MX2010013403A - Ester del acido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxilico como un intermediario en la preparacion de amidas farmaceuticamente activas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico que es útil como intermediario en la preparación de compuestos activos farmacéuticos.

Description

R DEL ACIDO 1- (2 -ETIL-BUTIL) -CICLOHEXANOCARBOXIL UN INTERMEDIARIO EN LA PREPARACION DE AMIDAS FARMACEUTICAMENTE ACTIVAS Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con un proc preparación de ácido l-{2-etil hexanocarboxílico que es útil como intermediar ración de compuestos activos farmacéuticos.

En un primer aspecto, la presente invención pro roceso para la preparación del derivado de é 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico de la 1(C!-C6); más preferiblemente R1 es etilo, ropilo o t-butilo, lo más preferiblemente etilo, propilo) , con un agente de alquilación tal como lbutano o un éster sulfonato de 2-etil-l-butano ncia de una amida secundaria de litio.

La amida secundaria de litio está disponible ya es comerciales, o es formada al poner en cont secundaria de acuerdo a lo definido abajo, e de litio tal como alquilliti alquillitio (C3-C6) o fenillitio. Preferiblemente daria de litio es diciclohexilamida de litio.

La alquilación puede ser seguida por la divis utilizando métodos bien conocidos para obtener il-butil) -ciclohexanocarboxílico de la fórmula ( se calienta después de la adición de nosulfónico para obtener un compuesto de la Uno también puede agregar un haluro de alquil solución de una sal metálica alcalina d hexanocarboxilico en un solvente tal como alco ío metanol o etanol) , solvente como éter (por acetonitrilo, DMF o/y agua.

El compuesto de la fórmula (I) se puede utili mediario en la síntesis de compuestos farma sos, tales como los que están descritos en EP 1, Por lo tanto, en otra modalidad la presente i rciona un proceso que comprende los pasos si sentados en el esquema de reacción siguiente: ) -ciclohexanocarboxílico (I) con un age enación, tal como PX3/ PX5/ SOX2 o un haluro cí obtener el haluro de acilo de la fórmula (III) . alogenación se realiza preferiblemente en la p tri (C1-C5) alquilamina . Además, el proceso c ionar el haluro de acilo con bis (2-aminofenil) d acilar los grupos amino del (2 -aminofenil ) di iendo el producto de disulfuro amino acilado e de reducción tal como trifenilfosfina, borohi o sodio para producir el producto de tiol, y a tiol en el producto tiol con R4C(0)X', en donde l ó F.

Los pasos adicionales se pueden realizar, por cuerdo con los procedimientos descritos en Shi J. Med. Chem. 43:3566 - 3572 (2000) y WO 2007/05 Preferiblemente el agente de halogenaci ndicaciones tienen los significados dados abajo: El término "halo" significa cloro, bromo, yodo o El término haluro" significa cloruro, bromuro, uro .

"Alquil (Ci-C8) " se refiere a una cadena de hidr l o ramificada, tal como metilo, etilo, n-ropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t lo, hexilo, heptilo u octilo.

"Cicloalquil (C3-C8) " se refiere a un solo cíclico saturado, tal como ciclopropilo, cicl pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Alquillitio (Ci-C6) " se entiende como que es un lquil (Ci-C6) de acuerdo a lo definido arriba su n átomo de litio, tal como butillitio, hexillit litio .

"Fenilo substituido" se refiere a un fenilo sub alquil (C3-C7) , o R2 y R3 tomados junto con el geno al cual están unidos, forman un heterocicloa que contiene opcionalmente un heteroátomo a cionado de 0 ó N. Ejemplos representativos incluy e limitan a, piperidina, 4-metil-piperidina, pip lidina, morfolina, dimetilamina, diet propilamina, diciclohexilamina, etilmet ropilamina y metilpropilamina . Preferiblemente, daria es seleccionada de dietilamina, diisoprop lohexilamina, etilmetilamina, etilprop propilamina y morfolina, preferiblemente dietil lohexilamina . La amina secundaria prefer lohexilamina .

