BRPI0915124B1 - "derivado de éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexanocarboxílico, seus processos de preparação, e processo para preparação de s-[2-([[1-(2-etilbutil)- ciclo-hexil]-carbonil]amina)fenil]2- metilpropanotioato" - Google Patents

"derivado de éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexanocarboxílico, seus processos de preparação, e processo para preparação de s-[2-([[1-(2-etilbutil)- ciclo-hexil]-carbonil]amina)fenil]2- metilpropanotioato" Download PDF

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Lohri Bruno
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F. Hoffmann - La Roche - Ag
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(54) Título: DERIVADO DE ÉSTER DE ÁCIDO l-(2-ETIL-BUTIL)-CICLO-HEXANOCARBOXÍLICO, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE S-[2-([[l-(2-ETILBUTIL)-CICLO-HEXIL]CARBONIL]AMINA)FENIL]2-METILPROPANOTIOATO (73) Titular: F. HOFFMANN - LA ROCHE - AG, Empresa Alemã. Endereço: 124 Grenzacherstrasse , CH-4002 Basel, SUIÇA(CH) (72) Inventor: BRUNO LOHRI
Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 08/06/2009, observadas as condições legais
Expedida em: 27/02/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADO DE ÉSTER DE ÁCIDO 1-(2-ETIL-BUTIL)-aCLO-HEXANOCARBOXÍLICO, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE S-[2-([[1-(2-ETlLBUTlL)-ClCLO»HEXIL]»
CARBON IL] AMIN A)FEN IL]2-METILPROPANOTIOATO”.
A presente invenção se refere a um processo para o preparo de ácidos 1 - (2-etil-butil) - ciclo-hexanocarboxílicos os quais são úteis como intermediários no preparo de compostos ativos farmacêuticos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para o preparo de ésteres derivados de ácidos 1 - (2-etil-butil) - ciclohexanocarboxílicos de fórmula (Γ):
Figure BRPI0915124B1_D0001
v (l‘) o qual envolve a reação de um éster derivado de ácido ciclo-
Figure BRPI0915124B1_D0002
em que R1 é uma (Ci-C8)alquila ou (C3-Ce)cicloalquila (mais preferivelmente uma (Cg-Cejcicloalquila) R1 é preferivelmente uma (CiCgjalquila; R1 é mais preferivelmente uma etila, propila, ísopropila ou t-butíla, o mais preferivelmente uma etila, propila ou isopropil a}, com um agente de alquilação como um 1-halo-2-etilbutano ou um éster de sulfonato de 2-etil-1 butanol, na presença de uma amida secundária de lítio.
A amida secundária de lítio ou é disponibilizada a partir de fontes comerciais ou é formada ao se colocar em contato uma amina secundária conforme definida abaixo, com um agente de lítio tal como um (Ci-C6) alquillítio, (Ca-Cg) cicloalquil-lítio ou fenil-Iítío. A amida secundária de lítio é preferivelmente a diciclo-hexiiamida de lítio.
A alquilação pode ser seguida pela divagem do éster pela utilização de métodos bem conhecidos para se obter o ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-
Figure BRPI0915124B1_D0003
(I)
O composto de fórmula (II) é em geral disponibilizado a partir de 5 fontes comerciais ou é prontamente preparado usando de métodos bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica (veja, por exemplo, L. Goossen, A. Dõhring, Adv. Synth. Catai. 2003, 345, 943 e referências citadas no mesmo). Por exemplo, uma solução de ácido ciclo-hexanocarboxílico em excesso de álcool de fórmula R1OH é aquecida depois da adição de ácido toluenossulfônico para se obter um composto de fórmula (II). É possível também adicionar um haleto de alquila R1X a uma solução de um sal de metal alcalino do ácido ciclo-hexanocarboxílico em um solvente tal como um álcool (por exemplo, metanol ou etanol), em um solvente tipo éster (por exemplo, THF), em acetonitrila, DMF ou/e água.
O composto de fórmula (I) pode ser utilizado como um intermediário na síntese de compostos farmacêuticos valiosos, tais como aqueles descritos na EP1,020,439.
Portanto, em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um processo envolvendo as etapas de síntese representadas no esque20 ma a seguir:
Figure BRPI0915124B1_D0004
Em que X é I, Br, Cl ou F e R4 é uma Ci-C8alquila. Em particular, o processo envolve a reação do ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico (I) com um agente de halogenação, tal como PX3, PX5l SOX2 ou um haleto cianúrico, para se obter o haleto de acila de fórmula (III). A etapa de haloge5 nação é preferivelmente realizada na presença de uma tri-(CiC5)alquilamina. Além disto, o processo envolve a reação do haleto de acila com o bis(2-aminofenil)dissulfeto para acilar os grupos amina do (2aminofenil)dissulfeto, reduzindo o produto de dissulfeto amino-acilado com um agente de redução tal como a trifenilfosfina, zinco ou boro-hidreto de só10 dio para produzir o produto tiol, e a acilação do grupo tiol no produto tiol com R4C(O)X', em que X' é I, Br, Cl ou F.
