CN107935905A - Indiacens A的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种Indiacens A的合成方法，涉及有机合成领域，包括以下步骤：(1)4‑溴吲哚‑3‑甲醛的合成；(2)4‑溴吲哚‑3‑甲醛的纯化；(3)由4‑溴吲哚‑3‑甲醛合成Indiacens A，本发明具有原料廉价，反应成熟，合成步骤短，产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Indiacens A的合成方法。
背景技术
2012年，Indiacens A由德国科学家Heinrich Steinmetz等从一种新型的粘细菌中分离得到，生物活性测试表明Indiacens A对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌冻土毛霉具有杀灭活性(J.Nat.Prod.2012,75, 1803-1805；DOI:org/10.1021/np300288b)。1984年Masanori Somei及 Yamada Fumio在完成(±)-Secoargoclavine时便以副产物的形式得到了Indiacens A(Chem.Pharm.Bull.1984,32,5064-5065；DOI: org/10.1248/cpb.32.5064)，合成路线1如图1所示，该路线中，Masanori Somei及Yamada Fumio以吲哚-3-甲醛1为起始原料首先制备有机铊化合物2，该步反应中使用到了1.5倍当量的剧毒三氟醋酸铊试剂及具有强腐蚀性的溶剂三氟乙酸；得到有机铊化合物2后，基于此类化合物的剧毒特性，未经纯化直接蒸干溶剂后在DMF中与碘及碘化亚铜反应，一锅制备碘代物3，这步产率72％。碘代物3与2-甲基-3-丁烯-2- 醇4通过Heck偶联及随后的脱水反应得到IndiacensA，这步产率36％ (三步反应总收率26％)。
作者同时提出合成路线2，合成路线2如图2所示，该路线中，以吲哚-3-甲醛1为起始原料首先制备有机铊化合物2，然后直接在Heck 反应条件下与甲基-3-丁烯-2-醇4反应可以一锅法制备Indiacens A。在此路线中作者没有给出Indiacens A的具体产率，但根据文章中副产物的产率推测Indiacens A的产率不会超过60％(两步，一锅法制备)，在此路线中仍然不可避免剧毒三氟醋酸铊试剂及具有强腐蚀性溶剂三氟乙酸的使用。
2017年三月份，Kishore Kumar Anantoju等报道了Indiacens A的合成路线3，合成路线3如图3所示(Tetrahedron.Lett.2017,58,1499-1500； DOI:org/10.1016/j.tetlet.2017.03.002)，他们以4-溴吲哚5为起始原料首先用Boc保护基保护吲哚氮，随后化合物6在强碱叔丁基锂的参与下在吲哚四位引入醛基，此步反应涉及危险试剂叔丁基锂的使用并且反应需要在低温-78℃下进行。醛基化合物7在低温下与磷酸酯及六甲基二硅基胺基锂8反应，制备烯炔化合物9，此步涉及强碱六甲基二硅基胺基锂的使用，并且反应需在-78℃低温下进行。烯炔化合物9在碱性条件下脱除三甲基硅基得到烯炔10。烯炔10然后再与三甲基铝及二氯二茂锆反应得到联烯11，该反应中使用三倍当量的易燃危险试剂三甲基铝及0.25当量的二氯二茂锆试剂，且产物联烯11为不稳定化合物增加了反应的难度，需即刻投入下一步Vilsmeier-Haack甲酰化反应，因底物11稳定性差本应高产率的甲酰化反应的仅有58％产率。整个合成步骤历经6步反应，总收率13.68％。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种Indiacens A的合成方法，具有原料廉价，反应成熟，合成步骤短，产率高的优点。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种Indiacens A的合成方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入干燥DMF，降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌5-15min，将4-溴吲哚溶于2倍于其质量的干燥DMF并缓慢滴加进反应体系中，滴加完毕后恢复室温继续反应1-3h，再向反应液中缓慢滴加4.7M的水解溶液，控制滴加温度为 65-75℃，滴加完毕后反应6-10h后缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，搅拌 5-15min，反应液加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述 4-溴吲哚-3-甲醛粗品；
(2)将4-溴吲哚-3-甲醛粗品用丙酮加热回流溶解后，加入石油醚，低温冷冻10-20min后过滤，滤饼用石油醚淋洗2次后，滤液减压浓缩后重复上述操作3次，将所得到的滤饼合并晾干，即可得到纯化后的 4-溴吲哚-3-甲醛；
(3)氮气保护下于封管中依次投入纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛、催化剂、配体、乙腈、缚酸剂和2-甲基-3-丁烯-2-醇，搅拌混合均匀后升温至110-130℃，反应5-8h后自然冷却至室温，反应液用硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗2次后，滤液用柱层析纯化，即可得到所述 Indiacens A。
优选地，所述步骤(1)中的4-溴吲哚的纯度≥95％。
优选地，所述步骤(1)中的水解溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化铯溶液和氢氧化钙溶液中的任意一种。
优选地，所述步骤(2)中低温冷冻的温度为-10℃--5℃。
