을 나타내거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14가 R9 및 수소, 아실 및 자유 및 에스테르화된 카르복실을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14, 및 또한 R12 및 R13과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHCO₂알킬, NH₂, NHCO₂알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, 니트로, 시아노, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 페닐 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 시클릭 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 상기 정의된 본 발명의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 정의된 본 발명의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식 중,

R은 수소이거나 또는 R2 및 R3으로부터 선택되고,

R1은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는그 자체로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 알킬 또는 -O-알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R4, R5 및 R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 라디칼: 시아노, 아미노, 및 임의 치환된 알콕시 또는 알킬로부터 선택되고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 라디칼: 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)_n-R9, -N(R11)-S(O)_n-R9, -S(O)_n-NR12R13 및 -N(R11)-S(O)_n-NR12R13으로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 피롤리디닐, 및 페닐 및 페닐알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

R10은 R9 및 수소를 나타내고,

R11은 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나 (이들 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

본 발명은 따라서

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8 또는 자유 또는 에스테르화된 카르복실로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 -O-알킬을 나타내고,

상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기는 본 발명에서 상기 정의된 바와 같은 것인,

본 발명은 따라서

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 -O-알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환되고 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 -O-알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 히드록실로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8 또는 히드록실로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

R1이 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

R1이 NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6 중 하나가 수소를 나타내고, 동일 또는 상이할 수 있는 다른 기들이 수소 원자, 할로겐 원자, 및 라디칼: 시아노, 아미노, 또는 임의 치환될 수 있는 알킬로부터 선택되고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6 중 동일 또는 상이할 수 있는 R5 및 R6이 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되고,

R5 및 R6과 동일하거나 또는 이들과 상이할 수 있는 R4가 할로겐 원자 및 아미노, 카르복스알데히드 -CH=O, 포름알독심 -CH=N-OH, 메틸히드록실아민 -CH₂NHOH, 및 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 -NR12R13 라디칼로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬 라디칼로부터 선택되고;

R, R1, R2, R3, R12 및 R13은 본 발명에서 상기 정의된 바와 같은 것인,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6이 수소를 나타내거나, 또는 이들 중 2개가 수소를 나타내고 세번째 기가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6이 수소를 나타내고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 할로겐 원자를 나타내고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 염소 또는 불소 원자를 나타내고,

본 발명은 따라서

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 시아노 라디칼을 나타내고,

본 발명은 따라서

R6이 수소를 나타내고,

본 발명은 따라서

R5 및 R6이 수소를 나타내고, R4가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염에 관한 것이다.

본 발명은 따라서

R4 및 R6이 수소를 나타내고, R5가 불소 원자를 나타내고,

화학식 I의 생성물 및 하기 기재에 있어서, 나타낸 용어는 하기 의미를 갖는다.

- 용어 "Hal", "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.

- 용어 "알킬 라디칼" 또는 "알크 라디칼"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택되는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸 및 선형 또는 분지형 헥실 라디칼이 언급된다.

- 용어 "알킬렌 라디칼"은, 예를 들어, 에테닐 또는 비닐, 프로페닐 또는 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헥세닐, 펩테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택되는, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

상기 알케닐 중에서, 알릴 또는 부테닐이 보다 구체적으로 언급될 수 있다.

- 용어 "알콕시 라디칼" 또는 "O-알킬 라디칼"은, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, sec- 또는 tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 라디칼, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택되는, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "알콕시카르보닐 라디칼" 또는 "알킬-O-CO- 라디칼"은 알킬 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖고, 예를 들어, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 라디칼로서 언급될 수 있는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "알킬렌디옥시 라디칼" 또는 "-O-알킬렌-O- 라디칼"은 알킬렌 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖고, 예를 들어, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 라디칼로서 언급될 수 있는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "알킬술피닐" 또는 "알킬-SO-"는 알킬 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유한를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "알킬술포닐" 또는 "알킬-SO₂-"은 알킬 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖는, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "알킬술포닐카르바모일" 또는 "알킬-SO₂-NH-C(=O)-"는 알킬 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖는, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "알킬티오" 또는 "알킬-S-"는 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 라디칼을 나타내는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3- 내지 10-원의 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 지칭하는 것으로서, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "-O-시클로알킬 라디칼"은 시클로알킬 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖는 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "시클로알케닐 라디칼"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 3 내지 10개의 고리원을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 비방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭하는 것으로서, 특히 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "시클로알킬알킬 라디칼"은 시클로알킬 또는 알킬이 상기 나타낸 것으로부터 선택되는 라디칼을 지칭하는 것으로서, 따라서 이 라디칼은, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 라디칼을 지칭한다.

- 용어 "아실 라디칼" 또는 "r-CO- 라디칼"은 12개 이하의 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭하는 것으로서, 여기서 라디칼 r이 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 이러한 라디칼은 상기 및 하기에 나타낸 임의 치환된 것이고, 따라서 상기 아실 라디칼은 특히 CO-알킬, CO-아릴 또는 CO-헤테로아릴을 지칭한다. 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 다르게는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일, 카르바모일, 피롤리디닐카르복실 또는 푸릴카르복실 라디칼이 언급될 수 있다.

- 용어 "아실옥시 라디칼"은 아실이 상기 언급된 의미를 갖는 아실-O-라디칼을 의미하며, 예를 들어, 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 라디칼이 언급될 수 있다.

- 용어 "아실아미노 라디칼"은 아실이 상기 언급된 의미를 갖는 아실-NH 라디칼을 의미한다.

- 용어 "아릴 라디칼"은 융합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 불포화 라디칼을 지칭한다. 이러한 아릴 라디칼의 예로는, 페닐 또는 나프틸 라디칼이 언급될 수 있다.

페닐 라디칼이 보다 구체적으로 언급된다.

- 용어 "아릴알킬"은 상기 언급된 임의 치환된 알킬 라디칼과 상기 언급된 임의 치환된 아릴 라디칼의 조합으로부터 생성된 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐에틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 라디칼이 언급될 수 있다.

- 용어 "헤테로시클릭 라디칼"은 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 개재된, 최대 6-원의 포화 카르보시클릭 라디칼 (헤테로시클로알킬) 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼 (헤테로아릴)을 지칭한다.

구체적으로 언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 라디칼로는 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 또는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피페리딜, 퍼히드로피라닐, 피르인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 티오아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리닐, 디히드로피롤릴, 테트라히드로피롤릴, 디아제핀, 퍼히드로-1,4-디아제핀, 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온, 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의 치환됨)이 포함된다.

상기 헤테로시클로알킬 라디칼 중에서, 특히 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오아졸리디닐, 피페리딜 라디칼; 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리닐, 디히드로피롤릴, 테트라히드로피롤릴, 디아제핀, 퍼히드로-1,4-디아제핀, 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온, 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의 치환됨)이 언급될 수 있다.

- 용어 "헤테로시클로알킬알킬 라디칼"은 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 의미를 갖는 것인 라디칼을 의미한다.

5-원의 헤테로아릴 라디칼 중에서는, 푸릴 라디칼, 예를 들어 2-푸릴, 티에닐 라디칼, 예를 들어 2-티에닐 및 3-티에닐, 및 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴 라디칼이 언급될 수 있다.

6-원의 헤테로아릴 라디칼 중에서는, 특히 피리딜 라디칼, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 및 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 테트라졸릴 라디칼이 언급될 수 있다.

황, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 융합된 헤테로아릴 라디칼로서는, 예를 들어, 벤조티에닐, 예를 들어 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 나프티리디닐이 언급될 수 있다.

융합된 헤테로아릴 라디칼 중에서는, 보다 구체적으로 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 및 티에닐 라디칼 및 트리아졸릴 기 (이들 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해서 나타낸 바와 같이 임의 치환됨)가 언급될 수 있다.

- 용어 "시클릭 아민"은 1개의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된 3- 내지 8-원의 시클로알킬 라디칼을 지칭하는 것으로서, 상기 시클로알킬 라디칼은 상기 주어진 정의를 갖고 또한 O, S, SO₂, N 또는 NR9 (R9는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 것이 가능하고; 상기 시클릭 아민의 예로서, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피르인돌리닐 및 테트라히드로퀴놀릴 라디칼 (이들 라디칼은 임의 치환됨)이 언급될 수 있다.

용어 "환자"는 인간, 및 다른 포유동물을 지칭한다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 대사 메카니즘 (예를 들어 가수분해)을 통해 화학식 I의 생성물로 변환될 수 있는 생성물을 지칭한다. 예를 들어, 히드록실 기를 함유한 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있다. 다르게는, 카르복실 기를 함유한 화학식 I의 생성물의 에스테르도 생체내 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있다.

언급될 수 있는 히드록실 기를 함유한 화학식 I의 생성물의 에스테르의 예로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌비스-베타-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨릴타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 포함된다.

히드록실 기를 함유한, 특히 유용한 화학식 I의 생성물의 에스테르는 문헌 [Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 바와 같이 산 잔기로부터 제조될 수 있으며, 이러한 에스테르로는 특히 치환된 (아미노메틸)벤조에이트, 디알킬아미노메틸벤조에이트 (여기서 2개의 알킬 기는 함께 연결될 수 있거나 또는 산소 원자 또는 임의 치환된 질소 원자, 즉 알킬화된 질소 원자로 개재될 수 있음) 또는 다르게는 (모르폴리노메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 포함된다.

화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(류)은 당업자들에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있으며, 이중 하기 화합물이 예로서 언급될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

- 염화 화합물 중, 예를 들어, 1당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄과 같은 무기 염기, 또는 예를 들어, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 라이신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루사민과 같은 유기 염기,

- 에스테르화 화합물 중, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐을 형성하는 알킬 라디칼 (이러한 알킬 라디칼은 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 펜에틸 기에서와 같이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택되는 라디칼로 치환될 수 있음).

용어 "에스테르화된 카르복실"은, 예를 들어, 알킬옥시카르보닐 라디칼, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 라디칼을 의미한다.

또한, 용이하게 분해가능한 에스테르 잔기, 예를 들어 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 라디칼; 아실옥시알킬 라디칼, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시 알킬 라디칼, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼, 및 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼과 함께 형성되는 라디칼이 언급될 수 있다.

상기 에스테르 라디칼의 리스트는, 예를 들어, 유럽 특허 EP-0-034-536호에서 찾을 수 있다.

용어 "아미드화된 카르복실"은 상기 또는 하기에 정의된 바와 같은 -CONR7R8 유형의 라디칼을 의미한다.

용어 "알킬아미노 라디칼" 또는 "디알킬아미노 라디칼"은 알킬 라디칼(들)이 바람직하게는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 라디칼과 같이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인 라디칼을 의미하며, 여기에는, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노 라디칼 (선형 또는 분지형일 수 있음) 및 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노 라디칼을 들 수 있다.

아미노 라디칼은 또한 추가 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 1 또는 2개의 헤테로사이클을 함유할 수 있다. 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리딜, 모르폴리닐 및 피페라지닐 라디칼, 및 특히 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 라디칼이 언급될 수 있다.

용어 "염화된 카르복실"은, 예를 들어, 1 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄과 함께 형성되는 염을 의미한다. 또한, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민과 같이 유기 염기와 함께 형성된 염이 언급될 수 있다. 나트륨 염이 바람직하다.

화학식 I의 생성물이 산으로 염화될 수 있는 아미노 라디칼을 포함하는 경우, 이는 이러한 산 염도 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 명백히 이해된다. 예를 들어, 염산 또는 메탄술폰산으로 얻어지는 염이 언급될 수 있다.

화학식 I의 생성물의 무기 산 또는 유기 산 부가염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들어, 메탄디술폰산, 또는 알파,베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염일 수 있다.

입체이성질화란 특히 축 위치 또는 적도 위치에 치환기가 존재할 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 다양한 가능한 회전 배열에서와 같이, 동일한 구조식을 갖지만 그의 다양한 기가 공간에서 상이하게 배열되어 있는 화합물의 이성화로서 넓은 범주에서 정의될 수 있는 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에 고정된 치환기의 상이한 공간 배열 때문에, 기하학적 이성질화 또는 시스-트랜스 이성질화로서 종종 언급되는 또다른 유형의 입체이성질화가 존재한다. 용어 "입체이성질체"는 이의 가장 넓은 범위에서 본 특허 출원에서 사용되고, 따라서 상기 나타낸 모든 화합물과 관련된다.

본 발명은 따라서

상기 화학식 I의 생성물의 치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 발명에서 상기 정의된 바와 같고,

라디칼 -NR12R13에서,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13이 수소 원자; 및 아실, 알킬, 시클로알킬, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 티아졸리디닐, -SO₂-티에닐, -SO₂-피리딜, -SO₂-알킬, -SO₂-페닐, -CO-NH-페닐 및 페닐 라디칼을 나타내고,

상기 모든 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬; CH₂-NH₂; CH₂-NHCO₂알킬; NH₂; NHCO₂알킬; 히드록실; 알콕시; 히드록시알콕시; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; CF₃; SCF₃; OCF₃; OCHF₂; SO₂CF₃; 니트로; 시아노; 티에닐; 피페리딜; 그 자체로 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의 치환된 모르폴리노; 및 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCH₃, OCHF₂, SO₂CF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되거나;

또는 다르게는 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 여기서 상기 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬; -CH₂-NH₂; CH₂-NHCO₂알킬; NH₂; NHCO₂알킬; 히드록실; 알콕시; 히드록시알콕시; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; CF₃; SCF₃; OCF₃; OCHF₂; SO₂CF₃; 니트로; 시아노; 및 피페리딜; 모르폴리닐; 피페라지닐; 티에닐; 이들 자체로 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 페닐 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 본 발명에서 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염에 관한 것이다.

특히, 동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13은 수소; 아실, 예를 들어 알킬-CO-, 페닐-CO-, 피라졸릴-CO-, 피리딜-CO-, 이미다졸릴-CO-, 피리미딜-CO- 또는 티아졸릴-CO-; 티에닐, 알콕시 또는 페닐 (그 자체로 OCH₃, SCF₃, NHCO₂알크 또는 NH₂로 임의 치환됨)로 임의 치환된 알킬; 시클로알킬; 알킬로 임의 치환된 피페리딜; 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐; 알킬로 임의 치환된 피라졸릴; 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 티아졸리디닐; -SO₂-티에닐; -SO₂-피리딜; -SO₂-알킬; OCF₃으로 임의 치환된 -SO₂-페닐; OCF₃으로 임의 치환된 -CO-NH-페닐; 및 페닐 (그 자체로 OCH₃, SCF₃, 피페리딜 또는 모르폴리노로 임의 치환됨) (이때의 상기 라디칼 자체는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의 치환됨)을 나타낼 수 있다.

본 발명은 따라서

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 발명에서 상기 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 라디칼: 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 니트로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13 및 -N(R11)-C(=O)-NR12R13으로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복시, 피롤리디닐, 페닐 및 페닐알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복시, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

R9가 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10이 R9 및 수소를 나타내고,

R11이 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13이 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되거나 (이들 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14가 수소, 아실, 자유 및 에스테르화된 카르복실, 알킬, 시클로알킬, 및 임의 치환된 페닐을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 및 그 자체로 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 추가로 디옥솔 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고 4개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

예를 들어, R14는 수소 원자; 시클로알킬 라디칼; 예를 들어, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 또는 그 자체로 할로겐 원자 및 CF₃, 알콕시 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 알킬 라디칼; 예를 들어, 피페리딜 또는 피리딜과 같은 헤테로시클릭 라디칼; 그 자체로 알콕시, CF₃ 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐 라디칼; 자유 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼; 예를 들어, -CO-CH₃ 또는 -CO-푸릴과 같은 아실 라디칼을 나타낼 수 있다.

상기 라디칼이 나타낼 수 있는 헤테로시클릭 라디칼의 예는 이하에 제공되며: 이하의 이러한 헤테로시클릭 라디칼 중 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것들은 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 라디칼 및 또한 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 라디칼을 구성한다. 따라서, 비제한 적인 방식으로 라디칼: 피롤리디닐, 피페리딜, 피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피란, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 인돌릴, 피롤, 벤조피란, 퀴놀릴, 피리딜, 푸리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제티디닐, 아제파닐, 디아제핀, 스피로[4.5]데칸, 피롤릴, 2H-피롤릴, 피페리딜, 인돌리닐, 피르인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 나프티리딜, 퀴나졸리닐, 디히드로피롤릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 및 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤릴 (이들 모든 라디칼은 임의 치환됨)이 언급될 수 있다.

보다 구체적으로, R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 시클릭 라디칼을 형성하는 경우, 이러한 시클릭 라디칼은 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜 및 아제티디닐 라디칼 (이들 모든 라디칼은 상기 나타낸 바와 같이 임의 치환됨)로부터 선택될 수 있다.

특히 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 시클릭 라디칼을 형성하는 경우, 이러한 시클릭 라디칼은 라디칼: 그 자체로 피페리딜 라디칼 또는 히드록실 라디칼로 임의 치환된 피페리딜; 그 자체로 NH-CO_2알크, CH₂-NH₂-CO_2알크, CH₂-NH₂ 및 NH₂로 임의 치환된 아제티디닐; 및 그 자체로 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 OCF₃, OCHF₂, SCF₃ 및 SO₂CF₃으로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 것인 피페라지닐로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 특히

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 시클로알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 페닐, 헤테로시클로알킬, 및 임의 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나,

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 알킬, 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼, 및 또한 R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실; 옥소; 니트로; 시클로알킬; 알콕시; OCF₃; 히드록시알콕시; 알킬티오; 아실; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; 임의 치환된 페닐; 임의 치환된 아미노; 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 페닐 및 아미노 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬; 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜 및 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 아미노 라디칼은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, CF₃, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 피리딜 및 디옥솔로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬 및 알콕시 라디칼은 선형 또는 분지형이고 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

동일 또는 상이할 수 있는 라디칼 R7 및 R8은 따라서 특히 수소, 및 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 페닐 라디칼 및 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 나타낼 수 있고, R7 및 R8 중에서, 예를 들어, 피리미디닐; 티에닐; 피리딜; 퀴놀릴; 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의 치환된 티아졸릴; 1개 이상의 OCO알크로 임의 치환된 피란; 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 자유 카르복실 또는 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복실로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐; 그 자체로 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 자유 카르복실 또는 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복실로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로 치환된 알킬; 그 자체로 알크, 알크-OH 및 피리딜로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐로 치환된 알킬; 이미다졸릴로 치환된 알킬; NH₂, NH알크, N(알크)₂, N(알크)(페닐알킬), N(알크)(아미노알킬), N(알크)(알킬아미노알킬) 및 N(알크)(디알킬아미노알킬)로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 치환된 알킬; 1 또는 2개의 알크로 임의 치환된 모르폴리닐로 치환된 알킬; 피롤리디닐로 치환된 알킬; 그 자체로 1 또는 2개의 알크로 임의 치환된 피페리딜로 치환된 알킬; 티오모르폴리닐로 치환된 알킬; 아제티디닐로 치환된 알킬; 옥소로 임의 치환된 아제파닐로 치환된 알킬이 언급될 수 있다.

R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 라디칼로서 또한 디히드로피롤릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤릴 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의 치환됨)이 언급될 수 있다.

R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 라디칼은 특히 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 및 그 자체로 할로겐 원자, 및 알킬 및알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환될 수 있다.

피롤리디닐 및 퀴나졸리닐 라디칼은 특히 옥소 또는 티옥소로 임의 치환된다.

피페라지닐 라디칼은 특히 알크, 알크-OH 및 피리딜로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환될 수 있다.

아실 라디칼은 특히 4개 이하의 탄소 원자을 함유한 알킬을 갖는 -CO-알킬 라디칼, -CO-푸릴 라디칼 또는 -CO-피롤리디닐 라디칼을 나타낸다.

본 발명은 보다 특구체적으로

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소 및 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 피롤리디닐, 피페리딜, 피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피란, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸르-2-일, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 인돌릴, 피롤, 벤조피란, 퀴놀릴, 피리딜, 푸리닐 및 모르폴리닐과 같은 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되거나 (이들 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 티아졸릴, 디아제핀, 스피로[4.5]데칸, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 피페리디닐, 인돌리닐, 피르인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 나프티리딜, 아제티딘 또는 퀴나졸리닐 라디칼로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

상기 모든 알킬, 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실; 옥소; 니트로; 시클로알킬; 알콕시; OCF₃; 히드록시알콕시; 알킬티오; 아실; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; 임의 치환된 페닐; 임의 치환된 아미노; 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 페닐 및 아미노 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬; 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 이들 자체로 임의 치환된 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜 및 피페라지닐로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, CF₃, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 피리딜 및 디옥솔로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

본 발명은 특히

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 시클로알킬 라디칼 및 알킬, 페닐, 및 피롤리디닐, 피페리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 인돌릴, 피롤릴, 벤조피라닐, 벤조피란-8-카르복실산, 피리딜, 퓨리닐 및 모르폴리닐과 같은 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 티아졸릴, 디아제핀, 스피로[4.5]데칸, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 테트라히드로피롤릴 및 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤릴 라디칼로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

상기 모든 알킬, 페닐, 및 R7 및 R8이 나타내거나 또는 R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클릭 라디칼은 라디칼: 옥소; 시클로알킬; CO-알킬; -CO-푸릴; 히드록실; 알콕시; 히드록시알콕시; 알킬티오; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; 임의 치환된 페닐; 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 임의 치환된 페닐, 및 알킬 및 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 아미노로부터 선택된 라디칼로 임의 치환된 알킬; 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CO-알킬, 및 그 자체로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 아미노; 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬, 알콕시, 히드록실, 페닐알킬 및 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜 및 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, CF₃, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 피리딜 및 디옥솔로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되는 것인,

따라서, R7과 R8은 특히 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 라디칼: 피롤리디닐; 이미다졸릴; 디히드로피롤릴; 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸; 모르폴리닐; 피페라지닐; 피페리딜; 티아졸릴; 디아제핀; 퍼히드로-1,4-디아제핀; 4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일; 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온; 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (이들 라디칼은 상기 나타낸 바와 같은 1개 이상의 라디칼로 임의 치환됨)으로부터 선택된 것을 형성하거나 또는 실험 부분에 설명된 라디칼을 형성한다.

