JP2002069033A - １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 - Google Patents
１−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】１−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド
化合物を工業生産に実用的で安価に製造する方法を提供
する。 【解決手段】 一般式１ （Ｒは直鎖／分枝状のＣ1-10アルキル基、Ｃ3-10シクロ
アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル基又
はアラルキル基であり、Ｘはハロゲンである）の１−置
換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方
法であって、安息香酸をアルカリ金属／液体アンモニア
存在下、アルコール中で処理した後、化合物Ｒ−Ｘ
１（Ｘ１はハロゲンである。）と反応させて得られる、
一般式２ の化合物を接触還元によって、一般式３ の化合物とし、これを酸ハライド化剤で処理する製造方
法。
化合物を工業生産に実用的で安価に製造する方法を提供
する。 【解決手段】 一般式１ （Ｒは直鎖／分枝状のＣ1-10アルキル基、Ｃ3-10シクロ
アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル基又
はアラルキル基であり、Ｘはハロゲンである）の１−置
換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方
法であって、安息香酸をアルカリ金属／液体アンモニア
存在下、アルコール中で処理した後、化合物Ｒ−Ｘ
１（Ｘ１はハロゲンである。）と反応させて得られる、
一般式２ の化合物を接触還元によって、一般式３ の化合物とし、これを酸ハライド化剤で処理する製造方
法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、１−置換−シクロ
ヘキサンカルボニルハライド化合物の新規製造法に関す
るものであり、更に詳しくは、特許第２８９４４４５号
公報及び特願平１０−２９６５９３号明細書に記載され
るコレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤
として有用な化合物の製造中間体である１−置換−シク
ロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法に関す
る。また、本発明は１−置換−シクロヘキサンカルボニ
ルハライド化合物を製造するための中間体の製造方法及
びその製造中間体に関する。
ヘキサンカルボニルハライド化合物の新規製造法に関す
るものであり、更に詳しくは、特許第２８９４４４５号
公報及び特願平１０−２９６５９３号明細書に記載され
るコレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤
として有用な化合物の製造中間体である１−置換−シク
ロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法に関す
る。また、本発明は１−置換−シクロヘキサンカルボニ
ルハライド化合物を製造するための中間体の製造方法及
びその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来技術】１−置換−シクロヘキサンカルボニルハラ
イド化合物は、前述の通り特許第２８９４４４５号公報
及び特願平１０−２９６５９３号明細書に記載される下
記化合物
イド化合物は、前述の通り特許第２８９４４４５号公報
及び特願平１０−２９６５９３号明細書に記載される下
記化合物
【０００３】
【化７】
【０００４】［式中、Ｒ’’は１−置換−シクロアルキ
ル基等であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、
低級アルコキシ基等であり、Ｚ1’’は水素原子、−Ｙ1
Ｒ1（ここで、Ｙ1はＣＯ又はＣＳであり、Ｒ1は置換さ
れていてもよいアルキル基、複素環基等である）等であ
る］、より具体的には、例えば下記に示すＮ−（２−メ
ルカプトフェニル）−１−（２−エチルブチル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド、
ル基等であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、
低級アルコキシ基等であり、Ｚ1’’は水素原子、−Ｙ1
Ｒ1（ここで、Ｙ1はＣＯ又はＣＳであり、Ｒ1は置換さ
れていてもよいアルキル基、複素環基等である）等であ
る］、より具体的には、例えば下記に示すＮ−（２−メ
ルカプトフェニル）−１−（２−エチルブチル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド、
【０００５】
【化８】
【０００６】２−メチルチオプロピオン酸 Ｓ−［２−
（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フ
ェニル］エステル
（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フ
ェニル］エステル
