WO1998035937A1 - Inhibiteurs de l'activite du cetp - Google Patents

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Hisashi Shinkai
Kimiya Maeda
Hiroshi Okamoto
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel CE TP activity inhibitor comprising a compound having a bis- (2-aminophenyl) disulfide structure or a 2-aminophenylthio structure as an active ingredient, and particularly to a therapeutic or preventive agent for arteriosclerosis or hyperlipidemia.
  • the present invention also relates to a compound having a bis- (2-aminophenyl) disulfide structure or a 2-aminophenylthio structure, a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Background art
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the cDNA is 1 It consists of 656 residues and encodes 476 amino acids following 17 signal peptides, of which about 44% are hydrophobic amino acids, making them extremely hydrophobic and inactive by oxidation Cool
  • CETP is synthesized in organs such as liver, spleen, adrenal gland, adipose tissue, small intestine, one gut, 'i'j' skeletal muscle, and myocardium, and as cell poles, macrophages derived from human cells, B lymphocytes It has been confirmed that it is synthesized in cells such as fat cells, small intestinal epithelial cells, CaCo 2 cells, and hepatocytes (for example, human hepatoma cell-derived strain HepG 2 cells). In addition to the above tissues, it is also present in the cerebrospinal fluid and semen, and its presence has been confirmed in human neuroblastoma and neuroglioma cell cultures, and in the chopping plexus of higgies.
  • CETP is involved in the metabolism of all lipoproteins in vivo and plays a significant role in the cholesterol reverse transfer system.
  • cholesterol has been attracting attention as a mechanism to prevent accumulation in peripheral cells and to prevent arteriosclerosis.
  • HDL which plays an important role in this reverse cholesterol transfer system
  • a number of epidemiological studies have shown that a decrease in HDL cholesterol ester (HDL) in blood is one of the risk factors for coronary artery disease. ing.
  • the activity of C ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ differs depending on the animal species. In animals with low activity, atherosclerosis due to cholesterol load is not easily induced, and in animals with high activity, it is easily induced.
  • VLDL very low density lipoprotein
  • IDL intermediate-density lipoprotein
  • LPL lipoprotein lipase
  • HTGL hepatic triglyceride lipase
  • FC accumulated in peripheral tissues is extracted by HDL, and is further esterified on HDL by the action of LCAT (lecithin: cholesteryltransylase) to form CE, and the hydrophobicity of HDL is reduced.
  • LCAT lecithin: cholesteryltransylase
  • Translocating to the core HDL matures into spherical HDL particles.
  • CE in HDL is transferred to apoB-containing lipoproteins such as VL DL, IDL, and LDL by CETP present in the blood.
  • TG is transferred to HDL in a 1: 1 molar ratio. Is done.
  • the CE transferred to the apoB-containing lipoprotein is taken up by the liver via the liver LDL receptor, whereby cholesterol is indirectly transferred to the liver.
  • HDL takes in apoprotein E secreted from macrophages and the like to become CE-rich HDL containing apoprotein E, and there is also a mechanism in which this is directly taken into the liver via an LDL receptor or a remnant receptor. There is also a pathway in which only CE in HDL is selectively taken into hepatocytes without the HDL particles being taken into the liver. In addition, there is a pathway for HDL particles to be taken up into hepatocytes via the so-called HDL receptor in the liver.
  • the cholesterol pool in the liver shrinks, and LDL decreases as a result of the upregulation of the LDL receptor. Therefore, by selectively inhibiting CETP, IDL, VLDL and LDL that promote arteriosclerosis can be reduced, and HDL that acts suppressively can be increased. It can be expected to provide a drug for preventing or treating hyperlipidemia.
  • dithiodipyridine is a compound that inactivates CETP by modifying cysteine residues.
  • Derivatives and substituted dithiodibenzene derivatives are shown.
  • the literature does not mention any compound having a bis- (2-aminophenyl) disulfide structure or a 2-aminophenylthio structure, such as the compound of the present invention, and does not find any description suggesting such.
  • WO95 / 06626 discloses Wiedendiol-A and Wiedendiol-B as CETP activity inhibitors. However, there is no description in the publication that suggests the compound of the present invention.
  • Japanese Patent Publication No. 45-111132 discloses mercaptoanilides substituted by higher fatty acids such as o_isostearoylaminothiophenol.
  • these publications only describe that they have an arteriosclerosis-preventing action, and there is no description of test examples supporting them, and no description that they have CETP activity inhibition. Further, there is no description suggesting the compound of the present invention.
  • WO 96/09406 ⁇ discloses a disulfide compound such as 2-acetylaminophenyldisulfide.
  • the compound disclosed in the publication is a retrovirus, that is, a compound useful for HIV-1, and does not disclose its utility as an inhibitor of CETP activity, nor is there any description suggesting it.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-252534 discloses diphenyl disulfide compounds such as 2,2′-di (pyrimidylamino) -diphenyl disulfide.
  • the compound disclosed in the publication is a compound having an inhibitory effect on IL-15 production and an inhibitory effect on TNF release, and of course, it does not disclose its usefulness as an inhibitor of CETP activity, nor is there any description suggesting that. .
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 2-155939 / 37 discloses a bis (acylaminophenyl) disulfide compound such as 2,2'-diacetylaminodiphenyl disulfide.
  • this publication relates to a method for producing a vulcanized rubber filled with carbon black, and does not disclose its usefulness as an inhibitor of CETP activity, nor does it disclose any suggestion thereof.
  • C 5 to C 12 cycloalkyl and cycloalkenyl are defined as R 9 and R ′ () , and specific examples thereof include cyclohexyl and cyclohexenyl.
  • R 9 and R ′ specific examples thereof include cyclohexyl and cyclohexenyl.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2-501772 discloses an acylaminophenyl disulfide derivative such as o-pivaloylaminophenyl disulfide as an intermediate for producing a pyrazolone photographic coupler. ing.
  • the invention of this publication relates to a photographic element and does not suggest the invention of the present application.
  • a 2-cyclohexanecarbonylaminophenylthio group is described as an example of a force coupling mono-off group of a coupler, but there is no description of an example supporting its use.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 4-233398 discloses a disulfide and a ⁇ conductor such as bis (2-acetamidophenyl) disulfide.
  • a cyclohexyl group is disclosed as a specific example of R : I in X and Y, there is no description of an example or a general production method supporting the use of the group.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-157150 discloses an amide diphenyl disulfide derivative such as 0-pivalamidophenyl disulfide as a stabilizer compound.
  • the invention of this publication relates to a photographic element and does not suggest the invention of the present application.
  • a cycloalkyl group is defined as R in (3) substituent V or ⁇ of the stabilized compound in the claims of the same publication, but the ffl of Examples and general production methods that support its use There is no listing.
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide a compound that selectively inhibits the activity of CETP.As a result, the present inventors have found that a mechanism of action that has never been seen before, that is, increasing LDL and simultaneously lowering LDL.
  • the present inventors have found a novel compound useful as an agent for preventing or treating arteriosclerosis or hyperlipidemia, which has been completed, and completed the present invention. That is, the present invention relates to a compound having a CETP activity inhibitory activity and a medicament shown in the following (1) to (19).
  • Cycloalkyl C An alkyl group
  • ⁇ , ⁇ 2 ⁇ 3 ⁇ 4 may be the same or different
  • a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • Fluorine atom, a halogenated C is substitution with 1 to 3 halogen atoms selected from chlorine and bromine, - 4 lower alkyl group;
  • Aryl group selected from phenyl, biphenyl, naphthyl,
  • Aral having an aryl group selected from phenyl, biphenyl, and naphthyl Kill group
  • An aryl group, an aralkyl group or a 5- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the following;
  • a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
  • a mercapto protecting group selected from the following group
  • a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, as a CETP activity inhibitor is included in a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, as a CETP activity inhibitor.
  • RXX 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 and ⁇ are the same as (2) above and Z and
  • Cycloalkyl C An alkyl group
  • a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a CETP activity inhibitor comprising a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • R A straight-chain or branched C-substitute which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following.
  • a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
  • amino group which may be substituted with a lower alkyl group, an acyl group or a hydroxyl group,
  • Aryloxy group optionally substituted with a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • a cycloalkyl group or C1 ( ) cycloalkyl Cii An alkyl group;
  • aryl group, an aralkyl group, an arylalkylenyl group or an arylthio group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the following:
  • a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
  • a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, an acyl group,
  • a lower alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following;
  • a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
  • a CETP activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to the above (1), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, which is selected from the group consisting of:
  • a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia comprising the compound according to (1) to (5) above, a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. .
  • a prophylactic or therapeutic agent for arterial sclerosis comprising as an active ingredient the compound according to any of (1) to (5), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a prodrug compound thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • substitution C 3 i.
  • Xu ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 are the same as (1) above, respectively.
  • R '', ⁇ ⁇ 2 , ⁇ 3 and chi 4 are as defined above, respectively; - YR (wherein and R, are each the same as above (3)) or single S- R 2 (where R 2 is the same as (3) above)]
  • a prodrug compound thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in (8) to (18), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • CETP activity including administering a compound represented by the above general formula (I), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to a patient. How to inhibit.
  • (24) Hyperlipidemia comprising administering to a patient a compound represented by the above general formula (I), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. For preventing or treating the disease.
  • Arteriosclerosis comprising administering to a patient a compound represented by the above general formula (I), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. Prevention or treatment method.
  • linear or branched C 11 () alkyl group means an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be linear or branched, Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1- Ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-propylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1-isobutyl-3-methylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-propylpentyl, 1-isobutylpentyl, 2- Ethylpentyl, 2-isopropylpentyl, 2-tert-butylpentyl, 3-ethylpentyl, 3-isopropylpentyl, 4-methylpentyl,
  • C lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be straight or branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • a straight-chain or branched C alkenyl group refers to a alkenyl having at least one double bond having 2 to 10 carbon atoms which may be straight-chain or branched.
  • Group specifically, an aryl group, a vinyl group, an isopropyl group, a 1-propyl group, a 1-methyl-2-propyl group, a 2-methyl-2-propenyl group, Monomethyl-1-butenyl, crotyl, 1-methyl-3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl 1-ethyl-1-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-pentenyl, 2,4-pentenyl, 1-hexenyl, 1-methyl-2-hexenyl , 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 1-butyl-5-hexenyl group 1,3-hexagenyl,
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • Halogenated C, alkyl group means the above-mentioned C lower alkyl group substituted by 1 to 3 identical or different halogen atoms, and specifically, fluoromethyl group, chloromethyl group , Bromomethyl group, difluoromethyl group, dichloro Methyl ⁇ , trifluoromethyl group, trichloromethyl group, chloroethyl group, difluoroethyl group, trifluoroethyl group, pentachloroethyl group, bromopropyl group, dichloropropyl group, trifluorobutyl group, etc. is there. Preferred are a trifluoromethyl group and a chloroethyl group.
  • C, lower alkoxy group means an alkoxy group having a C i -lower alkyl group as described above, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group. , Sec-butoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • C, lower alkylthio group means the above-mentioned alkylthio group having a C, lower alkyl group, and in terms of the shell, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio S and the like.
  • “01 () cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may be monocyclic or polycyclic, and specifically, cyclopropyl.
  • “ ⁇ 5- « cycloalkenyl group ” means a cycloalkenyl group having 5 to 8 carbon atoms having one or more double bonds on a ring, and specifically, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group Group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl group, cyclohexenyl group, and the like.
  • Preferred are a cyclopentenyl group having 5 to 7 carbon atoms, a cyclohexenyl group and a cycloheptenyl group.
  • “., .Cycloalkyl C alkyl group” means the aforementioned straight-chain or branched C
  • the above-mentioned C, u cycloalkyl group is substituted for the alkyl group, specifically, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylcyclopentylmethyl group, dicyclohexylmethyl group, 1-cyclopentylethyl, 1-cyclohexylethyl 3 ⁇ 4, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cycloheptylethyl, 1-cyclohexyl 1-methylethyl Group, 1-cyclohexylpropyl group, 2-cyclopentylpropyl group, 3-cyclobutylpropyl group, 3-cyclopentylpropyl 3 ⁇ 4, 3-cyclohexylpropyl group, 3-
  • Aryl group means phenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, biphenyl group and the like. Preferred are phenyl, naphthyl and biphenyl.
  • the “aralkyl group” means a group in which one or more of the above-mentioned aryl groups have been replaced with the above-mentioned lower alkyl S by one or more groups, and specifically, a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phenethyl group, a 3-phenyl group.
  • a benzyl group a benzhydryl group
  • a trityl group a phenethyl group
  • a phenethyl group a 3-phenyl group.
  • aryl alkenyl group means an alkenyl group having 2 to 4 elemental atoms substituted by the above-mentioned aryl group. Specifically, a 2-phenylvinyl group, a 3-phenylvinyl group Propenyl group, 3-phenyl-2-methyl-2-propenyl group, 4-phenyl-3-butenyl group, 2- (1-naphthyl) vinyl group, 2- (2-naphthyl) vinyl group, 2 — (4-biphenyl) It is a vinyl group.
  • Arylthio group means an arylthio group that represents the aforementioned aryl group, and specifically includes phenylthio and naphthylthio groups.
  • Heterocyclic group means at least one or more selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, specifically 1 to 4, preferably 1 to 3 hetero atoms.
  • a 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group specifically, a thiatriayl group, a tetrazolyl group, a dithiazolyl group, an oxdiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, an oxazolyl group, and a pyrazolyl group.
  • it is an aromatic heterocyclic (heteroaryl) group such as a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, or a pyridyl group, and at least one nitrogen such as a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a piperazinyl group, a piperidyl group, or a piperidino group.
  • aromatic heterocyclic (heteroaryl) group such as a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, or a pyridyl group, and at least one nitrogen such as a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuryl group, a piperazinyl group, a piperidyl group, or a piperidino group.
  • a non-aromatic heterocyclic group having an atom such as a furyl group, a cyenyl group, a
  • Heteroarylalkyl group means a C or lower alkyl group described above substituted with the above 5- or 6-membered aromatic heterocyclic (heteroaryl) group, specifically, a 2-phenylphenyl group, A 2-furylmethyl group, a 2-pyridylmethyl group, a 3-pytidylmethyl group, a 2-phenyl-ethyl group, a 3-furyl-1-ethyl group, a 2-pyridyl-3-propyl group, and the like.
  • acyl group specifically means a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, a hexanoyl group, an acryloyl group, a propioylyl group, Even criroyl, crotonoyl, benzoyl, naphthoyl, toluoyl, hydroatroboyl, atroboyl, cinnamoyl, floyl, tenoyl, nicotinol, isonicotinoyl, glycoloyl, lactoyl Group, glyceroyl group, tropoyl group, benzyloyl group, salicyloyl group, anisyl group, vanilloyl group, veratroyl group, pironirolo group, protocatechuyl oil group, gall
  • Cycloalkyl group “optionally substituted C 5 « cycloalkenyl group ”, and“ optionally substituted C 3 — cycloalkyl C "Optionally substituted” in the “alkyl group” means that it may be substituted with 1 to 4 iS substituents, and the substituents may be the same or different; The position of the substituent is arbitrary and not particularly limited. Specifically, the aforementioned n3 ⁇ 4-chain or branched d,.
  • Alkyl group the above-mentioned straight-chain or branched C 2 , Alkenyl; 0 3 ⁇ 4 predicate 1 () cycloalkyl group; the above-mentioned C 5 a consequent Roarukeniru group; predicates C: i, »cycloalkyl.
  • the above anonymous groups are mainly recommended as S-substituent groups in R, and in the case of R t, the above-mentioned straight-chain or branched groups are particularly preferable.
  • H) alkyl group in the form of the above; ⁇ Shikuroarukiru group; C 5 8 cycloalkenyl group above; aforementioned Ariru group; or the aforementioned Amino groups are preferred.
  • Optionally substituted aryl group "optionally substituted 5 or 6 group heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms" in RR i or the like, "substituted An optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted arylalkyl group, an optionally substituted arylthio group, and an optionally substituted 5- to 6-membered hetero group
  • optionally substituted in the "arylalkyl group” means that it may be substituted with 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents, and the substituents may be the same or different.
  • the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited. Specifically, the above-mentioned linear or branched C 2.
  • Alkyl group preferably a C 1 6 alkyl group linear or branched; aforementioned straight or branched C 2 M) alkenyl group, preferably Aruke second C 2 6 linear or branched A halogen group; a nitro group; an amino group which may be substituted with the above-mentioned C, lower alkyl group or the above-mentioned acyl group; a hydroxyl group; a above-mentioned C, lower alkoxy group; a above-mentioned C, lower group Alkylthio group; the above-mentioned halogenated lower alkyl group; the aforementioned acyl group;
  • R the above-mentioned straight-chain or branched C, alkyl group; the above-mentioned halogen atom;
  • Linear substituted or branched C, - 1 U alkyl group in such definitive “Optionally substituted", the optionally substituted by 1 to 3 substituents This means that the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and not particularly limited.
  • the "optionally substituted” in the “optionally substituted lower 4 lower alkyl group" for R 2 or the like means that it may be substituted by 1 to 3 substituents S.
  • the substituents may be the same or different, and the positions of the substituents are arbitrary and not particularly limited.
  • the aforementioned acyl group; the aforementioned heterocyclic group especially an aromatic bicyclic group such as a phenyl group or a non-aromatic heterocyclic group such as a tetrahydrofuryl group).
  • Specific examples include the above-mentioned C ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ lower alkyl group; hydroxyl group; the above-mentioned acyl group; and the above-mentioned aryl group which may be substituted with the above-mentioned C, and lower alkoxy groups.
  • the “mercapto protecting group” in Z means a commonly used mercapto protecting group, and is not particularly limited as long as it is an organic residue that is eliminated in vivo.
  • a disulfide may be formed as a dia body. Specifically, as shown below, c, -lower alkoxymethyl group; c lower alkylthiomethyl group; aralkyloxymethyl group; aralkylthiomethyl group; c : i - 10 cycloalkyloxymethyl group ; c 5 - 8 consequent b alkenyl O carboxymethyl group; c,.
  • Cycloalkyl c 1 U alkoxymethyl group; aryloxymethyl group; arylthiomethyl group; acyl group; acyloxy group; aminocarbonyloxymethyl group; thiocarbonyl group; More specifically, the above-mentioned C, a C, lower alkoxymethyl group having a lower alkoxy group; the above-mentioned C, a lower alkylthiomethyl group having a lower alkylthio group;
  • Cycloalkyl C C! Having 1 U alkyl group. Cycloalkyl C 1 U alkoxymethyl group; aryloxymethyl group having an aryl group as described above; arylthiomethyl group having an arylthio group as described above; Branched C.
  • Cycloalkyl C i, alkyl group, the above-mentioned optionally substituted aryl group, the above-mentioned optionally substituted aryl group A substituted or unsubstituted arylalkenyl group, an optionally substituted arylthio group, or a substituted or unsubstituted nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as described above.
  • a hydrogen atom f, fi a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl group having 1 to 3 hydrogen atoms or 1 to 3 sulfur atoms or the above-mentioned substituted or unsubstituted 5- to 6-membered heteroarylalkyl group;
  • a thiocarbonyl group having the above-mentioned thio group having an optionally substituted C, lower alkyl group or aryl group;
  • the “ ⁇ chain or branched C,-,. alkyl group” in R includes methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, and heptyl group. Groups, 1-propylbutyl and 1-isobutyl-3-methylbutyl are preferred.
  • the “ ⁇ chain or branched C 2 ⁇ ) alkenyl group” for R includes an aryl group, a vinyl group, an isopropyl group, a 1-methyl-2-propyl group, and a 2-methyl-2-propyl group.
  • Nyl, 1-methyl-1-butenyl, crotyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl are preferred.
  • halogenated lower alkyl group for R means a C-substituted or substituted lower alkyl group (particularly preferably a methyl group) substituted by the aforementioned halogen atom (particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom). And preferably a trifluoromethyl group.
  • Optionally substituted C: i - 1 0 cycloalkyl group in R and is a linear or branched C Bok 1 U alkyl group (particularly preferably methyl group described above, Echiru group, propyl Le group , Isopuropiru group, butyl group, Isobuchiru group, tert - butyl, pentyl, isopentyl group, 2, 2-dimethylpropyl group, 4-methylpentyl groups, C WINCH 8 alkyl group such as 2-Echirubuchiru group), the aforementioned straight Chain or branched C 2 ,.
  • alkenyl group (particularly preferably 1 - methylvinyl group, 2-methylvinyl group, 3-methylation - C 2 «alkenyl groups such as 3-propenyl), the above-described C:! 1 u cycloalkyl group (Particularly preferably cyclopropyl group, such as cyclopentyl group, cyclohexyl group C: i - 7 cycloalkyl), C 5 of the above - «cycloalkenyl group (particularly preferably cyclo pentenyl group, hexenyl group cyclohexylene 0 5 — «cycloalkenyl group), the aforementioned C : i- ,.
  • Cycloalkyl C, ⁇ ,,) alkyl group (particularly preferably C : such as cyclopropylmethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group; 17 cycloalkyl C! Alkyl group), the above-mentioned aryl group (particularly preferably phenyl group), oxo group, and the above-mentioned aralkyl group (particularly preferably phenyl C or lower alkyl group such as benzyl group and phenethyl group).
  • C such as cyclopropylmethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group; 17 cycloalkyl C! Alkyl group
  • the above-mentioned aryl group particularly preferably pheny
  • Cycloalkyl group (particularly preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, oxyhydroindenyl group, decahydronaphthyl group, adamantyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl And preferably 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl, 1-isopentylcyclobutyl, 1-isopropylcyclopentyl, 1-isobutylcyclopentyl, 1-isopentyl Cyclopentyl group, 1-cyclohexylmethyl cyclopentyl group, cyclohexyl group, 1-methylcyclohexyl group,
  • the anonymous group in the “optionally substituted C 5 cycloalkenyl group” for R is the same as in the aforementioned “optionally substituted C :! 1 () cycloalkyl group”, and Is a linear or branched C,,.
  • Alkyl group (particularly preferably C, «alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, and 4-methylpentyl);
  • the above-mentioned linear or branched C 2 —IU alkenyl group (particularly preferred is a C 2 — group such as a 1-methylvinyl group, a 2-methylvinyl group, or a 3-methyl-3-propynyl group) 8 alkenyl group), the above C, Cycloalkyl group (particularly preferably cycloalkyl group such as cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.)
  • the above-mentioned aryl group particularly preferably a phenyl group
  • the oxo group particularly preferably a phenyl CH lower alkyl group such as a benzyl group and a phenethyl group
  • the above-mentioned aralkyl group particularly preferably a phenyl CH lower alkyl group such as a benzyl group and a phenethyl group
  • a cycloalkenyl group (especially a cyclopentenyl group or a cyclohexenyl group) which may be substituted with 1 to 4 substituents, preferably 1-isopropyl-12-cyclopentenyl group, 1-isopropyl-1 3-cyclopentenyl group, 1-isopentyl-2-cyclopentenyl group, 1-isobutyl-13-cyclopentenyl group, 1-isopentyl-12-cyclopentenyl group, 1-isopentyl-3-cyclopentenyl group, 1-cyclohexylmethyl-2 —Cyclopentenyl group, 1-cyclohexylmethyl-13-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group, 1-methyl-12-cyclohexenyl group, 1-1 Methyl-3-cyclohexeny
  • the position of the annihilation is not particularly limited, but is particularly preferably the substitution at the 1-position, and the substituent may be any of the above substituents.
  • Cycloalkyl C is an alkyl group.
  • C 3 -, cycloalkyl C, alkyl group for R is a, C 3 n) cycloalkyl group (particularly preferably cyclopentyl group described above, the consequent opening of such hexyl group C: !
  • C 1 selected from 7 cycloalkenyl group) and the aforementioned Ariru group (particularly preferably Fuweniru group) - 7 cycloalkyl), C 5 cycloalkenyl group described above (particularly preferably cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group C 5 to cycloheteroalkyl And may be substituted with from 4 to 4 i substituents, and the d and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkyl groups are linear or branched.
  • Cycloalkyl C 1 () alkyl group (especially preferably cyclohexylmethyl group, 1-cyclohexylethyl group, 1-cyclohexyl-1-methylethyl group, 1-cyclohexyl-2-methylpropyl group, 1-cyclohexyl) Xyl-1-methylbutyl group, 1-cyclohexylhexyl group, 1'-cyclohexyl-4-methylpentyl group, 1-cyclohexylheptyl group).
  • the substitution position is not particularly limited, and may be a straight-chain or branched C.
  • the alkyl group may have the substituent.
  • cyclohexylmethyl group 1-cyclohexylethyl group, cyclohexylcyclopentylmethyl group, dicyclohexylmethyl group, 1-cyclohexyl-1-methylethyl group, 1-cyclohexyl-2-methylpropyl group, 1- Cyclohexyl 3-methylbutyl group, 1-cyclohexyl 4-methylpentyl group, 1-cyclohexylhexyl group, 1-cyclohexylheptyl group.
  • the “optionally substituted aryl group” for R is the above-mentioned linear or branched C t B alkyl group (particularly preferably a tert-butyl group), the above-mentioned halogen atom
  • the “optionally substituted aralkyl group” for R is the aforementioned halogen atom
  • Particularly preferably fluorine atom or chlorine atom which may be substituted by a substituent selected from a nitro group and a hydroxyl group, and wherein the C,-lower alkyl group is a straight-chain or branched aralkyl group.
  • a substituent selected from a nitro group and a hydroxyl group
  • the C,-lower alkyl group is a straight-chain or branched aralkyl group.
  • the substitution position is not particularly limited, and the substituent may be placed on a linear or branched C, lower alkyl group. Preferred are a benzyl group and a trityl group.
