CN114805174A - 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 - Google Patents
一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114805174A CN114805174A CN202210175048.0A CN202210175048A CN114805174A CN 114805174 A CN114805174 A CN 114805174A CN 202210175048 A CN202210175048 A CN 202210175048A CN 114805174 A CN114805174 A CN 114805174A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tmc
- potassium
- sodium
- synthesis method
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DGRQZYNJXNNHBY-ONEGZZNKSA-N CC(=C)\C=C\C1=CC=C2C(C(O)=O)=CNC2=C1 Chemical compound CC(=C)\C=C\C1=CC=C2C(C(O)=O)=CNC2=C1 DGRQZYNJXNNHBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title claims abstract description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 13
- -1 tris (N-nitroso-N-phenylhydroxylamine) aluminum Chemical compound 0.000 claims description 13
- HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(O)C=C HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 8
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 8
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 4
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPLCSTZDXXUYDU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-tert-butylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 OPLCSTZDXXUYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcatechol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001174 Diethylhydroxylamine Polymers 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 4
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- UXRZLDREKITWRO-UHFFFAOYSA-N P(c1ccccc1)c1ccccc1.CC1(C)c2ccccc2Oc2ccccc12 Chemical compound P(c1ccccc1)c1ccccc1.CC1(C)c2ccccc2Oc2ccccc12 UXRZLDREKITWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQHFXIRIDEKAL-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-3-enoxyboronic acid Chemical compound CC(=C)CCOB(O)O UBQHFXIRIDEKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNZWYJJSSRJET-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 INNZWYJJSSRJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNVROHUPINDBA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(CC1(C)C)=O)N1OP(ON(C(C)(C)C1)C(C)(C)CC1=O)ON(C(C)(C)C1)C(C)(C)CC1=O Chemical compound CC(C)(CC(CC1(C)C)=O)N1OP(ON(C(C)(C)C1)C(C)(C)CC1=O)ON(C(C)(C)C1)C(C)(C)CC1=O ZRNVROHUPINDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于化合物合成制备技术领域,公开了一种TMC‑205、一锅合成方法以及应用,以6‑溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel‑Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A;化合物A与2‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体;引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC‑205。本发明的合成方法避免了毒性试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用,合成工艺简单,操作简便且合成原料易得,制备成本较低,产率高,原子经济性好。并且可以通过一锅法来实现节省时间且节省劳动力,同时也提高了总产率。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成制备技术领域,尤其涉及一种TMC-205、一锅合成方法以及应用。
背景技术
目前,2001年,TMC-205是由日本科学家Masaaki Sakurai等由一种未鉴定的真菌菌株TC 1630的次级代谢产物中分离得到的,生物活性测试表明,TMC-205显示出对多种人类癌细胞系的抗增殖活性,并且还激活了SV40启动子。Kazunori Koide课题组在2014年首次完成了TMC-205的全合成工作。合成路线如图所示:
合成路线1
该合成路线中,Kazunori Koide课题组以6-溴吲哚为起始原料,与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物2;然后利用氢氧化钠进行水解,盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基得到化合物3;紧接着利用(三甲硅烷)重氮甲烷与羧基反应生成羧酸酯得到化合物4;化合物4在零价钯配合物和碱作用下,6-溴吲哚-3羧酸酯与异戊二烯基硼酸酯通过Suzuki-Miyaura偶联反应在吲哚环6位引入异戊二烯基团得到化合物5;最后在氢氧化钠水解和硫酸氢钾中和作用下得到TMC-205。(五步反应,总产率64%)此方法需要独立制备异戊二烯部分,并涉及多个步骤以最终构建3-羧基。
Kazunori Koide课题组以6-溴吲哚为起始原料,与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基;第二步利用氢氧化钠进行水解,盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基,然后以羧酸底物与异戊烯基硼酸酯通过Suzuki-Miyaura偶联得到目标产物,但没有成功。
合成路线3
合成路线2失败后,Kazunori Koide课题组又尝试以羧酸底物与异戊烯基有机锡化合物通过Stille偶联合成目标产物,但产率只有10%。
纵观这三条路线,只有第一条路线(最长路线)取得成功,但此方法需要使用易燃物质三丁基氢化锡独立制备异戊二烯部分,并涉及多个步骤以最终构建3-羧基。
以上三条合成路线通过采用Friedel-Crafts酰基化,酯化(使用TMSCHN2)和Suzuki-Miyaura偶联作为关键步骤,最终通过5步反应以64%的总收率得到了TMC-205。此外,第一条路线还具有固有的局限性,例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)。因此,先前的合成方法很复杂,对于其它的类似底物不具有通用性。为了更好地测试其生物活性,急需开发一条简捷高效的合成路线。
现有路线存在一定的局限性,例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)等的使用,步骤繁琐,总产率低,原子经济性不好。
