JP5325980B2 - 薬学的に活性なアミドの製造における中間体としての1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸エステル - Google Patents
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Description
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、1−ハロ−2−エチルブタンまたは2−エチル−1−ブタノールのスルホン酸エステルのようなアルキル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
に表される合成工程を含む方法を提供する。特に、その方法は、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(I)をハロゲン化剤、例えばPX3、PX5、SOX2またはハロゲン化シアヌルと反応させて、式(III)のハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくはトリ−(C1〜C5)アルキルアミンの存在下に行われる。さらに、その方法は、ハロゲン化アシルをビス(2−アミノフェニル)ジスルフィドと反応させて(2−アミノフェニル)ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化ジスルフィド生成物を還元剤、例えばトリフェニルホスフィン、亜鉛または水素化ホウ素ナトリウムで還元してチオール生成物を生成し、さらにチオール生成物中のチオール基をR4C(O)X’(式中、X’は、I、Br、ClまたはFである)でアシル化することを含む。
の1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を開裂する、酸開裂を含む方法に関する。
の1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の開裂を促進する、酸開裂を含む方法に関する。
a)シクロヘキサンカルボン酸をエステル化して、式(II):
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を得;
b)該シクロヘキサンカルボン酸エステルをリチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させ;
c)上で定義されたとおりの化合物(I’)のエステルを開裂して、式(I)の化合物を得る;
を含む方法に関する。
を有する中間体が提供される。
エタノール(100mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(23.1g、180mmol)の溶液に、p−TsOH(1.027g、5.4mmol)を加えた。混合物を78〜79℃に加熱し、溶媒を数時間ゆっくりと留去するが、新たなエタノールを加えることによって体積を比較的一定に維持した。撹拌を、還流温度で一晩続けた。追加部分のp−TsOH(685mg、3.6mmol)を加え、反応混合物を、79℃でさらに5時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ほぼ1/4の体積まで濃縮し、TBMEで希釈して冷NaHCO3水溶液で抽出した。水相をTBMEで抽出した。有機相を、中性になるまで水で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物26.5gを得て、これを40℃(0.25mbar)で留去して、シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル24.5g(87%)、GC純度>99%(領域)を得た。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz):ppm1.22(t, 3H), 1.08-1.80(m, 8H), 1.85-1.92(m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 4.11 (q, 2H)。
THF(80mL)中のシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩(5.0g、33.3mmol)に、THF(120mL)中の臭化テトラブチルアンモニウム(1.074g、3.33mmol)および1−ブロモプロパン(4.545g、49.95mmol)を加えた。混合物を、50℃で72時間撹拌し、室温に冷まして濾過した。沈殿物をTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をTBMEで希釈した。溶液を水で洗浄し、水相をTBMEで再抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、シクロヘキサンカルボン酸n−プロピルエステル4.2g(74%)を、液体、GC純度99%(領域)として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.94(t, 3H), 1.15-1.36(m, 3H),1.38-1.50(m, 2H), 1.55-1.81(m, 5H), 1.85-1.92(m, 2H), 2.23-2.32(m, 1H), 4.02(q, 2H)。
イソプロパノール(66mL)およびシクロヘキサン(44mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(22.0g、172mmol)の溶液に、p−TsOH(653mg、3.43mmol)を加えた。混合物を、撹拌しながら70〜73℃まで加熱し、溶媒をゆっくりと留去するが、新たな溶媒混合物を加えることによって体積を比較的一定に維持した。6時間後、p−TsOH(653mg、3.43mmol)の2番目の部分を加え、反応混合物を(溶媒を留去することなく)71℃で一晩撹拌した。合計24時間後、冷却した反応混合物を、1/4の体積まで濃縮した。氷及び飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をTBMEで2回抽出した。有機相を、希釈NaCl水溶液で中性になるまで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(28.5g)を40℃(0.2〜0.16mbar)で留去して、シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル27.75g(93%)を、無色の液体、GC純度98%(領域)として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm1.21(d, 6H), 1.17-1.34(m, 3H), 1.35-1.49(m,2H), 1.55-1.80(m,3H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.20-2.29(m, 1H), 4.94-5.04(m, 1H)。
