KR101644222B1 - 약학 활성 아미드의 제조에서 중간체로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 - Google Patents

약학 활성 아미드의 제조에서 중간체로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 활성 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

약학 활성 아미드의 제조에서 중간체로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터{1-(2-ETHYL-BUTYL)-CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID ESTER AS AN INTERMEDIATE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE AMIDES}
본 발명은 약학 활성 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 약학 활성 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 리튬 2차 아미드의 존재하에 알킬화제, 예컨대 1-할로-2-에틸부탄 또는 2-에틸-1-부탄올의 설폰에이트 에스터와 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 I'의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I']
Figure 112013072326918-pat00001
[화학식 II]
Figure 112013072326918-pat00002
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬, 보다 바람직하게는 (C5-C8)사이클로알킬, 바람직하게는 R1은 (C1-C6)알킬, 보다 바람직하게는 R1은 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 아이소프로필이다.
리튬 2차 아미드는 시판 공급처로부터 입수가능하거나 하기 정의되는 바와 같은 2차 아미드를 리튬제, 예컨대 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬과 접촉시킴으로써 형성된다. 리튬 2차 아미드로 바람직한 것은 리튬 다이사이클로헥실아미드이다.
알킬화에 이어서 하기 화학식 I의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 수득하기 위해 주지된 방법을 사용하여 에스터를 절단할 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112013072326918-pat00003
화학식 II의 화합물은 일반적으로 시판 공급처로부터 입수가능하거나 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어 문헌[L. Goossen, A. Dohring, Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 943] 및 이에 인용된 참조문헌 참조). 예를 들어, 톨루엔설폰산을 첨가한 후 과량의 화학식 R1OH의 알콜중의 사이클로헥산카복실산의 용액을 가열하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 또한, 용매, 예컨대 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 에터성 용매(예: 테트라하이드로푸란), 아세토나이트릴, DMF 및/또는 물중의 사이클로헥산카복실산의 알칼리 금속 염의 용액에 화학식 R1X의 알킬 할라이드를 첨가할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약학 화합물, 예컨대 EP 1,020,439에 기재된 것의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다.
따라서, 또 하나의 양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 합성 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112013072326918-pat00004
상기 식에서,
X는 I, Br, Cl 또는 F이고;
R4는 (C1-C8)알킬이다.
특히, 본 방법은 화학식 I의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 할로겐화제, 예컨대 PX3, PX5, SOX2 또는 시아누르 할라이드와 반응시켜 화학식 III의 아실 할라이드를 수득함을 포함한다. 할로겐화 단계는 바람직하게는 트라이-(C1-C5)알킬아민의 존재하에 수행된다. 또한, 본 방법은 아실 할라이드를 비스(2-아미노페닐)다이설파이드와 반응시켜 (2-아미노페닐)다이설파이드의 아미노기를 아실화하고, 상기 아미노-아실화된 다이설파이드 생성물을 환원제, 예컨대 트라이페닐포스핀, 아연 또는 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 티올 생성물을 수득하고, 상기 티올 생성물중의 티올기를 하기 화학식 VII의 화합물로 아실화함을 포함한다:
[화학식 VII]
R4C(O)X'
상기 식에서,
X'는 I, Br, Cl 또는 F이다.
부가적인 단계는 예컨대 문헌[Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)] 및 WO 2007/051714에 기재된 과정에 따라 수행될 수 있다.
할로겐화제는 바람직하게는 티온일 클로라이드, 오염화 인, 삼브롬화 인 및 시아누르 플루오라이드에서 선택되고, 가장 바람직하게는 티온일 클로라이드이다. 식중 X가 Cl인 화학식 III의 아실 할라이드가 가장 바람직하다.
티올 아실화 단계에서, 아실화제는 바람직하게는 식중 X'가 Cl인 화학식 VII의 화합물이다. 가장 바람직하게는 식중 R4가 아이소프로필인 화학식 VII의 화합물이다.
달리 지정되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "할로"는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
용어 "할라이드"는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 플루오라이드를 의미한다.
용어 "(C1-C8)알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸을 지칭한다.
용어 "(C3-C8)사이클로알킬"은 단일 포화 탄소환, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 지칭한다.
용어 "(C1-C6)알킬리튬"은 리튬 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 쇄, 예컨대 부틸리튬, 헥실리튬 및 s-부틸리튬인 것으로 이해된다.
용어 "치환된 페닐"은 (C1-C3)알킬, 나이트로 및 할로겐 원자, 예컨대 플루오로, 브로모 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐을 지칭한다.
용어 "2차 아민"은 하기 화학식 a의 아민을 지칭한다:
[화학식 a]
Figure 112013072326918-pat00005
상기 식에서,
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬에서 선택되거나, 또는 R2 및 R3이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N에서 선택된 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 (C4-C8)헤테로사이클로알칸을 형성한다.