  • the “optionally substituted 5 or 6 true heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms” in R is the above-mentioned linear or branched C alkyl group (particularly preferably Represents a tert-butyl group), and the above-mentioned heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the above-mentioned halogen atoms (particularly preferably, a fluorine atom and a chlorine atom) and a nitro group. And preferably an aromatic heterocyclic group. Particularly preferred are a furyl group, a chelyl group and a pyridyl group.
  • the above-mentioned halogen atom particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • the above-mentioned C 1,-., Lower alkoxy group particularly Preferably a methoxy group
  • the above-mentioned C. a lower alkyl group (particularly preferably a methyl group)
  • an amino group which may be substituted with the above-mentioned acyl group particularly preferably an acetyl group) or a hydroxyl group
  • t ⁇ lower alkylthio group especially preferably methylthio group
  • the above-mentioned acyloxy group having an acyl group (especially preferably acetyloxy group), carboxy group, and acyl group Particularly preferably, a methoxycarbonyl group) and the above-mentioned aryloxy group having an optionally substituted aryloxy group having an optionally substituted ary
  • Bok 1 0 ⁇ alkyl group preferably a methyl group, a chloromethyl group, Echiru group, isopropyl group, 1-methyl-2-pentyl group, Okuchiru group, main Tokishimechiru group, dimethylcarbamoyl Laminomethyl, acetylaminomethyl, 1-acetylaminoethyl, 1-acetylamino-1-methylpropyl, 1-acetylamino-3-methylbutyl, 1-acetylamino-3-methylthiopropyl, 1-acetylamino 3-—Rubamoylpropyl group, 1—Hydroxy— 1 Monomethylethyl group, 1—Cetyloxy 1 Mechiruechiru group, 4-carboxybutyl group, 2-main Tokishika Ruboniruechiru group, Fuenokishimechiru group is the 4-chloro-phenoxyethanol methyl
  • C, - 4 lower alkoxy group for R> A is preferably a main butoxy group, tert one butoxy group.
  • C lower alkylthio group is preferably a methylthio group.
  • the “optionally substituted amino group” in R 1 includes the above-mentioned C, —.> Lower alkyl group (particularly preferably, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group) and the above-mentioned acyl group (particularly preferable). Is substituted with a substituent selected from the group consisting of an acetyl group, a benzoyl group and the above-mentioned aryl group (particularly preferably a phenyl group and a 4-methoxyphenyl group) which may be substituted by the aforementioned C, lower alkoxy group.
  • an amino group preferably an ethylamino group, an isopropylamino group, a tert-butylamino group, a phenylamino group, or a 4-methoxyphenylamino group.
  • the “optionally substituted ureido group” in R> includes the above-mentioned lower alkyl group (particularly preferably a methyl group and an ethyl group), the above-mentioned acetyl group (particularly preferably an acetyl group and a benzoyl group), and the aforementioned , .., substituted with a lower alkoxy group
  • the above aryl group especially preferably means a ureido group which may be substituted with a substituent selected from phenyl group and 4-methoxyphenyl, and is preferably N, ⁇ 'diphenylureido Group.
  • the “ ⁇ optionally substituted C 3 ... cycloalkyl S” in R is the above-mentioned: a chain or branched C, ⁇ , () alkyl group (particularly preferably a methyl group, tert-butyl) 3 ⁇ 4, isopentyl group), amino group, the above-mentioned C lower alkyl or the above-mentioned amino group which may be substituted (especially preferably a methylamino group, an ethylamino group, an acetylamino group, a benzylamino group).
  • C represents a cycloalkyl group (particularly preferably a cyclopropyl group or a cyclohexyl group), preferably a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, a 1-methylcyclohexyl group, or a 1-isopentylcyclo group.
  • the “optionally substituted C—i cycloalkyl C i. Alkyl group” for R 1 is as described above. 3 - 1 () cycloalkyl group (particularly preferably cyclopentyl, cyclohexyl group consequent opening), C 5 8 cycloalkenyl group (particularly preferably cyclopent group, cyclohexenyl group the cyclo) described above and the aforementioned Ariru group (especially Preferably a phenyl group), and the C 1 and alkyl groups are straight-chain or branched. . Cycloalkyl Ci—i. It means an alkyl group (particularly preferably a cyclohexyl group). The substitution position is not particularly limited, and may be a linear or branched C 1. The alkyl group may have the substituent. Preferably it is a cyclohexylmethyl group.
  • the aforementioned wafer androgenic atom particularly preferably A fluorine atom, a chlorine atom
  • a nitro group particularly preferably a hydroxyl group, the above-mentioned C,-, a lower alkoxy group (particularly preferably a methoxy group)
  • preferably represents an aryl group particularly preferably a phenyl group or a naphthyl group which may be replaced by a substituent selected from 2- (1-isopentylcyclohexanecarbonylamino) phenylthiocarbonyl).
  • a phenyl group a 1-naphthyl fi, a 2-naphthyl group, a 2-chlorophenyl group, a 2,6-dichlorophenyl group, a 2,6-dimethylphenyl group, and a 2-methoxyphenyl group.
  • the "optionally substituted aralkyl group” refers to a halogen atom (particularly preferably a sulfur atom, a chlorine atom), a nitro group, a lower alkyl ⁇ described above, or a substituted with the aforementioned acyl group.
  • Amino group especially preferably amino, acetylamino ⁇ , bivaloylamino group, 1-methylcyclohexanecarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino group, benzoylamino group
  • a hydroxyl group especially preferably amino, acetylamino ⁇ , bivaloylamino group, 1-methylcyclohexanecarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino group, benzoylamino group.
  • the C lower alkyl group is a linear or branched aralkyl group (particularly preferably a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a biphenylmethyl group).
  • the substitution position is not particularly limited, and the substituent may be present in a linear or branched C,-., Lower alkyl group portion.
  • Preferable are benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 2-naphthylmethyl, 4-biphenylmethyl, benzhydryl, 2-phenylphenylmethyl, 3-phenylphenylmethyl, and 4-phenylphenyl.
  • phenylmethyl group 2-nitrophenylmethyl group, 4-nitrophenylmethyl group, 2-bivaloylaminophenylmethyl group, 2- (1-methylcyclohexanecarbonylamino) phenylmethyl group, 2-tert-butoxycarbo 2-aminophenylmethyl group, 3-acetylaminophenylmethyl group, 3- (1-methylcyclohexanecarbonylamino) phenylmethyl group, aminoaminobenzyl group, aminoaminophenyl group,-(1 —Methylcyclohexanecarbo Nylamino) benzyl group, ⁇ benzoylaminobenzyl group, aminoaminophenyl group, aminoacetylaminophenyl group, 1-acetylamino-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl group.
  • the "arylthio group which may be substituted” means the above-mentioned halogen atom (particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom), a nitro group, the above-mentioned C, ⁇ , lower alkyl group or the above-mentioned acyl group.
  • An amino group (particularly preferably, an amino group, an acetylamino group, a bivaloylamino group, a 1-methylcyclohexanecarbonylamino group, a benzoylamino group), a hydroxyl group and the above-mentioned halogenated C lower alkyl group (particularly preferably, trifluoromethyl) A), which means an arylthio S (particularly preferably a phenylthio group) which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of: a phenylthio group, preferably a 2-vinyloylaminophenylthio group, 2- (1-methylcyclohexanecarbonylamino) phenylthio group, 2- (1-methylcyclohexane Ruboniruamino 4 DOO Rifuruoromechiru) Ru-phenylene thioether groups der.
  • the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms” in the above refers to the above-mentioned straight-chain or branched C 6 alkyl group (particularly, A heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a methyl group, a halogen atom (particularly preferably a fluorine atom and a chlorine atom), the above-mentioned acetyl group (particularly preferably an acetyl group and a benzoyl group) and an oxo group.
  • a cyclic group (particularly preferably, an aromatic heterocyclic group such as a pyridyl group or a non-aromatic heterocyclic group such as a pyridyl group or a pyrrolidinyl group), preferably a 3-hydridyl group, a 1-methyl-4-piperidyl group, Monoacetyl-4-piperidyl group, 5-oxo-12-pyrrolidinyl group, 1-acetyl-12-pyrrolidinyl group, and 1-benzoyl-12-pyrrolidinyl group.
  • Particularly preferred are 4-piperidyl groups such as a 1-methyl-1-piperidyl group and a 1-acetyl-4-piperidyl group.
  • the "[5- or 6-membered heteroarylalkyl group which may be substituted with S""in R 1 is a straight-chain or branched C, 6- alkyl group (particularly preferably a methyl group) as described in ⁇ '.
  • the above-mentioned heteroarylalkyl group (particularly preferably 2-thenyl group) which may be substituted with the aforementioned halogen atom (particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom) is preferred, and is preferably a 2-thenyl group.
  • the "optionally substituted C, lower alkyl group" for R 2 includes the above-mentioned lower alkoxy S (particularly preferably a methoxy group), the above-mentioned C., a lower alkyl group or a substituted with an acyl group.
  • a good amino group (particularly preferably dimethylamino), the above d., A lower alkylthio group (particularly preferably methylthio group), a carbamoyl group, a hydroxyl group, a carboxy group, and the above-mentioned acyl group (particularly preferably methoxycarbonyl) And 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned heterocyclic groups (particularly preferably an aromatic heterocyclic group such as a phenyl group or a non-aromatic heterocyclic group such as a tetrahydrofuryl group).
  • C.4 means a lower alkyl group (particularly preferably a methyl group), preferably a tetrahydrofurylmethyl group.
  • the “optionally substituted aryl group” for R 2 is the same as that for R 2 .
  • Preferred are a phenyl group, a halogen-substituted phenyl group and an acylamino-substituted phenyl group.
  • halogen atom in, fluorine atom, chlorine atom means halogen atom such as a bromine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • CH-lower alkyl group in is preferably a methyl group.
  • halogenated C ⁇ lower alkyl group I It means a lower alkyl group (particularly preferably a methyl group) substituted with a halogen atom (particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom), and is preferably a trifluoromethyl group.
  • the “c, ⁇ lower alkoxy group” in ⁇ X ⁇ : ⁇ is preferably a methoxy group.
  • the “acyl group” in ⁇ A 2 X! is preferably a benzyl group.
  • the “aryl group” in X, X z ⁇ , ⁇ . is preferably a phenyl group.
  • the “1 monosubstituted 1 C, ⁇ cycloalkyl group” for R ′ ′ is a cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, etc., and preferably a cycloalkyl group).
  • alkyl group (particularly preferably methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, isopentyl group, 22-dimethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 2-ethylbutyl group, etc.
  • C is an “alkyl group”, which is a linear or branched group as described above.
  • Alkenyl group (particularly preferably C 2 «alkenyl group such as 1-methylvinyl group, 2-methylvinyl group and 3-methyl-3-propenyl group) C : i -M, cycloalkyl ⁇ (particularly preferably cyclopropyl group, consequent opening pentyl group, C 3 ⁇ 7 cycloalkyl groups such as cyclohexyl group), C 5 8 Shi Kuroarukeniru group (particularly preferably cyclopentenyl group described above, such as cyclohexenyl group cyclohexylene C 5 6 cycloalkenyl group) aforementioned C cycloalkyl C Bok) alkyl group (particularly preferably a cyclopropylmethyl group, 2-cyclopropyl-E butyl group, 2-cyclo pentyl Rue butyl group, cyclohexylmethyl group cyclohexylene, 2- C:, — 7 cycloalkyl CH lower alkyl group
  • the “1-monosubstituted-C”, “cycloalkenyl group” in R ′ ′ is the 1-position of a cycloalkenyl group (particularly preferably a c “, cycloalkenyl group such as a cyclopentenyl group or a dicyclohexenyl group).
  • the aforementioned linear or branched C. alkyl groups (particularly preferably methyl s, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl)
  • a Cia alkyl group such as a 4-methylpentyl group
  • the aforementioned linear or branched Ci is the 1-position of a cycloalkenyl group (particularly preferably a c “, cycloalkenyl group such as a cyclopentenyl group or a dicyclohexenyl group).
  • Alkenyl group (particularly preferably a 1-methylvinyl group, a 2-methylvinyl group, a 3-methyl- C 2 «alkenyl group) and 3-propenyl group, the aforementioned C: -!! 1 () a cycloalkyl group (preferably especially cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group C: 7 Shi Roarukiru group), the above-mentioned C ", - 8 cycloalkenyl group (particularly preferably cyclopropyl Pentenyl group, a cycloalkyl such as a cyclohexenyl group (6 cycloalkenyl group), the above-described C, .i 1 0 cycloalkyl C,.
  • Alkyl group (particularly preferably, C : i- cycloalkyl C, lower alkyl such as cyclopropylmethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group, etc.) Group), the aforementioned aryl group (particularly preferably a phenyl group), the aforementioned aralkyl group (particularly preferably a phenyl C lower alkyl group such as a benzyl group and a phenyl group), and the aforementioned aryl alkenyl group (particularly preferably Phenylvinyl group), preferably 1-isopropyl-12-cyclopentenyl group, 1-isopropyl-13-cyclopentenyl group, 1-isobutyl-2-cyclopentenyl Group, 1-isobutyl-1-cyclopentenyl group, 1-isopentyl-2-cyclopentenyl ,
  • a “prodrug compound” is a derivative of the compound of the present invention that exhibits a group that decomposes chemically or metabolically, and that is pharmaceutically active by hydrolysis, solvolysis, or under physiological conditions. It is.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt which forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula (I). Examples thereof include hydrochloride and hydrobromic acid.
  • Inorganic acid salts such as salt, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, perchlorate; formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, oxalate Salt, glycolate, succinate, lactate, maleate, hydroxymaleate, methylmaleate, fumarate, adipate, tartrate, malate, quaterate, benzoate
  • Organic acid salts such as, citrate, ascorbate, salicylate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate, isonicotinate; methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate Sulfonates such as benzenesulfonate, p-toluenesulfon
  • Metal salts of the seventh class ammonium salts; organic base salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt; lysine salt, arginine salt, etc.
  • Amino acid salts Further, in some cases, the hydrate and ⁇ may be a solvate with alcohol or the like.
  • R is 1-isobutylcyclohexyl, 1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl, or 1-isopentylcyclohexyl;
  • the Y one CO- is, X chi 2, chi 3 and X, respectively as the hydrogen atom, the ⁇ Isopuchiriru group, 1-Aserichiru -. 4 - piperidine carbonyl group are particularly preferred.
  • the compound of the present invention has an excellent CETP activity inhibitory activity and is expected to be a novel or novel drug for preventing or treating hyperlipidemia or arteriosclerotic disease.
  • a pharmaceutically acceptable carrier usually, a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or dilution known in the art.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits CETP activity and inhibits diseases caused by CETP activity such as hyperlipidemia and arteriosclerosis. It is contained in an amount effective for prevention or treatment.
  • the dosage may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the administration route, the age, sex, and weight of the patient.For oral administration, the compound (I) per adult per day is usually 1 to 100. It is preferred to administer Omg, especially 50 mg to 80 Omg.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method, but the method of producing the compound of the present invention is, of course, not limited thereto.
  • Organic solvent such as methylene chloride, chloroform, toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxetane, hexane, etc., water or a mixed solvent thereof, or without solvent, under cooling or heating It can be synthesized by reacting.
  • the compound (II-II) can be synthesized from the compound (II-2) by the following step 2.
  • Compound (II—2) (wherein, R, X, and X ⁇ : ⁇ ! And ⁇ are as described above) is compound (II—2) (wherein, R, X ”X 2 , ⁇ ;! , ⁇ . 4 and ⁇ are as described above) in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, zinc, tin or the like.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, zinc, tin or the like.
  • Organic solvents such as alcohol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxane, toluene, hexane, acetone, acetic acid, etc., in water or a mixed solvent thereof under cooling or heating.
  • the compound can be synthesized by reacting with
  • compound (II-2) or compound (IV-2) can also be synthesized from compound (III-2) by the following step 3 or step 4.
  • Compound (II- 2) (wherein, R, Xu ⁇ 2, ⁇ : ⁇ 4 and ⁇ Ru der as described above), the compound (III one 2) (wherein, R, chi ,, chi 2, ⁇ : ⁇ ⁇ > and ⁇ are as described above) with iodine, hydrogen peroxide, potassium permanganate, dimethylsulfoxy Solvent such as methanol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxetane, acetone, toluene, hexane, dimethylformamide, acetic acid, etc.
  • the mixed solvent ⁇ can be synthesized by reacting under cooling or heating in a solvent-free state.
  • Organic solvents such as hexane, hexane, etc., water or their mixed solvents or The reaction may be carried out in a solvent-free atmosphere under cooling or heating, or a carboxylic acid R, _COOH (wherein is as described above) or a thiocarboxylic acid — YSH (where Rt and Y are as described above). 1) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, carbodimidazole, etc.
  • 1-Hydroxybenzotriazole hydroxysuccinimide, N-hydroxy-15-norbornene-12,3-dicarboxylic acid imide, dimethylformamide, dichloromethane
  • organic solvents such as liquid, formaldehyde, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, carbon tetrachloride, toluene, etc.
  • the reaction should be carried out under elevated temperature.
  • compound (V-2) can be synthesized by the following step 5 or step 5 ′.
  • Step 5 is particularly suitable when R 2 is a lower alkyl group which may be substituted, and:
  • Step 5 ′ is particularly suitable when R 2 is an aryl group which may be substituted. It is.
  • Compound (V-2) (wherein, R, R 2 , ⁇ X ⁇ 3 , ⁇ > and ⁇ are as described above) is represented by R 2 — X (wherein, R 2 and X are as described above)
  • sulfur compounds such as sodium thiosulfate in an organic solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, acetone, aceto-nitrile, water or a mixed solution thereof at room temperature
  • Compound (III-II) (wherein R, Xu 2 , ⁇ : ⁇ ,, and ⁇ are as described above), sodium hydroxide, and sodium hydroxide It can be synthesized by adding a basic aqueous solution of sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate or the like under ice-cooling or heating and reacting.
  • t and Y are as described above) and a solution obtained by reacting the solution reacted with trimethylsilane-imidazole under cooling or room temperature, and chloride Sulfuryl is synthesized by adding bases such as triethylamine, pyridine, ⁇ -methylmorpholine, and ⁇ -methylpiperazine, carbon tetrachloride, and solution f reacted under ice-cooling or room temperature, and allowed to react. be able to.
  • the compound (III-12) can also be synthesized by the route shown in F.
  • Organic solvent such as methylene, chloroform, toluene, ether, dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxetane, hexane, etc., water or a mixed solvent of these or without solvent, under cooling or heating Can be synthesized.
  • Compound (III-2) can also be synthesized by the following route.
  • Trahydrofuran Can be synthesized Jiokisan, diisopropyl E one ether, dimethyl Toki Shetan, toluene, organic solvents cyclohexane and the like, water or a mixed solvent thereof or without solvent, by reacting under cooling to under heating.
  • Compound (III-2) (wherein, R, X " ⁇ 2, ⁇ : X and ⁇ Ru der as described above) is the compound (IX) (wherein, R, Ru R Xu X 2 , X ⁇ And ⁇ are as described above) in the presence of a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc., in methanol, ethanol, te. It can be synthesized by reacting in an organic solvent such as trahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, ether, diisopropyl ether, water or a mixed solvent thereof under cooling or heating.
  • a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • the compound (VI) can also be synthesized from the compound (VIII) by I-fl1 described in the above.
  • a base such as sodium, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., methanol, tetrahydrofuran, ethanol, dioxane, ether, diisopropyl ether
  • an organic solvent such as methoxetane, water or a mixed solvent thereof under cooling or heating
  • the product is converted into an oxidized product such as iodine, hydrogen peroxide, potassium permanganate, dimethyl sulfoxide, or the like.
  • organic solvents such as methanol, ethanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxetane, acetone, toluene, hexane, dimethylfluamamide, acetic acid, water or these It can be synthesized by reacting under cooling or heating in a mixed solvent or without solvent.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • the compounds of the present invention include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of this invention.
  • Step 1) Stir a mixture of bis (2-aminophenyl) disulphide (8.00 g), pyridin (6.5 ml) and chloroform (150 ml) at 0 ° C, and mix the mixture. To the solution, a pivaloyl lip (83 ml) was added dropwise. After the completion of the dropping, the water layer was washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated to obtain a solid. The obtained solid was washed with ether-hexane and collected to give the title compound (11.15 g, yield 83%).
  • Example 2 Example 2
  • Step 7) The crude product (60 g) obtained in the above step 6) is dissolved in a mixed solvent of methanol (60 ml) -tetrahydrofuran (60 ml) under an argon atmosphere, and potassium hydroxide (24.2 g) is dissolved. ) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, water (50 ml) was added, and the mixture was washed with hexane (50 ml ⁇ 3 times). The aqueous layer was acidified with potassium hydrogen sulfate, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystalline product was washed with pentane and collected by filtration to give the title compound (23.1, yield 60%).
  • a suspension of sodium hydride (1.04 g) in dimethylformamide (40 ml) was stirred at 0 ° C with stirring at 0 ° C for 4-methyl-2-nitrophenol (4.00 g) in dimethylformamide.
  • An amide (20 ml) solution was added dropwise. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and dimethylthiocarbamoyl chloride (3.65 g) was added thereto, and the mixture was incubated at 80 ° C for 1 hour. After allowing to cool, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4) Cloth form of ⁇ - (2-mercaptophenyl) -1- (2-ethylpentyl) cyclohexanecarboxamide (933 mg) and pyridine (0.5 ml) obtained in Example 10 (10 ml)
  • the solution was added at room temperature to 1-acetyl isodipecotinic acid (5 ° Omg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodimid hydrochloride (616 mg), 1-hydroxybenzotriazo (435 mg) was added dropwise to a solution of black-mouthed form (10 ml) and stirred for 1 hour. After stirring, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Tricle 4 Triethylamine (54 1 ml) was added to a suspension of 1-acetyl isodipecotinic acid (331 g) in ethyl acetate (21) suspension under a stream of argon, and the mixture was stirred under ice-cooling. To this reaction solution, a solution of ethyl ethyl carbonate (185 ml) in ethyl acetate (400 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 100 minutes by natural temperature rise. After ice cooling, this reaction solution!
  • Example 26 Example 27, Example 28 or Example 28 '
  • compounds in Tables 11 to 17 were obtained. '
  • Step 4) ⁇ , ⁇ -Dimethylthiamine rubamic acid S— [4,5-dichloro-2 -— (1-isopropylcyclohexancarbonylamino) obtained in the same manner as in step 9) of Example 19 above
  • a solution of [phenyl] ester (86 mg) and potassium hydroxide (50 mg) in tetrahydrofuran (0.5 ml) -methanol (1 ml) was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, water was added to this solution, and the aqueous layer was washed with hexane. Further, the aqueous layer was made acidic with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and then extracted with a black hole form (10 ml).
  • the mixed solution of methanol (1 ml) was heated under reflux for 2 hours, and then allowed to cool. Water was added to this solution, and the aqueous layer was washed with hexane. The aqueous layer was acidified with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and then extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the anhydrous sodium sulfate by filtration, the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound.
  • Step 5 A mixture of tetrahydrofurfuryl chloride (3.0 g) and sodium thiosulfate (4.13 g) in ethanol (6 ml) -water (6 ml) was heated to reflux for 17 hours and then released. After cooling, ethanol was distilled off under reduced pressure to obtain an aqueous Bundt salt solution.
  • Step 5 Trimethylsilane-imidazole (202 mg) was stirred at room temperature for 2 hours in a solution of thiophenol (159 mg) in carbon tetrachloride (5 ml), and the precipitated imidazole was filtered off. Obtained.
  • Test Example 1 Inhibition of CETP activity in whole plasma in vitro
  • the donor lipoprotein obtained in (1) was added to plasma of a healthy individual to prepare [ 3 H] CE-HDL :!- Containing plasma (600,000 dpm / m 1).
  • a sample solution was prepared using a 1: 1 solution of N-methylpyrrolidone and polyethylene glycol 400 as a solvent.
  • To the microtube 2 ⁇ 1 of the sample solution or the solvent alone and 100 1 of [ 3 H] CE-HDL: -containing plasma were added, and incubated at 37 ° C. or 4 ° C. for 4 hours.
  • mice After suspending the sample in 0.5% methylcellulose solution, 1 ⁇ fasted human C ETP ⁇ transgenic transgenic mouse (hereinafter referred to as mouse; prepared according to the method described in Japanese Patent Application No. 8-130660). was injected orally with a plastic sonde / II. Blood was collected before administration and at 6 hours after administration, and the CETP activity of the plasma block was measured according to the method described in the above.
  • CETP activity inhibition rate in transgenic mice plasma (%) o.
  • the compound (I) according to the present invention has an excellent CETP activity inhibitory action. Therefore, it is useful as a new type of preventive or therapeutic agent for a new type of hyperlipidemia that can reduce IDL, VLDL and LDL that promote arteriosclerosis and increase the suppressive effect of HDL. is there. It is also useful as a prophylactic or therapeutic drug for arteriosclerotic diseases.

Description

明細書 .