优选地，所述步骤(3)中催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯和钯碳中的任意一种。
优选地，所述配体为三(邻甲基苯基)磷或三苯基膦。
优选地，所述步骤(3)中缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、 N,N-二乙基苯胺、碳酸氢胺、碳酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碳酸氢铵、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠和磷酸钙中的任意一种。
优选地，所述步骤(3)中柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按一定比例混合而成。
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。
(三)有益效果
本发明提供了一种Indiacens A的合成方法，具有以下有益效果：
本发明的合成路线以廉价的4-溴吲哚为起始原料，经Vilsmeier-Haack甲酰化在吲哚三位引入醛基，此反应为成熟反应有很高的可行性，这一步的产率可达到95％，而且进行纯化后，有助于提高下一步的收率，纯化方法具有溶剂耗费少，操作简易方便的优点，第二步反应中4-溴吲哚-3-甲醛与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应并脱出三级羟基得到Indiacens A，这一步的产率可达到75％。整个合成步骤历经2步反应，总收率71.25％。在此路线中避免了剧毒铊试剂等的使用，而且反应条件成熟，合成步骤短，产率高，易于操作。
附图说明
图1为合成路线1的反应路线；
图2为合成路线2的反应路线；
图3为合成路线3的反应路线；
图4为本发明的反应路线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在500mL三颈圆底烧瓶中加入120mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺并降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴入三氯氧磷11mL(0.12mol)，继续搅拌5min，缓慢滴入溶于20g干燥N,N-二甲基甲酰胺的10g (0.048mol)4-溴吲哚(纯度95％)，滴加完毕后移除冷浴继续反应1h，此时反应液变成粘稠的悬浊液，向反应悬浊液中缓慢滴入4.7M的氢氧化钾溶液(滴加速度以维持反应液在65-75℃，若温度偏高可以水浴冷却)，滴加完毕继续反应6h，缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液20mL，继续搅拌5min后加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4- 溴吲哚-3-甲醛粗品12g；
随即用丙酮(2.5mL/g粗品)加热回流溶解，溶解完毕后加入石油醚(11mL/g粗品，石油醚沸程60oC-90oC，即刻有白色细针状晶体析出)并低温冷冻10min，低温冷冻的温度为-5℃，冷冻完毕后用砂芯漏斗过滤并用石油醚洗涤滤饼两次(以刚没过晶体为准)，滤得的滤液再次旋转蒸发干溶剂后重复如上结晶操作，总共结晶四次后，合并白色晶体4-溴吲哚-3-甲醛并自然晾干后直接投入下步反应(10.3g，产率 95％)；
磁力搅拌并氮气保护下于封管中先后投入4-溴吲哚-3-甲醛1g (0.0045mol)、醋酸钯80mg(0.00036mol)、三(邻甲基苯基)磷0.27g (0.00089mol)、乙腈20mL、三乙胺0.93ml(0.007mol)及2-甲基-3-丁烯 -2-醇2.1mL(0.020mol)，混合均匀后于115℃反应6h，冷却后用硅胶过滤不溶物并用乙酸乙酯40mL分两次淋洗滤饼，滤液加入硅胶10克，旋转蒸发干溶剂后将混合物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯混合(体积比2:1)，得白色固体Indiacens A 0.71g(产率75％)，总收率71.25％。
实施例2：
在500mL三颈圆底烧瓶中加入120mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺并降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴入三氯氧磷11mL(0.12mol)，继续搅拌10min，缓慢滴入溶于20g干燥N,N-二甲基甲酰胺的10g (0.048mol)4-溴吲哚(纯度96％)，滴加完毕后移除冷浴继续反应2h，此时反应液变成粘稠的悬浊液，向反应悬浊液中缓慢滴入溶于4.7M的氢氧化钠溶液(滴加速度以维持反应液在65-75℃，若温度偏高可以水浴冷却)，滴加完毕继续反应8h，缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液20mL，继续搅拌10min后加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4-溴吲哚-3-甲醛粗品12g；
随即用丙酮(2.5mL/g粗品)加热回流溶解，溶解完毕后加入石油醚(11mL/g粗品，石油醚沸程60oC-90oC，即刻有白色细针状晶体析出)并低温冷冻15min，低温冷冻的温度为-8℃，冷冻完毕后用砂芯漏斗过滤并用石油醚洗涤滤饼两次(以刚没过晶体为准)，滤得的滤液再次旋转蒸发干溶剂后重复如上结晶操作，总共结晶四次后，合并白色晶体4-溴吲哚-3-甲醛并自然晾干后直接投入下步反应(10.3g，产率 92％)；