【０００７】
【化９】
【０００８】等の化合物を製造するための中間体であ
り、その製造方法については該公報及び明細書で既に具
体的に開示されている。即ち、同公報の実施例２とし
て、下記のごときスキームで示される合成方法が記載さ
れている。
り、その製造方法については該公報及び明細書で既に具
体的に開示されている。即ち、同公報の実施例２とし
て、下記のごときスキームで示される合成方法が記載さ
れている。
【０００９】
【化１０】
【００１０】しかしながら、これら公知の製造方法は、
経済的又は工業的に十分満足できるものではなかった。
特に、公知の製造方法を用いた場合、各工程で使用され
る試薬及び溶媒、例えばＬＤＡ（リチウムジイソプロピ
ルアミド）、水素化ナトリウム及びＴＨＦ（テトラヒド
ロフラン）等に加え、出発原料であるシクロヘキサンカ
ルボン酸が極めて高価であり、経済的に考えてあまり実
用的ではなかった。従って、ＣＥＴＰ阻害剤として有用
な化合物をより安価で、より実用的に製造するために
は、これら高価な原材料及び試薬、溶媒をできる限り使
用せず、又は使用量を削減することにより、その中間体
である１−置換−ヘキサンカルボニルハライド化合物を
より安価に製造することが求められていた。
経済的又は工業的に十分満足できるものではなかった。
特に、公知の製造方法を用いた場合、各工程で使用され
る試薬及び溶媒、例えばＬＤＡ（リチウムジイソプロピ
ルアミド）、水素化ナトリウム及びＴＨＦ（テトラヒド
ロフラン）等に加え、出発原料であるシクロヘキサンカ
ルボン酸が極めて高価であり、経済的に考えてあまり実
用的ではなかった。従って、ＣＥＴＰ阻害剤として有用
な化合物をより安価で、より実用的に製造するために
は、これら高価な原材料及び試薬、溶媒をできる限り使
用せず、又は使用量を削減することにより、その中間体
である１−置換−ヘキサンカルボニルハライド化合物を
より安価に製造することが求められていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記の
如き問題点を解決すべく鋭意検討した結果、従来の製造
方法と比較し、工業的に実用的でなお且つ安価な製造方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
如き問題点を解決すべく鋭意検討した結果、従来の製造
方法と比較し、工業的に実用的でなお且つ安価な製造方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（１１）に示す１−置換−シクロヘキサンカ
ルボニルハライド化合物の製造方法、その中間体の製造
方法及びその製造中間体に関する。
（１）乃至（１１）に示す１−置換−シクロヘキサンカ
ルボニルハライド化合物の製造方法、その中間体の製造
方法及びその製造中間体に関する。
【００１３】（１） 一般式〔１〕
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒは直鎖又は分枝状のＣ1-10アル
キル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ 3-10シクロアルキ
ルＣ1-10アルキル基又はアラルキル基であり、Ｘはハロ
ゲン原子である）で表される１−置換−シクロヘキサン
カルボニルハライド化合物の製造方法であって、安息香
酸をアルカリ金属／液体アンモニア存在下、アルコール
で処理した後、化合物Ｒ−Ｘ1（式中、Ｘ1はハロゲン原
子であり、Ｒは前述の通りである）と反応させることに
より得られる、一般式〔２〕
キル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ 3-10シクロアルキ
ルＣ1-10アルキル基又はアラルキル基であり、Ｘはハロ
ゲン原子である）で表される１−置換−シクロヘキサン
カルボニルハライド化合物の製造方法であって、安息香
酸をアルカリ金属／液体アンモニア存在下、アルコール
で処理した後、化合物Ｒ−Ｘ1（式中、Ｘ1はハロゲン原
子であり、Ｒは前述の通りである）と反応させることに
より得られる、一般式〔２〕
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒは前述の通りである）で表され
る化合物を接触還元によって、一般式〔３〕
る化合物を接触還元によって、一般式〔３〕
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒは前述の通りである）で表され
る化合物とし、この化合物を酸ハライド化剤で処理する
ことを特徴とする製造方法。
る化合物とし、この化合物を酸ハライド化剤で処理する
ことを特徴とする製造方法。
【００２０】（２） Ｒが直鎖又は分枝状のＣ1-10アル
キル基である上記（１）記載の製造方法。
キル基である上記（１）記載の製造方法。
【００２１】（３） Ｒが２−エチルブチル基である上
記（２）記載の製造方法。
記（２）記載の製造方法。
【００２２】（４） Ｘが塩素原子である上記（１）乃
至（３）記載の製造方法。
至（３）記載の製造方法。
【００２３】（５） Ｘ1が臭素原子である上記（１）
乃至（４）記載の製造方法。
乃至（４）記載の製造方法。
【００２４】（６） 一般式〔３〕
【００２５】
【化１４】
【００２６】（式中、Ｒは上記（１）の通りである）で
表される１−置換−シクロヘキサンカルボン酸化合物の