Podem ser realizadas etapas adicionais como, por exemplo, de acordo com os procedimentos descritos em Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000) e na WO 2007/051714.
O agente de halogenação é preferivelmente escolhido a partir de cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo e fluoreto cianúrico, sendo mais preferivelmente um cloreto de tionila. O haleto de acila de fórmula (III) em que X é Cl é o mais preferido.
Na etapa de acilação do tiol, o agente de acilação é preferível4 mente o R4C(O)X', em que X' é Cl. R4 é mais preferivelmente uma isopropila.
A menos que seja declarado de outra maneira, os termos a seguir utilizados na especificação e nas reivindicações possuem os significados dados abaixo:
o termo halo refere-se ao cloro, bromo, iodo ou flúor.
O termo haleto refere-se a cloreto, brometo, iodeto ou fluoreto.
O termo (Ci-Csjalquila refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila, pentila, hexila, heptila ou octila.
O termo (C3-C8)cicloalquila refere-se a um anel carbocíclico saturado isolado, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
O termo (Ci-C6)alquil-lítio é compreendido como sendo uma cadeia (Ci-C6)alquila conforme definida acima substituída com um átomo de lítio, tal como em um butil-lítio, hexil-lítio, sec-butil-lítio.
O termo fenila substituída refere-se a uma fenila substituída com um ou mais substituintes escolhidos independentemente a partir do grupo consistindo em (Ci-C3)alquila, nitro e um átomo de halogênio tal como flúor, bromo, cloro.
O termo amina secundária refere-se a uma amina de fórmula (a) h<2 (a) em que R2 e R3 podem ser similares ou diferentes e são selecionados de forma independente a partir de (Ci-C6)alquila ou (C3C7)cicloalquila, ou R2 e R3 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um (C4-C8)heterocicloalcano contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O ou N. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, piperidina, 4-metilpiperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diciclo-hexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina e metilpropilamina. Preferivelmente, a amina secundária é escolhida a partir da dieti5 lamina, di-isopropilamina, diciclo-hexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina, metilpropilamina e morfolina, sendo mais preferivelmente a dietilamina ou a diciclo-hexilamina. A amina secundária mais preferida é a diciclo-hexilamina.
O termo (C4-C8)heterocicloalcano refere-se a um composto cíclico não aromático saturado com de 4 a 8 átomos anelares no qual um ou dois átomos anelares são heteroátomos selecionados a partir de N ou O, e o heterocicloalcano pode ser opcionalmente substituído por uma ou mais (C-iC3)alquila, preferivelmente com uma (Ci-C3)alquila.
Um ácido prótico refere-se a um ácido de Brõnsted que doa pelo menos um próton (H+) a um outro composto. Os ácidos próticos comuns incluem os ácidos minerais tais como o ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos de haletos de hidrogênio, ácidos orgânicos fortes tais como o ácido metanossulfônico, o ácido benzenossulfônico e similares, além de ácidos complexos tais como o ácido tetraflúor borônico, o ácido hexaflúor fosfórico, o ácido hexaflúor antimônico e o ácido hexaflúor arsênico. Os ácidos próticos preferidos são o ácido sulfúrico ou o ácido bromídrico.
O termo éster de sulfonato de 2-etil-1-butanol refere-se a um fenil-sulfonato substituído ou não substituído, um naftaleno-sulfonato não substituído ou um éster de (CrCejalquilsulfonato derivado do 2-etil-1-butanol no qual a fenila substituída e a cadeia (Ci-C6)alquila sejam conforme previamente definidas. Os exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, o 2-etil-butil éster de ácido benzenossulfônico, 2-etil-butil éster de ácido 1naftalenossulfônico, 2-etil-butil éster de ácido 2-naftalenossulfônico, 2-etilbutil éster de ácido tolueno-4-sulfônico, 2-etil-butil éster de ácido 4-nitrobenzenossulfônico, 2-etil-butil éster de ácido 2,4,6-trimetil-benzenossulfônico, 2-etil-butil éster de ácido etanossulfônico, 2-etil-butil éster de ácido metanossulfônico e 2-etil-butil éster de ácido butanossulfônico.
Em uma outra modalidade, a presente invenção se dirige á um processo para o preparo de um ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (I):
Figure BRPI0915124B1_D0005
OH (I) o qual envolve uma divagem ácida, na qual um ácido prótico quebra o éster derivado do ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (!'):
Figure BRPI0915124B1_D0006
<1
R (I') em que R1 é conforme definido acima.
Em uma outra modalidade, a presente invenção se dirige a um processo para o preparo do ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (I):
Figure BRPI0915124B1_D0007
OH
O) o qual envolve uma divagem ácida, em que o iodeto de sódio promove a divagem do éster derivado do ácido 1-(2-etil-butil)ciclo10
Figure BRPI0915124B1_D0008
>1
R (I·) na presença de um ácido prótico, em que R1 é definido acima.
