CZ278899A3 - Inhibitor aktivity CETP - Google Patents

Inhibitor aktivity CETP Download PDF

Info

Publication number
CZ278899A3
CZ278899A3 CZ19992788A CZ278899A CZ278899A3 CZ 278899 A3 CZ278899 A3 CZ 278899A3 CZ 19992788 A CZ19992788 A CZ 19992788A CZ 278899 A CZ278899 A CZ 278899A CZ 278899 A3 CZ278899 A3 CZ 278899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
isopentylcyclohexanecarbonylamino
substituted
dimethylthiopropionate
Prior art date
Application number
CZ19992788A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302069B6 (cs
Inventor
Hisashi Shinkai
Kimiya Maeda
Hiroshi Okamoto
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of CZ278899A3 publication Critical patent/CZ278899A3/cs
Publication of CZ302069B6 publication Critical patent/CZ302069B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/10—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/12—Dithiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/14—Esters of dithiocarbonic acids
    • C07C329/20—Esters of dithiocarbonic acids having sulfur atoms of dithiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového inhibitoru aktivity CETP, který jako aktivní složku obsahuje látku s bis-(2-aminofenyl)disulfidickou strukturou nebo 2-amino-fenylthio strukturou, a konkrétně se týká farmaceutického přípravku, který lze použít pro léčbu nebo zabránění vzniku atherosklerosy nebo hyperlipidemie. Tento vynález se rovněž týká sloučeniny, která má bis-(2-aminofenyl)- disulfidickou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu, prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, a jejich hydrátů nebo solvátů.
Dosavadní stav techniky
Na základě výsledků mnoha epidemiologických studií se uvažuje, že existuje určitý vztah mezi onemocněními způsobenými atherosklerosou a sérovým lipoproteinem. Například Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)) pozoroval nejen prevenci rozvoje nýbrž i regresi atheroskierotických lesí po intravenosní aplikaci frakcí obsahujících HDL (lipoprotein o vysoké hustotě, high density lipoprotein) a VDHL (lipoprotein o velmi vysoké hustotě, very high density lipoprotein) králíkům, jimž byl podáván cholesterol.
Z tohoto důvodu se z hlediska vztahu mezi onemocněními způsobenými atherosklerosou a sérovými lipoproteiny předpokládá, že HDL a VHDL mohou mít antiatherosklerotickou aktivitu.
Nedávno se zjistilo, že existují proteiny, které přenášejí lipidy mezi sérovými lipoproteiny, tzv. CETP (protein přenášející estery cholesterolu, cholesterol ester transfer • · • · protein). Přítomnost CETP byla poprvé zjištěna Nicholsem a Smithem v roce 1965 (J. Lipid Res. 6, 206 (1965)). cDNA tohoto proteinu byla později klonována Draynou et al. v roce 1987. Molekulová hmotnost proteinu ve formě glykoproteinu je 74 000 Da. Tato hodnota činí přibližně 58 000 Da po úplném odstranění řetězce cukru. cDNA tohoto proteinu je složena z 1656 nukleotidových zbytků a kóduje 476 aminokyselin, které následují signální peptid o 17 aminokyselinových zbytcích. Protože asi 44 % těchto aminokyselin jsou hydrofobní aminokyseliny, je tento protein vysoce hydrofobní a náchylný k inaktivaci pomocí oxidace. CETP je synthesizován v orgánech jako jsou játra, slezina, nadledvinky, tuková tkáň, tenké střevo, ledviny, kosterní svaly a myokard. Bylo potvrzeno, že CETP je syntetizován v buňkách jako jsou makrofágy odvozené od lidských monocytů, B lymfocytů, tukových buněk, epiteliálních buněk tenkého střeva, buněk CaCo2 a jaterních buněk (např. HepG2 buňky odvozené od buněk lidského hepatomu). Kromě těchto tkání je CETP rovněž přítomen v cerebrospinální tekutině a seminální tekutině. Jeho přítomnost byla rovněž potvrzena v kultivačních médiích buněk neuroblastomu a neurogliomu i v chorioidálním plexu ovcí.
Je zřejmé, že CETP se účastní v metabolismu všech lipoproteinů in vivo a hraje důležitou roli v systému reversního přenosu cholesterolu. Tento systém na sebe upozornil jako systém, který zabraňuje akumulaci cholesterolu v periferních buňkách a funguje jako ochranný mechanismus proti atherosklerose. Co se týká HDL, který hraje důležitou roli v systému reversního přenosu cholesterolu, mnoho epidemiologických studií prokázalo, že snížení hladiny CE (esterů cholesterolu) obsažených v HDL v krvi představuje jeden z rizikových faktorů onemocnění koronárních arterií. Aktivita CETP se liší v závislosti na živočišném druhu a je zřejmé, že zátěž cholesterolem nevyvolá atherosklerosu u zvířat s nízkou aktivitou CETP, zatímco atherosklerosa je snadno vyvolána u zvířat s vysokou aktivitou CETP. Nepřítomnost CETP má za následek vznik vysoké HDL-emie + nízké LDL3
emie (lipoprotein o nízké hustotě, low density lipoprotein) a vyvolává tak vznik stavu odolnosti k atherosklerose. Takto byla rozpoznána důležitost CETP jako mediátorů přenosu CE v HDL na krevní LDL, kromě samotné důležitosti HDL v krvi.
Volný cholesterol (FC) syntetizovaný v játrech a odtud sekretovaný je přijímán lipoproteinem o velmi nízké hustotě (VLDL). V dalším kroku je VLDL metabolizován pomocí lipoproteinové lipasy (LPL) a jaterní triglyceridové lipasy (HTGL) v krvi na LDL přes lipoprotein o intermediární hustotě (IDL). LDL je transportována do periferních buněk pomocí LDL receptoru a tímto způsobem jsou buňky zásobovány FC.
Kromě tohoto Toku” cholesterolu z jater do periferních buněk existuje další, opačný tok cholesterolu z periferních buněk do jater, který se nazývá systém reversního přenosu cholesterolu (cholesterol reverse transfer systém). FC akumulované v periferních buňkách je extrahováno pomocí HDL, esterifikováno na HDL působením LCAT (I ecithi n: chol esterolacety Itransferasa) za vzniku CE, přeneseno na vnitřní hydrofobní část HDL a HDL dozrává” za vzniku globulárních HDL částic. CE v HDL jsou přenášeny na lipoproteiny obsahující apoB, jako například VLDL, IDL a LDL, pomocí CETP přítomného v krvi. Výměnou je TG (triglycerid) přenesen na HDL v molárním poměru 1:1. CE, které jsou přeneseny na lipoprotein obsahující apoB, jsou přijímány játry za účasti LDL receptoru a takto je cholesterol přenášen nepřímo do jater. Rovněž existují mechanismy, pomocí nichž se HDL stává HDL obsahujícím apoprotein E, který je bohatý na CE, tím, že přijímá apoprotein E sekretovaný makrofágy a jinými buňkami, který je potom přijímán přímo játry za účasti LDL receptoru nebo zbytkového receptoru (remnant receptor). Další možností je, že jaterní buňky nepřijímají částice HDL, ale selektivně přijímají pouze CE v HDL. Ještě
V další možností je, že HDL částice jsou přijímány jaterními buňkami pomocí tzv. HDL receptoru.
tt · 99 9 • ·
C · · *
Ve stavu kdy je aktivita CETP zvýšena, CE v HDL jsou sníženy a CE v VLDL, IDL a LDL jsou zvýšeny díky zvýšení přenosu CE z HDL. Zvýšený příjem IDL a LDL játry má za následek tzv.”down” regulaci LDL receptoru a zvýšení LDL v krvi. Naopak ve stavu CETP deficience, HDL odstraňuje cholesterol z periferních buněk za pomoci LCAT, postupně zvyšuje svoji velikost a získává apoE. HDL, který se stává bohatým na apoE, je přijímán játry za pomoci jaterního LDL receptoru a je dále katabolizován. Avšak protože činnost tohoto mechanismu u člověka není adekvátní, nastává zadržování velkých molekul HDL v krvi a výsledkem je to, že zásoba cholesterolu v játrech se zmenšuje. LDL receptor se stává tzv. ”up-regulated” a LDL klesá.
Z uvedeného vyplývá, že pomocí selektivní inhibice CETP lze snižovat IDL, VLDL a LDL, které urychlují atherosklerosu, a zvyšovat HDL, který vykazuje inhibiční působení. Proto se předpokládá, že lze připravit dosud neexistující léčiva, která by byla užitečná pro prevenci a terapii atherosklerosy nebo hyperlipidemie.
Nedávno se objevily zprávy o chemických sloučeninách, jejichž působení je zaměřeno na inhibici takové CETP aktivity.
Například v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996) byly popsány dithiodipyridinové deriváty a substituované dithiobenzenové deriváty, které byly schopny inaktivovat CETP mechanismem modifikace cysteinových zbytků. Avšak literatura nejen nepopisuje nýbrž ani nenaznačuje možnost existence sloučenin, které jsou zahrnuty v tomto vynálezu, a které mají bis-(2-aminofenyl)disulfidovou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu.
WO95/06626 popisuje Wiedendiol-A a Wiedendiol-B jako inhibitory aktivity CETP, avšak neexistuje popis naznačující existenci sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dále v JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 452731 a JP-B-Sho 45-2730 jsou popsány merkaptoanilidy substituované vyššími mastnými β · · · · 4 • 44 444 444 kyselinami, jako je o-isostearoylaminothiofenol. Avšak v těchto publikacích se pouze popisuje účinek zabraňující vzniku atherosklerosy, a není zde uveden popis příkladů testu, který by odůvodnil tento účinek. Rovněž zde neexistuje popis inhibiční aktivity proti CETP. Rovněž v popisu není zahrnut předpoklad existence sloučenin uvedených v tomto vynálezu.
Existuje několik zmínek o sloučeninách, které mají bis-(2-aminofenyl)disulfidovou strukturu nebo 2-aminofenylthio strukturu, které jsou podobné sloučeninám podle této přihlášky vynálezu.
Například W096/09406 popisuje disulfidové sloučeniny, jako například 2acetylamino-fenyldisulfid a jiné podobné. Avšak sloučeniny uvedené ve výšezmíněné publikaci mají význam pro retrovirus, jako například HIV-1, a užitečnost z hlediska inhibice aktivity CETP není zmíněna. Rovněž neexistuje žádný popis, který by naznačoval takový význam.
V publikaci JP-A-Hei 8-253454 jsou popsány difenyldisulfidové sloučeniny jako například 2,2'-di(pyrimidylamino)difenyldisulfid a jemu podobné. Avšak sloučeniny v této publikaci vykazují inhibiční účinek na produkci IL-1beta a na uvolňování TNFalfa a není zde žádná zmínka o významu těchto látek jako inhibitorů aktivity CETP. Rovněž neexistuje žádný popis, který by naznačoval takový význam.
V publikaci JP-A-Hei 2-155937 jsou popsány bis-(acylaminofenyl)disulfidové sloučeniny, jako například 2,2'-diacetylaminodifenyldisulfid a jemu podobné. Avšak sloučeniny v této publikaci se týkají metody výroby vulkanizovaného kaučuku s přísadou sazí a není zde uveden žádný popis týkající se významu těchto sloučenin jako inhibitorů aktivity CETP. Rovněž neexistuje žádný popis, který by naznačoval takový význam.
V patentových nárocích uvedených v této publikaci C5-C12 cykloalkyl a cykloalkenyl jsou definovány jako R9 a R10, a jako specifické příklady jsou uvedeny cyklohexyl a ··· · · · · · · · • · · · ·« 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · · ···· ·· ··· ·· ·· 99 cyklohexenyl. Avšak v uvedené publikaci není uveden žádný příklad, který by dokládal použití sloučeniny a není zde rovněž uveden popis obecného způsobu přípravy těchto sloučenin.
JP-A-Hei 2-501772 popisuje acylaminofenyldisulfidové deriváty, jako například opivaloylaminofenyldisulfid a podobné látky, jako intermediáty pro produkci pyrazolonového fotospřahovače. Avšak vynález popsaný v uvedené publikaci se týká fotoelementu a neobsahuje nic, co se týká tohoto vynálezu. Uvedená publikace rovněž popisuje 2cyklohexankarbonyl-aminofenylthioskupinu jako příklad odpřahovací skupiny spřahovače, ale není zde uveden popis příkladů, které by zdůvodňovaly použití sloučeniny.
V publikaci JP-A-Hei 8-171167 jsou popsány thiofenolové deriváty nebo disulfidové deriváty jako je 2-acetylaminothiofenol. Avšak vynález popsaný v uvedené publikaci se týká stříbrohalidové emulze a není zde uvedeno nic, co by se týkalo tohoto vynálezu.
V publikaci JP-A-Hei 4-233908 jsou popsány disulfidové deriváty jako například bis(2-acetoamidfenyl)disulfid a podobné látky. Avšak sloučeniny v uvedené publikaci jsou popisovány jako agens k přenosu řetězce a proto uvedená publikace neuvádí nic, co by se týkalo tohoto vynálezu. Jako specifické příklady R3 v X,Y je zmíněna cyklohexylová skupina, ale příklad nedokládá případné použití a není rovněž popsán obecný způsob přípravy.
V publikaci JP-A-Sho 63-157150 jsou popsány amidofenyldisulfidové deriváty, jako například o-pivalamidofenyldisulfid a podobné sloučeniny, jako stabilizátory. Avšak vynález zahrnutý v uvedené publikaci se týká fotoelementu a neuvádí nic, co by se týkalo tohoto vynálezu. V patentovém nároku uvedeném ve výšezmíněné publikaci je cykloalkylová skupina definována jako R v substituentech V nebo Y sloučenin stabilizátoru, avšak nejsou uvedeny příklady dokládající použití a obecný způsob přípravy.
Bis-(amidofenyl)disulfidové deriváty jsou rovněž popsány v JP-A-Hei 8-59900, JP-A Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 619024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 a JP-B-Sho 47-357786. Avšak žádná z těchto publikací nepopisuje jejich význam jako inhibitorů aktivity CETP a rovněž není uveden žádný popis, který by naznačoval význam.
Podstata vynálezu
Jak je popsáno výše, předkladatelé této patentové přihlášky intenzivně studovali s cílem nalézt a poskytnout sloučeniny, které selektivně inhibují aktivitu CETP, a výsledkem bylo, že nalezli sloučeniny, které jsou využitelné jako nová preventivní nebo terapeutická agens proti atherosklerose nebo hyperlipidemii s novými mechanismy působnosti, které by mohly zvýšit HDL a současně snížit LDL, a tím dokončili tento vynález.
Jak je ukázáno v následujících odstavcích (1) až (19), předkládaný vynález se týká sloučenin a léků, které mají inhibiční účinek na aktivitu CETP.
1) Inhibitor aktivity CETP obsahující jako aktivní složku sloučeninu představovanou vzorcem (I):
s—z
X4 (I)
Kde R představuje • · · · · · 4 4 4 4
4 44 44 4« 444444
444 444 4 4
4444 «4 444 44 44 44
Cí-ίο alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C5-8 cykloalkenylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu; nebo substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající
1-3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry,
Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo odlišné a představují atom vodíku;
atom halogenu;
C1-4 nižší alkylovou skupinu;
halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu;
C1-4 nižší alkoxylovou skupinu;
kyanoskupinu;
nitroskupinu;
acylovou skupinu; nebo arylovou skupinu,
Y představuje
-CO-; nebo
-SO2, a
Z představuje atom vodíku; nebo ·· ·· ·· • · · · · · » · · « · · • · * ·♦· ··« • · · · • · · · · ·
merkaptoprotektivní skupinu, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
2) Inhibitor aktivity CETP obsahující jako aktivní složku sloučeninu popsanou v odstavci (1), kde R představuje
C1-10 alkyiovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
halo-Ci-4 nižší alkyiovou skupinu substituovanou 1-3 atomy halogenu vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
C3-10 cykloalkylovou skupinu, C5-8 cykloalkenylovou skupinu, nebo C3-10 cykloaikyl Cmo alkyiovou skupinu, z nichž každá má 1-4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Cmo alkyiovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C3-1 o cykloalkylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenylovou skupinu,
C3-10 cykloaikyl Cmo alkyiovou skupinu, arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, oxoskupinu, a aralkylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl; nebo arylovou, aralkylovou nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1-3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, z nichž každá může mít 1-4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Cmo alkyiovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, » · * 0 ► · 0 « » 0 0 4
000 004 «
0 0 0 atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, a halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny obsahující fluor, chlor a brom;
Z představuje atom vodíku;
merkaptoprotektivní skupinu vybranou ze skupiny zahrnující Ci_4 nižší alkoxymethylovou skupinu,
Ci_4 nižší alkylthiomethylovou skupinu, aralkyloxymethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, aralkylthiomethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl,
C3-10 cykloalkyloxymethylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenyloxymethylovou skupinu,
C3-10 cykloalkyl Cmo alkoxymethylovou skupinu, aryloxymethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, arylthiomethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminokarbonyloxymethylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, a thioskupinu, • 4 44
4 4
4
4
4
4444 44 *· 4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4« 444 444
4 4 4 4
44 44 44 její prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
3) Inhibitor aktivity CETP obsahující jako aktivní složku sloučeninu tak jak je popsána v odstavci (2), která je reprezentována vzorcem (1-1);
(I-l) kde R, X1( X2, X3, X4 a Y jsou stejné jako v odstavci (2) a Z1 představuje atom vodíku;
skupinu představovanou vzorcem
kde R, X1t X2, X3, X4 a Y jsou stejné jak je popsáno výše;
-YíRi, kde Y1 představuje -CO-; nebo
-CS-, a
R1 představuje
4· * 44 *44«
4444 4444
444 4444
4 44 4 4 4 4 444 44«
444 444 4 4
4444 44 444 44 44 44
Cmo alkylovou skupinu se substituovaným nebo nesubstituovaným přímým nebo větveným řetězcem;
C1-4 nižší alkoxyskupinu;
C1.4 nižší alkylthioskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkyl C1-10 alkylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1-3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinu; nebo
-S-R2, kde R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C1.4 nižší alkylovou skupinu; nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo soivát.
4) Inhibitor aktivity CETP obsahující jako aktivní složku sloučeninu, tak jak je popsána v odstavci (3), kde R1 představuje
C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která může mít 1-3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující • · 9 9
9 9 · · ·
9 9 9
9 9
999· ·· • ·
9 9 · 9
999 999
9
99 atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom,
C1.4 nižší alkoxylovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována Cm nižší alkylovou, acylovou nebo hydroxylovou skupinou,
C1.4 nižší alkylthio skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu mající acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, a aryloxyskupinu, která může být substituována atomem halogenu vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
Cm nižší alkoxylovou skupinu;
C1-4 nižší alkylthioskupinu;
aminoskupinu nebo ureidoskupinu, které mohou mít 1 až 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Cm nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu, a arylovou skupinu, která může být substituována nižší Cm alkoxylovou skupinou; C3-wcykloalkylovou nebo C3-10 cykloalkyl C1-10 alkylovou skupinu, které mohou mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
C1.10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C3-iocykloalkylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenylovou skupinu, • · · · · · • · · * · 9
99 99 9 999
9 9 9
99 99 arylovou skupinu, aminovou skupinu,
Ci_4 nižší alkylaminoskupinu mající Cu nižší alkylovou skupinu, a acylaminoskupinu mající acylovou skupinu;
arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, nebo arylthioskupinu, z nichž každá může mít 1až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
C1-10 alkylovou skupinu, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu,
Cm nižší alkoxylovou skupinu,
C1-4 nižší alkylthioskupinu, acylovou skupinu, halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu mající atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo brom, a aminoskupinu, která může být substituována Cm nižší alkylovou nebo acylovou skupinou;
5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinu, která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Ci-io alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, acylovou skupinu, oxoskupinu, a • · ·· • · · · · • · ·
9 9
9999 99
9 • · • · ···
halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu s atomem halogenu vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom; a
R2 představuje
C1.4 nižší alkylovou skupinu, která může mít 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující
C1.4 nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, která může být substituována C1-4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou,
C1.4 nižší alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, a
5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo arylovou skupinu, která může mít 1až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující C1.4 nižší alkylovou skupinu, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu,
C1-4 nižší alkoxyskupinu,
C1-4 nižší alkylthioskupinu, acylovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována C1.4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou, a
4 4
4444 44
44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 444 444
4 4 ·
444 44 44 halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu obsahující halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát, nebo solvát.
