CN103228620B - 造影剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺衍生物的制备方法，包括使适合的前体进行斯迈尔斯重排，该重排通过使后者接触阴离子交换器固相来进行。

Description

造影剂的制备方法
技术领域
本发明一般涉及用作诊断技术中的造影剂的5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺（benzendicarboxamidic）衍生物的制备方法。 
背景技术
造影剂(Contrast agent)或对比剂(contrast media)是可以改变其中在医学成像中分析区域的方式的物质。特别地，它们能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差，使得这种细节可见，否则它们难以检测或鉴别。 
造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，这些衍生物呈现了结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原子数的原子(例如碘或钡)。 
碘帕醇(N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2S)(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺)和碘美普尔(N,N'-双(2,3-二-羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺)，其结构式如下所示，它们是大量三碘化诊断试剂中的两种，可商购并且广泛应用于该目的： 
在制备用于放射学应用的三碘化芳族衍生物的领域中所已知的各种合成方法中，一些所述的方法包括使适合的三碘苯基醚前体重排，得到期望的产物，其中贯穿相应的醚基的结构重排得到新的酰胺官能团(这种重排称作"斯迈尔斯重排"，参见作为一般性的参考文献：S.Smiles等人J.Chem.Soc1931,3264)。 
特别地，在这方面，WO97/05097描述了通过以给定的醚中间体为原料(这一后者以其盐形式通过前体的SN2反应得到)与(R)-2-丙酰胺衍生物在不同的有机溶剂中根据如下方案进行斯迈尔斯重排制备碘帕醇： 
所述重排在碱性醇混合物（所述碱性醇混合物典型地由甲醇在KOH的存在下组成）中回流2小时进行，由此得到碘帕醇，其中两步的总收率为56%。另外，以WO97/05097为典型的是(R)-2-丙酰胺衍生物，其中在第一个缩合步骤中涉及的离去基团Z一般选自如下的离去基团：甲苯磺酸酯(TsO)、甲磺酸酯(MsO)和氯。 
Anelli等人(Tetrahedron,Vol.53,No.34,1997,pp11919-11928)描述5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,3,6,-三碘-1,3-苯二羧酰胺衍生物、也包括碘美普尔和碘帕醇的制备方法，通过使适合的醚前体进行斯迈尔斯重排来进行。特别地，描述了两种方法(方法A和B)，包括分别在水或有机溶剂 例如DMF的存在下使用碱。然而，两种方法都导致共同形成不同量的副产物，这是因为原料底物环化和/或水解的竞争剂反应（competitor reaction）所致。另外，水性溶剂在制备碘帕醇中的应用导致收率比在DMF中进行相同反应的收率显著降低(方法A与方法B相比收率为17.9%相对于99%)。 
最后值得注意的是，在欲以胃肠外作为造影剂的物质的情况中，最终的化学和光学纯度具有基础重要性，因为这是卫生当局特别要求的。 
我们目前已经发现5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺衍生物，例如碘帕醇和碘美普尔的新的制备方法，该方法通过使适合的三碘醚前体进行斯迈尔斯重排来进行，这种重排通过使所述前体的水溶液接触阴离子交换器固相（anion exchanger solid phase）来进行。本发明包括水性溶剂系统的方法能够有利地在更为良好的条件下进行反应，甚至从环境观点来看比现有技术更有利，甚至更有利地，该方法能够得到用作造影剂的终产物，例如应用于放射学中的造影剂，该造影剂具有高收率、高光学纯度且基本上无副产物。 
发明内容
本发明涉及式(5)的5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘衍生物或其药学可接受的盐的制备方法： 
其中： 
R在每次出现时独立地选自：-COOR'和-CON(R')2； 