Em uma outra modalidade, a presente invenção se dirige a um processo para o preparo de um ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (I):
Figure BRPI0915124B1_D0009
o qual envolve as seguintes etapas:
a) esterificação do ácido ciclo-hexanocarboxílico para se obter um éster derivado do ácido ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (II):
Figure BRPI0915124B1_D0010
GO em que R1 é conforme definido acima;
b) reação de tal éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico com um agente de alquilação na presença de uma amina secundária de lítio;
c) divagem do éster do composto (Γ) conforme definido acima para se obter um composto de fórmula (I).
A divagem do éster (etapa c) é preferivelmente realizada na presença de um iodeto de sódio e de um ácido prótico.
A presente invenção se dá na presença de um solvente orgânico tal como um solvente tipo éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, di-isopropil éter, f-butilmetil éter ou dibutil éter), um solvente alcoólico (por exemplo, metanol ou etanol), um solvente de hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, heptano ou pentano), um solvente de hidrocarboneto alicíclico saturado (por exemplo, ciclo-hexano ou ciclopentano) ou um solvente aromático (por exemplo, tolueno ou t-butil-benzeno).
Durante a alquilação o solvente preferido é um solvente aprótico, tal como o tetra-hidrofurano, seja sozinho ou em combinação com um outro solvente aprótico como, por exemplo, do grupo de solventes apoiares constituído pelo hexano, heptano e t-butil-benzeno. Mais preferivelmente o solvente aprótico é o tetra-hidrofurano.
Para a divagem ácida do éster (etapa c, na presença do ácido prótico), prefere-se um ácido carboxílico (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico ou ácido butírico) como solvente.
O agente de lítio preferido é o (C-i-Cgjalquil-lítio, sendo o butillítio o mais preferido.
Para o preparo da amida secundária de lítio, são utilizados preferivelmente de 0,8 a 1,0 equivalente de butil-lítio em relação à amina secundária de fórmula (a). Mais preferivelmente, são utilizados de 0,85 a 0,95 equivalentes. Ainda mais preferivelmente, é utilizado 0,9 equivalente. O agente de alquilação preferido é um 1-halo-2-etilbutano, mais preferivelmente o 1 -bromo-2-etilbutano.
O éster de sulfonato preferido do 2-etil-1-butanol é o 2 etil-butil éster de ácido tolueno-4- sulfônico.
É utilizado preferivelmente de 1,1 a 1,6 equivalente de 1-bromo2-etilbutano, mais preferivelmente de 1,2 a 1,4 equivalente é utilizado.
A alquilação é realizada preferivelmente em uma atmosfera de gás inerte, preferivelmente em argônio ou nitrogênio. Na presença da diciclohexilamida de lítio, a alquilação é preferivelmente realizada em uma temperatura de -10 a 10°C, mais preferivelmente a 0°C.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para o preparo do S-[2-([[1-(2-etiibutil)-ciclo-hexil]-carbonil] amina)fenil]2-metilpropanotioato envolvendo a formação de um composto de fórmula (I) obtido por qualquer um dos processos e condições previamente mencionados.
Ainda em uma outra apresentação da presente invenção, é fornecido um intermediário de fórmula (!'),
Figure BRPI0915124B1_D0011
(I') em que R1 é uma (Ci-C8)alquila ou (C3-C8)cicloalquila , sendo R1 preferivelmente uma (Ci-C8)alquila;
mais preferivelmente, o intermediário de fórmula I', em que R1 é etila, propila, isopropila ou t-butila.
Ainda mais preferivelmente, o intermediário de fórmula Γ, em que R1 é etila, propila ou isopropila.
As matérias-primas e os reagentes, os quais não têm suas rotas de síntese aqui explicitamente descritas, estão em geral disponíveis a partir de fontes comerciais ou são prontamente preparados utilizando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Os exemplos a seguir são fornecidos com o propósito de melhor ilustrar e não se pretende que limitem o escopo da invenção reivindicada.
