ES2624716T3

ES2624716T3 - Éster del ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico como intermedio en la preparación de amidas farmacéuticamente activas

Info

Publication number: ES2624716T3
Application number: ES09765761.3T
Authority: ES
Inventors: Bruno Lohri
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2017-07-17
Anticipated expiration: 2029-06-08
Also published as: CN102066311A; JP2011524399A; KR20130096331A; MX2010013403A; JP5325980B2; IL209583A; US8071803B2; CN102066311B; EP2297081A1; AU2009259495A1; CA2726931A1; KR101644222B1; WO2009153181A1; US20090312569A1; KR20110008326A; BRPI0915124B1; IL209583A0; AU2009259495B2; EP2297081B1; CA2726931C

Abstract

Un procedimiento para la preparación del derivado de éster del ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico de fórmula (I'):**Fórmula** que comprende hacer reaccionar el derivado de éster del ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (II):**Fórmula** en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo, con un agente alquilante, en presencia de una amida secundaria de litio.

Description

DESCRIPCION

Ester del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como intermedio en la preparacion de amidas farmaceuticamente activas 5

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de acido 1 -(2-etil-butil)- ciclohexanocarboxilico que es util como intermedio en la preparacion de compuestos activos farmaceuticos.

En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion del derivado de ester 10 del acido 1 -(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico de formula (I'):

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que comprende hacer reaccionar el derivado de ester del acido ciclohexanocarboxilico de formula (II):

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en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo, con un agente alquilante tal como un 1-halo-2-etilbutano o un ester de sulfonato de 2-etil-1 -butanol, en presencia de una amida secundaria de litio.

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La amida secundaria de litio esta disponible de fuentes comerciales, o se forma poniendo en contacto una amina secundaria como se define a continuacion, con un agente de litio tal como alquil(C1-C6)litio, cicloalquil(C3-C6)litio o fenil-litio. Preferentemente, la amida secundaria de litio es diciclohexilamida de litio.

25 La alquilacion puede ir seguida de la escision del ester usando procedimientos bien conocidos para obtener acido 1- (2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico de formula (I):

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30 El compuesto de formula (II) en general esta disponible de fuentes comerciales o se prepara facilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo L. Goossen, A. Dohring, Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 943 y las referencias citadas en el mismo). Por ejemplo, una solucion de acido ciclohexanocarboxilico en un exceso de alcohol de formula R1OH se calienta despues de la adicion de acido toluenosulfonico para obtener un compuesto de formula (II). Tambien se puede anadir un haluro de alquilo R1X a una 35 solucion de una sal de metal alcalino de acido ciclohexanocarboxilico en un disolvente tal como alcoholes (por ejemplo, metanol o etanol), disolvente de tipo eter (por ejemplo, THF), acetonitrilo, DMF o/y agua.

El compuesto de formula (I) se puede usar como intermedio en la sintesis de compuestos farmaceuticos valiosos, tales como los descritos en el documento EP1.020.439.

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En consecuencia, en otro modo de realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento que comprende las etapas de smtesis representadas en el siguiente esquema:

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en el que X es I, Br, Cl o F y R4 es alquilo Ci-Cs. En particular, el procedimiento comprende hacer reaccionar acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxHico (I) con un agente de halogenacion, tal como PX3, PX5, SOX2 o un haluro cianurico, para obtener el haluro de acilo de formula (III). La etapa de halogenacion se lleva a cabo preferentemente en presencia de trialquil(C1-C5)amina. Ademas, el procedimiento comprende hacer reaccionar el haluro de acilo con bis(2-aminofenil)disulfuro para acilar los grupos amino del (2-aminofenil)disulfuro, reduciendo el producto disulfuro aminoacilado con un agente reductor tal como trifenilfosfina, borohidruro de zinc o sodio para proporcionar el producto tiol, y acilar el grupo tiol en el producto tiol con R4C(O)X', en el que X' es I, Br, CI o F.

Las etapas adicionales se pueden realizar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en Shinkai et al., J. Med. Chem. 43: 3566-3572 (2000) y el documento WO 2007/051714.

Preferentemente, el agente de halogenacion se elige de cloruro de tionilo, pentacloruro de fosforo, tribromuro de fosforo y fluoruro cianurico, lo mas preferentemente cloruro de tionilo. El haluro de acilo de formula (III) en la que X es Cl es el mas preferente.

En la etapa de acilacion del tiol, preferentemente el agente de acilacion es R4C(O)X', en el que X' es Cl. Lo mas preferentemente, R4 es isopropilo.