본 발명은 보다 특히

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 하기 라디칼:

- 수소;

- 벤조피란;

- 그 자체로 히드록실로 임의 치환된 피리딜;

- 그 자체로 페닐로 임의 치환된 알킬로 임의 치환된 피페리딜;

- 퓨리닐;

- 히드록실; 알콕시; 알킬티오; 피리딜; 이미다졸리닐, 인돌릴; 피롤릴; 푸릴; 테트라히드로푸릴; 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 및 그 자체로 알킬로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 아미노; 그 자체로 알킬 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐; 그 자체로 알킬 또는 페닐알킬로 임의 치환된 피페리딜; 그 자체로 알킬로 임의 치환된 피페라지닐; 디옥솔 또는 자유 또는 에스테르화된 카르복실로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬;

- 알콕시, 피페리딜, 및 그 자체로 알킬 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐

로부터 선택되거나;

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하기 라디칼:

- 이미다졸릴;

- 디히드로피롤릴;

- 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;

- 티아졸릴;

- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온;

- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온;

- 피리딜; 그 자체로 알킬 라디칼 및 아실 라디칼로 임의 치환된 아미노; 및 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 및 그 자체로 페닐 라디칼로 임의 치환된 아미노로부터 선택된 라디칼로 임의 치환된 알킬로부터 선택된 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐;

- 1개 이상의 알킬 라디칼로 임의 치환된 모르폴리닐;

- 라디칼: 옥소; 시클로알킬; 아실; 카르복실; 피리딜; 라디칼: 히드록실, 알콕시, 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 히드록시알콕시, 및 그 자체로 디옥솔 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된, 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬; 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시 및 CF₃ 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐;

- 히드록실, 알킬, 히드록시알킬 및 피페리딜로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 피페리딜;

- 그 자체로 피롤리디닐로 임의 치환된 알킬 라디칼로 임의 치환된 디아제핀 또는 퍼히드로-1,4-디아제핀

으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하는 것인,

본 발명은 보다 구체적으로

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 라디칼: 수소, 알킬 (그 자체로 피롤리디닐 또는 피페리딜 라디칼로 임의 치환됨) 및 페닐 (알킬 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 라디칼: 모르폴리닐; 티아졸릴; 알킬 라디칼로 임의 치환된 디아제핀 또는 퍼히드로-1,4-디아제핀; 1-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온; 라디칼: 옥소, 및 히드록실, 알콕시 또는 히드록시알콕시 라디칼로 그 자체로 임의 치환된 알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐; 히드록실, 알킬, 히드록시알킬 또는 피페리딜로 임의 치환된 피페리딜로부터 선택된 라디칼을 형성하고;

상기 알킬 및 알콕시 라디칼은 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

^

본 발명은 보다 구체적으로

R 및 R6이 수소 원자를 나타내고,

R1이 2개 이하의 탄소 원자를 함유하고 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 3개 이하의 탄소 원자를 함유하고 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 -O-알킬을 나타내고,

R4 및 R5 중 하나가 수소를 나타내고, 다른 하나가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

R7 및 R8이 본 발명에서 상기 정의된 의미를 갖는 것인,

본 발명은 보다 구체적으로

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 발명에서 상기 정의된 바와 같고,

R7 및 R8이 둘다 수소를 나타내지는 않는 것인,

본 발명은 보다 구체적으로

R7 및 R8 중 어느 하나가 수소 또는 알킬을 나타내고, 다른 하나가 본 발명에서 상기 정의된 바와 같은 R7 및 R8로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 본 발명에서 상기 정의된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하는 것인,

본 발명의 바람직한 생성물 중, 명칭이

2-(4-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페라진-1-일)에탄올

2-(1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리드-4-일)에탄올

1'-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}-[1,4']비피페리딜

1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리드-3-올

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리드-1-일)에타논

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논

4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온

2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리드-4-일)에탄올

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-모르폴린-4-일에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세트아미드

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논

1-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에타논

(3aS,6aS)-5-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 트리플루오로아세테이트

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-피페리딜피페리드-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

인 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부기염이 보다 구체적으로 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 생성물 중에서, 명칭이

2-[5,6-디메톡시-1-[2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

인 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염이 보다 구체적으로 언급될 수 있다.

본 발명은 또한 상기 기재된 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 생성물은 하기 기재된 반응식 1 내지 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있으며, 따라서 이러한 반응식은 본 발명의 화학식 I의 생성물의 합성 단계를 기재하며, 본 발명의 한 부분이다.

이하 실험예에서는 본 출원의 실시예 1 내지 175의 제조에 대한 본 발명의 반응식에 도시된 합성을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예들의 제법은 이것이 생성물의 제법이든 또는 제약 조성물의 제법이든지 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 이를 제한하지는 않는다.

하기의 제법에서, 생성물을 특징화하기 위해 이용된 분석 방법 및 정제 방법은 다음과 같다.

질량 분광계:

스펙트럼은 전자 충격 (EI) 및/또는 화학적 탈착-이온화 (CI) (반응 기체: 암모니아)에 의해 핀니간(Finnigan) SSQ 7000 분광기 상에서 생성되었다.

분석 방법: 방법 A

달리 명확하게 나타내지 않는 한, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (LC/MS) 분석은 HP 1100 장치에 연결된 마이크로매스(Micromass) 모델 LCT 장치 상에서 수행하였다. 생성물 양을 파장 200 내지 600 nm (DAD)의 HP G1315A 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광 산란 검출기를 이용하여 측정하였다. 질량 스펙트럼을 180 내지 800의 범위에서 획득하였다. 마이크로매스 매스리넥스(MasLunex) 소프트웨어를 이용하여 데이타를 분석하였다. 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3 ㎛ (50 × 4.6 mm) 컬럼에서, 0.05% (v/v) 트리플루오로아세트산 (TFA)를 함유한 물 중의 0.05% (v/v) TFA을 함유한 선형 구배 5 내지 90%의 아세토니트릴로 유속 1 cm³/분에서 3.5 분에 걸쳐 용출하였다. 총 분석 시간은, 컬럼 재-평형화 기간까지 포함하여 7 분이었다.

정제 방법: 방법 B

일반적으로, 수득된 화합물을 워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 시약 매니저 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동 주입기, 2개의 레오딘 랩프로 모델 밸브(Rheodyne LabPro model valve), 워터스 모델 996 다이오드 어레이 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광기 및 길슨(Gilson) 모델 204 분획 수집기로 구성된 워터스 프랙션리넥스 시스템(Waters FractionLynx system)을 이용하여 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (LC/MS)로 정제하였다. 상기 시스템을 워터스 프랙션리넥스 소프트웨어로 제어하였다. 2개의 워터스 시메트리(Symmetry) 컬럼 (C₁₈, 5 ㎛, 19 × 50 mm, 카탈로그 번호 186000210) 상에서 번갈아 분리를 수행하였으며, 1개의 컬럼은 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 함유한 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물로 재생시키면서, 다른 컬럼은 분리에 사용하였다. 상기 컬럼을 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중의 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 함유한 선형 구배의 아세토니트릴을 사용하여 유속 10 cm³/분에서 용출시켰다. 분리 컬럼 배출구에서, 용출액의 1000분의 1을 LC 패킹 어큐레이트(Packing Accurate) 장치를 사용하여 분리하고, 유속 0.05 cm³/분으로 메탄올로 희석시키고, 다이오드 어레이 검출기에 75%의 비율로 그리고 질량 분광기에 나머지 25%로 비율로 검출기로 보냈다. 나머지 용출액 (999/1000)을 분획 수집기에 보내고, 여기서 목적하는 생성물의 질량이 프랙션리넥스 소프트웨어에 의해 검출되지 않는 한 흐름을 제거하였다. 목적하는 생성물을 분자식을 프랙션리넥스 소프트웨어에 공급하고, 이로써 검출된 질량 신호가 [M+H]⁺ 및/또는 [M+Na]⁺ 이온에 상응하는 경우 생성물을 수집하기 시작한다. 특정한 경우, 분석 LC/MS 결과에 따라, [M+2H]⁺⁺에 상응하는 강한 이온이 검출되는 경우, 계산된 분자량의 절반에 상응하는 값 (MW/2)이 또한 프랙션리넥스 소프트웨어에 공급된다. 이러한 조건하에서, 또한 [M+2H]⁺⁺ 이온 및/또는 [M+Na+H]⁺⁺ 이온에 대한 질량 신호가 검출되는 경우 수집이 시작된다. 생성물을 타르화된 자유 튜브에 수집하였다.

부피가 0.5 cm³ 초과인 용액은 2개 단계로 정제되며, 다른 것들은 단일 단계에서 정제된다. 분획을 미리 표지해 놓고 미리 타르화시킨 용혈 튜브에 수집하고, 목적하는 분자량의 화합물을 함유한 튜브만을 사용하였다.

달리 명확하게 나타내지 않는 한, 이러한 정제에 사용되는 2성분 용출 구배는 다음과 같다.

본원에서, "방법 D"로서 지칭되는 방법은 상기 기재된 바와 동일한 장치를 사용하지만, 용출 구배는 하기와 같다.

본원에서, "방법 E"로서 지칭되는 방법은 상기 기재된 바와 동일한 장치를 사용하지만, 용출 구배는 하기와 같다.

본원에서, "방법 F"로서 지칭되는 방법은 상기 기재된 바와 동일한 장치를 사용하지만, 용출 구배는 하기와 같다.

본원에서, "방법 G"로서 지칭되는 방법은 상기 기재된 바와 동일한 장치를 사용하지만, 용출 구배는 하기와 같다.

실시예 1: 2-(5,6- 디메톡시 -1-비닐-1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트

2-(5,6-디메톡시-1-비닐-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.5 g; 1.117 mmol)의 용액을 격막으로 막은 10 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣은 다음, 1-브로모-2-클로로에탄 (0.865 g; 0.5 ml; 6.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음, 33회 연속 부분으로 수소화나트륨 (0.1 g; 3.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 녹색이 되면, 1-브로모-2-클로로에탄 (0.865 g; 0.5 cm³; 6.03 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 사라질 때까지, 반응물을 TLC (50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 20 ml와 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가한 다음, 침강시켜 분리하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 염화암모늄 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 증발 생성물을 50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 24 시간 동안 두었다. 형성된 고체를 여과해 내고, 72/25 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (15 ml)로 헹군 다음, 감압하에 건조시켰다. 수득된 화합물을 LCMS (방법 B)로 정제하였다.

2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.33 g)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

2-(5,6-디메톡시-1-비닐-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 (0.042 g)가 또한 단리되었고, 이의 특징은 하기와 같다:

2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03/0006881 A1호에 기재된 바와 같이 수득하였다.

실시예 2 내지 79

A) 제법: 2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

메틸 에틸 케톤 (5 ml) 중 실시예 1에 기재된 2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.331 g; 649 μmol)과 요오드화나트륨 (0.195 g; 1.298 mmol)의 용액을 10 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 증발 후에, 생성물을 물 (15 ml)과 에틸 아세테이트 (15 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 침강시켜 분리하고 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml)로 추출한 후에, 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 그 다음 감압하에 증발시켰다. 증발 잔사를 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (50/50)로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켜 2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.24 g; 69%)을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 3.9 분, m/z = 601.99 [M+H]⁺

b) 실시예 2 내지 79의 알킬화

디메틸포름아미드 중의 용액 중에서 디메틸포름아미드 0.5 ml 당 90 ㎛ol의 농도로 하기 아민을 타르화 및 표지된 자유 튜브 (1.2 × 10 cm)에 넣었다.

화합물 2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로(2,3-b]피리딘을 디메틸포름아미드 중에 용매 0.5 ml 당 30 ㎛ol의 농도로 용해시켰다.

상기 제조된 용액의 각각 0.5 ml를 상기 기재된 디메틸포름아미드 중2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 용액의 웰 당 0.5 ml와 함께 병렬 합성에 적합한 반응기 내로 분배시킨 다음, 탄산칼륨 0.01 내지 0.015 g을 첨가하였다. 반응기를 격막으로 밀폐시켰기 때문에, 이들을 궤도 진탕하면서 80℃에서 16 시간 동안 두었다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 반응기 내의 내용물을 여과한 다음, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 분획을 증발시키고, 정제용 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계의 결과물을 칭량하고 분석한 후에, 중간체 화합물을 단리 및 확인하고, 다음 단계에 사용하였다.

c) 실시예 2 내지 79의 탈토실화

상기 단리된 각각의 화합물을 메탄올계 수산화칼륨 용액 중에 0.1 g/ml (0.5 ml)로 용해시킨 다음, 각각의 튜브에 마개를 막고 주위 온도에서 60 시간 동안 진탕시켰다. 각 튜브의 내용물을 감압하에 증발시키고, 증류수 (1.5 ml)로 희석시키고, 디클로로메탄 (3 × 0.9 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 타르화 및 표지된 자유 튜브 (1.2 × 10 cm)에서 여과한 다음, 증발시켰다. 증발 후에 단리된 화합물을 칭량하고 디메틸 술폭시드 (0.5 ml)로 희석시킨 다음, 정제 모드의 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 목적하는 분자량의 화합물을 함유한 분획을 증발시키고, 칭량하고, 디메틸 술폭시드 중에 농도 10 mM로 희석시켰다. 목적 화합물을 확인하고 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 분석 (방법 A)으로 특징화하였다. 얻어진 결과를 하기 표에 보고한다.

실시예 80: {2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}-(2-메톡시에틸)메틸아민 트리플루오로아세테이트

a) {2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}-(2-메톡시에틸)메틸아민 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

(2-{5,6-디메톡시-3-(1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일}에틸)-(2-메톡시에틸)메틸아민 트리플루오로아세테이트 (0.0152 g; 22.46 μmol)을 메탄올계 수산화칼륨 용액 (0.5 ml;수산화칼륨 0.1 g/메탄올 1 ml) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 잔사를 디메틸 술폭시드와 12N 수성 염산 (50/50 v/v) 0.7 ml 중에 교반하면서 용해시켰다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 디메틸 술폭시드 (0.35 ml)를 첨가한 다음, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켰다.

{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}-(2-메톡시에틸)메틸아민 트리플루오로아세테이트 (0.0094 g; 80%)를 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 2.4 분, m/z = 409.24 [M+H]⁺

b) (2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일}에틸)-(2-메톡시에틸)메틸아민 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

N-메틸피롤리딘 (0.5 ml) 중 2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.021 g; 50 μmol)의 용액을 5 ml 원뿔형 바닥의 위톤(Wheaton) 반응기에 넣은 다음, 2-메톡시-N-메틸아민 (0.013 g; 150 ㎛ol) 및 탄산칼륨 (0.021 g; 150 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 70℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 혼합물을 여과하고 증발 건조시킨 다음, 그 잔사를 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 분획을 처리 및 증발시킨 후에, (2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일}에틸)-(2-메톡시에틸)메틸아민 트리플루오로아세테이트 (0.015 g; 45%)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석 (방법 B): tr = 5.6 분, m/z = 563.35 [M+H]⁺

실시예 81: 2-[(3-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸아미노}프로필)(2-히드록시에틸)아미노]에탄올 트리플루오로아세테이트

a) 2-[(3-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸아미노}프로필)(2-히드록시에틸)아미노]에탄올 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

2-[[3-(2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}에틸아미노)프로필](2-히드록시에틸)아미노]에탄올 트리플루오로아세테이트 (0.013 g; 17.6 μmol)를 메탄올계 수산화칼륨 용액 (0.5 ml; 메탄올 ml 당 수산화칼륨 0.1 g)에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 잔사를 디메틸 술폭시드와 12N 수성 염산 (50/50 v/v)의 혼합물 0.7 ml 중에 교반시키면서 용해시켰다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 디메틸 술폭시드 0.35 ml를 첨가한 다음, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켜, 2-[(3-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸아미노}프로필)(2-히드록시에틸)아미노]에탄올 트리플루오로아세테이트 (0.005 g; 39%)을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 3.1 분, m/z = 482.02 [M+H]⁺

b) 2-[[3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}에틸아미노)프로필](2-히드록시에틸)아미노]에탄올 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

N-메틸피롤리돈 (0.5 ml) 중 2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.02 g; 50 μmol)의 용액을 5 ml 원뿔형 바닥의 위톤 반응기에 넣은 다음, N-(3-아미노프로필)디에탄올아민 (0.024 g; 150 ㎛ol) 및 탄산칼륨 (0.021 g; 150 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 70℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 혼합물을 여과하고 증발 건조시킨 다음, 그 잔사를 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 상기 분획을 처리 및 증발시킨 후에, 2-[[3-(2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}에틸아미노)프로필]-(2-히드록시에틸)아미노]에탄올 트리플루오로아세테이트 (0.013 g, 35%)를 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석 (방법 B): tr = 5 분, m/z-= 636.43 [M+H]⁺

실시예 82: 2-(4-{3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로필}피페라진-1-일)에탄올 트리플루오로아세테이트

a) 2-(4-{3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로필}피페라진-1-일)에탄올 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

메탄올계 수산화칼륨 용액 (3 ml, 메탄올 ml 당 수산화칼륨 0.1 g) 중 2-[4-(3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로필)피페라진-1-일]에탄올 트리플루오로아세테이트 (0.038 g; 52.2 μmol)의 용액을 용혈 튜브 (1.3 × 10 cm)에 넣고, 20℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해 낸 다음, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 E)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 2-(4-{3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로필}피페라진-1-일)에탄올 트리플루오로아세테이트 (0.022 g; 90%)를 얻었으며, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 2.7 분, m/z = 464.29 [M+H]⁺

b) 2-[4-(3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로필)피페라진-1-일]에탄올 트리플루오로아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 2-[1-(3-요오도프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.04 g; 65 ㎛ol)의 용액을 용혈 튜브 (1.3 × 10 cm)에 넣은 다음, 탄산칼륨 (0.027 g; 195 μmol) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.025 g; 195 μmol)을 차례로 첨가하였다. 반응기를 60℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 21℃로 회복시키고 여과한 후에, 수득된 용액을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 2-[4-(3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로필)피페라진-1-일]에탄올 트리플루오로아세테이트 (0.038 g, 69%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다.

c) 2-[1-(3-요오도프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

메틸 에틸 케톤 (10 ml) 중 2-[1-(3-클로로프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.395 g; 753.8 μmol) 및 요오드화나트륨 (0.169 g; 1.13 mmol)을 50 ml 1 구 플라스크에 환류하에 넣었다. 16 시간 후에, 요오드화나트륨 (0.169 g; 1.13 mmol)을 첨가하고, 추가 5 시간 동안 환류를 유지하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 다음, 그 잔사를 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 분별 깔대기에 옮기고, 증류수 30 ml로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 화합물을 얻고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (10 g, 실리카 20 내지 40 ㎛)에 의해 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (70/30; v/v)로 10 ml/분으로 용출하여 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켜 무정형 고체 형태의 2-[1-(3-요오도프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.287 g, 62%)을 얻었고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 615 [M]⁺; m/z = 460 [M - C₇H₇NSO₂]⁺;

m/z = 333 [460-I]⁺ (기준 피크)

d) 2-[1-(3-클로로프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

디메틸포름아미드 용액 (10 ml) 중 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b] (0.447 g; 998 ㎛ol)의 용액을 아르곤하에 유지되어 있는 25 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 수소화나트륨 (0.0898 g; 2.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21℃에서 10 분동안 교반한 다음, 1-브로모-3-클로로프로판 (0.514 g; 2.99 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 30 분 동안 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 물 100 ml에 부은 다음, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 염화암모늄 용액 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 오일을 단리하고, 이를 디이소프로필 에테르 중 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과해 냈다. 2-[1-(3-클로로프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.395 g; 75.5%)을 백색 고체의 형태로 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 83: 2-{5,6-디메톡시-1-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트

a) 2-{5,6-디메톡시-1-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 (0.053 g, 63.9 μmol)를 사용한 것을 제외하고, 상기와 동일한 방법 (실시예 82a)으로 2-{5,6-디메톡시-1-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제조할 수 있다. 이에 따라 2-{5,6-디메톡시-1-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 (0.023 g, 45%)를 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 2.8 분, m/z = 448.30 [M+H]⁺

b) 2-[1-(3-요오도프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.04 g, 65 μmol), 탄산칼륨 (0.027 g; 195 ㎛ol) 및 1-메틸호모피페라진 (0.022 g; 195 ㎛ol)을 사용한 것을 제외하고, 상기와 동일한 방법 (실시예 82b)으로 2-{5,6-디메톡시-1-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트를 제조할 수 있고; 2-{5,6-디메톡시-1-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로필]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 트리플루오로아세테이트 (0.053 g; 98%)를 수득하였고, 이를 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.

c) 2-[1-(3-요오도프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 82c에 따라 제조하였다.

실시예 84 내지 87

단계 1: 알킬화

하기 표에 구체화된 아민을 칭량하고 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다 (농도: 디메틸포름아미드 0.5 ml 중 120 μmol).