R'在每次出现时独立地是：氢或者直链或支链(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个羟基原样（as such）取代或被其保护形式取代；且 
X是氢或者直链或支链(C1-C4)烷基； 
该方法通过使式(4)的化合物或其盐的斯迈尔斯重排来进行： 
其中： 
R、R'和X如上述所定义； 
所述重排通过使化合物(4)与阴离子交换器固相在水性溶剂的存在下接触得到。 
在更详细地描述中，固相可以是阴离子交换器树脂（anion exchanger resin），其适合地选自本领域公知的那些，例如苯乙烯或聚氨基丙烯酸核心树脂，其为不同官能化的，例如带有季铵基团，例如 或等效物或或等效类型或型树脂或等效物，它们可以以不同筛目和孔隙率得到。优选树脂选自：IRA400(化学文摘编号(CAS No.)9002-24-8)和A830(化学文摘编号(CAS No.)457070-04-1)。 
优选将所选择的树脂适合地包装在柱中以能够典型地通过整个柱洗脱来接触包含前体(4)的水溶液或悬浮液。 
在这方面，水性溶剂优选是水。 
在本发明一个优选的方面中，在上述式(4)和(5)中： 
R是选自如下的基团： 
且X独立地是甲基或氢。 
根据一个更优选的实施方案，本发明的方法涉及式(5)的化合物的制备方法，其中： 
R是且X是氢， 
或其中： 
R是
且X是甲基。 
根据另一个方面，本发明涉及基本上如上所述的(5)的制备方法，其中式(4)的化合物通过在溶剂的存在下用式(3)的硝基苯基磺酰基酰胺衍生物对式(2)的化合物或其盐进行亲核取代得到，所述的溶剂选自：水和与一种或多种极性有机溶剂的水性混合物： 
其中： 
R在每次出现时独立地选自：-COOR'和-CON(R')2； 
R'在每次出现时独立地是：氢或者直链或支链(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个羟基原样取代或被其保护形式取代；且 
X是氢或者直链或支链(C1-C4)烷基。 
优选式(2)的化合物是盐形式，典型地是碱式盐，优选钠盐。 
根据另一个优选的实施方案，式(3)的化合物选自: 
(R)-2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]丙酰胺；和 
2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]乙酰胺， 
而式(5)的化合物优选是碘帕醇或碘美普尔。 
有利地，本发明的方法能够分离终产物(5)碘帕醇，该方法具有的收率和光学纯度均高于现有技术(例如如WO97/05097中所述的)。 
发明详述 
本发明一般涉及5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘衍生物的制备方法，该方法通过斯迈尔斯重排反应来进行，该反应通过使式(4)的前体或其盐接触适合的阴离子交换器固相来进行。 
除非另有说明，否则术语"直链或支链(C1-C4)烷基"是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等，优选甲基。 
术语"阴离子交换器固相"或“阴离子交换器（anion exchanger）”或"固相"是指能够与接触它的溶液或悬浮液进行阴离子交换的固体支持物。 
根据一般性的实施方案且更详细地如实验部分所述，使式(4)的化合物（其任选通过使式(2)的化合物与式(3)的适合的酰胺衍生物反应得到）接触适合的固相，导致选择性形成最终的化合物(5)，该化合物(5)具有高收率且基本上不含副产物。 
所述接触可以通过经填充适合的固相的柱洗脱或通过所谓的"分批作业法（batch method）"得到。这种后面的情况欲以作为包括适合的反应器的任意方法，其中涉及该方法的反应剂彼此接触和彼此反应，典型地在搅拌中彼此接触和反应。 
根据一个优选的实施方案，化合物(4)与固相之间的接触通过柱实现，在这方面，可以原样使用固相并且在需要时填充在柱中，或固相可以存在于易于商购得到的预填充柱中。如上所述，通过分别以指定的洗脱或搅拌速率洗脱整个柱或通过在分批作业法的情况下剧烈搅拌适合的时间段（一般在几小时至几天之间改变）使存在于水性介质中的前体(4)接触固相，主要视原料的量而定。就柱方法而言，通常根据公知方法，例如重力法或高压法以恒定流速例如约600-800mL/秒在整个柱上用水性介质将化合物(4)洗脱几次。 
根据一个优选的方面，将化合物(4)溶于或混悬于选自下述的水性介质：水和极性有机溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇等，或极性醚，例如二噁烷、四氢呋喃等的水性混合物。优选将化合物(4)溶于或混悬于水。 