"Heterocicloalcano (C -C8) " se refiere a un c co no aromático saturado de 4 a 8 átomos del a cuales uno o dos átomos del anillo son hete ejos tales como ácido tetrafluoro borónico, luoro fosfórico, ácido hexafluoro antimónico luoro arsénico. El ácido prótico preferido e rico o ácido bromhídrico.

"Ester sulfonato de 2-etil-l-butanol" se refiere a nato substituido o sin sustituir, a un naftaleno-ustituir o derivado del éster de alquilsulfonato (Ci-1-butanol en donde el fenilo substituido y la c l(Ci-C6) son como se definió previamente. sentativos incluyen, pero no se limitan a, 2-etil-bu ácido bencenosulfónico, 2-etil-butil éster del lenosulfónico, 2-etil-butil éster del áci lenosulfónico, 2-etil-butil éster del ácido t nico, 2-etil-butil éster -nitro-bencenosulfónico, éster del ácido 2, 4, 6-trimetil-bencenosulfónico, éster del ácido etanosulfónico, 2-etil-butil éster omprende una división ácida, en donde un ácido e el derivado de éster del ácido 1- (2-eti hexanocarboxílico de la fórmula (?') : nde R1 es como se definió arriba.

En una modalidad adicional, la presente invenc ida a un proceso para la preparación de ácido 1-) ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I): a presencia de un ácido prótico, en donde R1 es ió arriba.

En otra modalidad, la presente invención está d proceso para la preparación ácido l-(2-et hexanocarboxilico de la fórmula (I) : omprende los siguientes pasos: a) esterificación del ácido ciclohexanocarboxíl er un derivado del éster de ácido ciclohexanocar fórmula (II) : za en la presencia de yoduro de sodio y de u CO .

La presente invención ocurre en la presencia nte orgánico tal como un solvente como éter (por hidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil il éter) , un solvente alcohol (por ejemplo me >1) , un solvente de hidrocarburo alifático (por o, heptano o pentano) , un solvente de hidr clico saturado (por ejemplo ciclohexano o ciclo .vente aromático (por ejemplo tolueno o t-butil-be Un solvente orgánico no prótico es el solvente te la alquilación, tal como tetrahidrofurano, so nación con otro solvente no prótico, por ejemplo del ntes apolares hexano, heptano y t-buti1-benceno, riblemente el solvente no prótico es tetrahidrofurano.

Para la división ácida del éster (paso c, en la pres El agente de alquilación preferido es 1 utano, lo más preferiblemente l-bromo-2 -etilbuta El éster sulfonato de 2-etil-l-butanol preferid butil éster del ácido tolueno-4 -sulfónico .

Preferiblemente se utilizan 1.1-1.6 equivalentes de lbutano, más preferiblemente se utilizan ientes .

La alquilación se realiza preferiblemente b fera de gas inerte, preferiblemente bajo geno. En la presencia de diciclohexilamida de l lación se realiza preferiblemente a una tem -10 y 10°C, lo más preferiblemente a 0°C.

En una modalidad adicional la presente i rciona un proceso para la preparación de S-[2- util) -ciclohexil] -carbonil] amino] fenil) 2- propanotioato que comprende la formación de un c donde R1 es alquil (Ci-C8) o cicloalquil riblemente R1 es alquil (Ci-C6) ; Más preferiblemente, el intermediario de la fó nde R1 es etilo, propilo, isopropilo o t-butilo.

Lo más preferiblemente, el intermediario de la donde R1 es etilo, propilo o isopropilo.

Los materiales de partida y reactivos, que no t sintética descrita explícitamente aquí, aímente disponibles de fuentes comerciales rados fácilmente utilizando los métodos bien c la persona experimentada en la técnica.

Se proporcionan los ejemplos siguientes con el ración adicional y no están previstos para li ce de la invención reivindicada.