각각의 아민 용액 0.5 ml를 병렬 합성에 적합한 반응기에 분포시킨 다음, 탄산칼륨 (웰 당 0.017 g)을 첨가하고, 마지막으로 디메틸포름아미드 용액 (0.5 ml) 중 2-[1-(3-요오도프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 82c) 40 μmol을 반응기마다 분포시켰다. 칼립소(calypso) 반응기를 밀폐시킨 다음, 50℃에서 16 시간 동안 궤도 진탕하면서 방치하였다. 20℃로 회복시킨 후에, 상기 수득된 용액을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B)로 정제하였다. 증발, 칭량, 희석 및 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 A)에 의한 분석 후에, 목적하는 화합물을 단리하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 탈보호

상기 얻어진 각각의 화합물을 메탄올계 수산화칼륨 용액 (메탄올 ml 당 수산화칼륨 0.1 g) 1 ml로 48 시간 동안 21℃에서 처리하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 이어서 얻어진 고체를 디메틸 술폭시드 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 5M 수성 염산 0.5 ml를 상기에 따라 얻어진 용액에 첨가하고, 이어서 얻어진 화합물을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 E)의 2회 연속 순환으로 정제하였다. 분획을 처리하고 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 A)로 분석한 후에, 하기 화합물을 확인하고 특징화하였다.

실시예 88: 2-[5,6- 디메톡시 -1-(2- 메톡시에틸 )-1H-인돌-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-[5,6-디메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

2-[5,6-디메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.080 g을 20℃ 범위의 온도에서 메탄올계 수산화칼륨 (0.1 g/ml; 1.78M) 3.1 ml의 용액에 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 형성된 고체를 소결 자유를 통해 여과하고, 메탄올 3 ml로 2회 세척한 다음, 물 5 ml로 세척하였다. 고체를 오븐 중 (35℃) 진공하에 건조하였다. 2-[5,6-디메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.019 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[5,6-디메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 하기 방법으로 제조하였다:

수소화나트륨 (60%) 0.01 g을 무수 디메틸포름아미드 2.5 ml 중 2-[5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.1 g의 용액에, 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반을 유지하였다. 브로모에틸 메틸 에테르 0.023 ml를 첨가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 3 ml 및 에틸 아세테이트 3 ml를 첨가하였다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩(flash-pack) 크로마토그래피 카트리지 (실리카, 용출액으로서 디클로로메탄) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-[5,6-디메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.082 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 505 [M]⁺; m/z = 350 (기준 피크)

화합물 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 89: 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에 탄올

a) 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에탄올을 하기 방법으로 제조하였다:

5N 수산화칼륨 수용액 1.65 ml를 메탄올 10 ml 중 2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}에탄올 0.18 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 형성된 고체를 소결 자유를 통해 여과해 내고, 메탄올 3 ml로 2회에 이어 물 5 ml로 5회 세척하였다. 고체를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 95/05 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]에탄올 0.045 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}에탄올을 하기 방법으로 제조하였다:

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 1.52 ml를 무수 테트라히드로푸란 9.5 ml 중 2-[5,6-디메톡시-1-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.46 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 적가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}에탄올 0.187 g을 얻었고, 이의 특징은 하기와 같다:

c) 2-[5,6-디메톡시-1-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) 하기 방법으로 제조하였다:

수소화나트륨 0.049 g (60%)을 무수 디메틸포름아미드 12.5 ml 중 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.5 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 30 분 동안 교반을 유지하였다. 2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸 브로마이드 0.264 ml을 첨가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 25 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하였다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획 감압하에 농축하였다. 2-[5,6-디메톡시-1-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.47 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 605 [M]⁺; m/z = 450 (기준 피크)

실시예 90: 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프 로판올

a) 3-[5,6-디메톡시-3-(1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로판올 0.24 g 및 메탄올계 수산화칼륨 9.3 ml의 용액 (0.1 g/ml; 1.78 M)을 사용한 것을 제외하고, 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로판올을 실시예 88a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피로 정제한 후에 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올), 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로판 0.103 g올 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[5,6-디메톡시-1-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.605 g 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 1.95 ml를 사용한 것을 제외하고, 3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로판올 및 2-[5,6-디메톡시-1-(3-플루오로프로필)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로판올 0.243 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 505 [M]⁺ (기준 피크)

또한, 2-[5,6-디메톡시-1-(3-플루오로프로필)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.046 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 507 [M]⁺ (기준 피크)

c) 2-tert-부틸디메틸실릴옥시프로필 브로마이드 0.285 ml 및 2-[5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.5 g 및 수소화나트륨 0.049 g (60%)을 사용한 것을 제외하고, 2-[5,6-디메톡시-1-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89c에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 2-[5,6-디메톡시-1-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.605 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 619 [M]⁺ (기준 피크)

화합물 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 91: 2-[1-(3-플루오로프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-1-(3-플루오로프로필)인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.042 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 1.63 ml를 사용하는 것을 제외하고, 2-[1-(3-플루오로프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 88a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 2-[1-(3-플루오로프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.008 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 92: 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프 로피온산 :

a) 메틸 3-[5,6-디메톡시-3-(1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로피오네이트 1 g 및 메탄올계 수산화칼륨 용액 (0.1 g/ml; 1.78M) 74 ml를 사용하는 것을 제외하고, 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로피온산을 실시예 88a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로피온산 0.601 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 메틸 3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로피오네이트를 하기 방법으로 제조하였다:

탄산칼륨 0.34 g 및 메틸 아크릴레이트 0.243 ml을 무수 디메틸포름아미드 20 ml 중 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 적가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하였다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서의 디클로로메탄, 아르곤)로 정제한 후에, 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 메틸 3-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}프로피오네이트 1 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): EI: m/z = 533 [M]⁺ (기준 피크), m/z = 378

화합물 2-[5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 93: 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온

3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일프로판-1-온을 하기 방법으로 제조하였다:

O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 0.036 g을 디메틸포름아미드 3 ml 중 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]프로피온산 0.035 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 모르폴린 0.01 ml에 이어 디이소프로필에틸아민 0.017 ml를 첨가하였다. 상기 동일 온도에서 3 시간 동안 교반한 후에, 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 3-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일프로판-1-온 0.025 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 94: 2-[5,6- 디메톡시 -3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)인돌-1-일]-1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)- 에타논

a) 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세트산 0.2 g 및 4-히드록시피페리딘 0.07 g을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에타논을 실시예 93에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에타논 0.096 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) tert-부틸 2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}아세테이트 1 g 및 메탄올계 수산화칼륨 (0.1 g/ml; 1.78M) 용액 73 ml을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]아세트산을 실시예 88a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세트산 0.701 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 351 [M]⁺ (기준 피크)

c) tert-부틸 브로모아세테이트 1.91 g 및 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4 g을 사용하는 것을 제외하고, tert-부틸 2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}-아세테이트를 실시예 89c에 기재된 절차에 따라 제조하였다. tert-부틸 2-{5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]인돌-1-일}아세테이트 4.5 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 562 [M+H]⁺ (기준 피크)

실시예 95: 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1- 티아졸리딘 -3- 일에타논

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세트산 0.2 g 및 티아졸리딘 0.061 g을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논을 실시예 93에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논 0.133 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 96: 4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1- 메틸피페라진 -2-온

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세트산 0.1 g 및 1-메틸피페라진-2-온 0.039 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온을 실시예 93에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온 0.088 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 97: 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘

a) 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.8 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 25.5 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.81 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7.1 g 및 요오드화메틸 1.10 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89c에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5.69 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 495 [M]⁺ m/z=340 (기준 피크)

c) 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

포화 중탄산나트륨 수용액 67 ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.34 g을 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로피롤로[2,3-b]피리딘 10 g, 무수 디메틸포름아미드 245 ml 및 1-tert-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산 7.42 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 130℃에서 45 분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일을 물 300 ml 및 에틸 아세테이트 300 ml로 용해시켰다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7.52 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 481 [M]⁺; m/z = 326 (기준 피크)

화합물 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로피롤로[2,3-b]피리딘 및 1-tert-부틸옥시-카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산을 특허 WO 03000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 98: 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4- 카르보니트릴

a) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

5 N 수산화칼륨 수용액 1.3 ml과 메탄올 5 ml 중 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 0.14 g의 현탁액을 대략 30 분 동안 60℃ 범위의 온도가 되게 하였다. 약 20℃로 회복시킨 후에, 불용성 물질을 필터-건조시키고, 중성 pH가 얻어질 때까지 물로 세척하였다. 불용성 물질을 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2)]로 정제하였다. 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 0.05 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 0.029 g을 아르곤으로 대략 15 분 동안 탈기시킨, N,N-디메틸아세트아미드 20 ml 중 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.2 g, 시안화아연 0.084 g 및 아연 분말 0.013 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 2 시간 30 분 동안 150℃ 범위의 온도가 되게 하였다. 약 20℃로 회복시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 디클로로메탄 100 ml로 세척하였다. 그 여액을 100 l의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 50/50)]로 정제하였다. 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 0.14 g을 진홍색 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실리카 TLC [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 50/50)]

Rf = 0.40

질량 스펙트럼 (EI): m/z=486 [M]⁺; m/z=331 [M - C7H7O2S]⁺ (기준 피크); m/z=316 [331 - CH3]⁺; m/z=155 [C₇H₇O₂S⁺]; m/z=91 [C₇H₇ ⁺]

4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 97b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 99: 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

메탄올 18 ml 중 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.54 g 및 수산화칼륨 1.8 g의 용액을 대략 2 시간 동안 약 60℃가 되도록 하였다. 대략 20℃로 냉각시킨 후에, 침전물을 필터-건조시키고, 3 ml의 메탄올로 3회 및 5 ml의 물로 5회 세척한 다음, 오븐내 감압하에 (13 kPa) 40℃ 범위의 온도에서 대략 8 시간 동안 건조시켰다. 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.241 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

디메틸포름아미드 10 ml 중 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 0.655 g 및 탄산칼륨 1.11 g의 현탁액을 약 95℃에서 대략 3 시간 동안 가열하였다. 20℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 20 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조하였다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 90/10)]로 정제하였다. 4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.54 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 97c에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 100: 2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디메 톡시인돌 -1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올

a) 2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올을 실시예 99a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 메탄올 10 ml 중 2-[1-(2-{3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-5,6-디메톡시인돌-1-일}에틸)피페리딘-4-일]에탄올 0.160 g 및 수산화칼륨 0.58 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)] 후에, 2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올 0.078 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[1-(2-{3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-5,6-디메톡시인돌-1-일}에틸)피페리딘-4-일]에탄올을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

아세토니트릴 30 ml 중 4-클로로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.280 g, 탄산칼륨 0.061 g 및 2-피페리딘-4-일에탄올 0.114 g의 현탁액을 60℃ 범위의 온도가 되게 하였다. 상기 온도에서 대략 5 시간 동안 가열한 후에, 탄산칼륨 0.061 g 및 2-피페리딘-4-일에탄올 0.114 g을 다시 첨가하고, 그 혼합물을 상기 온도에서 대략 2 시간 동안 교반하였다. 20℃ 범위의 온도로 회복시킨 후, 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시킨 다음, 물 50 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 40 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]로 정제하였다. 2-[1-(2-{3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-5,6-디메톡시인돌-1-일}에틸)피페리딘-4-일]에탄올 0.16 g을 오일 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z=636 [M]⁺; m/z=481 [M - C₇H₇O₂S]⁺;

m/z=142 [C₈H₁₆NO]⁺ (기준 피크)

c) 4-클로로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

2-부타논 70 ml 중 4-클로로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.760 g 및 요오드화나트륨 0.315 g의 현탁액을 대략 24 시간 동안 환류되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 증발 건조시키고, 물 50 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 4-클로로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.98 g을 황색 오일 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

d) 4-클로로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

수산화칼륨 0.79 g 및 탄산칼륨 0.61 g을 1,2-디클로로에탄 25 ml 중 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.013 g의 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 대략 5 시간 동안 약 50℃가 되게 하였다. 20℃ 범위의 온도로 회복시키고 상기 온도에서 대략 16 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고; 불용성 물질을 디클로로메탄 10 ml로 3회 세척하였다. 그 여액을 물 50 ml로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 75/25)]로 정제하였다. 4-클로로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.62 g를 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

Rf = 0.41

질량 스펙트럼 (EI): m/z=543 [M]⁺; m/z=388 [M - C₇H₇O₂S]⁺ (기준 피크); m/z=91 [C₇H₇]⁺

실시예 101: 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 메탄올 7 ml 중 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.2 g 및 수산화칼륨 0.65 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)] 후에, 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.05 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 아세토니트릴 100 ml 중 4-클로로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.98 g, 탄산칼륨 0.21 g 및 1-메틸피페라진 0.31 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 90/10)] 후에, 4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.52 g을 이에 따라 오일 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z=607 [M]⁺; m/z=452 [M - C₇H₇O₂S]⁺;

m/z=113 [C₆H₁₃N₂]⁺ (기준 피크); m/z=70 [C₄H₈N]⁺

실시예 102: 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 카르보니트릴

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 0.036 g을 아르곤으로 대략 15 분 동안 탈기시킨, N,N-디메틸아세트아미드 20 ml 중 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.3 g, 시안화아연 0.104 g 및 아연 분말 0.016 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 1 시간 동안 150℃ 범위의 온도가 되게 하였다. 약 20℃로 회복시키고 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 디클로로메탄 100 ml로 세척하였다. 그 여액을 물 100 ml에 이어 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 90/10)]로 정제하였다. 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 0.08 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 103: 5-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘

a) 5-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

1-메틸피롤리딘-2-온 25 ml 중 5-클로로-3-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일에티닐)피리딘-2-일아민 0.44 g과 칼륨 tert-부톡시드 0.58 g의 현탁액을 70℃ 범위의 온도에서 대략 4 시간 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 물 40 ml에 용해시키고, 빙초산을 첨가함으로써, 얻어진 현탁액의 pH가 대략 4 내지 5가 되게 하였다. 대략 10 분 동안 교반한 후에, 고체를 필터-건조시키고, 물 5 ml로 3회 세척한 다음, 공기-건조시켰다. 프로판-1-올 160 ml로부터 재결정화시킨 후에, 5-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.28 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 5-클로로-3-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일에티닐)피리딘-2-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

트리에틸아민 60 ml과 디메틸포름아미드 30 ml의 혼합물 중 5-클로로-3-에티닐피리딘-2-일아민 0.43 g, 3-요오도-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌 (실시예 103f) 0.6 g 및 요오드화구리 0.072 g의 현탁액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.066 g을 상기 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 대략 6 시간 동안 교반하고; 5-클로로-3-에티닐피리딘-2-일아민 0.075 g을 첨가하고, 그 혼합물을 상기 동일 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 물 100 ml로 용해시키고, 디클로로메탄 100 ml으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축하였다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 50/50)]로 정제하였다. 5-클로로-3-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일에티닐)피리딘-2-일아민 0.44 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 192℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=341 [M]⁺ (기준 피크); m/z=326 [M - CH₃]⁺

c) 5-클로로-3-에티닐피리딘-2-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

메탄올 80 ml 중 5-클로로-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민 1.6 g과 칼륨 플루오라이드 1.24 g의 현탁액을 대략 3 시간 30 분 동안 환류가 되게 하였다. 20℃ 범위의 온도로 회복시킨 후에, 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 메탄올 50 ml로 3회 세척하였다. 그 여액을 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 100 ml로 용해시켰다. 수득된 용액을 물 60 ml로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 5-클로로-3-에티닐피리딘-2-일아민 0.97 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

Rf = 0.72

질량 스펙트럼 (CI): m/z=153 [M+H] ⁺ (기준 피크)

d) 5-클로로-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

트리에틸아민 7 ml와 디메틸포름아미드 75 ml 중 5-클로로-3-요오도피리딘-2-일아민 2.54 g, 에티닐트리메틸실란 2.12 ml, 요오드화구리 0.38 g 및 리튬 클로라이드 0.47 g의 현탁액을 아르곤하에 대략 15 분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 0.408 g을 상기 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 약 40℃에서 대략 19 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 물 50 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 세척하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 70/30)]로 정제하였다. 5-클로로-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민 1.63 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 108℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (CI): m/z=225 [M+H]⁺ (기준 피크)

e) 5-클로로-3-요오도피리딘-2-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

빙초산 300 ml 중 5-클로로피리딘-2-일아민 6.43 g과 N-요오도숙신이미드 12.38 g의 혼합물을 약 55℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 대략 20℃의 온도로 회복시킨 후에, 혼합물을 대략 18 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 물 400 ml로 용해시키고; 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써, 얻어진 현탁액의 pH를 다시 대략 8이 되게 하였다. 침전물을 필터-건조시키고, 물로 세척하고, 40℃에서 감압하에 (13 kPa) 대략 3 시간 동안 건조시켰다. 5-클로로-3-요오도피리딘-2-일아민 12.35 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

Rf = 0.68

질량 스펙트럼 (EI):m/z=254 [M]⁺ (기준 피크); m/z=127 [M - I]⁺; m/z=100 [127 - HCN]⁺; m/z=92 [127 - Cl]⁺

f) 3-요오도-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

분말화된 수산화칼륨 0.465 g을 디메틸포름아미드 15 ml 중 5,6-디메톡시-1H-인돌 0.5 g의 용액에 첨가하였다. 디메틸포름아미드 15 ml 중 2중 승화 요오드 0.725 g의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 매질을 대략 3 시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반한 후에, 수조를 이용하여 냉각시킴으로써 그 혼합물을 상기 동일 온도에서 유지하면서 요오도메탄 0.21 ml를 적가하하였다. 약 20℃에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 약 5℃로 냉각된 물 150 ml 중 대략 10 분 나트륨 티오술페이트 1.5 g의 용액에 붓고, 대략 10분 동안 교반하였다. 침전물을 필터-건조시키고, 약 5℃로 냉각된 물 5 ml로 5회 세척한 다음, 진공하에 (13 kPa) 오산화인 상에서 건조시켰다. 3-요오도-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌 0.78 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 80-90℃에서 분해 (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=317 [M]⁺ (기준 피크); m/z=302 [M - CH₃]⁺; m/z=190 [M - I]⁺

실시예 104: 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘

a) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 103a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 1-메틸피롤리딘-2-온 15 ml 중 3-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일에티닐)-5-플루오로피리딘-2-일아민 0.19 g 및 칼륨 tert-부톡시드 0.263 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (부피비 90/10)] 후에, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.046 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 3-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일에티닐)-5-플루오로피리딘-2-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.049 g을 아르곤으로 대략 15 분 동안 탈기시킨, 트리에틸아민 39.5 ml와 디메틸포름아미드 20 ml 중 3-에티닐-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌 0.57 g, 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-일아민 0.316 g 및 요오드화구리 0.06 g의 현탁액에 첨가하고, 그 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄 150 ml로 용해시켰다. 유기 용액을 물 50 ml로 5회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 50/50)]로 정제하였다. 3-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일에티닐)-5-플루오로피리딘-2-일아민 0.14 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실리카 TLC [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2)]

Rf = 0.28

질량 스펙트럼 (CI): m/z=326 [M+H]⁺ (기준 피크)

c) 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-일아민을 실시예 103e에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 빙초산 250 ml 중 5-플루오로피리딘-2-일아민 5 g 및 N-요오도숙신이미드 11.04 g을 사용하였다. 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-일아민 6.1 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 70℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (CI): m/z=239 [M+H]⁺ (기준 피크)

d) 3-에티닐-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌을 실시예 103c에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 메탄올 70 ml 중 5,6-디메톡시-1-메틸-3-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌 1.71 g 및 칼륨 플루오라이드 1.04 g을 사용하였다. 3-에티닐-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌 1 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실리카 TLC (용출액: 디클로로메탄)

Rf = 0.49

질량 스펙트럼 (EI): m/z=215 [M]⁺ (기준 피크); m/z=200 [M - CH₃]⁺

m/z=172 [M - CO]⁺

e) 5,6-디메톡시-1-메틸-3-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.421 g을 아르곤하에 15분 동안 탈기시킨, 트리에틸아민 150 ml 중 3-요오도-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌 3.81 g, 에티닐트리메틸실란 2.36 g 및 요오드화구리 0.457 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 대략 18 시간 동안 교반한 다음, 약 50℃에서 대략 24 시간 동안 가열하였다. 20℃ 범위의 온도로 회복시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고, 물 150 ml로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 재추출하고; 합친 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 200 ml으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 실리카를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 용출시킨 후에, 5,6-디메톡시-1-메틸-3-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌 1.71 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 124℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=287 [M]⁺ (기준 피크);

m/z=272 [M - CH₃]⁺

m/z=214 [M - SiMe₃]⁺

3-요오도-5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌은 실시예 103f에 기재되어 있다.