通过上述分析,现有技术存在的问题及缺陷为:现有合成方法合成过程要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)等的使用,步骤繁琐,总产率低,原子经济性不好。
解决以上问题及缺陷的难度为:如何一步高效的完成Heck反应的偶联、消除。以水解为关键步骤,在不影响异戊二烯长链敏感度问题上构建目标产物。
解决以上问题及缺陷的意义为:实现高效的一锅Heck反应的发生,解决异戊二烯长链敏感度问题上构建目标产物的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题,本发明提供了一种TMC-205、一锅合成方法以及应用。
本发明是这样实现的,一种TMC-205的一锅合成方法,所述TMC-205的一锅合成方法包括:
步骤一,以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A;
步骤二,化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体;
步骤三,引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。
进一步,所述TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤:
(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g,加入8.7mL的DMF溶解,将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时,搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐;
(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时,反应结束后添加中和试剂进行搅拌,并用乙酸乙酯40mL洗涤,滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤;合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化,得到化合物A;
(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL;
(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时,将反应混合物冷却至室温;真空旋干溶剂,添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL;将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时;
(5)用中和酸进行中和,用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤;将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物;采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。
进一步,步骤(2)中,所述中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
进一步,所述快速柱色谱法纯化包括:将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。
进一步,步骤(3)中,所述催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种;
所述磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种;
所述碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种;
所述阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。
进一步,步骤(4)中,所述碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。
进一步,步骤(5)中,所述中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾。
进一步,所述快速柱层析法纯化包括:将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。
进一步,所述TMC-205的一锅合成方法的合成路线如下:
本发明的另一目的在于提供一种利用所述TMC-205的一锅合成方法合成的TMC-205。
本发明的另一目的在于提供一种所述TMC-205在制备癌细胞系的抗增殖活性药物中的应用。
结合上述的所有技术方案,本发明所具备的优点及积极效果为:
本发明的合成方法避免了毒性试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用。
本发明的合成工艺简单,操作简便且合成原料易得,制备成本较低,产率高,原子经济性好。
本发明通过一锅法实现了节省时间且节省劳动力,同时也提高了总产率。
本发明的由6-溴吲哚制备的抗癌吲哚生物碱TMC-205:在化合物稳定方面,通过添加某种物质来达到这一目的。
本发明的采用过渡金属参与的,以吲哚环6位溴为活性位点的Heck反应来引入关键的异戊二烯长链。
本发明的避免毒性试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)的使用。本发明的避免危险强碱试剂或高度易燃试剂的使用。本发明的提高反应的总收率。本发明的提高反应的原子经济性。
附图说明
图1是本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题,本发明提供了一种TMC-205的一锅合成方法,下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示,本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法包括:
S101,以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A;
S102,化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体;
S103,引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。
本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤:
(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g,加入8.7mL的DMF溶解,将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时,搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐;
(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时,反应结束后添加中和试剂进行搅拌,并用乙酸乙酯40mL洗涤,滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤;合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化,得到化合物A;
(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL;
(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时,将反应混合物冷却至室温;真空旋干溶剂,添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL;将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时;
(5)用中和酸进行中和,用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤;将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物;采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。
步骤(2)中,本发明实施例提供的中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
本发明实施例提供的快速柱色谱法纯化包括:将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。
步骤(3)中,本发明实施例提供的催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种。
本发明实施例提供的磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种。
本发明实施例提供的磷配体也可不添加。
本发明实施例提供的碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