A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se indican a continuacion:

El termino "halo" significa cloro, bromo, yodo o fluor.

El termino "haluro" significa cloruro, bromuro, yoduro o fluoruro.

"Alquilo(CrCs)" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo.

"Cicloalquilo(C3-Cs)" se refiere a un unico anillo carbocfclico saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Alquil(C1-C6)litio" se entiende como una cadena alquilo (C1-C6) como se define anteriormente sustituida por un atomo de litio, tal como butil-litio, hexil-litio, sec-butil-litio.

"Fenilo sustituido" se refiere a un fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1 -C3), nitro y un atomo de halogeno tal como fluor, bromo, cloro.

"Amina secundaria" se refiere a una amina de formula (a)

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en la que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C7), o R2 y R3 tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterocicloalcano(C4-Cs) que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O o N. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, piperidina, 4-metil-piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina y metilpropilamina. Preferentemente, la amina secundaria se selecciona de dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina, metilpropilamina y morfolina, mas preferentemente dietilamina o diciclohexilamina. La amina secundaria mas preferente es diciclohexilamina.

"Heterocicloalcano(C4-Ce)" se refiere a un compuesto ciclico no aromatico saturado de 4 a 8 atomos en el anillo, en el que uno o dos atomos del anillo son heteroatomos seleccionados de N u O, y el heterocicloalcano puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas alquilo(Ci-C3), preferentemente un alquilo(Ci-C3).

Acido protico se refiere a acido de Bronsted que dona al menos un proton (H+) a otro compuesto. Los acidos proticos tipicos incluyen acidos minerales tales como acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico, acidos hidracidos, acidos organicos fuertes tales como acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y similares y acidos complejos tales como acido tetrafluoroboronico, acido hexafluorofosforico, acido hexafluoroantimonico y acido hexafluoroarsenico. Los acidos proticos preferentes son el acido sulfurico o el acido bromhidrico.

"Ester de sulfonato de 2-etil-1 -butanol" se refiere a un fenil-sulfonato sustituido o no sustituido, un naftaleno-sulfonato sustituido o no sustituido o un derivado de ester de alquil(Ci-C6)sulfonato de 2-etil-1 -butanol en el que el fenilo sustituido y la cadena alquilo (C1-C6) son como se define anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ester 2-etil-butilico del acido bencenosulfonico, ester 2-etil-butilico del acido 1-naftalenosulfonico, ester 2-etil-butilico del acido 2-naftalenosulfonico, ester 2-etil-butilico del acido tolueno-4-sulfonico, ester 2-etil- butilico del acido 4-nitro-bencenosulfonico, ester 2-etil-butilico del acido 2,4,6-trimetil-bencenosulfonico, ester 2-etil- butilico del acido etanosulfonico, ester 2-etil-butilico del acido metanosulfonico y ester 2-etil-butilico del acido butanosulfonico.

En otro modo de realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de acido 1-(2- etil-butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I):

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que comprende una escision acida, en la que un acido protico escinde el derivado de ester del acido 1 -(2-etil- butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I'):

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en la que R1 es como se define anteriormente.

En un modo de realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de acido 1-(2-etil-butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I):

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que comprende una escision acida, en la que el yoduro de sodio promueve la escision del derivado de ester del acido 1-(2-etil-butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I'):

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en presencia de un acido protico, en la que R1 es como se define anteriormente.

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que comprende las siguientes etapas:

20 a) esterificacion del acido ciclohexanocarboxilico para obtener un derivado de ester del acido ciclohexanocarboxilico de formula (II):

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25 en la que R1 es como se define anteriormente.

b) reaccion de dicho ester del acido ciclohexanocarboxilico con un agente alquilante, en presencia de una amida secundaria de litio;

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c) escision del ester del compuesto (I') como se define anteriormente para obtener un compuesto de formula (I).

Preferentemente, la escision del ester (etapa c) se lleva a cabo en presencia de yoduro de sodio y un acido protico.

La presente invencion tiene lugar en presencia de un disolvente organico tal como un disolvente de tipo eter (por ejemplo tetrahidrofurano, eter diisopropilico, eter f-butilmetilico o eter dibutilico), un disolvente de alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un disolvente de hidrocarburo alifatico (por ejemplo, hexano, heptano o pentano), un disolvente de hidrocarburo aliciclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano) o un disolvente aromatico (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno).

