CN102952139A - 反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法 - Google Patents

反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法，主要解决反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物没有文献报道以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。结构通式见下式：
Figure 94296DEST_PATH_IMAGE002
，其中n=1、2,G为CH2或N原子，R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基,优选的酰胺为苯甲酰胺，优选的磺酰胺为甲磺酰胺，优选的脲为甲基脲，优选的烷基或芳香基选自C1～C4直链或含有取代基侧链的烷基、取代芳基中的一种。

Description

反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法。
背景技术
四氢吡咯-（3，4）并环类化合物Ⅰa是美国Arena制药公司开发的一种用来治疗认知障碍，癫痫，大脑外伤，抑郁，肥胖，帕金森综合症，头晕，失眠等与H3受体紊乱相关疾病的先导化合物。其中，某些化合物作为一类新药的研究已经进入临床研究阶段。（WO2007/061741 A2）
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE001
现代氟化学在药物化学上的应用原理主要有：（1）改变药物的代谢动能学特征，例如酰胺的α碳上引入氟原子可以减缓药物代谢的速度，而芳基氟则能在几乎不改变化合物的理化性质的同时，阻断芳香环上的生理代谢过程。（2）局部改变药物的理化特征，例如含氟原子的胺的碱性比自身的胺的碱性弱，脂肪链上的氟原子还能增加脂肪链上的亲脂性。（3）结构新颖的含氟化合物被引入到药物设计当中来，可以避开很多专利限制，直接开发新药。
化合物Ⅰb是在Ⅰa的基础上开发设计出来的反式桥头含氟原子的化合物，其中反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物Ⅱ是合成化合物Ⅰb的关键中间体。
Figure 335537DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明的目的在于提供一种反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法。主要解决目前反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物的合成方法没有文献报道以及对选择性H3受体拮抗活性进行筛选的技术问题。
本发明的技术方案：反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：结构通式见下式：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE003
       式A
其中n=1、2, G为CH2或N原子，R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。优选的酰胺为苯甲酰胺，优选的磺酰胺为甲磺酰胺，优选的脲为甲基脲，优选的烷基或芳香基选自C1～C4直链或含有取代基侧链的烷基、取代芳基中的一种。
当n=1同时G为N原子时，为式B所示的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物：
式B
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
当n=1同时G为CH2时，为式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物：
式C
R1为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
    当n=2同时G为N原子时，为式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物：
Figure 343999DEST_PATH_IMAGE006
式D
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
优选的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物为下列化合物：
1-a: 反式-5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮；
1-b: 反式-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮； 
1-c: 反式-2-苄基-6a-氟-5-异丙基六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮；
1-d: 反式-3a-氟-5-甲基-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2-碳酰苯胺；
1-e: 反式-2-苄基-3a-氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)-酮；
1-f: 反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢环戊烷[c]吡咯-2(1氢)-碳酸酯；
1-g: 反式-2-苄基-3a-氟-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-h: 反式-3a-氟-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-i：反式-2-乙酰基-3a-氟-5-吡啶-3-亚甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-j：反式-3a-氟-5-甲基-2-（2-吡啶-3-乙酰基）-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-k：反式-3a-氟-5-异丙基-4-氧-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-2-碳酰甲胺。
式B化合物制备方法，步骤如下：以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N-（2-氧乙基）氨基甲酸酯3为原料，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得（E）-乙基-4-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-丁-2-烯甲酸酯4，化合物4与N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-1-苄基-4-（（叔丁氧羰基胺基）甲基）-3-氟吡咯-3甲酸酯6，化合物6在三氟乙酸条件下脱除保护基并进行氨酯交换得到5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1a，化合物1a与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1氢)-甲酸酯7，化合物7可进行R2基团的烷基化反应，然后脱除N-叔丁氧羰基保护再进行各类R1基团的变化得化合物1b-d，反应式如下：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE007