CE TP活性阻害剤 技術分野
本発明は、 ビス一 （2—ァミノフエニル） ジスルフィ ド構造又は 2—アミノフ ェニルチオ構造を有する化合物を有効成分とする新規な CE TP活性阻害剤、 特 に動脈硬化又は高脂血症の治療薬又は予防薬に関する。 本発明はまた、 ビス— （ 2—ァミノフエニル） ジスルフィ ド構造又は 2—ァミノフエ二ルチオ構造を有す る化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る塩、 又はその水和物 若しくは溶媒和物に関する。 背景技術
以前より、 勋脈硬化性疾患と血清リポ蛋白との関係については、 多くの疫学的 調査の結果からある種の関係が存在すると考えられている。 例えば、 B a d i m onら （J. C l i n. I nve s t . , 85, 1234 - 1241 ( 1990 ) ) により、 HDL (高比重リポ蛋白） と VHDL (超高比重リポ蛋白） を含む 分画をコレステロール負荷ゥサギに静注したところ、 動脈硬化桀の進展防止のみ ならず退縮も観察されたとの報告がなされており、 動脈硬化性疾患と血清リポ蛋 白との関係において、 H D L及び V H D Lは抗動脈硬化作用を有するものと考え られている。
また近年、 血中リポ蛋白問の脂質を転送する蛋白、 即ち、 CETP (コレステ ロールエステル転送蛋白） の存在が明らかとなった。 CETPは、 1965年に N i cho l s&Smi t h (J. L i i d Re s. , 6 , 206, 196 5) により初めてその存在が指摘され、 その後 1987年に D r ayna等によ り c DNAクローニングされた。 その分子量は糖蛋白として 74 , 000 Da、 糖鎖を完全に切断すると約 58， 000 Daである。 また、 その cDNAは、 1 656残基からなり、 17個のシグナルべプチドに続いた 476個のアミノ酸を コードしているが、 そのうち約 44%が疎水性のアミノ酸であるため、 極めて疎 水性が高く、 また酸化により失活しゃすい。 また、 CETPは肝臓、 脾臓、 副腎 、 脂肪組織、 小腸、 1 臓、 'i'j'格筋、 心筋等の臓器で合成され、 細胞極としては、 ヒ ト 球由来マクロファ一ジ、 Bリンパ球、 脂肪細胞、 小腸上皮細胞、 CaCo 2細胞、 肝細胞 （その例としてヒト肝癌細胞由来株 H e pG 2細胞） 等の細胞で 合成されることが確認されている。 上記組織以外に脳脊髓液や精液中にも存在し 、 またヒトのニューロブラストーマやニューログリオ一マ細胞の培養液、 ヒッジ の脈絡叢等でもその存在が確認されている。
C E T Pは生体内において全てのリポ蛋白の代謝に関与すると共に、 コレステ ロール逆転送系に大きな役割を持つことも明らかとなっている。 即ち、 コレステ ロールの末梢細胞への蓄祯を防御し、 動脈硬化を防御する機構として注 ΰを浴び るようになった。 事実、 このコレステロール逆転送系において重要な役割をなす HDLに関し、 血中の HDLの CE (コレステロ一ルエステル） の減少は冠動脈 疾患の危険因子の一つであることが多数の疫学的調査によって示されている。 ま た、 C Ε Τ Ρ活性が動物種により異なり、 活性の低い動物では、 コレステロール 負荷による動脈硬化が惹起されにく く、 逆に活性の高い動物では容易に誘発され ること、 〇£丁？欠損の場合には高110し血症兼低 01^ (低比重リポ蛋白） 血 症を惹起し、 勋脈硬化になりにくい状態となることが明らかとなり、 血中 HDL の重要性と共に、 H D L 11 'の CEの血中 LDLへの転送を媒介する CETPの重 要性が認識されるようになった。
ところで、 肝臓で合成され分泌された遊離型コレステロール （FC) は、 超低 比重リポ蛋白 （VLDL) に取り込まれる。 次いで、 VLDLが血中でリポ蛋白 リパ一ゼ （ L P L ) 及び肝性トリグリセリ ドリパ一ゼ （ H T G L ) の作用により 、 中間比重リポ蛋白 （ I DL) を経た後、 LDLへと代謝される。 LDLは、 L D L受容体を介して末梢細胞へと取り込まれ細胞に F Cが供給される。 このような肝臓から末梢細胞への流れとは逆に、 コレステロ一ル逆転送系と呼 ばれる末梢細胞から肝臓へ向かうコレステロールの流れが存在する。 即ち末梢組 織に蓄積した F Cが HD Lによって引き抜かれ、 更に L CAT (レシチン ：コレ ステロ一ルァシルトランスフェラーゼ） の作用によって HD L上でエステル化さ れて C Eが形成され、 H D Lの疎水性の中核部分に移行し、 H D Lは球状の H D L粒子へと成熟する。 HDL中の CEは、 血中に存在する CETPによって VL DLや I DL、 LD L等のアポ B含有リポ蛋白へ転送され、 これと交換に TGが 1 ： 1のモル比で HD Lへと転送される。 アポ B含有リポ蛋白へと転送された C Eは、 肝臓の LD L受容体を介して肝臓に取り込まれることにより、 問接的にコ レステロールが肝臓に転送されることになる。 また、 HDLはマクロファージ等 から分泌されるアポ蛋白 Eを取り込んで CEに富むアポ蛋白 E含有 HD Lとなり 、 これが LD L受容体やレムナント受容体を介して直接肝臓に取り込まれる機構 も存在する。 また、 HDL粒子が肝臓に取り込まれずに HDL中の CEのみが選 択的に肝細胞に取り込まれる経路も存在する。 更に、 肝臓のいわゆる HDL受容 体を介して HDL粒子が肝細胞に取り込まれる絰路もある。
即ち、 C E T P活性の増加した状態においては、 H D Lからの C E転送が増加 するために、 HDL中の CEは減少し、 VLDL、 IDL及び LDL中の CEは 増加することになる。 そして、 I DL、 LD L'の肝臓への取り込みが増加すると LD Lレセプ夕一に対してダウンレギュレーションがかかり、 血中の LD Lが増 加する。 これに対して、 CE T Pの欠損状態においては、 110 が1^〇八11の助 けを借りて末梢細胞からコレステロールを抜き取り、 次第に大きさをましていつ てアポ Eを獲得する。 そして、 アポ Eリッチとなった HDLは肝臓の LDLレセ プ夕ーを介して肝臓に取り込まれ異化される。 しかし、 ヒトではこの機構は十分 働いていないので、 血中に大型の HD Lが停滞することになる。 その結果、 肝臓 のコレステロールプールは縮小して、 LD Lレセプ夕一に対してアツプレギュレ ーシヨンがかかるので、 LDLは減少する。 従って、 CE T Pを選択的に阻害することにより、 動脈硬化を促進する I DL 、 VLD L及び LD Lを低下させ、 抑制的に作用する HDLを増加させることが でき、 今までにない動脈硬化若しくは高脂血症の予防又は冶療薬を提供すること が期待できる。
最近に至り、 このような CETPの活性を阻害することを目的とした化合物に ついての報告がなされている。
例えば、 B i o chemi c a l and B i ophys i c a l Re s e a r c h Co mmu n i c at i ons 223, 42 - 47 ( 1996 ) には、 システィン残基を修飾することによって CETPを不活性化する化合物と して、 ジチォジピリジン誘導体及び置換ジチォジベンゼン誘導体等が 示されて いる。 しかしながら、 同文献には本発明化合物のごとき、 ビス一 （2—アミノフ ェニル） ジスルフィ ド構造又は 2—アミノフヱ二ルチオ構造を有する化合物の記 載は勿論、 それを示唆するような記載も見当たらない。
また、 WO95/06626号公報には、 CETP活性阻害剤として、 W i e d e n d i o 1一 A及び Wi e d end i o l一 Bが開示されている。 しかしな がら、 同公報には、 本発明化合物を示唆するような記載は見当たらない。
更に、 動脈硬化防止作用を冇する化合物として、 特公昭 45— 1 1 132号公 報、 特公昭 45 - 2892号公報、 特公昭 45 - 289 1号公報、 特公昭 45 - 273 1号公報及び特公昭 45 - 2730号公報には、 o _イソステアロイルァ ミノチオフエノ一ル等の高級脂肪酸で置換されたメルカプトァニリ ド類が開示さ れている。 しかしながら、 これら公報には動脈硬化防止作用を有するとの記載の みで、 それを裏付ける試験例の記載がないばかりか、 CETP活性阻害を有する 旨の記載もない。 また、 本願発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。 一方、 本願発明化合物のごとき、 ビス一 （2—アミノフヱニル） ジスルフィ ド 構造又は 2—アミノフェニルチオ構造を有する化合物についても数々報告されて いる。 例えば、 W O 9 6 / 0 9 4 0 6 ^公報には、 2—ァセチルァミノフエニルジス ルフィ ド等のジスルフィ ド化合物が開示されている。 しかしながら、 同公報化合 物は、 レトロウイルス、 即ち H I V— 1に有用な化合物であり、 C E T P活性阻 ^としての^用性の開示は勿論、 それを 唆する記載も兒当たらない。
特開平 8— 2 5 3 4 5 4号公報には、 2， 2 ' —ジ （ピリミジルァミノ） —ジ フエニルジスルフィ ド等のジフエニルジスルフィ ド化合物が開示されている。 し かしながら、 同公報化合物は、 I L一 1 5産生抑制作用及び T N Fひ遊離抑制作 Πを有する化合物であり、 C E T P活性阻害としての有用性の開示は勿論、 それ を示唆する記載も見当たらない。
特開平 2— 1 5 5 9 3 7号公報には、 2 , 2 ' —ジァセチルアミノジフエニル ジスルフィ ド等のビス一 （ァシルァミノフエニル） ジスルフィ ド化合物が開示さ れている。 しかしながら、 问公報化合物は、 カーボンブラック充填加硫ゴムの製 造方法に関するものであり、 C E T P活性阻害としての有用性の開示は勿論、 そ れを示唆する記載も見 ¾たらない。 また、 同公報の特許請求の範囲には、 R 9、 R ' ()として C 5〜C 1 2シクロアルキル及びシクロアルケニルが定義され、 その具体例 としてシクロへキシル及びシクロへキセニルが記載されているが、 同公報明細書 中にその使用を裏付ける実施例及びその一般的製造方法の記載はない。
特開平 2— 5 0 1 7 7 2号公報には、 o—ピバロィルァミノフエニルジスルフ ィ ド等のァシルァミノフエニルジスルフィ ド誘導体がピラゾロン写真カプラー製 造の中間体として開示されている。 しかしながら、 同公報発明は写真要素に関す るものであり、 本願発明を示唆するものではない。 また、 同公報明細書中にカブ ラーの力プリング一オフ基の例として、 2—シクロへキサンカルボニルアミノフ ェニルチオ基が記載されているが、 その使用を裏付ける実施例の記載はない。 特開平 8— 1 7 1 1 6 7号公報には、 2—ァセチルアミノチオフエノ一ル等の チオフエノ一ル誘導体又はジスルフィ ド誘導体が開示されている。 しかしながら 、 同公報発明はハロゲン化銀乳剤に関するものであり、 本願発明を示唆するもの ではない。
特開平 4一 2 3 3 9 0 8号公報には、 ビス （ 2—ァセトアミ ドフエ二ル） ジス ルフィ ド等のジスルフィ ド,诱導体が開示されている。 しかしながら、 同公報化合 物は迚銷移勋剂として開示されているものであり、 本願発明を示唆するものでは ない。 また、 X、 Yにおける R:Iの具体例としてシクロへキシル基が開示されてい るが、 その使/ Πを裏付ける実施例及び一般的製造方法の記載はない。
特開昭 6 3 - 1 5 7 1 5 0号公報には、 0—ピバルアミ ドフエ二ルジスルフィ ド等のァミ ドフヱニルジスルフィ ド誘導体が安定化剤化合物として^示されてい る。 しかしながら、 同公報発明は写真要素に関するものであり、 本願発明を示唆 するものではない。 また、 同公银の特許請求の範囲に安定化剂化合物の ίί3換基 V 又は Υにおける Rとして、 シクロアルキル基が定義されているが、 その使用を裏 付ける 施例及び一般的製法の, ffl載はない。
更に、 特開^ 8 - 5 9 9 0 0 ^公報、 特開平 7— 2 5 8 4 7 2 公银、 特開平 7 - 2 2 4 0 2 8号公報、 特開平 7— 4 9 5 5 4号公報、 特開平 6— 1 9 0 3 7 号公報、 特開平 6— 1 9 0 2 4号公報、 特開平 3— 2 2 6 7 5 0号公報、 特開平 2 - 2 8 4 1 4 6号公報、 特開平 2— 2 3 3 3 8号公報、 特開平 1 — 3 2 1 4 3 2号公報、 特開平 1 一 2 7 8 5 4 3号公報及び特公昭 4 7 - 3 5 7 7 8 6号公報 にも、 ビス一 （アミ ドフエニル） ジスルフィ ド誘導体が PJ3示されているが、 いず れも C E T P阻害活性としての有用性の開示は勿論、 それを示唆する^載も見当 たらない。 発明の開示
本発明者等は、 前記のごとく C E T Pの活性を選択的に阻害する化合物を提供 すべく鋭意検討した結果、 今までにない作用機序、 即ち HD Lを増加させると同 時に L D Lを低下させることのできる新規な動脈硬化若しくは高脂血症の予防又 は治療薬として有用な化合物を見出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、 下記 （1) 乃至 （ 19) に示す CE TP活性阻害作用を有す る化合物及び医薬に関する。
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rは
直鎖又は分枝状の C 1Qアルキル基；
直鎖又は分枝状の〇2 。アルケニル基；
ハロゲン化 C , -4低級アルキル基；
置換されていてもよい C 3 ,。シクロアルキル基；
置換されていてもよい C 5- 8シクロアルケニル基；
置換されていてもよい C 3 。シクロアルキル C ,。アルキル基；
置換されていてもよいァリール基；
置換されていてもよいァラルキル基；又は
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃 至 6員の複素環基であり、
Χ, Χ2 Χ3 Χ4は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
ハロゲン原子；
C 4低級アルキル基；
ハロゲン化 C>- 4低級アルキル基；
C t -4低級アルコキシ基；
シァノ基； ニトロ基；
ァシル基；又は
ァリール基であり、
Yは
一 C 0— ；又は
一 S 0 2 -であり、
Zは
水素原子；又は
メルカプト保護基である）
で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る塩、 又はそ の水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻害剤。
( 2 ) Rが
直鎖又は分枝状の C卜 ,。アルキル基；
直鎖又は分枝状の C 2 。アルケニル基；
フッ素原子、 塩素原子及び臭素原子から選ばれる 1乃至 3個のハロゲン原子で置 換されたハロゲン化 C ,— 4低級アルキル基；
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい 。シクロアル キル基、 〇5 - 8シクロアルケニル基又は C ,。シクロアルキル Cい,。アルキル基； 直鎖又は分枝状の Cい，。アルキル基、
直鎖又は分枝状の C 。アルケニル基、
C 。シクロアルキル基、
C 5— シクロアルケニル基、
C 。シクロアルキル C アルキル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基、
ォキソ基又は
フエニル、 ビフエ二ル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァラル キル基
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリール基、 ァラ ルキル基又は窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する 5乃至 6員の 複素璟基；
直鎖又は分枝状の Cい，。アルキル基、
直鎖又は分枝状の C 2 - , アルケニル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 二ト口基又は
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 C H低級アルキル基
であり、
が
水素原子；
下記群から選ばれるメルカプト保護基；
C , 低級アルコキシメチル基、
C卜 低級アルキルチオメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァラル キルォキシメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァラル キルチオメチル基、
C 3 - ,。シクロアルキルォキシメチル基、
0 5 - 8シクロアルケニルォキシメチル基、
C 3 - i。シクロアルキル C卜 ,。アルコキシメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァリ一 ルォキシメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリ一ル基を有するァリー ルチオメチル基、
ァシル基、
ァシルォキシ基、
アミノカルボニルォキシメチル基、
チォカルボニル基、
チォ基
である上記 （ 1) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ化合物、 その医薬上許容し得 る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻害 剤。
( 3 ) 一般式 （ I— 1 )
Figure imgf000012_0001
[式中、 R X X2、 Χ3、 Χ4及び Υはそれぞれ上記 （2) と同じであり Z ま
水素原子；
一般式
Figure imgf000012_0002
(式中、 R、 Χ,、 Χ2、 Χ3、 Χ4及び Υはそれぞれ前記のとおりである） ； (ここで、 は
— C 0— ；又は
— C S -であり、
R >は
置換されていてもよい直鎖又は分枝状の C卜 l uアルキル基；
C , -4低級アルコキシ基；
C卜4低級アルキルチオ基；
置換されていてもよいアミノ基；
置換されていてもよいウレィ ド基；
置換されていてもよい。 。シクロアルキル基；
置換されていてもよい C ！。シクロアルキル C 。アルキル基；
置換されていてもよいァリール基；
置換されていてもよいァラルキル基；
置換されていてもよいァリ一ルァルケニル基；
置換されていてもよいァリールチオ基；
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃 至 6員の複素環基；又は
置換されていてもよい 5乃至 6員のへテロアリールアルキル基である） ；又は 一 S— R 2
(ここで、 R 2は
置換されていてもよい C 低級アルキル基；又は
置換されてもよいァリール基である） である]
で表される上記 （2 ) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性 阻害剤。
( 4 ) R ,が 下記から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状の C卜,。アルキル基；
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、
d 低級アルコキシ基、
低級アルキル基、 ァシル基又は水酸基で置換されていてもよいアミノ 基、
C卜 低級アルキルチオ基、
力ルバモイル基、
水酸基、
ァシル基、
ァシル基を有するァシルォキシ基、
カルボキシ基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子で置換され ていてもよいァリールォキシ基
C 低級アルコキシ基；
C 4低級アルキルチオ基；
下記から選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基又はウレ イ ド基；
C ,— 低級アルキル基、
水酸基、
ァシル基、
C , 低級アルコキシ基で置換されていてもよいァリール基
下記から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 3 ,。シクロアルキル基又は C 1 ()シクロアルキル C i i。アルキル基；
直鎖又は分枝状の C！― ,。アルキル基、
C 。シクロアルキル基、 C 5— 8シクロアルケニル基、
ァリール基、
アミノ基、
C 4低級アルキル基を有する C H低級アルキルアミノ基、
ァシル基を有するァシルァミノ基
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリール基、 ァラ ルキル基、 ァリールァルケニル基又はァリ一ルチオ基；
C卜！。アルキル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 二卜口基、
水酸基、
C 4低級アルコキシ基、
Cぃ4低級アルキルチオ基、
ァシル基
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 C , - 4低級アルキル基、
C 4低級アルキル基又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基 下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する 5乃至 6員の複素環基 5乃至 6員のへテロア リールアルキル基；
直鎖又は分枝状の C , - ,。アルキル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 ァシル基、
ォキソ基
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 d —4低級アルキル基 であり、
R 2が
下記から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい 低級アルキル 基；
Cい 4低級アルコキシ基、
C 低級アルキル基又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基、
Cぃ 低級アルキルチオ基、
力ルバモイル基、
水酸基、
カルボキシ基、
ァシル基、
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する 5乃至 6員の複素環 基
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリール基；
C 低級アルキル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 二ト口基、
水酸基、
C , - 4低級アルコキシ基、
d 低級アルキルチオ基、
ァシル基
C , - 4低級アルキル基又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 Cぃ4低級アルキル基
である上記 （3 ) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得 る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻害 剤。
(5) ビス一 [2— (ビバロイルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ； ビス一 [2— （ 2—プロビルペンタノィルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ； ビス一 [2— ( 1—メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] ジスル フイ ド ；
ビス一 [2— ( 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 2， 2—ジメチルプロピオンアミ ド ；
N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサンカルボキサ
5 ト' ；
N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1ーメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1—イソペンチルシクロペンタンカルボキサ K；
N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソプロビルシクロへキサンカルボキサ ¾ 卜' ；
N— （4, 5—ジクロロ一2—メルカプトフエニル） ー 1一イソペンチルシクロ へキサンカルボキサミ ド ；
N— （4, 5—ジクロロー 2—メルカプトフエニル） ー 1一イソペンチルシクロ ペンタンカルボキサミ ド ；
N- ( 2—メルカプト一 5—メチルフエニル） _ 1—イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
N— ( 2—メルカプト一 4—メチルフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
チォ酢酸 S— [ 2 - ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— （ 1—メチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
フエ二ルチオ酢酸 S— [ 2 - (ビバロイルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2 —ァセチルァミノ一 3 _フエ二ルチオプロビオン酸 S— [ 2— （ 1—イソべ ンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
3—ビリジンチォカルボン酸 S— [ 2— ( 1 —イソペンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
クロロチォ酢酸 S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルアミ ノ） フヱニル] エステル；
メ トキシチォ酢酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フヱニル] エステル；
チォプロビオン酸 S— [ 2 - ( 1 一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フヱニル] エステル；
フエノキシチォ酢酸 S— [ 2 - ( 1 —イソペンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フエニル] エステル；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [ 2— （ 1 —イソペンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フヱニル] エステル；
4一クロロフエノキシチォ酢酸 S— [ 2 - ( 1 —イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
シクロプロパンチォカルボン酸 S— [ 2— （ 1 一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2—ァセチルァミノ— 4一力ルバモイルチオプチリル酸 S— [ 2— ( 1 —イソ ペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ； 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルチオプロビオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチル シクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロペン タンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— （ 1一イソ ベンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [2 - ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） 一 4—トリフルォロメチルフエニル] エステル； チォ炭酸 0—メチルエステル S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ジチォ炭酸 S— [2 - ( 1ーメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二 ル] エステル S—フエニルエステル ；
N—フエ二ルチオ力ルバミン酸 S— [ 2 - ( 1一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [2 - (ビバロイルァミノ） 一 4—卜 リフルォロメチルフエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— （ 1—シク 口プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロ口一 2— ( 2—シク 口へキシルプロピオニルァミノ） フエニル] エステル ；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4 , 5—ジクロ口一 2— ( 1—ペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル； 2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—シク 口プロビルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—シク 口へキシルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4， 5—ジクロ口一 2— ( 1—イソ プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロヘプタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—イソ ペンチルシクロブタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） 一4一二トロフエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4 _シァノ一 2— ( 1—イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオブロビオン酸 S— [4—クロ口一 2— （ 1—イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 5 _クロロー 2— （ 1一イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4—フルォロ一 2— （ 1一イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4, 5—ジフルオロー 2— ( 1—ィ ソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 5—フルオロー 2— （ 1一イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ビス一 [4， 5—ジクロ口一 2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フヱニル] ジスルフィ ド ； 2—テトラヒドロフリルメチル 2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボ ニルァミノ） フエニル ジスルフイ ド ；
N- ( 2—メルカブトフエニル） 一 1—ェチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N- ( 2—メルカブトフエニル） 一 1—プロビルシクロへキサンカルボキサミ ド
N- (2—メルカプトフェニル） ― 1一プチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1—イソプチルシクロへキサンカルボキサミ K ；
シクロへキサンチォカルボン酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ安息香酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ ) フエニル] エステル；
5—カルボキシチォベンタン酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） 一 4一メチルフエニル] エステル；
ビス一 [2— [ 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フ ェニル] ジスルフィ ド ；
N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド ；
2—メチルチオブロピオン酸 S— [2— [ 1 - (2—ェチルプチル） シクロへ キサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル ；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— （ 1一イソプチルシクロへキサンカル ボニルァミノ） フエニル] エステル ；
1—ァセチルビペリジン一 4—チォカルボン酸 S— [2— [ 1— (2—ェチル ブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ Ί フエニル] エステル； チォ酢酸 S— [2— [ 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァ ミノ ] フエニル] エステル；
2, 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2- [ 1 - (2—ェチルプチル） シ クロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
メ トキシチォ酢酸 S— [2— [ 1 - (2—ェチルプチル） シクロへキサンカル ボニルァミノ] フエニル] エステル；
2—ヒドロキシ一 2—メチルチオプロビオン酸 S— [2— [ 1— (2—ェチル プチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4ークロロフエノキシチォ酢酸 S— [2— [ 1 - (2—ェチルブチル） シクロ へキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4ークロロフエノキシチォ酢酸 S— [ 2 - ( 1一イソブチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
1—ァセチルビべリジン一 4—チォカルボン酸 S— [2— ( 1—イソプチルシ クロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル
からなる群より選ばれる上記 （ 1 ) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 そ の医薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる CE TP活性阻害剤。
( 6) 上記 （ 1) 乃至 （5) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ化合物、 その医薬 上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる高脂血 症予防又は治療薬。
( 7) 上記 （ 1 ) 乃至 （5) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬 上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる動脈硬 化予防又は治療薬。
( 8 ) 一般式 （ I一 2 )
Figure imgf000023_0001
[式中、 R， は
置換されていてもよい C .Ί— i。シクロアルキル基又は
置換されていてもよい C5-8シクロアルケニル基であり、
X χ2、 χ3、 χ4はそれぞれ上記 （ 1) と同じであり.