São utilizadas as abreviações e definições a seguir: AcOH (ácido acético); aq. (aquoso); n-BuLi (n-butil-lítio); CDCI3 (clorofórmio deuterado); d (duplo); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); eq. (equivalente); g (grama); GC (cromatografia gasosa); h (hora); HBr (ácido bromídrico); HCI (ácido clorídrico); KOH (hidróxido de potássio); KOtBu (ferc-butóxido de potássio); M (molar); m (múltiplo); Me (metila); MeOH (metanol); mL (mililitro); N (normalidade); NaCI (cloreto de sódio); NaHCO3 (bicarbonato de sódio); NaOH (hidróxido de sódio); RMN (ressonância magnética nuclear); TA (temperatura ambiente); s (único); sat. (saturado); t (triplo); TBAB (brometo de tetrabutilamônio); TBME (t-butil metil éter); THF (tetra-hidrofurano); p-TsOH (mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico);
Exemplo 1.1: Preparo do etil éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico
A uma solução de ácido ciclo-hexanocarboxílico (23,1 g, 180 mmols) em etanol (100 mL) adicionou-se p-TsOH ( 1,027 g, 5,4 mmols). A mistura foi aquecida a 78-79°C e o solvente foi lentamente destilado por várias horas ao passo que o volume foi mantido relativamente constante com a adição de etanol fresco. Continuou-se mexendo à temperatura de refluxo ao longo da noite. Uma porção adicional de p-TsOH (685 mg, 3,6 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi mexida a 79°C por mais 5 h. A mistura de reação resfriada foi concentrada até quase % do volume, diluída com TBME e extraída com NaHCO3 aq. frio. A fase aquosa foi extraída com TBME. As fases orgânicas foram lavadas com água até se neutralizarem, combinarem, secarem sobre sulfato de sódio e foram concentradas para gerar
26,5 g de produto bruto o qual é destilado a 40°C (2,5 KPa (0,25 mbar)) para produzir 24,5 g (87%) de etil éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico, >99% (área) de pureza na GC. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ppm 1,22 (f, 3H), 1,081,80 (m, 8H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 4,11 (g, 2H).
Exemplo 1.2: Preparo de n-propil-éster de ácido ciclohexanocarboxílico
Foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (1,074 g, 3,33 mmols) e 1-bromopropano (4,545 g, 49,95 mmols) em THF (120 mL) a sal de sódio de ácido ciclo-hexanocarboxílico (5,0 g, 33,3 mmols) em THF (80 mL). A mistura foi mexida por 72 h a 50°C, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado e o resíduo diluído com TBME. A solução foi lavada com água e as fases aquosas foram novamente extraídas com TBME. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio e evaporadas para produzir 4,2 g (74%) de n-propil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico na forma de um líquido, 99% (área) de pureza na GC.1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): ppm 0,94 (f, 3H), 1,15-1,36 (m, 3H), 1,38-1,50 (m, 2H), 1,55-1,81 (m, 5H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 4,02 (g, 2H).
Exemplo 1.3: Preparo de isopropil-éster de ácido ciclohexanocarboxílico
A uma solução de ácido ciclo-hexanocarboxílico (22,0 g, 172 mmols) em isopropanol (66 mL) e ciclo-hexano (44 mL), adicionou-se pTsOH (653 mg, 3,43 mmols). A mistura foi aquecida a 70-73°C e foi mexida enquanto o solvente foi lentamente separado por destilação ao passo que o volume foi mantido relativamente constante com a adição de mistura solvente fresca. Depois de 6 h, uma segunda porção de p-TsOH (653mg, 3,43 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi mexida a 71 °C ao longo da noite (sem a separação do solvente por destilação). Depois de um total de 24 h, a mistura de reação resfriada foi concentrada a % do volume. Foram adicionados NaHCO3 aq. saturado e gelo e a mistura foi extraída duas vezes com TBME. As fases orgânicas foram lavadas até ficarem neutras com uma solução de NaCI aq. diluída, combinadas e secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (28,5 g) foi destilado a 40°C (0,02 - 0,016 KPa(0,2 - 0,16 mbar)) para produzir 27,75 g (93%) de isopropil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico na forma de um líquido incolor, 98% (área) de pureza na GC. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): ppm 1,21 (d, 6H), 1,17-1,34 (m, 3H), 1,35-1,49 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,82-1,92 (zn, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), 4,94-5,04 (m, 1H).
Exemplo 1.4: Preparo de terc-butil éster de ácido ciclohexanocarboxílico
A uma solução de ácido ciclo-hexanocarboxílico (10,0 g, 78 mmols) em DCM (75 mL), adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (765 mg, 7,8 mmols). Ao longo de 1 h foi introduzido isobutileno (10,94 g, 195 mmols) a uma temperatura entre -15°C e -10°C. O banho de resfriação foi interrompido e a mistura de reação mexida à temperatura ambiente por 72 h. Então uma segunda porção de isobutileno (10,94 g, 195 mmols) foi introduzida ao longo de 1 h a -10°C. A mistura de reação foi mexida à temperatura ambiente por mais 20 h, então adicionou-se NaHCO3 (7,864 g, 93,6 mmols) antes da mistura ser mexida à temperatura ambiente por mais 1 h. Adicionou-se água (50 mL) enquanto mexia-se a mistura. Depois de 45 min a mistura de reação foi trabalhada e lavada até ficar neutra. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotatório. O produto bruto (13,5 g) foi destilado em uma coluna de Vigreux em 35°C (0,004 KPa(0,04 mbar)) para produzir 10,9 g (76%) de terc-butil éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor. 1H-RMN (CDCIs, 400 MHz): ppm 1,12-1,54 (m, 14H), 1,55-1,99 (m, 5H), 2,12-2,22 (m, 1H).