실시예 105: 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플 루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

물 7 ml 중 수산화칼륨 2.08 g의 용액을 환류된 메탄올 100 ml 중 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.83 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류에서 교반하였다. 약 20℃로 회복시킨 후에, 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 물 50 ml로 용해시키고, 디클로로메탄 80 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (부피비 90/10)]로 정제하였다. 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 0.37 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 아세토니트릴 100 ml 중 5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g, 탄산칼륨 0.223 g 및 모르폴린 0.28 ml를 사용하였다. 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.83 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 182℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 620 [M'+H]⁺; m/z = 579 [M+H]⁺ (기준 피크)

c) 5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100c에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 2-부타논 100 ml 중 5-플루오로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2 g, 요오드화나트륨 0.85 g을 사용하였다. 5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.2 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 176℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=619 [M]+; m/z=492 [M - I]⁺;

m/z=464 [M - C₇H₇O₂S]⁺ (기준 피크); m/z=337 [464 - I]⁺

d) 5-플루오로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100d에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 1,2-디클로로에탄 50 ml 중 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2 g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.028 g, 수산화칼륨 1.89 g 및 탄산칼륨 1.38 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98.5/1.5)] 후에, 5-플루오로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.05 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 150℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=527 [M]⁺; m/z=372 [M - C₇H₇O₂S]⁺ (기준 피크)

e) 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

메틸포름아미드 100 ml 중 5-플루오로-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로디[2,3-b]피리딘 3.1 g, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-보론산 2.4 g 및 포화 중탄산나트륨 수용액 20.3 ml의 혼합물을 아르곤으로 대략 15 분 동안 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.43 g을 첨가하였다. 혼합물을 약 110℃에서 대략 2 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 물 500 ml로 용해시키고, 에틸 아세테이트 250 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 그 잔사를 디이소프로필 에테르 100 ml로 3회 세척하고, 필터-건조시키고, 디이소프로필 에테르 20 ml로 3회 세척하고, 감압하에 (13 kPa) 수산화칼륨 칩의 존재하에 20℃ 범위의 온도에서 건조시켰다. 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.66 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 218℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=465 [M]⁺; m/z=310 [M - C₇H₇O₂S]⁺ (기준 피크)

1-Tert-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-보론산을 특허 WO 03000688 A1호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

f) 5-플루오로-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

헥산 중 1.6 N의 N-부틸리튬 용액 7.54 ml를 -75℃ 범위의 매질 온도를 유지하면서 대략 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 100 ml 중 5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 3.5 g의 용액에 적가하였다. 상기 동일 온도에서 대략 1 시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란 50 ml 중 2중승화 요오드 6.12 g의 용액을 방울씩 부었다. 온도를 약 20℃로 회복시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 600 ml로 희석시키고, 5% 나트륨 티오술페이트 수용액 100 ml로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 식물 블랙(vegetable black)으로 처리하고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 디이소프로필 에테르 30 ml로 용해시키고, 필터-건조시키고, 디이소프로필 에테르 5 ml로 3회 세척하고, 감압하에 (13 kPa) 건조시켰다. 5-플루오로-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 3.6 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 158℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=416 [M]⁺;

m/z=352 [M - SO₂]⁺; m/z=155 [C₇H₇O₂S]⁺;

m/z=91 [C₇H₇]⁺ (기준 피크)

g) 5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

톨루엔 125 ml 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.3 g, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 3.54 g, 물 55 ml 중 용해된 수산화나트륨 7.56 g, 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 0.115 g의 혼합물을 약 20℃에서 대략 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml로 희석시키고; 유기 상을 물 200 ml로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄]로 정제하였다. 5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 3.85 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 160℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=290 [M]⁺;

m/z=226 [M - SO₂]⁺; m/z=155 [C₇H₇O₂S]⁺;

m/z=91 [C₇H₇]⁺ (기준 피크)

h) 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

1-메틸피롤리딘-2-온 100 ml 중 5-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민 3.8 g 및 칼륨 tert-부톡시드 3.4 g의 혼합물을 대략 4 시간 동안 약 130℃가 되게 하였다. 20℃ 범위의 온도로 회복시킨 후에, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 1000 ml에 붓고, 디에틸 에테르 250 ml로 5회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 5회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.35 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 110℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=136 [M]⁺ (기준 피크); m/z=109 [M - HCN]⁺

i) 5-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민을 실시예 103d에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 디메틸포름아미드 441 ml 중 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-일아민 14 g, 에티닐트리메틸실란 12.47 ml, 요오드화구리 2.24 g, 리튬 클로라이드 2.74 g, 트리에틸아민 41.33 ml 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 2.15 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 후에, 5-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-일아민 7.91 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 65℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z=208 [M]⁺;

m/z=193 [M - CH₃]⁺ (기준 피크)

5-플루오로-3-요오도피리딘-2-일아민은 실시예 104c에 기재되어 있다.

실시예 106: 2-{5,6- 디메톡시 -1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 105a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 메탄올 100 ml 중에 용해된 2-[5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.82 g 및 물 7 ml 중에 용해된 수산화칼륨 2 g을 사용하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 70/30)] 후에, 2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.37 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 아세토니트릴 100 ml 중 5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g, 탄산칼륨 0.223 g 및 1-메틸피페라진 0.323 g을 사용하였다. 2-[5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.83 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 188℃ (쾨플러 벤치)

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 591 [M]⁺; m/z = 491 [M - C₄H₈N]⁺;

m/z = 436 [M - C₇H₇O₂S]⁺; m/z = 113 [C₆H₁₃N₂]⁺ (기준 피크);

m/z = 70 [C₄H₈N]⁺

실시예 107: [1-카르복시메틸-5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]아세트산

a) [1-카르복시메틸-5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산을 하기 방법으로 제조하였다:

메탄올계 수산화칼륨 용액 (0.1 g/ml) 0.3 ml를 {5-메톡시-1-메톡시카르보닐메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세틱 아세테이트 (0.056 g; 97.1 μmol)를 함유한 용혈 튜브에 넣은 다음, 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 분석은 목적 생성물이 형성되었으나 주요 부분은 아님을 나타냈다. 반응의 이 단계에서 수행된 정제 시도는 무익하였고, 얻어진 화합물은 출발 생성물 및 목적 생성물의 혼합물을 모두 함유하였으며, 이를 증발시키고 메탄올계 수산화칼륨 (0.1 g/ml) 2 ml와 함께 20 시간 동안 재반응시켰다. 반응 혼합물의 색상은 우유빛이 되었다. 혼합물을 증발 건조시키고, 디메틸 술폭시드 1 ml와 6M 염산 수용액 1 ml의 혼합물로 용해시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거한 후에, 이에 따라 얻어진 용액을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 C)로 정제하였다. 분획을 증발시킨 후에, 목적 화합물을 함유한 튜브를 합쳐서 [1-카르복시메틸-5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산 (0.015 g; 31%)을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 2.9 분, [M+H]⁺; m/z = 396.17 [M+H]⁺

b) {5-메톡시-1-메톡시카르보닐메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세트산의 메틸 에스테르를 하기 방법으로 제조하였다:

디메틸포름아미드 용액 (10 ml) 중 5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (0.043 g; 100 ㎛ol)의 용액을 1.3 × 10 cm 용혈 튜브에 넣은 다음, 탄산칼륨 (0.027 g; 200 ㎛ol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (0.028 ml; 300 ㎛ol)를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하고, TLC 제어 (용출액: 50/50 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트)는 반응이 종결되었는지를 나타내었다. 반응 혼합물을 증류수 5 ml에 부은 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 물 (20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 얻고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (60/40 v/v)의 혼합물로 용출시킴)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켜 {5-메톡시-1-메톡시카르보닐메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세트산의 메틸 에스테르 (0.056 g; 97%)를 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 4.1, m/z = 578.1 [M+H]⁺

c) 5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올을 하기 방법으로 제조하였다:

아세토니트릴 (40 ml) 중 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.52 g; 993 μmol)의 용액을 100 ml 3 구 플라스크에서 트리메틸 실릴 요오디드 (0.353 ml; 2.483 mmol; 2.5 당량)로 50℃에서 2 시간 동안 및 이어서 20℃에서 16 시간 동안 처리하였다. 증발 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)과 물 (50 ml)의 혼합물로 용해시킨 다음, 침강시킴으로써 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (250 ml)으로 추출하고; 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물을 얻고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (10 g, 35 ㎛ 실리카) (시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (60/40 vol/vol)로 용출함)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켜, 고체를 얻고, 이를 디이소프로필 에테르 중에 연화처리하여 5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (0.215 g; 50%)을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 108: {5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피 리딘 -2-일]-1H-인돌-6- 일옥시 }아세트산

a) {5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세트산을 하기 방법으로 제조하였다:

메탄올계 수산화칼륨 (1 g/ml, 74 ml) 중 메틸 {5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세테이트 (0.91 g; 1.751 mmol)의 용액을 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 형성된 침전물을 여과해 내고, 메탄올 (20 ml)로 헹구었다. 물 (30 ml) 중 상기 고체의 현탁액을 250 ml 삼각 플라스크에 넣은 후, 2N 수성 염산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 형성된 황색 고체를 반응 혼합물 중에 연화처리한 다음, 여과하고, 물로 헹구고, 감압하에 건조시켰다. {5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세트산 (0.666 g; 98%)을 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (IC): m/z = 352 [M+H]⁺ (기준 피크)

b) {5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세트산의 메틸 에스테르를 하기 방법으로 제조하였다:

디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용해된 5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (0.558 g; 1.247 mmol)의 용액을 아르곤하에 25 ml 3 구 플라스크에 넣고, 그후 수소화나트륨 (0.045 g; 1.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 기체가 더 이상 발생하지 않게 되었을 때, 메틸 브로모아세테이트 (0.142 ml; 1.496 mmol)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 반응 혼합물을 증류수 100 ml에 붓고, 그후 형성된 고체를 여과해 내고 물 (30 ml)로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 (150 ml) 중에 용해시킨 다음, 이에 따라 얻어진 용액을 증류수 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜, 메틸 {5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-일옥시}아세테이트 (0.5 g; 77%)를 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 4.1 분; m/z = 520.13 [M+H]⁺

c) 5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올을 하기 방법으로 제조하였다:

아세토니트릴 (120 ml) 중 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g; 2.79 mmol)의 용액을 20℃에서 250 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 트리메틸실릴 요오디드 (0.956 ml; 6.97 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 증발 건조시켰다. 증발 잔사를 디클로로메탄 (200 ml)에 용해시킨 다음, 증류수 (1 × 200 ml)로 세척하였다. 추출물을 합치고, 증류수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 조 화합물을 생성하였으며, 이를 실리카 카트리지 상의 크로마토그래피 (AIT 플래쉬스마트 팩(FlashSmart Pack), BP-0610300-093, 50 g 실리카) (15 ml/분에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (95/5 v/v) 혼합물로 용출함)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분획을 합치고, 증발시켜 5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (0.87 g; 70%)을 황토색 발포체의 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.

d) 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 1.9 mmol)의 용액을 아르곤하에 있는 25 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 수소화나트륨 (0.063 g; 2.101 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 더 이상 어떠한 기체도 발생되지 않을 때, 요오드화메틸 (0.131 ml, 2.101 mmol)을 적가하고, 혼합물을 21℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 매질을 증류수 100 ml에 부은 다음, 디클로로메탄 100 ml로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켰다. 증발 화합물을 디이소프로필 에테르 중에 연화처리하였다. 이에 따라 얻어진 가루 고체 화합물을 여과해 내고, 헹구었다. 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.888 g; 86%)을 베이지색 고체 형태로 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03000688 A1호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 109 내지 146

시약의 제법:

디메틸포름아미드 중 [5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산 (실시예 108에 따라 제조됨) (0.228 g; 0.585 mmol)의 용액 (3.25 ml; 용액 A) 및 또한 디메틸포름아미드 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.465 g, 2.25 mmol)의 용액 (3.75 ml; 용액 C) 및 디메틸포름아미드 중 1-히드록시벤조트리아졸 (0.206 g; 1.52 mmol)과 디메틸아미노피리딘 (0.015 g; 0.12 mmol)의 혼합물 (3.75 ml; 용액 D)을 제조하고 저장소에 넣었다.

하기 표에서의 각각의 아민을 칭량하고 디메틸포름아미드으로 희석시킬 수 있다.

사용된 비판매 아민의 제조

시스-퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (실시예 118)의 제법:

a) 시스-퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 하기 방법으로 제조하였다:

에탄올 (200 ml) 중 5-벤질-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (11.5 g; 49.9 mmol)의 용액을 1000 ml 오토클레이브에 넣은 다음, 차콜상의 팔라듐 (5%; 2 g; 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼징시킨 후에, 오토클레이브를 수소 58 bar 하에 70℃에서 16 시간 동안 두었다. 20℃로 회복시키고, 촉매를 여과 및 세척한 후에, 감압하에 증발시키고, 그후 얻어진 고체를 메탄올 (100 ml)로부터 재결정화하고, 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (3.6 g)을 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 222℃ (쾨플러 벤치)

b) 5-벤질-테트라히드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 하기 방법으로 제조하였다:

에탄올 중 2-아세틸-5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온, (107.7 g; 395 mmol)의 현탁액을 1000 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 동시에 4N 수산화나트륨 수용액 (200 ml)을 첨가하면서 상기 현탁액을 가온시켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 증발 잔사를 물 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (300 ml)의 혼합물에 용해시키고, 4N 수성 염산 (100 ml)을 첨가함으로써 상기 혼합물을 pH 4로 조정하였다. 침강시켜 분리하고 에틸 아세테이트 (2 × 200 ml)로 추출한 후에, 유기 추출물을 합치고, 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 증발 잔사룰 에탄올 (100 ml)로부터 결정화시킨 다음, 얻어진 고체 7.5 g을 아세토니트릴 (25 ml)로부터 재결정화시켰다. 얻어진 고체를 여과해 내고, 아세토니트릴 (5 ml)로 세척한 다음, 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (5.8 g)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 158℃ (쾨플러 벤치).

c) 2-아세틸-5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 하기 방법으로 제조하였다:

디클로로메탄 (1000 ml) 중 N-아세틸말레이미드 (64 g; 460 mmol)과 n-부톡시메틸-n-트리메틸실릴메틸벤질아민 (128 g; 460 mmol)의 혼합물을 2000 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 효과적으로 교반을 유지하면서 트리플루오로아세트산 (0.5 cm³)을 부었다. 반응 혼합물의 온도를 38℃로 15 분에 걸쳐 증가시켰다. 탄산칼륨 (100 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 다음, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (실리카, 40-63 ㎛, 용출액: 65/35 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 2-아세틸-5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (107.7 g; 86%)을 갈색 오일의 형태로 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.　　　

d) N-아세틸 말레이미드를 하기 방법으로 제조하였다:

아세트산 무수물 (500 ml) 중 말레이미드 (68 g; 700 mmol)의 용액을 1000 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 20℃로 회복시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜, 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 ml)로부터 결정화시켰다. 고체를 여과해 내고 에틸 아세테이트 (25 ml) 및 디이소프로필 에테르 (100 ml)로 세척하고, 감압하에 일정 중량으로 건조시킨 후에, N-아세틸말레이미드 (64.1 g; 65.8%)를 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 58℃ (쾨플러 벤치)

시스-퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (실시예 128)의 제법:

a) 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온을 하기 방법으로 제조하였다:

무수 에탄올 (100 ml) 중 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (7.2 g; 33 mmol)의 용액을 250 ml 오토클레이브에 넣은 다음, 5% 차콜상의 팔라듐 (1.5 g)을 첨가하였다. 질소로 퍼징한 후에, 오토클레이브를 수소 56 bar하에 70℃에서 16 시간 동안 두었다. 20℃로 회복시킨 후에, 촉매를 여과해 내고, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 수득된 화합물을 환류하에 아세토니트릴 (15 ml) 중에 용해시키고, 고온 조건하에 종이를 통해 여과시킨 다음, 결정화시켰다. 결정화 후에, 얻어진 고체를 여과해 내고, 아세토니트릴 (3 ml)에 이어 디에틸 에테르 (20 ml)로 세척하고, 마지막으로 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (1.3 g; 31%)을 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 145℃ (쾨플러 벤치)

b) 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온을 하기 방법으로 제조하였다:

디클로로메탄 (50 ml) 중 5-벤질-3-히드록시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (7 g; 30 mmol)의 현탁액을 1000 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 트리메틸실란 (7.1 g; 60 mmol)을 3℃에서 서서히 부었다. 반응 혼합물을 균질하게 하고, 25℃에서 10 분 동안 반응시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (50 ml) 중에 붓기 위해 3℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 그 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml)와 4 N 수성 나트륨 퍼옥시드 (50 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 침강시켜 분리하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨 후에, 황색 오일을 단리하고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (실리카: 40-63 ㎛, 용출액: 90/10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (7.2 g)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.　　　

c) 5-벤질-3-히드록시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온을 하기 방법으로 제조하였다:

5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (12.7 g; 55 mmol) {시스-퍼히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (b)의 제법에 기재된 제법}의 용액을 500 ml 3 구 플라스크에서 빙조에서 3℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 중 리튬 암모늄 테트라수소화물 (2 g; 55 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 25분 동안 교반한 다음, 물 (2 ml), 4 N 수성 수산화나트륨 (2 ml) 및 물 (6 ml)을 차례로 첨가하였다. 이에 따라 형성된 고체를 여과로 제거하고; 그 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이를 디이소프로필 에테르 (50 ml) 중 연화처리하였다. 형성된 고체을 여과 제거하고, 디이소프로필 에테르 (25 ml)로 세척한 다음, 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 5-벤질-3-히드록시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 (7 g; 55%)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 138℃ (쾨플러 벤치).

실시예 137: (3 aR ,6 aS )-2- 페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤 -1,3- 디온 히드 로클로라이드의 제법

a) (3aR,6aS)-2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 히드로클로라이드를 하기 방법으로 제조하였다:

에탄올 (80 ml) 중 2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (8 g; 37 mmol)의 현탁액을 250 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 반응 혼합물을 70℃가 되게 하였다. 이에 따라 얻어진 용액을 고온 조건에서 4.9N 염산 에탄올 (37 mmol)을 처리한 다음, 20℃로 회복되게 두었다. 형성된 고체를 여과해 내고, 에탄올 (10 ml)로 세척한 다음, 디에틸 에테르 (25 ml)로 세척하고, 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 히드로클로라이드 (6.85 g; 73.1%)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 250℃ (쾨플러 벤치)

b) 2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 하기 방법으로 제조하였다:

4 N 수산화나트륨 (93.2 g; 304 mmol)로 처리함으로써 그의 히드로클로라이드를 미리 제거한, 무수 에탄올 (1200 ml) 중 5-벤질-2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온의 용액을 5000 ml 오토클레이브에 넣은 다음, 5% 차콜상의 팔라듐 (11 g)을 첨가하였다. 질소로 퍼징한 후에, 오토클레이브를 수소 64 bar하에 70℃에서 12 시간 동안 두었다. 20℃로 회복시킨 후에, 촉매를 여과해 내고, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 수득된 화합물을 디이소프로필 에테르 (500 ml) 중에 연화처리하고, 얻어진 고체를 여과해 내고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 마지막으로 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (6.6 g; 92%)을 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 128℃ (쾨플러 벤치)

c) 5-벤질-2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 하기 방법으로 제조하였다:

디클로로메탄 (1000 ml) 중 페닐말레이미드 (77.85 g; 450 mmol)와 n-(부톡시메틸)-n-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (180 g; 450 mmol)의 혼합물을 2000 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 효과적으로 교반을 유지하면서 트리플루오로아세트산 (0.1 ml)을 부었다. 반응 혼합물의 온도를 반응 2 시간 동안 36℃로 증가시킨 다음, 탄산칼륨 (100 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 다음, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 오일을 아세톤 (2000 ml) 중에 용해시킨 다음, 4.9 N 염산 에탄올 (490 mmol)로 처리하고, 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 아세톤 (150 ml) 및 디에틸 에테르 (250 ml)로 세척하고, 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 5-벤질-2-페닐테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 히드로클로라이드 (129 g)을 단리하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 138: (3 aR ,6 aS )-2- 벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤 -1,3- 디온 히드 로클로라이드의 제법

a) (3aR,6aS)-2-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 히드로클로라이드를 하기 방법으로 제조하였다:

에탄올 (2000 ml) 중 2,5-디벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (253 g; 790 mmol)의 용액을 5000 ml 오토클레이브에 넣은 다음, 활성화된 차콜 상의 팔라듐 5% (2 g; 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼징한 후에, 오토클레이브를 수소 59 bar하에 70℃에서 16 시간 동안 놓았다. 20℃로 회복시키고, 촉매를 여과해 내고 세척한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 2000 ml로 농축 감소시킨 다음, 9.6 N 염산 에탄올 (90 ml)을 첨가하였다. 얻어진 결정화된 고체를 여과해 낸 다음, 에탄올 (100 ml) 및 디에틸 에테르 (250 ml)로 세척하고, 마지막으로 감압하에 일정 중량으로 감소시켰다. 2-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 히드로클로라이드 (3.6 g)를 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 240℃ (쾨플러 벤치)　　　

b) 2,5-디벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 하기 방법으로 제조하였다:

디클로로메탄 (1000 ml) 중 벤질 말레이미드 (70.4 g; 376 mmol)와 n-(부톡시메틸)-n-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (105 g; 376 mmol)의 혼합물을 2000 ml 3 구 플라스크에 넣은 다음, 효과적으로 교반을 유지하면서 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 부었다. 반응 혼합물의 온도를 반응 1 시간에 걸쳐 33℃로 증가시킨 다음, 탄산칼륨 (50 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 다음, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 오일을 디이소프로필 에테르 (500 ml) 중에 용해시킨 다음, 결정화될 때까지 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 디이소프로필 에테르 (50 ml)로 세척하고, 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 2,5-디벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 (70 g; 58%)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

융점: 100℃ (쾨플러 벤치)

용액 A 0.25 ml (반응기 당 50 μmol), 용액 B 0.25 ml, 상기 표의 각 아민 용액, 용액 C 0.25 ml 및 트리에틸아민 0.035 ml를 병렬 합성에 적합한 반응기 셋에 순서대로 분포시켰다. 반응기를 밀폐시킨 다음 교반하고, 88℃에서 4 시간 30 분 동안 가열하였다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 반응기를 48 시간 동안 교반시켰다. 각 반응기의 내용물을 여과한 다음, 각 여액을 고체-상 추출 카트리지 (카트리지 SCX 상 2 g, 0.8 mmol/g, 메탄올로 사전 습윤시킴: 5 부피; 제1 용출: 5 부피의 메탄올) 상에 흡수시킨 다음, 5 부피의 2M 메탄올/암모니아로 제2 용출시켜 흡수된 것을 제거하였다. 암모니아성 메탄올을 증발시킨 후에, 화합물을 디메틸 술폭시드 1 ml로 희석시키고, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 C)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 증발시키고, 칭량하고, 디메틸 술폭시드 10 mM로 희석시키고, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계로 분석하였다.