' は
水素原子；
一般式
Figure imgf000023_0002
(式中、 R， 、 X,、 X2 X3及び X4はそれぞれ前記のとおりである） ； - Y.R, (ここで、 Yi及び R,はそれぞれ上記 （3) と同じである） 又は — S— R2 (ここで、 R2は上記 （3) と同じである） である]
で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る塩、 又はそ の水和物若しくは溶媒和物。
( 9 ) 一般式 （ I一 3 )
Figure imgf000024_0001
1 -3)
[式中、 R' ' は
1—置換一 C 3— i。シクロアルキル基又は
1—置換— C 5— ンクロアルケニル基であり、
Xu χ2、 χ3、 Χ4はそれぞれ上記 （ 1) と同じであり
Ζ ' は
水素原子；
一般式
Figure imgf000024_0002
(式中、 R' ' 、 Χκ Χ2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ前記のとおりである） ； - Y.R. (ここで、 及び R ,はそれぞれ上記 （3) と同じである） 又は 一 S— R2 (ここで、 R2は上記 （3) と同じである） である]
で表される上記 （8) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 10) 一般式 （II)
Figure imgf000025_0001
(式中、 R， 、 Xu Χ2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ上記 （8) と同じである） で表される上記 （8) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 1 ) 一般式 （II— 1 )
Figure imgf000025_0002
(式中、 R， ， 、 X X2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ上記 （9) と同じである） で表される上記 （9) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 2 ) 一般式 (III)
0
(III) (式中、 R， 、 Xu Χ2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ上記 （8) と同じである） で表される上記 （8) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 13) 一般式 （III— 1)
(III一 1
Figure imgf000026_0001
(式中、 R， ， 、 X X2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ上記 （9) と同じである） で表される上記 （9) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 14) 一般式 （IV)
Figure imgf000026_0002
(式中、 R， 、 ls X2、 Xa, X4、 Yt及び R!はそれぞれ上記 （8) と同じで ある）
で表される上記 （8) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 15) 一般式 （IV - 1) Z5
Figure imgf000027_0001
(式中、 R' ' 、 Χκ X2、 X3、 X" 及び はそれぞれ上記 （9) と同じ である）
で表される上記 （9) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 16) 一般式 （V)
Figure imgf000027_0002
(式中、 R， 、 X. X2、 Χ3、 Χ4及び R2はそれぞれ上記 （8) と同じである） で表される上記 （8) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 17) 一般式 （V— 1 )
R2 (V— 1)
Figure imgf000027_0003
[式中、 R， ， 、 Xu X Χ: Χ·,及び はそれぞれヒ記 （9) と同じである
)
で ¾される上記 (9) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し る塩、 乂はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 8) ビス一 [2— （ 1ーメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル ] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— ( 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
Ν- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサンカルボキサ ミ ド ；
Ν— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1ーメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； Ν— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロペンタンカルボキサ ミ Κ ；
Ν— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1—イソプロビルシクロへキサンカルボキサ ミ ；
Ν— （4, 5—ジクロ口一 2—メルカプトフエニル） 一 1—イソペンチルシクロ へキサンカルボキサミ ド ；
Ν— （4， 5—ジクロロ一 2—メルカプトフエニル） 一 1—イソペンチルシクロ ペンタンカルボキサミ ド ；
Ν— （ 2 _メルカプト一 5—メチルフエニル） _ 1一イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
Ν— ( 2—メルカプト一 4一メチルフエニル） _ 1一イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
チォ酢酸 S— [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル；
メチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2 S - [ 2 - ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2—ァセチルアミノー 3—フエ二ルチオプロピオ、 * S— [ 2 - ( 1—イソぺ ンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
3—ピリジンチォカルボン酸 S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
クロロチォ酢酸 S— [ 2 - ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルアミ ノ） フヱニル] エステル ；
メ トキシチォ酢酸 S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ ) フエニル] エステル；
チォプロピオン酸 S— [ 2— （ 1 _イソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フヱニル] エステル；
フエノキシチォ酢酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フヱニル] エステル；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フヱニル] エステル；
4ークロロフエノキシチォ酢酸 S— [ 2— （ 1一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
シクロプロパンチォカルボン酸 S— [ 2— （ 1一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2—ァセチルァミノ— 4—力ルバモイルチオプチリル酸 S— [ 2— （ 1—イソ ペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2—ヒ ドロキシ一 2—メチルチオプロピオン酸 S— [ 2 - ( 1一イソペンチル シクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロペン タンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル ；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロロー 2— （ 1一イソ ペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2— （ 1 _イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） 一 4— トリフルォロメチルフエニル] エステル； チォ炭酸 0—メチルエステル S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ジチォ炭酸 S— [2— ( 1—メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二 ル] エステル S—フエニルエステル ；
N—フエ二ルチオ力ルバミン酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4'， 5—ジクロロ一 2— （ 1—シク 口プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロー 2— ( 1—ペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロロ一 2— ( 1—シク 口プロピルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロー 2— ( 1—シク 口へキシルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロロー 2— （ 1一イソ プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロ口一 2 ( 1一イソ ペンチルシクロへプ夕ンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2 - S [4 , 5—ジクロ口一 2— （ 1一イソ ペンチルシクロブタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） 一4—ニトロフエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4—シァノ一 2— ( 1—イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4—クロ口一 2 ( 1—イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [5—クロロー 2 ( 1—ィソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル Ί エステル；
2， 2 S— [4—フルオロー 2— ( 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジフルオロー 2— ( 1—ィ ソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [5—フルオロー 2— （ 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ビス一 [4 , 5—ジクロロー 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フェニル] ジスルフィ ド ；
2—テトラヒドロフリルメチル 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボ ニルァミノ） フエニル ジスルフイ ド ；
N— （ 2—メルカプトフェニル） ― 1ーェチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1—プロビルシクロへキサンカルボキサミ ド N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一プチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1 _イソプチルシクロへキサンカルボキサミ F ；
シクロへキサンチォカルボン酸 S— [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ安息香酸 S— [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ ) フェニル] エステル；
5—カルボキシチオペン夕ン酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
チォ酢酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） 一 4一メチルフエニル] エステル；
ビス一 [ 2— [ 1— ( 2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フ ェニル] ジスルフィ ド ；
N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1一 （ 2—ェチルプチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド ；
2一 S [ 2 - [ 1 - ( 2—ェチルプチル） シクロへ キサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル ；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— ( i—イソプチルシクロへキサンカル ボニルァミノ） フエニル] エステル ；
1—ァセチルビペリジン一 4—チォカルボン酸 S— [2— [ 1— ( 2—ェチル ブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル ；
チォ酢酸 S— [2— [ 1— （ 2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァ ミノ] フェニル」 エステル；
2 , 2 - S [ 2 - [ 1— ( 2—ェ- ン クロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
メ トキシチォ酢酸 S— [2 - [ 1 - ( 2—ェチルプチル） シクロへキサンカル ボニルァミノ] フエニル] エステル；
2—ヒ ドロキシ一 2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— [1— (2—ェチル ブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4ークロロフエノキシチォ酢酸 S— [ 2 - [ 1 - (2—ェチルプチル） シクロ へキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4—クロロフエノキシチォ酢酸 S— [2— ( 1—イソプチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
1 _ァセチルビペリジン一 4—チォカルボン酸 S— [2— （ 1—イソプチルシ クロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル
からなる群より選ばれる上記 （8) 記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 そ の医薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 19) ヒ記 （8) 乃至 （18) ¾載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その 医薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる医 薬組成物。
(20) 上記一般式 （I) で表される化合物、 そのプロ ドラッグ化合物、 その医 薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物の c Ε τ ρ活性 m害剤の製 造における使用。
(21) 上記一般式 （ I ) で表される化合物、'そのプロドラッグ化合物、 その医 薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物の高脂血症予防又は治療薬 の製造における使用。
(22) 上記一般式 （ I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医 薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物の動脈硬化予防又は治療薬 の製造における使用。
(23) 上記一般式 （ I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医 薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含 む C E T P活性を阻害する方法。 (24) 上記一般式 （ I) で表される化合物、 そのプロ ドラッグ化合物、 その医 粲上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含 む高脂血症の予防又は治療方法。
(25) 上記一般式 （ I) で表される化合物、 そのプロ ドラッグ化合物、 その医 桨上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含 む動脈硬化の予防又は治療方法。
ここで、 「直鎖又は分枝状の C1 1()アルキル基」 とは、 直鎖であっても分枝状 であってもよい炭素原子数 1乃至 10個のアルキル基を意味し、 具体的にはメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチ ル基、 t e r t—ペンチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 - プロピルブチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1一イソブチル— 3—メチルブ チル基、 1—ェチルペンチル基、 1—プロピルペンチル基、 1—イソブチルペン チル基、 2—ェチルペンチル基、 2—イソプロピルペンチル基、 2— t e r t— ブチルペンチル基、 3—ェチルペンチル基、 3—イソプロピルペンチル基、 4— メチルペンチル基、 1 , 4一ジメチルペンチル基、 2， 4一ジメチルペンチル基 、 1—ェチル— 4—メチルペンチル基、 へキシル基、 1—ェチルへキシル基、 1 —プロピルへキシル基、 、 2—ェチルへキシル基、 2 _イソプロピルへキシル基 、 2— t e r t—ブチルへキシル基、 3—ェチルへキシル基、 3—イソプロピル へキシル基、 3— t e r t—ブチルへキシル基、 4一ェチルへキシル基、 5—メ チルへキシル基、 ヘプチル基、 1—ェチルヘプチル基、 1_イソプロピルへプチ ル基、 2—ェチルヘプチル基、 2—イソプロピルへプチル基、 3—プロピルヘプ チル基、 4一プロピルへプチル基、 5—ェチルヘプチル基、 6—メチルヘプチル 基、 ォクチル基、 1ーェチルォクチル基、 2—ェチルォクチル基、 ノニル基、 1 —メチルノニル基、 2—メチルノニル基、 デシル基等である。 好ましくは炭素原 子数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキル基である。 「C 低級アルキル基」 とは、 直差であっても分枝状であってもよい炭素原子 数 1乃至 4個のアルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 ィソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t— ブチル基等である。
「直鎖又は分枝状の C アルケニル基」 とは、 直鎖であっても分枝状であつ てもよい炭素原子数 2乃至 1 0個の二重結合を少なくとも 1つ以上有するァルケ 二ル基を意味し、 具体的にはァリル基、 ビニル基、 イソプロぺニル基、 1 一プロ ぺニル基、 1 一メチル— 2 —プロぺニル基、 2 —メチル— 2 —プロぺニル基、 1 一メチル— 1—ブテニル基、 クロチル基、 1 —メチル— 3—ブテニル基、 3—メ チル— 2—ブテニル基、 1， 3 —ジメチルー 2 —ブテニル基、 1 —ペンテニル基 、 1ーメチルー 2 —ペンテニル基、 1 —ェチル一 3 —ペンテニル基、 4—ペンテ ニル基、 1， 3—ペン夕ジェニル基、 2， 4—ペン夕ジェニル基、 1一へキセニ ル基、 1 —メチルー 2 —へキセニル基、 3—へキセニル基、 4—へキセニル基、 1 _ブチル— 5 —へキセニル基、 1 , 3—へキサジェニル基、 2， 4一へキサジ ェニル基、 1—ヘプテニル基、 2 —ヘプテニル基、 3—ヘプテニル基、 4一ヘプ テニル基、 5 —ヘプテニル基、 6—ヘプテニル基、 1 , 3—ヘプ夕ジェニル基、 2， 4—ヘプ夕ジェニル基、 1—ォクテニル基、 2—ォクテニル基、 3—ォクテ ニル基、 4—ォクテニル基、 5—ォクテニル基'、 6—ォクテニル基、 7—ォクテ ニル基、 1 一ノネニル基、 2 —ノネニル基、 3—ノネニル基、 4 —ノネニル基、 5—ノネニル基、 6—ノネニル基、 7—ノネニル基、 8—ノネニル基、 9ーデセ ニル基等である。 好ましくは炭素原子数 2乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルケニ ル基である。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等である。
「ハロゲン化 C , · アルキル基」 とは、 前述の Cい 低級アルキル基に 1乃至 3 個の同一又は異なったハロゲン原子が置換したものを意味し、 具体的にはフルォ ロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロ メチル^、 トリフルォロメチル基、 ト リクロロメチル基、 クロ口ェチル基、 ジフ ルォロェチル基、 トリフルォロェチル基、 ペン夕クロ口ェチル基、 プロモプロピ ル基、 ジクロロプロピル基、 トリフルォロブチル基等である。 好ましくはトリフ ルォロメチル基、 クロ口ェチル基である。
「C , 低級アルコキシ基」 とは、 前述の Cい i低級アルキル基を有するアルコ キシ基を意味し、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブト キシ基等である。
「C , 低級アルキルチオ基」 とは、 前述の C , 低級アルキル基を有するアル キルチオ基を意味し、 貝体的にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基 、 イソプロピルチォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ 基、 t e r t —プチルチオ S等である。
「0 1 ()シクロアルキル基」 とは、 単環式であっても多璟式であってもよい炭 素原子数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基を意味し、 具体的にはシクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基 、 シクロォクチル基、 ォク夕ヒ ドロインデニル基、 デカヒ ドロナフチル基、 ビシ クロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル基、 ァダマンチル基等である。 好ましくは炭素原子 数 5乃至 7個のシクロペンチル基、 シクロへ^シル基、 シクロへプチル基である
「〇5 - «シクロアルケニル基」 とは、 環上に 1以上の二重結合を有する炭素原子 数 5乃至 8個のシクロアルケ二ル基を意味し、 具体的にはシクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基、 シクロォクテニル基、 シクロペン夕 ジェニル基、 シクロへキサジェニル基、 シクロへプ夕ジェニル基、 シクロォク夕 ジェニル基等である。 好ましくは炭素原子数 5乃至 7個のシクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基である。
「。 ，。シクロアルキル C卜 。アルキル基」 とは、 前述の直鎖又は分枝状の C アルキル基に前述の C ， uシクロアルキル基が置換したものを意味し、 具体 的にはシクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチ ル基、 シクロへキシルシクロペンチルメチル基、 ジシクロへキシルメチル基、 1 —シクロペンチルェチル基、 1 —シクロへキシルェチル ¾、 2—シクロプロピル ェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 2—シ クロへプチルェチル基、 1ーシクロへキシルー 1 —メチルェチル基、 1—シクロ へキシルプロピル基、 2—シクロペンチルプロピル基、 3—シクロブチルプロピ ル基、 3—シクロペンチルプロピル ¾、 3—シクロへキシルプロピル基、 3—シ クロへプチルプロピル基、 1ーシクロプロピル一 1 一メチルプロピル基、 1—シ クロへキシル _ 2—メチルプロピル基、 1ーシクロペンチルブチル fi、 1—シク 口へキシルブチル基、 3—シクロへキシルブチル基、 4—シクロプロピルブチル 基、 4 —シクロブチルブチル墓、 4ーシクロペンチルブチル基、 1—シクロへキ シル— 1 —メチルブチル基、 1 —シクロペンチル— 2—ェチルブチル基、 1ーシ クロへキシル一 3 —メチルブチル基、 1 —シクロペンチルペンチル基、 1—シク 口へキシルペンチル基、 1ーシクロへキシルメチルペンチル基、 2—シクロへキ シルペンチル基、 2—シクロへキシルメチルペンチル基、 3—シクロペンチルぺ ンチル基、 1ーシクロへキシル— 4—メチルペンチル基、 5—シクロペンチルぺ ンチル基、 1 —シクロペンチルへキシル基、 ί—シクロへキシルへキシル基、 1 ーシクロペンチルメチルへキシル基、 2—シクロペンチルへキシル基、 2—シク 口プロピルェチルへキシル基、 3 —シクロペンチルへキシル基、 1—シクロへキ シルヘプチル基、 1—シクロペンチル— 1—メチルヘプチル基、 1ーシクロへキ シルー 1 , 6—ジメチルヘプチル基、 1 —シクロへプチルォクチル基、 2—シク 口ペンチルォクチル基、 3—シクロへキシルォクチル基、 2—シクロペンチルメ チルォクチル基、 1 —シクロペンチルノニル基、 1ーシクロへキシルノニル基、 3 —シクロプロピルノニル基、 1ーシクロペンチルデシル基、 1—シクロへキシ ルゥンデシル基、 1—シクロペンチルト リデシル基、 2—シクロへキシルトリデ シル基等である。
「ァリール基」 とは、 フヱニル基、 ナフチル基、 アン トリル基、 フエナント リ ル基、 ビフエニル基等である。 好ましくはフエニル基、 ナフチル基、 ビフエニル ¾である。
「ァラルキル基」 とは、 前述の 低級アルキル Sに前述のァリール基が 1個 以上 s換したものを意味し、 具体的にはベンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 トリチ ル基、 フエネチル基、 3 —フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 4 一 フエニルブチル基、 ナフチルメチル基、 2—ナフチルェチル基、 4—ビフエニル メチル基、 3— ( 4—ビフヱニル） プロピル基等である。
「ァリールアルケニル基」 とは、 素原子数 2乃至 4個のアルケニル基に前述 のァリール基が置換したものを意味し、 具体的には 2 —フエ二ルビニル基、 3— フエ二ルー 2—プロぺニル基、 3 —フェニルー 2—メチル— 2—プロぺニル基、 4 一フエニル— 3 —ブテニル基、 2 - ( 1 一ナフチル） ビニル基、 2— ( 2—ナ フチル） ビニル基、 2— （4 —ビフエニル） ビニル基等である。
「ァリールチオ基」 とは、 前述のァリール基を冇するァリ一ルチオ基を意味し 、 具体的にはフエ二ルチオ ¾、 ナフチルチオ基等である。
「複素環基」 とは、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個以上、 具体的には 1乃至 4個の、 好ましく'は 1乃至 3個のへテロ原子を有す る 5乃至 6員の芳香族又は非芳香族の複素環基を意味し、 具体的にはチアトリァ Vリル基、 テ卜ラゾリル基、 ジチァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾ リル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 フリル 基、 チェニル基、 テトラジニル基、 トリアジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニ ル基、 ピリミジニル基、 ピリジル基等の芳香族複素環基、 及びジォキゾラニル基 、 ピロリジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 ジチアジ アジニル基、 チアジアジニル基、 モルホリノ基、 モルホリニル基、 才キサジニル 基、 チアジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 ピペリジノ基、 ビラニル S 、 チォピラニル基等の非芳香族複素環基である。 好ましくはフリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 ピリジル基等の芳香族複素環 （ヘテロァリール） 基であり、 ピ ロリジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 ピペリ ジノ ¾等の少なく とも 1つの窒素原子を有する非芳香族複素環基である。
「ヘテロァリールアルキル基」 とは、 前述の C , 低級アルキル基に上記の 5 乃至 6員の芳香族複素環 （ヘテロァリール） 基が置換したものを意味し、 具体的 には 2 —チェニルメチル基、 2—フリルメチル基、 2 —ピリジルメチル基、 3— ピチジルメチル基、 2 —チェニル— 2 —ェチル基、 3 _フリル— 1 —ェチル基、 2—ピリジルー 3—プロピル基等である。
「ァシル基」 とは、 具体的にはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ二ル基、 ブ チリル基、 イソブチリル基、 バレリル基、 イソバレル基、 ビバロイル基、 へキサ ノィル基、 ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 メ夕クリロイル基、 クロ トノィ ル基、 ベンゾィル基、 ナフ トイル基、 トルオイル基、 ヒ ドロアトロボイル基、 ァ トロボイル基、 シンナモイル基、 フロイル基、 テノィル基、 ニコチノィル基、 ィ ソニコチノィル基、 グリコロイル基、 ラク トイル基、 グリセロイル基、 トロポィ ル基、 ベンジロイル基、 サリチロイル基、 ァニソィル基、 バニロイル¾、 ベラ ト ロイル基、 ピぺロニロイル基、 プロ トカテクオイル基、 ガロイル基、 シクロペン タンカルボニル基、 シクロへキサンカルボ二ル¾、 シクロへプ夕ンカルボニル基 、 1—メチルシクロへキサンカルボニル基、 1—イソペンチルシクロペン夕ンカ ルボニル基、 1 一イソペンチルシクロへキサンカルボニル基、 t e r t—ブトキ シカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 2— ( 1—ィ ソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フェニルチオカルボニル基等であ る。 好ましくはァセチル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 1—メチルシクロへキサンカルボニル基、 1ーィソペンチルシクロペンタンカル ボニル基、 1 一イソペンチルシクロへキサンカルボニル基、 2— ( 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二ルチオカルボニル基である。 R R ,等における 「置換されていてもよい C :, ,。シクロアルキル基」 、 「置換 されていてもよい C 5 «シクロアルケニル基」 及び 「置換されていてもよい C 3— 。シクロアルキル C 。アルキル基」 における 「置換されていてもよい」 とは、 1 乃至 4個の iS換基により置換されていてもよいことを意味し、 該置換基は同一又 は異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意であって特に限定されるもので はない。 具体的には前述の n¾鎖又は分枝状の d ,。アルキル基；前述の直鎖又は 分枝状の C 2 ,。アルケニル基； ¾述の 0 1 ()シクロアルキル基；前述の C 5 aシク ロアルケニル基； 述の C :i , »シクロアルキル ,。アルキル基； 述のァリ一 ル基；ァミノ基；メチルアミノ基、 ェチルアミノ基等の C , 低級アルキルアミノ 甚；ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ベンジルァミノ基等のァシルァ ミノ¾；ォキソ ；前述のァラルキル a；前述のァリールアルケニル基等である 以上の匿換基はおもに Rにおける S換基として推奨されるものであり、 R tにお ける場合には、 このうち特に前述の直鎖又は分枝状の C卜 H)アルキル基；前述の 。 ^シクロァルキル基；前述の C 5 8シクロアルケニル基；前述のァリール基； 又は前述のァミノ基が好ましい。
R R i等における 「置換されていてもよいァリール基」 、 「窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃至 6属の複素環基 」 、 「置換されていてもよいァラルキル基」 「置換されていてもよいァリ一ルァ ルケニル基」 、 「置換されていてもよいァリ一ルチオ基」 及び 「置換されていて もよい 5乃至 6員のへテロアリールアルキル基」 における 「置換されていてもよ い」 とは、 1乃至 4個、 好ましくは 1乃至 3個の置換基により置換されていても よいことを意味し、 該置換基は同一又は異なっていてもよく、 また置換基の位置 は任意であって特に限定されるものではない。 具体的には前述の直鎖又は分枝状 の C 。アルキル基、 好ましくは直鎖又は分枝状の C 1 6アルキル基；前述の直鎖 又は分枝状の C 2 M)アルケニル基、 好ましくは直鎖又は分枝状の C 2 6のァルケ二 ル基；前述のハロゲン原子；ニトロ基；前述の C , 低級アルキル基又は前述のァ シル基で置換されていてもよいアミノ基；水酸基；前述の C .,低級アルコキシ基 ；前述の C , 低級アルキルチオ基；前述のハロゲン化 低級アルキル基；前 述のァシル基；ォキソ基等である。