Exemplo 2.1: Preparo de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de diciclo-hexilamina (14,24 g, 78,5 mmols) em THF (35 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (44,2 mL, 70,7 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 50 min em temperatura entre 20°C e -15°C. A suspensão laranja resultante foi mexida por 10 min a -20°C e então adicionada através de um tubo de teflon ao longo de 20 min a uma solução mexida de isopropil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico (10,0 g, 58,75 mmols) em THF (75 mL) a 0-2°C. À solução resultante adicionou-se 1bromo-2-etilbutano (13,58 g, 82,25 mmols) em THF (37,5 mL) a 0°C por 15 min. A solução foi mexida ao longo da noite a 0°C e por mais 3 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (25 mL), seguida de 2N de HCI (60 mL). A suspensão branca foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água e acetato de etila. A fase orgânica do filtrado foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (15,5 g) foi destilado a 60°C (0,005KPa(0,05 mbar)) para gerar 12,7 g (85%) de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butiI)ciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, 99,2% de pureza (área na CG). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): ppm 0,80 (f, 6H), 1,15-1,39 (m, 11H), 1,23 (d, 6H), 1,40 (d, 2H), 1,51-1,59 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H).
Exemplo 2.2: Preparo de isopropil-éster de ácido 1 -(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxíiico
A uma solução de diciclo-hexilamina (4,263 g, 23,5 mmols) em THF (10 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (13,23 mL, 21,15 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 20 min a uma temperatura entre -20°C e -15°C. Esta suspensão laranja foi mexida por 10 min a 20°C e então aquecida até 0°C. A esta suspensão laranja adicionou-se uma solução de isopropil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico (3,0 g, 17,63 mmols) em THF (22 mL) ao longo de 15 min a 0°C. A solução resultante foi mexida por 30 min a 0°C, adicionou-se então 1-bromo-2-etilbutano (4,073 g, 24,7 mmols) em THF (11 mL) à mesma temperatura ao longo de 15 min. A mistura continuou sendo mexida a 0°C ao longo da noite e por mais 2 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (20 mL), seguida de 2N de HCI (50 mL). A suspensão branca foi filtrada e a torta do filtro lavada com água e acetato de etila. A fase orgânica do filtrado foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (4,7 g) foi destilado a 50°C (0,001 KPa(0,01 mbar)) para gerar 3,95 g (88%) de isopropil-éster de ácido 1-(2-etíl-butil)ciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, 97% de pureza (área na CG).
Exemplo 2.3: Preparo de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de diciclo-hexilamina (2,85 g, 15,7 mmols) em THF (7 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (8,8 mL, 14,1 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 20 min a -65°C. A suspensão foi aquecida até -40°C e então adicionada através de um tubo de teflon ao longo de 20 min a uma solução mexida de isopropil-éster de ácido ciclohexanocarboxílico (2,0 g, 11,75 mmols) em THF (15 mL) a -65°C. A solução resultante é mexida por 1 h a -65°C, adicionou-se então 1-bromo-2etilbutano (2,715 g, 16,45 mmols) em THF (7,5 mL) a -65°C ao longo de 15 min. A solução foi mexida por 1,5 h a -65°C e então ao longo da noite sem um banho de resfriamento enquanto lentamente se aquece até a temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (15 mL), seguida de 2N de HCI (30 mL). A suspensão branca foi filtrada e a torta do filtro lavada com água e acetato de etila. A fase orgânica do filtrado foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (2,9 g) foi destilado a 50°C (0,001 KPa(0,01 mbar)) para gerar 2,5 g (84%) de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, 93% de pureza (área na CG) (diciclo-hexilamida de ácido ciclo-hexanocarboxílico como impureza: não detectável no produto destilado ou no produto bruto).
Exemplo 2.4: Preparo de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de di-isopropilamina (1,90 g, 18,75 mmols) em THF (9 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (10,6 mL, 16,9 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 20 min a -65°C. A suspensão foi aquecida até -40°C e então adicionada através de um tubo de teflon ao Ion14 go de 20 min a uma solução mexida de isopropil-éster de ácido ciclohexanocarboxílico (2,393 g, 14,1 mmols) em THF (20 mL) a -65°C. A solução resultante foi mexida por 0,5 h a -65°C, adicionou-se então 1-bromo-2etilbutano (3,249 g, 19,68 mmols) em THF (10 mL) a -65°C ao longo de 15 min. A solução foi mexida por 1,5 h a -65°C e então ao longo da noite sem banho de resfriamento enquanto esquenta lentamente até a temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (15 mL), seguida de 2N de HCI (30 mL). A fase orgânica foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (3,5 g) foi destilado a 55°C (0,001 KPa(0,01 mbar)) para gerar 2,9 g (81%) de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, 93% de pureza (área na CG) (tendo como impureza a di-isopropilamida de ácido ciclo-hexanocarboxílico: 0,9% no produto destilado e 0,7% no produto bruto).