Un disolvente organico aprotico es el disolvente preferente durante la alquilacion, tal como tetrahidrofurano, en solitario o en combinacion con otro disolvente aprotico, por ejemplo, del grupo de los disolventes apolares hexano, heptano y t-butil-benceno. Mas preferentemente, el disolvente aprotico es tetrahidrofurano.

Para la escision acida del ester (etapa c, en presencia de acido protico), el acido carboxilico (por ejemplo, acido acetico, acido propionico o acido butirico) es el disolvente preferente.

El agente de litio preferente es alquil(Ci-C6)litio, y butil-litio es el mas preferente.

Para la preparacion de la amida secundaria de litio, se usan preferentemente de 0,8 a 1,0 equivalentes de butil-litio con respecto a la amina secundaria de formula (a). Mas preferentemente, se usan de 0,85 a 0,95 equivalentes. Lo mas preferentemente, se usan 0,9 equivalentes.

El agente alquilante preferente es 1-halo-2-etilbutano, lo mas preferentemente 1-bromo-2-etilbutano.

El ester de sulfonato de 2-etil-1 -butanol preferente es ester 2-etil-butilico del acido tolueno-4-sulfonico.

Preferentemente, se usan de 1,1 a 1,6 equivalentes de 1-bromo-2-etilbutano, mas preferentemente se usan de 1,2 a 1,4 equivalentes.

La alquilacion se realiza preferentemente en una atmosfera de gas inerte, preferentemente en atmosfera de argon o nitrogeno. En presencia de diciclohexilamida de litio, la alquilacion se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre -10 y 10 °C, mas preferentemente a 0 °C.

En un modo de realizacion adicional, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de S- [2-([[1-(2-etilbutil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenil]2-metilpropanotioato que comprende la formacion de un compuesto de formula (I) obtenido por cualquiera de los procedimientos y condiciones mencionadas previamente.

En otro modo de realizacion mas de la presente invencion, se proporciona un intermedio que tiene formula (I'),

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en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo.

Los materiales y reactivos de partida, cuya ruta sintetica no se divulga explicitamente en el presente documento, estan disponibles en general de fuentes comerciales o se preparan facilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la tecnica.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con el proposito de ilustracion adicional.

Se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: AcOH (acido acetico); ac. (acuoso); n-BuLi (n-butil-litio); CDCh (cloroformo deuterado); d (doblete); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); equiv. (equivalente); g (gramo); CG (cromatografia de gases); h (hora); HBr (acido bromhidrico); HCl (acido clorhidrico); kOh (hidroxido de potasio); KOtBu (ferc-butoxido de potasio); M (molar); m (multiplete); Me (metilo); MeOH (metanol); ml (mililitro); N (normalidad); NaCl (cloruro de sodio); NaHCO3 (bicarbonato de sodio); NaOH (hidroxido de sodio); RMN (resonancia magnetica nuclear); TA (temperatura ambiente); s (singlete); sat. (saturado); t (triplete); TBAB (bromuro de

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tetrabutilamonio); TBME (eter t-butil metilico); THF (tetrahidrofurano); p-TsOH (acido p-toluenosulfonico monohidrato);

Ejemplo 1.1: Preparacion de ester eti'lico del acido ciclohexanocarboxilico

A una solucion de acido ciclohexanocarboxilico (23,1 g, 180 mmol) en etanol (100 ml) se le anadio p-TsOH (1,027 g, 5,4 mmol). La mezcla se calento hasta 78-79 °C y, durante varias horas, el disolvente se retiro por destilacion lentamente mientras el volumen se mantenia relativamente constante por la adicion de etanol nuevo. La agitacion a temperatura de reflujo se continuo durante la noche. Se le anadio un parte adicional de p-TsOH (685 mg, 3,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 79 °C durante 5 h adicionales. La mezcla de reaccion enfriada se concentro hasta casi % del volumen, se diluyo con TBME y se extrajo con NaHCO3 ac. frio. La fase acuosa se extrajo con TBME. Las fases organicas se lavaron con agua hasta neutralidad, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 26,5 g de producto en bruto que se destilo a 40 °C (0,25 mbar) para dar 24,5 g (87 %) de ester etilico del acido ciclohexanocarboxilico, pureza por CG > 99 % (area). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): ppm 1,22 (t, 3H), 1,08-1,80 (m, 8H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 4,11 (c, 2H).