(5) Inhibitor aktivity CETP obsahující jako aktivní složku sloučeninu jak je popsána výše v odstavci (1), která je vybrána ze skupiny zahrnující bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyljdisulfid; bis-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimethylpropionamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-methylcyklohexankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylcyklohexankarboxamid; N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid; N-(2-merkapto-5-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; N-(2-merkapto-4-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino) fenyljthioacetát; S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenylthioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylj-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3fenylthiopropionát;
00 0 ·· • 00 • 0 «0 0 0 0 0 • 0 0 0
000 000 • 0 ·· 00
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-3-pyridinthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]chlorthioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]methoxythioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]fenoxythioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4karbamoylthiobutyrát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-trifluormethylfenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
O-methyl S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylmonothiokarbonát; S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl] S-fenyldithiokarbonát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]N-fenylthiokarbamát; S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluormethylfenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
• · • · • ·· · ·· ·· • · · ·· · · ·
S-[4,5-dichlor-2-(2-cyklohexylpropionylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-pentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcykloheptankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4-kyano-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[5-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-difluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[5-fluoro-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; bis-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfide; 2-tetrahydrofurylmethyl 2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyldisulfid; N-(2-merkaptofenyl)-1-ethylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-propylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-butylcyklohexankarboxamid;
• · · • 9
9 ·
• »· 0 ·· • · • ·* ·· 9
9 • ·
9 9
9*9 9 9 ··
9 9 9
9 9 9
999 99 9 • 9
99
N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylcyklohexankarboxamid;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-5-karboxythiopentanoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-methylfenyl]thioacetát;
bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methylthiopropionát,
S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-1-acetylpiperidin-4thiokarboxylát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thioacetát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxythioacetát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2methylthiopropionát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; a S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-1-acetylpiperidin-4-thiokarboxylát, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(6) Profylaktické nebo terapeutické agens proti hyperlipidemii obsahující jako aktivní složku sloučeninu popsanou výše v odstavcích (1) až (5), prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
*· r· 9 * · · · ·· ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 999 • · 99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9
99 99 (7) Profylaktické nebo terapeutické agens proti atherosklerose obsahující jako aktivní složku sloučeninu popsanou výše v odstavcích (1) až (5), prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(8) Sloučenina představovaná vzorcem (I-2):
s—z;
X4 (1-2) kde R' představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C3-iocykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou C5-8 cykloalkenylovou skupinu;
X1, X2, X3 a X4 jsou jako je uvedeno v odstavci (1); a Z/ představuje atom vodíku;
skupinu představovanou následujícím vzorcem:
kde R', Xt X2, X3 a X4JS0U takové jak je popsáno výše;
-Y1R1, kde Y1 a R1 jsou stejné jako v odstavci (3) nebo
-S-R2i kde R2 je stejné jako je uvedeno výše v odstavci (3), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(9) Sloučenina podle popisu v odstavci (8), která je reprezentována vzorcem (I-3):
kde R představuje
1-substituovanou-C3-w cykloalkylovou skupinu nebo
-substituovanou-C5-8 cykloalkenylovou skupinu;
X1, X2, X3 a X4 jsou stejné jako je uvedeno výše v odstavci (1); a Z1 představuje atomy vodíku;
skupinu reprezentovanou následujícím vzorcem:
kde R, Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako je popsáno výše;
-Y1R1, kde Y1 a Rí jsou stejné jako je popsáno výše v odstavci (3); nebo
-S-R2, kde R2 je stejné jako je uvedeno výše v odstavci (3), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(10) Sloučenina podle popisu v odstavci (8), která je reprezentována následujícím vzorcem (II):
X3 *3 kde R', X1, X2, X3 a X4 jsou stejné jako je uvedeno výše v odstavci (8), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
• · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · (11) Sloučenina podle popisu v odstavci (9), která je reprezentována následujícím vzorcem (11-1):
kde R, Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako je uvedeno výše v odstavci (9), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná súl, jejich hydrát nebo solvát.
(12) Sloučenina podle popisu v odstavci (8), která je reprezentována následujícím vzorcem (III):
SH
X4 (III) kde R', Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako je uvedeno v odstavci (8), prekursorová sloučenina farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(13) Sloučenina podle popisu v odstavci (9), která je reprezentována následujícím vzorcem (II1-1):
•· · · · ·· · · • · · · · · · · · ··· · · · · · · · • · · · » « · · ··· ··· • « β · · · · · • · · · ·· · · · · · · · · ·
kde R, Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako je uvedeno výše v odstavci (9), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(14) Sloučenina podle popisu v odstavci (8), která je reprezentována následujícím vzorcem (IV):
O
(IV) kde R', X1, X2, X3, X4, Y1 a R1 jsou stejné jako je uvedeno výše v odstavci (8), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(15) Sloučenina podle popisu v odstavci (9), která je reprezentována následujícím vzorcem (IV-1):
· · · · · • 4 4 4·· 444
4 4 4
44 44
kde R, X1t X2, X3, X4, Y1 a R1 jsou stejné jako výše v odstavci (9), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo soivát.
(16) Sloučenina podle popisu v odstavci (8), která je reprezentována následujícím vzorcem (V);
kde R', Χι, X2, X3, X4 a R2 jsou stejné jako je uvedeno výše v odstavci (8), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo soivát.
(17) Sloučenina podle popisu v odstavci (9), která je reprezentována následujícím vzorcem (V-1):
• ·· ··· ··· • · · · •· ·· ··
kde R, Χι, Χρ, X3, X4 a R2 jsou stejné jako výše v odstavci (9), prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(18) Sloučenina podle popisu v odstavci (8), která je vybrána ze skupiny zahrnující bis-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
bis-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]disulfid;
bis-[2-(isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-methylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylcyklohexankarboxamid;
N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid;
N-(2-merkapto-5-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamide;
N-(2-merkapto-4-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
·· ·· ·· • · · · · · « · · · · ·
S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3fenylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-3-pyridinthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]chlorthioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]methoxythioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]fenoxythioacetá.t;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4karbamoylthiobutyrát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylpropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-trifluormethylfenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
O-methyl S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]monothiokarbonát; S-[2-( 1 -methylcyklohexankarbonylamino)fenyl] S-fenyldithiokarbonát;
• · · · · • · · · · « · · · · · · · a · · • · · ·
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] N-fenylthiokarbamát; S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-pentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcykloheptankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4-kyano-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát
S-[4-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[5-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-difluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2dimethylthiopropionát;
S-[5-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát;
bis-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
2-tetrahydrofurylmethyl-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyldisulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-ethylcyklohexankarboxamid;
• · • 99 ·· 99 • · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 999 999
9 9 9 9
99999 99 99
N-(2-merkaptofenyl)-1-propylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-butylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -isobutyl cyklohexankarboxamid;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-5-karboxythiopentanoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-methylfenyl]thioacetát;
bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-methylthiopropionát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-1-acetylpiperidin-4thiokarboxylát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thioacetát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxythioacetát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropionát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-4-chlorfenoxythioacetát; a S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl]-1-acetylpiperidine-4-thiokarboxylát, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
(19) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku sloučeninu popsanou výše v odstavcích (8) až (18), prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
• · · ··· · · · · ♦ · · 9 · · ·· ······ • · · · · · · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· (20) Použití sloučeniny mající výše uvedený vzorec (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu na přípravu inhibitoru aktivity
CETP.
(21) Použití sloučeniny mající výše uvedený vzorec (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu na přípravu profylaktického nebo terapeutického přípravku proti hyperlipidemii.
(22) Použití sloučeniny mající výše uvedený vzorec (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu na přípravu profylaktického nebo terapeutického přípravku proti atherosklerose.
(23) Způsob inhibice aktivity CETP zahrnující podání sloučeniny mající výše uvedený vzorec (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pacientům.
(24) Způsob prevence nebo terapie hyperlipidemie zahrnující podání sloučeniny mající výše uvedený vzorec (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pacientům.
(25) Způsob prevence nebo terapie atherosklerosy zahrnující podání sloučeniny mající výše uvedený vzorec (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pacientům.
Zde použitý termín Cmo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem znamená alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může mít přímý nebo větvený řetězec. Specifické příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-propylbutyl, 1,1d i methyl butyl, 1-isobutyl-3-methylbutyl, 1 -ethylpentyl, 1-propyl pentyl, 1 -isobutylpentyl, 2ethylpentyl, 2-iso-propylpentyl, 2-t-butylpentyl, 3-ethylpentyl, 3-isopropylpentyl, 431 • 9 · 9 · • · · ♦ · · 9 • · · « · r · · · « • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 ··9 999
9 9 9 • · 9 9 9 9 methylpentyl, 1,4-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 1-ethyl-4-methylpentyl, hexyl, 1ethylhexyl, 1-propylhexyl, 2-ethylhexyl, 2-isopropylhexyl, 2-t-butyl hexyl, 3-ethylhexyl, 3isopropylhexyl, 3-t-butyl hexyl, 4-ethylhexyl, 5-methylhexyl, heptyl, 1-ethylheptyl, 1isopropylheptyl, 2-ethylheptyl, 2-isopropylheptyl, 3-propyl-heptyl, 4-propylheptyl, 5ethylheptyl, 6-methylheptyl, oktyl, 1-ethyloktyl, 2-ethyloktyl, nonyl, 1-methylnonyl, 2methylnonyl, decyl, a podobné skupiny. Dává se přednost alkylovým skupinám s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku.
Zde použitý termín Cm nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a specificky zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, a podobné skupiny.
Termín C2-10 alkenylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem znamená alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku s alespoň jednou nebo více dvojnými vazbami, která může mít přímý nebo větvený řetězec. Specifické příklady zahrnují allyl, vinyl, isopropenyl, 1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-butenyl, krotyl, 1-methyl-3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 1methyl-2-pentenyl, 1-ethyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1hexenyl, 1-methyl-2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 1-butyl-5-hexenyl, 1,3-hexadienyl, 2,4hexadienyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1,3heptadienyl, 2,4-heptadienyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6oktenyl, 7-oktenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7nonenyl, 8-nonenyl, 9-decenyl, a podobné skupiny. Dává se přednost aikenylové skupině s 2 až 8 atomy uhlíku, která může mít přímý nebo větvený řetězec.
Termín halogenový atom znamená atom fluoru, chloru, a bromu.
Termín halo-CM alkylová skupina znamená výše popsanou Cm nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 halogeny, které mohou být stejné nebo se lišit. Specifické • · ·· φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ příklady zahrnují fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, trifluormethyl, trichlormethyl, chlorethyl, difluorethyl, trifluorethyl, pentachlorethyl, brompropyl, dichlorpropyl, trifluorbutyl, a podobné skupiny. Dává se přednost trifluormethylu a chlorethylu.
Termín C1-4 nižší alkoxyskupina znamená alkoxyskupinu obsahující nižší alkylovou skupinu jak je popsáno výše. Příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, a podobné skupiny.
Termín C1-4 nižší alkylthioskupina znamená alkylthioskupinu obsahující C1-4 nižší alkylovou skupinu jak je popsáno výše. Příklady zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio skupinu a jim podobné skupiny.
Termín C3.10 cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která může být monocyklická nebo polycyklická. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, oktahydroindenyl, dekahydronaftyl, bicyklo-[ 2.2.1 jheptyl, adamantyl a podobné skupiny. Dává se přednost skupinám obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Termín C5.8 cykloalkenylová skupina znamená cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku s jednou nebo více dvojnými vazbami v kruhu. Příklady zahrnují cyklopentenyl, cyklo-hexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklopentadienyl, cyklohexadienyl, cykloheptadienyl, cyklooktadienyl a podobné skupiny. Dává se přednost skupinám s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl.
Termín C3-10 cykloalkyl Cmo alkylová skupina znamená výše popsanou C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, substituovanou výše popsanou C3-10 cykloalkylovou skupinou. Specifické příklady zahrnují cyklopropyl methyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylcyklopentylmethyl, dicyklohexylmethyl, 1cyklopentylethyl, 1-cyklohexylethyl, 2-cyklo-propylethyl, 2-cyklopentylethyl, 233
ΦΦ φφ φφφ Φ· φφ • · · φφφ φ φ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ cyklohexylethyl, 2-cykloheptylethyl, 1-cyklohexyl-1-methylethyl, 1 -cyklohexylpropyl, 2cyklopentylpropyl, 3-cyklobutylpropyl, 3-cyklopentylpropyl, 3-cyklo-hexylpropyl, 3cykloheptylpropyl, 1 -cyklopropyl-1 -methylpropyl, 1 -cyklohexyl-2-methylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexylbutyl, 3-cyklohexylbutyl, 4-cyklopropylbutyl, 4cyklobutylbutyl, 4-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexyl-1-methylbutyl, 1-cyklopentyl-2-ethylbutyl, 1-cyklohexyl-methyl-butyl, 1-cyklopentylpentyl, 1-cyklohexylpentyl, 1cyklohexylmethyípentyl, 2-cyklohexylpentyl, 2-cyklohexylmethylpentyl, 3-cyklopentylpentyl, 1-cyklohexyl-4-methylpentyl, 5-cyklopentylpentyl, 1-cyklopentylhexyl, 1-cyklohexylhexyl, 1cyklopentylmethylhexyl, 2-cyklopentylhexyl, 2-cyklo-propylethylhexyl, 3-cyklopentylhexyl, 1 cyklohexylheptyl, 1-cyklopentyl-1-methylheptyl, 1-cyklo-hexyl-1,6-dimethylheptyl, 1cykloheptyloktyl, 2-cyklopentyloktyl, 3-cyklohexyloktyl, 2-cyklo-pentylmethyloktyl, 1cyklopentylnonyl, 1-cyklohexylnonyl, 3-cyklopropylnonyl, 1-cyklopentyl-decyl, 1cyklohexylundecyl, 1-cyklopentyltridecyl, 2-cyklohexyltridecyl a podobné skupiny.
Arylové skupina zahrnuje fenyl, naftyl, anthryl, fenanthryl, bifenyl a podobné skupiny. Dává se přednost fenylové, naftylové a bifenylové skupině.
Aralkylová skupina znamená výše popsanou Cm nižší alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami jak jsou popsány výše. Příklady zahrnují benzyi, benzhydryl, trityl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, nafthylmethyl, 2-nafthylethyl, 4-bifenylmethyl, 3-(4-bifenyl)propyl a podobné skupiny.
Arylalkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou výše popsanou arylovou skupinou. Příklady zahrnují 2-fenylvinyl, 3-fenyl-2propenyl, 3-fenyl-2-methyl-2-propenyl, 4-fenyl-3-butenyl, 2-(1-nafthyl)vinyl, 2-(2nafthyl)vinyl, 2-(4-bifenyl)vinyl a podobné skupiny.
Arylthioskupina znamená arylthioskupinu obsahující výše popsanou arylovou skupinu a specificky zahrnující fenylthio a nafthylthioskupinu a jim podobné skupiny.
·· · ···
Heterocyklická kruhová skupina znamená 5- a 6-členné aromatické nebo nearomatické heterocyklické kruhové skupiny obsahující alespoň jeden nebo více, specificky 1 až 4, výhodně 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry. Specifické příklady zahrnují aromatické heterocyklické kruhy jako thiatriazolyl, tetrazolyl, dithiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, tetrazinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridyl nebo podobné skupiny a nearomatické heterocyklické kruhy jako dioxoranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrof uryl, tetrahydrothienyl, dithiadiazinyl, thiadiazinyl, morfolino, morfolinyl, oxazinyl, thiazinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidin, pyranyl, thiopyranyl nebo podobné skupiny. Dává se přednost aromatickým heterocyklickým (heteroaryl)skupinám zahrnujícím furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl a podobným a nearomatickým heterocyklickým skupinám obsahujícím alespoň jeden atom dusíku, zahrnujícím pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperazinyl, piperidyl, piperidin a podobné skupiny.
Heteroarylalkylová skupina znamená výše popsanou C1-4 nižší alkylovou skupinu substituovanou výše popsanou 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou (heteroaryl)- skupinou a specificky zahrnuje 2-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 2-thienyl-2-ethyl, 3-furyl-1 -ethyl, 2-pyridyl-3-propyl a podobné skupiny.
Acylová skupina specificky zahrnuje formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, propioloyl, metakryloyl, krotonoyl, benzoyl, nafthoyl, toluoyl, hydroatropoyl, atropoyl, cinnamoyl, furoyl, thenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, glukoloyl, laktoyl, glyceroyl, tropoyl, benzyloyl, salicyloyl, anisoyl, vaniloyl, veratoroyl, píperoniroyl, protokatechoyl, galloyl, cyklopentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, cykloheptankarbonyl, 1-methylcyklohexankarbonyl, 1-isopentylcyklopentankarbonyl, 1isopentylcyklohexankarbonyl, t-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2-(1isopentylcyklohexankarbonyl- amino)fenylthiokarbonyl a podobné skupiny. Upřednostňuje
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444 44
4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 se acetyl, t-butoxykarbonyl, benzoyl, 1-methylcyklohexankarbonyl, 1isopentylcyklopentankarbonyl, 1-isopentylcyklohexankarbonyl a 2-(1isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylthiokarbonyl.
Termín “substituovaný nebo nesubstituovaný” u “substituované nebo nesubstituované C3-10 cykioalkylová skupiny, substituované nebo nesubstituované C5-8 cykloalkenylové skupiny, a substituované nebo nesubstituované C3-10 cykloalkyl Ci_i0 alkylové skupiny popsaných pro R, R1 a podobně, znamená, že skupina může být substituována 1 až 4 substituenty, které mohou být stejné anebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez omezení. Specifické příklady těchto skupin jsou výše popsaná Cmo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsaná C2.10 alkenylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsaná C3-10 cykioalkylová skupina; výše popsaná C5-8 cykloalkenylová skupina; výše popsaná C3-10 cykloalkyl Ci.10 alkylová skupina; výše popsaná arylová skupina; aminoskupina; C1-4 nižší alkylaminoskupina jako methylamino, ethylamino nebo podobné skupiny;
acylaminoskupina jako acetylamino, propionylamino, benzylamino nebo podobné skupiny; oxoskupina; výše popsaná aralkylová skupina; výše popsaná arylalkenylová skupina a podobně.
Výše zmíněné substituenty se doporučují jako substituenty pro R. Mezi těmito jsou jako R1 výhodné výše popsaná Cmo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsaná C3-10 cykioalkylová skupina, výše popsaná C5-8 cykloalkenylová skupina, výše popsaná arylová skupina, a výše popsaná aminoskupina.
Termín substituovaný nebo nesubstituovaný” u “ substituované nebo nesubstituované arylové skupiny”, “5- nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a síry”, “substituované nebo nesubstituované aralkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylalkenylové skupiny”, “substituované
99 9 99 ·· 99
9 9 8 9 9 9 8 8899
9 8 8 9 9 8 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 8 9 9 9 8
8889 88 888 88 89 98 nebo nesubstituované arylthioskupiny” a “ substituované nebo nesubstituované 5-nebo 6členné heteroarylalkýlové skupiny” popsaný pro R, Ri a podobně, znamená, že skupiny mohou být substituovány 1 až 4, výhodně 1 až 3, substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez zvláštních omezení. Příklady těchto skupin zahrnují výše popsanou Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výhodně C1-6 aralkylovou slupinu s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsanou C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výhodně C26alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem; výše popsaný halogenový atom; nitroskupinu; výše popsanou aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou C1-4 nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acylovou skupinou; hydroxylovou skupinu; výše popsanou C1-4 nižší alkoxyskupinu; výše popsanou C1-4 nižší alkylthioskupinu; výše popsanou halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; oxoskupinu a podobně.
Výše uvedené substituenty jsou doporučeny hlavně jako substituenty pro R1. Z nich se pro R výhodně používá výše popsaná C1.6 alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsaný halogenový atom a nitroskupina.
“Substituovaný nebo nesubstituovaný” pro “substituovanou nebo nesubstituovanou C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem” popsanou pro R1 a podobné, znamená, že skupina může být substituována 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez zvláštních omezení. Příklady takových skupin zahrnují výše popsanou C1.4 nižší alkoxyskupinu; výše popsanou C1-4 nižší alkylovou skupinu; výše popsanou aminoskupinu, která může být substituována acylovou nebo hydroxylovou skupinou; výše popsanou C1-4 nižší alkylthioskupinu; karbamoylovou skupinu; hydroxylovou skupinu; výše popsaný halogenový atom; výše popsanou acyloxyskupinu obsahující acylovou skupinu; karboxylovou skupinu; výše • 9
99
9 9
9 • 9
9
9999 99
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 99 999 999
9 9 9
99 99 99 popsanou acylovou skupinu; výše popsanou aryloxyskupinu obsahující arylovou skupinu, která může být substituována, a podobně.
“Substituovaný nebo nesubstituovaný” u “Cm nižší alkyiová skupiny” popsané ve vztahu k R2 a podobným znamená, že skupina může být substituována 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit, a každá pozice může být substituována libovolně, bez zvláštních omezení. Příklady takové skupiny zahrnují výše popsanou Cm nižší alkoxyskupinu; výše popsanou aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou Cm nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acylovou skupinou; výše popsanou Cm nižší alkylthioskupinu; karbamoylovou skupinu; hydroxylovou skupinu; karboxylovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; výše popsanou heterocyklickou skupinu (zvláště aromatické heterocyklické skupiny jako je thienyl nebo nearomatická heterocykl i cká skupina jako je tetrahydrofuryl) a podobně.
Termín “substituovaný nebo nesubstituovaný” u “substituované nebo nesubstituované aminoskupiny” a substituované nebo nesubstituované ureidoskupiny” popsaných ve vztahu k R1, znamená, že skupiny mohou být substituovány jedním nebo více, výhodně 1 až 2, substituenty, které mohou být stejné nebo se lišit a každá pozice může být libovolně substituována bez zvláštních omezení. Příklady těchto skupin zahrnují výše uvedenou Cm nižší alkylovou skupinu; hydroxylovou skupinu; výše popsanou acylovou skupinu; výše popsanou arylovou skupinu, která může být substituována výše popsanou Cm nižší alkoxyskupinou, a podobně.