DCM(75mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(10.0g、78mmol)の溶液に、濃縮した硫酸(765mg、7.8mmol)を加えた。イソブチレン(10.94g、195mmol)を、−15℃〜−10℃の温度で1時間かけて導入した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で72時間撹拌した。次に、イソブチレン(10.94g、195mmol)の2番目の部分を、−10℃で1時間かけて導入した。反応混合物を、室温でさらに20時間撹拌し、次にNaHCO3(7.864g、93.6mmol)を加え、その後混合物を室温でさらに1時間撹拌した。撹拌しながら水(50mL)を加えた。45分後、反応混合物を、中性になるまで処理して洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリエバポレーターで濃縮した。粗生成物(13.5g)を、Vigreuxカラム上で35℃(0.04mbar)で蒸留して、シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルエステル10.9g(76%)を、無色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm1.12-1.54(m, 14H), 1.55-1.99(m, 5H), 2.12-2.22(m, 1H)。
THF(35mL)中のジシクロヘキシルアミン(14.24g、78.5mmol)の溶液に、ヘキサン(44.2mL、70.7mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−20℃〜−15℃の温度で50分間かけて加えた。得られた橙色の懸濁液を、−20℃で10分間撹拌し、次にTHF(75mL)中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル(10.0g、58.75mmol)の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して0〜2℃で20分間にわたって加えた。得られた溶液に、THF(37.5mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(13.58g、82.25mmol)を、0℃で15分間かけて加えた。溶液を、0℃で一晩、そしてさらに室温で3時間撹拌した。氷水(25mL)を5℃で、続いて2N HCl(60mL)を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(15.5g)を60℃(0.05mbar)で蒸留して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル12.7g(85%)を、無色の油状物、純度99.2%(GC領域)として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.80(t, 6H), 1.15-1.39(m, 11H), 1.23(d, 6H), 1.40(d, 2H), 1.51-1.59(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 4.95-5.05(m, 1H)。
THF(10mL)中のジシクロヘキシルアミン(4.263g、23.5mmol)の溶液に、ヘキサン(13.23mL、21.15mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−20℃〜−15℃の温度で20分間かけて加えた。この橙色の懸濁液を、−20℃で10分間撹拌し、次に0℃まで温めた。この橙色の懸濁液に、THF(22mL)中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル(3.0g、17.63mmol)の溶液を、0℃で15分間かけて加えた。得られた溶液を、0℃で30分間撹拌し、次にTHF(11mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(4.073g、24.7mmol)を同じ温度で15分間かけて加えた。撹拌を、0℃で一晩および室温でさらに2時間続けた。冷水(20mL)を5℃で、続いて2N HCl(50mL)を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(4.7g)を50℃(0.01mbar)で蒸留して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル3.95g(88%)を、無色の油状物、純度97%(GC領域)として得た。
THF(7mL)中のジシクロヘキシルアミン(2.85g、15.7mmol)の溶液に、ヘキサン(8.8mL、14.1mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−65℃で20分間かけて加えた。懸濁液を−40℃まで温め、次にTHF(15mL)中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル(2.0g、11.75mmol)の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して−65℃で20分間かけて加えた。得られた溶液を、−65℃で1時間撹拌し、次にTHF(7.5mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(2.715g、16.45mmol)を、−65℃で15分間かけて加えた。溶液を−65℃で1.5時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水(15mL)を5℃で、続いて2N HCl(30mL)を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(2.9g)を50℃(0.01mbar)で蒸留して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル2.5g(84%)を、無色の油状物、純度93%(GC領域)として得た(不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミド:蒸留生成物および粗生成物の両方で不検出)。
THF(9mL)中のジイソプロピルアミン(1.90g、18.75mmol)の溶液に、ヘキサン(10.6mL、16.9mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−65℃で20分間かけて加えた。懸濁液を−40℃まで温め、次にTHF(20mL)中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル(2.393g、14.1mmol)の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して−65℃で20分間かけて加えた。得られた溶液を、−65℃で0.5時間撹拌し、次にTHF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.249g、19.68mmol)を、−65℃で15分間かけて加えた。溶液を、−65℃で1.5時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水(15mL)を5℃で、続いて2N HCl(30mL)を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(3.5g)を55℃(0.01mbar)で蒸留して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル2.9g(81%)を、無色の油状物、純度93%(GC領域)として得た(不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジイソプロピルアミド:蒸留生成物中0.9%および粗生成物中0.7%)。
