CN102066311A - 用作药物活性酰胺制备中的中间体的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯 - Google Patents

用作药物活性酰胺制备中的中间体的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸的方法，所述1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸在药物活性化合物制备中用作中间体。

Description

用作药物活性酰胺制备中的中间体的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯
本发明涉及一种制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸的方法，所述1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸在药物活性化合物制备中用作中间体。
在第一方面，本发明提供一种制备式(I’)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯衍生物的方法：
Figure BPA00001277820200011
其包括使式(II)的环己烷羧酸酯衍生物与烷基化剂如1-卤-2-乙基丁烷或2-乙基-1-丁醇的磺酸酯在仲胺基锂的存在下反应：
Figure BPA00001277820200012
其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基(更优选(C5-C8)环烷基)(优选R1为(C1-C6)烷基；更优选R1为乙基、丙基、异丙基或叔丁基，最优选乙基、丙基或异丙基)。
仲胺基锂可从商业来源获得，或者通过使如以下所定义的仲胺与锂试剂如(C1-C6)烷基锂、(C3-C6)环烷基锂或苯基锂接触形成。优选仲胺基锂是二环己基胺基锂。
烷基化之后可以通过使用熟知的方法将酯解离，从而获得式(I)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸：
式(II)的化合物一般从商业来源获得或者容易地使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如参见L.Goossen，A.
Figure BPA00001277820200021
Adv.Synth.Catal.2003，345，943和其中引用的参考文献)。例如，在添加甲苯磺酸后加热环己烷羧酸在过量式R1OH的醇中的溶液，从而获得式(II)的化合物。还可将烷基卤化物R1X添加到环己烷羧酸的碱金属盐在溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)、醚类溶剂(例如THF)、乙腈、DMF或/和水中的溶液中。
式(I)的化合物可用作有价值的药物化合物合成中的中间体，如EP1,020,439中描述的药物化合物。
因此，在另一实施方案中，本发明提供一种包括以如下方案表示的合成步骤的方法：
Figure BPA00001277820200022
其中X为I、Br、Cl或F且R4为C1-C8烷基。特别地，该方法包括使1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸(I)与卤化剂如PX3、PX5、SOX2或氰尿酰卤反应，从而获得式(III)的酰卤。卤化步骤优选在三(C1-C5)烷基胺的存在下进行。此外，该方法包括使酰卤与双(2-氨基苯基)二硫化物反应从而使(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰化，用还原剂如三苯基膦、锌或硼氢化钠使氨基酰化的二硫化物产物还原从而得到硫醇产物，以及用R4C(O)X’使硫醇产物中的硫醇基酰化，其中X’为I、Br、Cl或F。
另外的步骤可例如根据描述于Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)和WO 2007/051714中的步骤进行。
优选卤化剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷和氰尿酰氟，最优选亚硫酰氯。最优选其中X为Cl的式(III)的酰卤。
在硫醇酰化步骤中，优选酰化剂为R4C(O)X’，其中X’为Cl。最优选R4为异丙基。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下含义：
术语“卤”是指氯、溴、碘或氟。
术语“卤化物”是指氯化物、溴化物、碘化物或氟化物。
“(C1-C8)烷基”是指支化或直链的烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
“(C3-C8)环烷基”是指单个饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“(C1-C6)烷基锂”理解为由锂原子取代的如上定义的(C1-C6)烷基链，如丁基锂、己基锂、仲丁基锂。
“取代的苯基”是指由一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、硝基和卤素原子，所述卤素原子如氟、溴、氯。
“仲胺”是指式(a)的胺
Figure BPA00001277820200031
其中R2和R3可相同或不同且独立地选自(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或者R2和R3与它们相连的氮原子一起形成任选含有选自O或N的另外杂原子的(C4-C8)杂环烷烃。代表性实例包括但不局限于哌啶、4-甲基哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺和甲基丙基胺。优选地，仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺、甲基丙基胺和吗啉，更优选二乙胺或二环己胺。最优选的仲胺是二环己胺。