“Merkaptoprotektivní skupina” popisovaná ve vztahu k Z znamená běžně užívané merkaptoprotektivní skupiny. Všechny organické zbytky, které mohou disociovat in vivo, lze používat bez zvláštních omezení. Mohou tvořit disulfidickou strukturu, která je dimerem. Příklady zahrnují Cm nižší alkoxymethyl; Cm nižší alkylthiomethyl; aralkyloxymethyl; aralkylthiomethyl; C3.10 cykloalkyloxymethyl; C5-8 cykloalkenyloxymethyl; C3-10 cykloalkyl Cv • 4 *
444 4 ♦ · • · • 4 4 • 4 44 • ·· 44 04
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 444 444
4 4 4 4
444 44 44 44 ίο alkoxymethyl; aryloxymethyl; arylthiomethyl; acyl; acyloxy; aminokarbonyloxymethyl; thiokarbonyl a thioskupiny. Specifické příklady zahrnují Cm nižší alkoxymethylovou skupinu s výše popsanou Cm nižší alkoxyskupinou; Cm nižší alkylthiomethylovou skupinu s výše popsanou C1-4 nižší alkylthioskupinou; aralkyloxymethylovou skupinu s výše popsanou aralkylovou skupinou; aralkylthiomethylovou skupinu s výše popsanou aralkylovou skupinou; C3.10 cykloalkyloxy-methylovou skupinu s výše popsanou C3-10 cykloalkylovou skupinou; C5-8 cykloalkenyl-oxymethylovou skupinu s výše popsanou C5-8 cykloalkenylovou skupinou; C3-10 cykloalkyl Cmo alkoxymethylovou skupinu s výše popsanou C3-10 cykloalkyl C1-10 alkylovou skupinou; aryloxymethylovou skupinu s výše popsanou arylovou skupinou; arylthiomethylovou skupinu s výše popsanou arylthioskupinou; acylovou skupinu obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu, výše popsanou C1-4 nižší alkoxyskupinu, výše popsanou C1-4 nižší alkylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkyl Cwo alkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6člennou heteroarylalkylovou skupinu; acyloxyskupinu obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou Cwo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným • · • · • · ···· · w · · · · · · • · · ··· · · · · • · ·· · · · · ··· ··· ··· ··· · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· řetězcem, výše popsanou halo-Ci-4 nižší alkyiovou skupinu, výše popsanou C1.4 nižší alkoxyskupinu, výše popsanou Ch nižší alkylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-1 o cykloalkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3.10 cykloaikyl Cmo alkyiovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinu;
aminokarbonyloxymethylovou skupinu, která může být substituována výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou Cmo alkyiovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo-Ci-4 alkyiovou skupinu, výše popsanou C1-4nižší alkoxyskupinou, výše popsanou C1-4 nižší alkylthioskupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloaikyl Cmo alkyiovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinou, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinou; thiokarbonylovou skupinu, obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou Cmo alkyiovou • · · · 9 • · · · · · • · « · • · · · · • · · · • · · · ·' · ··· skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, výše popsanou halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu, výše popsanou Cm nižší alkoxylovou skupinu, výše popsanou Cm nižší alkylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkyl Ci.10 alkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a síry, nebo výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6člennou heteroarylalkylovou skupinu; a thioskupinu, obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou C1-4 nižší alkylovou nebo arylovou skupinu.
Specifičtěji se pro R ve formě C1-10 alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem výhodně používá methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, heptyl, 1propylbutyl a 1-iso-butyl-3-methylbutyl.
C2-10 alkenylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem ve vztahu k R je výhodně allyl, vinyl, isopropenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1butenyl, krotyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1-pentenyl a 1-methyl-2-pentenyl.
Halo-Ci-4 nižší alkylová skupina pro R znamená Cm nižší alkylovou skupinu, zvlášť výhodně methylovou skupinu substituovanou výše popsaným atomem halogenu, zvlášť výhodně fluorem a chlorem, přičemž se dává přednost trifluormethylové skupině.
Substituovaná nebo nesubstituovaná C3-10 cykloalkylová skupina pro R znamená C3-10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, • 9« 9 9 9 «999 • · 99 9 9 99 ··· 999 • 99 999 9 9 • 999 99 999 99 99 99 cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydroindenyl, dekahydronafthyl, adamantyl a bicyklo [ 2.2.1]heptyl), která může být substituována 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující výše popsanou Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně Cmalkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tbutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, 4-methylpentyl, 2-ethylbutyl a podobně), výše popsanou C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2-8 alkenylovou skupinu jako je 1-methyl-vinyl, 2-methylvinyl, 3-methyl-3-propenyl a podobně), výše popsanou C3-10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně), výše popsanou C5-8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5-6 cykloalkenylovou skupinu jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobně), výše popsanou C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkyl Cm alkylovou skupinu jako je cyklo-propylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl a podobně), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), oxoskupinu, výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl C1-4 nižší alkylovou skupinu jako je benzyi, fenethyl a podobně), a výše popsanou arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2fenyl-vinylovou skupinu). Výhodné příklady zahrnují 2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl, 1isopentyl-cyklobutyl, 1-isopropylcyklopentyl, 1-isobutylcyklopentyl, 1-isopentylcyklopentyl, 1-cyklohexyl-methylcyklopentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklohexyl, 1-ethylcyklohexyl, 1propylcyklohexyl, 1 -isopropylcyklohexyl, 1-butyl cyklohexyl, 1-isobutylcyklohexyl, 1pentylcyklohexyl, 1-isopentyl-cyklohexyl, 1- (2,2-dimethylpropyl)cyklohexyl, 1-(4methylpent.yl)cyklohexyl, 1-(2-ethylbutyl)-cyklohexyl, 4-t-butyl-1-isopentylcyklohexyl, 1cyklopropylcyklohexyl, 1-bicyklohexyl, 1-fenyl-cyklohexyl, 1-cyklopropylmethylcyklohexyl,
-cyklohexylmethylcyklohexyl, 1 -(2-cyklopropyl-ethyl)cyklohexyl, 1 -(2cyklopentylethyl)cyklohexyl, 1-(2-cyklohexylethyl)cyklohexyl, 4-methyl-cyklohexyl, 442
I «·· ·· propylcyklohexyl, 4-isopropylcyklohexyl, 4-t-butylcyklohexyl, 4-pentylcyklohexyl, 4bicyklohexyl, 1-isopentylcykloheptyl, 3a-oktahydroindenyl, 4a-dekahydronafthyl, 1adamantyl a 7,7-dimethyl-1-(2-oxo)-bicyklo[2.2.1]heptyl. Místo substituce není specificky limitované, ale zvlášť výhodná je pozice 1. Lze použít jakoukoliv výše popsanou substituční skupinu, ale zvláště se dává přednost Cmo alkylové skupině s přímým nebo větveným řetězcem.
Substituent pro substituovanou nebo nesubstituovanou C&s cykloalkenylovou skupinu pro R je stejný jako substituent pro výše uvedenou substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu. Specificky to znamená cykloalkenylovou skupinu (zvláště cyklo-pentenyl a cyclohexenyl), která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně Ci^ alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 4-methylpentyl a podobně), výše popsanou C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2-8 alkenylovou skupinu jako je 1-methyl-vinyl, 2-methylvinyl, 3-methyl-3propenyl a podobně), výše popsanou C3-10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně), výše popsanou C&e cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5-6 cykloalke-nylovou skupinu jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobně), výše popsanou C3-10 cykloalkyl C1-10 alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkyl C1-4 nižší alkylovou skupinu jako je cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklopentylethyl, cyklohexyl methyl, 2cyklohexylethyl a podobně), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), oxoskupinu, výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl C1-4 nižší alkylovou skupinu jako je benzyl, fenethyl a podobně) a arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenylvinyl). Výhodné příklady cykloalkenylové skupiny zahrnují 1-isopropyl-243
cyklopentenyl, 1-isopropyl-3-cyklo-pentenyl, 1-isobutyl-2-cyklopentenyl, 1-isobutyl-3cyklopentenyl, 1-isopentyl-2-cyklopentenyl, 1-isopentyl-3-cyklopentenyl, 1cyklohexylmethyl-2-cyklopentenyl, 1-cyklohexylmethyl-3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 1-methyl-2-cyklohexenyl, 1-methyl-3-cyklohexenyl, 1-ethyl-2cyklohexenyl, 1-ethyl-3-cyklohexenyl, 1-propyl-2-cyklo-hexenyl, 1-propyl-3-cyklohexenyl, 1isopropyl-2-cyklohexenyl, 1-isopropyl-3-cyklohexenyl, 1-butyl-2-cyklohexenyl, 1-butyl-3cyklohexenyl, 1-isobutyl-2-cyklohexenyl, 1-isobutyl-3-cyklohexenyl, 1-pentyl-2cyklohexenyl, 1-pentyl-3-cyklohexenyl, 1-isopentyl-2-cyklohexenyl, 1-isopentyl-3cyklohexenyl, 1 -(2,2-dimethylpropyl)-2-cyklohexenyl, 1 -(2,2-dimethylpropyl)-3cyklohexenyl, 1-(4-methylpentyl)-2-cyklohexenyl, 1-(4-methylpentyl)-3-cyklohexenyl, 1cyklo-propyl-2-cyklohexenyl, 1-cyklopropyl-3-cyklohexenyl, 1-cyklohexyl-2-cyklohexenyl, 1cyklohexyl-3-cyklohexenyl, 1-fenyl-2-cyklohexenyl, 1-fenyl-3-cyklohexenyl, 1cyklopropylmethyl-2-cyklohexenyl, 1 -cyklopropylmethyl-3-cyklohexenyl, 1 cyklohexylmethyl-2-cyklohexenyl, 1 -cyklo-hexylmethyl-3-cyklohexenyl, 1 -(2cyklopropylethyl)-2-cyklohexenyl, 1 -(2-cyklopropylethyl)-3-cyklohexenyl, 1 -(2cyklopentylethyl)-2-cyklohexenyl, 1-(2-cyklopentylethyl)-3-cyklohexenyl,
1-(2-cyklohexylethyl)-2-cyklohexenyl a 1-(2-cyklohexylethyl)-3-cyklohexenyl. Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení, ale zvlášť výhodná je pozice 1. Lze použít jakýkoliv výše uvedený substituent, ale zvláště výhodná je Cmo aikylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem nebo C3-10 cykioalkyl C1-4 aikylová skupina.
Substituovaná nebo nesubstituovaná C3-10 cykioalkyl C1.10 aikylová skupina pro R znamená C3-10 cykioalkyl C1-10 alkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklohexylmethyl, 1cyklo-hexylethyl, 1-cyklohexyl-1-methylethyl, 1-cyklohexyl-2-methylpropyl, 1-cyklohexyl-3methylbutyl, 1-cyklohexylhexyl, 1 -cyklohexyl-4-methylpentyl a 1-cyklohexylheptyl), kde C110 aikylová skupina má přímý nebo větvený řetězec, a která může mít 1až 4 substituenty • · · · · · · · · · ·· to· · · ··· ··· ··· · · · · · ···· ·· ··· ·» ·· ·· vybrané z výše uvedených C3-10 cykloalkylových skupin (zvlášť výhodně C3-7cykloalkylovou skupinu jako je cyklopentyl nebo cyklohexyl), výše popsaných C^e cykloalkenylových skupin (zvlášť výhodně C5-7 cyklo-alkenylovou skupinu jako je cyklopentenyl nebo cyklohexenyl) a výše popsaných arylových skupin (zvlášť výhodně fenylovou skupinu). Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení. Výše popsané substituenty mohou být umístěny na přímém řetězci nebo na větvené Cmo alkylové části molekuly. Výhodné příklady C3-10 cykloalkyl Cmo alkylové skupiny zahrnují cyklohexylmethyl, 1cyklohexylethyl, cyklohexylcyklopentylmethyl, dicyklohexylmethyl, 1-cyklo-hexyl-1methylethyl, 1-cyklohexyl-2-methylpropyl, 1-cyklohexyl-3-methylbutyl, 1-cyklohexyl-4methylpentyl, 1-cyklohexylhexyl a 1-cyklohexylheptyl.
Substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina pro R znamená arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), která může mít 1 až 4 substituenty vybrané z výše uvedených Cm alkylových skupin s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně t-butylovou skupinu), výše popsaných atomů halogenu (zvlášť výhodně fluor a chlor), a tímto substituentem může být i nitroskupina. Výhodné příklady arylové skupiny jsou fenyl, 2-chlorfenyl, 4-nitrofenyl a 3,5-di-t-butylfenyl.
Substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl pro R znamená aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně benzyl, benzhydryl a trityl), která může mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše uvedené halogenové atomy (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu a hydroxyskupinu, a u které má C1-4 nižší alkylová skupina přímý nebo větvený řetězec. Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení.
Substituována může být Cm nižší alkylová část molekuly s přímým nebo větveným řetězcem. Výhodné příklady aralkylové skupiny jsou benzyl a trityl.
Substituovaná nebo nesubstituované 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry pro R znamená výše popsanou • · · · φ · φφφφ • · φφ φ φ · · φφφ φφφ • φ φ ··· · φ ···· ·· ··· ·· φφ φφ heterocykličkou skupinu, která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci-e alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně t-butylovou skupinu), výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor) a nitroskupinu. Heterocyklická skupina je výhodně aromatická heterocyklická skupina, zvlášť výhodně furyl, thienyl a pyridyl.
Substituovaná nebo nesubstituovaná Cmo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem pro Ri znamená Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), výše popsanou Cv4 nižší alkoxyskupinu (zvlášť výhodně methoxy-skupinu), aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou C1-4 nižší alkylovou skupinou (zvlášť výhodně methylovou skupinou), výše popsanou acylovou skupinou (zvlášť výhodně acetylovou skupinu) nebo hydroxylovou skupinou, výše popsanou Cu nižší alkylthioskupinu (zvlášť výhodně methylthioskupinu), karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu obsahující výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyloxyskupinu), karboxylovou skupinu, acylovou skupinu (zvlášť výhodně methoxy-karbonylovou skupinu) a aryloxyskupinu obsahující výše popsanou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenoxyskupinu a 4-chlorfenoxyskupinu). Výhodné příklady alkylové skupiny zahrnují methyl, chlormethyl, ethyl, isopropyl, 1-methyl-2-pentyl, oktyl, methoxy methyl, dimethylaminomethyl, acetylaminomethyl, 1-acetylaminoethyl,
-acetylamino-2-methylpropyl, 1 -acetylamino-3-methylbutyl, 1 -acetylamino-3methylthiopropyl, 1-acetylamino-3 -karbamoylpropyf, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-acetyloxy1-methylethyl, 4-karboxybutyl, 2-methoxykarbonylethyl, fenoxymethyl a 4chlorfenoxymethyl.
C1-4 nižší alkoxyskupina pro Ri je výhodně methoxyskupina a t-butoxyskupina.
• · • · A AA · · A A
A A A A A A A AAAA
AAA AAA AAAA
A AA A A AA AAA AAA
A A AAA A A
AAA AAAAA AA AA
C1.4 nižší alkylthioskupina pro Ri je výhodně methylthioskupina.
Substituovaná nebo nesubstituované aminoskupina pro Ri znamená aminoskupinu, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou C-Μ nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně ethyl, isopropyl a t-butyl), výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyl a benzoyl) a výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl a 4-meth-oxyfenyl), která může být substituována výše popsanou Ci4 nižší alkoxyskupinou. Výhodné příklady aminoskupiny jsou ethylamino, isopropylamino, tbutylamino, fenylamino a 4-methoxy-fenylaminoskupina.
Substituovaná nebo nesubstituované ureidoskupina pro Ri znamená ureidoskupinu, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci-4 nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně methyl a ethyl), výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyl a benzoyl) a výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl a 4-methoxyfenyl), která může být substituována výše popsanou Ci_4 nižší alkoxyskupinou, přičemž se dává přednost N, N1 -difenylureidoskupině.
Substituovaná nebo nesubstituované C3-10 cykloalkylová skupina pro R1 znamená C3.10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopropyl a cyklohexyl), která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methyl, t-butyl a isopentyl), aminoskupinu, (zvlášť výhodně methylamino, ethylamino, acetylamino a benzylaminoskupinu), která může být substituována výše popsanou C1-4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou. Výhodné příklady cykloalkylové skupiny jsou cyklopropyl, cyklohexyl, 1-methylcyklohexyl, 1isopentylcyklohexyl, 1-amino-cyklohexyl, 1-acetylaminocyklohexyl a 4-t-butylcyklohexyl.
Substituovaná nebo nesubstituované C3.10 cykloalkyl C1-10 alkylová skupina pro R1 znamená C3.10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu, která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou C3-10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopentyl • 4 4 4 · ·
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 4 4
44 44 44 a cyklohexyl), výše popsanou C&e cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně cyklopentenyl a cyklohexenyl) a výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylskupinu), a ve které Cmo alkylová část molekuly má přímý nebo větvený řetězec. Na pozici substituce se nevztahují žádná speciální omezení. Substituována může být Cmo alkylová část molekuly s přímým nebo větveným řetězcem. Jako zástupci C3-10 cykloalkyl Cmo alkylových skupin se dává přednost cyklohexylmethylové skupině.
Substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina pro R1 znamená arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl a nafthyl), která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsanou C1-6 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methyl-ovou a t-butylovou skupinu), výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodné fluor a chlor), nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, výše popsanou C1-4 nižší alkoxyskupinu (zvlášť výhodně methoxyskupinu) a výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-(1-isopentylcyklo-hexankarbonylamino)fenylthiokarbonylovou skupinu). Výhodné příklady arylové skupiny zahrnují fenyl, 1-nafthyl, 2-nafthyl, 2-chlorfenyl, 2,6dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-t-butyl-4hydroxyfenyl a 4-[2-(1 -isopentyl-cyklohexankarbonyl-amino)fenylthiokarbonyl]fenyl.
“Substituovaná nebo nesubstituované aralkylová skupina pro R1 znamená aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, nafthylmethyl a bifenylmethyl), která může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu, aminoskupinu (zvlášť výhodné amino, acetylamino, pivaloylamino, 1-methylcyklohexankarbonylamino, tbutoxykarbonylamino a benzoylamino-skupinu), která může být substituována výše popsanou Cm nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acylovou skupinou a hydroxylovou skupinu, a kde Cm nižší alkylová skupina má přímý nebo větvený řetězec. Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se polohy substituce. Substituována může být • ·· ·· ·· • · · · · A · · • · · · A A ·
A A A A AAA AAA
A A · A A • •A A· A A AA
Ch nižší alkylová část molekuly s přímým i větveným řetězcem. Výhodné příklady aralkylové skupiny zahrnují benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-nafthylmethyl,
4-bifenylmethyl, benzhydryl, 2-chlorfenylmethyl, 3-chlorfenylmethyl, 4-chlorfenylmethyl, 2 -nitrofenylmethyl, 4-nitrofenylmethyl, 2-pivaloylaminofenylmethyl, 2-(1methylcyklohexankarbonylamino)fenylmethyl, 2-t-butoxykarbonylaminofenylmethyl, 3acetylaminofenylmethyl, 3-(1-methylcyklo-hexankarbonylamino)fenylmethyl, alfaaminobenzyl, alfa-acetylaminobenzyl, alfa-(1-methylcyklohexankarbonylamino)benzyl, alfa-benzoylaminobenzyl, alfa-aminofenethyl, alfa-acetylaminofenethyl a 1-acetylamino-2(4-hydroxyfenyl)ethyl.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná arylalkenylová skupina“ pro Rí znamená arylalkenylovou skupinu (zvláště fenylvinyl), která může mít substituent, který je vybrán ze skupiny zahrnující výše popsanou C1-6 nižší alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methyl a t-butyl), výše popsaný halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu a hydroxylovou skupinu, přednost se dává 2fenylvinylové skupině.
Substituovaná nebo nesubstituovaná arylthioskupina pro Rí znamená arylthioskupinu (zvlášť výhodně fenylthioskupinu), která může obsahovat substituent vybraný ze skupiny zahrnující výše uvedený halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), nitroskupinu a aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou C1-4 nižší alkylovou skupinou nebo výše popsanou acylovou skupinou (zvlášť výhodně amino, acetylamino, pivaloylamino, 1-methylcyklohexankarbonylamino a benzoylaminoskupina), hydroxylovou skupinu a výše popsanou halo-C1- nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně trifluoromethylovou skupinu). Výhodné příklady arythioskupiny zahrnují fenylthio, 2pivaloylaminofenylthio, 2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenylthio a 2-(1methylcyklohexankarbonylamino-4 -trifluormethyl )fenylthioskupinu.
