CN1228079A - 制备5－[乙酰基(2,3－二羟基丙基)氨基－n,n'－双(2,3－二羟基丙基)－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的方法 - Google Patents

制备5－[乙酰基(2,3－二羟基丙基)氨基－n,n'－双(2,3－二羟基丙基)－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

从式(Ⅱ)的5－氨基－1，3－苯二甲酸开始制备式(I)的5－[乙酰基(2，3－二羟基丙基)氨基]－N，N’－二(2，3－二羟基丙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺的方法，包括在如下反应模式中表示的下列步骤：其中步骤a)是在选自如下溶剂中，在催化量的叔胺存在下5－氨基－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酸和亚硫酰氯的非均相反应，给出化合物(Ⅲ)，所说溶剂是直链或支链(C7－C16)烃，(C7－C8)芳香烃，1，1，1－三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚；步骤b)是式(Ⅲ)化合物与既作为溶剂也作为试剂的冰醋酸、和酰氯的乙酰化反应；步骤c)是式(Ⅴ)化合物的生成反应，它通过式(Ⅳ)化合物与1－氨基－2，3－丙二醇在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)或N－甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中反应而实现的；步骤d)是在通过加入氢氧化钠－氢氧化钙混合物而保持在碱性pH的水溶液中、在40—90℃下化合物(Ⅴ)与3－氯－1，2－丙二醇或表氯醇的烷基化。

Description

制备5-[乙酰基(2,3-二羟基丙基)氨基-N,N’- 双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的方法
本发明涉及从式(Ⅱ)化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸开始，制备式(Ⅰ)的5-[乙酰基(2,3-二羟基丙基)氨基]-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的新方法，该化合物的更为通晓的名字为Iohexol，是最广泛使用的非离子性X-射线造影剂之一。
式(Ⅰ)化合物的制备首先在GB1548594中描述，根据如下反应模式1，以5-硝基-1,3-苯二羧酸甲基二酯为原料。
                      反应模式1此合成途径与另一更新的论文(Haavaldsen等人，药物科学学报(ActaPharm.Suec.),20,219,1983)中的另一替代方案作了比较，根据如下反应模式2，后者从不同的底物即式(Ⅲ)的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯开始。
                      反应模式2
Figure A9880071400061
根据在此论文中所述，式(Ⅲ)的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯是按照US 4001323中公开的方法制备的，并在乙酸酐中，低的温度下进行乙酰化反应，给出65％产率的最终产物。
此合成包括在1-和3-位的酸基与1-氨基-2,3-丙二醇(俗称异丝氨醇)形成酰胺，产率号称为80％。最后一步包括5-位的酰胺氮与3-氯-1,2-丙二醇在丙二醇中通过甲醇钠进行烷基化，经过麻烦的纯化后，以54％的产率给出最终产物。
与上述专利中所述的方法的对比表明，考虑其各单步的较佳产率和减少了的步骤数，只有后者是最适合工业制备的，这也由在药物治疗(Farmakoterapi)(T.Jacobsen,1982,45-57)中公开的关于Iohexol的综述证实。
最近，US5616795公开了5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯非常有效的合成，包括在选自如下溶剂中、在催化量的叔胺存在下使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亚磺酰氯进行非均相反应，所说溶剂为直链或支链(C7-C16)烃，(C7-C8)芳香烃，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚。
与上面引用的Haavaldsen用于制备式(Ⅲ)化合物的专利、即US4001323中所述的方法相比，从工业的观点来看，在此专利中公开的合成方法使显著改善单步产率成为可能。
现已发现了一种从式(Ⅱ)化合物开始的方法，包括形成式(Ⅲ)化合物，与现有技术提示的相反，从工业的观点来看，它有效和经济地给出最终产物。
因此，本发明的目的是，从5-氨基-1,3-苯二甲酸开始制备式(Ⅰ)化合物的新方法，包括在反应模式3中表示的下列步骤：