以上の置換基はおもに R！における匿換基として推奨されるものであり、 Rにお ける場合はこのうち特に前述の直鎖又は分枝状の C , アルキル基；前述のハロゲ ン原子；又は二ト口基が好ましい。
等における 「置換されていてもよい直鎖又は分枝状の C ,— 1 Uアルキル基」 に おける 「置換されていてもよい」 とは、 1乃至 3個の置換基により置換されてい てもよいことを意味し、 該置換基は同一又は異なっていてもよく、 また置換基の 位置は任意であって特に限定されつものではない。 具体的には前述の C , 低級ァ ルコキシ基；前述の C , - .,低級アルキル基、 前述のァシル基又は水酸基で II換され ていてもよいアミノ基；前述の C 低級アルキルチオ基；力ルバモイル基；水酸 基；前述のハロゲン原子；前述のァシル基を有するァシルォキシ基；カルボキシ 基； 前述のァシル基；前述の置換されていてもよいァリ一ル基を有するァリール ォキシ基等である。
R 2等における 「置換されていてもよい〇卜4低級アルキル基」 における 「置換 されていてもよい」 とは、 1乃至 3個の置換 Sにより置換されていてもよいこと を意味し、 該置換基は同一又は異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意で あって特に限定されつものではない。 具体的には前述の C卜 低級アルコキシ基； 前述の C > 低級アルキル基又は前述のァシル基で置換されていてもよいアミノ基 ；前述の C 4低級アルキルチオ基；力ルバモイル基；水酸基；カルボキシ基；前 述のァシル基；前述の複素環基 （特にチェニル基等の芳香族複環基又はテトラヒ ドロフリル基等の非芳香族複素環基） 等である。
等における 「置換されていてもよいアミノ基」 及び 「置換されていてもよい ゥレイ ド基」 における 「置換されていてもよい」 とは、 1個以上、 好ましくは 1 乃至 2個の置換基により置換されていてもよいことを意味し、 該置換基は同一又 は異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意であつて特に限定されるもので はない。 具体的には前述の C ぃ 低級アルキル基；水酸基； 前述のァシル基；前述 の C , ,低級アルコキシ基で置換されていてもよい前述のァリール基等である。
Zにおける 「メルカプト保護基」 とは、 通常用いられるメルカプト保護基を意 味し、 生体内において脱離する有機残基であれば特に限定されない。 また、 二 a 体であるジスルフィ ド休を形成してもよい。 具体的には下記のごとき、 c ,—低級 アルコキシメチル基； c卜 低級アルキルチオメチル基；ァラルキルォキシメチル 基；ァラルキルチオメチル基； c :i— 1 0シクロアルキルォキシメチル基； c 5 -8シク ロアルケニルォキシメチル基； c ，。シクロアルキル c , 1 Uアルコキシメチル基 ；ァリ一ルォキシメチル基；ァリールチオメチル基；ァシル基；ァシルォキシ基 ；アミノカルボニルォキシメチル基；チォカルボニル基；チォ基である。 即ち、 より呉体的には前述の C い . ,低級アルコキシ基を有する C , 一 ,低級アルコキシメチ ル基；前述の C , 低級アルキルチオ基を有する C , 低級アルキルチオメチル基
；前述のァラルキル基を有するァラルキルォキシメチル基；前述のァラルキル基 を有するァラルキルチオメチル基；前述の C :i 。シクロアルキル基を有する C 3 -
1 0シクロアルキルォキシメチル基；前述の C シクロアルケニル基を有する C - 8シクロアルケニルォキシメチル基；前述の C i。シクロアルキル C , 1 Uアルキ ル基を有する C !。シクロアルキル Cい 1 Uアルコキシメチル基；前述のァリール 基を有するァリ一ルォキシメチル基；前述のァリ一ルチオ基を有するァリ一ルチ オメチル基；前述の置換されていてもよい直鎖又は分枝状の C 。アルキル基、 前述のハロゲン化 C , 低級アルキル基、 前述の C ぃ 低級アルコキシ基、 前述の d 低級アルキルチオ基、 前述の置換されていてもよいアミノ基、 前述の置換さ れていてもよいウレィ ド基、 前述の置換されていてもよい C i。シクロアルキル 基、 前述の置換されていてもよい C ，。シクロアルキル C i ,アルキル基、 前述 の置換されていてもよぃァリール基、 前述の置換されていてもよぃァラルキル基 、 前述の置換されていてもよいァリールアルケニル基、 前述の置換されていても よいァリ一ルチオ基、 前述の窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有す る置換されていてもよい 5乃至 6員の複素環基又は前述の I 換されていてもよい 5乃至 6鎖のへテロアリールアルキル基を有するァシル基； i 述の置換されてい てもよい直鎖又は分枝状の C , ,。アルキル基、 前述のハロゲン化 C 低級アルキ ル基、 前述の C , 低級アルコキシ S、 前述の C！ 低級アルキルチオ基、 前述の 置換されていてもよいアミノ基、 前述の置換されていてもよいウレイ ド基、 前述 の置換されていてもよい C : ,。シクロアルキル基、 前述の置換されていてもよい C 3— 1 (ンクロアルキル C , ,。アルキル基、 前述の置換されていてもよいァリール ¾、 前述の置換されていてもよいァラルキル基、 前述の匿換されていてもよいァ リールアルケニル基、 前述の置換されていてもよいァリ一ルチオ基、 前述の窒素 原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃至 6 属の複素環基又は前述の置換されていてもよい 5乃至 6員のへテロアリールアル キル基を有するァシルォキシ基；前述の置換されていてもよい直鎖又は分枝状の Cい 1 Uアルキル S、 前述のハロゲン化 C ,―. ,アルキル基、 前述の C 低級アルコ キシ基、 前述の C . r低級アルキルチオ基、 前述の置換されていてもよい C .',— 1 ()シ クロアルキル基、 前述の置換されていてもよい C a 。シクロアルキル C > 1 Uアル キル基、 前述の置換されていてもよいァリ一ル基、 前述の置換されていてもよい ァラルキル基、 前述の i 換されていてもよいァリールアルケニル基、 前述の窒素 原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃至 6 員の複素環基又は前述の置換されていてもよい 5乃至 6員のへテロアリールアル キル基で置換されていてもよいアミノカルボニルォキシメチル基；前述の置換さ れていてもよい直鎖又は分枝状の C 。アルキル基、 前述のハロゲン C , 低級ァ ルキル基、 前述の — 低級アルコキシ基、 前述の C 低級アルキルチオ基、 前 述の置換されていてもよいアミノ基、 前述の置換されていてもよいウレィ ド基、 前述の置換されていてもよい C 3 シクロアルキル基、 前述の置換されていても よい C 3—— n)シクロアルキル C , 。アルキル基、 前述の置換されていてもよいァリ ール基、 前述の置換されていてもよいァラルキル基、 述の置換されていてもよ ぃァリールアルケニル基、 前述の置換されていてもよいァリ一ルチオ s、 前述の
¾素原 f、 fi 素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃 ¾ 6 の複素環 ¾又は前述の置換されていてもよい 5乃至 6員のへテロアリール アルキル基を有するチォカルボニル基；前述の置換されていてもよい C , 低級ァ ルキル基又はァリール基を有するチォ基である。
より具体的に述べるならば、 Rにおける 「ιΞ鎖又は分枝状の C , - ,。アルキル基 」 としては、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t —ブチル基、 ヘプチル基、 1—プロピルプチル基、 1 一イソブチル—3 一メチルブチル基が好ましい。
Rにおける 「ιΐϊ鎖又は分枝状の C 2 · )アルケニル基」 としては、 ァリル基、 ビ ニル基、 イソプロぺニル基、 1 —メチル— 2 —プロぺニル基、 2—メチルー 2— プロぺニル基、 1 —メチル— 1 —ブテニル基、 クロチル基、 1 , 3—ジメチル— 2—ブテニル基、 1—ペンテニル基、 1—メチル— 2 —ペンテニル基が好ましい
Rにおける 「ハロゲン化 低級アルキル基」 とは、 前述のハロゲン原子 （特 に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） で置換された C卜. ,低級アルキル基 （特に好 ましくはメチル基） を意味し、 好ましくはトリフルォロメチル基である。
Rにおける 「置換されていてもよい C :i— 1 0シクロアルキル基」 とは、 前述の直 鎖又は分枝状の C卜 1 Uアルキル基 （特に好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 ィソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチ ル基、 イソペンチル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 4ーメチルペンチル基、 2—ェチルブチル基等の C卜 8アルキル基） 、 前述の直鎖又は分枝状の C 2 ,。アル ケニル基 （特に好ましくは 1 —メチルビニル基、 2—メチルビニル基、 3—メチ ル— 3—プロぺニル基等の C 2 «アルケニル基） 、 前述の C :! 1 uシクロアルキル基 (特に好ましくはシクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の C :i—7シクロアルキル基） 、 前述の C 5—«シクロアルケニル基 （特に好ましくはシ クロペンテニル基、 シクロへキセニル基等の 0 5—«シクロアルケニル基） 、 前述の C :i - ,。シクロアルキル C , · , ,)アルキル基 （特に好ましくはシクロプロピルメチル 基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキシ ルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基等の C :1 7シクロアルキル C！ アルキ ル基） 、 前述のァリール基 （特に好ましくはフヱニル基） 、 ォキソ基、 前述のァ ラルキル基 （特に好ましくはべンジル基、 フエネチル基等のフエニル Cい ,低級ァ ルキル基） 及び前述のァリ一ルァルケニル基 （特に好ましくは 2—フヱニルビ二 ル基） から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい C :i 。シクロア ルキル基 （特に好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 ォク夕ヒ ドロインデニル基、 デカヒ ドロナフチル基、 ァダマンチル基、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル基） を意味 し、 好ましくは 2 , 2 , 3， 3—テ トラメチルシクロプロピル基、 1—イソペン チルシクロブチル基、 1 一イソプロビルシクロペンチル基、 1 一イソブチルシク 口ペンチル基、 1—イソペンチルシクロペンチル基、 1—シクロへキシルメチル シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 1—メチルシクロへキシル基、 1—ェチ ルシクロへキシル基、 1 一プロビルシクロへ シル基、 1 _イソプロビルシクロ へキシル基、 1—ブチルシクロへキシル基、 1 一イソブチルシクロへキシル基、 1—ペンチルシクロへキシル基、 1—イソペンチルシクロへキシル基、 1— ( 2 ， 2—ジメチルプロピル） シクロへキシル基、 1— ( 4ーメチルペンチル） シク 口へキシル基、 1— ( 2—ェチルブチル） シクロへキシル基、 4— t e r t—ブ チル一 1—ィソペンチルシクロへキシル基、 1ーシクロプロピルシク口へキシル 基、 1ービシクロへキシル基、 1—フエニルシクロへキシル基、 1—シクロプロ ピルメチルシクロへキシル基、 1—シクロへキシルメチルシクロへキシル基、 1 - ( 2—シクロプロピルェチル） シクロへキシル基、 1一 （ 2—シクロペンチル ェチル） シクロへキシル基、 1一 （ 2—シクロへキシルェチル） シクロへキシル S、 4ーメチルシクロへキシル基、 4—プロビルシクロへキシル基、 4—イソプ 口ビルシクロへキシル基、 4— t e r t —ブチルシクロへキシル基、 4—ペンチ ルシクロへキシル基、 4—ビシクロへキシル基、 1 —イソペンチルシクロへプチ ル基、 3 a—才ク夕ヒ ドロインデニル基、 4 a—デカヒ ドロナフチル基、 1—ァ ダマンチル基、 7 , 7—ジメチル一 1— ( 2—ォキソ） ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル基である。 更に、 置換位置は特に限定されるものではないが、 特に好ま しくは 1位の置換であり、 また S換基は上記し、ずれの置換基でもよいが、 特に好 ましくは直鎖又は分枝状の C , - ,。アルキル基である。
Rにおける 「置換されていてもよい C 5 シクロアルケニル基」 における匿換基 は前記 「置換されてもよい C :! 1 ()シクロアルキル基」 の場合と仝く同様であり、 ¾体的には、 了述の直鎖又は分枝状の C , ,。アルキル基 （特に好ましくはメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチ ル基、 イソペンチル基、 2 ， 2—ジメチルプロピル基、 4—メチルペンチル基等 の C , «アルキル基） 、 前述の直鎖又は分枝状の C 2— I Uアルケニル基 （特に好まし くは 1—メチルビニル基、 2—メチルビニル基、 3 —メチルー 3 —プロぺニル基 等の C 2— 8アルケニル基） 、 前述の Cト，。シクロアルキル基 （特に好ましくはシク 口プロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへ シル基等の シクロアルキル基
) 、 前述の〇5 - «シクロアルケニル基 （特に好ましくはシクロペンテニル基、 シク 口へキセニル基等の c 5 «シクロアルケニル基） 、 前述の C 3 - i。シクロアルキル C ， 。アルキル基 （特に好ましくはシクロプロピルメチル基、 2—シクロプロピル ェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 2—シクロ へキシルェチル基等の C :! 7シクロアルキル Cト 4低級アルキル基） 、 前述のァリ ール基 （特に好ましくはフエ二ル基） 、 ォキソ基、 前述のァラルキル基 （特に好 ましくはべンジル基、 フエネチル基等のフエニル C H低級アルキル基） 及び前述 のァリールアルケニル基 （特に好ましくは 2—フエ二ルビニル基） から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよぃシクロアルケニル基 （特にシクロべ ンテニル基、 シクロへキセニル基） を意味し、 好ましくは 1 一イソプロピル一 2 —シクロペンテニル基、 1 —イソプロピル一 3 —シクロペンテニル基、 1 一イソ プチルー 2ーシクロペンテニル基、 1—ィソブチル一 3—シクロペンテニル基、 1ーィソペンチル一 2—シクロペンテニル基、 1ーィソペンチルー 3—シクロべ ンテニル基、 1 —シクロへキシルメチルー 2—シクロペンテニル基、 1ーシクロ へキシルメチル一 3 —シクロペンテニル基、 1ーシクロへキセニル基、 2—シク 口へキセニル基、 3—シクロへキセニル基、 1 一メチル一 2 —シクロへキセニル 基、 1 一メチル一 3—シクロへキセニル基、 1 一ェチル— 2—シクロへキセニル 基、 1 一ェチル一 3 —シクロへキセニル基、 1 —プロピル— 2 —シクロへキセニ ル基、 1 —プロピル一 3 —シクロへキセニル基、 1 —イソプロピル一 2 —シクロ へキセニル基、 1 —イソプロピル一 3—シクロへキセニル基、 1ーブチルー 2— シクロへキセニル基、 1 —ブチル _ 3—シクロへキセニル基、 1 一イソブチルー 2—シクロへキセニル基、 1 一イソブチルー 3 —シクロへキセニル基、 1 一ペン チル一 2 —シクロへキセニル基、 1 —ペンチル— 3 —シクロへキセニル基、 1 - ィソペンチル一 2—シクロへキセニル 、 1 —ィソペンチル一 3—シクロへキセ ニル基、 1— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 2 —シクロへキセニル基、 1— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 3 —シクロへキ'セニル基、 1一 （4ーメチルペン チル） 一 2—シクロへキセニル基、 1一 （4—メチルペンチル） 一 3—シクロへ キセニル基、 1—シクロプロピル一 2—シクロへキセニル基、 1ーシクロプロピ ルー 3—シクロへキセニル基、 1—シクロへキシルー 2ーシクロへキセニル基、 1—シクロへキシル一 3—シクロへキセニル基、 1—フエ二ルー 2—シクロへキ セニル基、 1 —フエニル一 3—シクロへキセニル基、 1ーシクロプロピルメチル - 2—シクロへキセニル基、 1—シクロプロピルメチル一 3—シクロへキセニル 基、 1ーシクロへキシルメチル一 2—シクロへキセニル基、 1ーシクロへキシル メチルー 3 —シクロへキセニル基、 1一 （ 2—シクロプロピルェチル） 一 2—シ クロへキセニル基、 1— ( 2—シクロプロピルェチル） 一 3—シクロへキセニル 基、 1一 （ 2—シクロペンチルェチル） — 2—シクロへキセニル基、 1— ( 2— シクロペンチルェチル） 一 3 —シクロへキセニル基、 1— ( 2—シクロへキシル ェチル） 一 2 —シクロへキセニル基、 1 - ( 2 —シクロへキシルェチル） —3— シクロへキセニル基である。 史に、 匿換位置は特に限定されるものではないが、 特に好ましくは 1位の置換であり、 また置換基は上記いずれの置換基でもよいが 、 特に好ましくは直鎖又は分枝状の C ^ - , «アルキル基又は C : ,。シクロアルキル C , アルキル基である。
Rにおける 「置換されていてもよい C 3 - ,。シクロアルキル C ，。アルキル基」 とは、 前述の C 3 n)シクロアルキル基 （特に好ましくはシクロペンチル基、 シク 口へキシル基等の C :! 7シクロアルキル基） 、 前述の C 5 シクロアルケニル基 （ 特に好ましくはシクロペンテニル基、 シクロへキセニル基 C 5— 7シクロアルケニル 基） 及び前述のァリール基 （特に好ましくはフヱニル基） から選ばれる 1乃至 4 個の i 換基で置換されていてもよい、 かつ d , «アルキル基が直鎖又は分枝状の 。シクロアルキル C , 1 ()アルキル基 （特に好ましくはシクロへキシルメチル 基、 1—シクロへキシルェチル基、 1ーシクロへキシル— 1—メチルェチル基、 1—シクロへキシルー 2 —メチルプロピル基、 1—シクロへキシル一 3—メチル ブチル基、 1ーシクロへキシルへキシル基、 1'ーシクロへキシル— 4—メチルぺ ンチル基、 1—シクロへキシルヘプチル基） を意味する。 置換位置は特に限定さ れるものではなく、 直鎖又は分枝状の Cい，。アルキル基部分に該置換基を有して もよい。 好ましくはシクロへキシルメチル基、 1—シクロへキシルェチル基、 シ クロへキシルシクロペンチルメチル基、 ジシクロへキシルメチル基、 1ーシクロ へキシル— 1—メチルェチル基、 1—シクロへキシルー 2 _メチルプロピル基、 1—シクロへキシルー 3—メチルブチル基、 1ーシクロへキシルー 4—メチルぺ ンチル基、 1 —シクロへキシルへキシル基、 1 —シクロへキシルヘプチル基であ る。 Rにおける 「置換されていてもよいァリール基」 とは、 前述の直鎖又は分枝状 の C t Bアルキル基 （特に好ましくは t e r t —ブチル基） 、 前述のハロゲン原子
(特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） 及び二ト口基から選ばれる 1乃至 4個 の置換基で il2換されていてもよいァリール基 （特に好ましくはフエニル基） を意 味し、 好ましくはフエニル基、 2 —クロ口フエ二ル基、 4—ニ トロフエニル基、 3， 5—ジ一 t e r t —ブチルフエニル基である。
Rにおける 「置換されていてもよいァラルキル基」 とは、 前述のハロゲン原子
(特に好ましくはフッ素原了-、 塩素原子） 、 ニトロ基及び水酸基から選ばれる置 換基で置換されていてもよい、 かつ C ,— 低級アルキル基が直鎖又は分枝状のァラ ルキル基 （特に好ましくはべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基） を意味 する。 置換位置は特に限定されるものではなく、 直鎖又は分枝状の C , 低級アル キル基部分に該置換基を宵してもよい。 好ましくはべンジル基、 トリチル基であ る。
Rにおける 「窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されて いてもよい 5乃至 6眞の複素環基」 とは、 前述の直鎖又は分枝状の C アルキル 基 （特に好ましくは t e r t —ブチル基） 、 前述のハロゲン原子 （特に好ましく はフッ素原子、 塩素原子） 及び二ト口基から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換 されていてもよい前記複素環基を意味し、 好ましくは芳香族複素環基である。 特 に好ましくはフリル基、 チェ二ル基、 ピリジル基である。
における 「置換されていてもよい直鎖又は分枝状の 。アルキル基」 とは 、 前述のハロゲン原子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） 、 前述の C ,―. ,低 級アルコキシ基 （特に好ましくはメ トキシ基） 、 前述の C . ,低級アルキル基 （特 に好ましくはメチル基） 又は前述のァシル基 （特に好ましくはァセチル基） 又は 水酸基で置換されていてもよいアミノ基、 前述の C t ^低級アルキルチオ基 （特に 好ましくはメチルチオ基） 、 力ルバモイル基、 水酸基、 前述のァシル基を有する ァシルォキシ基 （特に好ましくはァセチルォキシ基） 、 カルボキシ基、 ァシル基 (特に好ましくはメ トキシカルボニル基） 及び前述の置換されてもよいァリール 基を有するァリ一ルォキシ基 （特に好ましくはフエノキシ基、 4—クロロフエノ キシ基） から選ばれる置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状の C卜 1 0ァ ルキル基を意味し、 好ましくはメチル基、 クロロメチル基、 ェチル基、 イソプロ ピル基、 1ーメチルー 2—ペンチル基、 ォクチル基、 メ トキシメチル基、 ジメチ ルァミノメチル基、 ァセチルァミノメチル基、 1ーァセチルアミノエチル基、 1 ーァセチルァミノ一 2 —メチルプロピル基、 1—ァセチルァミノ— 3—メチルブ チル基、 1 —ァセチルァミノ一 3—メチルチオプロピル基、 1ーァセチルァミノ 一 3—力ルバモイルプロピル基、 1 —ヒ ドロキシ— 1 一メチルェチル基、 1ーァ セチルォキシ一 1—メチルェチル基、 4—カルボキシブチル基、 2—メ トキシカ ルボニルェチル基、 フエノキシメチル基、 4—クロロフエノキシメチル基である
R >における 「C ,— 4低級アルコキシ基」 とは、 好ましくはメ トキシ基、 t e r t 一ブトキシ基である。
における 「C 低級アルキルチオ基」 とは、 好ましくはメチルチオ基であ る。
R ,における 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 前述の C ,―. >低級アルキ ル基 （特に好ましくはェチル基、 イソプロピル基、 t e r t —ブチル基） 、 述 のァシル基 （特に好ましくはァセチル基、 ベンゾィル甚） 及び前述の C , 低級ァ ルコキシ基で置換されていてもよい前述のァリール基 （特に好ましくはフエニル 基、 4ーメ 卜キシフエニル基） から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミ ノ基を意味し、 好ましくはェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 t e r t— プチルァミノ基、 フエニルァミノ基、 4ーメ トキシフエ二ルァミノ基である。
R >における 「置換されていてもよいウレィ ド基」 とは、 前述の 低級アル キル基 （特に好ましくはメチル基、 ェチル基） 、 前述のァシル基 （特に好ましく はァセチル基、 ベンゾィル基） 及び前述の C , ·· .,低級アルコキシ基で置換されてい てもよい前述のァリール基 （特に好ましくはフエニル基、 4—メ トキシフエ二ル から選ばれる置換基で置換されていてもよいウレィ ド基を意味し、 好ましく は N, Ν' ージフエニルウレイ ド基である。
R,における 「^換されていてもよい C3.,。シクロアルキル S」 とは、 前述の : 鎖又は分枝状の C , ·,()アルキル基 （特に好ましくはメチル基、 t e r t—プチル ¾、 イソペンチル基） 、 アミノ基、 前述の C 低級アルキル又は前述のァシル出 置換されていてもよいアミノ基 （特に好ましくはメチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 ァセチルァミノ基、 ベンジルァミノ基） から選ばれる置換基で置換されてい てもよい C シクロアルキル基 （特に好ましくはシクロプロピル基、 シクロへ キシル基） を意味し、 好ましくはシクロプロピル基、 シクロへキシル基、 1—メ チルシクロへキシル基、 1—イソペンチルシクロへキシル基、 1—アミノシクロ へキシル基、 1ーァセチルアミノシクロへキシル基、 4一 t e r t—ブチルシク 口へキシル基である。
R ,における 「置換されていてもよい C — i シクロアルキル C i。アルキル基」 とは、 前述の。3—1()シクロアルキル基 （特に好ましくはシクロペンチル基、 シク 口へキシル基） 、 前述の C5 8シクロアルケニル基 （特に好ましくはシクロペンテ ニル基、 シクロへキセニル基） 及び前述のァリール基 （特に好ましくはフエニル 基） から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 かつ C ,アルキル基が直鎖 又は分枝状の。 。シクロアルキル Ci—i。アルキル基 （特に好ましくはシクロへ キシル基） を意味する。 置換位置は特に限定されるものではなく、 直鎖又は分枝 状の C 。アルキル基部分に該置換基を有してもよい。 好ましくはシクロへキシ ルメチル基である。
における 「置換されていてもよいァリール基」 とは、 前述の直鎖又は分枝状 の Cい 6アルキル基 （特に好ましくはメチル基、 t e r t—ブチル基） 、 前述のハ ロゲン原子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） 、 ニトロ基、 水酸基、 前述 の C ,―. ,低級アルコキシ基 （特に好ましくはメ トキシ基） 及び前述のァシル基 （特 に好ましくは 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二 ルチオカルボ二ル¾) から選ばれる置換基で 換されていてもよいァリール基 （ 特に好ましくはフヱニル基、 ナフチル基） を意味し、 好ましくはフエニル基、 1 —ナフチル fi、 2 —ナフチル基、 2 —クロ口フエ二ル¾、 2 , 6 —ジクロロフエ ニル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 2—ニトロフ ェニル基、 4—ニトロフエニル基、 3 ， 5—ジ— t e r t —ブチル— 4—ヒ ドロ キシフエニル基、 4 一 [ 2— （ 1 —イソペンチルシクロへキサンカルボニルアミ ノ） フエ二ルチオカルボニル] フエニル基である。
における 「置換されていてもよいァラルキル基」 とは、 前述のハロゲン原子 (特に好ましくはフ、ソ素原子、 塩素原子） 、 ニトロ基、 前述の 低級アルキル ^又は前述のァシル基で置換されていてもよいアミノ基 （特に好ましくはアミノ ¾、 ァセチルアミノ^、 ビバロイルァミノ基、 1 —メチルシクロへキサンカルボ ニルアミノ甚、 t e r t —ブトキシカルボニルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基） 及び水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 かつ C 低級アルキル 基が直鎖又は分枝状のァラルキル基 （特に好ましくはべンジル基、 フエネチル基 、 3—フエニルプロピル基、 ナフチルメチル基、 ビフエニルメチル基） を意味す る。 置換位置は特に限定されるものではなく、 直鎖又は分枝状の C , - .,低級アルキ ル基部分に該置換基を有してもよい。 好ましく'はべンジル基、 フヱネチル基、 3 —フエニルプロピル基、 2 —ナフチルメチル基、 4 —ビフエニルメチル基、 ベン ズヒ ドリル基、 2 —クロ口フエニルメチル基、 3 —クロ口フエニルメチル基、 4 —クロ口フエニルメチル基、 2 —ニトロフエニルメチル基、 4—ニトロフエニル メチル基、 2—ビバロイルァミノフエニルメチル基、 2 — （ 1—メチルシクロへ キサンカルボニルァミノ） フエニルメチル基、 2— t e r t —ブトキシカルボ二 ルァミノフエニルメチル基、 3 —ァセチルァミノフエニルメチル基、 3— ( 1— メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニルメチル基、 ひ一ァミノべンジ ル基、 ひ一ァセチルァミノべンジル基、 - ( 1 —メチルシクロへキサンカルボ ニルァミノ） ベンジル基、 《—ベンゾィルァミノべンジル基、 ひ一アミノフエネ チル基、 ひ一ァセチルァミノフエネチル基、 1—ァセチルアミノー 2— ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） ェチル基である。
R ,における 「[1換されていてもよいァリールアルケニル J 」 とは、 前述の直鎖 乂は分枝状の Cい B低級アルキル基 （特に好ましくはメチル基、 t e r t—プチル Ά) 、 前述のハロゲン原子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） 、 ニトロ基 及び水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよいァリールァルケニル基 （ 特にフエ二ルビニル基） を意味し、 好ましくは 2—フエ二ルビニル¾である。
における 「置換されていてもよいァリールチオ基」 とは、 前述のハロゲン原 子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） 、 ニトロ基、 前述の C , ·,低級アルキ ル基又は前述のァシル基で置換されていてもよいアミノ基 （特に好ましくはアミ ノ基、 ァセチルァミノ基、 ビバロイルァミノ基、 1ーメチルシクロへキサンカル ボニルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基） 、 水酸基及び前述のハロゲン化 C 低級 アルキル基 （特に好ましくはトリフルォロメチル基） から選ばれる置換基で置換 されていてもよいァリ一ルチオ S (特に好ましくはフエ二ルチオ基） を意味し、 好ましくはフエ二ルチオ基、 2—ビバロイルァミノフエ二ルチオ基、 2 - ( 1 - メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二ルチオ基、 2— ( 1—メチルシ クロへキサンカルボニルアミノー 4— ト リフルォロメチル） フエ二ルチオ基であ る。
における 「窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されて いてもよい 5乃至 6員の複素環基」 とは、 前述の直鎖又は分枝状の C卜6アルキル 基 （特に好ましくはメチル基） 、 ハロゲン原子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩 素原子） 、 前述のァシル基 （特に好ましくはァセチル基、 ベンゾィル基） 及びォ キソ基から選ばれる置換基で置換されてもよい複素環基 （特に好ましくはピリジ ル基等の芳香族複素環基又はピぺリジル基、 ピロリジニル基等の非芳香 複素環 基） を意味し、 好ましくは 3 —ヒリジル基、 1ーメチルー 4ーピペリジル基、 1 一ァセチルー 4ーピペリジル基、 5—ォキソ一 2—ピロリジニル基、 1一ァセチ ル一 2—ピロリジニル基、 1一ベンゾィル一 2—ピロリジニル基である。 特に好 ましくは 1—メチル一 4—ピペリジル基や 1一ァセチルー 4ーピペリジル基等の 4ーピペリジル基である。
R ,における 「[S換されていてもよい 5乃至 6員のへテロアリールアルキル基」 とは、 ι' 述の直鎖又は分枝状の C , 6アルキル基 （特に好ましくはメチル基） 及び 前述のハロゲン原子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） で置換されていて もよい前記へテロアリールアルキル基 （特に好ましくは 2—テニル基） を意味し 、 好ましくは 2—テニル基である。
R 2における 「置換されていてもよい C , 低級アルキル基」 とは、 前述の 低級アルコキシ S (特に好ましくはメ トキシ基） 、 前述の C . ,低級アルキル基 又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基 （特に好ましくはジメチルアミノ ¾) 、 述の d .,低級アルキルチオ基 （特に好ましくはメチルチオ基） 、 力ルバ モイル基、 水酸基、 カルボキシ基、 前述のァシル基 （特に好ましくはメ トキシカ ルポ二ル基） 及び前述の複素環基 （特に好ましくはチェニル基等の芳香族複素環 基又はテトラヒドロフリル基等の非芳香族複素環基） から選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されていてもよい Cぃ. 4低級アルキル基 （特に好ましくはメチル基） を意味し、 好ましくはテトラヒドロフリルメチル基である。
R 2における 「置換されてもよいァリール基」 とは、 R ,におけるそれと同様であ る。 好ましくはフエニル基、 ハロゲン置換フエニル基、 ァシルァミノ置換フエ二 ル基等である。
X u X 2、 Χ 3、 における 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を意味し、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。
X u X 2、 Χ 3、 乂.,における 「C H低級アルキル基」 とは、 好ましくはメチル 基である。
X u X 2、 Χ 3、 乂.>における 「ハロゲン化 C Η低級アルキル基 I とは、 前述の ハロゲン原子 （特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子） で置換された 低級ァ ルキル基 （特に好ましくはメチル基） を意味し、 好ましくはト リフルォロメチル 基である。
Χ X Χ :κ こおける 「c , · 低級アルコキシ基」 とは、 好ましくはメ ト キシ基である。
λ A 2 X !における 「ァシル基」 とは、 好ましくはベン Vィル基であ る。