• · · ···· 99 ·· ··
9 · · • · · · ··· ··· • 9
99
Substituované nebo nesubstituované 5- nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry pro Ri znamenají heterocyklické skupiny (zvlášť výhodně aromatickou heterocyklickou skupinu jako pyridyl nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu jako piperidyl nebo pyrrolidinyl), které mohou obsahovat substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou Ci_6 alkyiovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methylovou skupinu), halogenový atom (zvlášť výhodně fluor a chlor), výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně acetyl a benzoyl) a oxoskupinu. Výhodné příklady zahrnují 3-pyridyl, 1-methyl-4piperidyl, 1-acetyl-4-piperidyl, 5-oxo-2-pyrrolidinyl, 1-acetyl-2-pyrrolidinyl a 1-benzoy1-2 pyrrolidinyl. Zvláštní přednost je dávána 4-piperidylové skupině jako jsou 1-methyl-4piperidylová nebo 1-acetyl-4-piperidylová skupina.
Substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná heteroarylalkylová skupina pro Ri znamená výše popsanou heteroarylalkylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-tenylovou skupinu), která může být substituována výše popsanou C1-6 alkyiovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně methylovou skupinou) a výše posaným halogenovým atomem (zvlášť výhodně fluorem a chlorem). Přednost se dává 2-tenylové skupině.
Substituovaná nebo nesubstituovaná C1-4 nižší alkylová skupina pro R2 znamená C1-4 nižší alkyiovou skupinu (zvlášť výhodně methylovou skupinu), která může obsahovat 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující výše popsanou C1 -4 nižší alkoxyskupinu (zvlášť výhodně methoxyskupinu), aminoskupinu, která může být substituována výše popsanou C1-4 nižší alkyiovou nebo acylovou skupinou (zvlášť výhodně dimethylamino-skupinu), výše popsanou C1 -4nižší alkylthioskupinu (zvlášť výhodně methylthioskupinu), karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, výše popsanou acylovou skupinu (zvlášť výhodně methoxykarbonylovou skupinu) a výše • 4
40 • 4 4 4
4 0
0 0
0 4
0004 00 popsanou heterocyklickou skupinu (zvlášť výhodně aromatickou heterocyklickou skupinu jako je thienyl nebo nearoma-tickou heterocyklickou skupinu jako je tetrahydrofuryl). Přednost je dávána tetrahydrofurylmethylové skupině.
Substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina pro R2je stejná jako pro Rv Výhodné příklady zahrnují fenylovou skupinu, halogenovanou fenylovou skupinu, acylamino-substituovanou fenylovou skupinu a podobné.
Halogenový atom pro Χι, X2, X3 a X4znamená halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a podobně, přednost je dávána fluoru a chloru.
C1.4 nižší alkylová skupina pro X1f X2, X3 a X4 je výhodně methylová skupina.
Halo-Ci-4 nižší alkylová skupina pro Χι, X2, X3 a X4znamená C,.4 nižší alkylovou skupinu (zvlášť výhodně methylovou skupinu) substituovanou výše popsaným halogenovým atomem (zvlášť výhodně fluorem a chlorem). Přednost je dávána trifluormethylové skupině.
C1-4 nižší alkoxylová skupina pro Χι, X2, X3 a X4je výhodně methoxyskupina.
Acylová skupina pro Χι, X2, X3 a X4 je výhodně benzoylová skupina.
Arylová skupina pro X1, X2, Χ3θ X4 je výhodně fenylová skupina.
l-Substituovaná-C^-io cykloalkylová skupina pro R'' znamená cykloalkylovou skupinu (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, výhodně C5-7 cykloalkylovou skupinu, zvlášť výhodně cyklohexylovou skupinu), která je substituována v poloze 1 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující výše popsanou Cmo alkylovou skupinu a přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně Ci^ alkylovou skupinu jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 4methylpentyl nebo 2-ethylbutyl), výše popsanou C2-io alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2^ alkenylovou skupinu jako 1-methylvinyl, 2methylvinyl nebo 3-methy1-3-propenyl), výše popsanou C3-10 cykloalkylovou skupinu
99 9 ·· 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99 (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkylovou skupinu jako cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), výše popsanou C5-8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5-6 cykloalkenylovou skupinu jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl), výše popsanou C3-1 o cykloalkyl Ci-10 alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkyl Cm nižší alkylovou skupinu jako cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl nebo
2-cyklohexylethyl), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl Cm nižší alkylovou skupinu jako benzyl a fenethyl), a arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenylvinyl). Výhodné příklady 1-subs-tituované-C3-io cykloalkylové skupiny zahrnují 1-isopentylcyklobutyl, 1isopropylcyklopentyl, 1-isobutylcyklopentyl, 1-isopentylcyklopentyl, 1-cyklohexylmethylcyklopentyl, 1-methylcyklohexyl, 1-ethylcyklohexyl, 1-propylcyklohexyl, 1isopropylcyklohexyl, 1-butylcyklohexyl, 1-isobutylcyklohexyl, 1-pentylcyklohexyl, 1isopentylcyklohexyl, 1-(2,2-dimethylpropyl)-cyklohexyl, 1-(4-methylpentyl)cyklohexyl, 1-(2ethylbutyl)cyklohexyl, 1-cyklopropylcyklohexyl, 1-bicyklohexyl, 1-fenylcyklohexyl, 1-cyklopropylmethylcyklohexyl, 1-cyklohexylmethylcyklohexyl, 1-(2-cyklopropylethyl)cyklohexyl, 1(2-cyklopentylethyl)cyklohexyl, 1-(2-cyklohexylethyl)-cyklohexyl a 1-isopentylcykloheptyl. C1-10 alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem je zvláště výhodná jako substituent v poloze 1.
1-Substituovaná-C5-8cykloalkenylová skupina pro R'' znamená cykloalkenylové skupiny (zvlášť výhodně C5-6 cykloalkenylovou skupinu jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl), které jsou substituovány v poloze 1 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující výše popsanou Cmo alkylovou skupinu mající přímý nebo větvený řetězec (zvlášť výhodně Cm alkylová skupina jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl a 4-methylpentyl), výše popsanou C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem (zvlášť výhodně C2-8 alkenylovou • 9 99
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99 skupinu jako 1-methylvinyl, 2-methylvinyl nebo 3-methy1-3-propenyl), výše popsanou C3.10 cykloalkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cykloalkylovou skupinu jako cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), výše popsanou C5-8 cykloalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně C5.6 cykloalkenylovou skupinu jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl), výše popsanou C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu (zvlášť výhodně C3-7 cycloalkyl Cm nižší alkylovou skupinu jako cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl nebo 2-cyklohexylethyl), výše popsanou arylovou skupinu (zvlášť výhodně fenylovou skupinu), výše popsanou aralkylovou skupinu (zvlášť výhodně fenyl Cm nižší alkylovou skupinu jako benzyl nebo fenethyl) a výše popsanou arylalkenylovou skupinu (zvlášť výhodně 2-fenylvinylovou skupinu). Výhodné příklady 1-substituované-Cs-e cykloalkenylové skupiny zahrnují 1-isopropyl-2-cyklopentenyl, 1-isopropyl-3-cyklopentenyl, 1-isobutyl-2-cyklopentenyl, 1-isobutyl-3-cyklopentenyl, 1-isopentyl-2-cyklopentenyl, 1isopentyl-3-cyklopentenyl, 1 -cyklohexylmethyl-2-cyklopentenyl, 1 -cyklohexylmethyl-3cyklopentenyl, 1-methyl-2-cyklohexenyl, 1-methyl-3-cyclo-hexenyl, 1-ethyl-2-cyklohexenyl, 1-ethyl-3-cyklohexenyl, 1-propyl-2-cyklohexenyl, 1-propyl-3-cyklohexenyl, 1-isopropyl-2cyklohexenyl, 1-isopropyl-3-cyklohexenyl, 1-butyl-2-cyklohexenyl, 1-butyl-3-cyklohexenyl,
1- isobutyl-2-cyklohexenyl, 1-isobutyl-3-cyklohexenyl, 1-pentyl-2-cyklohexenyl, 1-pentyl-3cyklohexenyl, 1-isopentyl-2-cyklohexenyl, 1-isopentyl-3-cyklohexenyl, 1-(2,2dimethylpropyl)-2-cyklohexenyl, 1-(2,2-dimethylpropyl)-3-cyklohexenyl, 1-(4-methyl-pentyl)2- cyklohexenyl, 1 -(4-methylpentyl)-3-cyklohexenyl, 1 -cyklopropyl-2-cyklohexenyl, 1-cyklopropyl-3-cyklohexenyl, 1-cyklohexyl-2-cyklohexenyl, 1-cyklohexyl-3-cyklohexenyl, 1-fenyl-2-cyklohexenyl, 1-fenyl-3-cyklohexenyl, 1-cyklopropylmethyl-2-cyklohexenyl, 1cyklo-propylmethyl-3-cyklohexenyl, 1-cyklohexylmethyl-2-cyklohexenyl, 1 -cyklohexylmethyl-3-cyklo-hexenyl, 1 -(2-cyklopropylethyl)-2-cyklohexenyl, 1 -(2-cyklopropylethyl)-3cyklohexenyl, 1-(2-cyklopentylethyl)-2-cyklohexenyl, 1-(2-cyklopentylethyl)-3-cyklohexenyl, • 9
99
9 9 ·
9 9
9 9
9>9 9999 99
99 * 9 9
9 9 9
999 999
9
99
1-(2-cyklo-hexylethyl)-2-cyklohexenyl a 1-(2-cyklohexylethyl)-3-cyklohexenyl. Cmo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem je zvláště vhodná jako substituent v poloze 1.
Prekursorová sloučenina (prodrug compound) znamená deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky degradovatelnou skupinu a které vykazují farmaceutickou aktivitu po hydrolýze nebo solvolýze nebo za fyziologických podmínek.
Farmaceuticky přijatelná sůl” znamená jakoukoli sloučeninu, která je netoxickou solí sloučeniny představované výše uvedeným vzorcem (I). Příklady takových solí zahrnují soli anorganických kyselin jako chloridové soli, bromidové soli, jodidové soli, sulfáty, nitráty, fosfáty, uhličitany, kyselé uhličitany, nebo perchloráty; soli organických kyselin jako formiáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, vinany, glykoláty, sukcináty, laktáty, maleáty, hydroxymaleáty, methylmaleáty, fumaráty, adipáty, vinany, maláty, citráty, benzoáty, cinnamáty, askorbáty, salicyláty, 2-acetoxybenzoáty, nikotináty nebo isonikotináty; sulfonáty jako methansulfonáty, ethansulfonáty, isothionáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty nebo naftalensulfonáty; soli kyselých aminokyselin jako aspartáty nebo glutamáty; soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli; soli kovů alkalických zemin jako jsou soli hořčíku nebo vápníku; amoniové soli; soli organických basí jako jsou trimethylaminy, triethylaminy, pyridinové soli, pikolinové soli, soli dicyklohexylaminu nebo Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu; a soli aminokyselin jako jsou soli lysinu nebo argininu. Podle okolností mohou být použity hydráty nebo solváty s alkoholem.
Specifičtěji jsou 1-isobutylcyklohexylová skupina, 1-(2-ethylbutyl)cyklohexylová skupina a 1-isopentylcyklohexylová skupina zvlášť výhodné jako R ve vzorci (I), -CO-je zvlášť výhodné jako Y, atom vodíku je zvlášť výhodný jako Χι, X2, X3 a X4, a isobutyrylová skupina a 1-acetyl-4-piperidinkarbonylová skupina jsou zvlášť výhodné jako Z.
• · · · · · · · ·<«· • •to ··· toto·· ·· · · · · toto ··· «·« • toto ·<· · · ···· ·> ··· ·· toto ··
Sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje aktivitu CETP a představuje nový typ preventivního nebo terapeutického agens proti hyperlipidemii nebo atherosklerotickým onemocněním, který není obecně znám.
V podobě farmaceutického přípravku může být sloučenina podle tohoto vynálezu, představovaná vzorcem (I), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, obvykle použita společně se známými farmakologicky přijatelnými nosiči, excipienty, diluenty, nastavovacími plnivy, disintegrátory, stabilizátory, konzervačními přísadami, pufry, emulzifikátory, aromatickými látkami, barvivý, sladidly, přípravky zvýšujícími viskozitu, ochucujícími přísadami, solubilizačními přísadami a jinými aditivy. Specifičtěji může být sloučnina obsažena v dávkové formě jako jsou tablety, piluly, prášky, granula, čípky, injekce, oční kapky, tekutá léčiva, kapsle, pastilky, aerosoly, elixíry, suspenze, emulze nebo sirupy ve spojení s vodou, rostlinným olejem, alkoholy jako je ethanol nebo benzylalkohol, polyethylenglykolem, glyceroltrioctovou želatinou, laktosou, uhlovodíky jako je škrob, magnesiumstearáty, talkem, lanolinem a vazelínou, která může být podávána perorálně nebo parenterálně.
Výše uvedené farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu mající vzorec (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné z hlediska inhibice aktivity CETP a prevence nebo léčby hyperlipidemie, atherosklerotických onemocnění nebo podobných onemocnění, připisovaných aktivitě CETP. Odborník v oboru snadno určí toto účinné množství.
Dávky se mohou lišit v závislosti na typu a stupni onemocnění, podávaných sloučeni-nách, způsobu podání, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta. V případě perorálního podání, je obvykle vhodné podávat dospělému sloučeninu (I) v množství 1 až 1000 mg, výhodně 50 až 800 mg denně.
¢9 · • 4 4 · • 4 4·
444
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze připravit nížeuvedeným způsobem, ale je nutno říci, že způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu není omezen pouze na tento postup.
NO,
NH,
Λ, (XI)
X, X,
(VI)
FTY'X (xn) (Krok 1)
V'NH hnY'r
Krokl]
Sloučeninu (II-2) (ve vzorci jsou R, Χι, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny (VI) (ve vzorci jsou Χι, X2, X3 a X4 tak jak je popsáno výše) se sloučeninou (Xll) (ve vzorci X reprezentuje halogenový atom a R a Y jsou jak je popsáno výše) v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo Nmethylpiperazin v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, • 44 · 4 · 4444 •4 44 44 · 4 444444
444 444 4 4
4444 44 ·44 44 44 44 ether, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan nebo hexan, vodě nebo směsi těchto solventů nebo v nepřítomnosti solventu, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Sloučeninu (111-2) lze syntetizovat ze sloučeniny (11-2 ) pomocí následujícího kroku 2.
[ Krok 2 ]
Sloučeninu (111-2) (ve vzorci jsou R, Xi, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny (II-2) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti redukčního agens jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný, hydrid alumino-lithný, trifenylfosfin, zinek nebo cín, v organickém rozpouštědle jako je například methanol, ethanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethane, toluen, hexan, aceton nebo kyselina octová, vodě nebo směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Sloučeninu (II-2) nebo (IV-2) lze rovněž syntetizovat ze sloučeniny (III-2) pomocí následujících kroků 3 nebo 4.
[Krok 3 ]
Sloučeninu (II-2) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, X4a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny (1II-2) (ve vzorci R, X1, X2, X3, X4, and Y jsou tak jak je popsáno výše) v přítomnosti oxidačního agens jako například jodu, peroxidu vodíku, manganistanu draselného nebo dimethylsulfoxide, v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan, aceton, toluen, hexan, dimethyl-formamid nebo kyselina octová, vodě nebo směsi těchto solventů nebo v nepřítomnosti solventu, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
[Krok 4]
Sloučeninu (IV-2) (ve vzorci jsou R, R1, X1, X2, X3, X4, Y a Y1 tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny (III-2) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, X4 a Y tak jak • * ·· ·« • · · · • 9 9 • ti • · · •••β ·♦ ·· ·· ♦ · · • · ·
999 999
9
99 je popsáno výše) s acylhalidem Ri-YX (ve vzorci jsou R1t X a Y tak jak je popsáno výše), isokyanátem Ri-NY (ve vzorci jsou Ri a Y tak jak je popsáno výše), halidesterem kyseliny R1-O-YX (ve vzorci jsou R1, X a Y tak jak je popsáno výše) nebo halidthioestery kyseliny R1-S-YX (ve vzorci jsou R1, X a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-methylbipiperazin, v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan nebo hexan, vodě nebo ve směsi těchto solventl, nebo v nepřítomnosti solventu, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu. Jiným způsobem lze sloučeninu (IV-2) syntetizovat reakcí sloučeniny (III-2 ) s karboxylovou kyselinou Rr COOH (ve vzorci je R1 tak jak je popsán výše) nebo thiokarboxylovou kyselinou R1-YSH (ve vzorci jsou R1 a Y tak jak jsou popsány výše) v přítomnosti spřahovacího agens (coupling agent) jako je 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, dicyklohexylkarbodiimid, difenylphosphorylazíd nebo karbonyldiimidazol, v případě potřeby v přítomnosti aktivačního agens jako je 1-hydroxybenzotriazol, hydroxysukcinimid nebo imidu N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxy-lové kyseliny, v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, chlorid uhličitý nebo toluen, nebo směsi těchto rozpouštědel, za podmínek chlazení až do dosažení zahřívací teploty. (Reakce může probíhat v přítomnosti baží jako je pyridin nebo triethylamin.) Dále může být sloučenina (IV-2) syntetizována reakcí sloučeniny (III-2) s karboxylovou kyselinou R1-COOH (ve vzorci je R! tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin a v přítomnosti ethylchlorkarbonátu a podobných sloučenin, v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran nebo směsi těchto rozpouštědel, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu. Jestliže R1 má karboxylovou skupinu, tento výše uvedený krok může být
A A
A A ·· • · · • A
98 88
8 9 9 9 ·
A · AAA·
89 A·· AAA
A · A A •A ·A ·· proveden za použití odpovídajícího esteru a sloučenina je získána hydrolysou pomocí kyseliny za použití známého způsobu.
Sloučeninu (IV-2) lze rovněž syntetizovat provedením kroku 4 následně po výše popsaném kroku 2 nebo níže popsaném kroku 7 anebo níže popsaném kroku 10, bez izolace sloučeniny (III-2).
Sloučeninu (V-2) lze syntetizovat provedením následujícího kroku 5 nebo 5'. Krok 5 je vhodný zvláště, když R2 je nižší alkylová skupina, která může mít substituenty a krok 5' je vhodný zvláště, když R2 je aryiová skupina, která může mít substituenty.
[Krok 5]
Sloučenina (V-2) (ve vzorci jsou R, R2, Χι, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí R2-X (ve vzorci jsou R2 a X tak jak je popsáno výše) a sloučeniny síry jako je thiosulfát sodný, v organickém rozpouštědle jako je ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, aceton nebo acetonitril, vodě nebo ve směsi těchto solventú, při teplotě místnosti, a následným přidáváním sloučeniny (III-2) (ve vzorci jsou R, Χι, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) a zásaditého vodného roztoku jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo kyselý uhličitan sodný, k výslednému roztoku za podmínek ochlazení ledem na zahřívací teplotu.
[ Krok 5']
Sloučeninu (V-2) (ve vzorci jsou R, R2, Χι, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí R2-SH (ve vzorci je R2 tak jak je popsáno výše) s trimethylsilanimidazolem v chloridu uhličitém za podmínek ochlazení ledem na teplotu místnosti, a následným přidáváním reakční směsi vzniklé reakcí sloučeniny (II-2) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) se sulfurylchloridem v chloridu uhličitém za přítomnosti baze jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo N-methylpiperazin, za podmínek ochlazení ledem na teplotu místnosti, a výsledná směs se nechá dále reagovat.
<9 • 9 9 · * 9 ·
9 9 9 • 9 9
9999 99
9 9
9 9 9 9
9« 99
9 9 9
9 9 9
999 999 • ·
99
Sloučeninu (111-2) lze rovněž syntetizovat pomocí následujícího schématu.
[ Krok 6 ]
Sloučenina (XI) (ve vzorci jsou R, Xi, X2, Χβ, X4 a Y tak jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny (X) (ve vzorci jsou X1( X2, X3 a X4 tak jak je popsáno výše) se sloučeninou (XII) (ve vzorci jsou R, X a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-methylpiperazin, v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, toluen, ether, dioxan, tetrahydrof uran, diisopropylether, dimethoxyethan nebo hexan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti solventů za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
[ Krok 7 ]
Sloučeninu (III-2) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny (XI) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je octan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan sodný v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, ether nebo diisopropylether, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek chlazení ledem na zahřívací teplotu.
Sloučeninu (III-2) lze rovněž syntetizovat podle následujícího schématu.
[ Krok 8]
Sloučenina (Vlil) (ve vzorci Rn a R12 mohou být stejné nebo se lišit a jsou představo-vány nižší alkylovou skupinou jako je methyl nebo ethyl a X1, X2, X3 a X4 jsou takové jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny (VII) (ve vzorci jsou X1, X2, X3 a X4 tak jak je popsáno výše) se sloučeninou (Xlll) (ve vzorci jsou Rn, R12 a X tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je hydrid sodný, triethylamin nebo Nmethylmorfolin v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, za podmínek ·· ·· · ·· ·· ·· • ·· · 0 0 0 · · · · · ·«· 000 0000 • 0 00 0 0 0 0 000 000 • 00 000 · 0
0000 00 000 ·· 0· ·· ochlazování na zahřívací teplotu, a následně se výsledný produkt nechá reagovat v organickém rozpouštědle jako je fenylether nebo sulfolan nebo směsi těchto rozpouštědel nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za podmínek zahřívání.