Ejemplo 1.2: Preparacion de ester n-propi'lico del acido ciclohexanocarboxilico

A la sal de sodio del acido ciclohexanocarboxilico (5,0 g, 33,3 mmol) en THF (80 ml) se le anadieron bromuro de tetrabutilamonio (1,074 g, 3,33 mmol) y 1-bromopropano (4,545 g, 49,95 mmol) en THF (120 ml). Se agito la mezcla 72 h a 50 °C, se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro. Se lavo el precipitado con THF. Se concentro el filtrado y se diluyo el residuo con TBME. La solucion se lavo con agua y las fases acuosas se volvieron a extraer con TBME. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 4,2 g (74 %) de ester n-propilico del acido ciclohexanocarboxilico como un liquido, pureza por CG 99 % (area). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): ppm 0,94 (t, 3H), 1,15-1,36 (m, 3H), 1,38-1,50 (m, 2H), 1,55-1,81 (m, 5H), 1,85-1,92 (m, 2H),

2,23-2,32 (m, 1H), 4,02 (c, 2H).

Ejemplo 1.3: Preparacion de ester isopropilico del acido ciclohexanocarboxilico

A una solucion de acido ciclohexanocarboxilico (22,0 g, 172 mmol) en isopropanol (66 ml) y ciclohexano (44 ml) se le anadio p-TsOH (653 mg, 3,43 mmol). La mezcla se calento con agitacion hasta 70-73 °C y el disolvente se retiro por destilacion lentamente mientras el volumen se mantenia relativamente constante por la adicion de mezcla de disolvente nueva. Despues de 6 h, se le anadio una segunda parte de p-TsOH (653 mg, 3,43 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 71 °C durante la noche (sin retirar por destilacion el disolvente). Despues de un total de 24 h, la mezcla de reaccion enfriada se concentro a % del volumen. Se le anadieron hielo y NaHCO3 ac. y la mezcla se extrajo dos veces con TBME. Las fases organicas se lavaron hasta neutralidad con solucion ac. diluida. de NaCl, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (28,5 g) se destilo a 40 °C (0,2 - 0,16 mbar) para dar 27,75 g (93 %) de ester isopropilico del acido ciclohexanocarboxilico como un liquido incoloro, pureza por CG 98 % (area). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): ppm 1,21 (d, 6H), 1,17-1,34 (m, 3H), 1,35-1,49 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), 4,94-5,04 (m, 1H).

Ejemplo 1.4 (de referencia): Preparacion de ester ferc-butilico del acido ciclohexanocarboxilico

A una solucion de acido ciclohexanocarboxilico (10,0 g, 78 mmol) en DCM (75 ml) se le anadio acido sulfurico concentrado (765 mg, 7,8 mmol). A una temperatura entre -15 °C y -10 °C, se introdujo isobutileno (10,94 g, 195 mmol) durante 1 h. El bano de refrigeracion se retiro y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 72 h. A continuacion, se introdujo una segunda parte de isobutileno (10,94 g, 195 mmol) durante 1 h a -10 °C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 20 h adicionales, despues se le anadio NaHCO3 (7,864 g, 93,6 mmol) antes de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 h mas. Se le anadio agua (50 ml) con agitacion. Despues de 45 min, la mezcla de reaccion se sometio a post-tratamiento y se lavo hasta neutralidad. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto (13,5 g) se destilo sobre una columna Vigreux a 35 °C (0,04 mbar) para dar 10,9 g (76 %) de ester terc-butilico del acido ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): ppm 1,12-1,54 (m, 14H), 1,55-1,99 (m, 5H), 2,12-2,22 (m, 1H).

Ejemplo 2.1: Preparacion de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diciclohexilamina (14,24 g, 78,5 mmol) en THF (35 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (44,2 ml, 70,7 mmol) con agitacion durante 50 min a una temperatura entre -20 °C y -15 °C. La suspension naranja resultante se agito 10 min a -20 °C y despues se anadio a traves de un tubo de teflon durante 20 min a una solucion agitada de ester isopropilico del acido ciclohexanocarboxilico (10,0 g, 58,75 mmol) en THF (75 ml) a 0-2 °C. A la solucion resultante se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (13,58 g, 82,25 mmol) en THF (37,5 ml) a 0 °C durante 15 min. La solucion se agito durante la noche a 0 °C y durante otras 3 h a temperatura ambiente. Se le anadio agua enfriada en hielo a 5 °C (25 ml), seguida de HCl 2 N (60 ml). La suspension blanca se filtro y la torta del filtro se lavo con agua y acetato de etilo. La fase organica del filtrado se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se

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2,2-2,12 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H).