製造方法であって、安息香酸をアルカリ金属／液体アン
モニア存在下、アルコールで処理した後、化合物Ｒ−Ｘ
1（式中、Ｒ及びＸ1は上記（１）の通りである）と反応
させることにより得られる、一般式〔２〕
表される１−置換−シクロヘキサンカルボン酸化合物の
製造方法であって、安息香酸をアルカリ金属／液体アン
モニア存在下、アルコールで処理した後、化合物Ｒ−Ｘ
1（式中、Ｒ及びＸ1は上記（１）の通りである）と反応
させることにより得られる、一般式〔２〕
【００２７】
【化１５】
【００２８】（式中、Ｒは上記（１）の通りである）で
表される化合物を接触還元させることを特徴とする製造
方法。
表される化合物を接触還元させることを特徴とする製造
方法。
【００２９】（７） Ｒが直鎖又は分枝状のＣ1-10アル
キル基である上記（６）記載の製造方法。
キル基である上記（６）記載の製造方法。
【００３０】（８） Ｒが２−エチルブチル基である上
記（７）記載の製造方法。
記（７）記載の製造方法。
【００３１】（９） Ｘが塩素原子である上記（６）乃
至（８）記載の製造方法。
至（８）記載の製造方法。
【００３２】（１０） Ｘ1が臭素原子である上記
（６）乃至（９）記載の製造方法。
（６）乃至（９）記載の製造方法。
【００３３】（１１） 一般式
【００３４】
【化１６】
【００３５】で表される製造中間体。
【００３６】ここで、本明細書において使用する各置換
基の定義は次の通りである。
基の定義は次の通りである。
【００３７】「直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基」と
は、直鎖であっても分枝状であってもよい炭素原子数１
乃至１０個のアルキル基を意味し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチ
ルブチル基、１−プロピルブチル基、１，１−ジメチル
ブチル基、１−イソブチル−３−メチルブチル基、１−
エチルペンチル基、１−プロピルペンチル基、１−イソ
ブチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−イソプ
ロピルペンチル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルペンチル基、
３−エチルペンチル基、３−イソプロピルペンチル基、
４−メチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、
２，４−ジメチルペンチル基、１−エチル−４−メチル
ペンチル基、ヘキシル基、１−エチルヘキシル基、１−
プロピルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、２−イソ
プロピルヘキシル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルヘキシル
基、３−エチルヘキシル基、３−イソプロピルヘキシル
基、３−ｔｅｒｔ−ブチルヘキシル基、４−エチルヘキ
シル基、５−メチルヘキシル基、ヘプチル基、１−エチ
ルヘプチル基、１−イソプロピルヘプチル基、２−エチ
ルヘプチル基、２−イソプロピルヘプチル基、３−プロ
ピルヘプチル基、４−プロピルヘプチル基、５−エチル
ヘプチル基、６−メチルヘプチル基、オクチル基、１−
エチルオクチル基、２−エチルオクチル基、ノニル基、
１−メチルノニル基、２−メチルノニル基、デシル基等
である。好ましくは、炭素原子数１乃至８個の直鎖又は
分枝状のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、２，２−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチ
ル基、２−エチルブチル基等であり、特に好ましくは、
２−エチルブチル基である。
は、直鎖であっても分枝状であってもよい炭素原子数１
乃至１０個のアルキル基を意味し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチ
ルブチル基、１−プロピルブチル基、１，１−ジメチル
ブチル基、１−イソブチル−３−メチルブチル基、１−
エチルペンチル基、１−プロピルペンチル基、１−イソ
ブチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−イソプ
ロピルペンチル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルペンチル基、
３−エチルペンチル基、３−イソプロピルペンチル基、
４−メチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、
２，４−ジメチルペンチル基、１−エチル−４−メチル
ペンチル基、ヘキシル基、１−エチルヘキシル基、１−
プロピルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、２−イソ
プロピルヘキシル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルヘキシル
基、３−エチルヘキシル基、３−イソプロピルヘキシル
基、３−ｔｅｒｔ−ブチルヘキシル基、４−エチルヘキ
シル基、５−メチルヘキシル基、ヘプチル基、１−エチ
ルヘプチル基、１−イソプロピルヘプチル基、２−エチ
ルヘプチル基、２−イソプロピルヘプチル基、３−プロ