THF(12mL)中のジイソプロピルアミン(2.37g、23.4mmol)の溶液に、ヘキサン(13.2mL、21.09mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−65℃で20分間かけて加えた。懸濁液を−40℃まで温め、次にTHF(20mL)中のシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(2.196g、14.1mmol)の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して、−65℃で20分間かけて加えた。得られた溶液を、−65℃で1時間撹拌し、次にTHF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.714g、22.5mmol)を、−65℃で20分間かけて加えた。溶液を−65℃で1.5時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水(15mL)を5℃で、続いて2N HCl(30mL)を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(3.4g)を50℃(0.01mbar)で蒸留して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル2.6g(77%)を、無色の油状物、純度92.6%(GC領域)として得た(不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジイソプロピルアミド:蒸留生成物中3.8%および粗生成物中3.1%)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.80(t, 6H), 1.12-1.39(m, 11H), 1.24(t, 3H), 1.42(d, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 4.11(q, 2H)。
THF(90mL)中のジシクロヘキシルアミン(15.55g、85.77mmol)の溶液に、ヘキサン(48.0mL、76.8mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−20℃〜−15℃の温度で50分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−20℃で10分間撹拌し、次に0℃まで温めた。この懸濁液に、THF(30mL)中のシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(10.0g、64.0mmol)の溶液を、0℃で15分間かけて加えた。得られた溶液を、0℃で30分間撹拌し、次にTHF(37.5mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(14.79g、89.6mmol)を、同じ温度で15分間かけて加えた。撹拌を、0℃で5時間、および室温で一晩続けた。冷水(25mL)を5℃で、続いて2N HCl(60mL)を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(16.0g)を60℃(0.05mbar)で蒸留して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル12.1g(79%)を、無色の油状物、純度97%(GC領域)として得た(不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミド:蒸留生成物中不検出および粗生成物中0.7%)。
THF(12mL)中のジイソプロピルアミン(2.37g、23.4mmol)の溶液に、ヘキサン(13.2mL、21.09mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−65℃で20分間かけて加えた。懸濁液を−40℃まで温め、次にTHF(20mL)中のシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2.0g、14.1mmol)の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して、−65℃で15分間かけて加えた。得られた黄色の溶液を、−65℃で10分間撹拌し、次にそれを、THF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.714g、22.5mmol)の溶液に、0℃で30分間かけて加えた。溶液を、0℃で1時間、次に冷却浴しないで室温に温めながら一晩撹拌した。氷水(15mL)を5℃で、続いて2N HCl(30mL)を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(3.3g)を45℃(0.01mbar)で蒸留し、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.1g(66%)を、無色の油状物、純度92.5%(GC領域)として得た。標記化合物の構造を、GC−MS(M=226)により確認した。
THF(27mL)中のジシクロヘキシルアミン(4.281g、23.6mmol)の溶液に、ヘキサン(13.22mL、21.14mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−20℃〜−15℃の温度で50分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−20℃で10分間撹拌し、次に0℃まで温めた。この懸濁液に、THF(9mL)中のシクロヘキサンカルボン酸n−プロピルエステル(3.0g、17.62mmol)の溶液を、0℃で15分間かけて加えた。得られた溶液を、0℃で30分間撹拌し、次にTHF(11.25mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(4.072g、24.67mmol)を、同じ温度で15分間かけて加えた。撹拌を、0℃で5時間、および室温で一晩続けた。冷水(25mL)を5℃で、続いて2N HCl(60mL)を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(5.1g)を60℃(0.05mbar)で蒸留し、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸n−プロピルエステル3.47g(77%)を、無色の油状物、純度97%(GC領域)として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.79(t, 6H), 0.96(t, 3H), 1.15-1.42(m, 10H), 1.41-1.43(m, 2H), 1.52-1.61(m, 3H), 1.63-1.70(m, 2H), 2.06-2.14(m, 2H), 4.0(t, 2H)。