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
式C化合物制备方法，步骤如下：以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和3-甲氧羰基丙醛8，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得（E）-1-乙基-6-甲基-3-氟-己-2-烯二酯9，化合物9与N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-1苄基-3a -氟-4-（3-甲氧-3-氧丙基）吡咯-3-甲酸酯10，化合物10先与钠氢作用，然后再与氯化锂、二甲亚砜作用，生成2-苄基-3a-氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)-酮1e，化合物1e与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氢环戊烷[c]吡咯-2(1氢)-碳酸酯1f，反应式如下：
Figure 113110DEST_PATH_IMAGE008
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
式D化合物制备方法，步骤如下：以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N-（3-氧丙基）氨基甲酸酯11为原料，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得（E）-乙基-5-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-戊-2-烯甲酸酯12，化合物12与N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-1-苄基-4-（2-（叔丁氧羰基胺基）乙基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯13，化合物13在三氟乙酸条件下脱除保护基并进行氨酯交换得到2-苄基-3a-氟六氢-1氢－吡咯[3,4-C]吡啶-4(2氢)-酮1g，化合物1g与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢－吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14，化合物14可进行R2基团的烷基化反应，然后脱除N-叔丁氧羰基保护再进行各类R1基团的变化得化合物1h-k，反应式如下：
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
本发明的有益效果：我们开发了一类新的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物模板。在此模板的氮原子上引入不同官能团，不仅改进了模板的极性，大大增加了底物分子的多样性。同时，获得的目标化合物对（R）-α-甲基组胺诱导dipsogenia的大鼠模型具有一定拮抗作用，展示此类活化物具有一定的应用前景。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1： 5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1a的制备：
Figure 865165DEST_PATH_IMAGE010
操作步骤：
将2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2（71.9克, 0.297毫摩尔）和1升无水四氢呋喃加到一个分别装置恒压滴液漏斗，低温温度计和装满氮气的三通的2升三颈烧瓶中，冷却至零下78摄氏度，从恒压滴液漏斗中滴入正丁基锂（118.8毫升，0.312毫摩尔）到三颈烧瓶中。滴加完毕，保持零下78摄氏度反应1小时。将叔丁基-N-（2-氧乙基）氨基甲酸酯3（45克, 0.297毫摩尔）溶于200毫升无水四氢呋喃后，于零下78摄氏度下滴到反应烧瓶内。滴加完毕，保持零下78摄氏度反应2小时。用500毫升饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用500毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到40克（E）-乙基-4-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-丁-2-烯甲酸酯4，收率54.5%。
HNMR (CDCl3) δ: 6.03-5.98 (br m, J=19.6Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.34-4.25 (q, 2H), 4.16-4.13 (br m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.31 (t, 3H)。
将16.8克（E）-乙基-4-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-丁-2-烯甲酸酯4溶于300毫升质量百分浓度为0.1%三氟乙酸/二氯甲烷溶液，于零摄氏度搅拌条件下，滴加17.7克N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5。滴加完毕，反应液在室温条件下搅拌过夜。用300毫升饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用300毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到14克乙基-1-苄基-4-（（叔丁氧羰基胺基）甲基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯6，收率55%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.34-7.24 (m, 5H), 4.31 (br s, 1H), 4.31-4.24 (q, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 5H), 3.85-3.68 (m, 1H), 2.35-3.30 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.32 (t, 3H)。