“(C4-C8)杂环烷烃”是指具有4-8个环原子的饱和非芳族环状化合物，其中一个或两个环原子为选自N或O的杂原子，并且该杂环烷烃可任选被一个或多个(C1-C3)烷基，优选一个(C1-C3)烷基取代。
质子酸是指向另一化合物给予至少一个质子(H+)的布朗斯台德酸。典型的质子酸包括无机酸如硝酸、硫酸、磷酸、氢卤酸，强有机酸如甲磺酸、苯磺酸等，以及络酸(complex acid)如四氟硼酸、六氟磷酸、六氟锑酸和六氟砷酸。优选的质子酸是硫酸或者氢溴酸。
“2-乙基-1-丁醇的磺酸酯”是指2-乙基-1-丁醇的取代或未取代的苯基磺酸酯、未取代的萘磺酸酯或(C1-C6)烷基磺酸酯衍生物，其中取代的苯基和(C1-C6)烷基链如前面所定义。代表性实例包括但不限于苯磺酸2-乙基丁基酯、1-萘磺酸2-乙基丁基酯、2-萘磺酸2-乙基丁基酯、甲苯-4-磺酸2-乙基丁基酯、4-硝基苯磺酸2-乙基丁基酯、2，4，6-三甲基苯磺酸2-乙基丁基酯、乙磺酸2-乙基丁基酯、甲磺酸2-乙基丁基酯和丁磺酸2-乙基丁基酯。
在另一实施方案中，本发明涉及一种制备式(I)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸的方法：
Figure BPA00001277820200041
其包括酸性解离，其中质子酸使式(I’)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸酯衍生物解离：
Figure BPA00001277820200042
其中R1如上所定义。
在又一实施方案中，本发明涉及一种制备式(I)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸的方法：
Figure BPA00001277820200051
其包括酸性解离，其中碘化钠促进式(I’)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸酯衍生物在质子酸的存在下的解离：
Figure BPA00001277820200052
其中R1如上所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种制备式(I)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸的方法：
Figure BPA00001277820200053
其包括下列步骤：
a)将环己烷羧酸酯化从而获得式(II)的环己烷羧酸酯衍生物：
Figure BPA00001277820200054
其中R1如上所定义；
b)使所述环己烷羧酸酯与烷基化剂在仲胺基锂的存在下反应；
c)使如上定义的化合物(I’)的酯解离从而获得式(I)的化合物。
优选酯的解离(步骤c)在碘化钠和质子酸的存在下进行。
本发明在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂如醚类溶剂(例如四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚或二丁醚)、醇溶剂(例如甲醇或乙醇)、脂族烃溶剂(例如己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环烃溶剂(例如环己烷或环戊烷)或芳族溶剂(例如甲苯或叔丁基苯)。
在烷基化过程中的优选溶剂是非质子有机溶剂如四氢呋喃，其单独使用或与另外的非质子溶剂组合使用，所述另外的非质子溶剂例如选自非极性溶剂己烷、庚烷和叔丁基苯。最优选非质子溶剂为四氢呋喃。
对于酯的酸性解离(步骤c，在质子酸的存在下)，羧酸(例如乙酸、丙酸或丁酸)是优选的溶剂。
优选的锂试剂为(C1-C6)烷基锂，最优选丁基锂。
对于制备仲胺基锂，相对于式(a)的仲胺，优选使用0.8-1.0当量的丁基锂。更优选使用0.85-0.95当量。最优选使用0.9当量。
优选的烷基化剂为1-卤-2-乙基丁烷，最优选为1-溴-2-乙基丁烷。
优选的2-乙基-1-丁醇的磺酸酯为甲苯-4-磺酸2-乙基丁基酯。
优选使用1.1-1.6当量的1-溴-2-乙基丁烷，更优选使用1.2-1.4当量。
优选在惰性气体气氛下，优选在氩气或氮气下进行烷基化。在二环己基胺基锂的存在下，烷基化优选在-10至10℃，最优选在0℃的温度下进行。
在又一实施方案中，本发明提供一种制备S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯的方法，其包括形成通过前面提及的任一项方法和条件获得的式(I)的化合物。
在本发明的又一实施方案中，提供具有式(I’)的中间体，
其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选R1为(C1-C6)烷基；更优选其中R1为乙基、丙基、异丙基或叔丁基的式I’的中间体。
最优选其中R1为乙基、丙基或异丙基的式I’的中间体。
起始材料和试剂(这里没有明确公开其合成路线)一般可从商业来源获得，或可容易地使用本领域技术人员熟知的方法制备。
提供下列实施例用于进一步说明，并不打算限制请求保护的发明的范围。
使用下列缩写和定义：AcOH(乙酸)；aq.(含水的)；n-BuLi(正丁基锂)；CDCl3(氘代氯仿)；d(双峰)；DCM(二氯甲烷)；DEA(二乙胺)；eq.(当量)；g(克)；GC(气相色谱)；h(小时)；HBr(氢溴酸)；HCl(氢氯酸)；KOH(氢氧化钾)；KOtBu(叔丁醇钾)；M(摩尔)；m(多重峰)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；mL(毫升)；N(当量浓度)；NaCl(氯化钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；NMR(核磁共振)；RT(室温)；s(单峰)；sat.(饱和的)；t(三重峰)；TBAB(四丁基溴化铵)；TBME(叔丁基甲醚)；THF(四氢呋喃)；p-TsOH(对甲苯磺酸一水合物)；