1. 이에 따라 정제된 화합물은 이들의 체류 시간 및 이들의 분자 피크를 특징으로 한다. (하기 표).

2. [5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산 (실시예 88에서와 같이 제조됨)과 상기 표의 라인 16, 17, 18 및 19에서 언급된 전구체와의 커플링으로부터 유래된 화합물을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 D)에 의한 추가 정제 순환에 적용하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 증발시키고, 칭량하고, 디메틸 술폭시드 중에 10 mM로 희석시킨 다음, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계로 분석하였다. 정제된 화합물은 체류 시간 및 이들의 분자 피크를 특징으로 한다 (하기 표).

3. [5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산과 라인 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 및 35에 언급된 전구체와의 커플링으로부터 유래된 화합물을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 D)에 의한 추가 정제 순환에 적용하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 증발시키고, 칭량하고, 10 mM로 희석하고, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계로 분석하였다. 정제된 화합물은 이들의 체류 시간 및 이들의 분자 피크를 특징으로 한다 (하기 표).

4. [5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산과 라인 29 및 30에 언급된 전구체와의 커플링으로부터 유래된 화합물을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 D)에 의한 추가 정제 순환에 적용하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 증발시키고, 칭량하고, 10 mM로 희석시키고, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계로 분석하였다. 정제된 화합물은 이들의 체류 시간 및 이들의 분자 피크를 특징으로 한다 (하기 표).

실시예 139: 4-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸아미노}-1-벤조피란-8-카르복실산

[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세트산 (실시예 88에 기재된 바와 같이 얻어짐)과 상기 표의 라인 31에 언급된 전구체와의 커플링으로부터 유래된 4-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-아세틸아미노}-1-벤조피란-8-카르복실산의 메틸 에스테르를 메탄올계 수산화칼륨 용액 (메탄올 ml 당 칼륨 0.1 g) 1 ml 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 화합물을 디메틸 술폭시드 (0.75 ml)와 12N 수성 염산 (0.25 ml)의 혼합물 중에 희석하였다. 수득된 용액을 여과하고, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 F)로 정제하였다. 4-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸아미노}-1-벤조피란-8-카르복실산 (0.0016 g, 30%)을 단리하였으며, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 3.5 분, m/z = 526.88 [M+H]⁺

실시예 147: 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.24 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 1.93 ml를 사용하는 것을 제외하고, 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.116 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

탄산칼륨 0.11 g 및 모르폴린 0.14 ml을 아세토니트릴 24 ml 중 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.24 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일을 물 10 ml와 에틸 아세테이트 10 ml로 용해시켰다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 30/70의 에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.24 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 561 [M+H]⁺ (기준 피크)

c) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

요오드화나트륨 0.260 g을 2-부타논 42 ml 중 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-클로로에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.59 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.565 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z= 601 [M]⁺, m/z = 446 (기준 피크)

d) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-클로로에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

수소화나트륨 0.101 g (오일 중 60%)을 디메틸포름아미드 22 ml 중 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.94 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 1-클로로-2-브로모에탄 0.525 ml을 첨가하였다. 2 시간 동안 상기 동일 온도에서 교반한 후에, 수소화나트륨 0.1 g (오일 중 60%) 및 1-클로로-2-브로모에탄 0.525 ml를 다시 첨가하였다. 반응 매질을 상기 온도에서 20 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 물 20 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하고; 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 35/65의 에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-클로로에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.596 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z= 509 [M]⁺, m/z = 354 (기준 피크)

e) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

요오도트리메틸실란 0.798 ml를 아세토니트릴 90 ml 중 2-[1-메틸-5-메톡시-6-벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.2 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 물 60 ml 및 에틸 아세테이트 60 ml를 첨가하고; 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.825 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 447 [M]⁺, m/z = 292 (기준 피크)

화합물 2-[1-메틸-5-메톡시-6-벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 148: 2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-4-일에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.195 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 1.53 ml를 사용하는 것을 제외하고, 2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피로 정제한 후에 (실리카, 용출액으로서 부피비 90/10의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤), 2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.086 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) N-메틸피페라진 0.1 ml 및 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.27 g을 사용하는 것을 제외하고, 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-4-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 90/10의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-4-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.197 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z= 573 [M]⁺, m/z = 127 (기준 피크)

실시예 149: 1-{2-[1-메틸-5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6- 일옥시 ]에틸}피페리딘-4-올

a) 1-{2-[1-메틸-5-메톡시-3-(1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에틸}피페리딘-4-올 0.23 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 1.8 ml를 사용하는 것을 제외하고, 1-{2-[1-메틸-5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에틸}피페리딘-4-올을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 90/10의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 1-{2-[5-1-메틸메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에틸}피페리딘-4-올 0.017 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-히드록시피페리딘 0.089 g 및 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.265 g을 사용하는 것을 제외하고, 1-{2-[1-메틸-5-메톡시-3-(1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에틸}피페리딘-4-올을 실시예 147b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 90/10의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 1-{2-[1-메틸-5-메톡시-3-(1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에틸}피페리딘-4-올 0.234 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 575 [M+H]⁺ (기준 피크).

실시예 150 내지 159

a) 2-[6-(2-요오도에톡시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

메틸 에틸 케톤 (10 ml) 중 2-[6-(2-클로로에톡시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.660 g, 1,294 ㎛ol)의 용액을 50 ml 1 구 플라스크에 넣은 다음, 요오드화나트륨 (0.29 g; 1.941 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피 (50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의한 분석은 반응이 종결되었음을 나타냈다. 20℃로 회복시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 (50 ml)과 디클로로메탄 (50 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 이를 침강시켜 분리하였으며; 유기 추출물을 물 (30 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발 후에, 수득된 화합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (카트리지 FC-10-Si-BP-Sup, 입도 15 내지 35 ㎛의 실리카 10 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 70/30 혼합물로 용출시킴)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 2-[6-(2-요오도에톡시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.695 g; 89%)을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 4.0, m/z = 601.96 [M+H]⁺

b) 2-[6-(2-클로로에톡시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

디메틸포름아미드 용액 (5 ml) 중 5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (0.8 g; 1.788 mmol)의 용액을, 아르곤으로 불활성화된 50 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 그후 수소화나트륨 (0.064 g; 2.146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 갈색이 되면, 1-브로모-2-클로로에탄 (0.308 g; 2.146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 20℃에서 교반한 다음, 수소화나트륨 (0.064 g; 2.146 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (2 × 0.5 ml)을 다시 첨가하였다. 박층 크로마토그래피 (50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의한 분석은 반응이 종결되었는지를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (150 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 조 화합물을 생성하고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (AIT 카트리지 FC 25 Si-BP-Sup, 용출액: 65/35 시클로헥산/에틸 아세테이트, 10 ml/분)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 목적하는 2-[6-(2-클로로에톡시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.66 g; 72%)을 분말 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

c) 실시예 150 내지 159의 알킬화

하기 표의 각 아민을 칭량하고, 10개의 자유 반응기 (1.3 × 10 cm)에서 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중에 가용화시켰다. 디메틸포름아미드 (0.5 ml/반응기) 중 2-[6-(2-요오도에톡시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.05 g/반응기, 83 μmol/반응기)에 이어, 탄산칼륨 (0.035 g/반응기, 249 μmol/반응기)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응기를 밀폐시킨 다음, 60℃에서 4 시간 30 분 동안 오일조에 두었다. 각 반응기의 내용물을 여과한 다음, 메탄올 (12 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 고체-상 추출 카트리지 (바리안 메가 본드일루트(Varian Mega BondElut)-SCX, ref: 12256011, 1 gr, 6 ml, 배치(Batch) 1728002, 미분석 패키지 코드 3102) 상에 옮겼다. 고체-상 추출 카트리지를 메탄올 (2 × 6 ml)에 이어 메탄올/2M 암모니아 (2 × 6 ml)로 용출시켰다. 암모니아-함유 용출 분획을 합치고 증발시켜 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 다양한 비율, 그러나 각 경우에 적합한 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (97/3 내지 80/20)로 용출시키면서 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄을 포함한 40 내지 60 ㎛ 실리카겔 10 g을 함유한 24 ml 카트리지)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고 증발시켜, 상응하는 중간체 화합물을 수득하고, 이를 탈토실화 단계에 사용하였다.

d) 실시예 150 내지 159의 탈보호

메탄올계 수산화칼륨 용액 (튜브 당 1.5 ml, 수산화칼륨 0.1 g/메탄올 ml)을 상기 기재된 반응으로부터 유래된 화합물을 함유한 10개의 용혈 튜브 (1.3 × 10 cm)에 가한 다음, 튜브를 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 디메틸포름아미드 (0.6 ml) 중에 용해시키고, 이어서 이에 따라 얻어진 용액을 메탄올 (2 × 6 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 고체-상 추출 카트리지 (바리안, 메가 본드 일루트, SCX, 2g, 6 ml, Ref. 19102) 상에서 용출시켰다. 메탄올 (6 ml)로 제1 용출시킨 후에, 카트리지를 2N 암모니아성 메탄올 (5 ml)로 용출시키고; 암모니아-함유 용출물을 증발 건조시켰다. 이에 따라 얻어진 화합물을 마지막으로 디클로로메탄과 2M 암모니아성 메탄올 (95/5)의 혼합물로 5 ml/분에서 용출하면서 실리카겔 상의 크로마토그래피 (40 내지 60 ㎛ 실리카겔 2 g의 카트리지, 디클로로메탄)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 목적 화합물을 얻었다. 각각의 화합물을 디메틸포름아미드 (0.6 ml) 중에 용해시킨 다음, 메탄올 (2 × 3 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 고체-상 추출 카트리지 (바리안, 메가 본드 일루트, SCX, 0.5 g, 3 ml) 상에서 용출시켰다. 메탄올 (4.8 ml)로 제1 용출시킨 후에, 카트리지를 2N 암모니아성 메탄올 (4.8 ml)로 용출시키고; 암모니아-함유 용출물을 증발 건조시켜, 목적 화합물을 얻고, 이를 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 A)로 특징화하였다. 체류 시간 및 분자 이온을 하기 표에 보고한다.

실시예 160 내지 164

a) 2-[6-(3-요오도프로폭시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

메틸 에틸 케톤 (10 ml) 중 2-[6-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.415 g; 792 μmol)의 용액을 50 ml 1 구 플라스크에 넣은 다음, 요오드화나트륨 (0.178 g; 1.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피 (50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의한 분석은 출발 물질이 아직 존재함을 나타냈다. 추가 요오드화나트륨 (0.178 g; 1.18 mmol)을 도입하고, 환류를 3 시간 동안 유지하였다. 20℃로 회복시킨 후에, 침전물을 디클로로메탄 (200 ml) 중에 용해시킨 다음, 물 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발 후에, 잔사를 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 용해시키고; 불용성 물질을 제거한 다음, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 2-[6-(3-요오도프로폭시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.367 g; 75%)을 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

LC/MS 분석: tr = 4.32 분; m/z = 615.96 [M+H]⁺

b) 2-[6-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

디메틸포름아미드 용액 (5 ml) 중 5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (0.45 g; 1.006 mmol)의 용액을 아르곤으로 불활성화 된 50 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣고, 그 다음 수소화나트륨 (0.06 g; 2.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 어두워지면, 1-브로모-3-클로로프로판 (0.199 ml, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (100 ml)로 희석하고, 침강시켜 분리하고, 디클로로메탄 (2 × 50 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 오일을 생성하였다. 상기 오일을 디이소프로필 에테르 (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 연화처리하고, 결정을 제거하였다. 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시킨 후에, 2-[6-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.415 g; 79%)을 황토색 결정 형태로 단리하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

c) 실시예 160 내지 164의 알킬화

하기 표에 기재된 5종의 아민을 칭량하고, 5개의 1.2 × 10 cm 용혈 튜브에서 디메틸 포름아미드 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 (0.5 ml/튜브) 중 2-[6-(3-요오도프로폭시)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (81.2 ㎛ol/튜브)의 용액을 5개의 용혈 튜브 (1.2 × 10 cm)에 넣고, 하기 기재된 아민의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 탄산칼륨 (0.035 g/튜브)을 스페튤라를 사용하여 첨가하였다. 반응기를 밀폐시킨 다음, 65℃에서 3 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 주위 온도로 회복시킨 후에, 각 반응기의 내용물을 여과하고, 그 여액을 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광기 (샘플당 2회 주입, 방법 B)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다.

d) 실시예 160 내지 164의 탈토실화

메탄올계 수산화칼륨 용액 (튜브 당 1.6 ml, 메탄올 ml 당 수산화칼륨 0.1 g의 용액)을 상기 수득된 화합물을 함유한 5개의 용혈 튜브 (1.2 × 10 cm)에 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 후에, 증발 건조시켰다. 증발 잔사를 디메틸포름아미드 (0.8 ml)와 아세트산 (0.2 ml)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 B, 샘플 당 2회 주입)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 메탄올 (2 × 6 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 고체-상 추출 카트리지 (바리안 메가 본드일루트-SCX 카트리지, 1 gr, 6 ml)로 용출하였다. 메탄올 (2 × 6 ml)로 용출시킨 다음 2M 암모니아성 메탄올 (2 × 6 ml)로 용출시킨 후에, 암모니아-함유 용출물을 합치고 감압하에 증발시켰다. 건조된 추출물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (90/10) 중에 용해시킨 다음, 실리카 카트리지 (써모퀘스트(Thermoquest), 하이퍼세프(Hypersep) 실리카, 0.1 g, #60300-494)를 통해 여과하였다. 용출물을 감압하에 증발시켜, 목적 화합물을 생성하고, 이는 체류 시간 및 분자 피크를 특징으로 한다.

실시예 165 내지 167

a) 2-{6-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

메틸 에틸 케톤 (3 ml) 중 2-{6-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.145 g, 261.7 μmol)의 용액을 50 ml 1 구 플라스크에 넣은 다음, 요오드화나트륨 (0.118 g; 785 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피 (50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의한 분석은 출발 물질이 아직 존재함을 나타냈다. 추가 요오드화나트륨 (0.178 g; 1.18 mmol)을 도입하고, 환류를 3 시간 동안 유지하였다. 20℃로 회복시킨 후에, 침전물을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시킨 다음, 물 (10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발 후에, 잔사를 디이소프로필 에테르 (10 ml)에 용해시키고; 형성된 고체를 제거한 다음, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 2-{6-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.137 g; 81%)을 단리하였고, 이 자체를 사용하였다.

b) 2-{6-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

디메틸포름아미드 (3 ml) 중 5-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-올 (2.998 g; 670 ㎛ol)의 용액을 10 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣은 다음, 수소화나트륨 (0.603 g; 2.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 색상이 녹색이 되면, 비스(2-클로로에틸)에테르 (0.235 ml; 2.01 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 20℃에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의한 분석은 출발 물질이 사용되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 부은 다음, 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 조 화합물을 얻고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (AIT 카트리지, 플래쉬 실리카 컬럼, 20 내지 40 ㎛, 25 g, ref: FC-25SI-BP-SUP, 10 ml/분, 70/30 내지 50/50 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 2-{6-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.145 g; 39%)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

c) 실시예 165 내지 167의 알킬화

하기 표에 기재된 아민을 3개의 용혈 튜브 (1.2 × 10 cm)에 넣고, 디메틸포름아미드 (튜브 당 1 ml) 중에 용해시켰다. 2-{6-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (튜브 당 0.032 g, 반응기 당 50 μmol)의 용액을 4개의 용혈 튜브 (1.2 × 10 cm)에 넣은 다음, 상기 기재된 각 아민의 용액 및 또한 탄산칼륨 (0.021 g; 튜브 당 150 μmol)을 첨가하였다. 반응기를 밀폐시킨 다음, 65℃에서 6 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 20℃로 회복시킨 후에, 각 튜브의 내용물을 여과한 다음, 아세트산 (0.2 ml)으로 희석하였다. 이에 따라 얻어진 용액을 메탄올 (2 × 6 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 고체-상 추출 카트리지 (바리안, 메가 본드 일루트, SCX, 2g, 6 ml, #19102) 상에서 용출시켰다. 메탄올 (6 ml)로 제1 용출시킨 후에, 카트리지를 2N 암모니아성 메탄올 (5 ml)로 용출시키고; 암모니아-함유 용출물을 증발 건조시켜 목적 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다..

d) 실시예 165 내지 167의 탈토실화

메탄올계 수산화칼륨 용액 (1.5 ml, 메탄올 ml 당 수산화칼륨 0.1 g의 용액)을 상기 수득된 화합물을 함유한 3개의 용혈 튜브 (1.2 × 10 cm)에 가한 다음, 각각의 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 각 튜브의 내용물을 아세트산 (0.2 ml)으로 희석한 다음, 메탄올 (2 × 6 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 추출 카트리지 (바리안, 메가 본드 일루트, SCX, 2g, 6 ml, Ref. 19102, 배치 1706002) 상에 로딩하였다. 메탄올 (6 ml)로 제1 용출시킨 후에, 카트리지를 2N 암모니아성 메탄올 (2 × 5 ml)로 용출시키고; 암모니아-함유 용출물을 증발 건조시킨 다음, 각 샘플을 디메틸 술폭시드 (0.5 ml)로 희석시키고, 역상 액체 크로마토그래피 질량 분광계 (방법 G)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합친 다음, 감압하에 증발시켜, 목적 화합물을 얻었다. 분획을 메탄올 (2 × 6 ml)로 미리 컨디셔닝시킨 SCX 카트리지 (바리안 메가 본드일루트-SCX 카트리지, ref: 12256011, 1 g, 6 ml, 배치 1728002, 미분석 피크G code 3102) 상에 로딩하였다. 메탄올 (2 × 6 ml)로 용출시킨 후에, 카트리지를 2N 암모니아성 메탄올 (2 × 6 ml)로 용출시키고, 암모니아-함유 용출물을 감압하에 증발시켜 목적 화합물을 수득하였고, 이는 이들의 체류 시간 및 피크를 특징으로 한다 (하기 표).