THF(90mL)中のジシクロヘキシルアミン(13.19g、72.72mmol)の溶液に、ヘキサン(40.7mL、65.12mmol)中の1.6M n−BuLiを、撹拌しながら−20℃〜−15℃の温度で50分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−20℃で10分間撹拌し、次に0℃に温めた。この懸濁液に、THF(30mL)中のシクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル(10.0g、54.3mmol)の溶液を、0℃で15分間かけて加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次にTHF(37.5mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(12.54g、76.0mmol)を、同じ温度で15分間かけて加えた。撹拌を、0℃で5時間、および室温で一晩続けた。冷水(25mL)を5℃で、続いて2N HCl(60mL)を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水およびトルエンで洗浄した。濾液の有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、およびNaCl水溶液で洗浄した。水相をトルエンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物(12.9g)を60℃(0.05mbar)で蒸留し、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル7.6g(52%)を、無色の油状物、純度96%(GC領域)として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.81(t, 6H), 1.12-1.60(m, 15H), 1.48(s, 9H), 1.95-2.0 (m, 2H)。
AcOH(80mL)中の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル(10g、39.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(886mg、5.91mmol)の混合物を、室温で50分間撹拌し、次に100℃に加熱した。48% HBr水溶液(30mL、265mmol)を30分間かけて滴下し、反応混合物を100℃で28時間撹拌した。冷却した反応混合物を、DCM(120mL)および氷水(120mL)で希釈した。有機相を分離し、希釈NaCl水溶液で洗浄した。水相を、DCMの別の部分で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物(9.1g)を4N NaOHおよび氷(30g)に取った。アルカリ溶液(pH12)をDCM(2×50mL)で抽出し、H2SO4水溶液を使用してpH1まで酸性化した。DCM(3×100mL)で抽出し、希釈NaCl水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸7.84g(94%)、純度99.3%(GC領域、ジアゾメタンで誘導体化後)を得た。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):ppm0.81(t, 6H), 1.15-1.65(m, 15H), 2.05-2.15(m, 2H), 12(広帯域 s, 1H)。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル(3.0g、11.8mmol)を、エチレングリコール(48mL)中に溶解した。粉末KOH(6.0g、107mmol)を加え、混合物を160℃で42時間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷水(120mL)および4M H2SO4(40mL)の撹拌した混合物にゆっくりと加え、DCM(2×120mL)で抽出した。有機相を、希釈NaCl水溶液で中性になるまで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物(2.5g)を、4N NaOHおよび氷(30g)に取った。アルカリ溶液(pH12)を、TBME(40mL)で抽出した。TBME相を4N NaOH/氷で2回洗浄した。塩基水相を、H2SO4水溶液を使用してpH1まで酸性化した。DCM(2×50mL)で抽出し、希釈NaCl水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸1.5g(60%)、純度94.1%(GC領域、ジアゾメタンで誘導体化後)を得た。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(2.0g、8.32mmol)を、少量の水(225mg、12.5mmol)を含有するTHF(15mL)中のKOtBu(3.735g、33.3mmol)の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を54℃で20時間撹拌し、室温に冷まし、氷および4N H2SO4の混合物にゆっくりと注ぎ、pH1に調整してからDCM(2×150mL)で抽出した。有機相を希釈NaCl水溶液(100mL)で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸1.748g(99%)、純度95.2%(内部標準によるGC)を得た。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸n−プロピルエステル(2.3g、9.04mmol)を、少量の水(244mg、13.6mmol)を含有するTHF(17mL)中のKOtBu(4.058g、36.2mmol)の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を54℃で20時間撹拌し、室温に冷まし、氷および4N H2SO4の混合物にゆっくりと注ぎ、pH1に調整してからDCM(2×150mL)で抽出した。有機相を希釈NaCl水溶液(100mL)で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸1.901g(99%)、純度96%(GC領域)を得た。
AcOH(6mL)中の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル(2.0g、7.45mmol)の撹拌した溶液に、4M H2SO4(0.6mL、2.4mmol)を95℃で滴下した。この温度で18時間後、AcOH(4mL)および4M H2SO4(0.6mL、2.4mmol)の別の部分を加え、95℃で4時間撹拌を続けた。次に、GCにより反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、次に抽出により処理して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸1.4g(88%)、純度99%(GC領域)を得た。
Claims (13)
- リチウム二級アミドが、二級アミンとリチウム剤とを接触させることにより生成されたものである、請求項1または3のいずれか記載の方法。
- リチウム二級アミドが、リチウムジシクロヘキシルアミドである、請求項1または3のいずれか記載の方法。
- エステルの開裂、工程c)が、ヨウ化ナトリウムおよびプロトン酸の存在下に行われる、請求項3記載の方法。
- アルキル化剤が、1−ブロモ−2−エチルブタンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
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