[Krok 9]
Sloučeninu (IX) (ve vzorci jsou R, Rn, Ri2, Xi, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) lze syntetizovat reakcí sloučeniny (Vlil) (ve vzorci jsou Rn, R12, X1, X2, X3 a X4 tak jak je popsáno výše) v přítomnosti redukčního činidla jako je chlorid cínatý, zinek, železo, dithionit sodný, sulfid sodný nebo disulfid sodný, v organickém rozpouštědle jako ethylacetát, kyselina octová, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan nebo toluen, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, a reakcí výsledného produktu se sloučeninou (XII) (ve vzorci jsou R, X a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-methylpiperazin, v organickém rozpouštědle jako je chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, ether, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan, toluen nebo hexan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
[Krok 10]
Sloučenina (III-2) (ve vzorci jsou R, X1, X2, X3, Χ4θ Y tak jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny (IX) (ve vzorci jsou R, Rn, R12, X1, X2, X3, X4 a Y tak jak je popsáno výše) v přítomnosti baze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, ether nebo diisopropylether, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Sloučeninu (VI) lze rovněž syntetizovat ze sloučeniny (Vlil) podle následujícího kroku 11.
·· • ·
[Krok 11]
Sloučenina (VI) (ve vzorci jsou Xi, X2, X3 a X4 tak jak je popsáno výše) může být syntetizována reakcí sloučeniny (Vlil) (ve vzorci jsou Rn, R12, Χι, X2, X3 a X4 tak jak je popsáno výše) v přítomnosti redukčního činidla jako je chlorid cínatý, zinek, železo, dithionit sodný, sulfid sodný a disulfid sodný, v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát, kyselina octová, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropylether, dimethoxyethan a toluen, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, následně se výsledný produkt nechá reagovat v přítomnosti baze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle jako je methanol, tetrahydrofuran, ethanol, dioxan, ether, diisopropylether nebo dimethoxyethan, vodě nebo ve směsi těchto solventů, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu, a následně se produkt nechá reagovat v přítomnosti oxidačního činidla jako je jod, peroxid vodíku, manganistan draselný nebo dimethylsulfoxid, v organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, dimethoxyethan, aceton, toluen, hexan, dimethylformamid nebo kyselina octová, vodě nebo ve směsi těchto solventů, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za podmínek ochlazování na zahřívací teplotu.
Takto získanou sloučeninu (I) lze izolovat a purifikovat pomocí známých separačních a purifikačních metod jako je koncentrace, koncentrace za sníženého tlaku, extrakce, krystalizace, rekrystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje v důsledku přítomnosti asymetrického uhlíku jeden nebo více stereoisomerů. Tyto isomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Nejvýhodnější způsob provedení vynálezu • · · • · · • · · • · · · · · ·· · ··· • · • · ··
Tento vynález bude dále podrobně popsán ve vztahu k Příkladům a Zkušebním příkladům, ale není omezen pouze na tyto příklady,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfidu (vzorec (I); R=t-butyl, X1( X2, X3, X4 = atom vodíku, Y= karbonyl, Z=2-(pivaloylamino)fenylthio)
Krok 1) Ke směsi bis-(2-aminofenyl)disulfidu (8,00 g), pyridinu (6,5 ml) a chloroformu (150 ml), která se míchala při teplotě 0 stupňů Celsia, byl po kapkách přidáván pivaloylchlorid (83 ml). Když bylo přidávání ukončeno, byla organická fáze promyta vodou a nasyceným solným roztokem. Po vysušení organické fáze nad bezvodým síranem sodným a následném odpaření byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla promyta směsí etherhexan a filtrací byla získána požadovaná sloučenina (11,15 g, výtěžek: 83 %).
Příklad 2
Syntéza bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyldisulfidu (vzorec (I); R=1-(2ethylbutyl)cyklohexyl, X1, X2, X3, X4 = atom vodíku, Y=karbonyl, Z=2-[1-(ethylbutyl)cyklohexankarbonylaminojfenylthio).
i) Suspense 60 % hydridu sodného (980 mg) v tetrahydrofuranu (80 ml) byla míchána při teplotě místnosti a k suspensi byl po kapkách přidáván roztok tetrahydrofuranu (10 ml) obsahující cyklohexankarboxylovou kyselinu (3,00 g). Po dokončení přidávání byla směs po dobu 1 hodiny míchána a ochlazena na teplotu 0 stupňů Celsia, a poté byl po kapkách • · • · · · · · · · · · · · ··« ··· · · φ · • · · · · · · · ······ • · · φφφ · · ···· ·· ··· ·· ·· φφ přidáván roztok cyklohexanu (18,7 ml) obsahující 1,5 M isopropylamid lithný. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, ochlazena na 0 stupňů Celsia a poté byl po kapkách přidáván roztok tetrahydrofuranu (10 ml) obsahující 1-brom-2-ethylbutan (4,64 g). Roztok byl postupně zahříván na teplotu místnosti a přes noc míchán. K tomuto reakčnímu roztoku byla přidána voda a 10 % roztok hydrochloridu a výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po vysušení byl výsledný roztok zakoncentrován atak získána kyselina 1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxylová (3,17 g, výtěžek: 64 %).
ii) Směs kyseliny 1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxylové (1,50 g) získané podle bodu i), oxalylchloridu (0,85 ml), methylenchloridu (20 ml) a malého množství dimethylformamidu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zakoncentrována při sníženém tlaku, čímž byl získán 1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylchlorid jako surový produkt.
Krok 1) Roztok pyridinu (20 ml) obsahující bis-(2-aminofenyl)disulfid (825 mg) byl míchán při teplotě místnosti a po kapkách byl k němu přidáván surový produkt 1-(2ethylbutyl)cyklohexan-karbonylchloridu získaný podle bodu ii). Když bylo přidávání dokončeno, roztok byl míchán přes noc při teplotě 100 stupňů Celsia. Po zakoncentrování při sníženém tlaku byla k reakčnímu roztoku přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Výsledný zbytek byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:1) a tak byla získána požadovaná sloučenina (667 mg, výtěžek: 32 %).
Příklady 3-8
ΦΦ ·· ♦ ΦΦ • · · · * · · « • Φ · ΦΦΦ • · · · Φ Φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ·Φ
Φ · φ Φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Sloučeniny zahrnuté v tabulkách 1 a 2 byly získány stejným způsobem jako je uvedeno v Příkladech 1 a 2.
Tabulka č. 1
Příklad·
Sloučenina
b.t. CC) hlNMR (CDC13 300MHz)
8.52(2H, brs) 8,46(2H, dd,J=l
86-87 ,4Hz)
7'.40(2H, ddd,J=l,5, 7,8. 8.4Hz) 7,21( 2H, dd,J=lp. 7,8Hz) 6,94(2H, dt, J=1 i, 7,8Hz)
1,25(18H, s)
amorfní
8.58(2H, brs)
8.48(2H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,42(2H, ddd,J=l,5, 7,8, 8.4Hz) 7,13(2H, dd,J=l^, 7,8Hz) 6,92(2H, dt, J=lá, 7,8Hz) l.90-2.10(4H, m)
1,1O-1.8O(3OH, m)
0,78(12H, t, J=7,2Hz)
144 - 145
8,93(2H, brs)
8,50(2H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,69(4H, ód,J=1.5, 8,4Hz) 7r40-7.60(8H, m) .
7,31 (2H, dt, J=l,5, 8.4Hz) 6,95(2H, dt, J=1 5, 7,8Hz)
156 - 157
8,78(2H, brs)
8,4O(2H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,55(2H, dd,J=l,2, 5,1Hz) 7,20-7.45(6H, m)
7,10(2H, dt, J=l,2, 5,1Hz) 6(95(2H, dt, J=l,5, 7,8Hz)
157 -158
8|44(2H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,04(2H, brs)
7,41 (2H, dód,J=l,5, 7,8, 8.4Hz) 7,24(2H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 6,96(2H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,05-2.20(2H, rfl) ·. 1.20-1.70(16H, m)
0,93(12H, t, J=7,2Hz)
amorfní
8.51 (2H, brs)
8,48(2H, dd,J=l,5, 8,4Hz)
4O(2H, ddd,J=l,5, 7,8, 8.4Hz) 7,22(2H, dd,J=l,5, 7,8Hz)6 95(2H, dt, J=l,5, 7,8Hz)
80-2.00(4H, m) l,25-1.70(16H, m)
1,18(6H, s) • ·· ·· ··
A A · * · A A A
AAA AAAA A A AA AAA AAA AAA A A
AAA AA AA AA
Tabulka č. 2
Příklad Sloučenina b.t. (Γ) ^NMR (CDC13 300MHz)
7 Λ- α o ^nh hn^ y b amorfní 8,46(2H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8 41(2H, brs) 7,40(2H. ddd.J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7f13(2H, dd,J=lf5, 7,8Hz) 6,91(2H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,00-2,15(4H, m) 1,45-1,75(18H. m) tr15-l,25(4H, m) 0,87(12H. d,J=6,6Hz)
8 Y 0 črVí y b amorfní 8.50(2H, brs) 8,49(2H, dd. 1=1,5. 8,4Hz) 7,41(2H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7f15(2H, dd,J=lf5, 7,8Hz) 6,92(2H, dt. J=l,5, 7,8Hz) 1,89-2,00(411, m) l,10-l,66(26H. m) 0,85(1211, d,J=6,6Hz)
• · • <
• · • · · • · · • · · · • ·
Sloučeniny 1-1 až 1-19 zahrnuté v tabulkách 3 a 4 byly získány stejným způsobem, jako je uvedeno v Příkladech 1 a 2.
• · 4 4 4 • · · · 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 · ·
4 4 4 4 4
4444 44 44* ·«
44
4 4
4 ·
444 444
4 • 4 44
Tabulka č. 3
č. Sloučenina č. sloučenina
1-1 O O 1-7 cX-Xo
1-2 u 1-8 o o X X Η£-(<Μ)« νη HN tcry»—cHi y-ό
1-3 O O X X NH HN ^ X ^S—S. X 1-9 NH HN X s—s- X
1-4 o o 1-10 čXXi
1-5 0 o c/r..yV> 1-11 X» jx
1-6 oXXo 1-12
·· 4 44 44 04
44· 400 4 0 40 0
004 000 4400
40 40 0 9 999 999
440 440 0 ·
0040 44 004 04 40 44
Tabulka c. 4
č. sloučenina č. sloučenina
1-13 1-17
1-14 1-18
1-15 0 1? t-Bu ‘θ“ 1-19 V° σόΧ°
1-16 o 0 X X f3cx^ nh hn cf3 ά'Ό
Příklad 9
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimethylpropionamidu (vzorec (I); R=t-butyl, Xh X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=atom vodíku).
Krok 2) Směs bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfidu (300 mg) získaného v Příkladu 1 ve směsi rozpouštědel methanol (0,4 ml)-tetrahydrofuran (4 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Ke směsi byl přidán borohydrid sodný (70 mg) a výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení a přidání 10 % kyseliny chlorovodíkové byl výsledný roztok extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, a byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Po usušení byl roztok zakoncen-trován a výsledný zbytek oddělen a purifikován ·· ·· ·· » · · · · · · · ···· • · · ··· · · β · • · · « · · ·· ··· ··· • · · ··· · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=10:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (84 mg, výtěžek: 28 %).
Příklad 10
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamidu (vzorec (I); R=1-(2ethylbutyl)cyklohexyl, Xi, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=atom vodíku).
Krok 2) Směs bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylaminoJfenyl]disulfidu (667 mg) získaného ve výšeuvedeném Příkladu 2, trifenylfosfinu (577 mg) dioxanu (8 ml) a vody (4 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 stupňů Celsia. Poté byla směs nechána zchladnout a byl k ní přidán 1 N roztok vodného hydroxidu sodného. Vodná fáze byla promyta hexanem a neutralizována 10 % roztokem hydrochloridu. Po extrakci ethylacetátem byl roztok promyt nasyceným solným roztokem a vysušen nad bezvodým síranem sodným. Po vysušení byl roztok zakoncentrován a získaný zbytek byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (378 mg, výtěžek: 56 %).
Tabulka č. 5
Příklad Sloučenina b.t. CC) 01 NMR (CDC13 300MHz)
9 A ď 69-71 8,42(1H, brs) 8,31(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7.5O(1H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7.3O(1H, ddd,J=1.5, 7,8, 8.4Hz) 7,OO(1H, dt, J=l,5, 7.8Hz) 3,O8(1H, s) 1,36(9H, s)
1 0 68.5 - 74.0 8,45(1H, bre) 8.33(1H, dd,J=l 5, 8,4Hz) 7pl(lH, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7J1(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,00<lH, dt, J=l,5, 7,8Hz) 3O7(1H, s) 2,05-2,25(2H. m) l,20-1.80(15H, m) 0,79(611, t, J=6,9Hz)
·· ·· · ·· ·· ·· • · · · ···· · · · · • · · * · · · · · · • · ·· · · · * ··· ···
9 9 9 9 9 · · ···· 99 999 99 99 99
Příklad 11
Syntéza N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamidu (vzorec (I); R=1isopentyl-cyklohexyl, Χι, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=atom vodíku).
Krok 6) N-[2-( 1 -isopentylcyklohexan)karbonylthiofenyl]-1 -isopentylcyklohexankarboxamid (vzorec (XI); R=1-isopentylcyklohexyl, Χι, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl).
Roztok pyridinu (500 ml) obsahující 2-aminothiofenol (15,8 g) byl míchán při teplotě místnosti a po kapkách k němu byly přidány 2 objemy 1-isopentylcyklohexankarbonylchloridu. Když bylo přidávání skončeno, byl roztok dále míchán po dobu 2 hodin při teplotě 60 stupňů Celsia a poté byl ponechán, aby zchladl. Po odstranění pyridinu při sníženém tlaku byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným solným roztokem v uvedeném pořadí a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě surové olejovité substance (60 g).
Krok 7) Hrubý produkt získaný ve výše uvedeném kroku 6) (60 g) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel methanol (60 ml)-tetrahydrofuran (60 ml) v argonové atmosféře. K roztoku byl přidán hydroxid draselný (24,2 g) a roztok byl po dobu 1 hodiny míchán při teplotě místnosti. Po skončení míchání byla přidána voda (50 ml), roztok byl promyt hexanem (50 ml x 3) a vodná fáze byla okyselena kyselým síranem draselným (KHSO4) a následně extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Výsledný krystalický produkt byl promyt pentanem a oddělen filtrací, čímž byla získána požadovaná sloučenina (23,1 g, výtěžek: 60 %).
99 99 99
999 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9
9 99 999 999
9 9 9 9
999 99 99 99 • 9 9 9 • · 9
Příklady 12-18
Sloučeniny uvedené v tabulkách 6 a 7 byly získány stejným způsobem, jak je uvedeno v Příkladu 11.
44
4 4
4
4
4 4
4444 44
444
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
Tabulka č. 6
Přiklad Sloučenina b.t. (*C) ^NMR (CDC13 300MHz)
1 1 o Á„ Čr 109-110 8,34<1H, brs) 8 3O(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7.5O(1H, dd,J=l,5, 7.8Hz) 7,31(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7.OO0H, dt, J=l,5. 7,8Hz) 3,O1(1H, s) ' ' l,10-2,20(15H, m) 0,85(6H, d.J=6f6Hz)
1 2 d Á„ ď 82-83 8,42(1H, brs) 8.3K1H. dd,J=l,5, 8,4Hz) 7.5O0H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,31(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,OO(1H, dt, J=1 5, 7,8Hz) 3,O7(1H, s) 2r04-2T20(2H, m) 1,25-1,75(8H, m) 1,3O(3H, s)
1 3 0 x„ čr 66-68 8,27(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,26(1H, brs) 7.5O0H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,3O(1H, ddd,J=1.5, 7,8, 8,4Hz) 7,00(lH, dt, J=l,5, 7.8Hz) 3,06( 1H, s) 2,15-2,30(2H, m) 1,40-1,80(9H, m) 1,15(2H, m) 0,85(6H, d,J=6,6Hz)
1 4 a á“ 120 -121 8,37(111, brs) 8,35(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,50(lH, dd, J=l,5, 7,8Hz) 7.3K1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,OO(1H, dt, J=1.5, 7,8Hz) 3,O7(1H, s) 2,12-2,20(2H, m) 1,15-I.83(9H, m) 0,97(6H, d, J=6,9Hz)
I 5 c á 84-85 8,38(1H, brs) 8,32(1H, dd,J=l,5, 8.4Hz) 7,50(lH, dd, J=l,5, 7.8Hz) 7,31(1H, ddd,J=1.5, 7.8, 8,4Hz) 7.00(lH. dt, J=l,5, 7,8Hz) 3,O7(1H, s) 2O5-2,19(2H, m) 1,20-1,70(1OH, m) 0,90(3H, t, J=7,2Hz)
1 6 c μ„ čr 93-94 8,38( 1H, brs) 8,32(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,50(lH, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7J0(lH, ddd,J=l,5, 7/, 8,4Hz) 7,OO(1H. dt, J=l,5, 7,8Hz) 3,O7(1H, s) 2,05-2,20(2H, m) 1^0-1,70(12H, m) 0,88(3H, t, J=7,2Hz)
• ·· • 0 00 * 0*00 • 0 0··
000 000
0 0 • 9 00
Tabulka č. 7
Příklad Sloučenina b.t. CC) JHNMR (CDCI3 300MHz)
1 7 0 x ! (0 j-b 97-98 8,37(1¾ brs) 8;31(1H, <Jd,J=l,5, MHz) 7,50(1¾ dd,J=l,5, 7J8Hz) 7.301H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,00(1¾ dt,J=lY 7,8Hz) 3,07(1¾ s) 2,05-2,20(2¾ m) 1,20-1,70(14¾ m) 0,87(3¾ t, j=7,2Hz)
1 8 A d ιΛ. b 92-93 8,42(1¾ brs) 832(1¾ dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,51(1¾ dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,31(1¾ ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7'00(lH, dt, J=1.5, 7.8Hz) 3,07(1¾ s) 2,06-2,20(2¾ m) 1,20-1,95(11¾ m) 0,89(6¾ d,J=6,6Hz)
Sloučeniny 11-1 a 11-2 uvedené v tabulce 8 byly získány stejným způsobem, jak je uvedeno v Příkladu 11.
Tabulka č. 8
Příklad 19
Syntéza N-(2-merkapto-5-methoxyfenyl)-1-methylcyklohexankarboxamidu (vzorec (I); R=1methylcyklohexyl, Xi, X3, X4=atom vodíku, X2=methoxy, Y=karbonyl, Z=atom vodíku.
• · > 99 ··
9 9 9 «
9 9 9 1
9 99 9 9 9«
Krok 8) S-(4-methoxy-2-nitrofenyl) Ν,Ν-dimethylthiokarbamát (vzorec (Vlil); Rn, Ri2=methyl, Χι, X3, X4=atom vodíku, X2=methoxy).
Roztok dimethylformamidu (20 ml) obsahující 4-methoxy-2-nitrofenol (4,00 g) byl po kapkách přidáván k suspensi hydridu sodného (1,04 g) v dimethylformamidu (40 ml) při teplotě 0 stupňů Celsia za stálého míchání. Jakmile bylo přidávání skončeno, byla směs míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, dále k ní byl přidán dimethylthiokarbamoylchlorid (3,65 g) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 80 stupňů Celsia. Poté byl roztok ponechán, aby zchladl, následně byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 5 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován a k takto získanému zbytku byla přidána směs rozpouštědel etherhexan. Vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací, čímž byla získána žlutá pevná látka (5,11 g, výtěžek: 84 %). Potom byl k výslednému produktu (3,50 g) přidán fenylether (10 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 210 stupňů Celsia a poté byl ponechán, aby zchladl. Výsledný roztok byl purifikován pomocí sloupcové chromato-grafie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=7:1-3:2), čímž byla získána požadovaná sloučenina (3,35 g, výtěžek: 96 %).
Krok 9) S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)-4-methoxyfenyl) Ν,Νdimethylthiokarbamát (vzorec (IX); R=1-methylcyklohexyl, Rn, R12=methyl, X1( X3,
X4=atom vodíku, X3=methoxy, Y=karbonyl).
Roztok ethylacetátu (75 ml) obsahující sloučeninu (2,00 g) získanou ve výše uvedeném kroku 8) a SnCl2.2H2O (3,65 g) byly míchány přes noc při teplotě místnosti.
K roztoku byl přidán ethylacetát (100 ml) a poté byl k roztoku přidán i vodný hydroxid sodný. Ke směsi byl přidán síran hořečnatý a vysrážená pevná látka byla odfiltrována.
