CN102070638A - 一种六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物制备方法，主要解决现有合成方法存在路线长，收率不高，难纯化，反应不易重复和放大的技术问题，本发明以马来酸单乙酯为原料，先与N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺发生1，3-偶极环加成反应，得到苄基保护的吡咯环，完成中间体的基本骨架，然后硼烷还原羧酸成为羟基，用甲烷磺酰氯将羟基转化为活化酯，接着“N”的烷基化，最后叠氮基酯基在氢化条件下还原，关环得到六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物。本发明获得的六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮的衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。
Description
技术领域：
本发明涉及六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的合成新方法。
背景技术：
六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物作为一种药物合成的中间体或产品，该中间体及其及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。
根据文献报道，目前该医药中间体主要以马来酸酐为原料，按照下述反应式通过7步来完成的。
该条路线存在以下缺陷：一方面步骤比较长，另一方面，有些步骤收率不高，如根据文献报道[Bulletin de la Societe Chimique de France 1997，283和US2007/93480]，羟基的脱除这一步收率仅有30％多，造成整个工艺收率不高，难纯化反应，不易重复和放大。
因此，需要开发一个更加温和，反应条件稳定，收率较高，易纯化即更优化的合成路线。
发明内容：
本发明的目的是提供一种反应条件稳定温和，收率较高，易纯化的六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，主要解决目前合成工艺易消除，难纯化，收率低，不易放大等技术问题。
本发明的技术方案：一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：中间体(02)N-苄基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯的制备：
以马来酸单乙酯(顺式马来酸单乙酯或者反式马来酸单乙酯)为原料，先在催化剂三氟乙酸(0.1-0.5eq)的作用下与N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺(以下简称硅试剂)过量(1.2-2eq)的情况下，室温下，发生1，3-偶极环加成反应，得到苄基保护的四氢吡咯环(N-苄基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯)，完成中间体的基本骨架。
第二步：中间体(03)N-叔丁基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯的制备：
中间体(02)，在催化剂Pd/C，等当量的二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O酸酐]，一定压力30-45psi的氢气环境中，将苄基保护的四氢吡咯环，转变成“Boc”保护的中间体(03)：N-叔丁基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯。
第三步：中间体(04)N-叔丁基-4-羟甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯的制备
还原剂硼烷二甲基硫醚过量(2-4eq)，四氢呋喃作溶剂，室温条件下，将中间体(03)中的羧基还原成为羟基，得到中间体(04)。
第四，五步：中间体(05)和(06)的制备
用甲烷磺酰氯将中间体(04)的羟基转化为活化酯，接着和叠氮钠作用，发生“N”的烷基化，得到N-叔丁基-4-叠氮甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯。
第六步：最终产品六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备
N-叔丁基-4-叠氮甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯在乙醇溶剂中，压力为30-45psi氢气环境中还原，与酯基，在45-60℃条件下，胺酯交换关环获得最终产品。
上述反应步骤中所说的室温为20-25℃。上述六步具体反应式如下：
我们也尝试从中间体02直接还原酸得到中间体04，使其路线更短，但是在相同的条件(硼烷二甲硫醚)，同时也尝试了硼烷四氢呋喃溶液，反应都不能进行，但是把苄基脱去换成叔丁氧羰基(Boc)，反应就能在温和条件下进行。
本发明的有益效果：
本发明解决了目前既知的合成工艺中路线长，纯化困难且收率低等缺点。以马来酸单乙酯为原料，经过六步反应，制备了目标中间体，反应路线缩更短，条件温和，整个反应后处理简单，收率高，易于放大，可以实现实验室快速制备及工业上的规模化生产。本发明比传统工艺路线缩短1步，整个过程，每一步收率都不低，总收率可达：75％X 90％X 80％X 90％X 70％＝34％。
具体实施方式：
第一步：中间体(02)N-苄基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯的制备：
实例1：
将72g(0.5mol)马来酸单乙酯溶解于1L的二氯甲烷和57g(0.25mol)三氟乙酸的混合液中，然后用冰水冷却至0℃，在氮气保护下，缓慢滴加硅试剂142.2g(0.6mol)，滴加完毕，反应自然升至室温，搅拌过夜。用10％的氢氧化钠溶液淬灭，静止，分层，有机层再用水，饱和盐水各洗一边，无水NaSO4干燥，浓缩得到105g，收率：75％。
实例2：
将72g(0.5mol)马来酸单乙酯溶解于1L的二氯甲烷和57g(0.25mol) 三氟乙酸的混合液中，然后用冰水冷却至0℃，在氮气保护下，缓慢滴加硅试剂190g(0.8mol)，滴加完毕，反应自然升至室温，搅拌过夜。用10％的氢氧化钠溶液淬灭，静止，分层，有机层再用水，饱和盐水各洗一边，无水NaSO4干燥，浓缩得到108g，收率：78％。
实例3：
将72g(0.5mol)马来酸单乙酯溶解于1L的二氯甲烷和57g(0.25mol)三氟乙酸的混合液中，然后用冰水冷却至0℃，在氮气保护下，缓慢滴加硅试剂237g(1mol)，滴加完毕，反应自然升至室温，搅拌过夜。用10％的氢氧化钠溶液淬灭，静止，分层，有机层再用水，饱和盐水各洗一边，无水NaSO4干燥，浓缩得到106g，收率：76.5％。