将14克乙基-1-苄基-4-（（叔丁氧羰基胺基）甲基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯6，溶于150毫升质量百分浓度为33%三氟乙酸/二氯甲烷溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩，所得粗品用300毫升二氯甲烷溶解，将溶液倾入300毫升饱和碳酸氢钠水溶液，测得pH>7, 静置分层得有机相，水相用300毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色固体。固体用50毫升石油醚洗涤搅拌2小时，过滤得7.9克反式5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1a，收率91%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.33-7.26 (m, 5H), 6.32 (br s, 1H), 3.77-3.74 (d, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.04-2.96 (br d, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H)。
实施例2：反式6a－氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯－1(2氢)-酮 1b的制备：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE011
操作步骤：
将2.9克反式5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1a，溶于200毫升四氢呋喃，加入600毫克含钯重量百分比为10%湿钯碳，在50psi的氢气于室温搅拌48小时。反应完毕，过滤，母液减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到1.5克反式6a－氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯－1(2氢)-酮 1b，收率84%。
HNMR (MeOD) δ: 3.97-3.92 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 3H), 3.47-3.24 (m, 3H)。
实施例3：反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1氢)-甲酸酯7的制备：
操作步骤：
将5克反式5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1a，溶于300毫升四氢呋喃，加入1克含钯重量百分比为10%湿钯碳和5.1克二碳酸二叔丁酯，在50psi的氢气于室温搅拌24小时。反应完毕，过滤，母液减压浓缩，得白色固体。固体用50毫升石油醚洗涤搅拌2小时，过滤得4.8克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1氢)-甲酸酯7，收率92%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.40-7.13 (br m, 1H), 4.01-3.94 (t, 1H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.53-3.38 (br s, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
实施例4：反式 2-苄基-6a-氟-5-异丙基六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1c的制备：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE013
操作步骤：
将600毫克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1氢)-甲酸酯7溶于2毫升N,N-而甲基甲酰胺，冰浴搅拌条件下分批加入130毫克质量百分浓度为50%钠氢，继续搅拌半小时，完毕，滴加442毫克溴苄基，继续搅拌半小时。加入30毫升冰水促灭反应，用50毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用50毫升水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得800毫克浅黄色固体。向该固体中加入20毫升4摩尔每升的盐酸甲醇溶液，搅拌1小时，减压浓缩，得600白色固体。该白色固体溶于5毫升甲醇，加入0.5毫升丙酮和0.3毫升三乙胺，搅拌2小时，加入500毫克氰基硼氢化钠，继续搅拌4小时。反应液减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到240毫克反式 2-苄基-6a-氟-5-异丙基六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1c，收率35%。
HNMR (MeOH) δ: 7.39-7.29 (m, 5H), 4.71-4.67 (d, 1H), 4.36-4.32 (d, 1H), 3.92-3.65 (m, 4H), 3.33-3.14 (m, 2H)。
实施例5：反式3a-氟-5-甲基-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2-碳酰苯胺1d的制备：
Figure 96324DEST_PATH_IMAGE014
操作步骤：
将600毫克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1氢)-甲酸酯7溶于2毫升N,N-而甲基甲酰胺，冰浴搅拌条件下分批加入130毫克质量百分浓度为50%钠氢，继续搅拌半小时，完毕，滴加366毫克碘甲烷，继续搅拌半小时。加入30毫升冰水促灭反应，用50毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用50毫升水水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得700毫克浅黄色固体。向该固体中加入20毫升4摩尔每升的盐酸甲醇溶液，搅拌1小时，减压浓缩，得500白色固体。该白色固体溶于5毫升无水四氢呋喃，加入0.3毫升三乙胺和350克苯基异氰酸脂，搅拌2小时。加入1毫升甲醇促灭反应，反应液减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到260毫克反式3a-氟-5-甲基-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2-碳酰苯胺1d，收率35%。
HNMR (DMSO-D6) δ:7.49-7.47 (d, 2H), 7.26-7.22 (t, 2H), 6.97-6.95 (t, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.84-3.3.80 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)。
实施例6: 反式2-苄基-3a-氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)-酮1e的制备：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE015