磁力搅拌并氮气保护下于封管中先后投入4-溴吲哚-3-甲醛1g (0.0045mol)、氯化钯63mg(0.00036mol)、三(邻甲基苯基)磷0.27g (0.00089mol)、乙腈20mL、三乙胺0.93ml(0.0067mol)及2-甲基-3-丁烯-2-醇2mL(0.20mol)，混合均匀后于110℃反应5h，冷却后用硅胶过滤不溶物并用乙酸乙酯40mL分两次淋洗滤饼，滤液加入硅胶10克，旋转蒸发干溶剂后将混合物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯混合(体积比2:1)，得白色固体Indiacens A 0.66g(产率70％)，总收率(64.4％)。
实施例3：
在500mL三颈圆底烧瓶中加入120mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺并降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴入三氯氧磷11mL(0.12mol)，继续搅拌15min，缓慢滴入溶于20g干燥N,N-二甲基甲酰胺的10g (0.048mol)4-溴吲哚(纯度97％)，滴加完毕后移除冷浴继续反应3h，此时反应液变成粘稠的悬浊液，向反应悬浊液中缓慢滴入溶于4.7M的氢氧化锂溶液(滴加速度以维持反应液在65-75℃，若温度偏高可以水浴冷却)，滴加完毕继续反应10h，缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液20mL，继续搅拌15min后加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4-溴吲哚-3-甲醛粗品13g；
随即用丙酮(2.5mL/g粗品)加热回流溶解，溶解完毕后加入石油醚(11g/粗品，石油醚沸程60oC-90oC，即刻有白色细针状晶体析出) 并低温冷冻20min，低温冷冻的温度为-10℃，冷冻完毕后用砂芯漏斗过滤并用石油醚洗涤滤饼两次(以刚没过晶体为准)，滤得的滤液再次旋转蒸发干溶剂后重复如上结晶操作，总共结晶四次后，合并白色晶体4-溴吲哚-3-甲醛并自然晾干后直接投入下步反应(10.1g，产率93％)；
磁力搅拌并氮气保护下于封管中先后投入4-溴吲哚-3-甲醛1g (0.0045mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯327mg(0.00036mol)、三苯基膦 0.23g(0.00089mol)、乙腈20mL、醋酸钾0.67g(0.0069mol)及2-甲基-3- 丁烯-2-醇2mL(0.20mol)，混合均匀后于130℃反应8h，冷却后用硅胶过滤不溶物并用乙酸乙酯40mL分两次淋洗滤饼，滤液加入硅胶10 克，旋转蒸发干溶剂后将混合物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯混合(体积比2:1)，得白色固体Indiacens A 0.61g(产率65％)，总收率60.5％。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种Indiacens A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入干燥DMF，降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌5-15min，将4-溴吲哚溶于2倍于其质量的干燥DMF并缓慢滴加进反应体系中，滴加完毕后恢复室温继续反应1-3h，再向反应液中缓慢滴加4.7M的水解溶液，控制滴加温度为65-75℃，滴加完毕后反应6-10h后缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，搅拌5-15min，反应液加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4-溴吲哚-3-甲醛粗品；
(2)将4-溴吲哚-3-甲醛粗品用丙酮加热回流溶解后，加入石油醚，低温冷冻10-20min后过滤，滤饼用石油醚淋洗2次后，滤液减压浓缩后重复上述操作3次，将所得到的滤饼合并晾干，即可得到纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛；
(3)氮气保护下于封管中依次投入纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛、催化剂、配体、乙腈、缚酸剂和2-甲基-3-丁烯-2-醇，搅拌混合均匀后升温至110-130℃，反应5-8h后自然冷却至室温，反应液用硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗2次后，滤液用柱层析纯化，即可得到所述Indiacens A。
2.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的4-溴吲哚的纯度≥95％。
3.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的水解溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化铯溶液和氢氧化钙溶液中的任意一种。
4.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中低温冷冻的温度为-10--5℃。
5.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯和钯碳中的任意一种。
6.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述配体为三(邻甲基苯基)磷或三苯基膦。