本发明实施例提供的碱也可不添加。
本发明实施例提供的阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。
步骤(4)中,本发明实施例提供的碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。
步骤(5)中,本发明实施例提供的中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾。
本发明实施例提供的快速柱层析法纯化包括:将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。
本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法的合成路线如下:
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1:
本发明合成路线以廉价6-溴吲哚(1)与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物(2),后与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体,已引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基,可以一步以78%的产率得到化合物(3),节约了时间和劳动力。本发明路线避免了毒性试剂(Pd(PPh3)4,Cs2CO3等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用,合成工艺简单,操作简便且合成原料易得,制备成本较低,产率高,原子经济性好。
化合物1到化合物2。磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g(2.6mmol),加入8.7mL的DMF溶解,将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时,半小时后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐(3.9mmol)。滴加完毕后将反应瓶放置于室温中反应约1小时,反应结束后添加碳酸氢钠水溶液进行搅拌,并用乙酸乙酯40mL洗涤。滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯(体积比4:1)获得目标化合物约0.726g(产率96%)。
化合物2一锅法直接到化合物3。封管中先后投入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g(0.342mmol)、醋酸钯0.007686g(0.0342mmol)、三(邻甲基苯基)磷0.02602g(0.0855mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00754g(0.0342mmol)、乙腈1.8mL、、三正丙胺0.0523mL(0.273mmol)、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL(1.539mmol)。然后将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时,将反应混合物冷却至室温。真空旋干溶剂,然后添加甲醇1mL,氢氧化钾0.864g(15.39mmoL),水2.5mL。将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时,避光环境中进行后续步骤,用硫酸氢钾中和。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物。采用快速柱层析法纯化,洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯(体积比2:1)得目标化合物约0.06g,(产率78%)。
步骤二中所用的溶剂可以替换为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷、氯代苯。
步骤二中中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
步骤二中所用醋酸钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯。
步骤二中所用三(邻甲基苯基)磷可替换为三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦或者不添加磷配体。
步骤二中所用三正丙胺可替换为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙或者不添加碱。
步骤二中所用阻聚剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚可替换为2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基。
步骤三中所用的碱氢氧化钾可替换为氢氧化钠、氢氧化锂。
步骤三中中和所用的酸可替换为盐酸。
步骤三中所用的实验温度在90℃~110℃之间。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,所述TMC-205的一锅合成方法以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A,化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体,最后引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。
2.如权利要求1所述TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,所述TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤:
(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g,加入8.7mL的DMF溶解,将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时,搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐;
(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时,反应结束后添加中和试剂进行搅拌,并用乙酸乙酯40mL洗涤,滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤;合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化,得到化合物A;
(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL;
(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时,将反应混合物冷却至室温;真空旋干溶剂,添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL;将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时;
(5)用中和酸进行中和,用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤;将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物;采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。
3.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
4.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,所述快速柱色谱法纯化包括:将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。
5.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,步骤(3)中,所述催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种;
所述磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种;
所述碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种;
所述阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。
6.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,步骤(4)中,所述碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。