操作步骤：
将2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2（58克, 0.24毫摩尔）和0.8升无水四氢呋喃加到一个分别装置恒压滴液漏斗，低温温度计和装满氮气的三通的2升三颈烧瓶中，冷却至零下78摄氏度，从恒压滴液漏斗中滴入正丁基锂（101毫升，0.25毫摩尔）到三颈烧瓶中。滴加完毕，保持零下78摄氏度反应1小时。将3-甲氧羰基丙醛8（27.8克, 0.24毫摩尔）溶于100毫升无水四氢呋喃后，于零下78摄氏度下滴到反应烧瓶内。滴加完毕，保持零下78摄氏度反应2小时。用500毫升饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用500毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到35克（E）-1-乙基-6-甲基-3-氟-己-2-烯二酯9，收率71%。
HNMR (CDCl3) δ: 5.98-5.91 (m, J=20.5Hz, 1H)， 4.33-4.27 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.83-2.79 (q, 2H), 2.49-2.45 (t, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H)。
将35克（E）-1-乙基-6-甲基-3-氟-己-2-烯二酯9溶于300毫升质量百分浓度为0.1%三氟乙酸/二氯甲烷溶液，于零摄氏度搅拌条件下，滴加42.7克N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5。滴加完毕，反应液在室温条件下搅拌过夜。用300毫升饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用300毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到47.7克乙基-1苄基－3α-氟-4-（3-甲氧-3-氧丙基）吡咯-3-甲酸酯10，收率82%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.33-7.26 (m, 5H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 5H), 3.17-3.18 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.64-5.48 (m, 1H), 2.31-2.27 (t, 2H), 2.21-2.14 (t, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.36-1.32 (t, 3H)。
将47.7克乙基-1苄基-3α-氟-4-（3-甲氧-3-氧丙基）吡咯-3-甲酸酯10，溶于500毫升无水四氢呋喃，分批加入6.3克钠氢。加入完毕，反应液于氮气保护下，加热回流1.5小时。反应液冷却至室温，用300毫升饱和氯化铵促灭反应，500毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品溶解于400毫升二甲亚砜，加入6.8克一水合氯化锂，加热至150摄氏度搅拌1.5小时。反应完毕，冷却至室温，反应液倾入到500毫升冰水，用800毫升叔丁基甲基醚萃取2次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到22克反式-2-苄基-3a－氟六氢环戊烷[c]吡咯－4(5H)－酮1e，收率67%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 3.71-3.59 (q, 2H), 3.21-3.16 (t, 1H), 2.91-2.69 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H)
实施例7: 反式-叔丁基－3a-氟－4－氧六氢环戊烷[c]吡咯－2(1氢)－碳酸酯1f的制备：
Figure 232907DEST_PATH_IMAGE016
操作步骤：
将20克反式-2-苄基-3a-氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)-酮1e溶于800毫升四氢呋喃，加入4克含钯重量百分比为10%湿钯碳和28克二碳酸二叔丁酯，在50psi的氢气于室温搅拌48小时。反应完毕，过滤，母液减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到18克反式-叔丁基－3a-氟－4－氧六氢环戊烷[c]吡咯－2(1氢)－碳酸酯1f，收率86%。
HNMR (CDCl3) δ: 3.80-3.48 (m, 4H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.59-2.20 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
实施例8: 反式-2－苄基－3a－氟六氢-1氢－吡咯[3,4-C]吡啶－4(2氢)-酮1g的制备：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE017
操作步骤：
将2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2（80克, 0.33毫摩尔）和1升无水四氢呋喃加到一个分别装置恒压滴液漏斗，低温温度计和装满氮气的三通的2升三颈烧瓶中，冷却至零下78摄氏度，从恒压滴液漏斗中滴入正丁基锂（138.8毫升，0.35毫摩尔）到三颈烧瓶中。滴加完毕，保持零下78摄氏度反应1小时。将叔丁基-N-（3-氧丙基）氨基甲酸酯11（57.2克, 0.33毫摩尔）溶于200毫升无水四氢呋喃后，于零下78摄氏度下滴到反应烧瓶内。滴加完毕，保持零下78摄氏度反应2小时。用500毫升饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用500毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到64克（E）-乙基-5-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-戊-2-烯甲酸酯12，收率74%。
HNMR (CDCl3) δ: 5.97-5.84 (br m, J=20.4Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.34-4.25 (q, 2H), 3.30-3.18 (br m, 2H), 2.74-2.63 (q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37-1.33 (t, 3H)。