Se utilizan las siguientes abreviaturas y defin (ácido acético) ; aq. (acuoso) ; n-BuLi (n-buti rado) ; t (triplete) ; TBAB (bromuro de tetrabutil (t-butil metil éter) ; THF ( tetrahidrof rano) ; hidrato ácido p-toluenosulfónico) ; Ej emplos lo 1.1: Preparación de etil éster del hexanocarboxílico A una solución de ácido ciclohexanocarboxílico mol) en etanol (100 mi) se agregó p-TsOH (1.027 . La mezcla fue calentada a 78-79°C, y por vari lvente fue destilado lentamente mientras que el mantenido relativamente constante por la adí l recién preparado. La agitación a tempera jo continuó durante la noche. Se agregó una onal de p-TsOH (685 mg, 3.6 mmol) y la me ión fue agitada a 79°C por 5 h adicionales. La m ión enfriada fue concentrada casi a ¼ de ío 1.2; Preparación de n-propil éster de hexanocarboxílico A sal sódica del ácido ciclohexanocarboxílico mmol) en THF (1.074 g, 3.33 mmol) se agregaron trabuti1amonio (80 mi) y 1-bromopropano (4.545 en THF (120 mi) . La mezcla fue agitada 72 h ada a temperatura ambiente y filtrada. El pre lavado con THF. El filtrado fue concentrado y el diluido con TBME. La solución fue lavada con ag acuosas se volvieron a extraer con TBME. La icas fueron combinadas, secadas con sulfato de radas para producir 4.2 g (74%) de n-propil e ciclohexanocarboxílico como un líquido, 99% d GC (área) . XH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 0.94 ppm -1.36 (m, 3H) , 1.38-1.50 (m, 2H) , 1.55-1.81 ( -1.92 (m, 2H) , 2.23-2.32 (m, IH) , 4.02 (q, 2H) . a de reacción fue agitada a 71°C durante la noe lar el solvente) . Después de un total de 24 h, l eacción enfriada fue concentrada a ¼ de volu aron hielo y NaHC03 aq. saturado y la mez ída dos veces con TBME. Las fases orgánicas as hasta que estuvieron neutras con solución de do, combinadas, secadas con sulfato de s ntradas . El producto crudo (28.5 g) fue destilad - 0.16 mbar) para producir 27.75 g (93%) de i del ácido ciclohexanocarboxilico como un oro, 98% de pureza por GC (área) . 1H-N (CD ppm 1.21 (d, 6H) , 1.17-1.34 (m, 3H) , 1.35-1.49 1.80 (m, 3H) , 1.82-1.92 (m, 2H) , 2.20-2.29 ( 5.04 (m, 1H) . ío 1.4: Preparación de ter-butil éster de hexanocarboxílico ó NaHC03 (7.864 g, 93.6 mmol) antes de que la agitada a temperatura ambiente por otra 1 h. S (50 mi) bajo agitación. Después de 45 minutos l acción fue elaborada y lavada hasta que estaba ases orgánicas fueron combinadas, secadas con su y concentradas en un evaporador rotatorio. El (13.5 g) fue destilado sobre una columna Vigreu mbar) para producir 10.9 g (76%) de ter-butil é ciclohexanocarboxílico como un aceite incoloro 3, 400 MHz) : ppm 1.12-1.54 (m, 14H) , 1.55-1.99 2.22 (m, 1H) . ío 2.1: Preparación de isopropil éster del áci butil) -ciclohexanocarboxílico A una solución de diciclohexilamina (14.24 g, 78 HF (35 mi) se agregó n-BuLi 1.6 M en hexano ( mmol) con agitación durante 50 minutos a tem N (60 mi) . La suspensión blanca fue filtrada y ltración fue lavada con agua y acetato de etilo. ica del filtrado fue lavada con NaHC03 aq. sat aq. Las fases acuosas fueron extraídas con ac . Las fases orgánicas fueron combinadas, seca to de sodio y concentradas. El producto crudo destilado a 60°C (0.05 mbar) para dar 12.7 g ( opil éster del ácido 1- (2-etil hexanocarboxílico como un aceite incoloro, 9 a (área de GC) . XH- NMR (CDC13/ 400 MHz) : 0.80 1.15-1.39 (m, 11H) , 1.23 (d, 6H) , 1.40 (d, 2H) (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 4.95-5.05 (m, 1H) . ío 2.2: Preparación de isopropil éster del áci butil) -ciclohexanocarboxilico A una solución de diciclohexilamina (4.263 g, 23 HF (10 mi) se agregó n-BuLi 1.6 M en hexano (1 te la noche y por 2 h adicionales a tem nte. Se agregó agua fría a 5°C (20 mi), seguido 0 mi) . La suspensión blanca fue filtrada y el ltración fue lavado con agua y acetato de etilo. ica del filtrado fue lavada con NaHC03 aq. sat aq. Las fases acuosas fueron extraídas