7.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、N,N-二乙基苯胺、碳酸氢胺、碳酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碳酸氢铵、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠和磷酸钙中的任意一种。
8.如权利要求1所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按一定比例混合而成。
9.如权利要求8所述的Indiacens A的合成方法，其特征在于，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114539123A (zh) * | 2022-02-28 | 2022-05-27 | 大理大学 | 一种一步合成tmc-205的方法 |
| CN114805174A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-07-29 | 大理大学 | 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6263564A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-20 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インド−ル誘導体 |
| CN1387528A (zh) * | 1999-11-04 | 2002-12-25 | 赛福伦公司 | 杂环取代的吡唑啉酮 |
| CN101484420A (zh) * | 2006-07-03 | 2009-07-15 | 比奥维特罗姆上市公司 | 作为5-ht6调节剂的吲哚 |
| CN104230781A (zh) * | 2013-06-09 | 2014-12-24 | 北京化工大学 | 一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法 |
-
2017
- 2017-11-28 CN CN201711215185.8A patent/CN107935905B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6263564A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-20 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インド−ル誘導体 |
| CN1387528A (zh) * | 1999-11-04 | 2002-12-25 | 赛福伦公司 | 杂环取代的吡唑啉酮 |
| CN101484420A (zh) * | 2006-07-03 | 2009-07-15 | 比奥维特罗姆上市公司 | 作为5-ht6调节剂的吲哚 |
| CN104230781A (zh) * | 2013-06-09 | 2014-12-24 | 北京化工大学 | 一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ANANTOJU, KISHORE KUMAR, ET AL.: ""An efficient and concise synthesis of Indiacen A and Indiacen B"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| HARRINGTON, PETER J., ET AL.: ""Palladium-catalyzed reactions in the synthesis of 3- and 4-substituted indoles. 2. Total synthesis of the N-acetyl methyl ester of (.+-.)-clavicipitic acids"", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 》 * |
| LOUIS S. HEGEDUS，ET AL.: ""Palladium-catalyzed reactions in the synthesis of 3- and 4-substituted indoles. 3 Total synthesis of the (±）-Aurantioclavine"", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| MURATORE, MICHAEL E., ET AL: ""Enantioselective Brønsted Acid-Catalyzed N-Acyliminium Cyclization Cascades"", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
| SOMEI, MASANORI,ET AL.: ""A PRACTICAL SYNTHESIS OF THE ERGOT ALKALOID (±)-6, 7-SECOAGROCLAVINE"", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114805174A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-07-29 | 大理大学 | 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 |
| CN114539123A (zh) * | 2022-02-28 | 2022-05-27 | 大理大学 | 一种一步合成tmc-205的方法 |
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