实施例1.1：制备环己烷羧酸乙基酯
向环己烷羧酸(23.1g，180mmol)的乙醇(100mL)溶液中添加p-TsOH(1.027g，5.4mmol)。将混合物加热到78-79℃，并将溶剂缓慢蒸馏出数个小时，但通过添加新鲜乙醇保持体积相对恒定。在回流温度下继续搅拌整夜。添加另一部分的p-TsOH(685mg，3.6mmol)并将反应混合物在79℃下搅拌另外5小时。将冷却的反应混合物浓缩至接近1/4体积，用TBME稀释并用冷的NaHCO3水溶液萃取。将水相用TBME萃取。将有机相用水洗涤到中性、合并、通过硫酸钠干燥并浓缩从而得到26.5g粗产物，将所述粗产物在40℃(0.25mbar)下蒸馏从而获得24.5g(87％)环己烷羧酸乙基酯，GC纯度＞99％(面积)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：ppm 1.22(t，3H)，1.08-1.80(m，8H)，1.85-1.92(m，2H)，2.23-2.32(m，1H)，4.11(q，2H)。
实施例1.2：制备环己烷羧酸正丙基酯
向环己烷羧酸钠盐(5.0g，33.3mmol)的THF(80mL)溶液中添加四丁基溴化铵(1.074g，3.33mmol)和1-溴丙烷(4.545g，49.95mmol)的THF(120mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌72小时，冷却到室温并过滤。将沉淀用THF洗涤。将滤液浓缩并用TBME稀释残余物。用水洗涤溶液并用TBME再萃取水相。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并蒸发，从而获得4.2g(74％)液体形式的环己烷羧酸正丙基酯，GC纯度99％(面积)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm 0.94(t，3H)，1.15-1.36(m，3H)，1.38-1.50(m，2H)，1.55-1.81(m，5H)，1.85-1.92(m，2H)，2.23-2.32(m，1H)，4.02(q，2H)。
实施例1.3：制备环己烷羧酸异丙基酯
向环己烷羧酸(22.0g，172mmol)的异丙醇(66mL)和环己烷(44mL)溶液中添加p-TsOH(653mg，3.43mmol)。将混合物在搅拌下加热到70-73℃并缓慢蒸馏出溶剂，但通过添加新鲜溶剂混合物保持体积相对恒定。在6小时之后，添加第二部分的p-TsOH(653mg，3.43mmol)并将反应混合物在71℃整夜搅拌(不蒸馏出溶剂)。在总共24小时后，将冷却的反应混合物浓缩至1/4体积。添加冰和饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用TBME萃取两次。将有机相用稀的NaCl水溶液洗涤至中性、合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(28.5g)在40℃(0.2-0.16mbar)下蒸馏从而获得27.75g(93％)无色液体形式的环己烷羧酸异丙基酯，GC纯度98％(面积)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm  1.21(d，6H)，1.17-1.34(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.55-1.80(m，3H)，1.82-1.92(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，4.94-5.04(m，1H)。
实施例1.4：制备环己烷羧酸叔丁基酯
向环己烷羧酸(10.0g，78mmol)的DCM(75mL)溶液中添加浓硫酸(765mg，7.8mmol)。在-15℃至-10℃的温度下经1小时加入异丁烯(10.94g，195mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌72小时。然后在-10℃下经1小时加入第二部分异丁烯(10.94g，195mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外20小时，然后在添加NaHCO3(7.864g，93.6mmol)之后将混合物在室温下搅拌另外1小时。在搅拌下添加水(50mL)。在45分钟后处理反应混合物并将其洗涤至中性。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。在35℃(0.04mbar)下通过维格罗分馏柱蒸馏粗产物(13.5g)，从而获得10.9g(76％)无色油形式的环己烷羧酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm 1.12-1.54(m，14H)，1.55-1.99(m，5H)，2.12-2.22(m，1H)。
实施例2.1：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯
在-20℃至-15℃的温度下经50分钟，在搅拌下向二环己胺(14.24g，78.5mmol)的THF(35mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(44.2mL，70.7mmol)。将所形成的橙色悬浮液在-20℃下搅拌10分钟，然后在0-2℃下经由聚四氟乙烯管经20分钟添加到搅拌的环己烷羧酸异丙基酯(10.0g，58.75mmol)的THF(75mL)溶液中。在0℃下经15分钟向所形成的溶液中添加1-溴-2-乙基丁烷(13.58g，82.25mmol)的THF(37.5mL)溶液。将溶液在0℃下整夜搅拌并在室温下搅拌另外3小时。在5℃下添加冰-水(25mL)，接着添加2N HCl(60mL)。将白色的悬浮液过滤并用水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(15.5g)在60℃(0.05mbar)下蒸馏从而得到12.7g(85％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯，纯度99.2％(GC面积)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm 0.80(t，6H)，1.15-1.39(m，11H)，1.23(d，6H)，1.40(d，2H)，1.51-1.59(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)。
实施例2.2：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯
在-20℃至-15℃的温度下经20分钟，在搅拌下向二环己胺(4.263g，23.5mmol)的THF(10mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(13.23mL，21.15mmol)。将橙色悬浮液在-20℃下搅拌10分钟，然后将其加热至0℃。在0℃下经15分钟向该橙色悬浮液中添加环己烷羧酸异丙基酯(3.0g，17.63mmol)的THF(22mL)溶液。将所形成的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在同样的温度下经15分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(4.073g，24.7mmol)的THF(11mL)溶液。在0℃下继续搅拌整夜并在室温下搅拌另外2小时。在5℃下添加冷水(20mL)，接着添加2N HCl(50mL)。将白色的悬浮液过滤并用水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(4.7g)在50℃(0.01mbar)下蒸馏从而得到3.95g(88％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯，纯度97％(GC面积)。
实施例2.3：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯
在-65℃下经20分钟，在搅拌下向二环己胺(2.85g，15.7mmol)的THF(7mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(8.8mL，14.1mmol)。将悬浮液温热至-40℃，然后在-65℃下经由聚四氟乙烯管经20分钟添加到搅拌的环己烷羧酸异丙基酯(2.0g，11.75mmol)的THF(15mL)溶液中。将所形成的溶液在-65℃下搅拌1小时，然后在-65℃下经15分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(2.715g，16.45mmol)的THF(7.5mL)溶液。将溶液在-65℃下搅拌1.5小时，然后不用冷却浴整夜搅拌，同时缓慢温热至室温。在5℃下添加冰-水(15mL)，接着添加2N HCl(30mL)。将白色的悬浮液过滤并用水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(2.9g)在50℃(0.01mbar)下蒸馏从而得到2.5g(84％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯，纯度93％(GC面积)(作为杂质的环己烷羧酸二环己基酰胺：在蒸馏产物和粗产物中均未检出)。
实施例2.4：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯
在-65℃下经20分钟，在搅拌下向二异丙胺(1.90g，18.75mmol)的THF(9mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(10.6mL，16.9mmol)。将悬浮液温热至-40℃，然后经由聚四氟乙烯管经20分钟添加到在-65℃下的搅拌的环己烷羧酸异丙基酯(2.393g，14.1mmol)的THF(20mL)溶液中。将所形成的溶液在-65℃下搅拌0.5小时，然后在-65℃下经15分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(3.249g，19.68mmol)的THF(10mL)溶液。将溶液在-65℃下搅拌1.5小时，然后不用冷却浴整夜搅拌，同时缓慢加热至室温。在5℃下添加冰-水(15mL)，接着添加2N HCl(30mL)。将有机相用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(3.5g)在55℃(0.01mbar)下蒸馏从而得到2.9g(81％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯，纯度93％(GC面积)(作为杂质的环己烷羧酸二异丙基酰胺：在蒸馏产物中为0.9％，在粗产物中为0.7％)。
实施例2.5：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸乙基酯