99 ► · · « • · 1 ·· ·· • · · • · 9
999 999
9
99
Filtrát byl zakoncentrován, čímž byl získán S-(2-amino-4-methoxyfenyl) N,Ndimethylthiokarbamát (1,64 g, výtěžek: 93 %). Ke sloučenině byly přidány pyridin (2,9 ml) a chloroform (20 ml) a poté byl po kapkách přidáván 1-methylcyklohexankarbonylchlorid (1,39 g) při teplotě místnosti za stálého míchání, a směs byla poté míchána ještě po dobu 1 hodiny. Po oddestilování rozpouštědla byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem a byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=3:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,41 g, výtěžek: 95 %). Krok 10) Sloučenina získaná ve výšeuvedeném kroku 9) (250 mg) byla přidána do roztoku obsahujícího hydroxid draselný (140 mg) a směs rozpouštědel methanol (1,5 ml)tetrahydrofuran (0,5 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs byla ponechána, aby zchladla, poté byla přidána voda a vodná fáze byla promyta hexanem. Roztok byl okyselen přidáním vodného roztoku kyselého síranu draselného (KHSO4) a dále byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem a poté byla vysušena nad bezvodým síranem sodným.
Zbytek získaný následným zakoncentro-váním byl purifikován sloupcovou chromatografií (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=40:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (104 mg, výtěžek: 52 %).
Příklady 20-24
Sloučeniny uvedené v tabulce 9 byly získány stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 19.
Příklad
Sloučenina
SH
NH oř
Mo
NH
SH
SH
SH
Me ,SH
Tabulka č. 9
b.t.
Oil
103 -107
56-57
83.5 - 85.5
85-87
71-72 • 9 *9 ft 9 · ft· 9 • ft 9 »
9*
9999 99 ·· 99 99
9 9 9 9 ft 9
9 9 9 9 9 9
9 9· 999 999
9 9 9 9
999 99 99 »9 ^NMR (CDC13 300MHz)
8,75(1H, brs)
19(1H, d,J=2,7Hz)
42(1H, d,J=8,4Hz) 6,57(1H, dd,J=2,7, 8.4Hz) 3 82(3H, s) f 2,91(1H, s)
2,05-2,15(2H, m) 1,25-1,70(811, m)
13O(3H, s)
8,59(1H, s)
8p4(lH, brs) 7f61(lH, s)
3,1O(1H, s) 2,00-2,20(211, m) 1.10-1,75(13H, m) 0,86(6H, d,J=6,6Hz)
8,75(1H, s)
8,55(1H, brs) 7,60(lH, s)
3,O9(1H, s)
1,10-2,20( 13H, rn)
87(6H, d,J=6,6Hz)
8,44(1H, brs)
8,22(111, d,J=l,5Hz)
33(1H, d,J=7.8Hz) 6,83(1H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 2,96(111, s)
2,34(3H, s)
1,10-2.20( 15H, m) 0,85(6H, d,J=6,6Hz)
8,5O(1H, brs)
17(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,21(111, t, J=8,411 z) 7,00(lH, dd,J=l,5, 8,4Hz) 2,73( 1H, brs)
2,47(3H, s)
2,05-2,20(2H. m) Γ,10-1,75(13Η, m) 0,86(6H, d,J=6)6Hz)
8,2O(1H, brs) 8,12(1H, d,J=8,4Hz) 7 31(1H, s)
7,10( 1H, d,J=8,4Hz) 3,O5(1H, s) ’ 2,28(3H, s) 2,08-2,16(211, m)
13-l,60(13H, m) 0,85(6H, d,J=6 6Hz) •· ·· ·· • · · · ··· · · ·· · • · · · · · ·*·· ·· · · · · ·· ··· ··· • · · ··· · · ···· ·· ··· ·· ·· ··
Sloučeniny 19-1 až 19-9 uvedené v tabulce 10 byly rovněž získány stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 19.
Tabulka č. 10
Příklad 25
Syntéza S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thioacetátu (vzorec (I); R=1isopentylcyklohexyl, Xi, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=acetyl).
Krok 4) Acetylchlorid (0,17 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (10 ml) obsahujícímu N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid (600 mg) získaný stejným způsobem jako je uvedeno v kroku 2) Příkladu 9, kroku 7) Příkladu 11 nebo kroku 10) Příkladu 19 a pyridin (0,48 ml) při teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl dále míchán po dobu 1 hodiny. Zbytek získaný po následném zakoncentrování byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=12:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (666 mg, výtěžek: 98 %).
Příklad 26
Syntéza S-[2-[1 -(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenylj 2-methylthiopropionátu (vzorec (I); R=1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl, X1, X2, X3, X4 = atom vodíku, Y=karbonyl, Z=isobutyryl).
Krok 4) Isobutyrylchlorid (15,0 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (300 ml) obsahujícímu N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid (43,72 g) získaný v Příkladu 10 a pyridin (27,7 ml) při teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Po zakoncentrování byl přidán hexan a vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací. Filtrát byl zakoncentrován a výsledný zbytek byl purifikován pomocí sloupcové chromatografe na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (50,72 g, výtěžek: 95 %).
• · e · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9 99 9 9 9
Příklad 27
Syntéza S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-methylthiopropionátu (vzorec (I); R=1-isobutylcyklohexyl, Xi, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=isobutyryl).
Krok 4) Isobutyrylchlorid (0,92 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (25 mi) obsahujícímu N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylcyklohexankarboxamid (2,50 g) získaný v Příkladu 18 a pyridin (1,8 ml) při teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl dále míchán po dobu 1 hodiny. Zakoncentrováním získaný zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=15:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,94 g, výtěžek: 95 %).
Příklad 28
Syntéza S-[2-[ 1 -(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino)-fenylj 1 -acetylpiperidin-4thiokarbo-xylátu (vzorec (I); R=1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl, X1, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=1 -acetyl-4-piperidinkarbonyl).
Krok 4) Roztok chloroformu (10 ml) obsahující N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid (933 mg) získaný v Příkladu 10 a pyridin (0,5 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku chloroformu (10 ml) obsahujícímu kyselinu 1-acetylisonipekotovou (500 mg), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (616 mg) a 1hydroxybenzotriazol (435 mg) při teplotě místnosti. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Po ukončení míchání byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncent-rováním byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan: ethylacetát=4:1chloroform:methanol=10:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,08 g, výtěžek: 79
%)·
Příklad 28’
Sloučenina podle Příkladu 28 (vzorec (I); R=1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl, Χι, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=1-acetyl-4-piperidinkarbonyl) byla syntetizována s použitím jiného způsobu syntézy.
Krok 4) Triethylamin (541 ml) byl přidán k ethylacetátové suspensi (2 litry) obsahující kyselinu 1-acetylisonipekotovou (331 g) pod proudem argonu. Roztok byl míchán za stálého chlazení ledem. Roztok ethylacetátu (400 ml) obsahující ethylchlorkarbonát (185 ml) byl po kapkách přidáván k výšeuvedenému roztoku a směs byla dále míchána po dobu 100 minut za samovolného zvyšování teploty. Po ochlazení ledem byl roztok ethylacetátu (2 litry) obsahující N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid (618 g) získaný v Příkladu 10 přidáván po kapkách k reakčnímu roztoku, který byl dále míchán po dobu 15 minut za stálého chlazení ledem. Po skončení míchání byla přidána 1 N kyselina chlorovodíková (1,3 litru), organická fáze byla následně promývána vodou, vodným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, a poté byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním byl rozpuštěn v diisopropyletheru (2,5 litru) a roztok byl míchán a pomocí krystalizace byla získána surová krystalická látka. Krystalická látka byla dále rozpuštěna v diisopropyletheru (5,5 litru) za stálého zahřívání a roztok byl míchán, a pomocí krystalizace byla získána požadovaná sloučenina (505 g, výtěžek: 55 %).
• 9 • · · • to 9 9
9 9 ·
Příklady 29-65
Sloučeniny uvedené v tabulkách 11-17 byly získány stejným způsobem, jako je uvedeno v Příkladech 25, 26, 27, 28, nebo 28.
• φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ
Tabulka č. 11
Příklad Sloučenina b.t. (*C) hlNMR (CĎC13 300MHz)
2 5 C |A„ σν 54-55 8,34(1H, dd,J=1.5, 8,4Hz) 8.05( IH, brs) 7.46(1H, ddd,J=l,5, 7,8. 8.4Hz) 7,39(1H, dd. J=1.5, 7.8Hz) 7,12(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2 45(3H, s) 2,03(2H, m) l,10-l,61(13H, m) 0,85(6H, d,J=6,6Hz)
2 6 , C Ů- 1 ďd 63.0 -63.5 8,4O(1H. dd,J=l,5, 8,4Hz) 8.12( IH, brs) ' ' 7,45( IH, ddd,J=1.5. 7.8, 8,4Hz) 7,38(1H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,11(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2.94(2H, sept, Ji6,9Hz) 1,95-2^0(2H, m) 1,15-1,75(15H, m) 1 30(6H, d,J=6,9Hz) 0,78(6H, t, J=6,9Hz)
2 7 A d Cfí o=5- 63.5 - 65.5 839(1H, dd, J=l,5, 8,4Hz) 8,1O(1H, brs) 7,45(1H, ddd,J=l,5, 7.8, 8,4Hz) 7,38( IH, dd, J=lp, 7,8Hz) 7,11(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2.94(2H, sept, J=6,9Hz) 1,95-2,10(2H, m) 1 10-1(85(1 IH, m) 1 29(6H, d,J=6,9Hz) O,87(6H, d,J=6,6Hz)
2 8 c/ . rd o 89.0 -.91.5 8,37(1H, dd. J=l ó, 8,4Hz) 8Λ3(1Η, brs) ’ 7 46(1H, ddd,J=1.5, 7,8, 8,4Hz) 736(111, dd, J=l,5, 7,8Hz/ 7,11(1H, dt, J=13, 7,%Hz) 4p8(lH, m) ' 3,88(1H, m) 3 18(1H, m) 2.91(111, m) 2,82(111, m) 1J>5-2.2O<4H, m) 2,11(3H, s) 1,15-1,85(17H. m) 0,78(6H, t, J=6^Hz)
2 9 XďyX 144 -145 8^2(1H, brs) 8,42(1H, dd,J=l,5, 8.1Hz) 8,34(2H, dd,J=l,8, 6,9Hz) 8,00(2H, dd,J=l,8, 6,9Hz) 7.54(1H, ddd,J=l,5, 7,5, 8:1Hz) 7Í45(1H, dd,J=1.5, 7,5Hz) 7 23(1H, dt, J=l,5, 7,5Hz) 1,34(911. s)
3 0 d A„ , ďd 41-42 8,39(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,O7(1H, brs) 7,44(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,36(1H, dd,J=1.5, 7,8Hz) 7;iO(lH, dt, J=1,5, 7,8Hz) 1,96-2,05(2H, m) 1,15-1 65(8H, m) 1,35{9H, s) 1,22(3H, s)
• · ·· · ·· ·· ·· • * · · · · · · ···· • · · ··· · β · · • » · · ·· · · ··· ··· • · · ··· · 9 ···· ·· ··· ·· ·* ··
Tabulka č. 12
Příklad Sloučenina bt («Ο) JHNMR (CDC13 300MHz)
3 1 0 o 61-62 8,32(1H, ód,J=l,5, 8,4Hz) 7 85(1H, brs) 7,20-7,50(7H, m) 7,1O(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 3^>4(2H, s) 1,17(9H. s)
3 2 d 0 ^NH ří^di ČrY^ 78.5-79.0 8,4O(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,17(1H, brs) 8,05(2H, m) 7,66(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8.4Hz) 7,43-7,60(4H, m)r ’ 7,17(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 1 85-2,00(2H, m) 1 10-i;70(8H, tn) l’l8(3H, s)
3 3 C Λ, . o 55 - 56 8,39( 1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,O4(1H, brs) 7,45(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,36<1H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,10(lH, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,00-2,03(2H, m) l,10-1.60(13H, tn) lf35(9H, s) 0,85(6H, d,J=6,6Hz)
3 4 d σ w 155 -156 8,39(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,98(1H, brs) ’ 7,47(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,09-7,38(7H, m) ' 5,85(1H, d,J=7,8Hz) 5 O4(1H, dt, J=5,7, 7,8Hz) 3 2O(1H, dd, J=6,0, 14,1Hz) 3,11(1H, dd,J=7,5, 14,1Hz) 1,97-2,10(5H, tn) 1.00-1.80(13H, tn) 0f81(6H, d,J=6r6Hz)
3 5 d d 0 NH O HCI 106-110 9f42(lH, s) 9,14<1H, d,J=5.1Hz) 8.90(1 H, d,J=8.1Hz) 832(1H, d,J=7,8Hz) 8,12(1 H, m) 7,89(1H, s) 7,58(1H, t, J=7,8Hz) 7<49(1H, d,J=7,8Hz) 7,24(1H. t, J=7,«Hz) 5.94(1H, brs) ' . 1,89- 2,03(2H, πή 1 07-1,«Χ13Η, πή 0;80(6H, d,J=6,6Hz)
3 6 C :Ah uf· 68-69 8,35(1H, dd,J=1.5, 8f4Hz) 7,93(1H, brs) 7,50(lH, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,40(lH, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,15(1H, dt, J=l,5, 7J5Hz) 4,28(2H, s) l,96-2,09(2H, m) lO9-lf65(13H, m) 0,85(6H, d, J=6,6Hz)
« ·
Tabulka č. 13
Příklad Sloučenina b.t. (*C) ^NMR (CĎCl3 300MHz)
3 7 X ó X ČrT“ 53-54 8,37(1H, dd,J=l,5, 8.4Hz) 7,98( 1H, brs) r ' 7,47(1H, ddd,J=I,5, 7,8, 8.4Hz) 7,39(1H, dd,J=lJ, 7,8Hz)' 7 13(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 4 19(2H, s) ' 3,58(3H, s) 1 95-2.10(2H, m) lj05-lL65(13H, m) 0j84(6H, d,J=6,6Hz)
3 8 C o ό'Χ' 40-41 835(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,O6(1H, brs) r ' 7 45(1H, ddd, J=13, 7.8, 8,4Hz) 7,39(1H, dd,J=l,f 7,8Hz)' 7;i7(lH, dt, 1=1,5, 7.8Hz) 272(2H, q,J=7,5Hz)' 1,95-2,10(2H, ia) i;iO-i;6O(13H, m) l'24(3H, t, J=72ZHz) 0,85(6H, d,J=6)6Hz)
3 9 0 Á„ 60.5 - 62.0 8.37(1H, dd,J=ló, 8,4Hz) 7,90(111, brs) 6.90-7.50(8H, m) 4.79(2H, s) 1/)0-2,00(15, m) O,83(6H, d,J=6,6Hz)
4 0 X c 51-52 8,30(lH, dd,J=lA 8,4Hz) 8 00(lH, brs) 7,4O(1H, ddd,J=l,5, 7.8, 8,4Hz) 7 33(1H, dd,J=l,5, 7,8 Hz) 7,O6(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,88(1H, tn) ' 1,94-1.98(2H, m) l,O7-i;51(13H, m) 1,24(6H, d,J=7,0Hz) 0/55(611, d,J=6,6Hz)
4 1 95- 96 8J5(1H. dd, J=1.5, 8,4Hz) 7,87(1H. brs) ’ ' 7/t8(lH, ddd,J=lJ, 7,8, 8,4Hz) 737(1H, dd, J=1 5, 7,8 Hz)' 7,31(2H. πή r 7,14(1H, dt, J=1.5, 7.8Hz) 6,93(211, πή Γ ' 4,78(2H. s) 1,90-1,94(211, πή l,07-l,58(13H, πή O,83(6H. d,J=6/5Hz)
4 2 X c x„. . 52-53 8,31(1H, dd,J=l,5, 8/Hz) 8,O9(1H, brs) 7,45(1H, ddd,J=l25, 7,8, 8,4Hz) 7 41(1H, ód,J=15, 7.8Hz) 7,1O(1H, dt, J=1.5, 7,8Hz) 1^92-2,25(3H, tn) 1,00-1,75(17H, m) 0,86(6H, d, J=6.6Hz)
·· ·
Tabulka č. 1
Příklad
Sloučenina bt. CC) ^NMR (CDC13 300MHz)
Oil
8,36( 1H, dd,J=l,5, 8,4Hz)
05(lH, brs) ’
7Í44(1H, ddd, J=l,5, 7.8, 8,4Hz) 7,37(1H, dd, 1=1,5, 7,8 Hz) 7,12(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,55-2,75(1H, m)
1,95-2,1O(4H, m)
1(1O-1Í85(21H, m) 0,85(6H, d,J=6f6Hz)
amorfní
8,38(1H, d,J=8.7Hz) 8,'l5(lH. brs) '
8,04-8.08(2H, m)
7,66(1H, m)
TAZ-T 55(411, m)
7,'l6(lH. dt, J=l,2. 7.8Hz) 1 93-2,14(2H, m) ’
07-l,51(13H, m) 0’78(6H, d, J=6,6Hz)
136 -138
8,41(1H, dd, >1,5, 8,4Hz) 8JO1(1H, brs) ' '
7,46(1H. ddd,J=l,S, 7,8. 8,4Hz) 7,34(1 H, dd, 3=1/5. 7,8Hz)' 7,23(1H, d,J=7,lHz)
7J1(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz)
5,72(1 H, brs)
5,41(1H, brs)
4,69(111, ni)
135-2,S8(6H, in) i;05-l,70(13H, m)
0^5(6H. d,J=6,6Hz)
-92
8,42(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,99(1H, brs)
7,47(1H, ddd, 3=1,5, 7,8, 8,4Hz) 7 37(1H, dd,J=lÁ 7,8Hz)
12(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz)
64(1H, brs)
1.90-2,10(2H, m)
13)5-1,70(13H, m)
1,54(6H, s)
0,86(611, d,J=6,6Hz)
HCI
144-146
9,9O(3H, brs)
8,O7(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7,98(1H, s)
7,42(1H, ddd,J=l/, 7,8, 8,4Hz) 7,41(IH, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,1O(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) l,95-2,20(2H, m) 1,1O-1,85(21H, m)
0,84(6H, d, J=6,6Hz)
45-46
8,37(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz)
93(1H, brs)
7,43(1H, ddd,J=l3, 7,8, 8/Hz) 7,35(1H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,O9(1H, dt, J=13, 7,8Hz) 2,05-2»20(2H, tn)
1,45-1,75(9H, m)
1,36(9H, s) l,10-L25(2H, m)
0,86(6H. d,J=6 6Hz)
9 ·9 ·· 99
99 9 999 9 9 99 9
999 9 · 9 9999
99 99 99 999999
999 9 · 9 9 9
9999 99 999 99 99 99
Tabulka č. 15
Příklad' Sloučenina b.t. CC) ^NMR (CĎC13 300MHz)
4-9 X c o (A. dx 50-51 8,33( 1H, dd, J=l,5, 8,4Hz) 7Í95(1H, brs) ' ’ 7;46(1H, ddd,J=1.5, 7,8, 8,4Hz) 7,4O(1H, dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,12(1H, dt, J=l,5, 7Í8Hz) 2 46(3H, s) 2,05-2L25(2H, m) l,40-l,80(9H, m) 1Í1O-1Í25(2H, m) 0,87(6H, d,J=6,6Hz)
5 0 . C < ll dY a 129 -130 8,72(1H, s) 8,O1(1H, brs) 7 44(1H. s) 1 90-2 10(2H, m) l!l0-E75(13H, m) 1,35(9H. s) O,85(6H, d,J=6T6Hz)
5 1 C ( ll -^NH i Yx a 66-67 8,68( 1H, s) 7,88(1H, brs) 7,43(1H, s) 2,05-2^0(2H, m) l,30-l,75(9H, m) 1,35(9H, s) l,05-l,20(2H, m) 0,86(6H, d,J=6,6Hz)
5 2 X d FgC A.. drd 69-71 8,82( 1H, d, J=l,5Hz) 8,16(1H, brs) . 7,48(1H, d,J=8,lHz) 7.34(1H, dd,J=l,5, 8.1Hz) l,90-2.15(2H, m) l,05-1.75(13H, m) 1 37(9H. s) 0?86(6H, d,J=6f6Hz)
5 3 Yo rV» ft O Olej 8,35(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,O5(1H, brs) ' f 7,47(1H, ddd, J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7 39(1H, dd, J=l,5, 7,8Hz) 7,13(1H, dt, J=l,5, 7,8Hz) 2,74(2H, t, J=6,9Hz) . 2 4O(2H, t, J=6 9Hz) 1 90-2.10(2H, m) 1 05-130(17H, m) O.^6(6H, d,J=6,6Hz)
5 4 d A.. dx“ Olej 8J9(1H, dd,J=1.5. 8,4Hz) 8227(1H, brs) r 7,52(1H, dd,J=1.5, 7,8Hz) 7,47(1H, ddd,J=1.5, 7.8, 8,4Hz) 7,11(1H, dt, J=1.5, 7^Hz)’ 3,84(3H, s) ' 2jOO-2JO(2H, m) 1Í10-1/55( 13H, m) 0,85(6H, d,J=6,6Hz)
• · ·· « ·· ·· ·· • · · · ··· « · · · · ··· · · · · · · · • · ·· ·· · * ······ • · · 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 ·· ··
Tabulka č. 16
Příklad Sloučenina b.t. 03) !HNMR (CĎC13 300MHz)
5 5 0 o A ( NH $ΎΌ Olej 8.44(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,29(1¾ brs) 7,35-755(7¾ m) 7,13(1¾ dt, J=l,5, 7,8Hz) 1.95-2,15(2¾ m) 1,25-1,70(8H, m) 1,27(3¾ s)
5 6 X 0 lX ( NH 40-41 858(1¾ brs) 8,42(1¾ dd,J=l,5, 7,7Hz) 7,61(1¾ dd, J=l,5, 7,7Hz) 753(1¾ dt, J=l,5, 7,7Hz) 7 10-7,35(7¾ m) 2,03-2,09(2¾ m) 1,09-1,59(13¾ m) 0.f78(6H, d,J=6,6Hz)
5 7 o X If Fa<r NH i V ¥< 103 850(1¾ d,J=l,5Hz) 8,16(1¾ brs) ' 7,48(1¾ d,J=8,lHz) 7.35(1¾ dd,J=Í5, 7,8Hz) 1,37(9¾ s) l,30(9H, s)
5 8 X c ''x. Me Á Ax Olej 8,22(1¾ d,J=l,5Hz) 8,03(1¾ brs) ' 7,26(1¾ d,J=7,8Hz) 6,93(1¾ dd,J=15. 7,8Hz) 2,43(3¾ s) ' 258(3¾ s) 1,10-2,10(15¾ m) 0,85(6H, d, J=6,6Hz)
5 9 X c ]ANH áx 76.5 - 79.0 8,38(1¾ dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,13(1¾ brs) 7,47(1¾ ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,40(1¾ dd,J=l,5, 7,8Hz) 7,12(1¾ dt, >15, 7,8Hz) 2,46(3¾ s) 2,00-2,15(2¾ m) 1,15-1.70(15¾ m) 0,79(6¾ t, J=6^Hz) ’
6 0 A 0 A, Ax“ 64.5 - 66.5 8,42(1¾ dd,J=l,5, 8,4Hz) 8,11(1¾ brs) 7,45(1¾ ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,36(1¾ dd.>15, 7,8Hz) 7,10(1¾ dt, J=l,5, 7,8Hz) 1,95-2,15(2¾ m) 1,10-1,75(15¾ m) 1,36(9¾ s) 0,79(6¾ t, >6^Hz)
9· ' • 9 9 • 9 • 9 • 9 ·♦·· « •· ·· ·· • 9 · · 9 · • · · · 9 · ·· ··· 999
9 9 9
99 99 99
Tabulka č. 17
Příklad Sloučenina b.t CC) tllNMR (CDC13 300MHz)
6 1 A ó AH érY· 67.5 -69.5 8,4O(1H, dd,J=15, 8,4Hz) 8,O6(1H, brs) r ř 7 47(1H, ddd,J=lA 7,8, 8,4Hz) 739(1H, ód,J=l3, 7,8Hz) 7,13(1H, dt, J=l_5. 7,8Hz) 4 20(2H, S) 3>(3H, s) 135-2.15(2H, m) 1,1O-1Í75(15H, tn) 0,79(6H, t. J=6.9Hz)
6 2 j c pY .. Yx. íl Ίΐ 0H 68.0-70.0 8,44(1H, dd, 1,5, 8,4Hz) 8,06( 1H, brs)' 7,47(1H, ódd,J=lA 7,8, 8,4Hz) 737(1H, dd.J=l,5, 7,8Hz) 7,12(1H, dt, J=13, 7Í8Hz) 2.6K1H, s) 2,00-2,15(2H, m) 1 J.5-1./5(15H, m) 1,54( 6H, s) 0γ78(6Η, t, J=6,9Hz)
6 3 A C O NH ČA^ 62.0 - 63.0 8,39(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7 95(1H, brs) r 1 7 48(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,38(1H, dd, 1=13, 7,8Hz)r 7,32(2H, m) r ' 7 14(1H, dt, J=l,5, 7.8Hz) 6;94(2H, m) f 4Í78(2H, s) l,85-2.05(2H, m) 1 15-l,70(15H, m) 0,77(6H, t, J=6,9Hz)
6 4 A, o O Λνη AjA CřA 61.0 - 65.0 8,4O(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 7.92(1H, brs) ' 7,49(1H, ddd,J=13, 7,8. 8,4Hz) 7,39(1H, dd, J=l,5, 7,8Hz) 7,33(2H, m) f 7,15(1H, dt, J=13, 7,8Hz) 6Í96(2H, m) r 4j80(2H, s) l,85-2,00(2H, m) 1 2O-L8O(11H, m) 0,86(6H, d, J=6,6Hz)
6 5 A C A rA ČTA 61.0-64.0 838(1H, dd,J=l,5, 8,4Hz) 8JO2(1H, brs) 7.47(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8,4Hz) 7,37(1H, dd, J=13, 7,8Hz) 7,12(1H, dt, J=l5, 7,8Hz). 4,59( 1H. m) 3,88(1H, m) 3J7(1H, m) 2,92(1H, m) 2 78(1H, m) l,90-2Í0(4H, m) 2 11(3H, s) l>O-ly85(13H, m) 0,87 (6H, d,J=6,6Hz)
♦ · ·♦ · ·· ·· ·· • · · · ·♦· · · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · 8 9 899 999
8 9 9 9 8 « *
9988 89 889 89 99 99
Sloučeniny 25-1 až 25-109 uvedené v tabulkách 18 až 27 byly získány stejným způsobem, jako je uvedeno v Příkladech 25 až 28.