                       反应模式3
Figure A9880071400071
其中
步骤a)是在选自如下溶剂中、在催化量的叔胺存在下使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亚硫酰氯的非均相反应，所说溶剂为直链或支链(C7-C16)烃，(C7-C8)芳香烃，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚，给出化合物(Ⅲ)；
步骤b)是式(Ⅲ)化合物用两种方法的酰化反应：
冰醋酸既作为溶剂也作为反应试剂与酰氯反应，或替代地
乙酰氯在偶极非质子溶剂中反应；
步骤c)通过式(Ⅳ)化合物与1-氨基-2,3-丙二醇用两种方法反应，形成化合物(Ⅴ)：
在偶极非质子溶剂中，化合物(Ⅳ)与4.2-4.6倍于化合物(Ⅳ)的摩尔量的一种异丝氨醇反应；或替代地
在偶极非质子溶剂中，在一定量的叔胺存在下，化合物(Ⅳ)与2.05-2.4倍于化合物(Ⅳ)的摩尔量的异丝胺醇反应；
步骤d)在碱性pH的水溶液中，通过加入氢氧化钠和氢氧化钙混合物，在40-90℃化合物(Ⅴ)用3-氯-1,2-丙二醇或表氯醇烷基化。
步骤a)根据在US5616795中公开的方法进行，它提供高产率的式(Ⅲ)化合物。因此，与GB1548594中所述的相比，本发明的方法在工业上是有利的。
特别优选的是如下氯化条件：
-烃选自直链或支链(C8-C14)烃，优选正辛烷，正癸烷，正十二烷，石油英，煤油；
-芳香烃选自甲基取代的苯，优选甲苯和二甲苯；
-叔胺选自N-甲基吗啉，三乙胺，喹啉，二甲基氨基吡啶，2-乙基-5-甲基吡啶。
以0.5kg二甘醇二甲醚/kg起始物的量将二甘醇二甲醚加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸氯化混合物中，随后用水处理，在处理这类反应时包括显著的优点，使得能以高产率和高纯度回收最终产物。
从工业的观点来看，在安全的操作条件下，并以不经进一步纯化(结晶，等等)而用于下步的合适的纯度、以高产率提供最终产物的合成方法是非常有价值的。
用正十二烷和作为叔胺的喹啉制备化合物(Ⅲ)将以实验部分例子的方式描述。
步骤b)是化合物(Ⅲ)的乙酰化反应，它以新颖的方式，用两种方法进行：
1．冰醋酸既作为溶剂也作为反应试剂，以及亚硫酰氯在50-60℃的温度下。
醋酸的量优选地是化合物(Ⅲ)摩尔量的40-60倍。
亚硫酰氯优选地以化合物(Ⅲ)的2-4倍摩尔量存在。
反应时间是3-4小时。
反应的最后，过滤收集沉淀的产物。根据此方法，也可以在反应的最后将酰化混合物蒸馏至干，从而回收产物。
因此，馏出物可以方便地在工业过程中循环；
2．在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中的乙酰氯，在0-40℃的温度下。
以1.5-3倍于化合物(Ⅲ)的摩尔量加入乙酰氯。
在此情况下反应时间是35-65小时。
所需的产物通过将最终反应混合物滴入冰水中而沉淀产物，然后过滤而收集。
用两种方法所得的产率在88-98％的范围内，从而与Haavaldsen所述的相比，显著改善了此步的产率，同时，不需要进一步纯化而提供了高品质的产物(见实验部分)。
步骤c)是化合物(Ⅳ)的异丝胺醇酰胺的生成反应，它以两种方式进行：
1．在偶极非质子溶剂、优选DMF和DMA中，化合物(Ⅳ)与4.2-4.6倍于化合物(Ⅳ)摩尔量的异丝胺醇反应；
2．在偶极非质子溶剂、优选DMF和DMA中，在选自三乙胺，三丁基胺，三丙基胺，三甲基胺，N-甲基吗啉，优选三乙胺和三丙基胺的脂族叔胺存在下，化合物(Ⅳ)与2.05-2.4倍于化合物(Ⅳ)摩尔量的异丝胺醇反应。
在此步骤中所得的产率对于所用的两种方法都在90至98％之间。
除了高产率外，与Haavaldsen所述的相比，本发明形成酰胺的步骤还包括其他优点，其中缚酸剂是均相的，而不是无机盐。
两种方法都可以回收过量的异丝胺醇或用作催化剂的、不包括三乙胺的叔胺，这是在酰胺化反应的最后，通过用离子交换树脂而实现的。相反地，在三乙胺的情况下，能更方便地过滤在反应中形成的盐酸盐，然后通过简单的碱性水解回收该胺。
步骤d)是可以出乎意料地在含水介质中、在40-90℃的温度下进行的烷基化，通过加入氢氧化钠-氢氧化钙混合物，使氢氧化钠与化合物(Ⅴ)等摩尔、使氢氧化钙与化合物(Ⅴ)之比为0.5-0.9来调成碱性，并始终保持在pH10-12。
反应时间为30分钟至4小时。
将化合物(Ⅴ)悬浮在水中并加热至合适的温度。
然后加入氢氧化钠直至完全溶解，然后加入部分保持为沉淀的氢氧化钙。
出乎意料地，加入氢氧化钙被证明是至关重要的。事实上，当仅在氢氧化钠存在下进行时，反应给出低产率(最高52％)和一种副产物。
在与上述的相同温度下加入烷基化剂的10-20％水溶液。反应非常快，在加入之后30分钟提供最佳产率。反应通过加入冰醋酸淬灭。
反应进程通过用在ⅩⅩⅢ US药物大全(Pharmacopoeia)(USP,编辑出版1995,825页)中报道的分析方法监测。烷基化步骤的产率是80-95％。