Ejemplo 2.2: Preparacion de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico

A una solucion de diciclohexilamina (4,263 g, 23,5 mmol) en THF (10 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (13,23 ml, 21,15 mmol) con agitacion durante 20 min a una temperatura entre -20 °C y -15 °C. Esta suspension naranja se agito 10 min a -20 °C y despues se calento hasta 0 °C. A esta suspension naranja se le anadio una solucion de ester isopropilico del acido ciclohexanocarboxilico (3,0 g, 17,63 mmol) en THF (22 ml) durante 15 min a 0 °C. La solucion resultante se agito 30 min a 0 °C, despues se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (4,073 g, 24,7 mmol) en THF (11 ml) a la misma temperatura durante 15 min. La agitacion a 0 °C se continuo durante la noche y durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. Se le anadio agua fria a 5 °C (20 ml), seguida de HCl 2 N (50 ml). La suspension blanca se filtro y la torta del filtro se lavo con agua y acetato de etilo. La fase organica del filtrado se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se

combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (4,7 g) se destilo a 50 °C

(0,01 mbar) para dar 3,95 g (88 %) de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 97 % (area de CG).

Ejemplo 2.3: Preparacion de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diciclohexilamina (2,85 g, 15,7 mmol) en THF (7 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (8,8 ml, 14,1 mmol) con agitacion durante 20 min a -65 °C. La suspension se calento hasta -40 °C y despues se anadio a

traves de un tubo de teflon durante 20 min a una solucion agitada de ester isopropilico del acido

ciclohexanocarboxilico (2,0 g, 11,75 mmol) en THF (15 ml) a -65 °C. La solucion resultante se agito 1 h a -65 °C, despues se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (2,715 g, 16,45 mmol) en THF (7,5 ml) a -65 °C durante 15 min. La solucion se agito 1,5 horas a -65 °C y luego durante la noche sin un bano de refrigeracion mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se le anadio agua enfriada en hielo a 5 °C (15 ml), seguida de HCl 2 N (30 ml). La suspension blanca se filtro y la torta del filtro se lavo con agua y acetato de etilo. La fase organica del filtrado se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (2,9 g) se destilo a 50 °C (0,01 mbar) para dar 2,5 g (84 %) de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 93 % (area de CG) (diciclohexilamida del acido ciclohexanocarboxilico como impureza: no detectable ni en el producto destilado ni en el producto en bruto).

Ejemplo 2.4: Preparacion de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diisopropilamina (1,90 g, 18,75 mmol) en THF (9 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (10,6 ml, 16,9 mmol) con agitacion durante 20 min a -65 °C. La suspension se calento hasta -40 °C y despues se anadio a traves de un tubo de teflon durante 20 min a una solucion agitada de ester isopropilico del acido ciclohexanocarboxilico (2,393 g, 14,1 mmol) en THF (20 ml) a -65 °C. La solucion resultante se agito 0,5 h a -65 °C, despues se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (3,249 g, 19,68 mmol) en THF (10 ml) a -65 °C durante 15 min. La solucion se agito 1,5 horas a -65 °C y luego durante la noche sin un bano de refrigeracion mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se le anadio agua enfriada en hielo a 5 °C (15 ml), seguida de HCl 2 N (30 ml). La fase organica se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (3,5 g) se destilo a 55 °C (0,01 mbar) para dar 2,9 g (81 %) de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 93 % (area de CG) (diisopropilamida del acido ciclohexanocarboxilico como impureza: 0,9 % en el producto destilado y 0,7 % en el producto en bruto).

Ejemplo 2.5: Preparacion de ester etilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico

A una solucion de diisopropilamina (2,37 g, 23,4 mmol) en THF (12 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (13,2 ml, 21,09 mmol) con agitacion durante 20 min a -65 °C. La suspension se calento hasta -40 °C y despues se anadio a traves de un tubo de teflon durante 20 min a una solucion agitada de ester etilico del acido ciclohexanocarboxilico (2,196 g, 14,1 mmol) en THF (20 ml) a -65 °C. La solucion resultante se agito 1 h a -65 °C, despues se le anadio 1- bromo-2-etilbutano (3,714 g, 22,5 mmol) en THF (10 ml) a -65 °C durante 20 min. La solucion se agito 1,5 horas a - 65 °C y luego durante la noche sin un bano de refrigeracion mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se le anadio agua enfriada en hielo a 5 °C (15 ml), seguida de HCl 2 N (30 ml). La fase organica se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (3,4 g) se destilo a 50 °C (0,01 mbar) para dar 2,6 g (77 %) de ester etilico del acido 1 -(2-etil-butil)- ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 92,6 % (area de CG) (diisopropilamida del acido ciclohexanocarboxilico como impureza: 3,8 % en el producto destilado y 3,1 % en el producto en bruto).