상기 2차 아민의 대표적인 예로는 피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸메틸아민, 에틸프로필아민 및 메틸프로필아민이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 2차 아민은 바람직하게는 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸메틸아민, 에틸프로필아민, 메틸프로필아민 및 모폴린에서 선택되고, 보다 바람직하게는 다이에틸아민 또는 다이사이클로헥실아민이다. 가장 바람직한 2차 아민은 다이사이클로헥실아민이다.
용어 "(C4-C8)헤테로사이클로알칸"은 4 내지 8 개의 고리 원자로 이루어진 포화 비방향족 환상 화합물로서 1 또는 2 개의 고리 원자가 N 및 O에서 선택된 헤테로원자이고 헤테로사이클로알칸이 하나 이상의 (C1-C3)알킬, 바람직하게는 하나의 (C1-C3)알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 지칭한다.
용어 "양성자 산"은 하나 이상의 양성자(H+)를 다른 화합물에 공여하는 브뢴스테드산을 지칭한다. 전형적인 양성자 산으로는 무기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 할로겐화수소산, 강한 유기산, 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등 및 복합 산, 예컨대 테트라플루오로보론산, 헥사플루오로인산, 헥사플루오로안티몬산 및 헥사플루오로비산이 포함된다. 바람직한 양성자 산은 황산 또는 브롬화수소산이다.
용어 "2-에틸-1-부탄올의 설폰에이트 에스터"는 2-에틸-1-부탄올의 치환된 또는 비치환된 페닐-설폰에이트, 비치환된 나프탈렌-설폰에이트 또는 (C1-C6)알킬설폰에이트 에스터 유도체로서 상기 치환된 페닐 및 (C1-C6)알킬 쇄가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 대표적인 예로는 벤젠설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 1-나프탈렌설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 2-나프탈렌설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 4-나이트로-벤젠설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 에탄설폰산 2-에틸-부틸 에스터, 메탄설폰산 2-에틸-부틸 에스터 및 부탄설폰산 2-에틸-부틸 에스터가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 양성자 산이 하기 화학식 I'의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 절단하는 산성 절단을 포함하는 하기 화학식 I의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013072326918-pat00006
화학식 I'
Figure 112013072326918-pat00007
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 양성자 산의 존재하에 요오드화 나트륨이 하기 화학식 I'의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체의 절단을 촉진하는 산성 절단을 포함하는 하기 화학식 I의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013072326918-pat00008
화학식 I'
Figure 112013072326918-pat00009
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 (a) 사이클로헥산카복실산을 에스터화하여 하기 화학식 II의 사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 수득하는 단계, (b) 상기 사이클로헥산카복실산 에스터를 리튬 2차 아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계, 및 (c) 상기 정의된 화학식 I'의 에스터를 절단하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013072326918-pat00010
화학식 II
Figure 112013072326918-pat00011
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 단계 (c)에서 에스터의 절단은 요오드화 나트륨 및 양성자 산의 존재하에 수행된다.
본 발명은 유기 용매, 예컨대 에터성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 다이아이소프로필 에터, t-부틸메틸 에터 또는 다이부틸 에터), 알콜 용매(예: 메탄올 또는 에탄올), 지방족 탄화수소 용매(예: 헥산, 헵탄 또는 펜탄), 포화 지환족 탄화수소 용매(예: 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄) 또는 방향족 용매(예: 톨루엔 또는 t-부틸-벤젠)의 존재하에 수행된다.
알킬화 과정중 바람직한 용매는 비양성자 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(단독으로 또는 예컨대 무극성 용매의 군에서 선택된 다른 비양성자 용매와의 조합으로), 헥산, 헵탄 또는 t-부틸-벤젠이다. 가장 바람직한 비양성자 용매는 테트라하이드로푸란이다.
에스터의 산성 절단(단계 (c)에서 양성자 산의 존재하에)에 있어서, 바람직한 용매는 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산)이다.
리튬제는 바람직하게는 (C1-C6)알킬리튬, 가장 바람직하게는 부틸리튬이다.
리튬 2차 아미드의 제조에 있어서, 화학식 a의 2차 아민에 대해 부틸 리튬 0.8 내지 1.0 당량이 사용되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 0.85 내지 0.95 당량이 사용된다. 가장 바람직하게는, 0.9 당량이 사용된다.
알킬화제는 바람직하게는 1-할로-2-에틸부탄, 가장 바람직하게는 1-브로모-2-에틸부탄이다.
2-에틸-1-부탄올의 설폰에이트 에스터로 바람직한 것은 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-부틸 에스터이다.
1-브로모-2-에틸부탄은 바람직하게는 1.1 내지 1.6 당량으로, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.4 당량으로 사용된다.
알킬화는 불활성 기체, 바람직하게는 아르곤 또는 질소 대기하에 수행되는 것이 바람직하다. 리튬 다이사이클로헥실아미드의 존재하에 알킬화는 바람직하게는 -10 내지 10 ℃, 가장 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 수행된다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 임의의 방법 및 조건에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물의 형성을 포함하는 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐]-2-메틸프로판티오에이트의 제조 방법을 제공한다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 중간체를 제공한다:
화학식 I'
Figure 112013072326918-pat00012
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬, 바람직하게는 R1은 (C1-C6)알킬이다.
보다 바람직한 것은 R1이 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 t-부틸인 화학식 I'의 중간체이다.