最后的溶液通过一组强阳离子交换树脂(如Amberjet 1200或Amberlite IR120)，接着通过阴离子的(中或强，如Amberlite IRA 420或Relite MG1)纯化，非强制性地接着用减小尺寸的、含有如上定义的强阳离子树脂的柱纯化。
这类纯化主要是除去盐，如氯化钠，醋酸钙和离子性副产物。
将洗脱液进一步通过苯乙烯基质大孔树脂(如Amberlite或Amberlite XAD 1600,XAD 16)或二氧化硅基质“逆相”树脂(如RP-18,RP-10)。将水真空蒸发，然后加入C2-C4醇(优选乙醇或正丁醇)以沉淀最终的晶状产物，它不需进一步重结晶，因其品质与US药物大全中报道的相同。
与涉及Iohexol制备的文献中建议的相反，其中烷基化反应在丙二醇中、用甲醇钠作碱进行总是优选的，在具有更低的环境污染的同时，申请人所得的结果与现有技术的可比，甚至优于现有技术，环境污染低是因为用水作为溶剂，用简单的无机盐作为碱。
下列实施例进一步举例说明进行本发明方法的最佳实验条件。
                   实验部分
                   实施例1
       5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯
Figure A9880071400111
将1.2kg 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(根据有机化学杂志，1994,59,1344所述的工艺制备)，6g喹啉和970g十二烷的混合物在氮气氛中搅拌下加热至65-70℃。之后，在2小时内加入500/600g含有10％后者的SOCl2/正-十二烷混合物，然后，在4/6小时内，保持65至70℃的温度，加入1kg SOCl2。加完之后，在2小时内加热至80/85℃，在此温度下保持6小时，完成反应。然后将混合物冷却至40/45℃，然后真空加热至80/85℃，蒸馏含有10％后者的SOCl2/正-十二烷混合物，它可以循环。
之后，通过氮气使压力变为常压，将反应冷却至低于55℃，在氮气氛中、搅拌下，加入1.1kg二甘醇二甲醚，保持温度在40/50℃。
然后加入280/240g氢氧化钠(13/15％水溶液)，同时将温度升至约60℃，达到最终pH2.5/3。随后加入300g水，用690/590g氢氧化钠(13/15％水溶液)调节至pH6，最后，混合物进一步用150/180g水稀释，冷却至30℃。
将悬浮液在氮气氛中过滤，潮湿的产物用水洗涤至洗涤液为中性(pH7)。
将产物在50/65℃干燥，得到1.237kg所需的产物。
以干燥产物计算的产率：95.6％
水含量：         1％
HPLC纯度：       98.5％
固定相：         柱E.Merck Lichrospher(R)RP-18 5μm 4mm
                 ×12.5cm
流动相：            梯度洗脱
A=水
B=乙腈
        分钟                         ％B
         0                           60
         3                           60
         12                          80
         19                          80
         20                          60
流速：          1.2ml分钟-1
温度：          30℃
检测(UV)：      240nm
其1H-NMR,13C-NMR,IR和MS谱与指定的结构一致。
                    实施例2
     制备5-乙酰基氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯
在60℃，将100g 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(0.168mol)悬浮于500g冰醋酸中。缓慢加入60g SOCl2(0.5mol)。3小时后结束反应。冷却后，过滤回收形成的沉淀。将残余物先用乙酸洗涤，再用水洗。从母液再回收沉淀，与第一批合并。得到100g所需的产物。
产率：93.4％
HPLC纯度：94.6％
柱Lichrospher RP-18 Merck；12.5cm×4mm；5微米
洗脱剂：A水
        B腈
梯度    t(分钟)                   ％B
       0               48
       3               48
       9.5             100
       15              100
流速   1ml/分钟
温度   30℃
检测   245nm
                  实施例3
             实施例2的替换方法