실시예 168: 2-[5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘

a) 2-[5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.102 g, 및 5N 수산화칼륨 0.80 ml을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 92.5/7.5의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 2-[5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.033 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 실시예 147d에 사용된 1-클로로-2-브로모에탄 대신 1-브로모-2-메톡시에탄 0.195 g, 및 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시]-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.224 g을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147d에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 80/20 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 2-[5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.121 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z= 505 [M]⁺ (기준 피크)

실시예 169: 2-[5- 메톡시 -6-(2- 히드록시에톡시 )-1- 메틸 -1H-인돌-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-[5-메톡시-6-(2-아세틸옥시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.5 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 8.43 ml을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5-메톡시-6-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시에 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 95/05의 디클로로메탄/메탄올, 아르곤)로 정제한 후에, 2-[5-메톡시-6-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.103 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-브로모에틸 아세테이트 0.246 ml 및 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시]-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.5 g을 사용하는 것을 제외하고, 2-[5-메톡시-6-(2-아세틸옥시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147d에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제한 후에, 2-[5-메톡시-6-(2-아세틸옥시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.506 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 533 [M]⁺, m/z = 292 (기준 피크)

실시예 170: 2-(5- 메톡시 -1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-(5-메톡시-1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.028 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 0.283 ml을 2-(5-메톡시-1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 2-(5-메톡시-1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2-(5-메톡시-1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.01 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5-메톡시-1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

메틸보론산 0.012 g, 탄산칼륨 0.0715 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.020 g을 무수 디옥산 3 ml 중 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(트리플루오로술포닐옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.1 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 120℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 물 5 ml 및 에틸 아세테이트 5 ml를 첨가하였다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 30/70의 에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-(5-메톡시-1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.03 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 445 [M]⁺, m/z =-290 (기준 피크)

c) 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(트리플루오로술포닐옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조하였다:

트리플산 무수물 0.451 ml 및 피리딘 1.35 ml을 디클로로메탄 30 ml 중 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 0℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하였다. 20℃ 범위의 온도로 회복시킨 후에, 물 15 ml를 첨가하였다. 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획 감압하에 농축하였다. 2-[1-메틸-5-메톡시-6-(트리플루오로술포닐옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.12 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 580 [M+H]⁺ (기준 피크)

화합물 2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147e에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 171: 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡 시 ]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘

a) 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-4-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.300 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 2.22 ml를 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.169 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) N-메틸피페라진 0.087 ml 및 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.25 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-4-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.303 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 607 [M]⁺, m/z = 127 (기준 피크)

c) 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-클로로에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.15 g 및 요오드화나트륨 0.950 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147c에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.21 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 635 [M]⁺, m/z = 480 (기준 피크)

d) 4-클로로-2-[(1-메틸-5-메톡시-6-히드록시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.3 g 및 1-브로모-2-클로로에탄 0.675 cm³을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-클로로에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147d에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-클로로에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.16 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 544 [M+H]⁺ (기준 피크)

e) 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.8 g 및 요오도트리메틸실란 1.124 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147e에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-히드록시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.3 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 482 [M+H]⁺ (기준 피크)

f) 4-클로로-2-(5-메톡시-6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.5 g 및 요오드화메틸 0.335 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89c에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 4-클로로-2-(1-메틸-5-메톡시-6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.1 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 571 [M]⁺, m/z = 480 (기준 피크)

g) 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-6-벤질옥시-인돌-3-보론산 2.75 g 및 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘 3 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-(5-메톡시-6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 97c에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/60의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제한 후에, 4-클로로-2-(5-메톡시-6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.53 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 557 [M]⁺, m/z = 466 (기준 피크)

화합물 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘 및 1-tert-부틸옥시-카르보닐-5-메톡시-6-벤질옥시인돌-3-보론산을 특허 WO 03000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 172: 4- 클로로 -2-{1- 메틸 -5- 메톡시 -6-[2-(4- 피페리딜피페리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.41 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 2.73 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.272 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-피페리디노피페리딘 0.212 g 및 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.400 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.415 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 676 [M+H]⁺

실시예 173: 4- 클로로 -2-{5- 메톡시 -1- 메틸 -6-[2-(2- 피롤리딘에틸아미노 ) 에톡시 ]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘

a) 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.22 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 1.6 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 12/3/0.5의 클로로포름/메탄올/수성 암모니아 (28%))로 정제한 후에, 4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.095 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) N-(2-아미노에틸)피롤리딘 0.100 ml 및 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.3 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.229 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 622 [M+H]⁺ (기준 피크)

실시예 174: 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡 시 ]-1H-인돌-3-일}-1H- 피롤로 [2,3-b]-피리딘

a) 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.240 g, 및 5N 수산화칼륨 수용액 1.7 ml을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 89a에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 부피비 40/5/0.5의 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 (28%))로 정제한 후에, 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.092 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) N-(2-아미노에틸)피페리딘 0.135 ml 및 4-클로로-2-[1-메틸-5-메톡시-6-(2-요오도에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.3 g을 사용하는 것을 제외하고, 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 147b에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘 0.246 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (CI): m/z = 636 [M+H]⁺ (기준 피크)

실시예 175: 2-(5,7- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

a) 2-(5,7-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

5N 수산화칼륨 수용액 3.3 ml를 메탄올 20 ml 중 2-(5,7-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.31 g의 용액에 가하였다. 혼합물을 약 80℃에서 대략 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 빙수 혼합물 100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 75 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 100 ml에 이어 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄]로 정제하였다. 2-(5,7-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.073 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,7-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

오일 중 60% 수소화나트륨 0.028 g을 디메틸포름아미드 11.5 ml 중 2-(5,7-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.26 g의 용액에 소량씩 첨가하였다. 현탁액을 대략 1 시간 동안 약 20℃에서 교반한 다음, 요오도메탄 0.04 ml를 첨가하였다. 대략 18 시간 동안 약 20℃에서 교반한 후에, 혼합물을 빙수 혼합물 100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 75 ml로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 2-(5,7-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.3 g을 발포체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 461 [M]⁺ (기준 피크); m/z = 306 [M-C₇H₇O₂S]⁺

c) 2-(5,7-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 105e에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:

그러나, 디메틸포름아미드 63 ml 중 2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.9 g, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5,7-디메톡시-1H-인돌-3-보론산 2.34 g 및 포화 중탄산나트륨 수용액 19 ml, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.42 g을 첨가하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 70/30)] 후에, 2-(5,7-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.26 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실리카 TLC [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 70/30)]

Rf = 0.51

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 447 [M]⁺ (기준 피크);

m/z = 292 [M-C₇H₇O₂S]⁺

2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제법은 특허 WO 2003000688 A1호에 기재되어 있다.

d) 1-tert-부틸옥시카르보닐-5,7-디메톡시-1H-인돌-3-보론산을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

헥산 중 2.5N n-부틸리튬 용액 9.82 ml을 약 -100℃의 온도를 유지하면서, -100℃로 냉각된 테트라히드로푸란 33 ml 중 3-요오도-5,7-디메톡시인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 2.2 g과 트리부틸 보레이트 1.8 ml의 용액에 첨가하였다. 반응 매질의 온도가 대략 -5℃에 도달하면 냉각조를 제거하고, 얼음 2 g을 첨가하였다. 1 시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 1-tert-부틸옥시카르보닐-5,7-디메톡시-1H-인돌-3-보론산 2.34 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

e) 3-요오도-5,7-디메톡시-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있다:

분말 수산화칼륨 0.94 g을 디메틸포름아미드 34 ml 중 5,7-디메톡시-1H-인돌 1.18 g의 용액에 첨가하였다. 디메틸포름아미드 34 ml 중 2중승화 요오드 1.71 g의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반한 다음, 4-디메틸아미노피리딘 0.062 g을 첨가한 다음, 디메틸포름아미드 10 ml 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.82 g의 용액을 첨가하였다. 대략 18 시간 동안 약 20℃에서 교반한 후에, 혼합물을 0.2% 나트륨 티오술페이트 수용액 89 ml에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 90/10)]로 정제하였다. 3-요오도-5,7-디메톡시인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 2.2 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

Rf = 0.67

질량 스펙트럼 (EI): m/z = 403 [M]⁺; m/z = 303 [M-CO₂tBu]⁺.(기준 피크)

5,7-디메톡시-1H-인돌을 문헌 [P.J. Milligan and S La Berge, Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Vol. 13, No. 6, 1248-1]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 176: 4-클로로-5-플루오로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (A003364503 (P-32416-147-2))

a) 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.260 g 및 85% 수산화칼륨 0.62 g으로 출발하는 것을 제외하고, 4-클로로-5-플루오로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100a에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 아세토니트릴 11 cm³로부터 결정화로 정제한 후에, 4-클로로-5-플루오로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.115 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.280 g, 탄산칼륨 0.065 g 및 모르폴린 0.075 g으로 출발하는 것을 제외하고, 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100b에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.270 g을 이에 따라 오렌지색 수지 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

c) 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.260 g 및 요오드화나트륨 0.104 g으로 출발하는 것을 제외하고, 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100c에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-요오도에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.283 g을 이에 따라 오렌지색 수지의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- Rf TLC, 실리카 [용출액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (부피비 95/5)]= 0.72

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 653 (M)⁺ 기준 피크

d) 1,2-디클로로에탄 30 cm³ 중 4-클로로-5-플루오로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.390 g과 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.005 g, 수산화칼륨 0.343 g 및 탄산칼륨 0.251 g으로 출발하는 것을 제외하고, 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 100d에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로-5-플루오로-2-[1-(2-클로로-에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.260 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- TLC, 실리카 [용출액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (부피비 95/5)]

Rf = 0.56

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 562 (M)⁺

e) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘 0.750 g, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산 0.534 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.096 g으로 출발하는 것을 제외하고, 4-클로로-5-플루오로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 실시예 97c에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.390 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

1-tert-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

f) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

tert-BuLi 1.18 cm³을 테트라히드로푸란 15 cm³ 중 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘 0.650 g의 용액에 약 -78℃에서 적가하였다. 반응 매질을 30 분 동안 약 -78℃에서 교반한 후에, 테트라히드로푸란 6 cm³ 중 요오드 1.01 g의 용액에 적가하고, 온도를 -78℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 온도를 약 0℃로 회복시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 5 cm³를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 80 cm³로 추출한 다음, 유기 상을 물 20 cm³로 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 (13 kPa) 농축하였다. 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘 0.750 g을 이에 따라 크림색 고체로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- TLC, 실리카 [용출액: 디클로로메탄]

Rf = 0.59

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 451 (M)⁺

g) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-클로로-5-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

톨루엔 200 cm³ 중 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.30 g, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 1.6 g, 물 16 cm³ 중 용해된 수산화나트륨 3.40 g, 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 0.052 g의 혼합물을 약 24 시간 동안 20℃ 범위에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 500 cm³ 중에 희석시키고; 유기 상을 물 200 cm³로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄]로 정제하였다. 4-클로로-5-플루오로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.90 g을 이에 따라 분말 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

h) 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

옥시염화인 10 cm³ 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드 1.7 g의 용액을 POCl₃의 환류점에서 8 시간 동안 유지하였다. POCl₃을 진공하에 증발시킨 후에, 잔사를 얼음 50 g으로 처리하고, 수득된 용액의 pH를 중탄산나트륨을 첨가함으로써 8 내지 9가 되게 하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 80 cm³으로 5회 추출하였다. 이어서, 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.3 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

i) 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

3-클로로퍼벤조산　6.22 g을 디메톡시에탄 70 cm³ 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.7 g의 용액에 가하였다. 반응 매질을 20℃의 범위에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 20 cm³ 중 수산화칼륨 2 g의 용액을 첨가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 cm³으로 5회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 포화 염화암모늄 용액 15 cm³으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]로 정제하고, 고체 3.6 g을 얻었고, 이를 디에틸 옥시드 25 cm³으로 세척한 다음, 탈수시키고, 건조시켰다. 그 잔사를 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 50/50)]로 정제하고, 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드 1.70 g을 분말 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

j) 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

1-메틸피롤리딘-2-온 100 cm³ 중 5-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐피리드-2-일아민 3.80 g과 칼륨 tert-부톡시드 3.40 g의 혼합물을 약 4 시간 동안 130℃의 범위에서 유지하였다. 20℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 1000 cm³에 붓고, 디에틸 옥시드 250 cm³으로 5회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액 100 cm³으로 5회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.35 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 융점: 110℃에서 용융 (쾨플러 블록)

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 136 (M)⁺ 기준 피크 m/z = 109 (M - HCN)⁺

k) 5-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐피리드-2-일아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

에티닐트리메틸실란　12.47 cm³, 요오드화구리 2.24 g, 리튬 클로라이드 2.74 g, 트리에틸아민 41.33 cm³ 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 2.15 g을 디메틸포름아미드 440 cm³ 중 5-플루오로-3-요오도-피리드-2-일아민 14 g의 용액에 가하고, 아르곤으로 탈기시켰다. 수득된 용액을 55℃ 범위의 온도에서 약 5 시간 동안 유지하였다. 20℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축하고; 잔사를 물 300 cm³에 용해시키고, 에틸 아세테이트 100 cm³으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 100 cm³으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축하였다. 이에 따라, 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄) 후에, 5-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐피리드-2-일아민 7.91 g을 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 융점: 65℃에서 용융 (쾨플러 블록)

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 208 (M)⁺

m/z = 193 (M - CH₃)⁺ 기준 피크

l) 5-플루오로-3-요오도-피리드-2-일아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

아세트산 400 cm³ 중 5-플루오로피리드-3-일아민 9.9 g과 N-요오도숙신이미드 21.85 g의 혼합물을 약 6 시간 동안 70℃ 범위의 온도에서 교반하였다. 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시킨 후에, 잔사를 물 250 cm³에 용해시키고; 중탄산나트륨을 첨가함으로써 pH를 약 8이 되게 하였다. 수성 상을 디클로로메탄 150 cm³으로 5회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 100 cm³으로 3회 세척한 다음, 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 50 cm³으로 5회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축 건조시켰다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 후에, 5-플루오로-3-요오도-피리드-2-일아민 11 g을 이에 따라 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 177: 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일아민 (A003346712 (P-32441-067-1))

a) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.05 cm³을 테트라히드로푸란 10 cm³ 중 2-(1-메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일아민 0.1 g의 용액에 가하고, 아르곤으로 탈기시켰다. 수득된 용액을 약 24 시간 동안 환류시켰다. 20℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축하고; 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액 50 cm³ 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 50 cm³으로 3회 추출한 다음, 디클로로메탄 100 cm³으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 100 cm³으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 90/10)] 후에, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일아민 0.015 g을 이에 따라 백색 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

2N 염산 수용액　5.5 cm³을 테트라히드로푸란 20 cm³ 중 벤즈히드릴리덴-[2-(1-메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]아민 0.7 g의 용액에 가하였다. 수득된 용액을 20℃의 범위에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 (13 kPa) 농축하고; 그 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액 50 cm³에 용해시키고, 에틸 아세테이트 50 cm³으로 3회 추출한 다음, 디클로로메탄 25 cm³으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 50 cm³으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (13 kPa) 농축하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2)] 후에, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일아민 0.31 g을 이에 따라 담핑크색 고체의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- TLC, 실리카 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2)]

Rf = 0.125

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 476 (M)⁺

c) 벤즈히드릴리덴-[2-(1-메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

탄산세슘　1.7 g, (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 0.4 g 및 벤조페논이민 0.377 g을 톨루엔 80 cm³ 중 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.8 g의 용액에 가하고, 아르곤으로 탈기시켰다. 수득된 용액을 20℃의 범위에서 약 15 분 동안 교반한 다음, 팔라듐 아세테이트 0.144 g을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 약 20℃로 냉각시킨 후에, 이어서 셀라이트로 패킹된 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 케이크를 디클로로메탄 20 cm³으로 3회 세척한 다음, 그 여액을 감압하에 (13 kPa) 농축하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피비 50/50)] 후에, 벤즈히드릴리덴-[2-(1-메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]아민 1.3 g을 이에 따라 황색 고체의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 97b에 기재된 바와 같이 수득하였다.

실시예 178: 시클로헥실[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로 [2,3-b]피리드 -4-일메틸]아민 (A003341949 (P-31916-162-1))):

a) 시클로헥실[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 1M 용액 1 cm³을 20℃ 범위의 온도에서 테트라히드로푸란 10 cm³ 중 시클로헥실[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.14 g의 용액에 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축 건조시켰다. 물 4 cm³을 첨가하였다. 형성된 고체를 소결 깔대기 상에 여과해 내고, 물에 이어 에틸 에테르로 세척하였다. 얻어진 고체를 물 중에 용해시키고, 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 매질을 pH 10으로 염기화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 시클로헥실[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.029 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 시클로헥실[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.16 g 및 황산나트륨 0.4 g을 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 5 cm³ 중 시클로헥실아민 0.24 g의 용액에 가하였다. 48 시간 동안 실온에서 교반을 유지하였다. 메탄올 5 cm³ 및 붕수소화나트륨 0.023 g을 첨가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄 10 cm³ 중에 용해시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내고, 그 여액을 감압하에 농축한 다음, 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄/메탄올, 부피비 98/02 용출액으로서)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합치고, 감압하에 농축 건조시켜 시클로헥실[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.143 g을 수득하였다.

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 572 (M)⁺; m/z = 417

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크; m/z = 320 (m/z = 417 - C₆H₁₁N)⁺

c) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

5N 염산　16.5 cm³을 20℃ 범위의 온도에서 테트라히드로푸란 100 cm³ 중 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4.4 g의 용액에 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 30 cm³ 및 디클로로메탄 30 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음, 부피비 50/50의 시클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키면서 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합치고, 감압하에 농축 건조시켜 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 2.6 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 489 (M)⁺;

m/z = 334 (M - C₇H₇SO₂) + 기준 피크

d) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

오일 중 수소화나트륨　0.462 g의 60% 현탁액을 무수 디메틸포름아미드 (DMF) 185 cm³ 중 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 0.719 cm³을 적가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 200 cm³ 및 에틸 아세테이트 100 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한 다음, 부피비 98/02의 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하면서 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합치고, 감압하에 농축 건조시켜 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4.42 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 533 (M)⁺; m/z = 378 (M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크

e) 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

포화 중탄산나트륨 용액　41 cm³ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.611 g을 4-(1,3-디옥솔란)-2-일-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 6.2 g, 무수 DMF 135 cm³ 및 1-t-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산 7.42 g의 용액을 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 130℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일을 물 80 cm³과 에틸 아세테이트 100 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 50/50의 에틸 아세테이트/시클로헥산, 아르곤)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 519 (M)⁺;

m/z = 364 (M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크

1-t-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산을 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

f) 4-(1,3-디옥솔란)-2-일-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

n-BuLi (헥산 중 2.5M)　5.81 cm³을 무수 테트라히드로푸란 100 cm³ 중 4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 -78℃ 범위의 온도에서 적가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 25분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 50 cm³ 중 요오드 7.37 g의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하였다. 2 시간 동안 교반한 후에 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 15 cm³ 및 에틸 아세테이트 15 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 디클로로메탄, 아르곤)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하였다. 4-(1,3-디옥솔란)-2-일-2-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 6.28 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 471 (M+H)⁺ 기준 피크

g) 4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

에틸렌 글리콜　2.15 cm³ 및 파라-톨루엔술폰산 0.735 g을 톨루엔 250 cm³ 중 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복스알데히드 5.8 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 가하였다. 반응 매질을 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 물 50 cm³ 및 에틸 아세테이트 50 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 에테르 중에 연화처리하였다. 얻어진 고체를 여과해 낸 다음, 에틸 에테르 20 cm³으로 세척하였다. 4-(1,3-디옥솔란)-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5.3 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 344 (M)⁺; m/z = 237

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크; m/z = 91 (C₇H₇)⁺

h) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복스알데히드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

20 중량% 용액으로서의 톨루엔 (1M) 중 디이소부틸암모늄 수소화물 (DIBAH)의 50.5 cm³을 톨루엔 400 cm³ 중 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 10 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 -30℃ 범위의 온도에서 적가하였다. 40 분 동안 상기 동일 온도에서 교반한 후에, 냉각조를 제거하였다. 온도를 20℃로 상승시켰다. 반응 매질을 20℃ 범위의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 4℃로 냉각시켰다. 1N 염산을 pH 6까지 적가하였다. 형성된 침전물을 여과해 낸 다음, 물 50 cm³ 및 에틸 아세테이트 280 cm³으로 세척하였다. 그 여액을 침강시켜 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한 다음, 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 디클로로메탄 용출액으로서, Ar)로 여과하였다. 생성물을 함유한 분획 감압하에 농축하였다. 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복스알데히드 4.3 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 300 (M)⁺; m/z = 236

(M - SO₂)⁺; m/z = 91; (C₇H₇ ⁺) 기준 피크

i) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

시안화아연 6.9 g 및 아연 분말 1.07 g을 N,N-디메틸아세트아미드 200 cm³ 중 4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 10 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 가하였다. 45 분 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반한 후에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (PdCl₂, dppf) 2.4 g을 가하였다. 반응 매질을 140℃ 범위의 온도에서 90 분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 디클로로메탄으로 헹구었다. 물 150 cm³을 그 여액에 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 75/25의 시클로헥산/에틸 아세테이트, Ar)에 의한 정제 후에, 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 8.57 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 297 (M)⁺.; m/z = 233

(M - SO₂)⁺.; m/z = 91 (C₇H₇)⁺ 기준 피크

화합물 4-클로로-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 179: [2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리드 -4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 (A003364149 (P-32520-098-1)):

a) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

5N 수산화칼륨　0.265 cm³을 메탄올 2 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 0.04 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 6 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 4 cm³ 중에 용해시켰다. 형성된 고체를 소결 깔대기 상에서 여과해 내고, 물 3 cm³으로 2회 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 0.030 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.065 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 4-트리플루오로메틸술파닐벤질아민 0.08 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 0.044 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 680 (M)⁺; m/z = 525

(M - C₇H₇SO₂)⁺; m/z = 320 (m/z = 525 - C₈H₆SNF₃)⁺ 기준 피크

실시예 180: 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리드 -4-일메틸]아민 (A003390480 (P-32520-140-4)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.120 g, 및 5N 수산화칼륨 0.95 cm³으로 출발하여, 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.010 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.1 g, 및 실시예 178b에 사용된 시클로헥실아민 대신 아닐린 0.037 cm³으로 출발하여, 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.122 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 567 (M+H)⁺

실시예 181: 벤질[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리드 -4-일메틸]아민 (A003389983 (P-32520-141-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 벤질[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.070 g, 및 5N 수산화칼륨 0.54 cm³으로 출발하여, 벤질[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 벤질[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.038 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.1 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 벤질아민 0.045 cm³으로 출발하여, 벤질[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 벤질[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.071 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 581 (M+H)⁺; m/z = 474 (M+H - C₇H₉N)⁺ 기준 피크

실시예 182: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸]페닐에틸아민 (A003391552 (P-32520-158-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐에틸아민 0.16 g, 및 5N 수산화칼륨 1.2 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐에틸아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐에틸아민 0.038 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 페닐에틸아민 0.192 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐에틸아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/01의 디클로로메탄/메탄올 및 이어서 부피비 98.5/1.5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐에틸아민 0.17 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 595 (M+H)⁺ 기준 피크; m/z = 474 (M+H - C₈H₁₁N)⁺

실시예 183: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸]페닐프로필아민 (A003390226 (P-32520-144-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐프로필아민 0.115 g, 및 5N 수산화칼륨 0.85 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐프로필아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐프로필아민 0.072 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 페닐프로필아민 0.218 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐프로필아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]페닐프로필아민 0.120 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 608 (M)⁺; m/z = 453

(M - C₇H₇SO₂)⁺; m/z = 320 (m/z = 453 - C₉H₁₁N) + 기준 피크

실시예 184: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸]티오펜-2-일메틸아민 (A003391639 (P-32520-162-1)):

a) 실시예 179a에 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일메틸아민 0.11 g, 및 5N 수산화칼륨 0.85 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일메틸아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일메틸아민 0.056 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 티오펜-2-메틸아민 0.158 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일메틸아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/01의 디클로로메탄/메탄올 및 이어서 부피비 98.5/1.5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일메틸아민 0.11 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 587 (M+H)⁺ 기준 피크;

m/z = 474 (M+H - C₅H₇NS)⁺

실시예 185: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸]티오펜-2-일에틸아민 (A003391615 (P-32520-160-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일에틸아민 0.15 g, 및 5N 수산화칼륨 1.12 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일에틸아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일에틸아민 0.082 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.065 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 티오펜-2-에틸아민 0.179 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일에틸아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/01의 디클로로메탄/메탄올 및 이어서 부피비 98.5/1.5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]티오펜-2-일에틸아민 0.15 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 601 (M+H)⁺; m/z = 474