典型地且根据一个优选的实施方案，固相是强阴离子交换器树脂或弱阴离子交换器树脂，它们均为商购的且优选具有苯乙烯-二乙烯基苯核心。这种适合的树脂的实例是：(购自Rohm和Haas Company,Philadelphia,USA)、或(购自The Purolite Company,Bala Cynwyd,PA,USA)。在更详细描述中，优选的树脂是： A-830(CAS No.457070-04-1)和IRA400(CAS No.9002-24-8)，其中后者更优选的。 
选择的树脂可以被不同地官能化或原样使用，或甚至更进一步，可以预先通过本领域技术人员公知的方法活化树脂，例如酸性洗涤活化，例如使用盐酸活化。 
必须注意的是，应选择阴离子交换器的强度、接触时间和温度，以使期望的终产物的收率最大化，特别是在本方法的工业规模的应用方面。实际上，应注意到下述事实，即在本方法的反应条件下，弱阴离子树脂的应用可以导致终产物特别趋向于得到高纯度。另一方面，强阴离子交换器树脂的应用在那些其中在收率方面优选斯迈尔斯重排的有效性的情况中是适宜的。 
根据本发明，得到式(5)的衍生物的斯迈尔斯重排通过选择适合的阴离子交换器树脂进行，反应的pH是约6-约9，优选约6-约7，反应时间在24-40小时，典型地在室温下操作，例如在约15-30℃的温度。甚至更优选，本方法描述了通过下列步骤制备(5)：通过洗脱整个填充 IRA-400树脂的柱接触约0.05-0.07M摩尔浓度的相应的前体(4)的溶液，在pH约6-约7下操作(给定物质的摩尔浓度在本文中欲以作为这种物质的摩尔量除以总混合物体积)。 
在柱过程中，为了维持pH尽可能恒定，建议从洗脱溶液中蒸发潜在的胺残余物(由于一般由树脂释放的)。这种有利的方法能够适宜地得到极高收率、甚至高达约90%收率的终产物。在这种情况中，用水或用洗脱整个柱的水性溶剂稀释这种部分蒸发后剩余的溶液和在包含尚未反应的起始化合物(4)的溶液，且通过柱再洗脱。在整个过程中，优选将这些后面的步骤(即蒸发和柱上的再洗脱)重复一次或多次，例如6-24小时的有规律的间隔，以得到高收率的终产物，如所附的实验部分中所述。 
可以通过本领域公知的任意分析技术，例如UV检测等检测洗脱溶液中的最终化合物(5)。 
可以根据公知技术使该方法结束时的树脂适宜地再生，例如，通过用低级醇例如甲醇洗涤，由此能够适宜地将同一树脂在随后的应用中再利用。 
正如本文广泛地报道的，本发明的方法能够有利地在水性溶剂的存 在下操作，从而制备和分离式(5)的化合物，例如碘帕醇和碘美普尔，其具有高反应收率(超过90%)和最终的光学纯度(对映体过量"ee"99%)。 
可以被认可的是，由于本发明的斯迈尔斯重排在X不是氢时出现构型保持，所以(4)中的这种立体中心构型将保留在终产物(5)中。因此，作为对这一结果的支持和作为实例，通过本方法能够分别以(S)或(R)构型的相应前体(4)作为原料制备碘帕醇，即(N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2S)-(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1，3-苯二羧酰胺)以及相应的(2R)异构体。根据优选的实施方案，本发明涉及斯迈尔斯反应，导致形成碘帕醇。 
在另一个方面中，本发明涉及如上所述的(5)的制备方法，其特征在于式(4)的化合物通过使式(2)的化合物或其盐与式(3)的硝基苯基磺酰基酰胺衍生物反应得到： 
其中： 
R在每次出现时独立地选自：-COOR'和-CON(R')2； 
R'在每次出现时独立地是：氢或者直链或支链(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个羟基取代，该羟基是原样或其保护形式；且 
X是氢或者直链或支链(C1-C4)烷基； 
该反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自：水和与一种或多种极性有机溶剂的水性混合物。 
优选起始的式(2)的化合物是其盐的形式，典型地是碱式盐，优选钠盐。 
根据上述优选的实施方案，式(3)的化合物优选选自： 
(R)-2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]丙酰胺和2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]乙酰胺。 