Exemplo 2.5: Preparo de etil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de di-isopropilamina (2,37 g, 23,4 mmols) em THF (12 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (13,2 mL, 21,09 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 20 min a -65°C. A suspensão foi aquecida até -40°C e então adicionada através de um tubo de teflon ao longo de 20 min a uma solução mexida de etil-éster de ácido ciclohexanocarboxílico (2,196 g, 14,1 mmols) em THF (20 mL) a -65°C. A solução resultante foi mexida por 1 h a -65°C, adicionou-se então 1-bromo-2etilbutano (3,714 g, 22,5 mmols) em THF (10 mL) a -65°C ao longo de 20 min. A solução foi mexida por 1,5 h a -65°C e então ao longo da noite sem banho de resfriamento enquanto esquentou lentamente até a temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (15 mL), seguida de 2N HCI (30 mL). A fase orgânica foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (3,4 g) foi destilado a 50°C (0,001 KPa(0,01 mbar)) para gerar 2,6 g (77%) de etil-éster de ácido 1 -(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, pureza de 92,6% (área na CG) (tendo como impureza a di-isopropilamida de ácido ciclohexanocarboxílico; 3,8% no produto destilado e 3,1% no produto bruto) 1HRMN (CDCIs, 400 MHz); ppm 0,80 (f, 6H), 1,12-1,39 (m, 11H), 1,24 (f, 3H), 1,42 (d, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 4,11 (g, 2H).
Exemplo 2.6: Preparo de etil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de diciclo-hexilamina (15,55 g, 85,77 mmols) em THF (90 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (48,0 mL, 76,8 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 50 min a uma temperatura entre 20°C e -15°C. A suspensão laranja foi mexida por 10 min a -20°C e então aquecida até 0°C. A esta suspensão adicionou-se uma solução de etil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico (10,0 g, 64,0 mmols) em THF (30 mL) ao longo de 15 min a 0°C. A solução resultante foi mexida por 30 min a 0°C, adicionou-se então 1-bromo-2-etilbutano (14,79 g, 89,6 mmols) em THF (37,5 mL) à mesma temperatura ao longo de 15 min. Continuou-se mexendo por 5 h a 0°C e ao longo da noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (25 mL), seguida de 2N de HCI (60 mL). A suspensão branca foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água e acetato de etila. A fase orgânica do filtrado foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (16,0 g) foi destilado a 60°C (0,005 KPa(0,05 mbar)) para gerar 12,1 g (79%) de etil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico como na forma de um óleo incolor, pureza de 97% (área na CG) (tendo como impureza a diciclo-hexilamida de ácido ciclo-hexanocarboxílico: não detectável no produto destilado e 0,7% no produto bruto).
Exemplo 2.7: Preparo de metil-éster de ácido 1 -(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de di-isopropilamina (2,37 g, 23,4 mmols) em THF (12 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (13,2 mL, 21,09 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 20 min a -65°C. A suspensão foi aquecida até -40°C e então adicionada através de um tubo de teflon ao longo de 15 min a uma solução mexida de metil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico (2,0 g, 14,1 mmols) em THF (20 mL) a -65°C. A solução amarela resultante foi mexida por 10 min a -65°C, sendo então adicionada ao longo de 30 min a uma solução de 1-bromo-2-etilbutano (3,714 g, 22,5 mmols) em THF (10 mL) a 0°C. A solução foi mexida por 1 h a 0°C e então ao longo da noite sem banho de resfriamento enquanto aquecia até a temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (15 mL), seguida de 2N de HCI (30 mL). A fase orgânica foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCl aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (3,3 g) foi destilado a 45°C (0,001 KPa(0,01 mbar)) para gerar 2,1 g (66%) metil-éster de ácido 1-(2-etilbutil)-ciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, pureza de 92,5% (área na CG). A estrutura do composto do título foi confirmada por GC-MS (M = 226).
Exemplo 2.8: Preparo de n-propil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de diciclo-hexilamina (4,281 g, 23,6 mmols) em THF (27 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (13,22 mL, 21,14 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 50 min a uma temperatura entre -20°C e -15°C. A suspensão laranja foi mexida por 10 min a -20°C e então aquecida até 0°C. A esta suspensão adicionou-se uma solução de npropii-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico (3,0 g, 17,62 mmols) em THF (9 mL) ao longo de 15 min a 0°C. A solução resultante foi mexida por 30 min a 0°C, adicionou-se então 1 -bromo-2-etilbutano (4,072 g, 24,67 mmols) em THF (11,25 mL) à mesma temperatura ao longo de 15 min. Continuou-se mexendo por 5 h a 0°C e ao longo da noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (25 mL), seguida de 2N de HCI (60 mL). A suspensão branca foi filtrada e a torta do filtro é lavada com água e acetato de etila. A fase orgânica do filtrado foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCl aq.. As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (5,1 g) foi destilado a 60°C (0,005 KPa(0,05 mbar)) para gerar 3,47 g (77%) n-propil-éster de ácido 1 -(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, pureza de 97% (área na CG). 1H-RMN (CDCb, 400 MHz): ppm 0,79 (f, 6H), 0,96 (f, 3H), 1,15-1,42 (m, 10H), 1,41-1,43 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 3H), 1,63-1,70 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 4,0 (t, 2H).