第二步：中间体(03)N-叔丁基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯的制备：
实例1：
将105g(0.38mol)中间体02和82.8g(0.38mol)(Boc)2O酸酐，和一定量的催化剂Pd/C溶于1.5L乙醇中，在45-50℃，一定压力30psi的氢气环境中，搅拌过夜，过滤除去催化剂，滤液浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体98g，收率：90％。
实例2：
将105g(0.38mol)中间体02和82.8g(0.38mol)(Boc)2O酸酐，和一定量的催化剂Pd/C溶于1.5L乙醇中，在45-50℃，一定压力40psi的氢气环境中，搅拌反应10h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体98g，收率：90％。
实例3：
将105g(0.38mol)中间体02和82.8g(0.38mol)(Boc)2O酸酐，和一定量的催化剂Pd/C溶于1.5L乙醇中，在45-50℃，一定压力45psi的氢气环境中，搅拌反应8h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体98g，收率：90％。
第三步：中间体(04)N-叔丁基-4-羟甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯的制备
实例1：
将28.7g(0.1mol)中间体03溶于100mL四氢呋喃中，冷却至-20℃，然 后缓慢的滴入40mL硼烷的二甲硫醚(10mol/L)，滴加完毕，反应自然升至室温，搅拌过夜。用甲醇小心淬灭反应，直到无气体放出，浓缩，粗产品经柱层析纯化，得到淡黄色液体22.8g，收率：83.5％。
实例2：
将28.7g(0.1mol)中间体03溶于100mL四氢呋喃中，冷却至-20℃，然后缓慢的滴入20mL硼烷的二甲硫醚(10mol/L)，滴加完毕，反应自然升至室温，搅拌过夜。用甲醇小心淬灭反应，直到无气体放出，浓缩，粗产品经柱层析纯化，得到淡黄色液体20.1g，收率：73.6％。
第四，五步：中间体(05)和(06)的制备
实例1：
将136.5g(0.5mol)中间体04溶解于1L二氯甲烷中，然后向体系中加入101g(1mol)三乙胺和催化量的DMAP，在0℃条件下，缓慢滴加68.4g(0.6mol)MsCl，滴加完毕，反应自然升至室温，TLC跟踪反应，原料转化完全，反应用稀盐酸中和至中性，分层，有机相水，饱和盐水各洗一边，无水NaSO4干燥，浓缩得到黏稠状液体160g，收率90％
第六步：产品六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备
实例1
将175.5g(0.5mol)中间体05加入到2L的三口瓶中，然后加入800L二甲基亚砜，接着加入65g(1mol)叠氮钠，反应升至100℃，并在此温度下，搅拌反应过夜，冷却至室温，将反应液倒入水中(500mL)，用二氯甲烷(200mLx3)提取，有机层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，但不能浓缩干，防止爆炸，粗品不经纯化，直接进入下一步。
将上步粗产品分三批，每一批溶于乙醇1L中，加入催化量的钯碳，在45℃，压力为30psi的氢气环境中，搅拌过夜，过滤除去催化剂，滤液浓缩，粗产品经柱层析得到白色固体80g，收率：70％。
实例2：
将上步粗产品分三批，每一批溶于乙醇1L中，加入催化量的钯碳，在60℃，压力45psi的氢气环境中，反应10h，过滤除去催化剂，滤液浓缩，粗产品经柱层析得到白色固体81g，收率：72％。
Claims (5)
1.一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)以马来酸单乙酯为原料，先在催化剂三氟乙酸的作用下与N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺过量的情况下，发生1，3-偶极环加成反应，得到N-苄基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯；
(2)N-苄基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯在氢气环境和催化剂Pd/C作用下，与等当量的二碳酸二叔丁酯进行还原反应，得到N-叔丁基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯；
(3)N-叔丁基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯与过量还原剂硼烷二甲基硫醚反应，四氢呋喃作溶剂，得到N-叔丁基-4-羟甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯；
(4)用甲烷磺酰氯将N-叔丁基-4-羟甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯的羟基转化为活化酯；
(5)接着和叠氮钠发生烷基化反应，得到N-叔丁基-4-叠氮甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯；
(6)N-叔丁基-4-叠氮甲基-四氢吡咯-3-乙酸乙酯在乙醇溶剂中，氢气环境中还原，在加热条件下进行胺酯交换关环获得六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，其特征是步骤1所述的马来酸单乙酯为顺式马来酸单乙酯或者反式马来酸单乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，其特征是步骤1中马来酸单乙酯、三氟乙酸、N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺三种反应物当量比为1∶(0.1-0.5)∶(1.2-2)。
4.根据权利要求1所述的一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，其特征是步骤3中N-叔丁基-四氢吡咯-3，4-二羧基3-乙酸乙酯与硼烷二甲基硫醚当量比为1∶(2-4)。
5.根据权利要求1所述的一种六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法，其特征是步骤6中氢气压力为30-45psi，加热温度为45-60℃。
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