가장 바람직한 것은 R1이 에틸, 프로필 또는 아이소프로필인 화학식 I'의 중간체이다.
본원에 명백하게 개시되지 않은 합성 경로를 갖는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판 공급처로부터 입수가능하거나 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시하기 위해 제공된 것으로서 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 결코 아니다.
하기 약어 및 정의가 사용되었다:
AcOH: 아세트산; n-BuLi: n-부틸리튬; CDCl3: 중수소화된 클로로폼; d: 이중선; DCM: 다이클로로메탄; DEA: 다이에틸아민; g: 그램; GC: 기체 크로마토그래피; HBr: 브롬화수소산; HCl: 염산; KOH: 수산화 칼륨; KOtBu: t-부톡시화 칼륨; M: 몰 농도; m: 다중선; Me: 메틸; MeOH: 메탄올; ㎖: 밀리리터; N; 노말 농도; NaCl: 염화 나트륨; NaHCO3: 중탄산 나트륨; NaOH: 수산화 나트륨; NMR: 핵 자기 공명; s: 단일선; t: 삼중선; TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드; TBME: t-부틸 메틸 에터; THF: 테트라하이드로푸란; p-TsOH: p-톨루엔설폰산 일수화물.
*실시예 1.1
사이클로헥산카복실산 에틸 에스터의 제조
에탄올(100 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산(23.1 g, 180 mmol)의 용액에 p-TsOH(1.027 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 78 내지 79 ℃로 가열하고 수시간동안 용매를 서서히 증류 제거하는 한편 신선한 에탄올을 첨가하여 부피를 비교적 일정하게 유지하였다. 환류 온도에서 교반을 하룻밤동안 계속하였다. 첨가량의 p-TsOH(685 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 79 ℃에서 추가로 5 시간동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 거의 1/4 부피로 농축하고 TBME로 희석하고 차가운 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 수성 상을 TBME로 추출하였다. 유기 상을 물로 중화될 때까지 세척하고 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 조질의 생성물을 26.5 g으로 수득하고 40 ℃(0.25 mbar)에서 증류시켜 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 24.5 g(87 %)으로 수득하였다. GC 순도: 99 %(면적) 초과.
Figure 112013072326918-pat00013
실시예 1.2
사이클로헥산카복실산 n-프로필 에스터의 제조
THF(80 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 나트륨 염(5.0 g, 33.3 mmol)에 THF(120 ㎖)중의 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.074 g, 3.33 mmol) 및 1-브로모프로판(4.545 g, 49.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 72 시간동안 교반하고 실온으로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 THF로 세척하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 TBME로 희석하였다. 용액을 물로 세척하고 수성 상을 TBME로 재추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 사이클로헥산카복실산 n-프로필 에스터를 액체로서 4.2 g(74 %)으로 수득하였다. GC 순도: 99 %(면적).
Figure 112013072326918-pat00014
실시예 1.3
사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터의 제조
아이소프로판올(66 ㎖) 및 사이클로헥산(44 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산(22.0 g, 172 mmol)의 용액에 p-TsOH(653 mg, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 70 내지 73 ℃로 가열하고 용매를 서서히 증류 제거하는 한편 신선한 용매 혼합물을 첨가하여 부피를 비교적 일정하게 유지하였다. 6 시간후, 첨가량의 p-TsOH(653 mg, 3.43 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 71 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다(용매의 증류 제거 없이). 총 24 시간후, 냉각된 반응 혼합물을 1/4 부피로 농축하였다. 얼음 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 TBME로 2 회 추출하였다. 유기 상을 희석된 NaCl 수용액으로 중화될 때까지 세척하고 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(28.5 g)을 40 ℃(0.2 내지 0.16 mbar)에서 증류시켜 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터를 무색 액체로서 27.75 g(93 %)으로 수득하였다. GC 순도: 98 %(면적).
Figure 112013072326918-pat00015
실시예 1.4
사이클로헥산카복실산 t-부틸 에스터의 제조
DCM(75 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산(10.0 g, 78 mmol)의 용액에 농축된 황산(765 mg, 7.8 mmol)을 첨가하였다. -15 내지 -10 ℃의 온도에서 아이소부틸렌(10.94 g, 195 mmol)을 1 시간에 걸쳐 도입하였다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 이어서, 첨가량의 아이소부틸렌(10.94 g, 195 mmol)을 -10 ℃에서 1 시간에 걸쳐 도입하였다. 반응 혼합물을 추가로 20 시간동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3(7.864 g, 93.6 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 추가로 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 물(50 ㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 45 분후, 반응 혼합물을 후처리하고 중화될 때까지 세척하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 회전 증발기에서 농축하였다. 조질의 생성물(13.5 g)을 35 ℃(0.04 mbar)에서 비그레욱스(Vigreux) 컬럼에서 증류시켜 사이클로헥산카복실산 t-부틸 에스터를 무색 오일로서 10.9 g(76 %)으로 수득하였다.
Figure 112013072326918-pat00016
실시예 2.1
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터의 제조