在5℃将297.8g 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(0.5mol)溶于701ml DMAC中。保持同样的温度，将55g乙酰氯(0.7mol)滴加到溶液中。加完后，将温度升至18℃。24小时后，再加入10g(0.013mol)乙酰氯。52小时后终止反应。在30分钟内将溶液滴加到3.7kg冰水中，其间温度低于5℃，搅拌约30分钟。将混合物离心并用2L水洗涤，得到612g所需的产物。
产率：89.0％
HPLC纯度：97.7％
                 实施例4
制备5-(乙酰基氨基)-N,N’-二(2,3-二羟基丙基)
          -2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
将370.4g(0.58mol)根据实施例1或2制备的5-乙酰基氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶于741.0g DMA中。将232.8g(2.6mol)1-氨基-2,3-丙二醇单独溶于DMA中，然后在0℃,2小时内滴加入上述5-乙酰基氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶液中。反应在25℃,7小时内完成。
在92℃,12mmHg真空下，将DMA蒸馏至干。冷却至50℃后，将残余物溶于950.0g甲醇和500.0g水中。
混合物通过7％(w/w)氢氧化钠溶液调节至pH10.5，并反复加入以稳定pH为10.5，得到5-(乙酰基氨基)-N,N’-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺钠盐溶液。
产物的沉淀和1-氨基-2,3-丙二醇的回收
将溶液在室温下冷却，并加入36％(w/w)盐酸直至pH1.0。沉淀的产物被过滤并干燥。
产率：92％
HPLC纯度：98.4％
柱Lichrospher RP-18 Merck；25cm×4mm；5微米
洗脱剂：A水
        B甲醇25％(v/v)水溶液
梯度    t(分钟)            ％B
        0                  7.5
        6                  7.5
        18                 35
        30                 92
        34                 92
流速    1.5ml/分钟
温度    35℃
检测    240nm
将母液浓缩至干，溶于500.0g水，然后在2000ml钠离子型Amberjet1200阳离子树脂上渗滤。
然后通过用7％(w/w)氨水溶液洗脱，回收1-氨基-2,3-丙二醇。
                    实施例5
             实施例2的替换方法
将370.4g(0.58mol)根据实施例1或2制备的5-乙酰基氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶于741.0g DMA，往此溶液中加入122.0g(1.20mol)100％(w/w)三乙胺。将109.32g(1.2mol)1-氨基-2,3-丙二醇单独溶于DMA中，并在0℃,2小时内滴加到第一种溶液中。反应在25℃,7小时内完成。滤出在酰胺化期间沉淀的三乙胺盐酸盐。
在92℃,12mmHg的真空下将DMA蒸馏至干。冷却至50℃之后，将残余物溶于950.0g甲醇和500.0g水中。
将混合物通过7％(w/w)氢氧化钠溶液调节至pH10.5，反复加入氢氧化钠以稳定pH为10.5，得到N,N’-二(2,3-二羟基丙基)-5-(乙酰基氨基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺钠盐。
                 产物的沉淀
将该溶液冷却至室温，并加入36％(w/w)盐酸，直至pH为1.0。将沉淀的产物过滤并干燥。
产率：          96％
总副产物：      1.4％
                        实施例6
5-[乙酰基(2,3-二羟基丙基)氨基]-N,N’-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-
                  三碘-1,3-苯二甲酰胺
Figure A9880071400151
将67.1g(0.089mol)5-(乙酰基氨基)-N,N’-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(如实施例4所述的制备)溶于178.9g水并加热至85℃。在所说的温度下加入44.73ml 2N氢氧化钠(0.089mol)和4.83g氢氧化钙(0.065mol)。30分钟后，往其中滴加13.42g(0.12mol)3-氯-1,2-丙二醇在79.33g水中的溶液，再保持相同的温度30分钟。
将反应用乙酸淬灭直至溶解。之后，该溶液在离子交换树脂(Amberjet 12000 400ml,IRA 420 150ml；Amberjet 12000 50ml)上渗滤。洗脱液然后在200ml Amberlite XAD 1600上渗滤，然后浓缩至干，用210g正丁醇处理并在80℃搅拌4小时，得到67.5g所需的产物(0.081mol)。