将64克（E）-乙基-5-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-戊-2-烯甲酸酯12溶于300毫升质量百分浓度为0.1%三氟乙酸/二氯甲烷溶液，于零摄氏度搅拌条件下，滴加58.1克N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5。滴加完毕，反应液在室温条件下搅拌过夜。用500毫升饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用800毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到70克乙基-1-苄基-4-（2-（叔丁氧羰基胺基）乙基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯13，收率72%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.32-7.25 (m, 5H), 4.54 (br s, 1H), 4.33-4.21 (q, 2H), 3.76-3.51 (m, 3H), 3.29-3.3.17 (m, 2H), 3.14-3.00 (br m, 2H), 2.98-2.88 (q, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.29 (t, 3H)。
将70克乙基-1-苄基-4-（2-（叔丁氧羰基胺基）乙基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯13，溶于400毫升质量百分浓度为33%三氟乙酸/二氯甲烷溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩，所得粗品用500毫升二氯甲烷溶解，将溶液倾入500毫升饱和碳酸氢钠水溶液，测得PH>7, 静置分层得有机相，水相用800毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色固体。固体用200毫升石油醚洗涤搅拌2小时，过滤得35克反式-2-苄基-3a-氟六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-4(2氢)-酮1g，收率79%。
HNMR (CDCl3) δ: 7.31-7.24 (m, 5H), 3.70-3.59 (q, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.88-2.64 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H)。
实施例9: 反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14的制备：
Figure 839469DEST_PATH_IMAGE018
操作步骤：
将35克反式-2-苄基-3a-氟六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-4(2氢)-酮1g溶于1升四氢呋喃，加入5克含钯重量百分比为10%湿钯碳和37克二碳酸二叔丁酯，在50psi的氢气于室温搅拌24小时。反应完毕，过滤，母液减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到32克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14，收率88%。
HNMR (CDCl3) δ: 6.98-6.79 (br m, 1H), 3.99-3.53 (m, 4H), 3.50-3.13 (m, 4H), 2.71-2.42 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
实施例10: 反式-3a-氟-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮1h的制备：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE019
操作步骤：
将500毫克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14溶解于10毫升4摩尔每升的盐酸甲醇溶液中，于室温下搅拌1小时，反应液减压浓缩，所得粗品溶于2毫升甲醇和20毫升乙酸乙酯，用10毫升饱和碳酸钠水溶液洗涤至pH>8，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用柱层析分离得到200毫克反式-3a-氟-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮1h，收率68%。
7.33 (br s, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.01-3.36 (q, 1H), 2.75-2.51 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H)。
实施例11: 反式-2-乙酰基-3a-氟-5-吡啶-3-亚甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮1i的制备：
Figure 770516DEST_PATH_IMAGE020
操作步骤：
将634毫克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14溶于2毫升N,N-而甲基甲酰胺，冰浴搅拌条件下分批加入130毫克质量百分浓度为50%钠氢，继续搅拌半小时，完毕，滴加444毫克溴苄基，继续搅拌半小时。加入30毫升冰水促灭反应，用50毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用50毫升水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得700毫克浅黄色固体。向该固体中加入20毫升4摩尔每升的盐酸甲醇溶液，搅拌1小时，减压浓缩，得500白色固体。该白色固体溶于5毫升无水四氢呋喃，加入0.3毫升三乙胺，于零摄氏度条件下滴加250毫克乙酰氯，继续搅拌0.5小时，加入1毫升甲醇促灭反应。反应液减压浓缩，所得粗品经过高效反相液相色谱制备得272毫克反式-2-乙酰基-3a-氟-5-吡啶-3-亚甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮1i的盐酸盐，收率35%。
HNMR (CDCl3) δ: 8.77-8.75 (m, 2H), 8.56-8.54 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.86-3.55 (m, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.05-2.87 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H)。
实施例12: 反式-3a-氟-5-甲基-2-（2-吡啶-3-乙酰基）-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮1j的制备：
Figure 2011102521512100002DEST_PATH_IMAGE021
操作步骤：