ピルヘプチル基、４−プロピルヘプチル基、５−エチル
ヘプチル基、６−メチルヘプチル基、オクチル基、１−
エチルオクチル基、２−エチルオクチル基、ノニル基、
１−メチルノニル基、２−メチルノニル基、デシル基等
である。好ましくは、炭素原子数１乃至８個の直鎖又は
分枝状のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、２，２−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチ
ル基、２−エチルブチル基等であり、特に好ましくは、
２−エチルブチル基である。
【００３８】「Ｃ3-10シクロアルキル基」とは、単環式
であっても多環式であってもよい炭素原子数３乃至１０
個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、オク
タヒドロインデニル基、デカヒドロナフチル基、ビシク
ロ［２．２．１］ヘプチル基、アダマンチル基等であ
る。好ましくは、炭素原子数３乃至７個のシクロアルキ
ル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基等である。
であっても多環式であってもよい炭素原子数３乃至１０
個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、オク
タヒドロインデニル基、デカヒドロナフチル基、ビシク
ロ［２．２．１］ヘプチル基、アダマンチル基等であ
る。好ましくは、炭素原子数３乃至７個のシクロアルキ
ル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基等である。
【００３９】「Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル
基」とは、前述の直鎖又は分枝状のＣ 1-10アルキル基に
前述のＣ3-10シクロアルキル基が１個以上置換したもの
を意味し、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロ
ペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘ
キシルシクロペンチルメチル基、ジシクロヘキシルメチ
ル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘキシ
ルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロ
ペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−
シクロヘプチルエチル基、１−シクロヘキシル−１−メ
チルエチル基、１−シクロヘキシルプロピル基、２−シ
クロペンチルプロピル基、３−シクロブチルプロピル
基、３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシ
ルプロピル基、３−シクロヘプチルプロピル基、１−シ
クロプロピル−１−メチルプロピル基、１−シクロヘキ
シル−２−メチルプロピル基、１−シクロペンチルブチ
ル基、１−シクロヘキシルブチル基、３−シクロヘキシ
ルブチル基、４−シクロプロピルブチル基、４−シクロ
ブチルブチル基、４−シクロペンチルブチル基、１−シ
クロヘキシル−１−メチルブチル基、１−シクロペンチ
ル−２−エチルブチル基、１−シクロヘキシル−３−メ
チルブチル基、１−シクロペンチルペンチル基、１−シ
クロヘキシルペンチル基、１−シクロヘキシルメチルペ
ンチル基、２−シクロヘキシルペンチル基、２−（シク
ロヘキシルメチル）ペンチル基、３−シクロペンチルペ
ンチル基、１−シクロヘキシル−４−メチルペンチル
基、５−シクロペンチルペンチル基、１−シクロペンチ
ルヘキシル基、１−シクロヘキシルヘキシル基、１−
（シクロペンチルメチル）ヘキシル基、２−シクロペン
チルヘキシル基、２−（シクロプロピルエチル）ヘキシ
ル基、３−シクロペンチルヘキシル基、１−シクロヘキ
シルヘプチル基、１−シクロペンチル−１−メチルヘプ
チル基、１−シクロヘキシル−１，６−ジメチルヘプチ
ル基、１−シクロヘプチルオクチル基、２−シクロペン
チルオクチル基、３−シクロヘキシルオクチル基、２−
（シクロペンチルメチル）オクチル基、１−シクロペン
チルノニル基、１−シクロヘキシルノニル基、３−シク
ロプロピルノニル基、１−シクロペンチルデシル基等で
ある。好ましくは、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル
基であり、具体的にはシクロプロピルメチル基、２−シ
クロプロピルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、
シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基
等である。
基」とは、前述の直鎖又は分枝状のＣ 1-10アルキル基に
前述のＣ3-10シクロアルキル基が１個以上置換したもの
を意味し、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロ
ペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘ
キシルシクロペンチルメチル基、ジシクロヘキシルメチ