产率：90％
                    实施例7
               实施例6的替代方法
将67.1g(0.089mol)5-(乙酰基氨基)-N,N’-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(如实施例4所述的制备)溶于178.9g水并加热至85℃。在所说的温度下加入44.73ml 2N氢氧化钠(0.089mol)和5.83g氢氧化钙(0.079mol)。30分钟后，往其中滴加13.42g(0.12mol)3-氯-1,2-丙二醇在79.33g水中的溶液，再保持相同的温度30分钟。
将反应用乙酸淬灭直至溶解。之后，该溶液在离子交换树脂(Amberlite IR120 200ml,Relite MG1 150ml,Amberjet 1200 50ml)上渗滤。洗脱液然后在300ml Amberlite XAD 16上渗滤，然后浓缩至干，用210g正丁醇处理并在80℃搅拌4小时，得到65.5g所需的产物(0.078mol)。
产率：88％

Claims (13)

1．一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，从式(Ⅱ)的5-氨基-1,3-苯二甲酸开始，包括在如下反应模式中表示的下列步骤：
Figure A9880071400021
其中
步骤a)是在选自如下溶剂中、在催化量的叔胺存在下5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亚硫酰氯的非均相反应，给出化合物(Ⅲ)，所说溶剂是直链或支链(C7-C16)烃，(C7-C8)芳香烃，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚，；
步骤b)是式(Ⅲ)化合物与既作为溶剂也作为试剂的冰醋酸、和亚硫酰氯的乙酰化反应；
步骤c)是化合物(Ⅴ)的生成反应，它在选自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中通过式(Ⅳ)化合物与1-氨基-2,3-丙二醇的反应而实现；
步骤d)是在通过加入氢氧化钠-氢氧化钙混合物而保持碱性pH的水溶液中，化合物(Ⅴ)与3-氯-1,2-丙二醇或表氯醇在40-90℃的烷基化。
2．根据权利要求1的方法，其中步骤b)是在如权利要求1中定义的偶极非质子溶剂中化合物(Ⅲ)与乙酰氯的乙酰化反应。
3．根据权利要求1的方法，其中步骤c)是化合物(Ⅴ)的生成反应，它是在如权利要求1中定义的偶极非质子溶剂中，在脂族叔胺存在下通过化合物(Ⅳ)与1-氨基-2,3-丙二醇的反应而实现的。
4．根据权利要求1的方法，其中步骤b)是在如权利要求1中定义的偶极非质子溶剂中化合物(Ⅲ)与乙酰氯的乙酰化反应，而步骤c)是化合物(Ⅴ)的生成反应，它是在如权利要求1中定义的偶极非质子溶剂中，在脂族叔胺存在下通过化合物(Ⅳ)与1-氨基-2,3-丙二醇的反应而实现的。
5．根据权利要求1-4的方法，其中，在步骤a)中：
-烃选自直链或支链(C8-C14)烃，所说的烃优选正辛烷，正癸烷，正十二烷，石油英，煤油；
-芳香烃选自甲基-取代的苯，所说的芳香烃优选甲苯或二甲苯；
-叔胺选自N-甲基吗啉，三乙胺，喹啉，二甲基氨基吡啶，2-乙基-5-甲基吡啶。
6．根据权利要求1-4的方法，其中，在步骤a)中，将二甘醇二甲醚以0.5kg二甘醇二甲醚/kg起始产物的量加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸氯化混合物中。
7．根据权利要求1-6的方法，其中，在步骤a)中，使用正-十二烷和喹啉作为叔胺。
8．根据权利要求1的方法，其中，在步骤b)中，反应温度范围是50-60℃，醋酸的量是化合物(Ⅲ)摩尔数的40-60倍，亚硫酰氯优选地以化合物(Ⅲ)的2-4倍摩尔量使用。
9．根据权利要求2的方法，其中，在步骤b)中，反应温度是0-40℃，乙酰氯以化合物(Ⅲ)摩尔量的1.5-3倍量加入。
10．根据权利要求1和2的方法，其中，在步骤c)中，异丝胺醇的量是化合物(Ⅳ)的摩尔量的4.2-4.6倍。
11．根据权利要求3和4的方法，其中，在步骤c)中，异丝胺醇的量是化合物(Ⅳ)的摩尔量的2.05-2.4倍，而选自三乙胺，三丁基胺，三丙基胺，三甲基胺，N-甲基吗啉的脂族叔胺以2.1-2.5倍于化合物(Ⅳ)的摩尔量存在。
12．根据权利要求1-11的方法，其中在含水介质中，通过加入氢氧化钠-氢氧化钙混合物、并使氢氧化钠与化合物(Ⅴ)等摩尔，使氢氧化钙与化合物(Ⅴ)之比为0.5-0.9而使水介质碱性化，并始终保持pH在10-12，在40-90℃的温度下进行烷基化步骤d)。
13．根据权利要求12的方法，其中氢氧化钠被加入悬浮于水中的化合物(Ⅴ)中，并保持预定的温度直至完全溶解，然后加入部分保持沉淀的氢氧化钙，并在相同温度下加入10-20％的烷基化剂水溶液。
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