将634毫克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14溶于2毫升N,N-而甲基甲酰胺，冰浴搅拌条件下分批加入130毫克质量百分浓度为50%钠氢，继续搅拌半小时，完毕，滴加366毫克碘甲烷，继续搅拌半小时。加入30毫升冰水促灭反应，用50毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用50毫升水水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得700毫克浅黄色固体。向该固体中加入20毫升4摩尔每升的盐酸甲醇溶液，搅拌1小时，减压浓缩，得500白色固体。该白色固体溶于5毫升无水四氢呋喃，加入0.5毫升二异丙基乙胺，350毫克吡啶-3-乙酸，644毫克（3-二甲胺基-丙基）-乙基-碳二亚胺和97毫克苯并三唑-1-醇，室温搅拌16小时。反应液经过高效反相液相色谱制备得180毫克反式-3a-氟-5-甲基-2-（2-吡啶-3-乙酰基）-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮1j，收率22%。
HNMR (CDCl3) δ: 8.53-8.48 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 4.22-3.46 (m, 7H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H)。
实施例13: 反式-3a-氟-5-异丙基-4-氧-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-2-碳酰甲胺1k的制备：
Figure 898746DEST_PATH_IMAGE022
操作步骤：
将634毫克反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14溶于2毫升N,N-而甲基甲酰胺，冰浴搅拌条件下分批加入130毫克质量百分浓度为50%钠氢，继续搅拌半小时，完毕，滴加439毫克碘代异丙烷，继续搅拌4小时。加入30毫升冰水促灭反应，用50毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用50毫升水水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得700毫克浅黄色固体。向该固体中加入20毫升4摩尔每升的盐酸甲醇溶液，搅拌1小时，减压浓缩，得500白色固体。该白色固体溶于5毫升无水四氢呋喃，加入0.5毫升二异丙基乙胺，于零摄氏度下滴加250毫克甲胺甲酰氯，继续搅拌1小时，用1毫升甲醇促灭反应。反应浓缩，经过高效反相液相色谱制备得260毫克反式-3a-氟-5-异丙基-4-氧-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-2-碳酰甲胺1k， 收率41%。
HNMR (CDCl3) δ: 10.0 (br s, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 4.15-3.53 (m, 4H),
3.47-2.24 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84-2.2.66 (br m, 1H), 2.18-2.05 (br m, 1H), 1.20-1.07 (m, 6H)。
实施例14：化合物1a-k对（R）-α-甲基组胺诱导dipsogenia的大鼠模型（E.J.P.,1993,99-103）的药理实验：
1.      雄性，李斯特冠（Lister Hooded ）大鼠（280-330克， Glaxo），分别关在12个笼子里，
允许自由饮食。所有试验操作在上午10时至下午14时之间进行。药物采取单次静脉或皮下给药，按照每千克体重1毫升剂量，或者两次给药大鼠腹部两侧静脉或皮下每每千克体重0.5毫升剂量。给药后，大鼠关入笼子内30分钟，给与食物但不给饮水。然后，将老鼠分开饲养于单独笼子内，给与定量滴管20毫升水但不给食物。10分钟后，计量大鼠饮用的水体积。初步实验表明，R-α-甲基组胺对此时间段大鼠饮水量具有最大的影响，离开此时间段后，大鼠的饮水量趋近于正常水平。
2.  实验前，分别提前18小时和2小时前，腹腔注射每千克体重10毫克化合物(1a-k)剂量，给药期间给予充足食物和饮水。实验提前30分钟静脉注射每千克体重10毫克的R-α-甲基组胺并移除饮水。
3.  实验数据按照实验天数的大鼠平均饮水量(mL)±S.E.M.(n=实验动物数/给药次数；实验天数按照实验需要而定)。数据分析采用Dunnett’s test模式。
4.  所用化合物1a-k共11种反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物和对照药物GR117289 (Robertson et al., 1992)。
5.  实验结果，化合物1a, 1c, 1e, 1h, 1j, 1k和化合物GR117289对（R）-α-甲基组胺诱导致饮行为（dipsogenic）的大鼠具有抑制作用,其中化合物1c, 1e, 1k对（R）-α-甲基组胺诱导dipsogenic的大鼠的抑制作用高于GR117289。
实验结论：本实验表明某些反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物对选择性H3受体激动剂（R）-α-甲基组胺诱导dipsogenic的大鼠具有抑制作用，有可能发展成为新的具有选择性H3受体拮抗活性的药物。

Claims (9)

1.一种反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：结构通式见下式：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE002
       式A
其中n=1、2, G为CH2或N原子，R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
2.根据权利要求1所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：所述的酰胺为苯甲酰胺，所述的磺酰胺为甲磺酰胺，所述的脲为甲基脲，所述的烷基或芳香基选自C1～C4直链或含有取代基侧链的烷基、取代芳基中的一种。
3.根据权利要求1所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：当n=1同时G为N原子时，为式B所示的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE004
式B
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
4.根据权利要求1所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：当n=1同时G为CH2时，为式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE006
式C
R1为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
5.根据权利要求1所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：当n=2同时G为N原子时，为式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE008