con ace . Las fases orgánicas fueron combinadas, seca to de sodio y concentradas. El producto crudo destilado a 50°C (0.01 mbar) para dar 3.95 g ( opil éster del ácido 1- (2-etil hexanocarboxílico como un aceite incoloro, 97% d de GC) . ío 2.3; Preparación de isopropil éster del áci butil) -ciclohexanocarboxílico A una solución de diciclohexilamina (2.85g, 15. F (7 mi) se agregó n-BuLi 1.6 M en hexano (8.8 entamente se calienta hasta la temperatura ambi ó agua en hielo a 5°C (15 mi) , seguida por HCl La suspensión blanca fue filtrada y la t ación fue lavada con agua y acetato de etilo. ica del filtrado fue lavada con NaHC03 sat . aq aq. Las fases acuosas fueron extraídas con ace . Las fases orgánicas fueron combinadas, seca to de sodio y concentradas. El producto crudo destilado a 50°C (0.01 mbar) para dar 2.5 g ( opil de ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocar un aceite incoloro, 93% de pureza (área clohexilamida de ácido ciclohexanocarboxílic eza: no perceptible en el destilado y en el ) . ío 2.4: Preparación de isopropil éster del áci butil) -ciclohexanocarboxílico lución fue agitada 1.5 horas a -65°C y después oche sin un baño de enfriamiento mientras taba lentamente hasta la temperatura ambiente. S helada a 5°C (15 mi) , seguida por HCl 2N (30 orgánica fue diluida con acetato de etilo y la 3 sat . aq. y con NaCl aq. Las fases acuosas ídas con acetato de etilo. Las fases orgánica nadas, secadas con sulfato de sodio y concentr cto crudo (3.5 g) fue destilado a 55°C (0.01 mb .9 g (81%) de isopropil éster del ácido 1-) -ciclohexanocarboxilico como un aceite incoloro a (área de GC) (diisopropilamida del hexanocarboxílico como impureza: 0.9% en produc % en producto crudo) . ío 2.5; Preparación de etil éster del ácido 1-) -ciclohexanocarboxilico te 20 minutos. La solución fue agitada 1.5 h a és durante la noche sin un baño de enfriamiento entamente se calentaba hasta la temperatura ambi o agua helada a -5°C (15 mi) , seguida por HC1 La fase orgánica fue diluida con acetato de a con NaHC03 sat. aq. y con NaCl aq. Las fases n extraídas con acetato de etilo. Las fases o n combinadas, secadas con sulfato de s ntradas. El producto crudo (3.4 g) fue destilad mbar) para dar 2.6 g (77%) de etil éster del il-butil) -ciclohexanocarboxílico como un oro, 92.6% de pureza (área de GC) (diisopropila ciclohexanocarboxílico como impureza: 3.8% en est. y 3.1% en producto crudo) 1H-NMR (CDC13/ 4 ppm (t, 6H) , 1.12-1.39 (m, HH) , 1.24 (t, 3H) , 1.51-1.62 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 4.11 (q, 2 durante 15 minutos a 0°C. La solución resulta da 30 minutos a 0°C, después se agregó 1- Utano (14.79 g, 89.6 mmol) en THF (37.5 mi) a ratura durante 15 Min. La agitación continuó 5 h ite la noche a temperatura ambiente. Se agregó a C (25 mi) , seguida por HCl 2N (60 mi) . La su a fue filtrada y la torta de filtración fue la y acetato de etilo. La fase orgánica del filt a con NaHC03 sat . aq. y con NaCl aq. Las fases n extraídas con acetato de etilo. Las fases o n combinadas, secadas con sulfato de s ntradas. El producto crudo (16.0 g) fue destilad mbar) para dar 12.1 g (79%) de etil éster del il-butil) -ciclohexanocarboxílico como aceite i de pureza (área de GC) (diciclohexilamida d hexanocarboxilico como impureza: no perceptibl .1 mmol) en THF (20 mi) a -65°C. La solución tante fue agitada 10 minutos a -65 °C, después s te 30 minutos a una solución de 1-bromo-2 -et 4 g, 22.5 mmol) en THF (10 mi) a 0°C. La solu da 1 hora a 0°C y después durante la noche sin enfriamiento mientras que se calentaba ha ratura ambiente. Se agregó agua helada a 5°C ( da por HC1 2N (30 mi) . La fase orgánica fue dil to de etilo y lavada con NaHC03 sat . aq. y con N fases acuosas fueron extraídas con acetato de et orgánicas fueron combinadas, secadas con sul y concentradas. El producto crudo (3.3 g) fue d °C (0.01 mbar) para dar 2.1 g (66%) de metil é 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico como u oro, 92.5% de pureza (área de GC) . La estruc esto del título fue confirmada por GC-MS (M = 22 te 15 minutos a 0°C. La solución resultante fue te 30 minutos a 0°C, se agregó l-bromo-2-et 2 g, 24.67 mmol) en THF (11.25 mi) a l ratura durante 15 min. La agitación continuó 5 h te la noche a temperatura ambiente . Se agregó a (25 mi) , seguida por HCl 2N (60 mi) . La suspensió filtrada y la torta de filtración fue lavada co to de etilo. La fase orgánica del filtrado fu aHC03 sat. aq. y con NaCl aq. Las fases acuosa ídas con acetato de etilo. Las fases orgánica nadas, secadas con sulfato de sodio y concentr cto crudo (5.1 g) fue destilado a 60°C (0.05 mb 3.47 g (77%) de n-propil éster del ácido 1- ) -ciclohexanocarboxílico como un aceite incoloro a (área de GC) . 1H-NMR (CDC13, 400 Hz) : ppm 0.96 (t, 3H) , 1.15-1.42 (m, 10H) , 1.41-1.43 ( a suspensión se agregó una solución de t-butil é ciclohexanocarboxílico (10.0 g, 54.3 mmol) en durante 15 minutos a 0°C. La solución resulta da 30 minutos a 0°C, después se agregó 1- utano (12.54 g, 76.0 mmol) en THF (37.5 mi) a ratura durante 15 Min. La agitación continuó 5 h te la noche a temperatura ambiente. Se agregó a (25 mi) , seguida por HCl 2N (60 mi) . La suspensió filtrada y la torta de filtración fue lavada co no. La fase orgánica del filtrado fue lavada co aq. y con NaCl aq. Las fases acuosas fueron e tolueno. Las fases orgánicas fueron combinadas, sulfato de sodio y concentradas. El producto cru e destilado a 60 °C (0.05 mbar) para dar 7.6 g il éster del ácido 1- (2-etil hexanocarboxílico como un aceite incoloro, 96% d ite 30 min. y la mezcla de reacción fue agitada 1. La mezcla de reacción enfriada fue diluida mi) y agua helada (120 mi) . La fase orgán ada y lavada con NaCl aq diluido. Las fases >n extraídas con otra porción de DCM. Las fases o >n combinadas, secadas con sulfato de s ntradas. El residuo (9.1 g) se tomó en NaOH 4N ) . La solución alcalina (pH 12) fue extraída co mi) y se hizo ácida a pH 1 utilizando H2S04 cción con DCM (3 x 100 mi) , lavado con NaCl aq. a con sulfato de sodio y evaporación produjo de ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílic ureza (área de GC, después de la derivatizac rnetano) . Hí-NMR (CDC13, 300 MHz) : 0.81 ppm (t, 6H (m, 15H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 12 (s amplio, 1H) . ío 3.2: Preparación de isopropil éster del áci as con sulfato de sodio, y concentradas. El resi tomó en NaOH 4N y hielo (30 g) . La solución 2) fue extraída con TBME (40 mi) . La fase de a dos veces con NaOH 4N/hielo. Las fases acuosas n hechas ácidas hasta pH 1 utilizando H2S0 cción con DCM (2 x 50 mi) , lavado con NaCl aq. o con sulfato de sodio y evaporación produjo 1.5 cido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxilico, 9 a (área de GC, después de la derivatizac rnetaño) . ío 3.3: Preparación de etil éster del ácido 1- ) -ciclohexanocarboxilico Se agregó etil éster del ácido l-(2-Etil-ohexanocarboxí1 ico (2.0 g, 8.32 mmol) gota agitación a una solución de KOtBu (3.735 ) en THF (15 mi) que contenía una pequeña c pío 3.4: Preparación de n-propil éster del á bil-butil) -ciclohexanocarboxilico n-Propil éster del ácido l-(2-etil- hexanocarboxilico (2.3 g, 9.04 mmol) se agre ta bajo agitación a una solución de KOtBu (4 mmol) en THF (17 mi) que contenia una c ña de agua (244 mg, 13.6 mmol) . La mezc da 20 h a 54°C, enfriada a temperatura am da lentamente sobre una mezcla de hielo y H2S ída con DCM (2 x 150 mi) después de ajustar fases orgánicas fueron lavadas con NaCl aq d nadas, secadas con sulfato de sodio (100 ntradas para producir 1.901 g (99%) de ácid -butil ) -ciclohexanocarboxilico , 96% de purez lo 3.5; Preparación de t-butil éster del ácid ante extracción para producir 1.4 g (88%) de á -etil-butil) - ciclohexanocarboxil ico , 99% de de GC) .

