KR100324183B1 - Ｃｅｔｐ 활성저해제 - Google Patents

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신카이히사시
마에다기미야
오카모토히로시
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미즈노 마사루
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

일반식 (I)
(식중, R은 직쇄 또는 분지상의 알킬기; 직쇄 또는 분지상의 알케닐기; 저급할로알킬기; 치환되어도 좋은 시클로알킬기; 치환되어도 좋은 시클로알케닐기; 치환되어도 좋은 시클로알킬알킬기; 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환기이고, X1, X2, X3, X4는 동일 또는 상이해도 좋고, 수소원자; 할로겐원자; 저급알킬기; 저급할로알킬기; 저급알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아실기 또는 아릴기이고, Y는 -CO- 또는 -SO2이며, Z는 수소원자 또는 멜캅토기이다)로 표시되는 화합물, 그 프로드러그 화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제를 제공한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, CETP의 활성을 선택적으로 저해하여 HDL을 증가시킴과 동시에 LDL을 저하시킬 수 있는 새로운 타입의 동맥경화 또는 고지혈증의 예방 또는 치료약으로서 유용성이 기대된다.

Description

ＣＥＴＰ 활성저해제 {CETP activity inhibitors}
이전부터, 동맥경화성 질환과 혈청지질단백(serum lipoprotein)과의 관계에 대해서는, 많은 역학적 조사의 결과로부터 어떤 종류의 관계가 존재한다고 여겨지고 있다. 예를 들면 Badimon 등(J.Clin.Invest., 85, 1234-1241(1990)))에 의해 HDL(고비중지질단백)과 VHDL(초고비중 지질단백)을 포함하는 분획을 콜레스테롤 부하 토끼에 정맥주사한 경우, 동맥경화소의 진전방지만이 아니라 퇴축도 관찰되었다고 하는 보고가 있으며, 동맥경화성 질환과 혈청지질단백과의 관계에 있어서, HDL 및 VHDL은 항동맥경화 작용을 갖는 것이라고 여겨진다.
또한 최근, 혈중지질단백 사이의 지질을 전송하는 단백, 즉 CETP(콜레스테롤에스테르전송단백)의 존재가 밝혀지게 되었다. CETP는 1965년에 Nichols & Smith(J.Lipid Res., 6, 206, 1965)에 의해 최초로 그 존재가 지적되고, 그 후1987년에 Drayna 등에 의해 cDNA 클로닝되었다. 그 분자량은 당단백으로서 74,000Da, 당쇄를 완전히 절단하면 약 58,000Da이다. 또한 그 cDNA는 1656 잔기로부터 되고, 17개의 시그날펩티드로 이어진 476개의 아미노산을 코드하고 있지만, 그 중 약 44%가 소수성 아미노산이므로 대단히 소수성이 높고, 또한 산화에 의해 활성을 잃어버리기 쉽다. 또한 CETP는 간장, 비장, 부신, 지방조직, 소장, 신장, 골격근, 심근 등의 장기에서 합성되고, 세포종으로서는 인간소구유래 마크로파지, B임파구, 지방세포, 소장 상피세포, CaCo2 세포, 간세포(그 예로서 인간간암세포 유래주 HepG2세포) 등의 세포에서 합성되는 것이 확인되고 있다. 상기 조직 이외에 뇌척수액이나 정액 중에도 존재하고, 또한 인간의 신경 모세포종이나 신경교종 세포의 배양액, 면양의 맥락총 등에서도 그 존재가 확인되고 있다.
CETP는 생체 내에 있어서 모든 지질단백의 대사에 관여함과 동시에, 콜레스테롤 역전송계에 큰 역할을 갖는 것도 밝혀져 있다. 즉 콜레스테롤의 말초세포로의 축적을 방어하고, 동맥경화를 방어하는 구조로서 주목을 받게 되었다. 사실, 이 콜레스테롤 역전송계에 있어서, 중요한 역할을 하는 HDL에 관해 혈중 HDL의 CE(콜레스테롤에스테르)의 감소는 관동맥질환의 위험인자의 하나라는 것이 다수의 역학적 조사에 의해 보여지고 있다. 또한 CETP활성이 동물종에 의해 달라지고, 활성이 낮은 동물에서는 콜레스테롤 부하에 의한 동맥경화가 야기되기 어렵고, 역으로 활성이 높은 동물에서는 용이하게 유발되는 것, CETP 결손의 경우에는 고HDL 혈증과 저LDL(저비중지질단백)혈증을 야기하여, 동맥경화가 되기 어려운 상태가 되는 것이 밝혀지며, 혈중HDL의 중요성과 함께 HDL중의 CE의 혈중 LDL로의 전송을 매개하는CETP의 중요성이 인식되게 되었다.
그런데 간장에서 합성되어 분비된 유리형 콜레스테롤(FC)은 초저비중지질단백(VLDL)에 도입된다. 다음으로 VLDL이 혈중에서 지질단백리파제(LPL) 및 간성 트리글리세리드리파제(HTGL)의 작용에 의해, 중간비중지질단백(IDL)을 거친 후, LDL로 대사된다. LDL은 LDL 수용체를 매개로 말초세포로 도입되어 세포에 FC가 공급된다.
이와 같은 간장에서 말초세포로의 흐름은 역으로, 콜레스테롤 역전송계로 불리우는 말초세포에서 간장으로 향하는 콜레스테롤의 흐름이 존재한다. 즉 말초조직에 축적된 FC가 HDL에 의해 빼돌려지고, 다시 LCAT(레시틴:콜레스테롤아실트랜스퍼라제)의 작용에 의해 HDL상에 에스테르화되어 CE가 형성되고, HDL의 소수성이 중핵부분에 이행되며, HDL은 구상의 HDL 입자로 성숙한다. HDL중의 CE는 혈중에 존재하는 CETP에 의해 VLDL이나 IDL, LDL 등의 아포B함유 지질단백으로 전송되고, 이것과 교환하여 TG가 1:1의 몰비로 HDL로 전송된다. 아포B함유 지질단백으로 전송된 CE는 간장의 LDL수용체를 매개로 간장에 도입됨으로써 간접적으로 콜레스테롤이 간장에 전송된다. 또한 HDL은 마크로파지 등에서 분비되는 아포단백E를 도입하여 CE에 풍부한 아포단백E함유 HDL이 되며, 이것이 LDL수용체나 렘난트수용체를 매개로 직접 간장에 도입되는 기구도 존재한다. 또한 HDL 입자가 간장에 도입되지 않고 HDL중의 CE만이 선택적으로 간세포에 도입되는 경로도 존재한다. 또한 간장의 소위 HDL 수용체를 매개로 HDL 입자가 간세포에 도입되는 경로도 있다.
즉 CETP 활성이 증가한 상태에 있어서는, HDL로부터의 CE전송이 증가하므로HDL 중의 CE는 감소하고, VLDL, IDL 및 LDL 중의 CE는 증가하게 된다. 따라서 IDL, LDL의 간장으로의 도입이 증가하면 LDL 리셉터에 대하여 다운레귤레이션이 걸리고, 혈중 LDL이 증가한다. 이에 대하여 CETP의 결손상태에 있어서는 HDL이 LCAT의 도움을 받아 말초세포에서 콜레스테롤을 뽑아내고, 다음으로 크기를 늘려서 아포E를 획득한다. 따라서 아포E 리치가 된 HDL은 간장의 LDL 리셉터를 매개로 간장에 도입되어 이화된다. 그러나 인간에게 이 기구는 충분히 작용하지 않으므로 혈중에 대형 HDL이 정체하게 된다. 그 결과 간장의 콜레스테롤풀은 축소되어 LDL 리셉터에 대하여 업레귤레이션이 걸리므로 LDL은 감소한다.
따라서 CETP를 선택적으로 저해함으로써 동맥경화를 촉진하는 IDL, VLDL 및 LDL을 저하시키고, 억제적으로 작용하는 HDL을 증가시킬 수 있고, 지금까지 없는 동맥경화 또는 고지혈증의 예방 또는 치료약을 제공하는 것이 기대된다.
최근에 이르러 이와 같은 CETP의 활성을 저해하는 것을 목적으로 한 화합물에 대한 보고가 이루어지고 있다.
예를 들면 Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47(1996)에는, 시스테인 잔기를 수식함으로써 CETP를 불활성화하는 화합물로서, 디티오디피리딘 유도체 및 치환 디티오디벤젠 유도체 등이 개시되어 있다. 그렇지만 이 문헌에는 본 발명화합물의 경우, 비스-(2-아미노페닐)디술피드 구조 또는 2-아미노페닐티오 구조를 갖는 화합물의 기재는 물론 그것을 시사하는 기재도 발견되지 않는다.
또한 국제공개공보 WO95/06626호에는 CETP 활성저해제로서 Wiedendiol-A 및Wiedendiol-B가 개시되어 있다. 그렇지만 이 공보에는 본 발명의 화합물을 시사하는 기재는 발견되지 않는다.
또한 동맥경화 방지작용을 갖는 화합물로서 일본 특공소45-11132호 공보, 일본 특공소45-2892호 공보, 일본 특공소45-2891호 공보, 일본 특공소45-2731호 공보 및 일본 특공소45-2730호 공보에는 o-이소스테아로일아미노티오페놀 등의 고급지방산으로 치환된 멜캅토아닐리드류가 개시되어 있다. 그렇지만 이들 공보에는 동맥경화 방지작용을 갖는다는 기재만 있으며, 그것을 뒷받침하는 시험예의 기재가 없을 뿐만 아니라 CETP 활성저해를 갖는다는 취지의 기재도 없다. 또한 본원 발명 화합물을 시사하는 기재도 발견되지 않는다.
한편 본원발명 화합물의 경우, 비스-(2-아미노페닐)디술피드 구조 또는 2-아미노페닐티오 구조를 갖는 화합물에 대해서도 다수 보고되어 있다.
예를 들면 WO96/09406호 공보에는, 2-아세틸아미노페닐디술피드 등의 디술피드 화합물이 개시되어 있다. 그러나 이 공보의 화합물은 레트로바이러스, 즉 HIV-1에 유용한 화합물이고, CETP 활성저해로서의 유용성의 개시는 물론, 그것을 시사하는 기재도 발견되지 않는다.
일본 특개평8-253454호 공보에는 2,2'-디(피리미딜아미노)-디페닐디술피드 등의 디페닐디술피드 화합물이 개시되어 있다. 그렇지만 이 공보의 화합물은 IL-1β생생억제작용 및 TNFα 유리억제작용을 갖는 화합물이고, CETP 활성저해로서의 작용성 개시는 물론 그것을 시사하는 기재도 발견되지 않는다.
일본 특개평2-155937호 공보에는 2,2'-디아세틸아미노디페닐디술피드 등의비스-(아실아미노페닐)디술피드 화합물이 개시되어 있다. 그렇지만 이 공보의 화합물은 카본블럭 충진가황고무의 제조방법에 관한 것이고, CETP 활성저해로서의 유용성의 개시는 물론, 그것을 시사하는 기재도 발견되지 않는다. 또한 이 공보의 특허청구범위에는 R9, R10으로서 C5~C12시클로알킬 및 시클로알케닐이 정의되고 그 구체예로서 시클로헥실 및 시클로헥세닐이 기재되어 있지만, 이 공보의 명세서중에 그 사용을 뒷받침하는 실시예 및 그 일반적 제조방법의 기재는 없다.
일본 특개평2-501772호 공보에는 o-피발로일아미노페닐디술피드 등의 아실아미노페닐디술피드 유도체가 피라졸론 사진 커플러(coupler) 제조의 중간체로서 개시되어 있다. 그렇지만 이 공보 발명은 사진요소에 관한 것이고, 본원 발명을 시사하는 것은 아니다. 또한 이 공보 명세서중에 커플러의 커플링오프기의 예로서 2-시클로헥산카르보닐아미노페닐티오기가 기재되어 있지만, 그 사용을 뒷받침하는 실시예의 기재는 없다.
일본 특개평8-171167호 공보에는 2-아세틸아미노티오페놀 등의 티오페놀유도체 또는 디술피드유도체가 개시되어 있다. 그렇지만 이 공보의 발명은 할로겐화은 유제에 관한 것이고, 본원 발명을 시사하는 것은 아니다.
일본 특개평4-233908호 공보에는 비스(2-아세트아미도페닐)디술피드 등의 디술피드 유도체가 개시되어 있다. 그러나 이 공보의 화합물은 연쇄이동제로서 개시된 것으로 본원발명을 시사하는 것은 아니다. 또한 X, Y에 있어서 R3의 구체예로서 시클로헥실기가 개시되어 있지만 그 사용을 뒷받침하는 실시예 및 일반적 제조방법의 기재는 없다.
일본 특개소63-157150호 공보에는 o-피발아미드페닐디술피드 등의 아미드페닐디술피드 유도체가 안정화제 화합물로서 개시되어 있다. 그렇지만 이 공보발명은 사진요소에 관한 것이고, 본원발명을 시사하는 것은 아니다. 또한 이 공보의 특허청구범위에 안정화제 화합물의 치환기 V 또는 Y에 있어서, R로서 시클로알킬기가 정의 되어 있지만, 그 사용을 뒷받침하는 실시예 및 일반적 제법의 기재는 없다.