X , X z Χ , 乂.,における 「ァリール基」 とは、 好ましくはフエニル基であ る。
R ' ' における 「 1 一置換一 C ，《シクロアルキル基」 とは、 シクロアルキル 基 （例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基等であり、 好ましくは C 5— 7シクロアルキル基であり、 特に好ましくはシクロへキシル基である） の 1位に前述の直鎖又は分枝状の C ,―
1 ()アルキル基 （特に好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2 2—ジメチル プロピル基、 4ーメチルペンチル基、 2 —ェチルブチル基等の Cい《アルキル基） 、 前述の直鎖又は分枝状の 。アルケニル基 （特に好ましくは 1—メチルビ二 ル基、 2—メチルビニル基、 3 —メチル— 3—プロぺニル基等の C 2— «アルケニル 基） 前述の C :i— M,シクロアルキル¾ (特に好ましくはシクロプロピル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基等の C 3 · 7シクロアルキル基） 、 前述の C 5 8シ クロアルケニル基 （特に好ましくはシクロペンテニル基、 シクロへキセニル基等 の C 5 6シクロアルケニル基） 前述の C シクロアルキル C卜 )アルキル基 （ 特に好ましくはシクロプロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シ クロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基 等の C :,— 7シクロアルキル C H低級アルキル基） 前述のァリール基 （特に好ま しくはフエニル基） 、 前述のァラルキル基 （特に好ましくはべンジル基、 フエネ チル基等のフエニル C , .,低級アルキル基） 及び前述のァリ一ルァルケニル基 （特 に好ましくは 2—フエ二ルビニル基） から選ばれる置換基で置換されていること を意味し、 好ましくは 1—イソペンチルシクロブチル基、 1—イソプロピルシク 口ペンチル基、 1 —イソブチルシクロペンチル基、 1 —イソペンチルシクロペン チル ¾、 1—シクロへキシルメチルシクロペンチル基、 1ーメチルシクロへキシ ル基、 1ーェチルシクロへキシル基、 1 一プロビルシクロへキシル基、 1—イソ プロビルシクロへキシル基、 1—ブチルシクロへキシル基、 1一イソブチルシク 口へキシル基、 1 一ペンチルシクロへキシル基、 1 —イソペンチルシクロへキシ ル基、 1— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） シクロへキシル基、 1— ( 4 一メチル ペンチル） シクロへキシル基、 1— ( 2—ェチルプチル） シクロへキシル基、 1 —シクロプロビルシクロへキシル基、 1—ビシクロへキシル基、 1 一フエニルシ クロへキシル J¾、 1 —シクロプロピルメチルシクロへキシル基、 1—シクロへキ シルメチルシクロへキシル基、 1— ( 2—シクロプロピルェチル） シクロへキシ ル基、 1— ( 2 —シクロペンチルェチル） シクロへキシル基、 1一 （ 2—シクロ へキシルェチル） シクロへキシル基、 1—イソペンチルシクロへプチル基である 。 1位置換基として特に好ましくは直鎖又は分枝状の C , ,。アルキル基である。
R ' ' における 「 1 一置換一 C「,— シクロアルケニル基」 とは、 シクロアルケ二 ル基 （特に好ましくはシクロペンテニル基、 ジクロへキセニル基等の c「, ンクロ アルケニル基である） の 1位に前述の直鎖又は分枝状の Cい 。アルキル基 （特に 好ましくはメチル s、 ェチル ¾、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 4—メ チルペンチル基等の C i aアルキル基） 、 前述の直鎖又は分枝状の C i。アルケニ ル基 （特に好ましくは 1 —メチルビニル基、 2—メチルビニル基、 3—メチル一 3—プロぺニル基等の C 2 «アルケニル基） 、 前述の C :! - 1 ()シクロアルキル基 （特 に好ましくはシクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の C :! 7シクロアルキル基） 、 前述の C「,— 8シクロアルケニル基 （特に好ましくはシクロ ペンテニル基、 シクロへキセニル基等の（： 6シクロアルケニル基） 、 前述の C ,.i 1 0シクロアルキル C , 。アルキル基 （特に好ましくはシクロプロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメ チル ¾、 2—シクロへキシルェチル基等の C :i シクロアルキル C , 低級アルキ ル基） 、 前述のァリール基 （特に好ましくはフエニル基） 、 前述のァラルキル基 (特に好ましくはべンジル基、 フヱネチル基等のフヱニル C 低級アルキル基） 及び前述のァリールアルケニル基 （特に好ましくは 2—フエ二ルビニル基） から 選ばれる置換基で置換されていることを意味し、 好ましくは 1 一イソプロピル一 2—シクロペンテニル基、 1 —イソプロピル一 3 —シクロペンテニル基、 1—ィ ソブチルー 2 —シクロペンテニル基、 1—ィソブチル一 3—シクロペンテニル基 、 1 —イソペンチルー 2 —シクロペンテニル基、 1 —イソペンチルー 3 —シクロ ペンテニル^、 1ーシクロへキシルメチルー 2—シクロペンテニル甚、 1—シク 口へキシルメチル一 3—シクロペンテニル基、 1—メチルー 2—シクロへキセニ ル基、 1 —メチルー 3—シクロへキセニル基、 1ーェチルー 2 —シクロへキセニ ル基、 1 一ェチル— 3—シクロへキセニル基、 1 —プロピル— 2—シクロへキセ ニル基、 1 —プロピル一 3 —シクロへキセニル基、 1 一イソプロピル一 2—シク 口へキセニル基、 1 —イソプロピル一 3 —シクロへキセニル基、 1—プチルー 2 —シクロへキセニル基、 1一ブチル一 3 —シクロへキセニル基、 1—イソブチル — 2—シクロへキセニル基、 1 一イソブチル— 3 —シクロへキセニル基、 1—ぺ ンチルー 2 —シクロへキセニル基、 1 一ペンチル— 3—シクロへキセニル基、 1 —ィソペンチル一 2—シクロへキセニル基、 1—ィソペンチルー 3—シクロへキ セニル基、 1— ( 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2 —シクロへキセニル基、 1 一 ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 3 —シクロへキセニル基、 1— ( 4ーメチルぺ ンチル） 一 2—シクロへキセニル基、 1— ( 4—メチルペンチル） 一 3—シクロ へキセニル基、 1ーシクロプロピル一 2—シクロへキセニル基、 1ーシクロプロ ピル一 3—シクロへキセニル基、 1 一シクロへキシルー 2—シクロへキセニル基 、 1ーシクロへキシル一 3—シクロへキセニル基、 1 —フエニル一 2—シクロへ キセニル基、 1 —フエニル一 3 —シクロへキセニル基、 1ーシクロプロピルメチ ル一 2—シクロへキセニル基、 1ーシクロプロピルメチルー 3 —シク口へキセニ ル基、 1—シクロへキシルメチルー 2—シクロへキセニル基、 1ーシクロへキシ ルメチルー 3—シクロへキセニル基、 1— ( 2—シクロプロピルェチル） — 2— シクロへキセニル基、 1一 （ 2—シクロプロピルェチル） 一 3—シクロへキセニ ル基、 1 _ ( 2 —シクロペンチルェチル） — 2 —シクロへキセニル基、 1— ( 2 ーシクロペンチルェチル） 一 3 —シクロへキセニル基、 1— ( 2—シクロへキシ ルェチル） 一 2 —シクロへキセニル基、 1— ( 2—シクロへキシルェチル） 一 3 ーシクロへキセニル基である。 1位置換基として特に好ましくは直鎖又は分枝状 の C , 1 ()アルキル基である。
「プロ ドラッグ化合物」 とは、 化学的又は代謝的に分解し^る基を^し、 加水 分解や加溶媒分解によって又は生理条件下で分解することによって薬学的に活性 を示す本発明化合物の誘導体である。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 上記一般式 （ I ) で示される化合物と無毒性の 塩を形成するものであれば如何なるものであってもよいが、 例えば塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩； ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 プロピオン酸 塩、 シユウ酸塩、 グリコール酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 ヒ ドロ キシマレイン酸塩、 メチルマレイン酸塩、 フマール酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸 塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 ケィ皮酸塩、 ァスコルビン酸塩、 サ リチル酸塩、 2—ァセ トキシ安息香酸塩、 ニコチン酸塩、 イソニコチン酸塩等の 有機酸塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、 ナフ夕レンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩； ァスパラギン酸塩、 グル夕ミン酸塩等の酸性ァミノ酸塩； ナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩； マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル力 リ七類金属塩；アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピ リジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' —ジベンジルェチ レンジアミン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のアミノ酸塩を挙げ ることができる。 また、 場合によっては水和物、 乂はアルコール等との溶媒和物 であってもよい。
更に、 より具体的に述べるならば、 一般式 （ I ) における Rとしては 1 一イソ プチルシクロへキシル基、 1— ( 2—ェチルプチル） シクロへキシル基、 1—ィ ソペンチルシクロへキシル基が、 Yとしては一 C O—が、 X Χ 2、 Χ 3及び X ., としてはそれぞれ水素原子が、 Ζとしてはイソプチリル基、 1—アセリチル— 4 —ピペリジンカルボニル基が特に好ましい。
本発明化合物は、 優れた C E T P活性阻害作用を有し、 今までにない新しい夕 ィプの高脂血 又は動脈硬化性疾患の予防又は治癍藥として期待される。
一般式 （ I ) で示される本発明化合物又はその医薬上許容し得る塩を医桀製剤 として用いる場合には、 通常、 それ Θ体公知の薬理学的に許容される担体、 賦形 剂、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色 剤、 甘味剤、 粘裯剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植 物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ポリエチレング リコ一ル、 グリセロールトリァゼテートゼラ ン、 ラクトース、 デンプン等のよ うな炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混 合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 座剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態 により経口又は非経口的に投与することができる。
上記医薬製剤において、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物又はその医薬上 許容し得る塩は、 C E T P活性を阻害し、 高脂血症及び動脈硬化性疾患等の C E T P活性に起因する疾患の予防又は治療に有効な量含有される。 当業者はこのよ うな有効量を容易に決定することができる。 投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢 、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1日当たり化 合物 （I) を 1~ 100 Omg、 特に 50mg〜80 Omgを投与するのが好ま しい。
本発明の化合物は例えば下記の方法によって製造することができるが、 本発明 の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではないことは勿論である。
Figure imgf000060_0001
(工程 1)
化合物 （II— 2) (式中、 R、 X Χ2、 Χ:κ X 及び Υは前述のとおりであ る） は、 化合物 （VI) (式中、 Χ 1 X:i及び XJi前述のとおりである） と 化合物 （XII) (式中、 Xはハロゲン原子であり、 R及び Yは前述のとおりである ) をピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペラジ ン等の塩基の存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 エーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロピルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 へ キサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加 温下で反応させることにより合成することができる。
化合物 （ I II一 2 ) は下記ェ ί¾ 2により化合物 （ Π— 2 ) から合成することがで きる
(工程 2)
化合物 （ΙΠ— 2) (式中、 R、 X,、 X Χ: Χ·!及び Υは前述のとおりであ る） は、 化合物 （II— 2) (式中、 R、 X" X2、 Χ;!, Χ.4及び Υは前述のとお りである） を水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化リチウム アルミニウム、 トリフエニルホスフィン、 亜鉛、 スズ等の還元剤存在下、 メ夕ノ ール、 エタノール、 エーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジイソプロピ ルェ一テル、 ジメ トキシェ夕ン、 トルエン、 へキサン、 アセ トン、 酢酸等の有機 溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合 成することができる。
また、 化合物 （II— 2) 又は化合物 （IV— 2) は、 下記工程 3又は工程 4によ り化合物 （III— 2) から合成することもできる。
(工程 3)
化合物 （II— 2) (式中、 R、 Xu Χ2、 Χ: Χ4及び Υは前述のとおりであ る） は、 化合物 （III一 2) (式中、 R、 Χ,, Χ2、 Χ:κ Χ>及び Υは前述のとお りである） をヨウ素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 ジメチルスルホキシ ド等の酸化剤存在下、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 ジォキサン、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジイソプロピルエーテル、 ジメ トキシェタン、 アセ トン、 トルェ ン、 へキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 酢酸等の苻機溶媒、 水若しくはこれらの 混合溶媒乂は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成すること ができる。
(工程 4)
化合物 （IV— 2) (式中、 R、 R u X" X2、 X3、 X Y及び Yiは前述の とおりである） は、 化合物 （III一 2 ) (式中、 R、 X Χ2、 Χ:κ X 及び Υは 前述のとおりである） と酸ハライ ド R〖— ΥΧ (式中、 R" X及び Yは前述のと おりである） 、 イソシァネート R.— NY (式中、 Ri及び Yは前述のとおりであ る） 、 炭酸ハラィ FRi— 0— YX (式中、 R X及び Yは前述のとおりである ) 又はチォ炭酸ハライ ド I^— S— YX (式中、 X及び Yは前述のとおりで ある） とをピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビ ペラジン等の塩基の存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 エーテル 、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジイソプロピルエーテル、 ジメ トキシェ夕 ン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下 乃至加温下で反応させるか、 カルボン酸 R,_COOH (式中、 は前述のとお りである） 又はチォカルボン酸 — YSH ('式中、 Rt及び Yは前述のとおりで ある） と 1ーェチル一 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド ·塩 酸塩、 ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 カルボ 二ルジィ ミダゾ一ル等の縮合剤にて、 必要に応じ 1―ヒ ドロキシベンゾ卜リァゾ ール、 ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド、 N—ヒ ドロキシ一 5—ノルボルネン一 2 , 3 —ジカルボン酸ィ ミ ド等の活性化剤存在下、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ァセトニト リル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキ シド、 四塩化炭素、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至 加温下で反応させるか （ここで、 この反応はピリジン、 卜リェチルァミン等の塩 基存在下で行ってもよい） 、 又はカルボン酸 Ri— COOH (式中、 は前述の とおりである） と卜リエチルァミン、 ピリジン等の塩基及びクロ口炭酸ェチル等 の存在—卩、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒 屮、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。 また、 R ,がカルボキシ基を有する基の場合は、 対応するエステルを用いてこの工程を行つ た後、 酸を用いた公知の方法により加水分解することで合成することができる。 ここで、 化合物 （IV— 2) は、 化合物 （III— 2) を単離することなく、 上記ェ 程 2又は下^工程 7若しくは下記工程 10を行った後、 続けて工程 4を行なって も合成することができる。
更に、 化合物 （V— 2) は下記工程 5又は工程 5' により合成することができ る。 ここで、 工程 5は特に R2が置換されていてもよい低級アルキル基であるとき に好適であり、 ：[程 5' は特に R2が置換されていてもよいァリール基であるとき に好適である。
(工程 5)
化合物 （V— 2) (式中、 R、 R2、 Χκ X Χ3、 Χ>及び Υは前述のとおり である） は、 R2— X (式中、 R 2及び Xは前述のとおりである） 及びチォ硫酸ナ トリウム等の硫黄化合物をエタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメ トキシェタン、 アセトン、 ァセト '二トリル等の有機溶媒、 水又はこ れらの混合溶液中、 室温下乃至加温下で反応させた溶液に、 化合物 （III一 2) ( 式中、 R、 Xu Χ2、 Χ: Χ,,及び Υは前述のとおりである） 及び水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム等 の塩基性水溶液を氷冷下乃至加温下で加え、 反応させることにより合成すること ができる。
(工程 5， )
化合物 （V— 2) (式中、 R、 R2、 Χ Χ2、 Χ:κ X,及び Υは前述のとおり である） は、 R2— SH (式中、 R2は前述のとおりである） を四塩化炭素中、 氷 冷下乃至室温下でトリメチルシラン一イミダゾ一ルと反応させた溶液に、 化合物 (II- 2 ) (式中、 R、 X 1 X 3、 X.t及び Yは前述のとおりである） 及び 塩化スルフリルをトリエチルァミン、 ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メ チルピペラジン等の塩基存在ド、 四塩化炭素屮、 氷冷下乃至室温下で反応させた f 液を加え、 反応させることにより合成することができる。
ところで、 化合物 （III一 2) は F記の経路でも合成することができる。
(工程 6)
化合物 （XI) (式中、 R、 X" Χ2、 Χ;κ Χ 4及び Υは前述のとおりである） は、 化合物 （X) (式中、 Χ Χ2、 Χ3及び X.,は前述のとおりである） と化合 物 （XII) (式中、 R、 X及び Yは前述のとおりである） とをピリジン、 トリェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペラジン等の塩基存在下、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 エーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジイソプロピルエーテル、 ジメ トキシェタン、 へキサン等の有機溶媒、 水若 しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることによ り合成することができる。
(工程 7)
化合物 （III— 2) (式中、 R、 X X Χ3、 Χ4及び Υは前述のとおりであ る） は、 化合物 （XI) (式中、 R、 X X2、' X3、 及び Υは前述のとおりで ある） を酢酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 エーテル、 ジイソプロ ピルエーテル等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反 応させることにより合成することができる。
また、 化合物 （III— 2) は下記の経路でも合成することができる。
(工程 8)
化合物 （VIII) (式中、 Ru及び R, ま同一又は異なっていてよくメチル、 ェ チル等の低級アルキル基であり、 Xi、 X2、 Xa及び X,は前述のとおりである） は、 化合物 （VII) (式中、 X X χ3及び X は前述のとおりである） と化合 物 （XIII) (式中、 R H、 R L 2及び Xは前述のとおりである） とを水素化ナトリ ゥム、 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン等の塩基存在下、 ジメチルホル ムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン等の有機溶媒又 はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させた後、 その生成物をフエ二 ルエーテル、 スルホラン等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 9 )
化合物 （IX) (式中、 R、 R , u R12、 Xu 1 Χ:ι, X.,及び Yは前述のと おりである） は、 化合物 （VIII) (式中、 R M、 R 12、 X K 1 X3及び X·,は 前述のとおりである） を塩化スズ、 亜鉛、 鉄、 亚ニチオン酸ナトリウム、 硫化ナ トリウム、 二硫化ナトリゥム等の還元剤存在下、 酢酸ェチル、 酢酸、 メタノール 、 エタノール、 ェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロピルェ 一テル、 ジメ 卜キシェ夕ン、 トルエン等の冇機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中 、 冷却下乃至加温下で反応させた後、 反応物と化合物 （XII) (式中、 R、 X及び Yは前述のとおりである） とをピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホ リン、 N—メチルビペラジン等の塩基存在下、'クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テ トラヒドロフラン、 ェ一テル、 ジォキサン、 ジイソプロピルェ一テル、 ジメ トキ シェタン、 トルエン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は 無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 1 0 )
化合物 （III— 2) (式中、 R、 X" Χ2、 Χ: X 及び Υは前述のとおりであ る） は、 化合物 （IX) (式中、 R、 R.u R Xu X2、 X Χ'!及び Υは前 述のとおりである） を水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 エーテル、 ジイソプロピル エーテル等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応さ せることにより合成することができる。
-方、 化合物 （VI ) はト-記の I-f l 1により化合物 （VI I I ) から合成すること もできる。
(工程 1 1 )
化合物 （VI ) (式中、 χ ,、 χ 2、 χ 3及び χ 4は前述のとおりである） は、 化合 物 （VI I I ) (式中、 R H、 R 、 Χ κ χ 2、 χ .'!及び乂！は前述のとおりである） を塩化スズ、 亜鉛、 鉄、 亜ニチオン酸ナトリウム、 硫化ナトリウム、 二硫化ナ卜 リウム等の還元剤存在下、 酢酸ェチル酢酸、 メタノール、 エタノール、 エーテル 、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロブルエ一テル、 ジメ トキシェ夕 ン、 トルエン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反 応させた後、 その生成物を水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥム等の塩基存在下、 メ夕ノール、 テトラヒド 口フラン、 エタノール、 ジォキサン、 ェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメ トキシェタン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反 応させた後、 その生成物をヨウ素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 ジメチ ルスルホキシド等の酸化剂存在下、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 ジォキ サン、 テトラヒ ドロフラン、 ジイソプロピルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 ァセ トン、 トルエン、 へキサン、 ジメチルフルムアミ ド、 酢酸等の有機溶媒、 水若し くはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより 合成することができる。
このようにして得られた化合物 （ I ) は公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶又はクロマトグラフィー等により、 単離精製 することができる。
本発明の化合物には、 不斉炭素に基づく立体異性体 1個以上が含まれ、 そのよ うな異性体及びそれらの混合物は全てこの発明の範囲内に包含される。 発明を実施するための最良の形態
次に^施例及び ¾験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 水発明はこれら に限定されるものではない。
^施例 1
ビス一 [ 2— (ビバロイルァミノ） フヱニル] ジスルフィ ド （式 （ I ) ； R = t—プチル、 X X Χ3、 Χ,=水素原子、 Υ =カルボニル、 Ζ = 2— (ビバ ロイルァミノ） フエ二ルチオ） の合成
工程 1 ) ビス一 （ 2—ァミノフエ二ル） ジスルフイ ド （ 8. 00 g ) 、 ピリジ ン （6. 5ml) 及びクロ口ホルム （ 150ml) の混合液を 0 °Cで撹袢し、 そ の混合液にピバロイルク口ライ ド （83ml) を滴下した。 滴下終了後、 苻機層 を水及び飽和^塩水で洗净した。 この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、 濃縮することにより固体が得られた。 得られた固体をエーテル一へキサンで洗 浄し、 滤取することにより表題化合物 （ 1 1. 15 g、 収率 83%) を得た。 実施例 2
ビス一 [2— [1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フェニル] ジスルフィ ド （式 （ I ) ； R= 1 - (2—ェチルブチル） シクロへキ シル、 Χ,、 Χ2、 Χ. Χ.'=水素原子、 Υ二カルボニル、 Ζ = 2— [ 1 - ( 2 - ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエ二ルチオ） の合成
i ) 60 %水素化ナトリウム （980mg) のテトラヒドロフラン懸濁液 （ 8 0ml) を室温で撹拌し、 シクロへキサンカルボン酸 （3. 00 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 10ml) を滴下した。 滴下終了後、 1時間撹袢し、 更に 0 °C に冷却し、 1. 5 Mリチウムイソプロピルァミ ドのシクロへキサン溶液 （ 18. 7ml) を滴下した。 その後、 室温で 1. 5時間撹拌し、 再び 0 Cに冷却して、 1—ブロモ一 2—ェチルブタン （4. 64 g) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 10 ml) を滴下した。 徐々に室温まで上げながら終夜撹拌した。 この反応液に水、 10%塩酸水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 濃縮し、 1 _ (2—ェチルプチル） シ クロへキサンカルボン酸 （3. 17 g、 収率 64%) を得た。
i i ) Ji記 i) で得られた 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボン 酸 （ 1. 50 g ) 、 塩化ォキザリル （ 0. 85ml) 、 塩化メチレン （20ml ) 及び少量のジメチルホルムアミ ドの混合溶液を室温下、 1時間撹拌した後、 減 E濃縮し、 粗生成物として 1一 （2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニル クロライ ドを得た。
工程 1 ) ビス一 （ 2—ァミノフエ二ル） ジスルフィ ド （ 825 m g ) のピリジ ン （20ml) 溶液を室温で撹袢し、 その溶液に上記 i i ) で得られた粗生成物 の 1— (2—ェチルブチル） シクロへキサンカルボニルクロライ ドを滴下した。 滴下終了後、 100°Cで終夜搅袢した。 反応液を減圧濃縮した後、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 5 ： 1) で精製することにより表題化合物 （6 67mg、 収率 32%) を得た。
実施例 3乃至 8 '
実施例 1又は実施例 2と同様にして表 1乃至表 2の化合物を得た。
Figure imgf000069_0001
表 2
Figure imgf000070_0001
また、 実施例 1又は実施例 2と同様にして表 3乃至表 4の化合物 1— 1乃至 1 1 9を得た。
Figure imgf000071_0001
69
ひ S00/86dT/I3d[ 表 4
Figure imgf000072_0001
実施例 9
N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 2, 2—ジメチルプロビオンアミ ド （式 （ I) ； R=t—プチル、 X" X2、 Χ3、 Χ4=水素原子、 Υ =カルボニル、 Ζ = 水素原子） の合成
工程 2) 上記実施例 1で得られたビス— [2— (ビバロイルァミノ） フエニル ] ジスルフィ ド （30 Omg) のメタノール （0. 4 ml) —テ卜ラヒ ドロフラ ン (4ml) 混合溶液を室温下で撹拌し、 水素化ホウ素ナトリウム （7 Omg) を加え、 4時間加熱還流した。 放冷後、 10%塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 ；へキサン ：酢酸ェチル = 10 : 1 ) で分離精製することにより表題化合物 （8 4mg、 収率 28%) を得た。
実施例 10
N— (2—メルカブトフエニル） 一 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサン カルボキサミ ド （式 （I) ； R = 1— (2—ェチルプチル） シクロへキシル、 X u χ2、 χ3、 χ4=水素原子、 Υ二カルボニル、 Ζ二水素原子） の合成
工程 2) 上記実施例 2で得られたビス一 [2— [1— (2—ェチルプチル） シ クロへキサンカルボニルアミノ] フエニル] ジスルフィ ド （667 mg) 、 卜リ フエニルホスフィン （ 577 mg) 、 ジォキサン （8ml) 、 水 （4ml) の混 合液をを 50°Cで 1時間撹拌した。 放冷後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え 、 水層をへキサンで洗浄し、 10%塩酸水で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) で精製することにより表題化合物 （378 mg、 収率 56。 ） を得 た。
表 5
実施例 化合物 m.p. ("Lノ !H NMR (CDC13 300MHz)
0 8,42(1 H， brs)
8.3K1H, dd, J=1.5, 8.4Hz)
7.50(1H， dd, J=1.5, 7.8Hz)
9 69-71 7.30(1H, ddd,J=1.5, 7.8, 8.4Hz)
7.00(1H, dt, J-1.5, 7.8Hz)
3·08(1Η, s)
1.36(9H, s)
8.45(1H, brs) .