在-65℃下经20分钟，在搅拌下向二异丙胺(2.37g，23.4mmol)的THF(12mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(13.2mL，21.09mmol)。将悬浮液温热至-40℃，然后经由聚四氟乙烯管经20分钟添加到在-65℃下的搅拌的环己烷羧酸乙基酯(2.196g，14.1mmol)的THF(20mL)溶液中。将所形成的溶液在-65℃下搅拌1小时，然后在-65℃下经20分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(3.714g，22.5mmol)的THF(10ml)溶液。将溶液在-65℃下搅拌1.5小时，然后不用冷却浴整夜搅拌，同时缓慢加热到室温。在5℃下添加冰-水(15mL)，接着添加2N HCl(30mL)。将有机相用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(3.4g)在50℃(0.01mbar)下蒸馏从而得到2.6g(77％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸乙基酯，纯度92.6％(GC面积)(作为杂质的环己烷羧酸二异丙基酰胺：在蒸馏产物中为3.8％，在粗产物中为3.1％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm 0.80(t，6H)，1.12-1.39(m，11H)，1.24(t，3H)，1.42(d，2H)，1.51-1.62(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，4.11(q，2H)。
实施例2.6：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸乙基酯
在-20℃至-15℃的温度下经50分钟，在搅拌下向二环己胺(15.55g，85.77mmol)的THF(90mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(48.0mL，76.8mmol)。将橙色悬浮液在-20℃下搅拌10分钟，然后温热至0℃。在0℃下经15分钟向该悬浮液中添加环己烷羧酸乙基酯(10.0g，64.0mmol)的THF(30mL)溶液。将所形成溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在相同温度下经15分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(14.79g，89.6mmol)的THF(37.5mL)溶液。在0℃继续搅拌5小时并在室温下整夜搅拌。在5℃下添加冷水(25mL)，接着添加2N HCl(60mL)。将白色的悬浮液过滤并用水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(16.0g)在60℃(0.05mbar)下蒸馏从而得到12.1g(79％)作为无色油的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸乙基酯，纯度97％(GC面积)(作为杂质的环己烷羧酸二环己基酰胺：在蒸馏产物中未检测出，在粗产物中为0.7％)。
实施例2.7：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸甲基酯
在-65℃下经20分钟，在搅拌下向二异丙胺(2.37g，23.4mmol)的THF(12mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷(13.2mL，21.09mmol)溶液。将悬浮液温热至-40℃，然后经由聚四氟乙烯管经15分钟添加到在-65℃下的搅拌的环己烷羧酸甲酯(2.0g，14.1mmol)的THF(20mL)溶液中。将所形成的黄色溶液在-65℃下搅拌10分钟，然后在0℃下将其经30分钟添加到1-溴-2-乙基丁烷(3.714g，22.5mmol)的THF(10ml)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后不用冷却浴整夜搅拌，同时温热到室温。在5℃下添加冰-水(15mL)，接着添加2N HCl(30mL)。将有机相用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(3.3g)在45℃(0.01mbar)下蒸馏从而得到2.1g(66％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸甲基酯，纯度92.5％(GC面积)。通过GC-MS(M＝226)证实了标题化合物的结构。
实施例2.8：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸正丙基酯
在-20℃至-15℃的温度下经50分钟，在搅拌下向二环己胺(4.281g，23.6mmol)的THF(27mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷(13.22mL，21.14mmol)溶液。将橙色悬浮液在-20℃下搅拌10分钟，然后温热至0℃。在0℃下经15分钟向该悬浮液中添加环己烷羧酸正丙基酯(3.0g，17.62mmol)的THF(9mL)溶液。将所形成的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在相同温度下经15分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(4.072g，24.67mmol)的THF(11.25mL)溶液。在0℃下继续搅拌5小时并在室温下整夜搅拌。在5℃下添加冷水(25mL)，接着添加2N HCl(60mL)。将白色的悬浮液过滤并用水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(5.1g)在60℃(0.05mbar)下蒸馏从而得到3.47g(77％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸正丙基酯，纯度97％(GC面积)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm 0.79(t，6H)，0.96(t，3H)，1.15-1.42(m，10H)，1.41-1.43(m，2H)，1.52-1.61(m，3H)，1.63-1.70(m，2H)，2.06-2.14(m，2H)，4.0(t，2H)。