또한 일본 특개평8-59900호 공보, 일본 특개평7-258472호 공보, 일본 특개평7-224028호 공보, 일본 특개평7-49554호 공보, 일본 특개평6-19037호 공보, 일본 특개평6-19024호 공보, 일본 특개평3-226750호 공보, 일본 특개평2-284146호 공보, 일본 특개평2-23338호 공보, 일본 특개평1-321432호 공보, 일본 특개평1-278543호 공보 및 일본 특공소47-357786호 공보에도 비스(아미드페닐)디술피드 유도체가 개시되어 있지만, 어느것도 CETP 저해활성으로서의 유용성의 개시는 물론 이것을 암시하는 기재도 발견되지 않는다.
본 발명은 비스-(2-아미노페닐)디술피드 구조 또는 2-아미노페닐티오 구조를 갖는 화합물을 유효성분으로 하는 새로운 CETP 활성저해제, 특히 동맥경화 또는 고지혈증의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비스-(2-아미노페닐)디술피드 구조 또는 2-아미노페닐티오구조를 갖는 화합물, 그 프로드러그 화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기와 같이 CETP 활성을 선택적으로 저해하는 화합물을 제공하기 위하여 예의 검토한 결과, 지금까지 없던 작용메카니즘, 즉 HDL을 증가시킴과 동시에 LDL을 저하시킬 수 있는 신규한 동맥경화 또는 고지혈증의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기 (1) 내지 (19)에 나타내는 CETP 활성저해작용을 갖는 화합물 및 의약에 관한 것이다.
(1) 일반식 (I)
(식중, R은
직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기;
할로겐화 C1-4저급알킬기;
치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기;
치환되어도 좋은 C5-8시클로알케닐기;
치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
치환되어도 좋은 아릴기;
치환되어도 좋은 아릴알킬기(aralkyl); 또는
질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어 있어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기이며,
X1, X2, X3, X4는 동일 또는 상이해도 좋고,
수소원자;
할로겐원자;
C1-4저급알킬기;
할로겐화 C1-4저급알킬기;
C1-4저급알콕시기;
시아노기;
니트로기;
아실기; 또는
아릴기 이며,
Y는
-CO-; 또는
-SO2- 이며,
Z는
수소원자; 또는 멜캅토보호기이다)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
(2) R이
직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기;
불소원자, 염소원자 및 브롬원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환된 할로겐화 C1-4저급알킬기;
하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기, C5-8시클로알케닐기 또는 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기,
C3-10시클로알킬기,
C5-8시클로알케닐기,
C3-10시클로알킬 C1-10알킬기,
페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기,
옥소기 또는
페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴알킬기
하기에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기, 아릴알킬기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 복소환기;
직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기,
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
니트로기 또는
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기
이며,
Z가
수소원자;
하기 군으로부터 선택되는 멜캅토보호기;
C1-4저급알콕시메틸기,
C1-4저급알킬티오메틸기,
페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴알킬옥시메틸기,
페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴알킬티오메틸기,
C3-10시클로알킬옥시메틸기,
C5-8시클로알케닐옥시메틸기,
C3-10시클로알킬 C1-10알콕시메틸기,
페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴옥시메틸기,
페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴티오메틸기,
아실기,
아실옥시기,
아미노카르보닐옥시메틸기,
티오카르보닐기,
티오기
인 상기 (1) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
(3) 일반식 (I-1)
[식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 각각 상기 (2)와 같으며,
Z1은
수소원자;
일반식
(식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 각각 상기와 같다);
-Y1R1
(여기서, Y1은 -CO-; 또는
-CS- 이며,
R1은
치환 되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
C1-4저급알콕시기;
C1-4저급알킬티오기;
치환되어도 좋은 아미노기;
치환되어도 좋은 우레이도(ureido)기;
치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기;
치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
치환되어도 좋은 아릴기;
치환되어도 좋은 아릴알킬기;
치환되어도 좋은 아릴알케닐기;
치환되어도 좋은 아릴티오기;
질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기; 또는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기이다); 또는
-S-R2
(여기서, R2는
치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기; 또는
치환되어도 좋은 아릴기이다)이다]
로 나타내는 상기 (2)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
(4) R1이
하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
C1-4저급알콕시기,
C1-4저급알킬기, 아실기 또는 수산기로 치환되어도 좋은 아미노기,
C1-4저급알킬티오기,
카바모일기,
수산기,
아실기,
아실기를 갖는 아실옥시기,
카르복시기,
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자로 치환되어도좋은 아릴옥시기
C1-4저급알콕시기;
C1-4저급알킬티오기;
하기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 좋은 아미노기 또는 우레이도기;
C1-4저급알킬기,
수산기,
아실기,
C1-4저급알콕시기로 치환되어도 좋은 아릴기
하기로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기 또는 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
C3-10시클로알킬기,
C5-8시클로알케닐기,
아릴기,
아미노기,
C1-4저급알킬기를 갖는 C1-4저급알킬아미노기,
아실기를 갖는 아실아미노기
하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기, 아릴알킬기, 아릴알케닐기 또는 아릴티오기;
C1-10알킬기,
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
니트로기,
수산기,
C1-4저급알콕시기,
C1-4저급알킬티오기,
아실기
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기,
C1-4저급 알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기
하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 복소환기 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기;
직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
아실기,
옥소기
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기
이며,
R2가
하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기;
C1-4저급알콕시기, ·
C1-4저급 알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기,
C1-4저급알킬티오기,
카바모일기,
수산기,
카르복시기,
아실기,
질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 복소환기
하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기;
C1-4저급알킬기,
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
니트로기,
수산기,
C1-4저급알콕시기,
C1-4저급알킬티오기,
아실기
C1-4저급 알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기,
불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기인 상기 (3)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
(5) 비스-[2-(피발로일아미노)페닐]디술피드;
비스[2-(2-프로필펜타노일아미노)페닐]디술피드;
비스[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드
비스[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]디술피드;
비스[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
N-(2-멜캅토페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-메틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소프로필시클로헥산카르복사미드;
N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-멜캅토-5-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토-4-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
페닐티오초산 S-[2-(피발로일아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-아세틸아미노-3-페닐티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
3-피리딘티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
클로로티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
메톡시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
시클로프로판티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-아세틸아미노-4-카바모일티오부티릴산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노}페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-트리플루오로메틸페닐]에스테르;
티오탄산 O-메틸에스테르 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
디티오탄산 S-[2-(l-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르 S-페닐에스테르;
N-페닐티오카르바민산 S-[2-[1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(피발로일아미노)-4-트리플루오로메틸페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(2-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]에스테르;
2 2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(l-시클로헥실메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헵탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로부탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-니트로페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-시아노-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
비스[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
2-테트라히드로푸릴메틸 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐 디술피드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-에틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-프로필시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-l-부틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소부틸시클로헥산카르복사미드;
시클로헥산티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오벤조산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
5-카르복시티오펜탄산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-메틸페닐]에스테르;
비스-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]디술피드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드;
2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
메톡시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
4-클로로페녹시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르
로 된 군에서 선택되는 상기 (1)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 고지혈증예방 또는 치료약.
(7) 상기 (1) 내지 (5) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 동맥경화예방 또는 치료약.
(8) 일반식 (I-2)
[식중, R'은
치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기 또는
치환되어도 좋은 C5-8시클로알케닐기이며,
X1, X2, X3, X4는 각각 하기 (l)과 같으며,
Z1'은
수소원자;
일반식
(식중, R', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기와 같다);
-Y1R1(여기서, Y1및 R1은 각각 상기 (3)과 같다) 또는
-S-R2(여기서, R2는 상기 (3)과 같다)이다]
로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(9) 일반식 (I-3)
[식중, R''은
1-치환-C3-10시클로알킬기 또는
1-치환-C5-8시클로알케닐기이며,
X1, X2, X3, X4는 각각 상기 (1)과 같으며,
Z1''는
수소원자;
일반식
(식중, R'', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기와 같다)
-Y1R1(여기서, Y1및 R1은 각각 상기 (3)과 같다) 또는
-S-R2(여기서, R2는 상기 (3)과 같다)이다]
로 나타내는 상기 (8) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(10) 일반식 (II)
(식중, R', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기 (8)과 같다)
로 나타내는 상기 (8) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(11) 일반식 (II-1)
(식중, R'', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기 (9)와 같다)
로 나타내는 상기 (9)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(12) 일반식 (III)
(식중, R', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기 (8)과 같다)
로 나타내는 상기 (8)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(13) 일반식 (III-1)
(식중, R'', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기 (9)와 같다)
로 나타내는 상기 (9)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(14) 일반식 (IV)
(식중, R', X1, X2, X3, X4, Y1및 R1은 각각 상기 (8)과 같다)
로 나타내는 상기 (8) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(15) 일반식 (IV-1)
(식중, R'', X1, X2, X3, X4, Y1및 R1은 각각 상기 (9)와 같다)
로 나타내는 상기 (9)기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(16) 일반식 (V)
(식중, R', X1, X2, X3, X4및 R2는 각각 상기 (8)과 같다)로 나타내는 상기 (8) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(17) 일반식 (V-1)
[식중, R'', X1, X2, X3, X4및 R2는 각각 상기 (9)와 같다)
로 나타내는 상기 (9) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(18) 비스-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
비스-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]디술피드;
비스-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-메틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소프로필시클로헥산카르복사미드;
N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-멜캅토-5-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토-4-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-아세틸아미노-3-페닐티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
3-피리딘티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
클로로티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
메톡시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
시클로프로판티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-아세틸아미노-4-카바모일티오부티릴산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-트리플루오로메틸페닐]에스테르;
티오탄산 O-메틸에스테르 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
디티오탄산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르 S-페닐에스테르;
N-페닐티오카르바민산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로헥실메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헵탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로부탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-니트로페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-시아노-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2.2-디메틸티오프로피온산 S-[4-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
비스-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노}페닐]디술피드;
2-테트라히드로푸릴메틸 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐 디술피드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-에틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-프로필시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-부틸시클로헥산카르복사미드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소부틸시클로헥산카르복사미드;
시클로헥산티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오벤조산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
5-카르복시티오펜탄산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-메틸페닐]에스테르;
비스-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]디술피드;
N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드;
2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
메톡시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
4-클로로페녹시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐에스테르;
1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르
로 된 군에서 선택되는 상기 (8) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
(19) 상기 (8) 내지 (18) 기재의 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 의약조성물.
(20) 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물의 CETP 활성저해제의 제조에 있어서의 사용.
(21) 일반식 (I)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물의 고지혈증예방 또는 치료약의 제조에 있어서의 사용.
(22) 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물의 동맥경화예방 또는 치료약의 제조에 있어서의 사용.
(23) 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CETP 활성을 저해하는 방법.
(24) 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료방법.
(25) 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 동맥경화의 예방 또는 치료방법.
여기서, 「직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기」이라는 것은, 직쇄이어도, 분지상이도 좋은 탄소원자수 1 내지 10개의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1-프로필부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1-이소부틸-3-메틸부틸기, 1-에틸펜틸기, 1-프로필펜틸기, 1-이소부틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 2-이소프로필펜틸기, 2-tert-부틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 3-이소프로필펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 1-에틸-4-메틸펜틸기, 헥실기, 1-에틸헥실기, 1-프로필헥실기, 2-에틸헥실기, 2-이소프로필헥실기, 2-tert-부틸헥실기, 3-에틸헥실기, 3-이소프로필헥실기, 3-tert-부틸헥실기, 4-에틸헥실기, 5-메틸헥실기, 헵틸기, 1-에틸헵틸기,1-이소프로필헵틸기, 2-에틸헵틸기, 2-이소프로필헵틸기, 3-프로필헵틸기, 4-프로필헵틸기, 5-에틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 옥틸기, 1-에틸옥틸기, 2-에틸옥틸기, 노닐기, 1-메틸노닐기, 2-메틸노닐기, 데실기 등이다. 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지상의 알킬기이다.
「C1-4저급알킬기」라는 것은 직쇄이어도 분지상이어도 좋은 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등이다.
「직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기」이라는 것은, 직쇄이어도 분지상이어도 좋은 탄소원자수 2 내지 10개의 2중결합을 적어도 하나 이상 갖는 알케닐을 의미하고, 구체적으로는 알릴기, 비닐기, 이소프로페닐기, 1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 크로틸기, 1-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1,3-디메틸-2-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-메틸-2-펜테닐기, 1-에틸-3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1,3-펜타디에닐기, 2,4-펜타디에닐기, 1-헥세닐기, 1-메틸-2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 1-부틸-5-헥세닐기, 1,3-헥사디에닐기, 2,4-헥사디에닐기, 1-헵테닐기, 2-헵테닐기, 3-헵테닐기, 4-헵테닐기, 5-헵테닐기, 6-헵테닐기, 1,3-헵타디에닐기, 2,4-헵타디에닐기, 1-옥테닐기, 2-옥테닐기, 3-옥테닐기, 4-옥테닐기, 5-옥테닐기, 6-옥테닐기, 7-옥테닐기, 1-노네닐기, 2-노네닐기, 3-노네닐기, 4-노네닐기, 5-노네닐기, 6-노네닐기, 7-노네닐기, 8-노네닐기, 9-데세닐기 등이다. 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 8개의 직쇄 또는분지상의 알케닐기이다.