(MH - C₆H₉NS)⁺ 기준 피크

실시예 186: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸](2-메톡시에틸)아민 (A003391652 (P-32520-163-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메톡시에틸)아민 0.12 g, 및 5N 수산화칼륨 0.99 cm³ 으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메톡시에틸)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메톡시에틸)아민 0.081 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 2-메톡시에틸아민 0.134 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메톡시에틸)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/01의 디클로로메탄/메탄올 및 이어서 부피비 98.5/1.5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메톡시에틸)아민 0.11 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 549 (M+H)⁺ 기준 피크; m/z = 474 (M+H - C₃H₉NO)⁺

실시예 187: 4-({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리드 -4-일메틸]아미노}메틸)페닐아민 (A003393788 (P-33047-027-1)):

4-({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

염산 (디옥산 중 4N)　1.6 cm³을 디옥산 1.5 cm³과 DMF 0.5 cm³ 중 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.07 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 4 cm³ 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민으로 중화시켰다. 디클로로메탄 4 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 5 cm³ 중에 용해시켰다. 형성된 고체를 소결 깔대기 상에 여과해 내고, 물 3 cm³으로 2회 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 4-({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐아민 0.036 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 188: 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리드 -4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert -부틸 에스테르 (A003393158 (P-33047-016-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.16 g, 및 5N 수산화칼륨 1.04 cm³으로 출발하여, 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.093 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 (4-(아미노메틸)페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.340 cm³으로 출발하여, 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/01의 디클로로메탄/메탄올 및 이어서 부피비 98.5/1.5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 4-[({[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미노}메틸)페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.16 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 696 (M+H)⁺; m/z = 337

(M+H - C₁₂H₁₅NO₂)⁺ 기준 피크

실시예 189: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐페닐)아민 (A003403451 (P-33047-052-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐페닐)아민 0.08 g, 및 5N 수산화칼륨 0.53 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐페닐)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 페닐[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐페닐)아민 0.068 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 4-(트리플루오로메틸술파닐)아닐린 0.219 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐페닐)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐페닐)아민 0.084 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 667 (M+H)⁺ 기준 피크

실시예 190: 시클로프로필[2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리드 -4-일메틸]아민 (A003403453 (P-33047-058-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 시클로프로필[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.06 g, 및 5N 수산화칼륨 0.5 cm³으로 출발하여, 시클로프로필[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 시클로프로필[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.034 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 시클로프로필아민 0.107 cm³으로 출발하여, 시클로프로필[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 시클로프로필[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.075 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 530 (M)⁺; m/z = 375

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크; m/z = 320 (m/z = 375 - C₃H₅N)⁺

실시예 191: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸](4-모르폴린-4-일페닐)아민 (A003403814 (P-33047-056-2)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-모르폴린-4-일페닐)아민 0.16 g, 및 5N 수산화칼륨 1.08 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-모르폴린-4-일페닐)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-모르폴린-4-일페닐)아민 0.068 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 4-모르폴린-4-일페닐아민 0.273 g으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-모르폴린-4-일페닐)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-모르폴린-4-일페닐)아민 0.164 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 651 (M)⁺; m/z = 496

(M - C₇H₇SO₂)⁺; m/z = 177 (C₁₀H₁₃N₂O)+ 기준 피크

실시예 192: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸](2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민 (A003405576 (P-33047-062-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민 트리플루오로아세테이트 0.08 g, 및 5N 수산화칼륨 0.62 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민 0.024 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민 0.149 g으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)에 이어, 크로마실(Kromasil) C8 10 μm 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 부피비 70/30/0.1의 물/아세토니트릴/TFA)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](2-메틸-2H-피라졸-3-일)아민 트리플루오로아세테이트 0.08 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 570 (M)⁺; m/z = 415

(M - C₇H₇SO₂)+ 기준 피크; m/z = 320 (m/z = 415 - C₄H₅N₃)⁺

실시예 193: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸](1-메틸피페리드-4-일)아민 (A003440113 (P-33047-137-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](1-메틸피페리드-4-일)아민 0.07 g, 및 5N 수산화칼륨 0.48 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](1-메틸피페리드-4-일)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](1-메틸피페리드-4-일)아민 0.042 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.175 g으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](1-메틸피페리드-4-일)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 90/10의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](1-메틸피페리드-4-일)아민 0.070 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (IC): m/z = 588 (M+H)⁺ 기준 피크

실시예 194: (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 (A003408775 (P-32989-041-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.05 g, 및 5N 수산화칼륨 0.36 cm³으로 출발하여, (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.03 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 2 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 2,4-디메톡시벤질아민 3.39 g으로 출발하여, (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 1.2 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 641 (M+H)⁺; m/z = 486

(M+H - C₇H₇SO₂)⁺

실시예 195: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민 (A003425429 (P-333047-107-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민 0.09 g, 및 5N 수산화칼륨 0.55 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민 0.016 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 (4-피페리드-1-일페닐)아민 0.27 g으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/1의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민 0.12 g을 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)이민과의 혼합물 (60/40)로서 수득하였다.

이 혼합물을 에탄올 7 cm³ 중에 20℃ 범위의 온도에서 용해시켰다. 붕수소화나트륨 0.016 g을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 3 cm³과 디클로로메탄 4 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99.5/0.5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-피페리드-1-일페닐)아민 0.095 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 649 (M)⁺; m/z = 175 (C₁₁H₁₅N₂ ⁺) 기준 피크

실시예 196: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민 (A003425496 (P-333047-113-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민 0.08 g, 및 5N 수산화칼륨 1 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민 0.017 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.15 g, 및 실시예 178b에서 사용된 시클로헥실아민 대신 4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민 0.316 g으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민을 실시예 178b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/1의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민 0.1 g을 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)이민과의 혼합물 (50/50)로서 수득하였다.

이 혼합물을 에탄올 7 cm³ 중에 20℃ 범위의 온도에서 용해시켰다. 붕수소화나트륨 0.016 g을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 3 cm³과 디클로로메탄 4 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 99/01의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일페닐)아민 0.08 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 679 (M)⁺; m/z = 206 (C₁₂H₁₈N₂O⁺); m/z = 120 (C₇H₈N₂ ⁺) 기준 피크

실시예 197: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일]메탄올 (A003377259 (P-32520-113-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올 0.08 g, 및 5N 수산화칼륨 0.55 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올 0.036 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

붕수소화나트륨　0.054 mg을 메탄올 10 cm³ 중 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.47 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 10 cm³과 에틸 아세테이트 20 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올 0.45 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 492 (M+H)⁺ 기준 피크

실시예 198: 1'-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피 리드 -4-일메틸][1,4']비피페리딜: (A003408597 (P-33047-074-1))

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 1'-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][1,4']비피페리딜 0.025 g, 및 5N 수산화칼륨 0.17 cm³으로 출발하여, 1'-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][1,4']비피페리딜을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1'-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][1,4']비피페리딜 0.01 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 1'-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][1,4']비피페리딜을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

수소화나트륨　0.003 g을 THF 0.5 cm³ 중 4-피페리디노피페리딘 0.008 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 메탄술폰산 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸 에스테르 0.04 g을 첨가하였다. 반응 매질을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 2 cm³과 에틸 아세테이트 3 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 90/10의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 1'-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸][1,4']비피페리딜 0.026 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 642 (M+H)⁺; m/z = 244 (M+H - C₇H₇SO₂ + H)²⁺ / 2개의 기준 피크

c) 메탄술폰산 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸 에스테르를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

피리딘 0.064 g 및 메탄술폰산 무수물 0.092 g을 디클로로메탄 5 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올 0.13 g의 용액에 -10℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 얼음 및 디클로로메탄 15 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 메탄술폰산 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸 에스테르 0.044 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 570 (M+H)⁺ 기준 피크

실시예 199: [2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리드 -4-일메틸]디에틸아민 (A003416358 (P-33047-091-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]디에틸아민 0.060 g, 및 5N 수산화칼륨 0.44 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]디에틸아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]디에틸아민 0.034 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]디에틸아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

염화티오닐　0.022 cm³을 디클로로메탄 3 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올 0.15 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가한 다음, DMF 2 방울을 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하였다.

다음으로, 아세토니트릴 8 cm³, 디에틸아민 0.160 cm³, 탄산칼륨 0.211 g 및 요오드화나트륨 0.1 g을 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 소결 깔대기를 통해 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 3 cm³과 에틸 아세테이트 4 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 80/20의 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]디에틸아민 0.036 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 547 (M+H)⁺ 기준 피크; m/z = 474 ((M+H) - C₄H₁₁N)⁺

실시예 200: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일메틸]피페리드-4-올 (A003435835 (P-33047-129-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]피페리드-4-올 0.045 g, 및 5N 수산화칼륨 0.44 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]피페리드-4-올을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]피페리드-4-올 0.031 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]피페리드-4-올을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

피페리드-4-올　0.027 g, 탄산칼륨 0.075 g 및 요오드화나트륨 0.016 g을 아세토니트릴 3 cm³ 중 4-클로로메틸-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.055 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 소결 깔대기를 통해 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 3 cm³과 에틸 아세테이트 4 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]피페리드-4-올 0.049 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 575 (M+H)⁺ 기준 피크

c) 4-클로로메틸-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

염화티오닐　0.089 cm³ 및 DMF 5 방울을 디클로로메탄 4 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메탄올 0.4 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가한 다음, 반응 매질을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 97.5/2.5의 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제한 후에, 4-클로로메틸-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.234 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 509 M⁺; m/z = 354

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크

실시예 201: 1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피 리드 -4-일메틸]아제티딘-3-일아민 (A003453957 (P-33047-148-1)):

1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

염산 (디옥산 중 4N)　0.27 cm³을 메탄올 3 cm³과 디클로로메탄 0.5 cm³ 중 {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.051 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 4 cm³ 중에 용해시킨 다음, 1N 수산화나트륨으로 pH 10까지 중성화시켰다. 디클로로메탄 12 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일아민 0.008 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 202: {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피 리드 -4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert -부틸 에스테르 (A003452988 (P-33047-143-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.13 g, 및 5N 수산화칼륨 0.805 cm³으로 출발하여, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.07 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로메틸-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.14 g, 및 실시예 200b에서 사용된 피페리드-4-올 대신 아제티딘-3-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.118 g으로 출발하여, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 200b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 95/5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.135 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

질량 스펙트럼 (ES): m/z = 646 (M+H)⁺ 기준 피크; m/z = 590 (MH - C₄H₈)⁺

실시예 203: {1-[2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피 리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드 (A003453945A (P-33047-150-1)):

a) 실시예 201에서 사용된 {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.027 g, 및 염산 (디옥산 중 4N) 1.35 cm³ 으로 출발하여, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드를 실시예 201에 기재된 바와 같이 제조하였다. 5N 수산화칼륨 (생략). {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드 0.005 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 204: {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피 리드 -4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert -부틸 에스테르 (A003453144 (P-33047-145-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.15 g, 및 5N 수산화칼륨 0.909 cm³으로 출발하여, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 95/5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.037 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로메틸-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.14 g, 및 실시예 200b에서 사용된 피페리드-4-올 대신 아제티딘-3-일메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.123 g으로 출발하여, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 200b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 95/5의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, {1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아제티딘-3-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.154 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 659 M⁺; m/z = 505

(M - C₇H₆SO₂)⁺; m/z = 320 (m/z = 505 - C₉H₁₇N₂O₂)⁺ 기준 피크

실시예 205: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (A003438870 (P-33047-131-2)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.040 g, 및 5N 수산화칼륨 0.28 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.014 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 4-클로로메틸-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.055 g, 및 실시예 200b에서 사용된 피페리드-4-올 대신 1-메틸피페라진 0.03 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 실시예 200b에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.043 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 574 (M+H)⁺; m/z = 308

(M + 아세토니트릴 + 2H)²⁺ / 2; m/z = 231

(MH + 아세토니트릴 - C₇H₇SO₂ + H)²⁺ / 2개의 기준 피크

실시예 206: [2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리드 -4-일]페닐메탄올 (A003403794 (P-32989-031-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]페닐메탄올 0.105 g, 및 5N 수산화칼륨 0.85 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]페닐메탄올을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]페닐메탄올 0.070 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]페닐메탄올을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

페닐마그네슘 브로마이드　0.45 cm³ (THF 중 1M)을 THF 5 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-카르복스알데히드 0.1 g의 용액에 6℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 5 cm³ 및 디클로로메탄 10 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]페닐메탄올 0.105 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 567 M⁺; m/z = 412

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크

실시예 207: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리 드 -4-일]프로판-1-올 (A003408773 (P-32989-039-1)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]프로판-1-올 0.090 g, 및 5N 수산화칼륨 0.80 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]프로판-1-올을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]프로판-1-올 0.060 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]프로판-1-올을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

에틸마그네슘 브로마이드　0.45 cm³ (THF 중 1M)을 THF 5 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-카르복스알데히드 0.1 g의 용액에 6℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 5 cm³ 및 디클로로메탄 10 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 80/20의 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제한 후에, 0.154 g이 얻어졌고, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]프로판-1-올 0.90 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 519 M⁺; m/z = 364

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크

실시예 208: [2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리드 -4-일]메틸아민 (A003435888 (P-32989-101-2)):

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메틸아민 0.080 g, 및 5N 수산화칼륨 0.80 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메틸아민을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 95/05의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메틸아민 0.015 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메틸아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

아연 　0.040 g 및 농축된 포름산 2 cm³을 에탄올 6 cm³과 물 5 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심 0.1 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하였다. 물 5 cm³ 및 디클로로메탄 10 cm³을 첨가하였다. 반응 매질을 1N 수산화나트륨으로 pH 10까지 염기화시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일]메틸아민 0.06 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 490 M⁺; m/z = 335

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크

c) [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심을 하기 방식으로 제조할 수 있다:

히드록실아민 히드로클로라이드　0.207 g을 피리딘 25 cm³ 중 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르복스알데히드 0.5 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물 10 cm³과 디클로로메탄 10 cm³ 중에 용해시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심 0.510 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 350 M⁺ 기준 피크; m/z = 332 (M - H₂O)⁺; m/z = 306 (M - CH₂NO)⁺

실시예 209: [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심 (A003425653 (P-32989-091-2)):

실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심 0.060 g, 및 5N 수산화칼륨 0.60 cm³으로 출발하여, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심을 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-카르브알데히드 옥심 0.010 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 210: N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피 리드 -4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 (A003453139 (P-32989-120-2)):

N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

파라-톨루엔술폰산　0.053 g을 디클로로메탄 2 cm³과 톨루엔 5 cm³ 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 0.050 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 24 시간 동안 실온에서교반한 다음, 60℃ 범위의 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 물 5 cm³ 및 디클로로메탄 10 cm³을 첨가하였다. 반응 매질을 1N 수산화나트륨으로 pH 9까지 염기화시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 LC/MS (물/아세토니트릴/TFA) 상에서 정제하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 5 cm³과 물 2 cm³ 중에 용해시킨 다음, 1N 수산화나트륨으로 pH 9까지 염기화시켰다. N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 0.008 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

실시예 211: N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 (A003423534 (P-32989-083-2))

a) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 0.070 g, 및 5N 수산화칼륨 0.40 cm³으로 출발하여, N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 0.030 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

트리에틸아민 0.052 cm³ 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 0.265 cm³을 디클로로메탄 6 cm³ 중 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.200 g의 용액에 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 2 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 0.210 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 865 (M+H)⁺ 기준 피크

실시예 212: 티오펜-2-술폰산 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피 롤로[2,3-b]피리드 -4-일메틸]아미드-(A003453971 (P-32989-122-3)):

a) 실시예 210에서 사용된 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 대신 티오펜-2-술폰산 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드 0.1 g, 및 파라-톨루엔술폰산 0.110 g으로 출발하여, 티오펜-2-술폰산 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드를 실시예 210에 기재된 바와 같이 제조하였다. 티오펜-2-술폰산 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드 0.025 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 티오펜-2-술폰산 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드 0.150 g, 및 5N 수산화칼륨 1 cm³으로 출발하여, 티오펜-2-술폰산 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 티오펜-2-술폰산 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드 0.100 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 633 (M+H)⁺ 기준 피크

c) (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.80 g, 및 실시예 211b에서 사용된 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 대신 2-티오펜술포닐 클로라이드 0.114 g으로 출발하여, 티오펜-2-술폰산 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드를 실시예 211b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 티오펜-2-술폰산 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아미드 0.150 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 786 M⁺; m/z = 631

(M - C₇H₇SO₂)⁺ 기준 피크; m/z = 320 (m/z = 631 - C₁₃H₁₃NO₄S₂)⁺

실시예 213: N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피 리드 -4-일메틸]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (A003454170A (P-32989-126-3)):

a) 실시예 210에서 사용된 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 대신 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드 0.04 g 및 파라-톨루엔술폰산 0.045 g으로 출발하여, N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트를 실시예 210에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 0.011 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드 0.090 g, 및 5N 수산화칼륨 0.6 cm³으로 출발하여, N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드 0.100 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 627 (M+H)⁺ 기준 피크

c) (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.80 g, 및 실시예 211b에서 사용된 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 대신 벤젠술포닐 클로라이드 0.110 g으로 출발하여, N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드를 실시예 211b에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]벤젠술폰아미드 0.060 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 781 (M+H)⁺ 기준 피크

실시예 214: 1-[2-(5,6- 디메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리드 -4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (A003454230A (P-32989-128-2))

a) 실시예 210에서 사용된 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 대신 1-(2,4-디메톡시벤질)-1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 0.04 g, 및 파라-톨루엔술폰산 0.045 g으로 출발하여, 1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트를 실시예 210에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 0.0015 g를 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 실시예 179a에서 사용된 [2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸](4-트리플루오로메틸술파닐벤질)아민 대신 1-(2,4-디메톡시벤질)-1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 0.150 g, 및 5N 수산화칼륨 1 cm³으로 출발하여, 1-(2,4-디메톡시벤질)-1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아를 실시예 179a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1-(2,4-디메톡시벤질)-1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 0.040 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 690 (M+H)⁺ 기준 피크

c) 1-(2,4-디메톡시벤질)-1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아를 하기 방식으로 제조할 수 있다:

4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트　0.094 cm³을 디클로로메탄 6 cm³ 중 (2,4-디메톡시벤질)[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]아민 0.080 g의 용액에 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 2 cm³을 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 플래쉬-팩 크로마토그래피 (SiO₂, 용출액으로서 부피비 98/02의 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후에, 1-(2,4-디메톡시벤질)-1-[2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-4-일메틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 0.150 g을 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 843 (M)⁺; m/z = 640

(M - C₈H₄NO₂F₃)⁺; m/z = 485 (m/z = 640 - C₇H₇SO₂)⁺;

m/z = 203 (C₈H₄NO₂F³ ⁺) 기준 피크

실시예 215: 2-[5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-메틸-1H-피롤로[2,3- b]피리딘 (A003338710 (P-31376-043-1))

a) 2-[5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

5N 수산화칼륨 수용액 1.3 cm³을 메탄올 15 cm³ 중 2-[5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.13 g의 용액에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 약 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 100 cm³ 중에 용해시키고, 분별 깔대기에 옮기고, 증류수 50 cm³으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50 cm³으로 2회 재추출하고, 합친 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 50 cm³ 및 증류수 50 cm³으로 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 화합물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마본드(Flash Chromabond) RS 6 SiOH 카트리지 크로마토그래피 (실리카 3 g)로 정제하였다. 유속 10 cm³/분에서 헵탄/이소프로판올 혼합물 (부피비 70/30)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고, 증발시켜 2-[5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.008 g, 8%)을 반죽형 황색 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

b) 2-[5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

수소화나트륨 (60%)　0.017 g을 무수 디메틸포름아미드 7 cm³ 중 2-[5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.17 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 1 시간 동안 상기 동일 온도에서 교반한 후에, 요오드화메틸 0.025 cm³을 첨가하였다. 상기 온도에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 cm³로 세척한 후에, 에틸 아세테이트 100 cm³으로 추출하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2 x 50 cm³으로 재추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 50 cm³에 이어 증류수 50 cm³으로 차례로 세척하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마본드 RS 6 SiOH 카트리지 (실리카 3 g) 상에서 정제하였다. 유속 10 cm³/분에서 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (부피비 95/05)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고, 증발시켜, 2-[5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.130 g, 72%)을 베이지색 고체 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 476 (M+H)⁺

c) 2-[5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

1-tert-부틸옥시카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산　0.475 g 및 포화 중탄산나트륨 수용액 4.5 cm³을 무수 디메틸포름아미드 14 cm³ 중 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-메틸피롤로[2,3-b]피리딘 0.61 g의 용액에 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 살포 튜브를 사용하여 30 분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.085 g을 첨가하였다. 반응 매질을 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일을 물 100 cm³에 용해시키고, 에틸 아세테이트 2×100 cm³으로 추출하고, 유기 상을 증류수 2×50 cm³, 포화 염화나트륨 수용액 50 cm³ 및 증류수 50 cm³으로 차례로 세척하였다. 유기 상을 아미날 차콜의 존재하에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마본드 RS 70 SiOH 카트리지 (실리카 35 g) 상에서 정제하였다. 유속 10 cm³/분에서 헵탄/이소프로판올 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켰다. 2-[5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.17 g, 25%)을 베이지색 분말의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (ES): m/z = 462 (M+H)⁺

1-tert-부틸옥시-카르보닐-5,6-디메톡시인돌-3-보론산을 특허 WO 03/000688 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

d) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-메틸피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

n-BuLi　1.1 cm³ (헥산 중 2.5 M)을 무수 테트라히드로푸란 8 cm³ 중 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-메틸피롤로[2,3-b]피리딘 0.5 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 -70℃ 범위의 온도에서 적가하였다. 반응 매질을 상기 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 4 cm³ 중 요오드 0.8 g의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 매질을 20 시간 동안 교반하였다. 물 50 cm³을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트 3×100 cm³으로 추출하였다. 유기 상을 증류수 100 cm³, 포화 염화나트륨 수용액 100 cm³ 및 증류수 100 cm³으로 차례로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 맥커레이-나겔(Macherey-Nagel) 카트리지 (실리카 15 g) 상에서 정제하였다. 유속 10 cm³/분으로 (시클로헥산/에틸 아세테이트) 혼합물 (75/25, V/V)을 용출하였다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합치고, 감압하에 증발시켰다. 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-2-요오도-4-메틸피롤로[2,3-b]피리딘 (0.61 g, 43%)을 이에 따라 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 412 (M)⁺; m/z = 348 (M - SO₂)⁺;

m/z = 221 (m/z = 348 - I)⁺;

m/z = 91; (C₇H₇)⁺ 기준 피크

e) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-메틸피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

트리페닐포스핀　4.020 g, 리튬 클로라이드 5.4 g, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 2.115 g 및 테트라메틸주석 18.19 g을 디메틸포름아미드 120 cm³ 중 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘 10 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가하였다. 반응 매질을 120℃ 범위의 온도에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 매질을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 200 cm³ 중에 용해시키고, 물 2×50 cm³으로 추출하였다. 유기 상을 아미날 차콜의 존재하에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 얻어진 고체를 소결 깔대기를 통해 여과해 냈다. 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-메틸피롤로[2,3-b]피리딘 5.1 g을 이에 따라 황색 고체의 형태로 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 286 (M)⁺; m/z = 222

(M - SO₂)⁺ 기준 피크; m/z = 91; (C₇H₇)⁺

f) 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘을 하기 방식에 따라 제조하였다:

파라-톨루엔술포닐 클로라이드 10.6 g 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 0.331 g을 톨루엔 425 cm³ 중1H-4-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘 12 g의 용액에 불활성 아르곤 분위기하에 20℃ 범위의 온도에서 가한 다음, 3.1N 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 반응 매질을 20℃ 범위의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후에, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-4-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘 19.3 g을 이에 따라 수득하였고, 이의 특징은 하기와 같다:

- 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 398; (M)⁺; m/z = 334

(M - SO₂)⁺ 기준 피크; m/z = 91 (C₇H₇)⁺

화합물 1H-4-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘을 문헌 [Synlett, 2001, 5, 609-612]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 216: 제약 조성물

하기 제제에 상응하는 정제를 제조하였다.