7.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法,其特征在于,步骤(5)中,所述中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾;
所述快速柱层析法纯化包括:将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。
9.一种利用如权利要求1-8任意一项所述TMC-205的一锅合成方法合成的TMC-205。
10.一种利用权利要求9所述TMC-205在制备癌细胞系的抗增殖活性药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210175048.0A CN114805174A (zh) | 2022-02-24 | 2022-02-24 | 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210175048.0A CN114805174A (zh) | 2022-02-24 | 2022-02-24 | 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114805174A true CN114805174A (zh) | 2022-07-29 |
Family
ID=82527568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210175048.0A Pending CN114805174A (zh) | 2022-02-24 | 2022-02-24 | 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114805174A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115477630A (zh) * | 2022-09-30 | 2022-12-16 | 大理大学 | 一类香豆素衍生物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004083559A (ja) * | 2002-04-01 | 2004-03-18 | Nissan Chem Ind Ltd | インドール化合物の製造方法 |
CN107935905A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-04-20 | 大理大学 | Indiacens A的合成方法 |
-
2022
- 2022-02-24 CN CN202210175048.0A patent/CN114805174A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004083559A (ja) * | 2002-04-01 | 2004-03-18 | Nissan Chem Ind Ltd | インドール化合物の製造方法 |
CN107935905A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-04-20 | 大理大学 | Indiacens A的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JAMES S. MARTIN等: ""Synthesis of a Series of Diaminoindoles"" * |
YANG GAO等: ""Total Synthesis and Biological Studies of TMC-205 and Analogues as Anticancer Agents and Activators of SV40 Promoter"" * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115477630A (zh) * | 2022-09-30 | 2022-12-16 | 大理大学 | 一类香豆素衍生物及其制备方法 |
CN115477630B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-10-27 | 大理大学 | 一类香豆素衍生物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114539123A (zh) | 一种一步合成tmc-205的方法 | |
CN110028403A (zh) | 一种合成丁二酸类化合物的方法 | |
CN114805174A (zh) | 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 | |
CN114349774B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法 | |
Gao et al. | An efficient approach to H-pyrazolo [5, 1-a] isoquinolines via a silver triflate-catalyzed reaction of N′-(2-alkynylbenzylidene) hydrazide with allenoate | |
CN112979497A (zh) | 一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法 | |
CN114634482B (zh) | 一种重氮二氟甲基化试剂及其合成方法和应用 | |
Kojima et al. | Stereocontrolled synthesis of clerodin homolog: A synthetic approach to structure-activity relationships | |
CN112979402A (zh) | 一种苯并[a]蒽的工业化生产方法 | |
CN111004234A (zh) | 一种2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的C3位卤化方法 | |
CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
Du et al. | Metal‐Free Photoinduced Defluorinative Carboxylation of Trifluoromethylalkenes with Formate | |
Herndon et al. | Stereoselective conversion of tetraalkyltin compounds to alcohols | |
JPWO2007069656A1 (ja) | 重合性ヒドロキシジアマンチルエステル化合物の製造方法 | |
CN102070638A (zh) | 一种六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-1-酮衍生物的制备方法 | |
Zou et al. | A novel approach to the taxane ABC ring system through chemical conversion from C19-diterpenoid alkaloid deltaline | |
CN101535234B (zh) | 用于生产氟烷酯的方法 | |
CN109879273A (zh) | 碘-碱体系中选择性制备不同环状富勒烯衍生物的方法 | |
WO2024016432A1 (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 | |
EP1327623B1 (en) | Process for the production of dichloro hydroquinone ethers | |
CN110724152B (zh) | 通过脱芳构化环加成合成手性稠合多环莨菪烷的方法 | |
CN106749067A (zh) | 一种药物中间体2‑芳基取代四唑化合物的合成方法 | |
WO2022178691A1 (zh) | 一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备 2- 碘代芳醚的方法 | |
CN103242276B (zh) | 2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-羧酸的合成方法 | |
CN117820151A (zh) | 一种1-羧基-n,n,n,2-四甲基丙烷-1-胺及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Jiang Shizhi Inventor after: Lei Ting Inventor after: Li Junjie Inventor after: Lu Guidong Inventor before: Jiang Shizhi Inventor before: Lei Ting Inventor before: Lu Guidong |
|
CB03 | Change of inventor or designer information |