8.33(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz)
7.5K1H, dd, J=1.5, 7.8Hz)
7.3K1H, (¾】=1.5， 7.8， 8.4Hz)
10 ΝΗ .5 - 74.0 7.00(1H, dtt J=1.5, 7.8Hz)
Uケ 68
3.07(1H, s)
2.05-2.25(2H, m)
1.20-1.80(15H, m)
0.79(6H, t, J=6.9Hz) 実施例 1 1
N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサンカルボキ サミ ド （式 （ I ) ； R= 1—イソペンチルシクロへキシル、 X,、 X2、 Χ3、 Χ4 二水素原子、 Υ =カルボニル、 Ζ二水素原子） の合成
工程 6) Ν— (2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン） カルボ二ルチオフエ ニル） 一 1—イソペンチルシクロへキサンカルボキサミ ド （式 （XI) ； R= 1 - イソペンチルシクロへキシル、 X Χ2、 Χ3、 Χ4=水素原子、 Υ二カルボニル )
2—アミノチォフエノール （ 15. 8 g) のビリジン （500ml) 溶液を室 温で撹拌し、 2等量の 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルクロライ ドを 滴下した。 滴下終了後、 60°Cで 2時間撹拌し、 放冷した。 ピリジンを減圧留去 した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧濃縮する ことにより表題化合物の粗油状物 （60 g) を得た。
工程 7) 上記工程 6) で得られた粗生成物 （60 g) をアルゴン雰囲気下、 メ 夕ノール （60ml) —テトラヒドロフラン （60ml) の混合溶媒中に溶解し 、 水酸化カリウム （24. 2 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 撹拌後、 水 （ 50ml) を加え、 へキサン （50m I X 3回） で洗浄した後、 水層を硫酸水素 カリウムで酸性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を减圧留去した。 析出した結晶状の生成 物をペンタンで洗浄し、 濾取することにより表題化合物 （23. 1 収率 60 %) を得た。
実施例 12乃至 18
実施例 1 1と同様にして表 6乃至表 7の化合物を得た。 No /一 OAV
Figure imgf000075_0001
表 7
Figure imgf000076_0001
また、 実施例 1 1と同様にして表 8の化合物 1 1— 1、 1 1— 2を得た ( 表 8
Figure imgf000076_0002
実施例 19
Ν- (2—メルカプト一 5—メ トキシフエ二ル） 一 1ーメチルシクロへキサン カルボキサミ ド （式 （ I) ； R= 1—メチルシクロへキシル、 Χι、 X 3、 X4二水 素原子. χ2 =メ トキシ、 Υ二カルボニル、 Ζ=水素原子） の合成 匸程 8) N, N—ジメチルチオ力ルバミン酸 S— (4—メ トキシ一 2—ニト 口フエニル） エステル （式 （VIII) ； R H、 R12=メチル、 Χ,、 Χ: Χ·,=水素 原子、 Χ2 =メ トキシ）
水素化ナトリウム （ 1. 04 g) のジメチルホルムアミ ド （40ml) 懸濁溶 液に、 0°Cで撹抨下、 4ーメ トキシー 2—ニトロフエノ一ル （4. 00 g) のジ メチルホルムアミ ド （20ml) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 室温で 30分間 撹拌し、 更にジメチルチオカルバモイルク口ライ ド （3. 65 g) を加えて、 8 0°Cで 1時問攒^した。 放冷後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 冇機層を 5 %塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濃縮して得 られた残 ¾にエーテル一へキサンを加え、 析出した固体を滤取することにより ¾ 色固休 （5. 1 1 g、 収率 84%) を得た。 この生成物 （3. 50 g) にフエ二 ルエーテル （ 10ml) を加え、 2 10°Cで 1時間搅袢した後、 放冷した。 この 溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 1-3 : 2) で精製することにより表題化合物 （3. 35 g、 収率 96% ) を得た。
工程 9) N, N—ジメチルチオ力ルバミン酸 S— [2— ( 1—メチルシクロ へキサンカルボニルァミノ） 一 4—メ トキシフエニル] エステル （式 （IX) ； R = 1ーメチルシクロへキシル、 R H、 R 12 =メ'チル、 Χ Χ3、 Χ,=水素原子、 メ 卜キシ、 Υ二カルボニル）
上記工程 8) で得られた化合物 （2. 00 g) 及び SnC l · 2 H20 (3. 6 5 g) の酢酸ェチル （75ml) 溶液を室温で 1晚攪袢した。 この溶液に更に酢 酸ェチル （ 100ml) を加え、 次いで水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 硫酸マ グネシゥムを加えて析出する固体を濾去した。 滤液を濃縮することにより N, N 一ジメチルチオ力ルバミン酸 S— （ 2—ァミノ一 4ーメ トキシフエニル） エス テル （ 1. 64 g、 収率 93%) を得た。 これにピリジン （2. 9ml) 及びク ロロホルム （20ml) を加え、 室温中撹拌下で 1—メチルシクロへキサンカル ボニルクロライ ド （ 1. 39 g) を滴下し、 1時間攪袢した。 その後溶媒を留去 し、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 苻機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 濃縮して得られた残渣ををシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （展開溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル二 3 : 1) で精製することに より衷題化合物 （2. 41 、 収率95%) を得た。
10) 上記上程 9) で得られた化合物 （25 Omg) を水酸化カリウム （ 140 m g ) 、 メ夕ノ一ル （ 1. 5ml) —テトラヒ ドロフラン （0. 5ml) の溶液に加えて、 30分問加熱還流した。 放冷後、 水を加えて、 へキサンで水屑 を洗'净した。 硫酸水素力リウム水溶液を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出を行 ない、 有機層を水、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濃縮 して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン ：酢酸ェチ ル =40 ： 1) で精製することにより表題化合物 （ 104mg、 収率 52%) を 得た。
実施例 2◦乃至 24
施例 19と同様にして ¾ 9の化合物を得た。
O 98/35937
77 表 9
Figure imgf000079_0001
78 また、 実施例 1 9と同様にして表 1 0の化合物 1 9一 1乃至 1 9一 9を得た 表 1 0
表 1 0
施例 5
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル （式 （ I ) ； R= 1—ィソペンチルシクロへキシル、 Χ X X. Χ·, =水素原子、 Υ二カルボニル、 Ζニァセチル） の合成
じ程 4) 上 ^実施例 9の工程 2) 、 t記実施例 1 1の工程 7) 乂は上記実施例 19の:匸 ¾10) と同様にして得られた N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一 イソペンチルシクロへキサンカルボキサミ ド （60 Omg) 及びピリジン （0. 48ml) のクロ口ホルム （ 10ml) 溶液を室温中撹抨下に、 ァセチルクロラ イ ド （0. 17ml) を滴下し、 1時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 2 : 1) で精製することにより表题化合物 （ 666 mg、 収率 98%) を得た。 灾施例 26
2—メチルチオプロピオン酸 S— [ 2 - [ 1 - (2—ェチルプチル） シクロ へキサンカルボニルアミノ] フヱニル] エステル （式 （ I ) ； R = 1 _ ( 2—ェ チルブチル） シクロへキシル、 X X" Χ: Χ·,=水素原子、 Υ =カルボニル 、 Ζニイソブチリル） の合成
工程 4) 上記実施例 10で得られた Ν— (2—メルカプトフエニル） — 1— ( 2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボキサミ ド （43. 72 g) 及びピリジ ン （27. 7ml) のクロ口ホルム （300 ml) 溶液を室温中撹拌下に、 ィソ プチリルクロライ ド （ 15. Oml) を滴下し、 1時間攪拌した。 溶媒を留去し た後、 へキサンを加えて析出した固体を濾去した。 濾液を濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 5 : 1) で精製することにより表題化合物 （ 50. 72 g、 収率 95%) を得た 実施例 27
2—メチルチオプロピオン酸 S— [ 2 - ( 1一イソプチルシクロへキサン力 ルボニルアミノ） フエニル] エステル （式 （ I ) ； R= 1一イソプチルシクロへ キシル、 X,、 X X:1、 水素原子、 Y =カルボニル、 Ζ二イソプチリル） の合成
I' 4 ) ヒ^突施例 18で得られた N— （2—メルカプトフエニル） 一 1ーィ ソブチルシクロへキサンカルボキサミ ド （2. 50 g) 及びピリジン （ 1. 8 m 1 ) のクロ口ホルム （25ml) 溶液を室温中撹拌下に、 ィソプチリルクロライ ド （ 0. 92ml) を滴下し、 1時間攪袢した。 溶媒を S去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （展開溶媒； へキサン ：酢酸ェチル二 15 ： 1 ) で精製することにより表題化合物 （2. 94 g、 収率 95%) を得た。
^施例 28
1一ァセチルビペリジン一 4—チォカルボン酸 S— [2— [ 1— (2—ェチ ルブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フヱニル] エステル （式 （I) ； R= 1 - (2—ェチルプチル） シクロへキシル、 X,、 Χ2、 Χ: Χ,=水素原子 、 Υ二カルボニル、 Ζ = 1—ァセチルー 4—ピぺリジンカルボニル） の合成
Γ程 4) 己実施例 10で得られた Ν— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1— ( 2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボキサミ ド （ 933 mg) 及びピリジン (0. 5ml) のクロ口ホルム （ 10ml) 溶液を室温下、 1ーァセチルイソ二 ペコチン酸 （5◦ Omg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド ·塩酸塩 （ 6 16 mg) 、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル （ 435 mg) のクロ口ホルム （ 10ml) 溶液に滴下し、 1時間攪抨した。 撹拌 後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 ；へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1〜クロ口ホルム ： メ夕 ノール二 10 : 1) で精製することにより表題化合物 （ 1. 08 g、 収率 79 % ) を得た。
実施例 28'— 実施例 28の化合物 （式 （ I) ； R= l— （ 2—ェチルプチル） シクロへキシ ル、 Xi、 Χ2、 Χ:κ X.t=水素原子、 Y =カルボニル、 Z= l—ァセチルー 4一 ピペリジンカルボニル） を別の合成法に従って合成した。
匸程 4) 1ーァセチルイソ二ペコチン酸 （ 33 1 g) の酢酸ェチル （21) 懸 濁液にアルゴン気流下、 卜リェチルァミン （54 1ml) を加え、 氷冷中撹袢し た。 この反応液にクロ口炭酸ェチル （ 1 85ml) の酢酸ェチル （ 400ml) 溶液を滴下し、 自然昇温によりさらに 100分問撹袢した。 氷冷後、 この反応液 に！:記実施例 1 0で得られた N— (2—メルカプトフエニル） 一 1— (2—ェチ ルブチル） シクロへキサンカルボキサミ ド （ 6 18 g) の酢酸ェチル （21) 溶 液を滴下し、 氷冷中、 さらに 1 5分問撹拃した。 拌後、 I N塩酸 （ 1. 31) を加え、 ィ了機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽 ffii塩水で順次 洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をジイソ プロピルエーテル （2. 51) に溶解した後、 悅袢晶析により粗結品を得た。 ί( られた粗結晶をさらにジイソプロピルエーテル （5. 5 1) に加熱溶解した後、 撹拌晶析により表題化合物 （505 g、 収率 55%) を得た。
実施例 29乃至 65
実施例 25、 実施例 26、 実施例 27、 実施例 28又は実施例 28 ' と同様に して表 1 1乃至表 1 7の化合物を得た。 '
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
ssoo/86dr.
Figure imgf000086_0001
si/86
,SS5一
oo
Figure imgf000087_0001
表 1 5
Figure imgf000088_0001
表 1 6
Figure imgf000089_0001
WSOO/一
.£6S£/一 OAV
υ
oo
Figure imgf000090_0001
また、 実施例 2 5乃至実施例 2 8と同様にして表 1 8乃至表 2 7の化合物 2 5 1乃至 2 5— 1 0 9を得た。
表 1 8
Figure imgf000091_0001
98/35937
90 表 1 9
Figure imgf000092_0001
表 2 0
Figure imgf000093_0001
表 2 1
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Z
ひ S00/86dfAL:>«I ム £6S£/86 OAV 表 2 3
Figure imgf000096_0001
¾VJL3£6s ,i o
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
o
Figure imgf000099_0001
表 27
Figure imgf000100_0001
実施例 66
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロロ— 2— （1ーィ ソプロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル （式 （I) ； R= 1—イソプロビルシクロへキシル、 X,、 X 4 =水素原子、 X2、 Χ3=塩素原 子、 Υ =カルボニル、 Ζ =ビバロイル） の合成
工程 4) 上記実施例 19の工程 9) と同様にして得られた Ν， Ν—ジメチルチ 才力ルバミン酸 S— [4， 5—ジクロロー 2— ( 1—イソプロビルシクロへキ サンカルボニルァミノ） フエニル] エステル （ 86 mg) 及び水酸化カリウム （ 50 mg) のテトラヒ ドロフラン （0. 5ml) —メタノール （ 1ml) 混合溶 液を 30分間加熱還流した。 放冷後、 この溶液に水を加え、 水層をへキサンで洗 浄した。 更に、 この水層を硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、 クロ口ホル ム （ 10ml) で抽出した。 この抽出液にピリジン （90〃1) を加えて室温中 撹拌下、 ビバ口イルク口ライ ド （4 1 ^ 1) を加えて、 1時間攪拌した。 溶媒を 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 20 : 1 ) で精製することにより表題化合物 （24mg、 収率 2 7%) を得た。
実施例 67乃至 81
実施例 66と同様にして表 28乃至表 30の化合物を得た。
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
98/35937
101 表 3 0
1 1.4Hz)
Figure imgf000103_0001
また、 実施例 6 6と同様にして表 3 1乃至表 3 5の化合物 6 6— 1乃至 6 6— 3を得た。 表 3 1
Figure imgf000104_0001
表 3 2
Figure imgf000105_0001
表 3 3
Figure imgf000106_0001
表 3 4
Figure imgf000107_0001
表 3 5
Figure imgf000108_0001
実施例 82
ビス一 [4， 5—ジクロロ一 2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボ二 ルァミノ） フエニル] ジスルフイ ド （式 （ I ) ； R = 1—ィソペンチルシクロへ キシル、 X X4=水素原子、 Χ2、 Χ3-塩素原子、 Υ =カルボニル、 Ζ = 4, 5—ジクロロ一 2— （ 1 _イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ 二ルチオ） の合成
工程 10) Ν— （4, 5—ジクロ口一 2—メルカブトフエニル） 一 1一イソべ ンチルシクロへキサンカルボキサミ ド （式 （ΠΙ— 2) ； R= l—イソペンチルシ クロへキシル、 X x.,=水素原子、 χ2、 χ3 =塩素原子、 Υ =カルボニル） 上記実施例 19の工程 9と同様にして得られた Ν, Ν—ジメチルチオカルバミ ン酸 S— [4 , 5—ジクロロ ー 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボ ニルァミノ） フエニル] エステル （4 0 Omg) 及び水酸化力リウム （ 1 8 0m g) のテトラヒ ドロフラン （ 2m l) —メタノール （ 1 ml ) 混合溶液を 2時間 加熱還流した後、 放冷した。 この溶液に水を加え、 水層をへキサンで洗浄した。 水層を飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 無水硫 酸ナ卜リゥムを濾去した後、 有機溶媒を減圧留去することにより表題化合物の粗 生成物を得た。
工程 3) 上記工程 1 0) で得られた粗生成物のジメチルスルホキシド （5ml ) 溶液を 1 30°Cで 2時間攪拌した後、 放冷した。 この溶液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1 ) で精製することにより表題化合物 （ 2 0 O mg, 収率 6 0%) を得た。
表 3 6
Figure imgf000109_0001
また、 実施例 8 2と同様にして表 3 5の化合物 8 2— 1を得た。
実施例 8 3
2—テトラヒ ドロフリルメチル 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカル ボニルァミノ） フエニル ジスルフイ ド （式 （ I ) ； R二 1一イソペンチルシク 口へキシル、 Χ Χ2、 Χ3、 Χ4=水素原子、 Υ二カルボニル、 Ζ = 2—テトラ ヒドロフリルメチルチオ） の合成
工程 5) テトラヒドロフルフリルクロライ ド （ 3. 0 g) 及びチォ硫酸ナトリ ゥム （4. 13 g) のエタノ一ル （6ml) —水 （6ml) 混合溶液を 17時間 加熱還流した後、 放冷し、 エタノールを減圧留去することによりブント塩水溶液 を得た。 この溶液に 0°C下で、 上記実施例 1 1と同様にして得られた N— (2 - メルカプトフエニル） 一 1—イソペンチルシクロへキサンカルボキサミ ド （38 Omg) 及び水酸化ナトリウム （5 Omg) の水溶液 （ 1ml) を滴下し、 1. 5時間攪拌した。 エーテルを加え、 有機層を水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸 ェチル二 8 ： 1 ) で精製することにより表題化合物 （ 128mg、 収率 24%) を得た。
実施例 84
フエニル 2—ビバロイルァミノフエニル ジスルフイ ド （式 （I) ； R=t —プチル、 X" χ2、 Χ3、 Χ4=水素原子、 Υ二カルボニル、 Ζ=フエ二ルチオ ) の合成
工程 5， ） チォフエノール （ 159mg) の四塩化炭素 （5ml) 溶液に卜リ メチルシラン一イミダゾ一ル （ 202 mg) を室温下 2時間撹拌後、 析出したィ ミダゾ一ルを濾去することにより溶液を得た。
次いで、 上記実施例 1の工程 1と同様にして得られたビス一 [2— （ビバロイ ルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド （30 Omg) の四塩化炭素 （5ml) 溶液 に 0°C下で塩化スルフリル （97mg) 、 卜リエチルァミン （ 1滴） を順次加え 、 1. 5時間同じ温度で攪拌した。 これを氷塩浴で冷却した先の溶液に滴下し、 そのまま 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へ キサン：酢酸ェチル二 12 : 1) で精製することにより表題化合物 （337mg 、 収率 74%) を得た。 表 3 7
Figure imgf000111_0001
次に、 本発明化合物の C E T P活性阻害作用について行った試験結果を示す。 (試験例）
( 1) ドナ一リポ蛋白の調製
健常人血漿 （40ml) に臭化力リウム （KBr) を加え、 比重 d= 1. 12 5 g/mlに調節し、 密度勾配遠心分離 （227， 000 x g、 4 °C、 17時間 ) を行い、 比重 d> 1. 125 g/mlの分画 （HDL3分画） を採取した。 得ら れた分画は PB S溶液 [ 10mMのNa2HPO4/l 0 mMの N a H 2 P◦ 4/◦ . 15Mの Na C 1/1 mMの ED TA (pH 7. 4 ) ] で透析した。 次いで、 10 nMのトリチウム標識コレステロール （ 50. 3 C i/mM) を 95%エタ ノールで溶解し、 上記 HDL3分画に撹拌しながら徐々に添加し、 37°Cで 18時 問インキュベートした [この操作により、 トリチウム標識コレステロールは HD L 3表面に存在するレシチンァシルトランスフェラ一ゼ （LCAT) の作用により エステル化され、 トリチルム標識コレステリルエステル （ [3H] CE) として H D L:!内部に取り込まれる] 。 インキュベート後、 KB rを加え、 比重 d= l . 2 1 /m 1に調節し、 密度勾配遠心分離 （ 227， 000 X g、 4°C、 17時間 ) を行い、 比重 d< l . 21 g/mlの分画を採取した。 得られた分画を前記 P BS溶液で透析し、 [3H] CEを取り込んだ HDL:i ( [3H] CE— HDLa、 比雷： 1. 125く dく 1. 2 1、 比活性： 101， 000 d p m/ n M) を得 、 ドナーリポ蛋白とした。
(2) ァクセプ夕一リポ蛋白の調製
健常人血漿 ( 100ml) に生理食塩水 （比重 d = 1. 006 g/ml) を重 暦し、 密度勾配 心分離 （ 227， 000 X g、 4°C、 4時問） を行い、 比重 d > 1. ◦ 06 g/m 1の分画を採取した。 得られた分画に KB rを加え、 比重 d 二 1. 063 g/m 1に調節し、 密度勾配遠心分離 （227， 000 xg、 4 °C 、 20時間） を行い: 比重 d< l . 063 g/mlの分画を採取した。 得られた 分画を前述の P B S溶液で透析し、 I D L及び L D Lからなる分画 （比重： 1. 006 <d< 1. 063 ) を得、 ァクセプ夕一リポ蛋白とした。
試験例 1 ：インビトロにおける全血漿中の C E T P活性阻害作用
健常人血漿にヒ記 （ 1) で得たドナーリポ蛋白を添加し、 [3H] CE-HDL :!含有血漿 （ 600, 000 d pm/m 1 ) を調製した。 試料は N—メチルピロリ ドンとポリエチレングリコール 400の 1 ： 1溶液を溶媒とし、 試料溶液を調製 した。 マイクロチューブに試料溶液又は溶媒のみ 2〃 1と [3H] CE-HDL:, 含有血漿 100 1を添加し、 37 °C又は 4 °Cで 4時間インキュベートした。 氷 冷後、 0. 15 M塩化マグネシウムと 0. 3 %デキストラン硫酸を含む TB S溶 液 [2 OmMの T r i s/0. 15Mの NaC l ( H 7. 4) ] 100 1を 各マイクロチューブに添加して、 よく攪拌した。 4°Cで 30分間放置した後、 遠 心分離 （8 , 0 0 0 rpm、 4°C、 1 0分問） を行い、 得られた遠心上清- (HD L分画） の放射活性をシンチレ一シヨンカウンターを用いて測定した。 溶媒のみ で 4°Cと 37°Cでィンキュベートした測定値の を CE TP活性とし、 ^料によ る測定値の^の低下率を C E T P活性の附害率とした。 C E T P活性の 率よ り各試料の I C 5()値を算出した。
結果を衷 38乃至表 48に示した。
,试験例 2 ：ェキソビボにおけるトランスジエニックマウス血漿中の C E T P活性 阻害作用
試料を 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸濁させた後、 1晚絶食させたヒト C ETP遗伝 導入トランスジエニックマウス （以下、 マウスという ；特願平 8— 130660 公報に記載された方法に従い作製した） にプラスチックゾンデを /IIいて経口投 した。 投与前及び投与後 6時問の血液を採取し、 血漿屮の CE T P活性をド記の方法に従って CETP活性を測定した。
上記 （ 1 ) で得たドナ一リポ蛋白 （ [3H] CE-HD L:K 0. 2 1〃gのコ レステロール含有） と上記 （2) で得たァクセプ夕一リポ蛋白 （2 のコレ ステロール含有） 、 及びマウス血漿 0. 9〃 1をマイクロチューブに添加し、 T BS溶液 [ 10mMの Tr i s/0. 15Mの NaC l (p H 7. 4) ] で総量 を 600 1 /チューブとした。 該マイクロチューブを 37 °C又は 4 で 1 5時 間インキュベートした後、 氷冷 TB S溶液 （400〃 1 /チューブ） 及び 0. 1 5 Mの塩化マグネシウムを含冇する 0. 3%のデキストラン硫酸溶液 （ 100// 1 /チューブ） を加え、 よく攒拌した。 4°Cで 3 0分間放置した後、 遠心分離 （ 8， 0 0 0 r pm, 4°C、 1 0分間） を行い、 得られた遠心上清 （HD L分画） の放射活性をシンチレーシヨンカウン夕一を用いて測定した。 試料投与前の各個 体の血漿を 4 °Cと 37 °Cでインキュベートした測定値の差を C E T P活性とし、 試料投与による測定値の差の低下率を C E T P活性の阻害率とした。
結果を表 38乃至表 48に示した。 35937
112
表 3 8 試験例 （C E T P活性阻害作用）
全血漿中の トランスジヱニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％)
Λ® リ し bIP¾fS1SKL"S"
IC30 (μ Μ) 10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. lOOmg/kg.p.o. 300mg/kg,p.o.