Se hace constar que con relación a esta fe método conocido por el solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta e esente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un proceso para la preparación del derivado ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxilico la (I' ) : terizado porque comprende reaccionar el deri del ácido ciclohexanocarboxilico de la fórmula terizado porque comprende una división ácida, ido prótico divide el derivado de éster del áci butil) ciclohexanocarboxí1ico de la fórmula (I7): nde R1 es de conformidad con la reivindicación 1. 3. Un proceso de conformidad con la reivindic la preparación de ácido 1- (2-etil hexanocarboxílico de la fórmula (I) , carac e comprende una división ácida, en donde el y promueve la división del derivado de éster del il -butil) ciclohexanocarboxílico de la fórmula ( 4. Un proceso para la preparación ácido l-(2-eti nde R1 es alquil (Ci-C8) o cilcoalquil (C3-C8) ; b) reaccionar el éster de ácido ciclohexanocar n agente de alquilación, en la presencia de u daria de litio; c) hidrólisis del éster del compuesto ( rmidad con la reivindicación 1 para obtener un c fórmula (I) . 5. Un proceso de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 ó 4, caracterizado porque l daria de litio es formada al poner en contacto u daria, con un agente de litio. 6. Un proceso de conformidad con cualquiera . Un proceso de conformidad con cualquiera ndicaciones 2 o 4, caracterizado porque adicio ende el paso de halogenar el compuesto de la fór onformidad con la reivindicación 2, para obt esto de la fórmula (III), en donde X es I, Br, Cl (III) 10. El proceso de conformidad con la reivi terizado porque adicionalmente comprende r un compuesto de la fórmula IV íesto de la fórmula V 12. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque adicionalmente comprende el r el compuesto de la fórmula V con R4C(0)X', en Br, Cl ó F y R4 es alquil (Ci-C8) para obt esto de la fórmula VI 13. Un proceso para la preparación de S- [2- onde R1 es alquil (Ci-C8) o cilcoalquil (C3-C8) ; e de alquilacion, en la presencia de amida secun 14. Un proceso de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 13, caracterizado porque R1 es lo o isopropilo. 15. Un compuesto de la fórmula (?') terizado porque R1 es alquil (Ci-C8) o cilcoalq