「할로겐원자」라는 것은 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등이다.
「할로겐화 C1-4알킬기」라는 것은, 상술한 C1-4저급알킬기로 1 내지 3개의 동일 또는 다른 할로겐원자가 치환된 것을 의미하고, 구체적으로는 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타클로로에틸기, 브로모프로필기, 디클로로프로필기, 트리플루오로부틸기 등이다. 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로에틸기이다.
「C1-4저급알콕시기」라는 것은 상술한 C1-4저급알킬기를 갖는 알콕시기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등이다.
「C1-4저급알킬티오기」라는 것은 상술한 C1-4저급알킬기를 갖는 알킬티오기를 의미하고, 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등이다.
「C3-10시클로알킬기」라는 것은 단환식이어도 다환식이어도 좋은 탄소원자수 3 내지 10개의 시클로알킬기를 의미하고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 옥타히드로인데닐기, 데카히드로나프틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기, 아다만틸기 등이다. 바람직하게는 탄소원자수 5 내지 7개의 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기이다.
「C5-8시클로알케닐기」라는 것은 환상에 1 이상의 2중결합을 갖는 탄소원자수 5 내지 8개의 시클로알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵타디에닐기, 시클로옥타디에닐기 등이다. 바람직하게는 탄소원자수 5 내지 7개의 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기이다.
「C3-10시클로알킬 C1-10알킬기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기에 상술한 C3-10시클로알킬기가 치환된 것을 의미하고, 구체적으로는 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실시클로펜틸메틸기, 디시클로헥실메틸기, 1-시클로펜틸에틸기, 1-시클로헥실에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-시클로헵틸에틸기, 1-시클로헥실-1메틸에틸기, 1-시클로헥실프로필기, 2-시클로펜틸프로필기, 3-시클로부틸프로필기, 3-시클로펜틸프로필기, 3-시클로헥실프로필기, 3-시클로헵틸프로필기, 1-시클로프로필-l-메틸프로필기, 1-시클로헥실-2-메틸프로필기, 1-시클로펜틸부틸기, 1-시클로헥실부틸기, 3-시클로헥실부틸기, 4-시클로프로필부틸기, 4-시클로부틸부틸기, 4-시클로펜틸부틸기, 1-시클로헥실-1-메틸부틸기, 1-시클로펜틸-2-에틸부틸기, 1-시클로헥실-3-메틸부틸기, 1-시클로펜틸펜틸기, 1-시클로헥실펜틸기, 1-시클로헥실메틸펜틸기, 2-시클로헥실펜틸기, 2-시클로헥실메틸펜틸기, 3-시클로펜틸펜틸기, 1-시클로헥실-4-메틸펜틸기, 5-시클로펜틸펜틸기, 1-시클로펜틸헥실기, 1-시클로헥실헥실기, 1-시클로펜틸메틸헥실기, 2-시클로펜틸헥실기, 2-시클로프로필에틸헥실기, 3-시클로펜틸헥실기, 1-시클로헥실부틸기, 1-시클로펜틸-1-메틸헵틸기, 1-시클로헥실-1,6-디메틸헵틸기, 1-시클로헵틸옥틸기, 2-시클로펜틸옥틸기, 3-시클로헥실옥틸기, 2-시클로펜틸메틸옥틸기, 1-시클로펜틸노닐기, 1-시클로헥실노닐기, 3-시클로프로필노닐기, 1-시클로펜틸데실기, 1-시클로헥실운데실기, 1-시클로펜틸트리데실기, 2-시클로헥실트리데실기 등이다.
「아릴기」라는 것은 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기, 비페닐기 등이다. 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기이다.
「아릴알킬기」라는 것은 상술한 C1-4저급알킬기에 상술한 아릴기가 1개 이상 치환된 것을 의미하고 구체적으로는 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 나프틸메틸기, 2-나프틸에틸기, 4-비페닐메틸기, 3-(4-비페닐)프로필기 등이다.
「아릴알케닐」이라는 것은 탄소원자수 2 내지 4개의 알케닐기로 상술한 아릴기가 치환된 것을 의미하고, 구체적으로는 2-페닐비닐기, 3-페닐-2-프로페닐기, 3-페닐-2-메틸-2-프로페닐기, 4-페닐-3-부테닐기, 2-(1-나프틸)비닐기, 2-(2-나프틸)비닐기, 2-(4-비페닐)비닐기 등이다.
「아릴티오기」라는 것은 상술한 아릴기를 갖는 아릴티오기를 의미하고, 구체적으로는 페닐티오기, 나프틸티오기 등이다.
「복소환기」라는 것은 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되는 적어도 1개 이상, 구체적으로는 1 내지 4개의, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 또는 비방향족의 복소환기를 의미하고, 구체적으로는 티아트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 디티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 테트라지닐기, 트리아지닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피리딜기 등의 방향족 복소환기, 및 디옥소라닐기, 피리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 디티아디아지닐기, 티아디아지닐기, 몰포리노기, 몰포리닐기, 옥사지닐기, 티아지닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 피페리디노기, 피라닐기, 티오피라닐기 등의 비방향족 복소환기이다. 바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기 등의 방향족 복소환(헤테로아릴)기이며, 피리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 피페리디노기 등의 적어도 1개의 질소원자를 갖는 비방향족 복소환기이다.
「헤테로아릴알킬기」라는 것은 상술한 C1-4저급알킬기에 상기 5 내지 6원의 방향족 복소환(헤테로아릴)기가 치환된 것을 의미하고, 구체적으로는 2-티에닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 2-티에닐-2-에틸기, 3-푸릴-l-에틸기, 2-피리딜-3-프로필기 등이다.
「아실기」라는 것은, 구체적으로 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 아크릴로일기, 프로피오로일기, 메타크릴로일기, 크로토노일기, 벤조일기, 나프토일기, 톨루오일기, 히드로아트로포일기, 아트로포일기, 신나모일기, 프로일기, 테노일기,니코티노일기, 이소니코티노일기, 글리코로일기, 락토일기, 글리세로일기, 토로포일기, 벤지로일기, 살리실로일기, 아니소일기, 바닐로일기, 베라트로일기, 피페로니로일기, 프로토카테크오일기, 갈로일기, 시클로펜탄카르보닐기, 시클로헥산카르보닐기, 시클로헵탄카르보닐기, 1-메틸시클로헥산카르보닐기, 1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐기, 1-이소펜틸시클로헥산카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐티오카르보닐기 등이다. 바람직하게는 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤조일기, 1-메틸시클로헥산카르보닐기, 1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐기, 1-이소펜틸시클로헥산카르보닐기, 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐티오카르보닐기이다.
R, R1등에 있어서「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기」, 「치환되어도 좋은 C5-8시클로알케닐기」및「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기」에 있어서「치환되어도 좋다」라는 것은, 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되어도 좋은 것을 의미하고, 그 치환기는 동일 또는 상이해도 좋고, 또한 치환기의 위치는 임의이고 특히 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기; 상술한 직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기; 상술한 C3-10시클로알킬기; 상술한 C5-8시클로알케닐기; 상술한 C1-10시클로알킬 C1-10알킬기; 상술한 아릴기; 아미노기; 메틸아미노기, 에틸아미노기 등의 C1-4저급알킬아미노기; 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 벤질아미노기 등의 아실아미노기; 옥소기; 상술한 아릴알킬기; 상술한 아릴알케닐기 등이다.
이상의 치환기는 주로 R에 있어서 치환기로서 바람직한 것이고, R1의 경우에는 이중 특히 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기; 상술한 C3-10시클로알킬기; 상술한 C5-8시클로알케닐기; 상술한 아릴기; 또는 상술한 아미노기가 바람직하다.
R, R1등에 있어서「치환되어도 좋은 아릴기」, 「질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기」, 「치환되어도 좋은 아릴알킬기」, 「치환되어도 좋은 아릴알케닐기」, 「치환되어도 좋은 아릴티오기」및「치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기」에 있어서「치환되어도 좋다」라는 것은 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 것을 의미하며, 그 치환기는 동일 또는 상이해도 좋고, 또한 치환기의 위치는 임의이고 특히 한정되는 것이 아니다. 구체적으로는 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬기; 상술한 직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C2-6의 알케닐기; 상술한 할로겐원자; 니트로기; 상술한 C1-4저급 알킬기 또는 상술한 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기; 수산기; 상술한 C1-4저급알콕시기; 상술한 C1-4저급알킬티오기; 상술한 할로겐화 C1-4저급알킬기; 상술한 아실기; 옥소기 등이다.
이상의 치환기는 주로 R1에 있어서 치환기로 바람직한 것이고, R의 경우는이중 특히 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-4알킬기; 상술한 할로겐원자; 또는 니트로기가 바람직하다.
R1등에서「치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기」에서「치환되어도 좋다」라는 것은 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 것을 의미하며, 그 치환기는 동일 또는 상이해도 좋고, 또한 치환기의 위치는 임의이고 특히 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는 상술한 C1-4저급알콕시기; 상술한 C1-4저급 알킬기, 상술한 아실기 또는 수산기로 치환환되어도 좋은 아미노기; 상술한 C1-4저급알킬티오기; 카바모일기; 수산기; 상술한 할로겐원자; 상술한 아실기를 갖는 아실옥시기; 카르복시기; 상술한 아실기; 상술한 치환되어도 좋은 아릴기를 갖는 아릴옥시기 등이다.
R2등에 있어서「치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기」에서「치환되어도 좋다」라는 것은 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 것을 의미하며, 그 치환기는 동일 또는 상이해도 좋고, 또한 치환기의 위치는 임의이고 특히 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는 상술한 C1-4저급알콕시기; 상술한 C1-4저급 알킬기 또는 상술한 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기; 상술한 C1-4저급알킬티오기; 카바모일기; 수산기; 카르복시기; 상술한 아실기; 상술한 복소환기(특히 티에닐기 등의 방향족 복소환기 또는 테트라히드로푸릴기 등의 비방향족 복소환기) 등이다.
R1등에 있어서「치환되어도 좋은 아미노기」및「치환되어도 좋은 우레이도기」에 있어서「치환되어도 좋다」라는 것은 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되어도 좋은 것을 의미하며, 그 치환기는 동일 또는 상이해도 좋고, 또한 치환기의 위치는 임의이고 특히 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는 상술한 C1-4저급 알킬기; 수산기; 상술한 아실기; 상술한 C1-4저급알콕시기로 치환되어도 좋은 상술한 아릴기 등이다.
Z에 있어서「멜캅토보호기」라는 것은 통상 사용되는 멜캅토보호기를 의미하며, 생체내에 있어서 이탈하는 유기 잔기라면 특히 한정되지 않는다. 또한 이량체인 디술피드체를 형성하더라도 좋다. 구체적으로는 하기의 경우 C1-4저급알콕시메틸기; C1-4저급알킬티오메틸기; 아릴알킬옥시메틸기; 아릴알킬티오메틸기; C3-10시클로알킬옥시메틸기; C5-8시클로알케닐옥시메틸기; C3-10시클로알킬 C1-10알콕시메틸기; 아릴옥시메틸기; 아릴티오메틸기; 아실기; 아실옥시기; 아미노카르보닐옥시메틸기; 티오카르보닐기; 티오기이다. 즉 보다 구체적으로는 상술한 C1-4저급알콕시기를 갖는 C1-4저급알콕시메틸기; 상술한 C1-4저급알킬티오기를 갖는 C1-4저급알킬티오메틸기; 상술한 아릴알킬기를 갖는 아릴알킬옥시메틸기; 상술한 아릴알킬기를 갖는 아릴알킬티오메틸기; 상술한 C3-10시클로알킬기를 갖는 C3-10시클로알킬옥시메틸기; 상술한 C5-8시클로알케닐기를 갖는 C5-8시클로알케닐옥시메틸기; 상술한 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기를 갖는 C3-10시클로알킬 C1-10알콕시메틸기; 상술한 아릴기를 갖는 아릴옥시메틸기; 상술한 아릴티오기를 갖는 아릴티오메틸기; 상술한 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기, 상술한 할로겐화 C1-4저급알킬기, 상술한 C1-4저급알콕시기, 상술한 C1-4저급알킬티오기, 상술한 치환되어도 좋은 아미노기, 상술한 치환되어도 좋은 우레이도기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알케닐기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴티오기, 상술한 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기 또는 상술한 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기를 갖는 아실기; 상술한 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기, 상술한 할로겐화 C1-4저급알킬기, 상술한 C1-4저급알콕시기,상술한 C1-4저급알킬티오기, 상술한 치환되어도 좋은 아미노기, 상술한 치환되어도 좋은 우레이도기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알케닐기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴티오기, 상술한 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기 또는 상술한 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기를 갖는 아실옥시기; 상술한 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기, 상술한 할로겐화 C1-4알킬기, 상술한 C1-4저급알콕시기, 상술한 C1-4저급알킬티오기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알케닐기, 상술한 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기 또는 상술한 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기로 치환되어도 좋은 아미노카르보닐옥시메틸기; 상술한 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기, 상술한 할로겐 C1-4저급알킬기, 상술한 C1-4저급알콕시기, 상술한 C1-4저급알킬티오기, 상술한 치환되어도 좋은 아미노기, 상술한 치환되어도 좋은 우레이도기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알킬기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴알케닐기, 상술한 치환되어도 좋은 아릴티오기, 상술한 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기 또는 상술한 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기를 갖는 티오카르보닐기; 상술한 치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기 또는 아릴기를 갖는 티오기이다.