실시예 94의 생성물......................... 0.2 g

완성된 정제의 중량에 대한 부형제..................1 g

(부형제 상세사항: 락토스, 탈크, 전분, 스테아르산마그네슘).

실시예 217: 제약 조성물

하기 제제에 상응하는 정제를 제조하였다.

실시예 101의 생성물........................ 0.2 g

완성된 정제의 중량에 대한 부형제..................1 g

실시예 218: 제약 조성물

하기 제제에 상응하는 정제를 제조하였다.

실시예 193의 생성물........................ 0.2 g

완성된 정제의 중량에 대한 부형제..................1 g

Claims

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.

<화학식 I>

R은 수소이거나 또는 R2 및 R3으로부터 선택되고,

R1은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬이고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 그 자체로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 알킬 또는 -O-알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R4, R5 및 R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 시아노, 아미노, 및 임의 치환된 알콕시 또는 알킬 라디칼로부터 선택되고, R4는 또한 카르복스알데히드 -CH=O, 포름알독심 -CH=N-OH 및 메틸히드록실아민 -CH₂NHOH로부터 선택되는 것이 가능하고;

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 및 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)_n-R9, -N(R11)-S(O)_n-R9, -S(O)_n-NR12R13 및 -N(R11)-S(O)_n-NR12R13 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 페닐 및 페닐알킬 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;

R9는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10은 R9 및 수소를 나타내고,

R11은 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, SO₂-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-페닐, -CO-NH-페닐 및 페닐 라디칼을 나타내거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 및 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14는 R9 및 수소, 아실 및 자유 및 에스테르화된 카르복실을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14, 및 또한 R12 및 R13과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 알킬-NH₂, 알킬-NHCO₂알킬, NH₂, NHCO₂알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, 니트로, 시아노, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 시클릭 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 추가로 알킬렌디옥시 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 시클로알킬 라디칼은 7개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
제1항에 있어서,

R이 수소이거나 또는 R2 및 R3으로부터 선택되고,

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 그 자체로 임의 치환 페닐로 임의 치환된 알킬 또는 -O-알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R4, R5 및 R6이 수소 원자, 할로겐 원자 및 시아노, 아미노, 및 임의 치환된 알콕시 또는 알킬 라디칼로부터 선택되고, R4가 또한 카르복스알데히드 -CH=O, 포름알독심 -CH=N-OH 및 메틸히드록실아민 -CH₂NHOH로부터 선택되는 것이 가능하고;

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)_n-R9, -N(R11)-S(O)_n-R9, -S(O)_n-NR12R13 및 -N(R11)-S(O)_n-NR12R13 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

n이 0 내지 2의 정수를 나타내고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 페닐 및 페닐알킬 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;

R9가 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10이 R9 및 수소를 나타내고,

R11이 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13이 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 티아졸리디닐, -SO₂-티에닐, -SO₂-피리딜, -SO₂-알킬, -SO₂-페닐, -CO-NH-페닐 및 페닐 라디칼을 나타내거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14가 R9 및 수소, 아실 및 자유 및 에스테르화된 카르복실을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14, 및 또한 R12 및 R13과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHCO₂알킬, NH₂, NHCO₂알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, 니트로, 시아노, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 페닐 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 시클릭 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 추가로 알킬렌디옥시 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 시클로알킬 라디칼은 7개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.

<화학식 I>

상기 식 중,

R은 수소이거나 또는 R2 및 R3으로부터 선택되고,

R1은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알케닐 또는 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3은 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 그 자체로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 알킬 또는 -O-알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R4, R5 및 R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 및 라디칼: 시아노, 아미노, 및 임의 치환된 알콕시 또는 알킬로부터 선택되고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 라디칼: 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)_n-R9, -N(R11)-S(O)_n-R9, -S(O)_n-NR12R13 및 -N(R11)-S(O)_n-NR12R13으로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 피롤리디닐, 및 페닐 및 페닐알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

R9는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10은 R9 및 수소를 나타내고,

R11은 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 및 페닐을 나타내거나 (이들 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14는 R9 및 수소, 아실 및 자유 및 에스테르화된 카르복실을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노 및 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 추가로 알킬렌디옥시 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 시클로알킬 라디칼은 7개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8 또는 자유 또는 에스테르화된 카르복실로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 -O-알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 알콕시, 알콕시-NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 -O-알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 -O-알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 히드록실, 알콕시 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 또는 히드록실로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

R1이 -CO-NR7R8, -NR7R8 또는 히드록실로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

R1이 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

R1이 NR7R8로 임의 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6 중 하나가 수소를 나타내고, 동일 또는 상이할 수 있는 다른 기들이 수소 원자, 할로겐 원자, 및 라디칼: 시아노, 아미노, 또는 임의 치환될 수 있는 알킬로부터 선택되고,

다른 치환기는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6 중 동일 또는 상이할 수 있는 R5 및 R6이 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되고,

R5 및 R6과 동일하거나 또는 이들과 상이할 수 있는 R4가 할로겐 원자 및 아미노, 카르복스알데히드 -CH=O, 포름알독심 -CH=N-OH, 메틸히드록실아민 -CH₂NHOH, 및 할로겐 원자 및 시아노, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 -NR12R13 라디칼로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬 라디칼로부터 선택되고;

R, R1, R2, R3, R12 및 R13은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6이 수소를 나타내거나, 또는 이들 중 2개가 수소를 나타내고 세번째 기가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6이 수소를 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 할로겐 원자를 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 염소 또는 불소 원자를 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

R4, R5 및 R6 중 2개가 수소를 나타내고, 세번째 기가 시아노 라디칼을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

R6이 수소를 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,

R5 및 R6이 수소를 나타내고, R4가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 수소를 나타내고, R5가 불소 원자를 나타내고,

다른 치환기는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

라디칼 -NR12R13에서,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13이 수소 원자; 및 아실, 알킬, 시클로알킬, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 티아졸리디닐, -SO₂-티에닐, -SO₂-피리딜, -SO₂-알킬, -SO₂-페닐, -CO-NH-페닐 및 페닐 라디칼을 나타내고,

상기 모든 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬; CH₂-NH₂; CH₂-NHCO₂알킬; NH₂; NHCO₂알킬; 히드록실; 알콕시; 히드록시알콕시; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; CF₃; SCF₃; OCF₃; OCHF₂; SO₂CF₃; 니트로; 시아노; 티에닐; 피페리딜; 그 자체로 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의 치환된 모르폴리노; 및 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, OCH₃, OCHF₂, SO₂CF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되거나;

또는 다르게는 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 불포화 또는 부분 또는 전체 포화 3- 내지 10-원의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 여기서 상기 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬; -CH₂-NH₂; CH₂-NHCO₂알킬; NH₂; NHCO₂알킬; 히드록실; 알콕시; 히드록시알콕시; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; CF₃; SCF₃; OCF₃; OCHF₂; SO₂CF₃; 니트로; 시아노; 및 피페리딜; 모르폴리닐; 피페라지닐; 티에닐; 이들 자체로 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, SCF₃, NH₂, NHCO₂알킬, 니트로 및 시아노 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐 및 페닐 라디칼로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음)로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨), 또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 또는 NR14로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 라디칼: 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 (이들은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음), 및 또한 R7 및 R8과 이들이 부착된 질소 원자에 의해 형성된 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 니트로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13 및 -N(R11)-C(=O)-NR12R13으로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

이때의 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, -NR12R13, 자유 또는 에스테르화된 카르복시, 피롤리디닐, 페닐 및 페닐알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되며, 여기서 상기 페닐 라디칼 자체는 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복시, CF₃, 니트로, 시아노 및 피리딜로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

R9가 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

R10이 R9 및 수소를 나타내고,

R11이 수소 또는 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R12 및 R13이 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 및 페닐로부터 선택되거나 (이들 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R12와 R13이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원으로 이루어지고 O, S, N 및 NR11로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 불포화 또는 다르게는 부분 또는 전체 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

R14가 수소, 아실, 자유 및 에스테르화된 카르복실, 알킬, 시클로알킬, 및 임의 치환된 페닐을 나타내고,

상기 라디칼 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 히드록시알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로, 시아노, 및 그 자체로 할로겐 원자 및 라디칼: 알킬, 히드록실, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, CF₃, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 추가로 디옥솔 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 -O-알킬 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고 4개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 시클로알킬 라디칼은 7개 이하의 탄소 원자를 함유하고,

상기 모든 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 시클로알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 페닐, 헤테로시클로알킬, 및 임의 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나,

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고,

상기 모든 알킬, 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼, 및 또한 R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실; 옥소; 니트로; 시클로알킬; 알콕시; OCF₃; 히드록시알콕시; 알킬티오; 아실; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; 임의 치환된 페닐; 임의 치환된 아미노; 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 페닐 및 아미노 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬; 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜 및 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 아미노 라디칼은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, CF₃, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 피리딜 및 디옥솔로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬 및 알콕시 라디칼은 선형 또는 분지형이고 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소 및 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 피롤리디닐, 피페리딜, 피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피란, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 인돌릴, 피롤, 벤조피란, 퀴놀릴, 피리딜, 푸리닐 및 모르폴리닐과 같은 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되거나 (이들 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 티아졸릴, 디아제핀, 스피로[4.5]데칸, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 피페리디닐, 인돌리닐, 피르인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 나프티리딜, 아제티딘 또는 퀴나졸리닐 라디칼로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

상기 모든 알킬, 페닐 및 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실; 옥소; 니트로; 시클로알킬; 알콕시; OCF₃; 히드록시알콕시; 알킬티오; 아실; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; 임의 치환된 페닐; 임의 치환된 아미노; 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 페닐 및 아미노 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬; 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 이들 자체로 임의 치환된 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜 및 피페라지닐로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 아미노 라디칼은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 페닐 및 페닐알킬 (이들 자체로 임의 치환됨)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, CF₃, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 피리딜 및 디옥솔로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 알킬 및 알콕시 라디칼은 선형 또는 분지형이고 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 수소, 시클로알킬 라디칼 및 알킬, 페닐, 및 피롤리디닐, 피페리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 인돌릴, 피롤릴, 벤조피라닐, 벤조피란-8-카르복실산, 피리딜, 푸리닐 및 모르폴리닐과 같은 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되거나 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 티아졸릴, 디아제핀, 스피로[4.5]데칸, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 테트라히드로피롤릴 및 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤릴 라디칼로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고 (이러한 모든 라디칼은 임의 치환됨),

상기 모든 알킬, 페닐, 및 R7 및 R8이 나타내거나 또는 R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클릭 라디칼은 라디칼: 옥소; 시클로알킬; CO-알킬; -CO-푸릴; 히드록실; 알콕시; 히드록시알콕시; 알킬티오; 자유 또는 에스테르화된 카르복실; 임의 치환된 페닐; 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 임의 치환된 페닐, 및 알킬 및 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 아미노로부터 선택된 라디칼로 임의 치환된 알킬; 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, CO-알킬, 및 그 자체로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 아미노; 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬, 알콕시, 히드록실, 페닐알킬 및 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜 및 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고,

상기 모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 알킬, 알콕시, CF₃, 자유 또는 에스테르화된 카르복실, 피리딜 및 디옥솔로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 하기 라디칼:

- 수소;

- 벤조피란;

- 그 자체로 히드록실로 임의 치환된 피리딜;

- 그 자체로 페닐로 임의 치환된 알킬로 임의 치환된 피페리딜;

- 퓨리닐;

- 히드록실; 알콕시; 알킬티오; 피리딜; 이미다졸리닐, 인돌릴; 피롤릴; 푸릴; 테트라히드로푸릴; 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 및 그 자체로 알킬로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환된 아미노; 그 자체로 알킬 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐; 그 자체로 알킬 또는 페닐알킬로 임의 치환된 피페리딜; 그 자체로 알킬로 임의 치환된 피페라지닐; 디옥솔 또는 자유 또는 에스테르화된 카르복실로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 알킬;

- 알콕시, 피페리딜, 및 그 자체로 알킬 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐

로부터 선택되거나;

또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하기 라디칼:

- 이미다졸릴;

- 디히드로피롤릴;

- 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;

- 티아졸릴;

- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온;

- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온;

- 피리딜; 그 자체로 알킬 라디칼 및 아실 라디칼로 임의 치환된 아미노; 및 히드록실, 알콕시, 피롤리디닐, 및 그 자체로 페닐 라디칼로 임의 치환된 아미노로부터 선택된 라디칼로 임의 치환된 알킬로부터 선택된 라디칼로 임의 치환된 피롤리디닐;

- 1개 이상의 알킬 라디칼로 임의 치환된 모르폴리닐;

- 라디칼: 옥소; 시클로알킬; 아실; 카르복실; 피리딜; 라디칼: 히드록실, 알콕시, 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 히드록시알콕시, 및 그 자체로 디옥솔 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된, 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 알킬; 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시 및 CF₃ 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐;

- 히드록실, 알킬, 히드록시알킬 및 피페리딜로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 피페리딜;

- 그 자체로 피롤리디닐로 임의 치환된 알킬 라디칼로 임의 치환된 디아제핀 또는 퍼히드로-1,4-디아제핀

으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

동일 또는 상이할 수 있는 R7 및 R8이 라디칼: 수소, 알킬 (그 자체로 피롤리디닐 또는 피페리딜 라디칼로 임의 치환됨) 및 페닐 (알킬 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 다르게는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 라디칼: 모르폴리닐; 티아졸릴; 알킬 라디칼로 임의 치환된 디아제핀 또는 퍼히드로-1,4-디아제핀; 1-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-온; 라디칼: 옥소, 및 히드록실, 알콕시 또는 히드록시알콕시 라디칼로 그 자체로 임의 치환된 알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 피페라지닐; 히드록실, 알킬, 히드록시알킬 또는 피페리딜로 임의 치환된 피페리딜로부터 선택된 라디칼을 형성하고;

상기 알킬 및 알콕시 라디칼은 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

R 및 R6이 수소 원자를 나타내고,

R1이 2개 이하의 탄소 원자를 함유하고 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 알킬을 나타내고,

동일 또는 상이할 수 있는 R2 및 R3이 3개 이하의 탄소 원자를 함유하고 -CO-NR7R8 또는 -NR7R8로 임의 치환된 -O-알킬을 나타내고,

R4 및 R5 중 하나가 수소를 나타내고, 다른 하나가 할로겐 원자 또는 시아노 라디칼을 나타내고,

R7 및 R8은 제22항 또는 제23항에 나타낸 의미를 갖는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

R7 및 R8이 둘다 수소를 나타내지는 않는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,

치환기 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,

R7 및 R8 중 어느 하나가 수소 또는 알킬을 나타내고, 다른 하나가 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R7 및 R8로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하는 것인,

임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 명칭이

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(4-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페라진-1-일)에탄올

2-(1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리드-4-일)에탄올

1'-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}-[1,4']비피페리딜

1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리드-3-올

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리드-1-일)에타논

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논

4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온

4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리드-4-일)에탄올

4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-모르폴린-4-일에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세트아미드

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논

1-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에타논

(3aS,6aS)-5-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 트리플루오로아세테이트

2-{5-메톡시-1-메틸-6-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-피페리딜피페리드-1-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

인 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 명칭이

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(4-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}피페라진-1-일)에탄올

2-(1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올

1'-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}-[1,4']비피페리디닐

1-{2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]에틸}피페리딘-3-올

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에타논

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일에타논

4-{[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]아세틸}-1-메틸피페라진-2-온

4-클로로-2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

4-클로로-2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-(1-{2-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디메톡시인돌-1-일]에틸}피페리딘-4-일)에탄올

4-클로로-2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

2-{5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5,6-디메톡시-1-[2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-{5,6-디메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-모르폴린-4-일에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)에타논

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세트아미드

2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논

1-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]에타논

(3aS,-6aS)-5-{2-[5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일옥시]아세틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-온 트리플루오로아세테이트

2-{5-메톡시-1-메틸-6-[3-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(4-피페리딜피페리딘-1-일)에톡시-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{5-메톡시-1-메틸-6-[2-(2-피롤리딘에틸아미노)에톡시]-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

4-클로로-2-{1-메틸-5-메톡시-6-[2-(2-피페리딘에틸아미노)에톡시-1H-인돌-3-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

인 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염.
의약품으로서의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 정의된 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염, 및 이의 전구 약물.
의약품으로서의 제33항 또는 제34항에 정의된 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기 부가염, 및 이의 전구 약물.
제35항 또는 제36항에 정의된 1종 이상의 의약품을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
제36항에 정의된 1종 이상의 의약품을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
제37항 또는 제38항에 있어서, 활성 성분 이외에 암에 대한 다른 화학요법용 의약품을 함유하는 제약 조성물.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품, 특히 암 화학요법용 의약품으로서 사용되는 제약 조성물.
단백질 키나제류, 및 특히 단백질 키나제의 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항에 있어서, 단백질 키나제가 타이로신 단백질 키나제인 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 또는 제42항에 있어서, 단백질 키나제가 IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, 오로라(Aurora) 1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK 및 Pyk2의 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제가 IGF1, cdc7, 오로라1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR 및 Tie2의 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제가 IGF1R인 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제가 세포 배양액 중에 있는 것인, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제가 포유동물 중에 있는 것인, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제의 활성을 교란시키는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제48항에 있어서, 상기 예방 또는 치료하고자 하는 질환이 포유동물에서의 질환인 화학식 I의 생성물의 용도.
제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, 혈관사이 세포 증식 장애, 대사성 장애, 알러지, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행, 종양 질환, 및 암의 군에 속하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환 치료용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제52항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 질환이 고형 종양 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
제53항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 질환이 세포독성제에 내성을 나타내는 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 위암, 결장암, 폐암, 난소암, 자궁암, 뇌암, 신장암, 후두암, 림프계의 암, 갑상선암, 비뇨생식기의 암, 방광 및 전립선을 비롯한 관의 암, 골수암, 췌장암, 및 흑색종 중 선택되는 암의 치료용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제55항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 질환이 유방암, 결장암 또는 폐암인 화학식 I의 생성물의 용도.
제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 또는 조합으로 암 화학요법에 사용되는 것으로 의도되는 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제41항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 사용되거나, 화학요법 또는 방사선요법과 함께 사용되거나, 또는 다르게는 다른 치료제와 함께 사용되는 것으로 의도되는 의약품을 제조하기 위한, 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
제59항에 있어서, 상기 치료제가 일반적으로 사용되는 항종양제일 수 있는 것인 화학식 I의 생성물의 용도.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제 억제제로서의 임의의 가능한 라세미성, 거울상이성질성 또는 부분입체이성질성 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 화학식 I의 생성물의 무기 산 및 유기 산 부가염 또는 무기염기 및 유기염기 부가염, 및 이의 전구 약물.
제1항 내지 제34항, 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, IGF1R 억제제로서의 화학식 I의 생성물.