THF(35 ㎖)중의 다이사이클로헥실아민(14.24 g, 78.5 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(44.2 ㎖, 70.7 mmol)를 -20 내지 -15 ℃의 온도에서 50 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 -20 ℃에서 10 분동안 교반한 후 테플론 관을 통해 20 분간에 걸쳐 0 내지 2 ℃에서 THF(75 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터(10.0 g, 58.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액에 THF(37.5 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(13.58 g, 82.25 mmol)을 0 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 하룻밤동안 교반하고 추가로 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 5 ℃에서 빙수(25 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(60 ㎖)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(15.5 g)을 60 ℃(0.05 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터를 무색 오일로서 12.7 g(85 %)으로 수득하였다. GC 순도: 99.2 %(면적).
Figure 112013072326918-pat00017
실시예 2.2
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터의 제조
THF(10 ㎖)중의 다이사이클로헥실아민(4.263 g, 23.5 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(13.23 ㎖, 21.15 mmol)를 -20 내지 -15 ℃의 온도에서 20 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 -20 ℃에서 10 분동안 교반한 후 0 ℃로 가온하였다. 생성된 주황색 현탁액에 THF(22 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터(3.0 g, 17.63 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, THF(11 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(4.073 g, 24.7 mmol)을 동일 온도에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 하룻밤동안 및 추가로 실온에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 5 ℃에서 냉수(20 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(50 ㎖)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(4.7 g)을 50 ℃(0.01 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터를 무색 오일로서 3.95 g(88 %)으로 수득하였다. GC 순도: 97 %(면적).
실시예 2.3
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터의 제조
THF(7 ㎖)중의 다이사이클로헥실아민(2.85 g, 15.7 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(8.8 ㎖, 14.1 mmol)를 -65 ℃에서 20 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -40 ℃로 가온한 후, 테플론 관을 통해 20 분간에 걸쳐 -65 ℃에서 THF(15 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터(2.0 g, 11.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -65 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, THF(7.5 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(2.715 g, 16.45 mmol)을 -65 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -65 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 후 냉욕 없이 실온으로 서서히 가온하면서 하룻밤동안 교반하였다. 5 ℃에서 빙수(15 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(30 ㎖)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(2.9 g)을 50 ℃(0.01 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터를 무색 오일로서 2.5 g(84 %)으로 수득하였다. GC 순도: 93 %(면적). (불순물로서 사이클로헥산카복실산 다이사이클로헥실아미드는 증류된 생성물 및 조질의 생성물 둘다에서 검출되지 않았다.)
실시예 2.4
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터의 제조
THF(9 ㎖)중의 다이아이소프로필아민(1.90 g, 18.75 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(10.6 ㎖, 16.9 mmol)를 -65 ℃에서 20 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -40 ℃로 가온한 후, 테플론 관을 통해 20 분간에 걸쳐 -65 ℃에서 THF(20 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터(2.393 g, 14.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -65 ℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, THF(10 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(3.249 g, 19.68 mmol)을 -65 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -65 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 후 냉욕 없이 실온으로 서서히 가온하면서 하룻밤동안 교반하였다. 5 ℃에서 빙수(15 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(30 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(3.5 g)을 55 ℃(0.01 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터를 무색 오일로서 2.9 g(81 %)으로 수득하였다. GC 순도: 93 %(면적). (불순물로서 사이클로헥산카복실산 다이아이소프로필아미드는 증류된 생성물에서 0.9 % 및 조질의 생성물에서 0.7 % 검출되었다.)
실시예 2.5
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터의 제조