式D
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
6.根据权利要求1所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物，其特征是：所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物为：
1-a: 反式-5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮；
1-b: 反式-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮；
1-c: 反式-2-苄基-6a-氟-5-异丙基六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮；
1-d: 反式-3a-氟-5-甲基-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2-碳酰苯胺；
1-e: 反式-2-苄基-3a-氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)-酮；
1-f: 反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢环戊烷[c]吡咯-2(1氢)-碳酸酯；
1-g: 反式-2-苄基-3a-氟-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-h: 反式-3a-氟-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-i：反式-2-乙酰基-3a-氟-5-吡啶-3-亚甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-j： 反式-3a-氟-5-甲基-2-（2-吡啶-3-乙酰基）-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-4-酮；
1-k： 反式-3a-氟-5-异丙基-4-氧-八氢吡咯[3,4-C]吡啶-2-碳酰甲胺。
7.一种制备权利要求3所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物的方法，其特征是制备步骤如下：以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N-（2-氧乙基）氨基甲酸酯3为原料，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得（E）-乙基-4-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-丁-2-烯甲酸酯4，化合物4与N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-1-苄基-4-（（叔丁氧羰基胺基）甲基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯6，化合物5在三氟乙酸条件下脱除保护基并进行氨酯交换得到反式5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3,4-C]吡咯-1(2氢)-酮1a，化合物1a与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1氢)-甲酸酯7，化合物7可进行R2基团的烷基化反应，然后脱除N-叔丁氧羰基保护再进行各类R1基团的变化得化合物1b-d，反应式如下：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE010
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
8.一种制备权利要求4所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物的方法，其特征是制备步骤如下：以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和3－甲氧羰基丙醛8，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得（E）-1-乙基-6-甲基-3-氟-己-2-烯二酯9，化合物9与N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-1苄基-3a -氟-4-（3-甲氧-3-氧丙基）吡咯-3-甲酸酯10，化合物10先与钠氢作用，然后再与氯化锂、二甲亚砜作用，生成2-苄基-3a-氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)-酮1e，化合物1e与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氢环戊烷[c]吡咯-2(1氢)-碳酸酯1f，反应式如下：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE012
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
9.一种制备权利要求5所述的反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物的方法，其特征是制备步骤如下：以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N-（3-氧丙基）氨基甲酸酯11为原料，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得（E）-乙基-5-（叔丁氧羰基胺基）-2-氟-戊-2-烯甲酸酯12，化合物12与N-(甲氧甲基)-N-（三甲基硅甲基）苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-1苄基-4-（2-（叔丁氧羰基胺基）乙基）-3-氟吡咯-3-甲酸酯13，化合物13在三氟乙酸条件下脱除保护基并进行氨酯交换得到2-苄基-3a-氟六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-4(2氢)-酮1g，化合物1g与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氢-1氢-吡咯[3,4-C]吡啶-2(3氢)-甲酸酯14，化合物14可进行R2基团的烷基化反应，然后脱除N-叔丁氧羰基保护再进行各类R1基团的变化得化合物1h-K，反应式如下：
Figure 2011102521512100001DEST_PATH_IMAGE014
R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基中的一种。
CN201110252151.2A 2011-08-30 2011-08-30 反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法 Active CN102952139B (zh)

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