보다 구체적으로는, R에서「직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기」라는 것은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 헵틸기, 1-프로필부틸기, 1-이소부틸-3-메틸부틸기가 바람직하다.
R에서「직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기」라는 것은 아릴기, 비닐기, 이소프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 크로틸기, 1,3-디메틸-2-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-메틸-2-펜테닐기가 바람직하다.
R에서「할로겐화 C1-4저급 알킬기」라는 것은 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자로 치환된 C1-4저급 알킬기(특히 바람직하게는 메틸기)를 의미하고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
R에서「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,2-디메틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 2-에틸부틸기 등의 C1-8알킬기), 상술한 직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기(특히 바람직하게는 1-메틸비닐기, 2-메틸비닐기, 3-메틸-3-프로페닐기 등의 C2-8알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-7시클로알킬기), 상술한 C5-8시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등의 C5-6시클로알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 2-시클로헥실에틸기 등의 C3-7시클로알킬 C1-4알킬기), 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기), 옥소기, 상술한 아릴알킬기 (특히 바람직하게는 벤질기, 페네틸기 등의 페닐 C1-4저급알킬기) 및 상술한 아릴알케닐기(특히 바람직하게는 2-페닐비닐기)에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 옥타히드로인데닐기, 데카히드로나프틸기, 아다만틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기)를 의미하고, 바람직하게는 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필기, 1-이소펜틸시클로부틸기, 1-이소프로필시클로펜틸기, 1-이소부틸시클로펜틸기, 1-이소펜틸시클로펜틸기, 1-시클로헥실메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1-메틸시클로헥실기, 1-에틸시클로헥실기, 1-프로필시클로헥실기, 1-이소프로필시클로헥실기, 1-부틸시클로헥실기, 1-이소부틸시클로헥실기, 1-펜틸시클로헥실기, 1-이소펜틸시클로헥실기, 1-(2,2-디메틸프로필) 시클로헥실기, 1-(4-메틸펜틸)시클로헥실기, 1-(2-에틸부틸)시클로헥실기, 4-tert-부틸-1-이소펜틸시클로헥실기, 1-시클로프로필시클로헥실기, 1-비시클로헥실기, 1-페닐시클로헥실기, 1-시클로프로필메틸시클로헥실기, 1-시클로헥실메틸시클로헥실기, 1-(2-시클로프로필에틸)시클로헥실기, 1-(2-시클로펜틸에틸)시클로헥실기, 1-(2-시클로헥실에틸)시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 4-프로필시클로헥실기, 4-이소프로필시클로헥실기, 4-tert-부틸시클로헥실기, 4-펜틸시클로헥실기, 4-비시클로헥실기, 1-이소펜틸시클로헵틸기, 3a-옥타히드로인데닐기, 4a-데카히드로나프틸기, 1-아다만틸기, 7,7-디메틸-1-(2-옥소)비시클로[2.2.1]헵틸기이다. 또한 치환위치는 특히 한정되는 것은 아니지만, 특히 바람직하게는 1위치의 치환이며, 또한 치환기는 상기 어느 치환기라도 좋지만 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기이다.
R에서「치환되어도 좋은 C5-8시클로알케닐기」에 있어서 치환기는 상기「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기」의 경우와 완전히 동일하며, 구체적으로는, 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,2-디메틸프로필기, 4-메틸펜틸기 등의 C1-8알킬기), 상술한 직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기(특히 바람직하게는 1-메틸비닐기, 2-메틸비닐기, 3-메틸-3-프로페닐기 등의 C2-8알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-7시클로알킬기), 상술한 C5-8시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등의 C5-8시클로알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 2-시클로헥실에틸기 등의 C3-7시클로알킬 C1-4저급알킬기), 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기), 옥소기, 상술한 아릴알킬기(특히 바람직하게는 벤질기, 페네틸기 등의 페닐 C1-4저급알킬기) 및 상술한 아릴알케닐기(특히 바람직하게는 2-페닐비닐기)에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 시클로알케닐기(특히 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기)를 의미하고, 바람직하게는 1-이소프로필-2-시클로펜테닐기, 1-이소프로필-3-시클로펜테닐기, 1-이소부틸-2-시클로펜테닐기, 1-이소부틸-3-시클로펜테닐기, 1-이소펜틸-2-시클로펜테닐기, 1-이소펜틸-3-시클로펜테닐기, 1-시클로헥실메틸-2-시클로펜테닐기, 1-시클로헥실메틸-3-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 3-시클로헥세닐기, 1-메틸-2-시클로헥세닐기, 1-메틸-3-시클로헥세닐기, 1-에틸-2-시클로헥세닐기, 1-에틸-3-시클로헥세닐기, 1-프로필-2-시클로헥세닐기, 1-프로필-3-시클로헥세닐기, 1-이소프로필-2-시클로헥세닐기, 1-이소프로필-3-시클로헥세닐기, 1-부틸-2-시클로헥세닐기, 1-부틸-3-시클로헥세닐기, 1-이소부틸-2-시클로헥세닐기, 1-이소부틸-3-시클로헥세닐기, 1-펜틸-2-시클로헥세닐기, 1-펜틸-3-시클로헥세닐기, 1-이소펜틸-2-시클로헥세닐기, 1-이소펜틸-3-시클로헥세닐기, 1-(2,2-디메틸프로필)-2-시클로헥세닐기, 1-(2,2-디메틸프로필)-3-시클로헥세닐기, 1-(4-메틸펜틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(4-메틸펜틸)-3-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필-2-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필-3-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실-2-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실-3-시클로헥세닐기, 1-페닐-2-시클로헥세닐기, 1-페닐-3-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필메틸-2-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필메틸-3-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실메틸-2-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실메틸-3-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로프로필에틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로프로필에틸)-3-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로펜틸에틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로펜틸에틸)-3-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로헥실에틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로헥실에틸)-3-시클로헥세닐기이다. 또한 치환위치는 특히 한정되는 것이 아니지만, 특히 바람직하게는 1위치의 치환이며, 또한 치환기는 상기 어느 치환기이어도 좋지만 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬 C1-4알킬기이다.
R에서「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기」라는 것은, 상술한 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-7시클로알킬기), 상술한 C5-8시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 C5-7시클로알케닐기) 및 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기)에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋으며, 또한 C1-10알킬기가 직쇄 또는 분지상의 C3-10시클로로알킬 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 시클로헥실메틸기, 1-시클로헥실에틸기, 1-시클로헥실-1-메틸에틸기, 1-시클로헥실-2-메틸프로필기, 1-시클로헥실-3-메틸부틸기, 1-시클로헥실헥실기, 1-시클로헥실-4-메틸펜틸기, 1-시클로헥실헵틸기)를 의미한다. 치환위치는 특히 한정되는 것은 아니지만, 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기 부분에 그 치환기를 갖더라도 좋다. 바람직하게는 시클로헥실메틸기, 1-시클로헥실에틸기, 시클로헥실시클로펜틸메틸기, 디시클로헥실메틸기, 1-시클로헥실-1-메틸에틸기, 1-시클로헥실-2-메틸프로필기, 1-시클로헥실-3-메틸부틸기, 1-시클로헥실-4-메틸펜틸기, 1-시클로헥실헥실기, 1-시클로헥실헵틸기이다.
R에서「치환되어도 좋은 아릴기」라는 것은, 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬기(특히 바람직하게는 tert-부틸기), 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자) 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기)를 의미하고, 바람직하게는 페닐기, 2-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 3,5-디-tert-부틸페닐기이다.
R에서「치환되어도 좋은 아릴알킬기」라는 것은 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 니트로기 및 수산기에서 선택되는 치환기로로 치한되어도 좋으며, 또한 C1-4저급알킬이 직쇄 또는 분지상의 아릴알킬기(특히 바람직하게는 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기)를 의미한다. 치환위치는 특히 한정되는 것이 아니라, 직쇄 또는 분지상의 C1-4저급알킬기부분에 그 치환기를 가져도 좋다. 바람직하게는 벤질기, 트리틸기이다.
R에서「질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬기(특히 바람직하게는 tert-부틸기), 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자) 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 상기 복소환기를 의미하며, 바람직하게는 방향족 복소환기이다. 특히 바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기이다.
R1에서「치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기」라는 것은 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 상술한 C1-4저급알콕시기(특히 바람직하게는 메톡시기), 상술한 C1-4저급알킬기(특히 바람직하게는 메틸기) 또는 상술한 아실기(특히 바람직하게는 아세틸기) 또는 수산기로 치환되어도 좋은 아미노기, 상술한 C1-4저급알킬티오기(특히 바람직하게는 메틸티오기), 카바모일기, 수산기, 상술한 아실기를 갖는 아실옥시기(특히 바람직하게는 아세틸옥시기), 카르복시기, 아실기(특히 바람직하게는 메톡시카르보닐기) 및 상술한 치환되어도 좋은 아릴기를 갖는 아릴옥시기(특히 바람직하게는 페녹시기, 4-클로로페녹시기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기를 의미하고, 바람직하게는 메틸기, 클로로메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 1-메틸-2-펜틸기, 옥틸기, 메톡시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 아세틸아미노메틸기, 1-아세틸아미노에틸기, 1-아세틸아미노-2-메틸프로필기, 1-아세틸아미노-3-메틸부틸기, 1-아세틸아미노-3-메틸티오프로필기, 1-아세틸아미노-3-카바모일프로필기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 1-아세틸옥시-1-메틸에틸기, 4-카르복시부틸기, 2-메톡시카르보닐에틸기, 페녹시메틸기, 4-클로로페녹시메틸기이다.
R1에서「C1-4저급알콕시기」라는 것은 바람직하게는 메톡시기, tert-부톡시기이다.
R1에 있어서「C1-4저급알킬티오기」라는 것은 바람직하게는 메틸티오기이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 아미노기」라는 것은 상술한 C1-4저급알킬기(특히 바람직하게는 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기), 상술한 아실기(특히 바람직하게는 아세틸기, 벤조일기) 및 상술한 C1-4저급알콕시기로 치환되어도 좋은 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기, 4-메톡시페닐기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 아미노기를 의미하고, 바람직하게는 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, tert-부틸아미노기, 페닐아미노기, 4-메톡시페닐아미노기이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 우레이도기」라는 것은 상술한 C1-4저급알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기), 상술한 아실기(특히 바람직하게는 아세틸기, 벤조일기) 및 상술한 C1-4저급알콕시기로 치환되어도 좋은 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기, 4-메톡시페닐기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 우레이도기를 의미하고, 바람직하게는 N,N'-디페닐우레이도기이다.
R1에서의「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기), 아미노기, 상술한 C1-4저급 알킬 또는 상술한 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기(특히 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로헥실기)를 의미하고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로헥실기, 1-메틸시클로헥실기, 1-이소펜틸시클로헥실기, 1-아미노시클로헥실기, 1-아세틸아미노시클로헥실기, 4-tert-부틸시클로헥실기이다.
R1에서「치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10인 알킬기」라는 것은 상술한 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기), 상술한 C5-8시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기) 및 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋으며, 또한 C1-10알킬이 직쇄 또는 분지상의 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 시클로헥실기)를 의미한다. 치환위치는 특히 한정되는 것이 아니라, 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기 부분에 그 치환기를 갖더라도 좋다. 바람직하게는 시클로헥실메틸기이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 아릴기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, tert-부틸기), 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 니트로기, 수산기, 상술한 C1-4저급알콕시기(특히 바람직하게는 메톡시기) 및 상술한 아실기 (특히 바람직하게는 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐티오카르보닐기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기, 나프틸기)를 의미하고, 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 2-클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 3,5-디-tert-4-히드록시페닐기, 4-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐티오카르보닐]페닐이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 아릴알킬기」라는 것은 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 니트로기, 상술한 C1-4저급알킬기 또는 상술한 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기(특히 바람직하게는 아미노기, 아세틸아미노기, 피발로일아미노기, 1-메틸시클로헥산카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 벤조일아미노기) 및 수산기에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋으며, 또한 C1-4저급알킬기가 직쇄 또는 분지상의 아릴알킬기(특히 바람직하게는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 나프틸메틸기, 비페닐메틸기)를 의미한다. 치환위치는 특히 한정되는 것이 아니라, 직쇄 또는 분지상의 C1-4저급알킬기부분에 그 치환기를 갖더라도 좋다. 바람직하게는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 2-나프틸메틸기, 4-비페닐메틸기, 벤즈히드릴기, 2-클로로페닐메틸기, 3-클로로페닐메틸기, 4-클로로페닐메틸기, 2-니트로페닐메틸기, 4-니트로페닐메틸기, 2-피발로일아미노페닐메틸기, 2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐메틸기, 2-tert-부톡시카르보닐아미노페닐메틸기, 3-아세틸아미노페닐메틸기, 3-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐메틸기, α-아미노벤질기, α-아세틸아미노벤질기, α-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)벤질기, α-벤조일아미노벤질기, α-아미노페네틸기, α-아세틸아미노페네틸기, 1-아세틸아미노-2- (4-히드록시페닐)에틸기이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 아릴알케닐기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-6저급알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, tert-부틸기), 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 니트로기 및 수산기에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 아릴알케닐기(특히 페닐비닐기)를 의미하고, 바람직하게는 2-페닐비닐기이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 아릴티오기」라는 것은 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 니트로기, 상술한 C1-4저급알킬기 또는 상술한 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기(특히 바람직하게는 아미노기, 아세틸아미노기, 피발로일아미노기, 1-메틸시클로헥산카르보닐아미노기, 벤조일아미노기), 수산기 및 상술한 할로겐화 C1-4알킬기(특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기)에서 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 아릴티오기(특히 바람직하게는 페닐티오기)를 의미하고 바람직하게는 페닐티오기, 2-피발로일아미노페닐티오기, 2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐티오기, 2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸)페닐티오기이다.