ル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘキシ
ルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロ
ペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−
シクロヘプチルエチル基、１−シクロヘキシル−１−メ
チルエチル基、１−シクロヘキシルプロピル基、２−シ
クロペンチルプロピル基、３−シクロブチルプロピル
基、３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシ
ルプロピル基、３−シクロヘプチルプロピル基、１−シ
クロプロピル−１−メチルプロピル基、１−シクロヘキ
シル−２−メチルプロピル基、１−シクロペンチルブチ
ル基、１−シクロヘキシルブチル基、３−シクロヘキシ
ルブチル基、４−シクロプロピルブチル基、４−シクロ
ブチルブチル基、４−シクロペンチルブチル基、１−シ
クロヘキシル−１−メチルブチル基、１−シクロペンチ
ル−２−エチルブチル基、１−シクロヘキシル−３−メ
チルブチル基、１−シクロペンチルペンチル基、１−シ
クロヘキシルペンチル基、１−シクロヘキシルメチルペ
ンチル基、２−シクロヘキシルペンチル基、２−（シク
ロヘキシルメチル）ペンチル基、３−シクロペンチルペ
ンチル基、１−シクロヘキシル−４−メチルペンチル
基、５−シクロペンチルペンチル基、１−シクロペンチ
ルヘキシル基、１−シクロヘキシルヘキシル基、１−
（シクロペンチルメチル）ヘキシル基、２−シクロペン
チルヘキシル基、２−（シクロプロピルエチル）ヘキシ
ル基、３−シクロペンチルヘキシル基、１−シクロヘキ
シルヘプチル基、１−シクロペンチル−１−メチルヘプ
チル基、１−シクロヘキシル−１，６−ジメチルヘプチ
ル基、１−シクロヘプチルオクチル基、２−シクロペン
チルオクチル基、３−シクロヘキシルオクチル基、２−
（シクロペンチルメチル）オクチル基、１−シクロペン
チルノニル基、１−シクロヘキシルノニル基、３−シク
ロプロピルノニル基、１−シクロペンチルデシル基等で
ある。好ましくは、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル
基であり、具体的にはシクロプロピルメチル基、２−シ
クロプロピルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、
シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基
等である。
【００４０】「アラルキル基」とは、Ｃ1-4アルキル基
にフェニル、ナフチル基、ビフェニル基等のアリール基
が１個以上置換したものを意味し、具体的にはベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基、３
−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−
フェニルブチル基、ナフチルメチル基、２−ナフチルエ
チル基、４−ビフェニルメチル基、３−（４−ビフェニ
ル）プロピル基等である。好ましくはフェニルＣ1-4ア
ルキル基であり、具体的にはベンジル基、フェネチル基
等である。
にフェニル、ナフチル基、ビフェニル基等のアリール基
が１個以上置換したものを意味し、具体的にはベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基、３
−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−
フェニルブチル基、ナフチルメチル基、２−ナフチルエ
チル基、４−ビフェニルメチル基、３−（４−ビフェニ
ル）プロピル基等である。好ましくはフェニルＣ1-4ア
ルキル基であり、具体的にはベンジル基、フェネチル基
等である。
【００４１】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子等であり、好ましくは塩素原子、臭素原
子である。特にＸにおいて、好ましいのは塩素原子であ
り、またＸ1において、好ましいのは臭素原子である。
原子、臭素原子等であり、好ましくは塩素原子、臭素原
子である。特にＸにおいて、好ましいのは塩素原子であ
り、またＸ1において、好ましいのは臭素原子である。
【００４２】「アルカリ金属」とは、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等であり、特に好ましくはナトリウムで
ある。
ウム、カリウム等であり、特に好ましくはナトリウムで
ある。
【００４３】「アルコール」とは、メタノール、エタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等であり、特に好ま
しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。
ール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等であり、特に好ま
しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。
【００４４】「酸ハライド化剤」とは、塩化オキサリ
ル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リ