实施例2.9：制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸叔丁基酯
在-20℃至-15℃的温度下经50分钟，在搅拌下向二环己胺(13.19g，72.72mmol)的THF(90mL)溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷(40.7mL，65.12mmol)溶液。将橙色悬浮液在-20℃下搅拌10分钟，然后温热至0℃。在0℃下经15分钟向该悬浮液添加环己烷羧酸酸叔丁基酯(10.0g，54.3mmol)的THF(30mL)溶液。将所形成的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在相同温度下经15分钟添加1-溴-2-乙基丁烷(12.54g，76.0mmol)的THF(37.5mL)溶液。在0℃下继续搅拌5小时并在室温下整夜搅拌。在5℃下添加冷水(25mL)，接着添加2N HCl(60mL)。将白色的悬浮液过滤并用水和甲苯洗涤滤饼。将滤液的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将水相用甲苯萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(12.9g)在60℃(0.05mbar)下蒸馏从而得到7.6g(52％)无色油形式的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸叔丁基酯，纯度96％(GC面积)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：ppm 0.81(t，6H)，1.12-1.60(m，15H)，1.48(s，9H)，1.95-2.05(m，2H)。
实施例3.1：从异丙基酯制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸
将1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯(10g，39.4mmol)与碘化钠(886mg，5.91mmol)的AcOH(80mL)溶液的混合物在室温下搅拌50分钟，然后加热至100℃。经30分钟逐滴添加48％的HBr水溶液(30mL，265mmol)。并将反应混合物在100℃下搅拌28小时。将冷却的反应混合物用DCM(120mL)和冰-水(120mL)稀释。将有机相分离并用稀的NaCl水溶液洗涤。将水相用另一份DCM萃取。将有机相合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物(9.1g)用4N NaOH和冰(30g)吸收。将该碱性溶液(pH 12)用DCM(2×50mL)萃取并用H2SO4水溶液调酸性至pH 1。用DCM(3×100mL)萃取，用稀的NaCl水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，获得7.84g(94％)1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸，纯度99.3％(GC面积，在用重氮甲烷衍生化后)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：ppm 0.81(t，6H)，1.15-1.65(m，15H)，2.05-2.15(m，2H)，12(宽s，1H)。
实施例3.2：从异丙酯制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸
将1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸异丙基酯(3.0g，11.8mmol)溶于乙二醇(48mL)中。添加粉状KOH(6.0g，107mmol)并将混合物在160℃下搅拌42小时。将冷却的反应混合物缓慢添加到冰-水(120mL)与4M H2SO4(40mL)的搅拌的混合物中，并用DCM(2×120mL)萃取。将有机相用稀的NaCl水溶液洗涤至中性、合并、通过硫酸钠干燥并浓缩。将残余物(2.5g)用4N NaOH和冰(30g)吸收。将该碱性溶液(pH 12)用TBME(40mL)萃取。将TBME相用4N NaOH/冰洗涤两次。用H2SO4水溶液将碱性水相调酸性至pH 1。用DCM(2×50mL)萃取，用稀的NaCl水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，获得1.5g(60％)1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸，纯度94.1％(GC面积，在用重氮甲烷衍生化后)。
实施例3.3：从乙酯制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸
在搅拌下向含有少量水(225mg，12.5mmol)的KOtBu(3.735g，33.3mmol)的THF(15mL)溶液中逐滴添加1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸乙基酯(2.0g，8.32mmol)。将混合物在54℃下搅拌20小时，冷却到室温，缓慢倒到冰和4N H2SO4的混合物上并在调节到pH 1后用DCM(2×150mL)萃取。将有机相用稀的NaCl水溶液(100mL)洗涤、合并、通过硫酸钠干燥并浓缩从而获得1.748g(99％)1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸，纯度95.2％(使用内标的GC)。