1 20
3 101
4 175
5 3
6 5
7 2
8 3 25
9 99
1 5 27 45 57
2 17
3 5
4 8 9
5 12
6 8
1 7 8
18 6
1 9 179
0 16
2 1 9
22 56 22 44 98/35937
113
表 3 9 試験例 （C E T P活性阻害作用） 全血漿中の トランスジェ-ニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％) 実施例 CETP活性阻害
IC50 M) 10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mgkg,p.o. 300mgkg,p.o.
2 3 18
24 29 29
2 5 11 19 45 52
2 6 7 44
2 7 7 31
2 8 6 36
3 0 72
3 1 32
3 2 32
33 61 23 39 52 55
34 9 4
3 5 4
3 6 16 19
3 7 7 18 42 47
3 8 6 15 40
3 9 11 17 41
4 0 23 20 48 64
4 1 7 27 42
4 2 9 31 38
4 3 49 表 4 0 試験例 （C ET P活性阻害作用）
会 Φの トランスジヱニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％ ) 実施例 CETP活性阻害
IC50 (^M) 10mgkg,p.o. 30mgkg,p.o. 100mgkg,p.o. 300mgkg,p.o.
44 23
4 5 7 18 36
46 5 22 48
4 7 6 31
4 8 49 31 50
4 9 6 29
5 0 2
5 1 16
5 2 8 8
53 8
54 12
5 5 65
5 6 13 34
5 7 41
5 9 4 44
6 0 41 44
6 1 4 38
6 2 4 38
6 3 4 43
6 4 4 34 表 4 1 試験例 （C E T P活性阻害作用）
全血漿中の トランスジヱニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％) し ίΐΊΡΕϊΤΞΕ限吉
IC50 M) 10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mgkg,p.o. jOOmg/kg.p.o.
7
9
10
6
4
4
74
37
14 5
25 1
18 4
17 1
11
60 14 26
6 12
21 10
7
5
158 表 4 2 試験例 （C E T P活性阻害作用）
主皿 ン トランスジヱニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （ % )o. CETP活性阻害
IC30 ( μ Μ) 10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. lOOmg/kg.p.o. 300mg/kg,p.o.-1 41
-2 25
-6 22
-7 24
-8 21
-12 12
-13 18
9-1 19
9-2 33
9-5 17
9-6 18
5-4 32
5-7 46
5-8 25
-12 33
-13 28
-14 30
-16 41
-17 23
-18 19 /35937
117
表 4 3 試験例 （C E T P活性阻害作用）
全血漿中の トランスジェ.ニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％)o. CETP活性阻害
IC30 ( μ Μ) 10mg/kg,p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. 300mg/kg,p.o.-19 22
-20 48
-21 28
-22 27
-23 25
-25 24
-26 22
-27 21
-28 21
-30 21
-31 21
-32 20
-33 18
-34 21
-35 27
-36 30
-37 24
-38 20
-39 22
-40 23 表 4 4 試験例 （C E T P活性阻害作用）
全血漿中の トランスジヱニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％ )o. CETP活性阻害
IC50 (μ Μ) 10mgkg,p.o. 30mgkg,p.o. lOOmg/kg.p.o. 300mg/kg,p.o.-41 26
-42 22
-44 9
-45 13 21
-46 9 35
-47 29
-48 23
-49 21 16
-52 68 19 40
-53 7 26
-54 6
-55 10
-56 7 24
-57 7 18 46
-59 8 20 37
-60 5
-61 5 28
-63 21 25
-64 20
-65 9 8/35937
119
表 4 5 試験例 （C E T P活性阻害作用）
Figure imgf000121_0001
表 4 6 試験例 （C E T P活性阻害作用）
Figure imgf000122_0001
表 4 7 試験例 （C E T P活性阻害作用）
全血漿中の トランスジヱニックマウス血漿中の CETP活性阻害率 （％ )o. CETP活性阻害
ic30 ( lOm kg.p.o. 30mg/kg,p.o. 100mg/kg,p.o. jOOmg/kg.p.o.-16 8
-17 18
-18 11
-21 41
-22 19
-23 13
-24 12
-25 19
-26 8
-27 9
-28 18
-29 7
-30 19
-31 27
-32 22
-33 19
-34 22
-38 26
-40 42
-41 25 表 4 8 試験例 （C ETP活性阻害作用）
Figure imgf000124_0001
産業上の利用可能性
以上の試験結果等により、 本発明に係る化合物 （I) は優れた CETP活性阻 害作用を有している。 従って、 動脈硬化を促進させる I DL、 VLDL及び LD Lを低下させ、 抑制的に作用する HD Lを增加させることのできる今までにない 新しいタイプの高脂血症の予防又は治療薬として有用である。 また、 動脈硬化性 疾患等の予防又は治療薬としても有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000125_0001
(式中、 Rは
直鎖又は分枝状の Cい，。アルキル基；
直鎖又は分枝状の C 2—,。アルケニル基；
ハロゲン化 C >-4低級アルキル基；
置換されていてもよい C 3- 1()シクロアルキル基；
置換されていてもよい C5 «シクロアルケニル基；
置換されていてもよい 。シクロアルキル Cい ,。アルキル基；
置換されていてもよいァリール基；
置換されていてもよいァラルキル基；又は
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃 至 6員の複素環基であり、
X., Χ2、 Χ3、 Χ4は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
ハロゲン原子；
Cい 4低級アルキル基；
ハロゲン化 CM低級アルキル基；
— 4低級アルコキシ基；
シァノ基；
二ト口基； ァシル基；乂は
ァリール基であり、
Yは
一 C 0— ；又は
— S 0 2—であり、
Zは
水素原子；又は
メルカプト保護基である）
で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る塩、 又はそ の水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻害剤。
2 . Rが
直鎖又は分枝状の C ()アルキル基；
直鎖又は分枝状の C I Uアルケニル基；
フッ素原子、 塩素原子及び臭素原子から選ばれる 1乃至 3個のハロゲン原子で置 換されたハロゲン化 C , 低級アルキル基；
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい C . 口アル キル基、 C 5— シクロアルケニル基又は C 3 ,。シクロアルキル Cト アルキル基； 直鎖又は分枝状の C 1 Uアルキル基、 ·
直鎖又は分枝状の C 2 ,。アルケニル基、
〇 。シクロアルキル基、
C 5 シクロアルケニル基、
C 3— 1 ()シクロアルキル C 。アルキル基、
フエニル、 ビフヱニル、 ナフチルから選ばれるァリ一ル基、
ォキソ基又は
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァラル キル基 下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置换されていてもよいァリール基、 ァラ ルキル基又は窒素原 7-、 酸素原了-又は硫黄原子を 1乃至 3個有する 5乃至 6員の 複素環基；
直鎖又は分枝状の C , , uアルキル基、
直鎖又は分枝状の C 2 ,„アルケニル基、
フッ素原子、 塩素原 7又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 二ト口基又は
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を^するハ ロゲン化 C , 低級アルキル基
であり、
Zが
水素原子；
下記群から選ばれるメルカプ 1、保護基；
c 低級アルコキシメチル基、
C 低級アルキルチオメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァラル キルォキシメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ぼれるァリール基を するァラル キルチオメチル基、
C 5 - シクロアルケニルォキシメチル基、
C :! - 1 ()シクロアルキル C , アルコキシメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァリー ルォキシメチル基、
フエニル、 ビフエニル、 ナフチルから選ばれるァリール基を有するァリー ルチオメチル基、 ァシル基、
ァシルォキシ基、
ァミノカルボニルォキシメチル基、
チォカルボニル基、
チォ基
である請求項 1記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る 塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻害剤
3. 一般式 （ 1)
Figure imgf000128_0001
[式中、 R、 X X2、 Χ3、 Χ4及び Υはそれぞれ請求項 2と同じであり. Z "ま
水素原子；
一般式
Figure imgf000128_0002
(式中、 R、 X., X2、 Χ3、 Χ4及び Υはそれぞれ前記のとおりである） (ここで、 は — C 0—；又は
一 C S—であり、
R "ま
置換されていてもよい直鎖又は分枝状の Cい アルキル基；
4低級アルコキシ基；
C卜 4低級アルキルチオ基；
置換されていてもよいアミノ基；
置換されていてもよいウレィ ド基；
置換されていてもよい C 3 - ,。シクロアルキル基；
置換されていてもよい C 3 - 1 ()シクロアルキル C卜 ,。アルキル基；
置換されていてもよいァリール基；
置換されていてもよいァラルキル基；
置換されていてもよいァリ一ルァルケニル基；
置換されていてもよいァリ一ルチオ基；
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する置換されていてもよい 5乃 至 6員の複素環基；又は
置換されていてもよい 5乃至 6員のへテロアリールアルキル基である） ；又は - S - R 2
(ここで、 R 2は
置換されていてもよい C卜 4低級アルキル基；又は
置換されてもよいァリール基である） である]
で表される請求項 2記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻
4 . R ,が
下記から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状の c ,アルキル基；
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、
Cい 4低級アルコキシ基、
d— 低級アルキル基、 ァシル基又は水酸基で置換されていてもよいアミノ 基、
d 低級アルキルチオ基、
力ルバモイル基、
水酸基、
ァシル基、
ァシル基を有するァシルォキシ基、
カルボキシ基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子で置換され ていてもよいァリールォキシ基
C 低級アルコキシ基；
C 低級アルキルチオ基；
下記から選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基又はウレ ィ ド基；
低級アルキル基、
水酸基、
ァシル基、
C 低級アルコキシ基で置換されていてもよいァリール基
下記から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ,。シクロアルキル基又は C Qシクロアルキル C ^ ,。アルキル基；
直鎖又は分枝状の C , ！。アルキル基、
C 3- 。シクロアルキル基、
C — 8シクロアルケニル基、 ァリール基、
アミノ基、
C 低級アルキル基を有する C 低級アルキルアミノ基、
ァシル基を有するァシルアミノ基
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリール基、 ァラ ルキル基、 ァリールァルケニル基又はァリ一ルチオ基；
d - ,。アルキル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 二卜口基、
水酸基、
C 低級アルコキシ基、
Cい 4低級アルキルチオ基、
ァシル基
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 C 4低級アルキル基、
C 低級アルキル基又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基 下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する 5乃至 6員の複素環基 5乃至 6員のへテロア リールアルキル基；
直鎖又は分枝状の C . - , アルキル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 ァシル基、
ォキソ基
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 C 低級アルキル基
であり、 R 2が
下記から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい C 4低級アルキル 基；
C H低級アルコキシ基、
d 4低級アルキル基又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基、
4低級アルキルチオ基、
力ルバモイル基、
水酸基、
カルボキシ基、
ァシル基、
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1乃至 3個有する 5乃至 6員の複素環 基
下記から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリール基；
C 4低級アルキル基、
フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子、 二卜口基、
水酸基、
C卜 4低級アルコキシ基、
C 4低級アルキルチオ基、
ァシル基
C卜4低級アルキル基又はァシル基で置換されていてもよいアミノ基、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子を有するハ ロゲン化 Cぃ4低級アルキル基
である請求項 3記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る 塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E T P活性阻害剤
5. ビス一 [ 2— (ビバロイルァミノ） フェニル] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— (2—プロビルペンタノィルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ； ビス一 [2— ( 1—メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] ジスル フイ ド ；
ビス一 [2— ( 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フヱニル] ジスルフィ ド ；
N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 2, 2—ジメチルプロビオンアミ ド ；
N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサンカルボキサ ミ ト' ；
N- (2—メルカプトフエニル） 一 1—メチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロペン夕ンカルボキサ ^ ト * ；
N- (2—メルカプトフエニル） 一 1一イソプロビルシクロへキサンカルボキサ ¾ K；
N— （4, 5—ジクロロ一 2—メルカプトフエニル） ー 1一イソベンチルシクロ へキサンカルボキサミ ド ；
N— （4, 5—ジクロ口一 2—メルカブトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロ ペン夕ンカルボキサミ ド ；
N- (2—メルカプト一 5—メチルフエニル） 一 1—イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
N- ( 2—メルカプト一 4—メチルフエニル） 一 1—イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル； 2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2— ( 1—メチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
フエ二ルチオ酢酸 S— [2 - (ビバロイルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2—ァセチルァミノ一 3—フエ二ルチオプロビオン酸 S— [2 - ( 1—イソべ ンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
3—ピリジンチォカルボン酸 S— [ 2— ( 1—イソベンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
クロロチォ酢酸 S— [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルアミ ノ） フェニル] エステル；
メ トキシチォ酢酸 S— [2 ( 1—ィソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フェニル] エステル；
チォプロビオン酸 S— [2 ( 1—ィソベンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フェニル] エステル；
フエノキシチォ酢酸 S— [2 - ( 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニル アミノ） フエニル] エステル；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
4—クロロフエノキシチォ酢酸 S— [2 ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
シクロプロパンチ才力ルボン酸 S— [2 ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2—ァセチルァミノー 4 - S— [ 2 - ( 1一イソ ペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2—ヒ ドロキシー 2—メチルチオプロビオン酸 S— [2— （ 1—イソベンチル シクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロペン タンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロ一 2— （ 1—イソ ベンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4 , 5—ジクロロ _ 2— （ 1一イソ ベンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— （ 1一イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） — 4—トリフルォロメチルフエニル] エステル； チォ炭酸 0—メチルエステル S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ジチォ炭酸 S— [2— （ 1—メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二 ル] エステル S—フエニルエステル；
N—フエ二ルチオ力ルバミン酸 S— [2 - ( 1—イソベンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— (ビバロイルァミノ） 一 4— ト リフル才ロメチルフエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—シク ロブ口ビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロー 2— （ 2—シク 口へキシルプロピオニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—ペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロー 2— ( 1—シク 口プロビルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4， 5—ジクロロ一 2— ( 1—シク 口へキシルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4， 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロヘプタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロブタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） ー4一二トロフエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4—シァノ一 2— （ 1一イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4—クロ口一 2— （ 1—イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [5—クロ口 _ 2— （ 1一イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4—フルオロー 2— ( 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジフルオロー 2— ( 1—ィ ソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [5—フルオロー 2— ( 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ビス一 [4 , 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
2—テトラヒ ドロフリルメチル 2— （ 1一イソペンチルシクロへキサンカルボ ニルァミノ） フエニル ジスルフィ ド ；
N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1—ェチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一プロビルシクロへキサンカルボキサミ ド
N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1—プチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1—イソプチルシクロへキサンカルボキサミ ト' ；
シクロへキサンチォカルボン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
チォ安息香酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ ) フヱニル] エステル；
5—カルボキシチオペン夕ン酸 S— [2— （ 1一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） 一 4一メチルフエニル] エステル；
ビス一 [2— [ 1— （2—ェチルブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フ ェニル] ジスルフィ ド ；
N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド ；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— [ 1— (2—ェチルプチル） シクロへ キサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— （ 1一イソプチルシクロへキサンカル ボニルァミノ） フエニル] エステル；
1一ァセチルビペリジン一 4—チォカルボン酸 S— [2- [ 1— (2—ェチル プチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル ；
チォ酢酸 S— [2— [ 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァ ミノ ] フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [2 - [ 1— (2—ェチルプチル） シ クロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
メ トキシチォ酢酸 S— [2— [ 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカル ボニルァミノ ] フヱニル] エステル ；
2—ヒドロキシー 2—メチルチオブロビオン酸 S— [2— [1— (2—ェチル ブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4ークロロフエノキシチォ酢酸 S— [2 - [ 1— (2—ェチルプチル） シクロ へキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4—クロロフエノキシチォ酢酸 S— [ 2 - ( 1—イソプチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
1一ァセチルビべリジン一 4ーチォカルボン酸 S— [2— （ 1一イソブチルシ クロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル
からなる群より選ばれる請求項 1記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その 医薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる C E TP活性阻害剤。
6. 請求項 1乃至 5記載の化合物、 そのブロド.ラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる高脂血症予防又 は治療薬。
7. 請求項 1乃至 5記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる動脈硬化予防又 は治療薬。
8. 一般式 （ I一 2 )
Figure imgf000139_0001
(1 -2
[式中、 R' は
置換されていてもよい C 3-,。シクロアルキル基又は
置換されていてもよい C 5— 8シクロアルケニル基であり.
Χκ χ2、 Χ3、 Χ4はそれぞれ請求項 1と同じであり、
Ζ, ' は
水素原子；
一般式
Figure imgf000139_0002
(式中、 R， 、 X2、 Χ3及び Χ4はそれそれ前記のとおりである） ； - Y.R , (ここで、 及び R,はそれぞれ請求項 3と同じである） 又は
一 S— R2 (ここで、 R2は請求項 3と同じである） である]
で表される化合物、 そのプロ ドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る塩、 又はそ の水和物若しくは溶媒和物。
9 - 一般式 （ I一 3 )
Figure imgf000140_0001
(1 -3
[式中、 R' ' は
1—置換一 C3 1()シクロアルキル基又は
1一置換— C5 8シクロアルケニル基であり、
λ iヽ 2、 A 3- χ4はそれぞれ詰求項 1と同じであり、
Z .' ' は
水素原了-；
一般式
Figure imgf000140_0002
(式中、 R' ' 、 Χ,、 X Χ3及び Χ4はそれぞれ前記のとおりである） ； - YiRi (ここで、 及び R,はそれぞれ請求項 3と同じである） 又は — S_R2 (ここで、 R 2は請求項 3と同じである） である]
で表される請求項 8記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
10. 一般式 （II)
Figure imgf000141_0001
(式中、 R， 、 Χ Χ2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ請求項 8と同じである） で表される請求項 8記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 1. 一般式 （II一 1 )
Figure imgf000141_0002
(式中、 R， ' 、 X X2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ請求項 9と同じである） で表される請求項 9記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
12. 一般式 （III)
0 (式中、 R' 、 Xu X2、 X 3及び X 4はそれぞれ請求項 8と同じである） で表される請求項 8記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
13. 一般式 （III一 1)
Figure imgf000142_0001
(式中、 R， ' 、 Xu X2、 Χ3及び Χ4はそれぞれ請求項 9と同じである） で表される請求項 9記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
14. 一般式 （IV)
Figure imgf000142_0002
(式中、 R， 、 Χ Χ2、 Χ3、 Χ4、 Υ,及び R〖はそれぞれ請求項 8と同じであ る）
で表される請求項 8記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
15. 一般式 （IV— 1)
Figure imgf000143_0001
(式中、 R' ' Χ Χ2 Χ3 Χ4、 及び R tはそれぞれ請求項 9と同じで ある）
で表される請求項 9記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 6. 一般式 （V)
Figure imgf000143_0002
(式中、 R' Χ Χ2 Χ3 Χ4及び R2はそれぞれ請求項 8と同じである） で表される請求項 8記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 7. 一般式 （V— 1 )
(V- 1 )
Figure imgf000143_0003
[式中、 R， ' 、 Χκ Χ2、 Χ3、 Χ4及び R2はそれぞれ請求項 9と同じである） で表される請求項 9記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し 得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
18. ビス一 [2— （ 1—メチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— （ 1—イソペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
ビス一 [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] ジスルフィ ド ；
N- (2—メルカプトフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサンカルボキサ ミ K；
N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1ーメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N— ( 2—メルカブトフエニル） 一 1—イソペンチルシクロベンタンカルボキサ ミ ト' ；
N- ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一イソプロビルシクロへキサンカルボキサ ミ ド ；
N- (4， 5—ジクロロ一 2—メルカブトフエニル） 一 1—イソペンチルシクロ へキサンカルボキサミ ド ；
N- (4, 5—ジクロ口一 2—メルカブ卜フエニル） 一 1—イソペンチルシクロ ペンタンカルボキサミ ド ；
N- ( 2—メルカプト一 5—メチルフエニル） 一 1—イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
N- ( 2—メルカブ卜一 4—メチルフエニル） 一 1一イソペンチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド ；
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル； 2 , 2 —ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— ( 1—メチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2 —ジメチルチオプロビオン酸 S— [ 2— ( 1 —イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 —ァセチルアミノー 3 —フエ二ルチオプロビオン酸 S— [ 2 - ( 1 一イソべ ンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
3 —ピリジンチォカルボン酸 S— [ 2— （ 1 一イソペンチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
クロロチォ酢酸 S— [ 2— （ 1 一イソペンチルシクロへキサンカルボニルアミ ノ） フヱニル] エステル；
メ トキシチォ酢酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フェニル] エステル；
チォプロビオン酸 S— [ 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァ ミノ） フェニル] エステル；
フエノキシチォ酢酸 S— [ 2— ( 1—イソベンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フエニル] エステル；
2 —メチルチオプロビオン酸 S— [ 2— （ 1 —イソペンチルシクロへキサン力 ルポニルァミノ） フエニル] エステル；
4 —クロロフエノキシチォ酢酸 S— [ 2— （ 1 一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
シクロプロパンチ才力ルボン酸 S— [ 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2—ァセチルアミノー 4一力ルバモイルチオプチリル酸 S— [ 2— （ 1 一イソ ペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 —ヒ ドロキシー 2 —メチルチオプロピオン酸 S— [ 2— ( 1 —イソペンチル シクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル； 2， 2—ジメチルチオブロビオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロペン 夕ンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
チォ酢酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロベンタンカルボニルァミノ） フ ェニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロロ一 2— （ 1一イソ ペンチルシクロペンタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） — 4 _トリフルォロメチルフエニル] エステル； チォ炭酸 0—メチルエステル S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フヱニル] エステル；
ジチォ炭酸 S— [2 - ( 1ーメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエ二 ル] エステル S—フエニルエステル；
N—フエ二ルチオ力ルバミン酸 S— [2— （ 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオブロピオン酸 S— [4 , 5—ジクロ口一 2— ( 1—シク 口プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオブロピオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—ベン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4 , 5—ジクロロ一 2— ( 1—シク 口プロビルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロ口一 2— ( 1—シク 口へキシルメチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—イソ プロビルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル； 2, 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4, 5—ジクロ口一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロへブタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4， 5—ジクロロ一 2— ( 1—イソ ペンチルシクロブタンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2 , 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキ サンカルボニルァミノ） 一4—ニトロフエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4ーシァノー 2— （ 1一イソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4一クロロー 2 ( 1—イソベンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [5—クロロー 2 ( ィソペンチ ルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロビオン酸 S— [4—フルオロー 2— （ 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルアミノ） フエニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [4， 5—ジフルォロ一 2 _ ( 1—ィ ソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル ；
2, 2—ジメチルチオプロピオン酸 S— [5—フルオロー 2— ( 1—イソペン チルシクロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル；
ビス一 [4, 5—ジクロロー 2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニル ァミノ） フェニル] ジスルフィ ド ；
2—テトラヒドロフリルメチル 2— （ 1—イソペンチルシクロへキサンカルボ ニルァミノ） フエニル ジスルフイ ド ；
N— （ 2—メルカプトフエニル） 一 1ーェチルシクロへキサンカルボキサミ ド ； N- (2—メルカプトフエニル） 一 1一プロビルシクロへキサンカルボキサミ ド
N— ( 2—メルカプトフエニル） 一 1一プチルシクロへキサンカルボキサミ ド N— (2—メルカプトフエニル） 一 1一イソプチルシクロへキサンカルボキサミ ド ；
シクロへキサンチォカルボン酸 S— [2 - ( 1—イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ安息香酸 S— [2— ( 1—イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ ) フエニル] エステル；
5—カルボキシチオペン夕ン酸 S— [ 2 - ( 1一イソペンチルシクロへキサン カルボニルァミノ） フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2 - ( 1一イソペンチルシクロへキサンカルボニルァミノ） ― 4一メチルフエニル] エステル ；
ビス一 [2— [ 1 - (2—ェチルブチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フ ェニル] ジスルフィ ド ；
N— (2—メルカプトフエニル） 一 1— (2—ェチルブチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド ；
2—メチルチオプロビオン酸 S— [2 - [ 1 - (2—ェチルプチル） シクロへ キサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
2—メチルチオプロビオン酸 S— [2 - ( 1—イソプチルシクロへキサンカル ボニルァミノ） フエニル] エステル；
1—ァセチルビペリジン一 4ーチォカルボン酸 S— [2 - [ 1 - (2—ェチル プチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
チォ酢酸 S— [2 - [1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカルボニルァ ミノ] フヱニル] エステル；
2， 2—ジメチルチオプロピ才ン酸 S— [2- [ 1— (2—ェチルプチル） シ クロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル ；
メ トキシチォ酢酸 S— [2— [ 1— (2—ェチルプチル） シクロへキサンカル ボニルアミノ] フエニル] エステル； 2—ヒドロキシ一 2—メチルチオプロピオン酸 S— [2— [ 1 - (2—ェチル プチル） シクロへキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4—クロロフエノキシチォ酢酸 S— [2— [ 1 - (2—ェチルプチル） シクロ へキサンカルボニルァミノ] フエニル] エステル；
4ークロロフエノキシチォ酢酸 S— [2 - ( 1—イソプチルシクロへキサン力 ルボニルァミノ） フエニル] エステル；
1—ァセチルビペリジン一 4ーチォカルボン酸 S— [2— （ 1—イソブチルシ クロへキサンカルボニルァミノ） フエニル] エステル
からなる群より選ばれる請求項 8記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その 医薬上許容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物。
19. 請求項 8乃至 18記載の化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許 容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる医薬組成物
20. —般式 （I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許 容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物の C E T P活性阻害剤の製造にお ける使用。
21. 一般式 （I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許 容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物の高脂血症予防又は治療薬の製造 における使用。
22. —般式 （I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許 容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物の動脈硬化予防又は治療薬の製造 における使用。
23. —般式 （I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許 容し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む C E TP活性を阻害する方法。
24.—般式 （I) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む高脂血 症の予防又は治療方法。
2 5 .—般式 （I ) で表される化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容 し得る塩、 又はその水和物若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む動脈硬 化の予防又は治療方法。
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