ン等である。好ましくは、塩化オキサリル、塩化チオニ
ルであり、特に好ましくは塩化チオニルである。
ル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リ
ン等である。好ましくは、塩化オキサリル、塩化チオニ
ルであり、特に好ましくは塩化チオニルである。
【００４５】「接触還元」とは、触媒の存在下に水素を
用いて化合物を還元する反応である。その触媒として
は、白金、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄、銅等
の金属が用いられるが、一般的にはその活性を高めるよ
うに工夫されている。本発明において用いられる触媒と
しては、好ましくはパラジウム炭素、ラネーニッケル、
パラジウム黒、水酸化パラジウム等であり、特に好まし
くはパラジウム炭素である。
用いて化合物を還元する反応である。その触媒として
は、白金、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄、銅等
の金属が用いられるが、一般的にはその活性を高めるよ
うに工夫されている。本発明において用いられる触媒と
しては、好ましくはパラジウム炭素、ラネーニッケル、
パラジウム黒、水酸化パラジウム等であり、特に好まし
くはパラジウム炭素である。
【００４６】次に、一般式〔１〕で表される１−置換−
シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法に
ついて具体的に述べる。
シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法に
ついて具体的に述べる。
【００４７】
【化１７】
【００４８】なお、上記式中のＲ、Ｘ及びＸ1は前述の
通りである。 （工程１）化合物〔２〕は、メタノール、エタノール又
はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール及び安息
香酸のテトラヒドロフラン溶液を、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属存在下、液体アンモニア
中、−３３乃至−７８℃、好ましくは−５０乃至−６０
℃で、１０乃至１２０分間、好ましくは３０分間反応さ
せ、次いで得られた反応物とＲ−Ｘ1を−３３乃至−７
８℃、好ましくは−５０乃至−６０℃で、１０乃至１２
０分間、好ましくは３０分間反応させることにより合成
することができる。なお、本発明によれば、安価な安息
香酸を原材料とすることが可能となり、またテトラヒド
ロフランの使用量を従来法に比べ、約８４％低減するこ
とができた。
通りである。 （工程１）化合物〔２〕は、メタノール、エタノール又
はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール及び安息
香酸のテトラヒドロフラン溶液を、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属存在下、液体アンモニア
中、−３３乃至−７８℃、好ましくは−５０乃至−６０
℃で、１０乃至１２０分間、好ましくは３０分間反応さ
せ、次いで得られた反応物とＲ−Ｘ1を−３３乃至−７
８℃、好ましくは−５０乃至−６０℃で、１０乃至１２
０分間、好ましくは３０分間反応させることにより合成
することができる。なお、本発明によれば、安価な安息
香酸を原材料とすることが可能となり、またテトラヒド
ロフランの使用量を従来法に比べ、約８４％低減するこ
とができた。
【００４９】（工程２）化合物〔３〕は、化合物〔２〕
をエタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又
はこれらの混合溶媒中、好ましくは酢酸エチル中、パラ
ジウム炭素、ラネーニッケル、パラジウム黒、水酸化パ
ラジウム等の金属触媒、好ましくはパラジウム炭素存在
下、１乃至５ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、水素ガスにて接触
還元することにより合成することができる。
をエタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又
はこれらの混合溶媒中、好ましくは酢酸エチル中、パラ
ジウム炭素、ラネーニッケル、パラジウム黒、水酸化パ
ラジウム等の金属触媒、好ましくはパラジウム炭素存在
下、１乃至５ｋｇ／ｃｍ2の圧力で、水素ガスにて接触
還元することにより合成することができる。
【００５０】（工程３）化合物〔１〕は、化合物〔３〕
を塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化
リン、三臭化リン等の酸ハライド化剤、好ましくは塩化
チオニル存在下、ジメチルホルムアミド、トルエン等の
有機溶媒中又はこれらの混合溶媒中、好ましくはトルエ
ン中、４０乃至７０℃、好ましくは５０℃で反応させる
ことにより合成することができる。
を塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化
リン、三臭化リン等の酸ハライド化剤、好ましくは塩化
チオニル存在下、ジメチルホルムアミド、トルエン等の
有機溶媒中又はこれらの混合溶媒中、好ましくはトルエ
ン中、４０乃至７０℃、好ましくは５０℃で反応させる