根据由如上所述的(2)制备(4)的方法，有利地得到终产物(5)，其具有高于现有技术的收率(82%相对于例如WO97/05097中所述的56%)和超过99%的光学纯度(ee)。 
可以适宜地通过本领域公知的方法制备式(3)的硝基苯基磺酰基酰胺衍生物(例如，参见Markert等人Chem.Ber.,1927,60,2456)，或者，原样商购。一般而言，式(2)的起始化合物作为其盐存在，优选作为钠盐，而将反应的pH维持在6-9。优选所述pH为约7-约8。 
为了测量pH，典型地使用玻璃电极，而可以使用碱，例如无机碱例如NaOH改变pH值。 
根据本发明的示例性实施方案且根据如下实验部分，在水性溶剂中将化合物(3)加入到化合物(2)的钠盐中，所述水性溶剂选自水或与极性有机溶剂混合的水，所述极性有机溶剂例如二噁烷、四氢呋喃等，比例为1:1或优选在过量水的存在下进行。在这方面，选择的极性有机溶剂是二噁烷且水/有机溶剂的重量比为2:1或更优选3:1。根据另一个优选的实施方案，水性溶剂是按重量计为3:1的水/二噁烷混合物。 
在室温搅拌该反应混合物，或更优选将该反应混合物在约50℃-约90℃、更优选70℃-80℃的温度温热。监测反应环境的pH，可能如上所述将其调节至约7-约8的值。通过监测反应进程，例如通过TLC分析，当残留物(2)的百分比被证实为可忽略不计(一般低于约10%)时，由此通过纯化和蒸发溶剂对该溶液进行后处理，以得到期望的衍生物(4)。 
然后，通过在广泛地如上所述的水性溶剂的存在下接触阴离子交换器固相使由此得到的式(4)的化合物经历斯迈尔斯重排。 
由此使用能够在水性反应溶剂的存在下进行操作的可靠方法，由(2)得到终产物(5)，其具有高于70%的收率(两步的总收率：82%)和高光学纯度(ee99.5%)。 
本发明中认可的是，当X不是氢，化合物(3)和随后的化合物(4)和(5)具有手性中心且由此可以以两种构型(R)或(S)存在，否则称作(D)或(L)，以及以外消旋体形式存在。我们报道了包括使式(4)化合物进行斯迈尔斯重排的方法，所述的式(4)的化合物通过使适合的前体与(3)反应得 到，这一后者欲以构型(R)或(S)存在，导致以立体有择的方式形成最终的(5)。因此，例如，本方法可以导致由相应地具有构型(R)或(S)的前体(2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基丙酰胺(3)开始形成具有(2S)构型的化合物(N,N'-双-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺)(即碘帕醇)或相应的(2R)异构体。实际上，因为(3)与(2)之间的SN2型反应，所以通过构型转换得到化合物(4)。适宜地，随后出现构型保持的斯迈尔斯反应使得整个方法高度立体有择。 
因此，广泛地如上所述，本发明能够使用可靠和可再现的方法得到式(5)的5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘衍生物，其用作诊断成像方法中的造影剂，具有高收率和光学纯度，该方法也适用于工业规模，包括在水性介质的存在下在阴离子交换器固相上进行斯迈尔斯重排。本发明可以适宜地欲以制备基本上无副产物的碘帕醇或碘美普尔，并且与用作造影剂、典型地放射学中的造影剂所需的纯度规格一致。 
现在将使用实施例示例本发明，这些实施例不欲以对其范围作出任何限定。 
具体实施方式
实施例1：在水性介质中通过在阴离子交换器固相的存在下进行斯迈尔斯重排制备(5)(一般方法)。 
使具有pH6-7的化合物(4)在适合的水性溶剂中的溶液装载填充了阴离子交换器固相的柱，通过以恒定流速洗脱柱。在6和24小时的间隔，终止洗脱，部分蒸发显示pH约9-约11的洗脱溶液，用水性反应溶剂稀释，通过添加碱将pH设置为其最初的值。连续监测反应，HPLC分析显示有利于(5)的化合物(4)逐步减少。 
实施例1a：通过在IRA400的存在下进行斯迈尔斯重排制备碘帕醇。 
使用式(4a)的化合物(7.5g,9.6mmol)在H2O(150mL)中在 IRA-400的存在下重复实施例1的一般方法，将所述的 IRA-400填充入柱。 
以600mL/小时恒定流速的洗脱时间为32小时。反应的HPLC分析显示随着时间(4a)的浓度以有利于碘帕醇(93%收率,ee>99%)的方式减少，基本上无不期望的副产物伴随形成。 
实施例2：通过(2a)与(R)-2-[[4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]丙酰胺反应制备(4a)。 