Tabulka č. 18
Č. Sloučenina č. sloučenina
o || O ||
25-1 NH 5rY 25-7 u s 0 no2 xb
0 11 o H
25-2 Ý f XNH Ί 25-8 A V Pr8' II 1
o o
25-3 o Y í| NH 25-9 Ýr S- XX
[1 o o
0 II o y
25-4 f| NH 25-10 >r r ifV QO
(1 o M 0
o II o jí
25-5 ^NH č rY 25-11 >F ?H ó o uo
o II 0 II
25-6 X1 fl NH 25-12 r r líV' '<<VX
[I o o
• ·
Tabulka č. 19 • · • · • · • · · · • ··
9 9 9 9
9 9 9 9 • · 999 999
9 9
99
Tabulka č, 70
4 ·· · ·· ·· w · • 444 4 4 9 4 4··· • •4 444 4444
44 44 44 444 444
444 444 4 4
4444 44 444 44 44 44
Tabulka č. 21 • · 99
9 9 · • · · • · · • 99
9999 99
9
9 ·
999 999
9
99
·· 99 9 99 99
9 9 · 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 999 999
9· 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99
Tabulka č. 22
Tabulka č. 23 »· 4 4 • 4 4 ·
4 ·
4 4 4 • 4 ·
444* 44
44
4 4 4
4 4
4 4
4*
4 4 4 4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
** a · • · • » · • # aa • · • · aa
Tabulka č. 24 *·· • a aa • · · · • a · a ··· ··« a · • a aa
• ·
Tabulka č. 25
4 4* 4 44 4 4 • 4 · 4 · · · · ·
444 444 4444 • 4 4 4 4 4 44 444 444
444 444 4 4
4444 44 444 44 44 44
···· ·· ··· ·· ·· ··
Tabulka č. 26
č. Sloučenina Č. sloučenina
25-97 Yo 25-103 x« r^^NH .A o
25-98 Y. σΧγγ- 25-104 Cl
25-99 A. 25-105 Yo ΛΑ
25-100 Yo X u ά γη» 25-106 γ0 Ya άΥΌ
25-101 CÁ O A/VyY^ ίγ o A FJ 25-107 V Ya,„ ČíYYY OMo
25-102 X» u jřSrÝÝ o * (X γ a 25-108 y. ΛΑ jcJyYy Cl
Tabulka č. 27
44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 44 444 444 • 4 4 4 • ·4 44 44
č. sloučenina
25-109 O
Příklad 66
Syntéza S-[4,5-dichlor-2-(1 -isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionátu (vzorec (I); R=1-isopropylcyklohexyl, Xi, X4=atom vodíku, X2, X3=atom chloru, Y=karbonyl, Z=pivaloyl).
Krok 4) Roztok tetrahydrofuranu (0,5 ml)-methanolu (1 ml) obsahující S-[4,5-dichlor-2-(1 isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl] N,N-dimethylthiokarbamát (86 mg) získaný stejným způsobem jaký je popsán v kroku 9) Příkladu 19 a hydroxid draselný (50 mg) byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po zchladnutí roztoku byla přidána voda a vodná fáze byla promyta hexanem. Poté byla vodná vrstva okyselena kyselým síranem draselným (KHSO4) a extrahována chloroformem (10 ml). K výslednému extraktu byl přidán pyridin (90 mikrolitrů) a dále byl přidán pivaloylchlorid (41 mikrolitrů) při teplotě místnosti za stálého míchání. Roztok byl dále míchán po dobu 1 hodiny. Po zakoncentrování byl zbytek purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=20:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (24 mg, výtěžek: 27 %).
• · ·
Příklady 67-81
Sloučeniny uvedené v tabulkách 28 až 30 byly získány stejným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 66.
• · ► · » · ·· ·
100
Tabulka č. 28
Příklad
Sloučenina
b.t CC) JHNMR (CDC13 300MHz)
92-92
8,75(1H, s)
8.O1(1H, brs) 7,'44(1H, s)
1.95-2,10(2H, m) 1.10-1,75(9Η, m) 1,*34(9H, s)
0.91(6H, d,J=6.6Hz)
95-96
8,73(1H, s) 8,1O(1H, brs) 7,44(1H, s) 1,85-2,00(2H, m) l,10-l,70(8H, m) 1,34<9H. s) 0,89(6H, m) 0,35-0,47(4H, m)
109-110
8,67(1H, s)
7,61(1H, brs)
7,44(1H, s)
2-0ó(lH, quint J=7.2Hz) 0.85-1,85(11H, m)' ,36{9H, s)
1,18(3H, d,J=6./5Hz)
109-110
8,71(1H, s)
8,O1(1H, brs) 7,44(1H. s) l,95-2,05(2H, m) 1,05-1,70(1811, m) 1,35(9H. s)
0^4(3H, t, J=6,7Hz) 0,84(6H, d, J=6 6Hz)
Cl
116-117
111-112
8,76(1H, s) 8,11(1H, brs)
7,44(1H, s) 2,02-2,15(2H, m) 1,20-1,65(8H, m) 1,34(9H, s) O,55-O^5(1H, m) 0,35-0/5(2H, m) 0pi-0 02(4H, m)
8.7O(1H, s) 8/)3(lH, brs) 7,44<1H, s)
1,90-2,10(2H, m) 0,75-l,75(21H, m) 1,36(9H, s)
101
Tabulka č. 29 • · * · • · · · • · · • 9 ·
9 9 •999 00
Příklad Sloučenina b.t. (C) hlNMR (CDC13 300MHz)
7 2 Cl 101 -102 8,70(1¾ s) 7.92(1¾ brs) 7,43(1¾ s) 2,00-2,15(2¾ m) 1,30-1,65(13¾ m) 1 35(9H, s) 1,05-1.15(2¾ m) O'85(6H, d,J=6,6Hz)
7 3 c Λ/» Cl 53-54 8,70(1¾ s) 7,68(1H, brs) 7,44(1¾ s) 2,35-2,50(2¾ m) 1,25-2 05(7¾ m) 1,34(9¾ s) 1,05-135(2¾ ra) 0,88(6¾ d. J=6^6Hz)
7 4 T O o anh bb 93.0-93.5 9,39(1¾ d,J=2,4Hz) 8,20(1¾ bis) 7,93(1¾ dd,J=2,4, 8,4Hz) 733(1¾ d,J=8,4Hz) 1,95-2,15(2¾ m) 1,00-1,75(13¾ m) 1,37(9¾ s) 0,85(6¾ d,J=6,6Hz)
7 5 X 0 NC A„ , bb 103 -104 8,85(1¾ d,J=l,5Hz) 8,14(1¾ brs) 7,46(1¾ d, J=7,8Hz) 7,35(1¾ dd,J=í,5, 7,8Hz) 1,95-2,15(2¾ m) 1,00-1,75(13¾ m) 1,36(9¾ s) 0,85(6¾ d,J=6,6Hz)
7 6 0 c A„ ύτ 77-78 8,57(1¾ d, J=2.7Hz) 8 06(1¾ brs) 7,27(1¾ d,J=7,8Hz) 7,08(1¾ dd, 1=2,7, 7,8Hz) 1,95-2,10(2¾ m) 1,05-1,65(13¾ m) 1,34(9«, s) 0,84(6¾ d, J=6,6Hz) .
7 7 a 80-82 8,38(1¾ d,J=8,7Hz) 7,99(1¾ brs) 7,40(1¾ dd,J=2,7, 8,7Hz) 7,35(1¾ d,J=2,7Hz) 1,90-2/)5(2¾ m) 1,05-1,65(13¾ m) 1,35(9¾ s) 0,84(6¾ d,J=6,6Hz)
• «·
102
Tabulka č. 30
Příklad Sloučenina b.t (U) ^NMR (CDC13 300MHz)
7 8 0 Meč Á. 76-77 8.20( 1H, d, J=2.7Hz) 8O9(1H. brs) 7.22( 1H, d,J=8,4Hz) 6.66( 1H, dd,J=2,7, 8.4Hz) 3,85(3H, s) 1,95-2,05(2H, m) 1 05-l,65(13H. m) 1,34(911, s) 0'84(6H, d,J=6,6Hz)
7 9 X 0 F Á„ . 55-56 834(1H. dd,J=3,0, 11.4Hz) 8,’ll(iH, brs) 7 31(1H, dd,J=6,3, 8,4Hz) 6'81(1H, ddd,J=3Á 8.4, 11,4Hz) 1 S5-2J5(2H, m) 1.05-l.65(13H, m) 134(911, s) 0^84(6H, d, J=6^6Hz)
8 0 X c pL 1 jfSf Ίι“ F 97-98 8,44(1Η, dd,J=8,l, 12,9Hz) 7,98(1H, brs) 7719(1H, dd,J=8,4, 9 6Hz) 1.95-2-05(2H, m) I, 05-1,65(13H, m) II. 34(9H, s) 0,84(6H, d,J=6,6Hz)
8 1 00 O. F 94-95 8.29-8,35(1H. m) 7 9O(1H, brs) 7,09-7.19(2H, m) l,92-2,06(2H, m) 1,09-1,55(13H, m) 1,35(9H, s) 0,85(6H, d, J=6,6Hz)
Sloučeniny 66-1 až 66-53 uvedené v tabulkách 31 až 35 byly rovněž získány stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 66.
103
Tabulka č. 31
00
104
Tabulka č. 32
105
Tabulka č. 33 < · ·· ► · · a • · ι
106
Tabulka č. 34 ·· ·· ► · · · ) · · · ··· ··· ·♦ ··
···· *♦ · ♦ · · · *
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99
107
Tabulka č. 35
Příklad 82
Syntéza bis[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfidu (vzorec (I); R=1-isopentylcyklohexyl, Xi, X^atom vodíku, X2, X3=atom chloru, Y=karbonyl, Z=4,5dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylthio).
Krok 10) N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid (vzorec (III-2); R=1-isopentylcyklohexyl, X1( X4=atom vodíku, X2, X3=atom chloru, Y=karbonyl).
Roztok tetrahydrofuranu (2 ml)-methanolu (1 ml) obsahující S-[4,5-dichlor-2-(1 isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] N,N-dimethylthiokarbamát (400 mg) získaný ·· ·♦ • · · • · • 9
9
9999 99 • ·
99 • 9 9 · • · · · ··· ··· • « ·♦ 99
108 stejným způsobem jaký je popsán v kroku 9 Příkladu 19 a hydroxid draselný (180 mg) byly zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a výsledná směs byla ponechána, aby zchladla. Poté byla přidána voda, vodná vrstva byla promyta hexanem, okyselena nasyceným vodným roztokem kyselého síranu draselného, a extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, a vysušena nad bezvodým síranem sodným.
Po odstranění bezvodého síranu sodného filtrací, bylo organické rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž byla získána surová sloučenina.
Krok 3) Roztok surového produktu získaného výšeuvedeným krokem 10) v dimethylsulfoxidu (5 ml) byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě 130 stupňů Celsia a směs byla ponechána, aby zchladla. K roztoku byla přidána voda a roztok byl poté extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním byl purifikován sloupcovou chromatografii na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=30:1), čímž byla získána uvedená sloučenina (200 mg, výtěžek: 60 %).
Tabulka č. 36
Příklad Sloučenina b.t. (O) :H NMR (CDC13 300MHz)
8 2 /H, α α amorfiú 8,78(2H, s). 8 38(2H, brs) 7 24(2H, s) 1,80-2.00(411, m) 1,00-1^5(26. m) 0\86(12H, d. J=6 6Hz)
Sloučenina 82-1 uvedená v tabulce 35 byla získána stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu 82.
109 •4 4444 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 444 444
4 * 4
44 44 44
Příklad 83
Syntéza 2-tetrahydrofurylmethyl 2-(1-isopentylcyklohexankarboriylamino)fenyldisulfidu (vzorec (I); R=1-isopentylcyklohexyl, Χι, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=2tetrahydrofurfurylmethylthio).
Krok 5) Roztok ethanol (6 ml)-voda (6 ml) obsahující tetrahydrofurfurylchlorid (3,0 g) a thiosulfát sodný (4,13 g) byl po dobu 17 hodin zahříván pod zpětným chladičem a směs poté byla ponechána, aby zchladla. Ethanol byl odstraněn při sníženém tlaku a byl získán vodný roztok Bunteho soli. K roztoku byl po kapkách při teplotě 0 stupňů Celsia přidáván vodný roztok (1 ml) N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamidu (380 mg) získaný jak je uvedeno v Příkladu 11 a hydroxid sodný (50 mg), a výsledný roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny. Po přidání etheru byla organická fáze postupně promývána vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, a nasyceným solným roztokem, a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek získaný zakoncentrováním za sníženého tlaku byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí slovent;
hexan:ethylacetát=8:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (128 mg, výtěžek: 24 %).
Příklad 84
Syntéza fenyl 2-pivaloylaminofenyldisulfidu (vzorec (I); R=t-butyl, X1, X2, X3, X4=atom vodíku, Y=karbonyl, Z=fenylthio).
• 4 4·
9 9 9
4 4 · 4
4 4
4*44 44
110
99 99 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 44 444 444
4 4 4
4» 44
Krok 5 ) Trimethylsilan-imidazol (202 mg) byl přidán k roztoku chloridu uhličitého (5 ml) obsahujícího thiofenol (159 mg). Roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený imidazol byl odfiltrován, čímž byl získán roztok.
Poté byly k roztoku chloridu uhličitého (5 ml) obsahujícímu bis-[2-(pivaloylamino)fenyljdisulfid (300 mg), získaný stejným způsobem, jaký je uveden v kroku 1 Příkladu 1, následně přidány při teplotě 0 stupňů Celsia sulfurylchlorid (97 mg) a triethylamin (1 kapka). Roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny při stejné teplotě a byl po kapkách přidáván k výše uvedenému roztoku ochlazeném na lázni obsahující led a sůl, a směs byla nepřetržitě míchána po dobu 2,5 hodiny. Po úplném proběhnutí reakce byla přidána voda a roztok byl extrahován chloroformem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (vyvíjecí solvent; hexan:ethylacetát=12:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina (337 mg, výtěžek: 74 %).
Tabulka č. 37
Příklad Sloučenina bt. (U) }HNMR (CDC13 300MHz)
8 3 Yo Olej 8,53(1H, brs) 8,44(1H, dd,J=I,5, 8.4Hz) 7γ58(1Η, dd,J=13, 7,8Hz) 7,4O(1H, ddd,J=l,5, 7,8, 8.4Hz) 7,O4(1H, dt, J=l^, 7,8Hz) 4.14(2H, quint, J=6.6Hz) 3 86(1H, dt, J=8,4, 6,6Hz) 3,77(1H, dt, J=8r4, 6.6Hz) 2J96(1H, dd,J=6.6, 13.2Hz) 2,84(1H, dd, J=6.6, 13.2Hz) 1,80-2,2<X5H, m) 1JO-1,75(14H, m) 0,86(6H, d,J=6^Hz)
8 4 Olej 8,51(1H, brs) 8,4O(1H, dd, J=1 5,8.4Hz) 7.20-7,S0(7H, m) 6.97(1H, dt, J=1.5, 7,8Hz) 130(9H, s)
φφ φφ • · φ • φ φ φ
Φ Φ 1 φφφφ φφ φφ ΦΦ » φ φ Φ » φ φ Φ φφ φ φ φ Φ φ Φ φφ ΦΦ
111
Následující část uvádí výsledky testu inhibičního účinku sloučenin podle tohoto vynálezu na aktivitu CETP.
[Zkušební příklady] (1) Příprava donorového lipoproteinu.