Exemplo 2.9: Preparo de ácido t-butil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico
A uma solução de diciclo-hexilamina (13,19 g, 72,72 mmols) em THF (90 mL) adicionou-se n-BuLi a 1,6 M em hexano (40,7 mL, 65,12 mmols) enquanto a mesma foi mexida ao longo de 50 min a uma temperatura entre-20°C e -15°C. A suspensão laranja foi mexida por 10 min a -20°C e então aquecida até 0°C. A esta suspensão adicionou-se uma solução de tbutil-éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico (10,0 g, 54,3 mmols) em THF (30 mL) ao longo de 15 min a 0°C. A solução resultante foi mexida por 30 min a 0°C, adicionou-se então 1-bromo-2-etilbutano (12,54 g, 76,0 mmols) em THF (37,5 mL) à mesma temperatura ao longo de 15 min. Continuou-se mexendo por 5 h a 0°C e ao longo da noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada a 5°C (25 mL), seguida de 2N de HCI (60 mL). A suspensão branca foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água e tolueno. A fase orgânica do filtrado foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e com NaCI aq.. As fases aquosas foram extraídas com tolueno. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto (12,9 g) foi destilado a 60°C (0,005 KPa(0,05 mbar)) para gerar 7,6 g (52%) de t-butil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor, pureza de 96% (área na CG). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): ppm 0,81 (f, 6H), 1,12-1,60 (m, 15H), 1,48 (s, 9H), 1,95-2,05 (m, 2H). Exemplo 3.1: Preparo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico a partir de isopropiléster
Uma mistura de isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico (10 g, 39,4 mmols) e iodeto de sódio (886 mg, 5,91 mmols) em AcOH (80 mL) foi mexida por 50 min à temperatura ambiente e então aquecida a 100°C. Adicionou-se gota a gota HBr aq. a 48% (30 mL, 265 mmols) ao longo de 30 min e a mistura da reação foi mexida por 28 h a 100°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com DCM (120 mL) e água gelada (120 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com NaCI aq. diluído. As fases aquosas foram extraídas com outra porção de DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo (9,1 g) foi posto em 4N de NaOH e gelo (30 g). A solução alcalina (pH 12) foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e tornada ácida a pH 1 usando H2SO4 aq.. A extração com DCM (3 x 100 mL), a lavagem com NaCI aq. diluído, a secagem em sulfato de sódio e a evaporação produziram 7,84 g (94%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico, pureza de 99,3% (área na CG, depois de derivatização com diazometano). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ppm 0,81 (f, 6H), 1,15-1,65 (m, 15H), 2,05-2,15 (m, 2H), 12 (s largo, 1H). Exemplo 3.2: Preparo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico a partir de isopropil-éster
Dissolveu-se isopropil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico (3,0 g, 11,8 mmols) em etileno glicol (48 mL). Adicionouse KOH (6,0 g, 107 mmols) moído e a mistura foi mexida por 42 h a 160°C. A mistura de reação resfriada foi lentamente adicionada a uma mistura mexida de água gelada (120 mL) e H2SO4 a 4 M (40 mL), e extraída com DCM (2 x 120 mL). As fases orgânicas foram lavadas com NaCI aq. diluído até ficarem neutras, combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo (2,5 g) foi posto em uma mistura de gelo e 4N de NaOH (30 g). A solução alcalina (pH 12) foi extraída com TBME (40 mL). A fase de TBME foi lavada duas vezes com 4N de NaOH/gelo. As fases aquosas básicas foram tornadas ácidas a pH 1 usando H2SO4 aq.. A extração com DCM (2 x 50 mL), a lavagem com NaCI aq. diluído, a secagem em sulfato de sódio e a evaporação produziram 1,5 g (60%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico, pureza de 94,1% (área na CG, depois de derivatização com diazometano). Exemplo 3.3: Preparo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico a partir de etil-éster
Adicionou-se gota a gota etil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico (2,0 g, 8,32 mmols) enquanto se mexia uma solução de KOtBu (3,735 g, 33,3 mmols) em THF (15 mL) contendo uma pequena quantidade de água (225 mg, 12,5 mmols). A mistura foi mexida por 20 h a 54°C, resfriada à temperatura ambiente, lentamente despejada em uma mistura de gelo e 4N H2SO4 e extraída com DCM (2 x 150 mL) depois de ajustada para pH 1. As fases orgânicas foram lavadas com NaCI aq. diluído (100 mL), combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas para produzirem 1,748 g (99%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico, pureza de 95,2% (CG com padrão interno).