THF(12 ㎖)중의 다이아이소프로필아민(2.37 g, 23.4 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(13.2 ㎖, 21.09 mmol)를 -65 ℃에서 20 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -40 ℃로 가온한 후, 테플론 관을 통해 20 분간에 걸쳐 -65 ℃에서 THF(20 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(2.196 g, 14.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -65 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, THF(10 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(3.714 g, 22.5 mmol)을 -65 ℃에서 20 분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -65 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 후 냉욕 없이 실온으로 서서히 가온하면서 하룻밤동안 교반하였다. 5 ℃에서 빙수(15 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(30 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(3.4 g)을 50 ℃(0.01 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 2.6 g(77 %)으로 수득하였다. GC 순도: 92.6 %(면적). (불순물로서 사이클로헥산카복실산 다이아이소프로필아미드는 증류된 생성물에서 3.8 % 및 조질의 생성물에서 3.1 % 검출되었다.)
Figure 112013072326918-pat00018
실시예 2.6
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터의 제조
THF(90 ㎖)중의 다이사이클로헥실아민(15.55 g, 85.77 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(48.0 ㎖, 76.8 mmol)를 -20 내지 -15 ℃의 온도에서 50 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 -20 ℃에서 10 분동안 교반한 후 0 ℃로 가온하였다. 생성된 현탁액에 THF(30 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(10.0 g, 64.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, THF(37.5 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(14.79 g, 89.6 mmol)을 동일 온도에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 5 시간동안 및 실온에서 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 5 ℃에서 냉수(25 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(60 ㎖)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(16.0 g)을 60 ℃(0.05 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 12.1 g(79 %)으로 수득하였다. GC 순도: 97 %(면적). (불순물로서 사이클로헥산카복실산 다이사이클로헥실아미드는 증류된 생성물에서 검출되지 않았고 조질의 생성물에서 0.7 % 검출되었다.)
실시예 2.7
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조
THF(12 ㎖)중의 다이아이소프로필아민(2.37 g, 23.4 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(13.2 ㎖, 21.09 mmol)를 -65 ℃에서 20 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -40 ℃로 가온한 후, 테플론 관을 통해 15 분간에 걸쳐 -65 ℃에서 THF(20 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.0 g, 14.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -65 ℃에서 10 분동안 교반한 후, 0 ℃에서 THF(10 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(3.714 g, 22.5 mmol)의 용액에 30 분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 냉욕 없이 실온으로 서서히 가온하면서 하룻밤동안 교반하였다. 5 ℃에서 빙수(15 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(30 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(3.3 g)을 45 ℃(0.01 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 무색 오일로서 2.1 g(66 %)으로 수득하였다. GC 순도: 92.5 %(면적). 표제 화합물의 구조를 GC-MS(M = 226)로 확인하였다.
실시예 2.8
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 n-프로필 에스터의 제조
THF(27 ㎖)중의 다이사이클로헥실아민(4.281 g, 23.6 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(13.22 ㎖, 21.14 mmol)를 -20 내지 -15 ℃의 온도에서 50 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 -20 ℃에서 10 분동안 교반한 후 0 ℃로 가온하였다. 생성된 현탁액에 THF(9 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 n-프로필 에스터(3.0 g, 17.62 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, THF(11.25 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(4.072 g, 24.67 mmol)을 동일 온도에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 5 시간동안 및 실온에서 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 5 ℃에서 냉수(25 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(60 ㎖)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(5.1 g)을 60 ℃(0.05 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 n-프로필 에스터를 무색 오일로서 3.47 g(77 %)으로 수득하였다. GC 순도: 97 %(면적).
Figure 112013072326918-pat00019
실시예 2.9
1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산 t-부틸 에스터의 제조