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RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz): ppm 0,80 (f, 6H), 1,12-1,39 (m, 11H), 1,24 (f, 3H), 1,42 (d, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H ),

2,2-2,12 (m, 2H), 4,11 (c, 2H).

Ejemplo 2.6: Preparacion de ester eti'lico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diciclohexilamina (15,55 g, 85,77 mmol) en THF (90 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (48,0 ml, 76,8 mmol) con agitacion durante 50 min a una temperatura entre -20 °C y -15 °C. La suspension naranja se agito 10 min a -20 °C y despues se calento hasta 0 °C. A esta suspension se le anadio una solucion de ester etilico del acido ciclohexanocarboxilico (10,0 g, 64,0 mmol) en THF (30 ml) durante 15 min a 0 °C. La solucion resultante se agito 30 min a 0 °C, despues se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (14,79 g, 89,6 mmol) en THF (37,5 ml) a la misma temperatura durante 15 min. Se continuo la agitacion 5 horas a 0 °C y durante la noche a temperatura ambiente. Se le anadio agua fria a 5 °C (25 ml), seguida de HCl 2 N (60 ml). La suspension blanca se filtro y la torta del filtro se lavo con agua y acetato de etilo. La fase organica del filtrado se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (16,0 g) se destilo a 60 °C (0,05 mbar) para dar 12,1 g (79 %) de ester etilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 97 % (area de CG) (diciclohexilamida del acido ciclohexanocarboxilico como impureza: no detectable en el producto destilado y 0,7 % en el producto en bruto).

Ejemplo 2.7 (de referencia): Preparacion de ester metilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diisopropilamina (2,37 g, 23,4 mmol) en THF (12 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (13,2 ml, 21,09 mmol) con agitacion durante 20 min a -65 °C. La suspension se calento hasta -40 °C y despues se anadio a traves de un tubo de teflon durante 15 min a una solucion agitada de ester metilico del acido ciclohexanocarboxilico (2,0 g, 14,1 mmol) en THF (20 ml) a -65 °C. La solucion amarilla resultante se agito 10 min a - 65 °C, entonces se anadio durante 30 min a una solucion de 1-bromo-2-etilbutano (3,714 g, 22,5 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La solucion se agito 1 hora a 0 °C y luego durante la noche sin un bano de refrigeracion mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se le anadio agua enfriada en hielo a 5 °C (15 ml), seguida de HCl 2 N (30 ml). La fase organica se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (3,3 g) se destilo a 45 °C (0,01 mbar) para dar 2,1 g (66 %) de ester metilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 92,5 % (area de CG). La estructura del compuesto del titulo se confirmo por CG-EM (M = 226).

Ejemplo 2.8: Preparacion de ester n-propilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diciclohexilamina (4,281 g, 23,6 mmol) en THF (27 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (13,22 ml, 21,14 mmol) con agitacion durante 50 min a una temperatura entre -20 °C y -15 °C. La suspension naranja se agito 10 min a -20 °C y despues se calento hasta 0 °C. A esta suspension se le anadio una solucion de ester n-propilico del acido ciclohexanocarboxilico (3,0 g, 17,62 mmol) en THF (9 ml) durante 15 min a 0 °C. La solucion resultante se agito 30 min a 0 °C, despues se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (4,072 g, 24,67 mmol) en THF (11,25 ml) a la misma temperatura durante 15 min. Se continuo la agitacion 5 horas a 0 °C y durante la noche a temperatura ambiente. Se le anadio agua fria a 5 °C (25 ml), seguida de HCl 2 N (60 ml). La suspension blanca se filtro y la torta del filtro se lavo con agua y acetato de etilo. La fase organica del filtrado se lavo con NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (5,1 g) se destilo a 60 °C (0,05 mbar) para dar 3,47 g (77 %) de ester n-propilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 97 % (area de CG). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): ppm 0,79 (f, 6H), 0,96 (f, 3H), 1,15-1,42 (m, 10H), 1,41-1,43 (m, 2H),

l, 52-1,61 (m, 3H), 1,63-1,70 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 4,0 (f, 2H).