R1에서의 「질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬기(특히 바람직하게는 메틸기), 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자), 상술한 아실기(특히 바람직하게는 아세틸기, 벤조일기) 및 옥소기에서 선택되는 치환기로 치환되더라도 좋은 복소환기(특히 바람직하게는 피리딜기 등의 방향족 복소환기 또는 피페리딜기, 피로리디닐기 등의 비방향족 복소환기)를 의미하고, 바람직하게는 3-피리딜기, 1-메틸-4-피페리딜기, 1-아세틸-4-피페리딜기, 5-옥소-2-피롤리디닐기, 1-아세틸-2-피롤리디닐기, 1-벤조일-2-피롤리디닐기이다. 특히 바람직하게는 1-메틸-4-피페리딜기나 1-아세틸-4-피페리딜기 등의 4-피페리딜기이다.
R1에 있어서「치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기」라는 것은 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-6알킬기(특히 바람직하게는 메틸기) 및 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자)로 치환되어도 좋은 상기 헤테로 아릴알킬기(특히 바람직하게는 2-테닐기)를 의미하고 바람직하게는 2-테닐기이다.
R2에 있어서「치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기」라는 것은 상술한 C1-4저급알콕시기(특히 바람직하게는 메톡시기), 상술한 C1-4저급알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기(특히 바람직하게는 디메틸아미노기), 상술한 C1-4저급알킬티오기(특히 바람직하게는 메틸티오기), 카바모일기, 수산기, 카르복시기, 상술한 아실기(특히 바람직하게는 메톡시카르보닐기) 및 상술한 복소환기(특히 바람직하게는 티에닐기 등의 방향족 복소환기 또는 테트라히드로푸릴기 등의 비방향족 복소환기)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기(특히 바람직하게는 메틸기)를 의미하고, 바람직하게는 테트라히드로푸릴메틸기이다.
R2에 있어서「치환되어도 좋은 아릴기」라는 것은 R1에서의 그것과 같다. 바람직하게는 페닐기, 할로겐치환페닐기, 아실아미노치환페닐기 등이다.
X1, X2, X3, X4에 있어서「할로겐원자」라는 것은 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자를 의미하고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자이다.
X1, X2, X3, X4에 있어서「C1-4저급알킬기」라는 것은 바람직하게는 메틸기이다.
X1, X2, X3, X4에 있어서 「할로겐화 C1-4저급알킬기」라는 것은 상술한 할로겐원자(특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자)로 치환된 C1-4저급알킬기(특히 바람직하게는 메틸기)를 의미하고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
X1, X2, X3, X4에 있어서「C1-4저급알콕시기」라는 것은 바람직하게는 메톡시기이다.
X1, X2, X3, X4에 있어서「아실기」라는 것은 바람직하게는 벤조일기이다.
X1, X2, X3, X4에 있어서「아릴기」라는 것은 바람직하게는 페닐기이다.
R''에 있어서, 「1-치환-C3-10시클로알킬기」라는 것은 시클로알킬기(예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등이며, 바람직하게는 C5-7시클로알킬기이고, 특히 바람직하게는 시클로헥실기이다)의 1 위치에 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,2-디메틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 2-에틸부틸기 등의 C1-8알킬기), 상술한 직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기(특히 바람직하게는 1-메틸비닐기, 2-메틸비닐기, 3-메틸-3-프로페닐기 등의 C2-8알케닐기), 상술한 C3-10시클로 알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-7시클로알킬기), 상술한 C5-8시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등의 C5-6시클로알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 2-시클로헥실에틸기 등의 C3-7시클로알킬 C1-4저급알킬기), 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기), 상술한 아릴알킬기(특히 바람직하게는 벤질기, 페네틸기 등의 페닐 C1-4저급알킬기) 및 상술한 아릴알케닐기(특히 바람직하게는 2-페닐비닐기)에서 선택되는 치환기로 치환되는 것을 의미하고, 바람직하게는 1-이소펜틸시클로부틸기, 1-이소프로필시클로펜틸기, 1-이소부틸시클로펜틸기, 1-이소펜틸시클로펜틸기, 1-시클로헥실메틸시클로펜틸기, 1-메틸시클로헥실기, 1-에틸시클로헥실기, 1-프로필시클로헥실기, 1-이소프로필시클로헥실기, 1-부틸시클로헥실기, 1-이소부틸시클로헥실기, 1-펜틸시클로헥실기, 1-이소펜틸시클로헥실기, 1-(2,2-디메틸프로필)시클로헥실기, 1-(4-메틸펜틸)시클로헥실기, 1-(2-에틸부틸)시클로헥실기, 1-시클로프로필시클로헥실기, 1-비시클로헥실기, 1-페닐시클로헥실기, 1-시클로프로필메틸시클로헥실기, 1-시클로헥실메틸시클로헥실기, 1-(2-시클로프로필에틸)시클로헥실기, 1-(2-시클로펜틸에틸)시클로헥실기, 1-(2-시클로헥실에틸)시클로헥실기, 1-이소펜틸시클로헵틸기이다. 1위치의 치환기로서 특히 바람직한 것은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기이다.
R''에 있어서 「1-치환-C5-8시클로알케닐기」라는 것은, 시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등의 C5-6시클로알케닐기이다)의 1 위치에 상술한 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,2-디메틸프로필기, 4-메틸펜틸기 등의 C1-8알킬기), 상술한 직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기(특히 바람직하게는 1-메틸비닐기, 2-메틸비닐기, 3-메틸-3-프로페닐기 등의 C2-8알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 C3-7시클로알킬기), 상술한 C5-8시클로알케닐기(특히 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등의 C5-6시클로알케닐기), 상술한 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기(특히 바람직하게는 시클로프로필메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 2-시클로헥실에틸기 등의 C3-7시클로알킬 C1-4저급알킬기), 상술한 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기), 상술한 아릴알킬기(특히 바람직하게는 벤질기, 페네틸기 등의 페닐 C1-4저급알킬기) 및 상술한 아릴알케닐기(특히 바람직하게는 2-페닐비닐기)에서 선택되는 치환기로 치환되는 것을 의미하고, 바람직하게는 1-이소프로필-2-시클로펜테닐기, 1-이소프로필-3-시클로펜테닐기, 1-이소부틸-2-시클로펜테닐기, 1-이소부틸-3-시클로펜테닐기, 1-이소펜틸-2-시클로펜테닐기, 1-이소펜틸-3-시클로펜테닐기, 1-시클로헥실메틸-2-시클로펜테닐기, 1-시클로헥실메틸-3-시클로펜테닐기, 1-메틸-2-시클로헥세닐기, 1-메틸-3-시클로헥세닐기, 1-에틸-2-시클로헥세닐기, 1-에틸-3-시클로헥세닐기, 1-프로필-2-시클로헥세닐기, 1-프로필-3-시클로헥세닐기, 1-이소프로필-2-시클로헥세닐기, 1-이소프로필-3-시클로헥세닐기, 1-부틸-2-시클로헥세닐기, 1-부틸-3-시클로헥세닐기, 1-이소부틸-2-시클로헥세닐기, 1-이소부틸-3-시클로헥세닐기, 1-펜틸-2-시클로헥세닐기, 1-펜틸-3-시클로헥세닐기, 1-이소펜틸-2-시클로헥세닐기, 1-이소펜틸-3-시클로헥세닐기, 1-(2,2-디메틸프로필)-2-시클로헥세닐기, 1-(2,2-디메틸프로필)-3-시클로헥세닐기, 1-(4-메틸펜틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(4-메틸펜틸)-3-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필-2-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필-3-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실-2-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실-3-시클로헥세닐기, 1-페닐-2-시클로헥세닐기, 1-페닐-3-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필메틸-2-시클로헥세닐기, 1-시클로프로필메틸-3-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실메틸-2-시클로헥세닐기, 1-시클로헥실메틸-3-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로프로필에틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로프로필에틸)-3-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로펜틸에틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로펜틸에틸)-3-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로헥실에틸)-2-시클로헥세닐기, 1-(2-시클로헥실에틸)-3-시클로헥세닐기이다. 1 위치의 치환기로서 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기이다.
「프로드러그화합물」이라는 것은 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는기를 갖고, 가수분해나 가용매 분해에 의해 또는 생리조건하에서 분해함으로써 약학적으로 활성을 나타내는 본발명 화합물의 유도체이다.
「의약상 허용가능한 염」이라는 것은 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물과 무독성 염을 형성하는 것이라면 어느 것이라도 좋지만, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오도화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산염; 개미산염, 초산염, 트리플루오로초산염, 프로피온산염, 옥살산염, 글리콜산염, 호박산염, 젖산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 메틸말레산염, 푸말산염, 아디핀산염, 주석산염, 사과산염, 구연산염, 벤조산염, 신남산염, 아스콜빈산염, 살리실산염, 2-아세톡시벤조산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염 등의 유기산염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염 등의 술폰산염; 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 산성아미노산염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염; 암모니움염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기염기염; 리신염, 알기닌염 등의 아미노산염을 들 수 있다. 또한 경우에 따라서는 수화물, 또는 알콜 등과의 용매화물이어도 좋다.
또한 보다 구체적으로 서술하면, 일반식 (I)에 있어서 R로서는 1-이소부틸시클로헥실기, 1-(2-에틸부틸)시클로헥실기, 1-이소펜틸시클로헥실기가, Y로서는 -CO-가, X1, X2, X3및 X4로서는 각각 수소원자가, Z로서는 이소부틸기, 1-아세리틸-4-피페리딘카르보닐기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 우수한 CETP 활성저해작용을 가지며, 지금까지 없는 새로운 타입의 고지혈증 또는 동맥경화성 질환의 예방 또는 치료약으로서 기대된다.
일반식 (I)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 의약상 허용가능한 염을 의약제제로서 이용하는 경우는 통상, 그 자체 공지의 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕해제, 안정제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미제, 용해보조제, 기타 첨가제, 구체적으로는 물, 식물유, 에탄올 또는 벤질알콜같은 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤트리아제테이트젤라틴, 락토스, 전분 등과 같은 탄수화물, 스테아린산마그네슘, 탈크, 라놀린, 와세린 등과 혼합하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캅셀제, 트로키제, 에어졸제, 엘릭실제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
상기 의약제제에 있어서, 일반식 (I)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 의약상 허용가능한 염은 CETP 활성을 저해하고, 고지혈증 및 동맥경화성 질환 등의 CETP 활성에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 함량을 갖는다. 당업자는 이와 같은 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
투여량은 질환의 종류 및 정도, 투여하는 화합물 및 투여경로, 환자의 연령, 성별, 체중 등에 의해 변할 수 있지만, 경구투여의 경우 통상, 성인 1일당 화합물(I)을 1~1000mg, 특히 50mg~800mg을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 방법으로 제조할 수 있지만, 본 발명의화합물의 제조방법은 이들에 한정되는 것은 아닌 것은 물론이다.
(공정 1)
화합물(II-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한바와 같다)는 화합물(VI)(식중, X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)와 화합물(XII) (식중, X는 할로겐원자이고, R 및 Y는 상술한 바와 같다)을 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페라진 등의 염기 존재하, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필에테르, 디메옥시에탄, 헥산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
화합물(III-2)은 하기 공정 2로 화합물(II-2)에서 합성할 수 있다.
(공정 2)
화합물(III-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 화합물(II-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, 트리페닐포스핀, 아연, 주석 등의 환원제 존재하, 메탄올, 에탄올, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 툴로엔, 헥산, 아세톤, 초산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
또한 화합물(II-2) 또는 화합물(IV-2)은, 하기 공정 3 또는 공정 4에 의해 화합물(III-2)에서 합성할 수 있다.