ことにより合成することができる。
【００５１】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００５２】実施例１ １−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
の製造方法（化合物〔３〕：Ｒ＝２−エチルブチル） 工程１）１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサ−
２，５−ジエンカルボン酸（化合物〔２〕） 窒素雰囲気下、液体アンモニア（３００ｍｌ）に、−５
０℃〜−６０℃で安息香酸（２０．０ｇ）及びｔｅｒｔ
−ブチルアルコール（１５．１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（６６ｍｌ）溶液を滴下した。滴下した後、−５０℃
〜−６０℃で金属ナトリウム（１６．４ｇ）を分割滴下
し、同温で３０分以上攪拌した。次いでこの反応液に、
−５０℃〜−６０℃で１−ブロモ−２−エチルブタン
（５０．５ｇ）を滴下し、同温で３０分以上攪拌した。
反応終了後、室温まで徐々に昇温させ、アンモニアを留
去した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（２５ｍ
ｌ）及び３５％塩酸（２５ｍｌ）を加え、水層のｐＨを
２以下にした。静置分層後、水層を除き、得られた有機
層を水（５０ｍｌ）で洗浄することにより表題化合物の
酢酸エチル溶液を得た。
の製造方法（化合物〔３〕：Ｒ＝２−エチルブチル） 工程１）１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサ−
２，５−ジエンカルボン酸（化合物〔２〕） 窒素雰囲気下、液体アンモニア（３００ｍｌ）に、−５
０℃〜−６０℃で安息香酸（２０．０ｇ）及びｔｅｒｔ
−ブチルアルコール（１５．１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（６６ｍｌ）溶液を滴下した。滴下した後、−５０℃
〜−６０℃で金属ナトリウム（１６．４ｇ）を分割滴下
し、同温で３０分以上攪拌した。次いでこの反応液に、
−５０℃〜−６０℃で１−ブロモ−２−エチルブタン
（５０．５ｇ）を滴下し、同温で３０分以上攪拌した。
反応終了後、室温まで徐々に昇温させ、アンモニアを留
去した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（２５ｍ
ｌ）及び３５％塩酸（２５ｍｌ）を加え、水層のｐＨを
２以下にした。静置分層後、水層を除き、得られた有機
層を水（５０ｍｌ）で洗浄することにより表題化合物の
酢酸エチル溶液を得た。
【００５３】工程２）１−（２−エチルブチル）−シク
ロヘキサンカルボン酸（化合物〔３〕） 上記工程１）で得られた溶液を十分に窒素置換し、５％
パラジウム−炭素触媒（５０％湿潤品、１．０ｇ）を加
えた後、水素ガス雰囲気下、室温中、３ｋｇ／ｃｍ2の
圧力を維持した。反応終了後、触媒を濾過し、濾物を酢
酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた酢酸エチル
濾液を減圧濃縮して、トルエンに溶媒置換することによ
り表題化合物のトルエン溶液を得た。
ロヘキサンカルボン酸（化合物〔３〕） 上記工程１）で得られた溶液を十分に窒素置換し、５％
パラジウム−炭素触媒（５０％湿潤品、１．０ｇ）を加
えた後、水素ガス雰囲気下、室温中、３ｋｇ／ｃｍ2の
圧力を維持した。反応終了後、触媒を濾過し、濾物を酢
酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた酢酸エチル
濾液を減圧濃縮して、トルエンに溶媒置換することによ
り表題化合物のトルエン溶液を得た。
【００５４】実施例２ １−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボニル
クロライドの製造方法（化合物〔１〕：Ｒ＝２−エチル
ブチル、Ｘ＝塩素原子） 工程３）１−（エチルブチル）−シクロヘキサンカルボ
ニルクロライド（化合物〔１〕） 上記実施例１で得られた溶液を５０℃に加熱し、塩化チ
オニル（２３．３ｇ）を同温で滴下した。滴下終了後、
反応液を５０℃で１時間以上攪拌した。減圧濃縮により
過剰の塩化チオニル等の低沸点化合物を留去した後、減
圧蒸留することにより淡黄色油状物の表題化合物（２
９．７ｇ、収率６３．２％）を得た。 b.p.：１０３℃／０．３３ｋＰａ1 H-NMR（300MHz, CDCl3, TMS）：δ 0.83 (6H, t)、1.
2〜1.5 (10H, m)、1.5〜1.7 (5H, m)、2.1〜2.2 (2H,
m)
クロライドの製造方法（化合物〔１〕：Ｒ＝２−エチル
ブチル、Ｘ＝塩素原子） 工程３）１−（エチルブチル）−シクロヘキサンカルボ
ニルクロライド（化合物〔１〕） 上記実施例１で得られた溶液を５０℃に加熱し、塩化チ
オニル（２３．３ｇ）を同温で滴下した。滴下終了後、
反応液を５０℃で１時間以上攪拌した。減圧濃縮により
過剰の塩化チオニル等の低沸点化合物を留去した後、減
圧蒸留することにより淡黄色油状物の表題化合物（２
９．７ｇ、収率６３．２％）を得た。 b.p.：１０３℃／０．３３ｋＰａ1 H-NMR（300MHz, CDCl3, TMS）：δ 0.83 (6H, t)、1.