Ejemplo 2.9 (de referencia): Preparacion de ester f-butilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico

A una solucion de diciclohexilamina (13,19 g, 72,72 mmol) en THF (90 ml) se le anadio n-BuLi 1,6 M en hexano (40,7 ml, 65,12 mmol) con agitacion durante 50 min a una temperatura entre -20 °C y -15 °C. La suspension naranja se agito 10 min a -20 °C y despues se calento hasta 0 °C. A esta suspension se le anadio una solucion de ester f- butilico del acido ciclohexanocarboxilico (10,0 g, 54,3 mmol) en THF (30 ml) durante 15 min a 0 °C. La solucion resultante se agito 30 min a 0 °C, despues se le anadio 1-bromo-2-etilbutano (12,54 g, 76,0 mmol) en THF (37,5 ml) a la misma temperatura durante 15 min. Se continuo la agitacion 5 horas a 0 °C y durante la noche a temperatura ambiente. Se le anadio agua fria a 5 °C (25 ml), seguida de HCl 2 N (60 ml). La suspension blanca se filtro y la torta del filtro se lavo con agua y tolueno. La fase organica del filtrado se lavo con solucion NaHCO3 ac. sat. y con NaCl

ac. Las fases acuosas se extrajeron con tolueno. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto (12,9 g) se destilo a 60 °C (0,05 mbar) para dar 7,6 g (52 %) de ester f-butilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro, pureza 96 % (area de CG). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): ppm 0,81 (f, 6H), 1,12-1,60 (m, 15H), 1,48 (s, 9H), 1,95-2,05 (m, 2H).

Ejemplo 3.1: Preparacion de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico a partir del ester isopropi'lico

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Una mezcla de ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico (10 g, 39,4 mmol) y yoduro de sodio (886 mg, 5,91 mmol) en AcOH (80 ml) se agito 50 min a temperatura ambiente y luego se calento hasta 100 °C. Se le anadio HBr ac. al 48 % (30 ml, 265 mmol) gota a gota durante 30 min y la mezcla de reaccion se agito 28 horas a 100 °C. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con DCM (120 ml) y agua enfriada en hielo (120 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaCl ac. diluido. Las fases acuosas se extrajeron con otra parte de DCM. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo (9,1 g) se suspendio en NaOH 4 N y hielo (30 g). La solucion alcalina (pH 12) se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y se acidifico hasta pH 1 usando H2SO4 ac. La extraccion con DCM (3 x 100 ml), el lavado con NaCl ac. diluido, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporacion dieron 7,84 g (94 %) de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico, pureza 99,3 % (area de CG, despues de la derivatizacion con diazometano). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): ppm 0,81 (f, 6H), 1,15-1,65 (m, 15H), 2,05-2,15 (m, 2H), 12 (s ancho, 1H).

Ejemplo 3.2: Preparacion de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico a partir del ester isopropilico

El ester isopropilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico (3,0 g, 11,8 mmol) se disolvio en etilenglicol (48 ml). Se le anadio KOH en polvo (6,0 g, 107 mmol) y se agito la mezcla 42 horas a 160 °C. La mezcla de reaccion enfriada se anadio lentamente a una mezcla agitada de agua enfriada en hielo (120 ml) y H2SO4 4 M (40 ml), y se extrajo con DCM (2 x 120 ml). Las fases organicas se lavaron con NaCl ac. diluido hasta neutralidad, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo (2,5 g) se suspendio en NaOH 4 N y hielo (30 g). La solucion alcalina (pH 12) se extrajo con TBME (40 ml). La fase de TBME se lavo dos veces con NaOH 4 N/hielo. Las fases acuosas basicas se acidificaron hasta pH 1 usando H2SO4 ac. La extraccion con DCM (2 x 50 ml), el lavado con NaCl ac. diluido, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporacion dieron 1,5 g (60%) de acido 1 -(2-etil-butil)- ciclohexanocarboxilico, pureza 94,1% (area de CG, despues de la derivatizacion con diazometano).

Ejemplo 3.3: Preparacion de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico a partir del ester etilico

El ester etilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico (2,0 g, 8,32 mmol) se anadio gota a gota con agitacion a una solucion de KOtBu (3,735 g, 33,3 mmol) en THF (15 ml) que contenia una pequena cantidad de agua (225 mg, 12,5 mmol). Se agito la mezcla 20 h a 54 °C, se enfrio hasta temperatura ambiente, se vertio lentamente sobre una mezcla de hielo y H2SO4 4 N y se extrajo con DCM (2 x 150 ml) despues de ajustar hasta pH 1. Las fases organicas se lavaron con NaCl ac. diluido (100 ml), se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 1,748 g (99 %) de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico, pureza 95,2 % (CG con estandar interno).