THF(90 ㎖)중의 다이사이클로헥실아민(13.19 g, 72.72 mmol)의 용액에 헥산중의 1.6 M n-BuLi(40.7 ㎖, 65.12 mmol)를 -20 내지 -15 ℃의 온도에서 50 분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 -20 ℃에서 10 분동안 교반한 후 0 ℃로 가온하였다. 생성된 현탁액에 THF(30 ㎖)중의 사이클로헥산카복실산 t-부틸 에스터(10.0 g, 54.3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, THF(37.5 ㎖)중의 1-브로모-2-에틸부탄(12.54 g, 76.0 mmol)을 동일 온도에서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 5 시간동안 및 실온에서 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 5 ℃에서 냉수(25 ㎖)를 첨가한 후 2 N HCl(60 ㎖)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 및 톨루엔으로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 톨루엔으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물(12.9 g)을 60 ℃(0.05 mbar)에서 증류시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 t-부틸 에스터를 무색 오일로서 7.6 g(52 %)으로 수득하였다. GC 순도: 96 %(면적).
Figure 112013072326918-pat00020
실시예 3.1
아이소프로필 에스터로부터 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 제조
AcOH(80 ㎖)중의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터(10 g, 39.4 mmol) 및 요오드화 나트륨(886 mg, 5.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 50 분동안 교반한 후 100 ℃로 가열하였다. 48 % 수성 HBr(30 ㎖, 265 mmol)을 30 분간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 28 시간동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM(120 ㎖) 및 빙수(120 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 희석된 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 상을 첨가량의 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물(9.1 g)을 4 N NaOH 및 얼음(30 g)에 흡수시켰다. 알칼리성 용액(pH 12)을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고 수성 H2SO4를 사용하여 pH 1로 산성으로 만들었다. DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하고 희석된 수성 NaCl로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 7.84 g(94 %)으로 수득하였다. GC 순도(다이아조메탄으로 유도체화한 후): 99.3 %(면적).
Figure 112013072326918-pat00021
실시예 3.2
아이소프로필 에스터로부터 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 제조
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아이소프로필 에스터(3.0 g, 11.8 mmol)를 에틸렌 글라이콜(48 ㎖)에 용해하였다. 분말 KOH(6.0 g, 107 mmol)를 첨가하고 혼합물을 160 ℃에서 42 시간동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수(120 ㎖) 및 4 M H2SO4(40 ㎖)의 교반된 혼합물에 서서히 첨가하고 DCM(2 x 120 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 희석된 수성 NaCl로 중화될 때까지 세척하고 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물(2.5 g)을 4 N NaOH 및 얼음(30 g)에 흡수시켰다. 알칼리성 용액(pH 12)을 TBME(40 ㎖)로 추출하였다. TBME 상을 4 N NaOH/얼음으로 2 회 세척하였다. 염기성 수성 상을 수성 H2SO4를 사용하여 pH 1로 산성으로 만들었다. DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고 희석된 수성 NaCl로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 1.5 g(60 %)으로 수득하였다. GC 순도(다이아조메탄으로 유도체화한 후): 94.1 %(면적).
실시예 3.3
에틸 에스터로부터 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 제조
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(2.0 g, 8.32 mmol)를 소량의 물(225 mg, 12.5 mmol)을 함유하는 THF(15 ㎖)중의 KOtBu(3.735 g, 33.3 mmol)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 54 ℃에서 20 시간동안 교반하고 실온으로 냉각하고 얼음 및 4 N H2SO4의 혼합물에 서서히 붓고 pH 1로 조정한 후 DCM(2 x 150 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 희석된 수성 NaCl(100 ㎖)로 세척하고 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 1.748 g(99 %)으로 수득하였다. GC 순도(내부 표준으로): 95.2 %.
실시예 3.4
n-프로필 에스터로부터 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 제조
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 n-프로필 에스터(2.3 g, 9.04 mmol)를 소량의 물(244 mg, 13.6 mmol)을 함유하는 THF(17 ㎖)중의 KOtBu(4.058 g, 36.2 mmol)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 54 ℃에서 20 시간동안 교반하고 실온으로 냉각하고 얼음 및 4 N H2SO4의 혼합물에 서서히 붓고 pH 1로 조정한 후 DCM(2 x 150 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 희석된 수성 NaCl(100 ㎖)로 세척하고 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 1.901 g(99 %)으로 수득하였다. GC 순도: 96 %(면적).
실시예 3.5
t-부틸 에스터로부터 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 제조
AcOH(6 ㎖)중의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 t-부틸 에스터(2.0 g, 7.45 mmol)의 교반된 용액에 4 M H2SO4(0.6 ㎖, 2.4 mmol)를 95 ℃에서 적가하였다. 이 온도에서 18 시간후, 첨가량의 AcOH(4 ㎖) 및 4 M H2SO4(0.6 ㎖, 2.4 mmol)를 첨가하고 95 ℃에서 교반을 4 시간동안 계속하였다. 이어서, GC에 따라 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 농축한 후 추출함으로써 후처리하여 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산을 1.4 g(88 %)으로 수득하였다. GC 순도: 99 %(면적).