实施例3.4：从正丙基酯制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸
在搅拌下向含有少量水(244mg，13.6mmol)的KOtBu(4.058g，36.2mmol)的THF(17mL)溶液中逐滴添加1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸正丙基酯(2.3g，9.04mmol)。将混合物在54℃下搅拌20小时，冷却到室温，缓慢倒到冰与4N H2SO4的混合物上，并在调节到pH 1后用DCM(2×150mL)萃取。将有机相用稀的NaCl水溶液(100mL)洗涤、合并、通过硫酸钠干燥并浓缩从而获得1.901g(99％)1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸，纯度96％(GC面积)。
实施例3.5：从叔丁基酯制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸
在95℃下向搅拌的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸叔丁基酯(2.0g，7.45mmol)的AcOH(6mL)溶液中逐滴添加4M H2SO4(0.6mL，2.4mmol)。在该温度下18小时后，添加另一份AcOH(4mL)和4M H2SO4(0.6mL，2.4mmol)，并在95℃下继续搅拌4小时。然后根据GC完成反应。将反应混合物浓缩，然后通过萃取处理，从而获得1.4g(88％)1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸，纯度99％(GC面积)。

Claims (17)

1.一种制备式(I’)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯衍生物的方法：
其包括使式(II)的环己烷羧酸酯衍生物与烷基化剂在仲胺基锂的存在下反应：
Figure FPA00001277820100012
其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基。
2.一种制备式(I)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸的方法：
Figure FPA00001277820100013
其包括酸性解离，其中质子酸使式(I’)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸酯衍生物解离：
其中R1如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2的制备式(I)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸的方法，其包括酸性解离，其中碘化钠促进式(I’)的1-(2-乙基丁基)环己烷羧酸酯衍生物的解离。
4.一种制备式(I)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸的方法：
其包括下列步骤：
a)将环己烷羧酸酯化从而获得式(II)的环己烷羧酸酯衍生物：
Figure FPA00001277820100022
其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
b)使所述环己烷羧酸酯与烷基化剂在仲胺基锂的存在下反应；
c)使如权利要求1中所定义的化合物(I’)的酯水解从而获得式(I)的化合物。
5.根据权利要求1或4的方法，其中通过使仲胺与锂试剂接触形成仲胺基锂。
6.根据权利要求1、4或5的方法，其中仲胺基锂为二环己基胺基锂。
7.根据权利要求4的方法，其中酯的解离-步骤c)-在碘化钠和质子酸的存在下进行。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中烷基化剂为1-溴-2-乙基丁烷。
9.根据权利要求2或4的方法，另外包括步骤：卤化如权利要求2中所定义的式(I)的化合物，从而获得式(III)的化合物，其中X为I、Br、Cl或F：
Figure FPA00001277820100023
10.根据权利要求9的方法，其另外包括步骤：将式IV’的化合物
Figure FPA00001277820100031
用式III的化合物酰化，从而获得式IV的化合物
Figure FPA00001277820100032
11.根据权利要求10的方法，其另外包括步骤：将式IV的化合物还原从而获得式V的化合物
Figure FPA00001277820100033
12.根据权利要求11的方法，其另外包括步骤：用R4C(O)X’酰化式V的化合物，从而获得式VI的化合物，其中X’为I、Br、Cl或F且R4为(C1-C8)烷基
Figure FPA00001277820100034
13.一种制备S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯的方法，包括形成式(I’)的化合物：
Figure FPA00001277820100035
其包括使式(II)的环己烷羧酸酯衍生物与烷基化剂在仲胺基锂的存在下反应：
其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其中R1为乙基、丙基或异丙基。
14、式(I’)的化合物，
其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1为乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
16.根据权利要求14的化合物，其中R1为乙基、丙基或异丙基。
17.以上所描述的发明。
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