Ejemplo 3.4: Preparacion de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico a partir del ester n-propilico

El ester n-propilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico (2,3 g, 9,04 mmol) se anadio gota a gota con agitacion a una solucion de KOtBu (4,058 g, 36,2 mmol) en THF (17 ml) que contenia una pequena cantidad de agua (244 mg, 13,6 mmol). Se agito la mezcla 20 h a 54 °C, se enfrio hasta temperatura ambiente, se vertio lentamente sobre una mezcla de hielo y H2SO4 4 N y se extrajo con DCM (2 x 150 ml) despues de ajustar hasta pH 1. Las fases organicas se lavaron con NaCl ac. diluido (100 ml), se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 1,901 g (99 %) de acido 1 -(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico, pureza 96 % (area de CG).

Ejemplo 3.5 (de referencia): Preparacion de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxi'lico a partir del ester t- butilico

A una solucion agitada de ester f-butilico del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico (2,0 g, 7,45 mmol) en AcOH (6 ml) se le anadio gota a gota H2SO4 4 M (0,6 ml, 2,4 mmol) a 95 °C. Despues de 18 h a esta temperatura, se le anadio otra parte de AcOH (4 ml) y H2SO4 4 M (0,6 ml, 2,4 mmol) y la agitacion a 95 °C se continuo durante 4 h. Entonces, de acuerdo con la CG, la reaccion se habia completado. La mezcla de reaccion se concentro y despues se sometio a post-tratamiento por extraccion para dar 1,4 g (88 %) de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico, pureza 99 % (area de CG).

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparacion del derivado de ester del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico de formula (I'):

imagen1

que comprende hacer reaccionar el derivado de ester del acido ciclohexanocarboxilico de formula (II):

imagen2

en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo, con un agente alquilante, en presencia de una amida secundaria de litio.
2. Un procedimiento para la preparacion de acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico de formula (I):

imagen3

que comprende una escision acida, en la que un acido protico escinde el derivado de ester del acido 1 -(2-etil- butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I'):

imagen4

en la que R1 es como se define en la reivindicacion 1.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, para la preparacion de acido 1 -(2-etil- butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I), que comprende una escision acida en la que el yoduro de sodio promueve la escision de derivado de ester del acido 1 -(2-etil-butil)ciclohexanocarboxilico de formula (I').

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4. Un procedimiento para la preparacion de acido 1 -(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico de formula (I):

imagen5

que comprende las siguientes etapas:

a) esterificacion del acido ciclohexanocarboxilico para obtener un derivado de ester del acido ciclohexanocarboxilico de formula (II):

imagen6

en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo;

b) reaccion de dicho ester del acido ciclohexanocarboxilico con un agente alquilante, en presencia de una amida secundaria de litio;

c) hidrolisis del ester del compuesto (I') como se define en la reivindicacion 1 para obtener un compuesto de formula (I).
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 4, en el que la amida secundaria de litio se forma poniendo en contacto una amina secundaria con un agente de litio.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, 4 o 5, en el que la amida secundaria de litio es diciclohexilamida de litio.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la escision del ester, la etapa c), se lleva a cabo en presencia de yoduro de sodio y un acido protico.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 a 7, en el que el agente alquilante es 1- bromo-2-etilbutano.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2 o 4, que comprende adicionalmente la etapa de halogenacion del compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 2, para obtener un compuesto de formula (III), en la que X es I, Br, Cl o F:

imagen7
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, que comprende adicionalmente la etapa de acilacion de un compuesto de formula IV'

imagen8

con el compuesto de formula III para obtener un compuesto de formula IV

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11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, que comprende adicionalmente la etapa de reduccion del compuesto de formula IV para obtener un compuesto de formula V

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imagen10
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11, que comprende adicionalmente la etapa de acilacion del compuesto de formula V con R4C(O)X', en la que X' es I, Br, Cl o F y R4 es alquilo(C1-C8), para obtener un compuesto de formula VI 15

imagen11
13. Un procedimiento para la preparacion de S-[2-([[1-(2-etilbutil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenil]2-

metilpropanotioato, que comprende la formacion de un compuesto de formula (I'):

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imagen12

que comprende hacer reaccionar el derivado de ester del acido ciclohexanocarboxilico de formula (II):

imagen13

en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo, con un agente alquilante, en presencia de una amida secundaria de litio. 5 14. Un compuesto de formula (I')

imagen14

en la que R1 es etilo, propilo o isopropilo.

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