Exemplo 3.4: Preparo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico a partir de n-propil-éster
Adicionou-se gota a gota n-propil-éster de ácido 1-(2-Etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico (2,3 g, 9,04 mmol) enquanto se mexia uma solução de KOtBu (4,058 g, 36,2 mmols) em THF (17 mL) contendo uma pequena quantidade de água (244 mg, 13,6 mmol). A mistura foi mexida por 20 h a 54°C, resfriada à temperatura ambiente, lentamente despejada em uma mistura de gelo e 4N H2SO4 e extraída com DCM (2 x 150 mL) depois do ajuste para pH 1. As fases orgânicas foram lavadas com NaCI aq. diluído (100 mL), combinadas, secas em sulfato de sódio e concentradas para produzirem 1,901 g (99%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico, pureza de 96% (área na CG).
Exemplo 3.5: Preparo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico a partir de f-butil-éster
A uma solução mexida de t-butil-éster de ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico (2,0 g, 7,45 mmols) em AcOH (6 mL) adicionou-se gota a gota H2SO4 a 4 M (0,6 mL, 2,4 mmols) a 95°C. Depois de 18 h a esta temperatura, outra porção de AcOH (4 mL) e 4M H2SO4 (0,6 mL, 2,4 mmols) foi adicionada, enquanto continuou-se mexendo a mistura a 95°C por 4 h. Confirma-se com a CG o término da reação. A mistura da reação foi concentrada e então trabalhada por extração para produzir 1,4 g (88%) de ácido 1(2-etil-butil)-ciclo-hexanocarboxílico, pureza de 99% (área na CG).

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para preparação de derivado de éster de ácido 1-(2etíl-butíl)-cíclo-hexanocarboxílico, que apresenta a fórmula (Γ):
    O l-i
    R1 (I·) o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que envolve a reação do derivado éster de ácido ciclo-hexano-carboxílico da fórmula (N):
    ,R1 (II) na qual R’ é etila, propila ou isopropila, com um agente de alquilação, na presença de uma amida secundária de lítio,
  2. 2, Processo para preparação de ácido 1 -(2-etil-butil )ciclohexano-carboxilico, que apresenta a fórmula (I):
    OH (D o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que envolve uma divagem ácida, na qual um ácido prótico quebra o derivado de éster de ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexanocarboxílico da fórmula (Γ);
    d’).
    na qual R1 é como definido na reivindicação 1, na presença de iodeto de sódio.
  3. 3. Processo para preparação de ácido 1-(2-etil-butil)ciclohexanocarboxílico, que apresenta a fórmula (I):
    OH (I) o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que o qual compreende as seguintes etapas:
    (a) esterificação do ácido ciclo-hexanocarboxílico para se obter um derivado éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico da fórmula (II):
    na qual R’ é etila, propila ou isopropila;
    (b) reação do dito éster de ácido ciclo-hexanocarboxílico com um agente de alquilação, na presença de uma amida secundária de lítio;
    (c) hidrólise do éster do composto (Γ), como definido na reivindicação 1, para se obter um composto da fórmula (I).
  4. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que a amida secundária de lítio é formada pela reação de uma amina secundária com um agente de lítio.
  5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que a amida secundária de lítio é a d iciclo-h exilam ida de lítio.
  6. 6, Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a divagem do éster, etapa (c), é realizada na presença de iodeto de sódio e de um ácido prótico.
  7. 7, Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente de alquilação é o 1-bromo-2etilbutano.
  8. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteriza20 do pelo fato de que compreende ainda a etapa de halogenação do composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 2, para se obter um composto da fórmula (III), na qual X é I, Br, Cl ou F:
  9. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe5 Io fato de que compreende ainda a etapa de acilação de um composto da fórmula IV com o composto da fórmula III para se obter um composto da fórmula IV
  10. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado 10 pelo fato de que compreende ainda uma etapa de redução do composto da fórmula IV para se obter um composto da fórmula V
  11. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de acilação do composto da fórmula V com R4C(O)X', na qual X' é I, Br, Cl ou F e R4 ê uma (Cr
    15 C^alquila, para se obter um composto da fórmula VI
  12. 12. Processo para preparação de S-[2-([[1-(2-etiIbutíl)-cicIohexil]-carbonil]amina)fenil]2-metilpropanotioato, caracterizado pelo fato de que compreende a formação de um composto da fórmula (I’}:
    R (D que envolve a reação de um derivado éster de ácido ciclohexanocarboxílico da fórmula (II):
    ,R1 (ll) na qual R1 é etila, propila ou Isopropila, com um agente de alquilação, na presença de uma amida secundária de lítio.
  13. 13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Γ) na qual R1 é etila, propila ou isopropila.
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