(공정 3)
화합물(II-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 화합물(III-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)을 요소, 과산화수소, 과망간산칼륨, 디메틸술폭시드 등의 산화제 존재하, 메탄올, 에탄올, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세톤, 톨루엔, 헥산, 디메틸포름아미드, 초산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
(공정 4)
화합물(IV-2) (식중, R, R1, X1, X2, X3, X4, Y 및 Y1은 상술한 바와 같다)은 화합물(III-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)와 산할라이드 R1-YX (식중, R1, X 및 Y는 상술한 바와 같다), 이소시아네이트 R1-NY(식중, R1및 Y는 상술한 바와 같다), 탄산할라이드 R1-O-YX(식중, R1, X 및 Y는 상술한 바와 같다) 또는 티오탄산할라이드 R1-S-YX(식중, R1, X 및 Y는 상술한 바와 같다)를 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페라진 등의 염기 존재하, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 헥산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시키거나, 카르복실산 R1-COOH(식중, R1은 상술한 바와 같다) 또는 티오카르복실산 R1-YSH(식중, R1및 Y는 상술한 바와 같다)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복실이미드·염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐술포릴아지드, 카르보닐디이미다졸 등의 축합제로, 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산이미드 등의 활성화제 존재하, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 사염화탄소, 톨루엔 등의 유기용매 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시키거나 (여기서, 이 반응은 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 행해도 좋다), 또는 카르복실산 R1-COOH(식중, R1은 상술한 바와 같다)와 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 및 클로로탄산에틸 등의 존재하, 초산에틸, 테트라히드로푸란 등의 유기용매 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다. 또한 R1이 카르복시기를 갖는 기의 경우는 대응하는 에스테르를 사용하여 이 공정을 행한 후, 산을 사용한 공지 방법으로 가수분해하여 합성할 수 있다.
여기서 화합물(IV-2)는 화합물(III-2)을 단리하지 않고, 상기 공정 2 또는 하기 공정 7 또는 하기 공정 10을 행한 후 계속해서 공정 4를 행해 합성할 수 있다.
또한 화합물(V-2)은 하기 공정 5 또는 공정 5'에서 합성할 수 있다. 여기서 공정 5는 특히 R2가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기인 경우에 바람직하며, 공정 5'은 특히 R2가 치환되어 있어도 좋은 아릴기인 경우 바람직하다.
(공정 5)
화합물(V-2) (식중, R, R2, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 R2-X (식중, R2및 X는 상술한 바와 같다) 및 티오황산나트륨 등의 황화합물을 에탄올,메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 아세톤, 아세트니트릴 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 실온하 내지 가온하에 반응시킨 용액에 화합물(III-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다) 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 염기성 수용액을 빙냉하 내지 가온하에 가하여, 반응시켜 합성할 수 있다.
(공정 5')
화합물(V-2) (식중, R, R2, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 R2-SH (식중, R2는 상술한 바와 같다)를 사염화탄소중, 빙냉하 내지 실온하에 트리메틸실란-이미다졸과 반응시킨 용액에, 화합물(II-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다) 및 염화술포릴을 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린, N-메틸피페라진 등의 염기존재하, 사염화탄소중, 빙냉하 내지 실온하에 반응시킨 용액을 가하여, 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
그런데, 화합물(III-2)은 하기 경로에서도 합성할 수 있다.
(공정 6)
화합물(XI) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 화합물(X) (식중, X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)와 화합물(XII) (식중, R, X 및 Y는 상술한 바와 같다)을 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페라진 등의 염기존재하, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 헥산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
(공정 7)
화합물(III-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 화합물(XI) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)을 초산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기존재하, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에테르, 디이소프로필에테르 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
또한 화합물(III-2)은 하기 경로에서도 합성할 수 있다.
(공정 8)
화합물(VIII) (식중, R11및 R12는 동일 또는 상이해도 좋은 메틸, 에틸 등의 저급알킬기이고, X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)은 화합물(VII) (식중 X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)와 화합물(XIII) (식중, R11, R12및 X는 상술한 바와같다)을 수소화나트륨, 트리에틸아민, N-메틸몰포린 등의 염기존재하, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 유기용매 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시킨 후, 그 생성물을 페닐에테르, 술포란 등의 유기용매 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
(공정 9)
화합물(IX) (식중, R, R11, R12, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 화합물(VIII) (식중, R11, R12, X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)을 염화주석, 아연, 철, 아이티온산나트륨, 황화나트륨, 이황화나트륨 등의 환원제 존재하, 초산에틸, 초산, 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시킨 후, 반응물과 화합물(XII) (식중, R, X 및 Y는 상술한 바와 같다)을 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, N-메틸피페라진 등의 염기존재하, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
(공정 10)
화합물(III-2) (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)은 화합물(IX) (식중, R, R11, R12, X1, X2, X3, X4및 Y는 상술한 바와 같다)을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기존재하, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에테르, 디이소프로필에테르 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
한편, 화합물(VI)은 하기 공정 11에 의해 화합물(VIII)에서 합성할 수 있다.
(공정 11)
화합물(VI) (식중, X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)은 화합물(VIII) (식중, R11, R12, X1, X2, X3및 X4는 상술한 바와 같다)을 염화주석, 아연, 철, 아이티온산나트륨, 황화나트륨, 이황화나트륨 등의 환원제 존재하, 초산에틸, 초산, 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시킨 후, 그 생성물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기존재하, 메탄올, 테트라히드로푸란, 에탄올, 디옥산, 에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매중, 냉각하 내지 가온하에 반으시킨 후, 그 생성물을 요오드, 과산화수소, 과망간산칼륨, 디메틸술폭시드 등의 산화제 존재하, 메탄올, 에탄올, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세톤, 톨루엔, 헥산, 디메틸포름아미드, 초산 등의 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매 또는 무용매중, 냉각하 내지 가온하에 반응시켜 합성할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물(I)은 공지의 분리정제수단, 예를 들어 농축, 감압농축, 용매추출, 결정석출, 재결정 또는 크로마토그래피 등에 의해 단리정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부제탄소에 기초하여 입체이성체 1개 이상이 포함되고, 이와 같은 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 이 발명의 범위내에 포함된다.
다음에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
비스-[2-(피발로일아민)페닐]디술피드(식 (I); R=t-부틸, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐, Z=2-(피발로일아민)페닐티오)의 합성
공정 1) 비스-(2-아미노페닐)디술피드(8.00g), 피리딘(6.5ml) 및 클로로포름(150ml)의 혼합액을 0℃에서 교반하고, 그 혼합액에 피발로일클로라이드(83ml)를 적하하였다. 적하종료후, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하였다. 이 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에테르-헥산으로 세척하고, 여취하여 표제화합물(11.15g, 수율 83%)을 얻었다.
실시예 2
비스-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]디술피드(식(I); R=1-(2-에틸부틸)시클로헥실, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐, Z=2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐티오)의 합성
I) 60% 수소화나트륨(980mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(80ml)을 실온에서 교반하고, 시클로헥산카르복실산(3.00g)의 테트라히드로푸란 용액(10ml)을 적하하였다. 적하종료 후, 1시간 교반하여, 다시 0℃로 냉각하고, 1.5M 리트륨이소프로필아미드의 시클로헥산 용액(18.7ml)을 적하하였다. 그 후, 실온에서 1.5시간 교반하고, 다시 0℃에서 냉각하여, 1-브로모-2-에틸부탄(4.64g)의 테트라히드로푸란용액(10ml)을 적하하였다. 서서히 실온까지 올리면서 밤새 교반하였다. 이 반응액에 물, 10% 염산수를 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 건조후, 농축하여 1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복실산(3.17g, 수율 64%)을 얻었다.
ii) 상기 I)에서 얻은 1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복실산(1.50g), 염화옥살릴(0.85ml), 염화메틸렌(20ml) 및 소량의 디메틸포름아미드의 혼합용액을실온하, 1시간 교반한 후, 감압농축하고, 조성물로서 1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐클로라이드를 얻었다.
공정 1) 비스-(2-아미노페닐)디술피드(825mg)의 피리딘(20ml) 용액을 실온에서 교반하고, 그 용액에 상기 ii)에서 얻은 조생성물의 1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐클로라이드를 적하하였다. 적하종료 후, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표제화합물(667mg, 수율 32%)을 얻었다.
실시예 3 내지 8
실시예 1 또는 실시예 2와 동일하게 하여 표 1 내지 표 2의 화합물을 얻었다.
또한 실시예 1 또는 실시예 2와 동일하게 하여 표 3 내지 표 4의 화합물 1-1 내지 1-19를 얻었다.
실시예 9
N-(2-멜캅토페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드(식(I); R=t-부틸, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐, Z=수소원자)의 합성
공정 2) 상기 실시예 1에서 얻은 비스-[2-(피발로일아미노)페닐]디술피드(300mg)의 메탄올(0.4ml)-테트라히드로푸란(4ml) 혼합용액을 실온하에 교반하고, 수소화붕소나트륨(70mg)을 가하여, 4시간 가열환류하였다. 냉각 방치 후, 10% 염산을 가한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조 후, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산: 초산에틸= 10:1)로 분리정제하여 표제화합물(84 mg, 수율 28%)을 얻었다.
실시예 10
N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드(식(I); R=1-(2-에틸부틸)시클로헥실, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐, Z= 수소원자)의 합성
공정 2) 상기 실시예 2에서 얻어진 비스-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]디술피드(667mg), 트리페닐포스핀(577mg), 디옥산(8ml), 물(4ml)의 혼합액을 50℃에서 1시간 교반했다. 냉각 방치 후, 1N 수산화나트륨수용액을 가하여, 물층을 헥산으로 세척하고, 10% 염산수로 중화했다. 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조 후, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표제화합물(378mg, 수율 56%)을 얻었다.
실시예 11
N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드(식(I); R=1-이소펜틸시클로헥실, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐, Z=수소원자)의 합성
공정 6) N-(2-(1-이소펜틸시클로헥산)카르보닐티오페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드(식(XI); R= 1-이소펜틸시클로헥실, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐)
2-아미노티오페놀(15.8g)의 피리딘(500ml)용액을 실온에서 교반하여, 2등량의 1-이소펜틸시클로헥산카르보닐클로라이드를 적하했다. 적하종료 후, 60℃에서 2시간 교반하여, 냉각 방치 했다. 피리딘을 감압 제거한 후, 물을 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 염산, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하여 표제화합물의 조유상물(60g)을 얻었다.
공정 7) 상기 공정 6)에서 얻어진 조생성물(60g)을 아르곤 분위기하, 메탄올(60ml)-테트라히드로푸란(60ml)의 혼합용매 중에 용해하고, 수산화칼륨(24.2g)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 교반 후, 물(50ml)을 가하고, 헥산(50ml×3회)으로 세척한 후, 물층을 황산수소 칼륨으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거했다. 석출한 결정상의 생성물을 펜탄으로 세척하고, 여취하여 표제화합물(23.1 g, 수율 60%)을 얻었다.
실시예 12 내지 18
실시예 11과 같이 하여 표 6 내지 표 7의 화합물을 얻었다.
또한, 실시예 11과 같이 하여 표 8의 화합물 11-1, 11-2을 얻었다.
실시예 19
N-(2-멜캅토-5-메톡시페닐)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(식(I); R=1-메틸시클로헥실, X1, X3, X4=수소원자, X2=메톡시, Y=카르보닐, Z=수소원자)의 합성
공정 8) N,N-디메틸티오카르바민산 S-(4-메톡시-2-니트로페닐)에스테르(식(VIII); R11, R12=메틸, X1, X3, X4=수소원자, X2=메톡시)
수소화나트륨(1.04g)의 디메틸포름아미드(40ml) 현탁용액에, 0℃에서 교반하, 4-메톡시-2-니트로페놀(4.00g)의 디메틸포름아미드(20ml)용액을 적하했다. 적하종료후, 실온에서 30분간 교반하고, 디메틸티오카바모일클로라이드(3.65g)를 가하여, 80℃에서 1시간 교반했다. 냉각 방치 후, 물을 가하고 초산에틸로 추출하여, 유기층을 5%염산, 물, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 농축하여 얻어진 잔사에 에테르-헥산을 가하여, 석출한 고체를 여취하여 황색 고체(5.11g, 수율 84%)를 얻었다. 이 생성물(3.50g)에 페닐에테르(10 ml)를 가하여, 210℃에서 1시간 교반한 후, 냉각 방치했다. 이 용액을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=7:1∼3:2)로 정제하여 표제화합물(3.35g, 수율 96%)을 얻었다.
공정 9) N,N-디메틸티오카르바민산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-메톡시페닐]에스테르(식(IX); R=1-메틸시클로헥실, R11, R12=메틸, X1, X3, X4=수소원자, X2=메톡시, Y=카르보닐)
상기 공정 8)에서 얻어진 화합물(2.00g) 및 SnCl·2H2O(3.65g)의 초산에틸(75ml)용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 용액에 초산에틸(100ml)을 더 가하고, 이어서 수산화 나트륨수용액을 가하고, 황산마그네슘을 가하여 석출하는 고체를 여과 제거했다. 여액을 농축하여 N,N-디메틸티오카르바민산 S-(2-아미노-4-메톡시페닐)에스테르(1.64g, 수율 93%)를 얻었다. 여기에 피리딘(2.9ml) 및 클로로포름(20ml)을 가하고, 실온중 교반하에, 1-메틸시클로헥산카르보닐클로라이드(1.39g)를 적하하고 1시간 교반했다. 그후 용매를 잔류 제거하고, 물을 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산: 초산에틸= 3:1)로 정제하여 표제화합물(2.41g, 수율 95%)을 얻었다.