Claims (17)

  1. 하기 화학식 II의 사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 리튬 2차 아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 I'의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체의 제조 방법:
    화학식 I'
    Figure 112015117071568-pat00022

    화학식 II
    Figure 112015117071568-pat00023

    상기 식에서,
    R1은 아이소프로필이다.
  2. 양성자 산이 하기 화학식 I'의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 절단하는 산성 절단을 포함하는, 하기 화학식 I의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 제조 방법으로서, 요오드화 나트륨이 화학식 I'의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체의 절단을 촉진하는, 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112015117071568-pat00024

    화학식 I'
    Figure 112015117071568-pat00025

    상기 식에서,
    R1은 아이소프로필이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    리튬 2차 아미드가 2차 아민과 리튬제를 접촉시킴으로써 형성되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    리튬 2차 아미드가 리튬 다이사이클로헥실아미드인 방법.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    알킬화제가 1-브로모-2-에틸부탄인 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112014119144155-pat00028

    상기 식에서,
    X는 I, Br, Cl 또는 F이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하기 화학식 IV'의 화합물을 화학식 III의 화합물로 아실화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    [화학식 IV']
    Figure 112013072326918-pat00029

    [화학식 IV]
    Figure 112013072326918-pat00030
  11. 제 10 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    [화학식 V]
    Figure 112013072326918-pat00031
  12. 제 11 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물로 아실화하여 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 VII
    R4C(O)X'
    [화학식 VI]
    Figure 112013072326918-pat00032

    상기 식에서,
    X'는 I, Br, Cl 또는 F이고;
    R4는 (C1-C8)알킬이다.
  13. 하기 화학식 II의 사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 리튬 2차 아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I'의 화합물의 형성을 포함하는 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐]-2-메틸프로판티오에이트의 제조 방법:
    화학식 I'
    Figure 112015117071568-pat00033

    화학식 II
    Figure 112015117071568-pat00034

    상기 식에서,
    R1은 아이소프로필이다.

  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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