将(R)-2-[[4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]丙酰胺(26.7g,97.2mmol)在约1.5小时内分批加入到钠盐形式的5-羟基-N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺(2a)(44.2,60.8mmol)在H2O/1,4-二噁烷75:25(约300mL)溶液中的溶液中，将该反应混合物在70-80℃在用于pH测定的玻璃电极的存在下搅拌。 
通过添加NaOH1M将该反应的pH维持在约7-8，直到(2)的残留物百分比低于约10%为止，正如通过TLC分析测定的。 
浓缩该溶液，通过IR-120柱洗脱，用NaOH2M(30mL) 中和洗脱液，真空浓缩，维持在低温下(约5℃)15小时。过滤和干燥后，得到第一批化合物(4a)(33.3g,42.8mmol,收率＝71％)，为白色固体。
进一步蒸发滤液，在乙醇中加热由此得到的固体残余物，过滤出得到的悬浮液以除去不溶性4-硝基苯磺酸钠。在约5℃、15小时后，将由此得到的作为粗物质的第二批化合物(4a)溶于水，通过经用水洗脱的 IR-120洗脱纯化。蒸发中和的洗脱液，使固体残余物从乙醇中结晶，得到第二批化合物(4a)，为纯的固体(6.9g，8.8mmol，收率＝15％)，将其与第一批合并，得到化合物(4a)，总收率为86％。 
实施例3：由根据实施例2的方法制备的(4a)制备碘帕醇。 
根据实施例1的一般方法，使采用实施例2方法得到的式(4a)的化合物经历斯迈尔斯重排。 
使终产物从乙醇中结晶，得到标题化合物，收率为95％。 
来自(2)的总收率(实施例2+实施例3)＝82％,HPLC 99.9％,[α]20 436＝+144.3(c2.5Cu(II)L2,H2O)＝99.5％，在145的理论值范围内。 

Claims (10)

1.通式(5)的5-[(2-羟基酰基)氨基]-2,4,6-三碘衍生物或其药学可接受的盐的制备方法：
其中：
R在每次出现时独立地选自：-COOR'和-CON(R')2；
R'在每次出现时独立地是：氢或者直链或支链C1-C4烷基，其任选被一个或多个羟基原样取代或被其保护形式取代；且
X是氢或者直链或支链C1-C4烷基；
该方法通过使通式(4)或其盐的斯迈尔斯重排来进行：
其中：
R、R'和X如上述所定义；
所述重排通过在水性溶剂的存在下使化合物(4)接触阴离子交换器固相来进行。
2.权利要求1的方法，其中：
R是且
X是氢。
3.权利要求1的方法，其中：
R是且
X是甲基。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述阴离子交换器固相是弱阴离子交换器树脂或强阴离子交换器树脂。
5.权利要求4的方法，其中所述阴离子交换器固相选自：IRA 400和A830。
6.权利要求1的方法，其中所述水性溶剂是水。
7.权利要求1-3任一项的方法，其中所述重排在6-9的pH进行。
8.权利要求1的方法，其中式(4)化合物的制备通过用式(3)的酰胺硝基苯基磺酰基衍生物对式(2)的化合物或其盐的亲核取代来进行，
其中：
R独立地选自如下的基团：–COOR’和–CON(R’)2；
R’独立地是氢或者支链或直链C1-C4烷基，其任选被一个或多个羟基取代、任选被保护形式的一个或多个羟基取代；且
X是氢或者支链或直链C1-C4烷基；
该方法在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自：水和水与一种或多种有机极性溶剂的混合物。
9.权利要求8的方法，其中式(3)的化合物是：
(R)-2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]丙酰胺；或
2-[[(4-硝基苯基)磺酰基)]氧基]乙酰胺。
10.权利要求8或9任一项的方法，其中所述溶剂是按照3:1重量比的水/二噁烷的混合物。
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Smiles Rearrangement as a Tool for the Preparation of 5-[(2-Hydroxyacyl)amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenedicarboxamides: Main Pathway and Side Reactions;Pier Lucio Anelli等;《Tetrahedron》;19971231;第53卷(第34期);第11919-11928页 *

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