공정 10) 상기 공정 9)에서 얻어진 화합물(250mg)을 수산화칼륨(140mg), 메탄올(1.5ml)-테트라히드로푸란(0.5ml)의 용액에 가하여, 30분간 가열환류했다. 냉각 방치후, 물을 가하고 헥산으로 물층을 세척했다. 황산수소칼륨수용액을 가하여 산성으로 하여, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=40: 1)로 정제하여 표제화합물(104mg, 수율 52%)을 얻었다.
실시예 20 내지 24
실시예 19와 같이 하여 표 9의 화합물을 얻었다.
또한 실시예 19와 같이 하여 표 10의 화합물 19-1 내지 19-9를 얻었다.
실시예 25
티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르(식(I); R=1-이소펜틸시클로헥실, X1, X2, X3, X4=수소원자, Y=카르보닐, Z=아세틸)의 합성
공정 4) 상기 실시예 9의 공정 2), 상기 실시예 11의 공정 7) 또는 상기 실시예 19의 공정 10)과 같이 하여 얻어진 N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드(600mg) 및피리딘(0.48ml)의 클로로포름(10ml)용액을 실온중 교반하에, 아세틸클로라이드(0.17ml)를 적하하여, 1시간 교반했다. 용매를 잔류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=12:1)로 정제하여 표제화합물(666mg, 수율 98%)을 얻었다.
실시예 26
2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르(식(I); R=1-(2-에틸부틸)시클로헥실, X1, X2, X3, X4=수소원자, Y=카르보닐, Z=이소부티릴)의 합성
공정 4) 상기 실시예 10에서 얻어진 N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드(43.72g) 및 피리딘(27.7ml)의 클로로포름(300ml)용액을 실온중 교반하, 이소부티릴클로라이드(15.0ml)를 적하하고 1시간 교반했다. 용매를 잔류 제거한 후, 헥산을 가하여 석출한 고체를 여과 제거했다. 여액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표제화합물(50.72g, 수율 95%)을 얻었다.
실시예 27
2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르(식(I); R=1-이소부틸시클로헥실, X1, X2, X3, X4=수소원자, Y=카르보닐, Z=이소부티릴)의 합성
공정 4) 상기 실시예 18에서 얻어진 N-(2-멜캅토페닐)-1-이소부틸시클로헥산카르복사미드(2.50g) 및 피리딘(1.8ml)의 클로로포름(25ml)용액을 실온중 교반하, 이소부티릴클로라이드(0.92ml)를 적하하여, 1시간 교반했다. 용매를 잔류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표제화합물(2.94g, 수율 95%)을 얻었다.
실시예 28
1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르(식(I); R=1-(2-에틸부틸)시클로헥실, X1, X2, X3, X4=수소원자, Y=카르보닐, Z= 1-아세틸-4-피페리딘카르보닐)의 합성
공정 4) 상기 실시예 10에서 얻어진 N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드(933mg) 및 피리딘(0.5ml)의 클로로포름(10ml)용액을 실온하, 1-아세틸이소니페코틴산(500mg),1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(616mg), 1-히드록시벤조트리아졸(435mg)의 클로로포름(10ml)용액에 적하하여, 1시간 교반했다. 교반 후, 물을 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 잔류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=4:1∼클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제화합물(1.08g, 수율 79%)을 얻었다.
실시예 28'
실시예 28의 화합물(식(I); R=1-(2-에틸부틸)시클로헥실, X1, X2, X3, X4= 수소원자, Y=카르보닐, Z=1-아세틸-4-피페리딘카르보닐)을 별도의 합성법에 따라서 합성했다.
공정 4) 1-아세틸이소니페코틴산(331g)의 초산에틸(2 ℓ) 현탁액에 아르곤 기류하, 트리에틸 아민(541ml)을 가하고, 빙냉중 교반했다. 이 반응액에 클로로탄산에틸(185ml)의 초산에틸(400ml)용액을 적하하고, 자연승온에 의해 100분간 더 교반했다. 빙냉 후, 이 반응액에 상기 실시예 10에서 얻어진 N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드(618g)의 초산에틸(2 ℓ)용액을 적하하고, 빙냉중, 15분간 더 교반했다. 교반 후, 1N 염산(1.3 ℓ)을 가하고, 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 잔류제거하여 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르(2.5 ℓ)에 용해한 후, 교반 결정석출에 의해 조결정을 얻었다. 얻어진 조결정을 디이소프로필에테르(5.5 ℓ)에 가열용해한 후, 교반 결정석출에 의해 표제화합물(505g, 수율 55%)을 얻었다.
실시예 29 내지 65
실시예 25, 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28 또는 실시예 28'과 같이 하여 표 11 내지 표 17의 화합물을 얻었다.
또한 실시예 25 내지 실시예 28과 같이 하여 표 18 내지 표 27의 화합물 25-1 내지 25-109를 얻었다.
실시예 66
2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르(식(I); R=1-이소프로필시클로헥실, X1, X4=수소원자, X2, X3=염소원자, Y=카르보닐, Z=피발로일)의 합성
공정 4) 상기 실시예 19의 공정 9)와 같이 하여 얻어진 N,N-디메틸티오카르바민산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르(86mg) 및 수산화칼륨(50mg)의 테트라히드로푸란(0.5ml)-메탄올(1ml) 혼합용액을 30분간 가열환류했다. 냉각 방치 후, 이 용액에 물을 가하고, 물층을 헥산으로 세척했다. 또한 이 물층을 황산수소칼륨 수용액으로 산성으로 한 후, 클로로포름(10ml)으로 추출했다. 이 추출액에 피리딘(90㎕)을 가하고 실온중 교반하에, 피발로일클로라이드(41㎕))를 가하고, 1시간 교반했다. 용매를 잔류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 표제화합물(24mg, 수율 27%)을 얻었다.
실시예 67 내지 81
실시예 66과 같이 하여 표 28 내지 표 30의 화합물을 얻었다.
또한 실시예 66과 같이 하여 표 31 내지 표 35의 화합물 66-1 내지 66-53을 얻었다.
실시예 82
비스-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드(식(I); R=1-이소펜틸시클로헥실, X1, X4=수소원자, X2, X3=염소원자, Y=카르보닐, Z=4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐티오)의 합성
공정 10) N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드 (식(III-2); R=1-이소펜틸시클로헥실, X1, X4=수소원자, X2, X3=염소원자, Y=카르보닐)
상기 실시예 19의 공정 9와 같이 하여 얻어진 N,N-디메틸티오카르바민산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르(400mg) 및 수산화칼륨(180mg)의 테트라히드로푸란(2ml)-메탄올(1ml) 혼합용액을 2시간 가열환류한 후,냉각 방치했다. 이 용액에 물을 가하고, 물층을 헥산으로 세척했다. 물층을 포화황산수소칼륨 수용액으로 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 무수황산나트륨을 여과 제거한 후, 유기용매를 감압 잔류제거하여 표제화합물의 조생성물을 얻었다.
공정 3) 상기 공정 10)에서 얻어진 조생성물의 디메틸술폭시드(5ml)용액을 130℃에서 2시간 교반한 후, 냉각방치했다. 이 용액에 물을 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=30:1)로 정제하여 표제화합물(200mg, 수율 60%)을 얻었다.
또한 실시예 82와 같이 하여 표 35의 화합물 82-1을 얻었다.
실시예 83
2-테트라히드로푸릴메틸-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐 디술피드(식(I); R=1-이소펜틸시클로헥실, X1, X2, X3, X4=수소원자, Y=카르보닐,Z=2-테트라히드로푸릴메틸티오)의 합성
공정 5) 테트라히드로푸르푸릴클로라이드(3.0g) 및 티오황산나트륨(4.13g)의 에탄올(6ml)-물(6ml) 혼합용액을 17시간 가열환류한 후, 냉각방치하고, 에탄올을 감압 제거하여 분트염 수용액을 얻었다. 이 용액에 0℃하에, 상기 실시예 11과 같이 하여 얻어진 N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드(380mg) 및 수산화나트륨(50mg)의 수용액(1ml)을 적하하고, 1.5시간 교반했다. 에테르를 가하고, 유기층을 수산화나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=8:1)로 정제하여 표제화합물(128mg, 수율 24%)을 얻었다.
실시예 84
페닐 2-피발로일아미노페닐 디술피드(식(I); R=t-부틸, X1, X2, X3, X4=수소원자, Y=카르보닐, Z=페닐티오)의 합성
공정 5') 티오페놀(159mg)의 사염화탄소(5ml)용액에 트리메틸실란이미다졸(202mg)을 실온하 2시간 교반 후, 석출한 이미다졸을 여과 제거하여 용액을 얻었다.
이어서 상기 실시예1의 공정1과 같이 하여 얻어진 비스-[2-(피발로일아미노)페닐]디술피드(300mg)의 사염화탄소(5ml)용액에 0℃에서 염화술포릴(97mg), 트리에틸아민(1방울)을 차례로 가하고, 1.5시간 같은 온도에서 교반했다. 이것을 빙염욕으로냉각한 이전 용액에 적하하고, 그대로 2.5시간 교반했다. 반응종료 후, 물을 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압잔류제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매; 헥산:초산에틸=12:1)로 정제하여 표제화합물(337mg, 수율 74%)을 얻었다.
다음에 본발명 화합물의 CETP활성저해작용에 관해서 행한 시험결과를 나타낸다.
(시험예)
(1) 공여체지질단백의 제조
건강한 보통사람의 혈장(40ml)에 브로모칼륨(KBr)을 가하고, 비중 d=1.125g/ml으로 조절하여, 밀도 구배 원심분리(227,000×g, 4℃, 17시간)를 하고, 비중 d>1.125g/ml의 분획(HDL3분획)을 채취했다. 얻어진 분획은 PBS용액[10mM의 Na2HPO4/10mM의 NaH2PO4/0.15M의 NaCl/1mM의 EDTA(pH 7.4)]으로 투석했다. 이어서10nM의 트리튬 표지 콜레스테롤(50.3Ci/mM)을 95% 에탄올로 용해하고, 상기 HDL3분획에 교반하면서 서서히 첨가하여, 37℃에서 18시간 인큐베이트한 [이 조작에 의해, 트리튬 표지 콜레스테롤은 HDL3표면에 존재하는 레시틴아실트란스퍼라제(LCAT)의 작용에 의해 에스테르화 되어, 트리튬표지 콜레스테릴에스테르([3H]CE)로서 HDL3내부에 받아 들인다]. 인큐베이트 후, KBr를 가하고, 비중 d=1.21g/ml로 조절하여, 밀도 구배 원심분리(227,000×g, 4℃, 17시간)를 하고, 비중 d<1.21g/ml의 분획을 채취했다. 얻어진 분획을 상기 PBS용액으로 투석하고, [3H]CE를 받아들인 HDL3([3H]CE-HDL3, 비중: 1.125<d<1.21, 비활성: 101,000dpm/nM)을 얻어, 공여체지질단백으로 했다.
(2) 수용체지질단백의 제조
건강한 보통사람의 혈장(100ml)에 생리식염수(비중 d=1.006g/ml)를 중층하고, 밀도 구배 원심분리(227,000×g, 4℃, 4시간)하여 비중 d>1.006g/ml의 분획을 채취했다. 얻어진 분획에 KBr를 가하고, 비중 d=1.063g/ml에 조절하여, 밀도 구배 원심분리(227,000×g, 4℃, 20시간)하여 비중 d<1.063g/ml의 분획을 채취했다. 얻어진 분획을 상술한 PBS용액으로 투석하여 IDL 및 LDL로 이루어지는 분획(비중: 1.006<d<1.063)을 얻어, 수용체지질단백으로 했다.
시험예 1: in vitro에 있어서 전혈장중의 CETP 활성저해작용
건강한 보통사람의 혈장에 상기 (1)에서 얻은 공여체지질단백을 첨가하여 [3H]CE-HDL3함유혈장(600,000dpm/ml)을 제조했다. 시료는 N-메틸피리돈과 폴리에틸렌글리콜400의 1:1용액을 용매로 하여 시료용액을 조제했다. 마이크로튜브에 시료용액 또는 용매만 2㎕와 [3H] CE-HDL3함유혈장 100㎕을 첨가하여, 37℃ 또는 4℃에서 4시간 인큐베이트했다. 빙냉 후, 0.15M 염화마그네슘과 0.3%덱스트란황산을 포함하는 TBS용액[20mM의 트리/0.15M의 NaCl(pH 7.4)] 100㎕을 각 마이크로튜브에 첨가하여, 잘 교반했다. 4℃에서 30분간 방치한 후, 원심분리(8,000rpm, 4℃, 10분간)하여 얻어진 원심 상청(HDL분획)의 방사활성을 섬광계수기를 사용하여 측정했다. 용매만으로 4℃와 37℃에서 인큐베이트한 측정값의 차이를 CETP활성으로 하여, 시료에 의한 측정값의 차이의 저하율을 CETP 활성의 저해율로 했다. CETP 활성의 저해율로 각 시료의 IC50값을 산출했다.
결과를 표 38 내지 표 48에 나타냈다.