2〜1.5 (10H, m)、1.5〜1.7 (5H, m)、2.1〜2.2 (2H,
m)
【００５５】
【発明の効果】上記から明らかな通り、本発明によれ
ば、従来の製造方法に比べて、工業生産的に実用的でな
お且つ極めて安価に１−置換−シクロヘキサンカルボニ
ルハライド化合物を製造することが可能である。
ば、従来の製造方法に比べて、工業生産的に実用的でな
お且つ極めて安価に１−置換−シクロヘキサンカルボニ
ルハライド化合物を製造することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 星 淳一 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC11 AC24 AC47 BA25 BA55 BA61 BB11 BB15 BB17 BC10 BC11 BE14 BE51 BE90 BJ20 BS20 4H039 CA40 CB10
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒは直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基、Ｃ
3-10シクロアルキル基、Ｃ 3-10シクロアルキルＣ1-10ア
ルキル基又はアラルキル基であり、Ｘはハロゲン原子で
ある）で表される１−置換−シクロヘキサンカルボニル
ハライド化合物の製造方法であって、安息香酸をアルカ
リ金属／液体アンモニア存在下、アルコール中で処理し
た後、化合物Ｒ−Ｘ1（式中、Ｘ1はハロゲン原子であ
り、Ｒは前述の通りである）と反応させることにより得
られる、一般式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒは前述の通りである）で表される化合物を接
触還元によって、一般式〔３〕 【化３】 （式中、Ｒは前述の通りである）で表される化合物と
し、この化合物を酸ハライド化剤で処理することを特徴
とする製造方法。 - 【請求項２】 Ｒが直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基
である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒが２−エチルブチル基である請求項２
記載の製造方法。 - 【請求項４】 Ｘが塩素原子である請求項１乃至３記載
の製造方法。 - 【請求項５】 Ｘ1が臭素原子である請求項１乃至４記
載の製造方法。 - 【請求項６】 一般式〔３〕 【化４】 （式中、Ｒは請求項１の通りである）で表される１−置
換−シクロヘキサンカルボン酸化合物の製造方法であっ
て、安息香酸をアルカリ金属／液体アンモニア存在下、
アルコールで処理した後、化合物Ｒ−Ｘ1（式中、Ｒ及
びＸ1は請求項１の通りである）と反応させることによ
り得られる、一般式〔２〕 【化５】 （式中、Ｒは請求項１の通りである）で表される化合物
を接触還元させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項７】 Ｒが直鎖又は分枝状のＣ1-10アルキル基
である請求項６記載の製造方法。 - 【請求項８】 Ｒが２−エチルブチル基である請求項７
記載の製造方法。 - 【請求項９】 Ｘが塩素原子である請求項６乃至８記載
の製造方法。 - 【請求項１０】 Ｘ1が臭素原子である請求項６乃至９
記載の製造方法。 - 【請求項１１】 一般式 【化６】 で表される製造中間体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001167756A JP2002069033A (ja) | 2000-06-16 | 2001-06-04 | １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 |
| AU64282/01A AU6428201A (en) | 2000-06-16 | 2001-06-14 | Process for the preparation of 1-substituted-cyclo-hexanecarbonyl halides |
| PCT/JP2001/005067 WO2001096273A1 (fr) | 2000-06-16 | 2001-06-14 | Procede relatif a l'elaboration d'halogenures de cyclohexanecarbonyle a substitution en 1 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-181225 | 2000-06-16 | ||
| JP2000181225 | 2000-06-16 | ||
| JP2001167756A JP2002069033A (ja) | 2000-06-16 | 2001-06-04 | １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002069033A true JP2002069033A (ja) | 2002-03-08 |
Family
ID=26594083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001167756A Pending JP2002069033A (ja) | 2000-06-16 | 2001-06-04 | １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002069033A (ja) |
| AU (1) | AU6428201A (ja) |
| WO (1) | WO2001096273A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009513686A (ja) * | 2005-10-31 | 2009-04-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規な酸塩化物の製造方法 |
| JP2010525006A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 酸塩化物の新規合成方法 |
| KR20130096331A (ko) * | 2008-06-17 | 2013-08-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약학 활성 아미드의 제조에서 중간체로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2894445B2 (ja) * | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物 |
-
2001
- 2001-06-04 JP JP2001167756A patent/JP2002069033A/ja active Pending
- 2001-06-14 WO PCT/JP2001/005067 patent/WO2001096273A1/ja active Application Filing
- 2001-06-14 AU AU64282/01A patent/AU6428201A/en not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009513686A (ja) * | 2005-10-31 | 2009-04-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規な酸塩化物の製造方法 |
| JP2010525006A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 酸塩化物の新規合成方法 |
| KR20130096331A (ko) * | 2008-06-17 | 2013-08-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약학 활성 아미드의 제조에서 중간체로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 |
| KR101644222B1 (ko) | 2008-06-17 | 2016-07-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약학 활성 아미드의 제조에서 중간체로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001096273A1 (fr) | 2001-12-20 |
| AU6428201A (en) | 2001-12-24 |
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