시험예 2: 엑소비보(exo vivo)에 있어서 형질전환마우스(transgenic mouse) 혈장중의 CETP 활성저해작용
시료를 0.5%메틸셀룰로오스용액에 현탁시킨 후, 하룻밤 절식시킨 인간 CETP 유전자 도입 형질전환 마우스(이하, 마우스라고 칭함; 일본 특원평8-130660호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조했다)에 플라스틱 존데를 써 경구투여했다. 투여 전 및투여 후 6시간의 혈액을 채취하여, 혈장중의 CETP 활성을 하기의 방법에 따라서 CETP 활성을 측정했다.
상기 (1)에서 얻은 공여체지질단백([3H] CE-HDL3, 0.21㎍의 콜레스테롤함유)과 상기(2)에서 얻은 수용체지질단백(21㎍의 콜레스테롤함유) 및 마우스혈장 0.9㎕을 마이크로튜브에 첨가하고, TBS용액[10mM의 Tris/0.15M의 NaCl(pH 7.4)]으로 총량을 600㎕/튜브로 했다. 이 마이크로튜브를 37℃ 또는 4℃에서 15시간 인큐베이트한 후, 빙냉 TBS용액(400㎕/튜브) 및 0.15M의 염화마그네슘을 함유하는 0.3%의 덱스트란황산용액(100㎕/튜브)을 가하여, 잘 교반했다. 4℃에서 30분간 방치한 후, 원심분리(8,000rpm, 4℃, 10분간)하여 얻어진 원심 상청(HDL분획)의 방사활성을 섬광계수기를 사용하여 측정했다. 시료투여 전의 각 개체의 혈장을 4℃와 37℃에서 인큐베이트한 측정값의 차이를 CETP 활성으로 하여, 시료투여에 의한 측정값의 차이의 저하율을 CETP 활성의 저해율로 했다.
결과를 표 38 내지 표 48에 나타냈다.
이상의 시험결과 등에 의해, 본발명의 화합물(I)은 뛰어난 CETP 활성저해작용을 갖고 있다. 따라서, 동맥 경화를 촉진시키는 IDL, VLDL 및 LDL을 저하시켜, 억제적으로 작용하는 HDL을 증가시킬 수 있는 지금까지 없는 새로운 타입의 고지혈증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다. 또한 동맥 경화성 질환 등의 예방 또는 치료약으로서도 유용하다.

Claims (25)

  1. 일반식 (I)
    (식중, R은
    직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
    직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기;
    할로겐화 C1-4저급알킬기;
    치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기;
    치환되어도 좋은 C5-8시클로알케닐기;
    치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
    치환되어도 좋은 아릴기;
    치환되어도 좋은 아릴알킬기; 또는
    질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어 있어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기이며,
    X1, X2, X3, X4는 동일 또는 상이해도 좋고,
    수소원자;
    할로겐원자;
    C1-4저급알킬기;
    할로겐화 C1-4저급알킬기;
    C1-4저급알콕시기;
    시아노기;
    니트로기;
    아실기; 또는
    아릴기 이며,
    Y는
    -CO-; 또는
    -SO2- 이며,
    Z는
    수소원자; 또는 멜캅토보호기이다)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
  2. 제1항에 있어서, R이
    직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
    직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기;
    불소원자, 염소원자 및 브롬원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환된 할로겐화 C1-4저급알킬기;
    하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기, C5-8시클로알케닐기 또는 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
    직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
    직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기,
    C3-10시클로알킬기,
    C5-8시클로알케닐기,
    C3-10시클로알킬 C1-10알킬기,
    페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기,
    옥소기 또는
    페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴알킬기
    하기에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기, 아릴알킬기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 복소환기;
    직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
    직쇄 또는 분지상의 C2-10알케닐기,
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
    니트로기 또는
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기
    이며,
    Z가
    수소원자;
    하기 군으로부터 선택되는 멜캅토보호기;
    C1-4저급알콕시메틸기,
    C1-4저급알킬티오메틸기,
    페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴알킬옥시메틸기,
    페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴알킬티오메틸기,
    C3-10시클로알킬옥시메틸기,
    C5-8시클로알케닐옥시메틸기,
    C3-10시클로알킬 C1-10알콕시메틸기,
    페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴옥시메틸기,
    페닐, 비페닐, 나프틸로부터 선택되는 아릴기를 갖는 아릴티오메틸기,
    아실기,
    아실옥시기,
    아미노카르보닐옥시메틸기,
    티오카르보닐기,
    티오기
    인 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
  3. 제2항에 있어서, 일반식 (I-1)
    [식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 각각 청구항 제2항과 같으며,
    Z1은
    수소원자;
    일반식
    (식중, R, X1, X2, X3, X4및 Y는 각각 상기와 같다);
    -Y1R1
    (여기서, Y1은 -CO-; 또는
    -CS- 이며,
    R1은
    치환 되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
    C1-4저급알콕시기;
    C1-4저급알킬티오기;
    치환되어도 좋은 아미노기;
    치환되어도 좋은 우레이도기;
    치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기;
    치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
    치환되어도 좋은 아릴기;
    치환되어도 좋은 아릴알킬기;
    치환되어도 좋은 아릴알케닐기;
    치환되어도 좋은 아릴티오기;
    질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 복소환기; 또는 치환되어도 좋은 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기이다); 또는
    -S-R2
    (여기서, R2는
    치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기; 또는
    치환되어도 좋은 아릴기이다)이다]
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
  4. 제3항에 있어서, R1이
    하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기;
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
    C1-4저급알콕시기,
    C1-4저급알킬기, 아실기 또는 수산기로 치환되어도 좋은 아미노기,
    C1-4저급알킬티오기,
    카바모일기,
    수산기,
    아실기,
    아실기를 갖는 아실옥시기,
    카르복시기,
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자로 치환되어도 좋은 아릴옥시기
    C1-4저급알콕시기;
    C1-4저급알킬티오기;
    하기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 좋은 아미노기 또는 우레이도기;
    C1-4저급알킬기,
    수산기,
    아실기,
    C1-4저급알콕시기로 치환되어도 좋은 아릴기
    하기로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기 또는 C3-10시클로알킬 C1-10알킬기;
    직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
    C3-10시클로알킬기,
    C5-8시클로알케닐기,
    아릴기,
    아미노기,
    C1-4저급알킬기를 갖는 C1-4저급알킬아미노기,
    아실기를 갖는 아실아미노기
    하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기, 아릴알킬기, 아릴알케닐기 또는 아릴티오기;
    C1-10알킬기,
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
    니트로기,
    수산기,
    C1-4저급알콕시기,
    C1-4저급알킬티오기,
    아실기
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기,
    C1-4저급 알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기
    하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 복소환기 5 내지 6원의 헤테로아릴알킬기;
    직쇄 또는 분지상의 C1-10알킬기,
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
    아실기,
    옥소기
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기
    이며,
    R2가
    하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어도 좋은 C1-4저급알킬기;
    C1-4저급알콕시기, ·
    C1-4저급 알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기,
    C1-4저급알킬티오기,
    카바모일기,
    수산기,
    카르복시기,
    아실기,
    질소원자, 산소원자 또는 황원자를 1 내지 3개 갖는 5 내지 6원의 복소환기
    하기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴기;
    C1-4저급알킬기,
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자,
    니트로기,
    수산기,
    C1-4저급알콕시기,
    C1-4저급알킬티오기,
    아실기
    C1-4저급 알킬기 또는 아실기로 치환되어도 좋은 아미노기,
    불소원자, 염소원자 또는 브롬원자로부터 선택되는 할로겐원자를 갖는 할로겐화 C1-4저급알킬기인 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
  5. 제1항에 있어서, 비스-[2-(피발로일아미노)페닐]디술피드;
    비스[2-(2-프로필펜타노일아미노)페닐]디술피드;
    비스[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드
    비스[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]디술피드;
    비스[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
    N-(2-멜캅토페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-메틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소프로필시클로헥산카르복사미드;
    N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-멜캅토-5-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토-4-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    페닐티오초산 S-[2-(피발로일아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-아세틸아미노-3-페닐티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    3-피리딘티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    클로로티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    메톡시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    시클로프로판티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-아세틸아미노-4-카바모일티오부티릴산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노}페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-트리플루오로메틸페닐]에스테르;
    티오탄산 O-메틸에스테르 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    디티오탄산 S-[2-(l-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르 S-페닐에스테르;
    N-페닐티오카르바민산 S-[2-[1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(피발로일아미노)-4-트리플루오로메틸페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(2-시클로헥실프로피오닐아미노)페닐]에스테르;
    2 2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(l-시클로헥실메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헵탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로부탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-니트로페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-시아노-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    비스[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
    2-테트라히드로푸릴메틸 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐 디술피드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-에틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-프로필시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-l-부틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소부틸시클로헥산카르복사미드;
    시클로헥산티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오벤조산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    5-카르복시티오펜탄산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-메틸페닐]에스테르;
    비스-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]디술피드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드;
    2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    메톡시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    4-클로로페녹시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르
    로 된 군에서 선택되는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 활성저해제.
  6. 제1항 내지 제5항에 따른 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 고지혈증예방 또는 치료약.
  7. 제1항 내지 제5항에 따른 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 동맥경화예방 또는 치료약.
  8. 일반식 (I-2)
    [식중, R'은
    치환되어도 좋은 C3-10시클로알킬기 또는
    치환되어도 좋은 C5-8시클로알케닐기이며,
    X1, X2, X3, X4는 각각 청구항 제1항과 같으며,
    Z1'은
    수소원자;
    일반식
    (식중, R', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기와 같다);
    -Y1R1(여기서, Y1및 R1은 각각 청구항 제3항과 같다) 또는
    -S-R2(여기서, R2는 청구항 제3항과 같다)이다]
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, 일반식 (I-3)
    [식중, R''은
    1-치환-C3-10시클로알킬기 또는
    1-치환-C5-8시클로알케닐기이며,
    X1, X2, X3, X4는 각각 청구항 제1항과 같으며,
    Z1''는
    수소원자;
    일반식
    (식중, R'', X1, X2, X3및 X4는 각각 상기와 같다)
    -Y1R1(여기서, Y1및 R1은 각각 청구항 제3항과 같다) 또는
    -S-R2(여기서, R2는 청구항 제3항과 같다)이다]
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  10. 제8항에 있어서, 일반식 (II)
    (식중, R', X1, X2, X3및 X4는 각각 청구항 제8항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  11. 제9항에 있어서, 일반식 (II-1)
    (식중, R'', X1, X2, X3및 X4는 각각 청구항 제9항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  12. 제8항에 있어서, 일반식 (III)
    (식중, R', X1, X2, X3및 X4는 각각 청구항 제8항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  13. 제9항에 있어서, 일반식 (III-1)
    (식중, R'', X1, X2, X3및 X4는 각각 청구항 제9항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  14. 제8항에 있어서, 일반식 (IV)
    (식중, R', X1, X2, X3, X4, Y1및 R1은 각각 청구항 제8항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  15. 제9항에 있어서, 일반식 (IV-1)
    (식중, R'', X1, X2, X3, X4, Y1및 R1은 각각 청구항 제9항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  16. 제8항에 있어서, 일반식 (V)
    (식중, R', X1, X2, X3, X4및 R2는 각각 제8항과 같다)로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  17. 제9항에 있어서, 일반식 (V-1)
    [식중, R'', X1, X2, X3, X4및 R2는 각각 제9항과 같다)
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물.
  18. 제8항에 있어서, 비스-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
    비스-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]디술피드;
    비스-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]디술피드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-메틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소프로필시클로헥산카르복사미드;
    N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(4,5-디클로로-2-멜캅토페닐)-1-이소펜틸시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-멜캅토-5-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토-4-메틸페닐)-1-이소펜틸시클로헥산카르복사미드;
    티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-아세틸아미노-3-페닐티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    3-피리딘티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    클로로티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    메톡시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    시클로프로판티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-아세틸아미노-4-카바모일티오부티릴산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로펜탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-트리플루오로메틸페닐]에스테르;
    티오탄산 O-메틸에스테르 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    디티오탄산 S-[2-(1-메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르 S-페닐에스테르;
    N-페닐티오카르바민산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로프로필메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-시클로헥실메틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소프로필시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헵탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로부탄카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-니트로페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-시아노-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2.2-디메틸티오프로피온산 S-[4-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[4,5-디플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[5-플루오로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    비스-[4,5-디클로로-2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노}페닐]디술피드;
    2-테트라히드로푸릴메틸 2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐 디술피드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-에틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-프로필시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-부틸시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-이소부틸시클로헥산카르복사미드;
    시클로헥산티오카르복실산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오벤조산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    5-카르복시티오펜탄산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    티오초산 S-[2-(1-이소펜틸시클로헥산카르보닐아미노)-4-메틸페닐]에스테르;
    비스-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]디술피드;
    N-(2-멜캅토페닐)-1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르복사미드;
    2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    2-메틸티오프로피온산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르;
    1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    2,2-디메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    메톡시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    2-히드록시-2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    4-클로로페녹시티오초산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르;
    4-클로로페녹시티오초산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐에스테르;
    1-아세틸피페리딘-4-티오카르복실산 S-[2-(1-이소부틸시클로헥산카르보닐아미노)페닐]에스테르
    로 된 군에서 선택되는 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염,또는 그 수화물 또는 용매화물.
  19. 제8항 내지 제18항에 따른 화합물, 그 프로드러그화합물, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 하는 의약조성물.
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