Bromid draselný (KBr) byl přidán k plasmě zdravých jedinců (40 ml), aby bylo dosaženo specifické hmotnosti d=1125 kg/m3 (1,125 g/ml). Byla provedena centrifugace v hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 17 hodin), kterou byla připravena frakce mající specifickou hmotnost d>1125 kg/m3 (1,125 g/ml) (frakce HDL3). Takto získaná frakce byla dialyzována proti roztoku PBS [10 mM NA2HPO4/IO mM NaH2PO4/0,15 M NaCI/1 mM EDTA (pH 7,4)]. Poté byl v 95 % ethanolu rozpuštěn cholesterol označený tritiem (10 nM) (1,861 χ 109 MBq/mM=50,3Ci/mM) a postupně přidáván k výšeuvedené HDL3 frakci za stálého míchání. Roztok byl inkubován po dobu 18 hodin při teplotě 37 stupňů Celsia [Tritiem značený cholesterol byl tímto postupem esterifikován pomocí lecithin:cholesterol acylfransferasy (LCAT), přítomné na povrchu HDL3 a přenesen do nitra HDL3 jako cholesterylester označený tritiem ([3H]CE], Po inkubaci byl přidán KBr a specifická hmotnost tak upravena na hodnotu d=1210 kg/m3 (1,21 g/ml). Byla provedena centrifugace na hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 17 hodin) a byla získána frakce mající d<1210 kg/m3 (1,21 g/ml). Takto připravená frakce byla dialyzována proti výšeuvedenému roztoku PBS, čím byla získána HDL3, která obsahovala [3H]CE ([3H]CEHDL.3, specifická hmotnost: 1125<dd210 (1,125<d<1 ,21), specifická aktivita: 1,683 Bq/nM (101 000 dpm/nM), která sloužila jako donorový lipoprotein.
• 4 44 • 4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444 44
4
112
4
4
4
4 • 4
4
4
4 • »· (2) Příprava akceptorového lipoproteinu.
Fysiologický roztok (specifická hmotnost d=1006 kg/m3 (1,006 g/ml) byl navrstven na plasmu zdravých jedinců (100 ml). Byla provedena centrifugace v hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 4 hodiny) a byla získána frakce o specifické hmotnosti d>1006 kg/m3 (1,006 g/ml). K této frakci byl přidán KBr, aby její specifická hmotnost byla upravena na hodnotu d=1063 kg/m3 (1,063 g/ml), byla provedena centrifugace v hustotním gradientu (227 000 x g, 4 stupně Celsia, 20 hodin) a získána frakce o specifické hmotnosti d>1063 kg/m3 (1,063 g/ml). Tato frakce byla dialyzována proti výšeuvedenému roztoku PBS a byly připraveny frakce obsahující IDL a LDL (specifická hmotnost: 1006<d<1063) (1,006<d<1,063), které sloužily jako akceptorový lipoprotein.
Zkušební příklad 1: Inhibiční efekt na aktivitu CETP in vitro v celé plasmě.
Plasma obsahující [3H]CE-HDL3 (10000 Bq/ml=600 000 dpm/ml) byla připravena přidáním donorového lipoproteinu získaného podle postupu uvedeného v odstavci (1) k plasmě zdravých jedinců. Roztok vzorku byl připraven s použitím roztoku N-methylpyrrolidonu a polyethylenglykolu 400 v poměru 1:1 jako solventu. Roztok vzorku nebo samotný solvent (2 mikrolitry) a plasma obsahující [3H]CE-HDL3 (100 mikrolitrú) byly převedeny do mikrozkumavek a inkubovány po dobu 4 hodin při teplotě 37 stupňů Celsia nebo 4 stupně Celsia. Po ochlazení ledem byl do každé mikrozkumavky přidán roztok TBS [20 mM Tris/0,15 M NaCI (pH 7,4)] obsahující 0,15 M chlorid hořečnatý a 0,3 % dextransulfát (100 mikrolitrú) a obsah byl řádně promíchán. Zkumavky byly ponechány stát při 4 stupních Celsia po dobu 30 minut a poté jejich obsah zcentrifugován (8000 ot/min, 4 stupně Celsia, 10 minut). Radioaktivita výsledného supernatantu (frakce HDL) byla stanovena pomocí scintilačního počítače. Rozdíl mezi hodnotami získanými po inkubaci při 4 stupních Celsia a při 37 stupních Celsia se samotným solventem byl považován za ftft ftft v ftft ft ft
113 ···· ·· ft · • ftft ftft ftft ·· ♦ · ftftft· • · · ftftft· ftft · · ftftft ftftft • ftft ftft ft·· ftft «· ftft aktivitu CETP a snížení (%) naměřených hodnot vyvolané vzorky bylo považováno za hodnotu inhibice (%) aktivity CETP.
Na základě hodnoty inhibice (%) aktivity CETP, byly vypočteny hodnoty IC50 pro každý vzorek.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 38 až 48.
Zkušební příklad 2: Inhibiční efekt na aktivitu CETP ex vivo plasmy transgenních myší.
Vzorky byly resuspendovány v 0,5 % roztoku methylcelulosy a podány perorálně pomocí umělohmotné próby transgenním myším do jejichž genomu byl vložen lidský CETP gen (dále jen myší; připravených pomocí metody popsané v japonském patentu č. Hei 8130660), které přes noc hladověly. Před podáním preparátu byla myším odebrána krev a 6 hodin po podání preparátu byla stanovena aktivita CETP v plasmě pomocí metody, která je popsána níže.
Donorový lipoprotein ([3H]CE-HDL3 obsahující 0,21 mikrogramu cholesterolu) získaný postupem popsaným v odstavci (1), akceptorový lipoprotein získaný postupem popsaným v odstavci (2) (obsahující 21 mikrogramu cholesterolu) a 0,9 mikrolitrů myší plasmy byly vneseny do mikrozkumavek. Celkový objem byl upraven na 600 mikrolitrů v jedné zkumavce pomocí roztoku TBS [10 mM Tris/0,15 M NaCI (pH 7,4)]. Mikrozkumavky byly inkubovány při teplotě 37 stupňů Celsia nebo 4 stupně Celsia po dobu 15 hodin. Poté byly do zkumavek přidány ledem chlazený roztok TBS (400 mikrolitrů na zkumavku) a 0,3 % roztok dextransulfátu (100 mikrolitrů na zkumavku) obsahující 0,15 M chlorid hořečnatý, obsah byl důkladně zamíchán. Mikrozkumavky byly ponechány stát 30 minut při 4 stupních Celsia, jejich obsah byl zcentrifugován (8000 ot./min, 4 stupně Celsia, 10 minut) a byla stanovena radioaktivita výsledného supernatantu (frakce HDL) pomocí scintilačního počítače. Rozdíl mezi měřenými hodnotami získanými inkubací plasmy jednotlivých myší při teplotě 4 stupňů Celsia a 37 stupňů Celsia před podáním vzorků byl považován za • · · · • ·· · ··· · · ·· · • · · · · · · · · · • · · · · « · · ··· ··· • · · · · * · · ···· ·· ··· ·· ·· ··
114 aktivitu CETP a snížení hodnot (%) po podání vzorků za hodnotu inhibice (%) aktivity
CETP.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 38 až 48.
115 • · · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · • · · ·· · · ··
Tabulka č.38
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ΙΟδο(μΜ) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, P-o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
1 20
3 101
4 175
5 3
6 5
7 2
8 3 25
9 99
11 5 27 45 57
12 17
13 5
14 8 9
15 12
16 8
17 8
18 6
19 179
20 16
21 9
22 56 22 44
• · · · · ·· ·· ·· φ φ φ · φφφ φ · φφ φ • φ φ ··· φφφφ φ φ φφ φ φ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ
116
Tabulka č.39
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě IC5o(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, P.o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
23 18
24 29 29
25 11 19 45 52
26 7 44
27 7 31
28 6 36
30 72
31 32
32 32
33 61 23 39 52 55
34 9 4
35 4
36 16 19
37 7 18 42 47
38 6 15 40
39 11 17 41
40 23 20 48 64
41 7 27 42
42 9 31 38
43 49
0 0 · 0 4 0 0 0 00
00 0 400 0 0 · 0 4
000 0*0 0000
0 00 0 4 00 000 000
000 000 0 0 0000 00 000 00 00 00
117
Tabulka č.40
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ΙΟδο(μΜ) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, P-ο 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
44 23
45 7 18 36
46 5 22 48
47 6 31
48 49 31 50
49 6 29
50 2
51 16
52 8 8
53 8
54 12
55 65
56 13 34
57 41
59 4 44
60 41 44
61 4 38
62 4 38
63 4 43
64 4 34
118
Tabulka č.41
Příklad Inhibice CETP aktivity v celé plazmě IC50(uM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, P-ο 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
66 7
67 9
68 10
69 6
70 4
71 4
72 74
73 37
74 14 5
75 25 1
76 18 4
77 17 1
78 11
79 60 14 26
80 6 12
81 21 10
82 7
83 5
84 158
·· · ·· ·· ·· • · · · ···· *··· ··· · · · ···· • · ·« · · · · ··· ··· • » · · · · · * «··· ·· ·«<· ·· ·· ··
119
Tabulka č.42
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgennřch myší (%)
10mg/kg, P-ο 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
1-1 41
1-2 25
1-6 22
1-7 24
1-8 21
1-12 12
1-13 18
19-1 19
19-2 33
19-5 17
19-6 18
25-4 32
25-7 46
25-8 25
25-12 33
25-13 28
25-14 30
25-16 41
25-17 23
25-18 19
• · • AAA A ·
120
Tabulka č.43
AAA ···
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, P-ο 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-19 22
25-20 48
25-21 28
25-22 27
25-23 25
25-25 24
25-26 22
25-27 21
25-28 21
25-30 21
25-31 21
25-32 20
25-33 18
25-34 21
25-35 27
25-36 30
25-37 24
25-38 20
25-39 22
25-40 23
121
Tabulka č.44 ·· · • ·
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ΙΟδο(μΜ) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, p.o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-41 26
25-42 22
25-44 9
25-45 13 21
25-46 9 35
25-47 29
25-48 23
25-49 21 16
25-52 68 19 40
25-53 7 26
25-54 6
25-55 10
25-56 7 24
25-57 7 18 46
25-59 8 20 37
25-60 5
25-61 5 28
25-63 21 25
25-64 20
25-65 9
• · ♦ · · · * φ· ·· • ΦΦΦ φ · · · φφφφ φφφ ♦ · φ φφφφ • « · * φ · φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ
122
Tabulka č.45
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě IC50(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
1Omg/kg, p.o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-66 35
25-67 40
25-72 27
25-76 36
25-77 7
25-78 11
25-79 6
25-80 5
25-81 14
25-82 17
25-83 18
25-84 10 17
25-85 7
25-86 10
25-87 6
25-91 22
25-92 19
25-93 22
25-94 18
25-95 18
123
Tabulka č.46 • · · · · ·· · · · · • · · · ftftft· ft··· ftftft ftftft ftft·· • ft ftft ftft ftft ftftft ftftft • ftft ftftft · · ft··· ftft ftftft «0 ftft ftft
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě IC50(uM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
1Omg/kg, p.o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
25-96 8
25-97 9 19
25-98 8
25-99 6
25-100 16 25
25-101 7 8
25-102 8 9
25-103 12
25-104 9
25-105 6 14
25-106 10 29
25-107 11 22
25-108 7 8
66-3 24
66-4 28
66-9 9
66-10 23
66-11 22
66-12 17
66-14 11
0« 0 09 90 99
90 9 000 0 «90 9
0 0 000 0000
0 · 90 09 909 990
990 00* 0 *
0000 *0 00* ·0 0* 00
124
Tabulka č.47
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, p.o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
66-16 8
66-17 18
66-18 11
66-21 41
66-22 19
66-23 13
66-24 12
66-25 19
66-26 8
66-27 9
66-28 18
66-29 7
66-30 19
66-31 27
66-32 22
66-33 19
66-34 22
66-38 26
66-40 42
66-41 25
4 ··
125
Tabulka č.48
Číslo Inhibice CETP aktivity v celé plazmě ICso(pM) Rychlost inhibice CETP aktivity v plazmě transgenních myší (%)
10mg/kg, P-o 30mg/kg, p.o. 100 mg/kg, p.o. 300 mg/kg, p.o.
66-42 10
66-43 23
66-46 35
66-48 11
66-49 40
66-51 45
66-52 46
66-53 15
82-1 5
Průmyslová využitelnost
Výšeuvedené zkušební výsledky ukazují, že sloučeniny (I) podle tohoto vynálezu vykazují výborný inhibiční účinek na aktivitu CETP. V důsledku toho sloučeniny mohou snižovat IDL, VLDL a LDL, což zhoršuje atherosklerosu, a zvyšovat HDL, které působí inhibičně, a proto jsou vhodné jako obecně neznámý, nový typ preventivního nebo terapeutického agens proti hyperlipidemii. Sloučenina je rovněž vhodná pro použití jako preventivní nebo terapeutické agens proti atherosklerotickým onemocněním.

Claims (25)

1. Inhibitor aktivity CETP, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu představovanou vzorcem (I):
kde R představuje
Cmo alkyiovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
halo-Ci-4 nižší alkyiovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C5-8 cykloalkenylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloaikyl Cmo alkyiovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu; nebo substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry,
Xi, X2, X3 a X4 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku;
···· · · · · · · · « • · · · · · · · · · * · · · · · · · ······ • · ♦ · · · · · ···· ·· ··· ·» ·· ··
127 atom halogenu;
C1-4 nižší alkylovou skupinu;
halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu;
C1-4 nižší alkoxylovou skupinu;
kyanoskupinu;
nitroskupinu;
acylovou skupinu; nebo arylovou skupinu,
Y představuje
-CO-; nebo
-SO2, a
Z představuje atom vodíku; nebo merkaptoprotektivní skupinu, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
2. Inhibitor aktivity CETP vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 1, kde
R představuje
C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem;
halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 atomy halogenu vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
44 44 · ·· 44 44 • 4 4 · 44 · 4 4444
444 444 4444
44 44 44 44 444 444
444 444 4 4 •444 44 444 44 44 44
128
C3-1 o cykloalkylovou skupinu, C5-8 cykloalkenylovou skupinu nebo C3-10 cykloalkyl Ci.10 alkylovou skupinu, z nichž každá může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C3.io cykloalkylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenylovou skupinu,
C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu, arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, oxoskupinu, a aralkylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl; nebo arylovou, aralkylovou nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, z nichž každá může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Cmo alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C2-10 alkenylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, a halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu mající halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
Z představuje atom vodíku;
merkaptoprotektivní skupinu vybranou ze skupiny zahrnující C1.4 nižší alkoxymethylovou skupinu,
A A • ··
AA A A A A A A
A A · A
AAA AAA
A A • A AA
129
C(-4 nižší alkylthiomethylovou skupinu, aralkyloxymethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, aralkylthiomethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl,
C3-10 cykloalkyloxymethylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenyloxymethylovou skupinu,
C3-10 cykloalkyl Cmo alkoxymethylovou skupinu, aryloxymethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, arylthiomethylovou skupinu mající arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenyl, bifenyl a naftyl, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminokarbonyloxymethylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, a thioskupinu, její prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
3. Inhibitor aktivity CETP, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 2, která je reprezentována vzorcem (1-1):
130 • · · β · · • · · · · · • · ·· ·Α kde R, Χι, X2, X3, X4 a Y jsou stejné jako v nároku 2 a Z1 představuje atom vodíku;
skupinu představovanou vzorcem kde R, Χι, X2, X3, X4 a Y jsou stejné jak je uvedeno výše;
-Y1R1, kde Y1 představuje -CO-; nebo
-CS-, a
R1 představuje alkylovou skupinu se substituovaným nebo nesubstituovaným přímým nebo větveným řetězcem;
• · ftft • · • »· ftft ftft • ftft · ft ftft « • ftft · · · · ft · ftft ftftft ftftft • ftft ftft ftftft ·» ftft ftft
131
C1.4 nižší alkoxylovou skupinu;
C1-4 nižší alkylthioskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkenylovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu;
substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo substituovanou nebo nesubstituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinu;
nebo
-S-R2, kde R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C1.4 nižší alkylovou skupinu; nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
4. Inhibitor aktivity CETP, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 3, kde
R1 představuje
C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, který může mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující • e ·· • · · · • · · • · φ * φ · · ···· φφ
132 • φ· φφφ · • · · • · · φφφ φφφ φφ ·· ·· • ♦ · · • ♦ · · < φφφ φφφ • · φφ φφ halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom,
Cm nižší alkoxylovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována Cm nižší alkylovou skupinou, acylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou,
C1.4 nižší alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu mající acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, a aryloxyskupinu, která může být substitována halogenovým atomem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom;
C1.4 nižší alkoxylovou skupinu;
C1.4 nižší alkylthioskupinu;
aminoskupinu nebo ureidoskupinu, které mohou mít 1 až 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
C1-4 nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu, a arylovou skupinu, která může být substituována nižší C1.4 alkoxylovou skupinou;
C3-10 cykloalkylovou nebo C3-10 cykloalkyl Cmo alkylovou skupinu, které mohou mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem,
C3-10 cykloalkylovou skupinu,
C5-8 cykloalkenylovou skupinu, • 9 ············
0 0 9 *·· 0 · 0 0
0 0 90 0 9 90 000 090 • •0 0*0 0 0 *099 00 900 ·0 09 00
133 arylovou skupinu, aminoskupinu,
C1.4 nižší alkylaminoskupinu mající C1.4 nižší alkylovou skupinu, a acylaminoskupinu mající acylovou skupinu;
arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, nebo arylthioskupinu, z nichž každá může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
C1.10 alkylovou skupinu, atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu,
C1-4 nižší alkoxylovou skupinu,
C1.4 nižší alkylthioskupinu, acylovou skupinu, halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu mající halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, a aminoskupinu, která může být substituována C1-4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou;
5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 6-člennou heteroarylalkylovou skupinu, která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
C1-10 alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, acylovou skupinu, oxoskupinu, a • · · · · · • · · · · · • · · · · · • ··> · · · · · · • · · · • · · · · · ·
134 halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu mající halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom; a
R2 představuje
Cm nižší alkylové skupiny, které mohou mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující
Cm nižší alkoxylovou skupinu, aminoskupinu, která může být substituována C1.4 nižší alkylovou nebo acylovou skupinou,
C1-4 nižší alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, a
5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu mající 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo arylovou skupinu, která může mít 1 až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující C1.4 nižší alkylovou skupinu halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom nitroskupinu, hydroxylovou skupinu
C1-4 nižší alkoxyskupinu
C1.4 nižší alkylthioskupinu, acylovou skupinu aminoskupinu, která může být substituována C1-4 nižší alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou, a • · · · • · · · • · · • · » • · · • · · · »·
135 halo-Ci-4 nižší alkylovou skupinu obsahující halogenový atom vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, prekursorová sloučenina, farmakologicky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
5. Inhibitor aktivity CETP, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disuIfid;
bis-[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid;
bis-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
bis-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]dísulfid;
bis-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimethylpropionamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-methylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylcyklohexankarboxamid;
N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid;
N-(2-merkapto-5-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkapto-4-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenylthioacetát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
A A A A · ·· A A ·· • ••••••••••A
AAA A A · AAAA
A A AA A A AA AaA AAA
AAA AAA A A
AAAA AA AAA AA AA AA
136
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-acetylamino-3fenylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 3-pyridinthiokarboxylát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]chlorthioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]methoxythioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]fenoxythioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylJ 2-methylthíopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-acetylamino-4karbamoylthiobutyrát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-hydroxy-2-methylthiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]thioacetát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-trifluormethylfenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
O-methyl S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenylmonothiokarbonát; S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl] S-fenyldithiokarbonát S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] N-fenylthiokarbamát; S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluormethylfenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
• · · · · · • · ·
137
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(2-cyklohexylpropionylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(1-pentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcykloheptankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-nitrofenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-kyano-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[5-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-difluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[5-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; bis-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; 2-tetrahydrofurylmethyl 2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-1-ethylcyklohexankarboxamid;
AAA
A
A ·
138
N-(2-merkaptofenyl)-1-propylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-butylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylcyklohexankarboxamid;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 5-karboxythiopentanoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-methylfenyl]thioacetát;
bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfíd;
N-(2-merkaptofenyl)-1 -(2-ethylbutyl )cyklohexankarboxam i d;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-methyl-thiopropionát;
S-[2-[1 -(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenylj 1 -acetylpiperidin-4thiokarboxylát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thioacetát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxythioacetát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 2-hydroxy-2methylthiopropionát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(1 -isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 4-chlorfenoxythioacetát; a S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 1-acetylpiperidin-4-thiokarboxylát, prekursorovou sloučeninu, farmaceurticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
6. Preventivní nebo terapeutický přípravek proti hyperlipidemii, vyznačující se • 0 9 · 0 9 9 · · 00 0
000 900 0900 •0 09 00 0· 000000
000 000 0 0
000 0 00 000 90 0« 00
139 t í m, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, či jejich hydrát nebo solvát.
7. Preventivní nebo terapeutický přípravek proti atherosklerose, vyznačující se t í m, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, či jejich hydrát nebo solvát.
8. Sloučenina mající vzorec (I-2):
s—z;
X4 (i-2) kde R' představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C3-10 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou C5-8 cycloalkenylovou skupinu;
Χι, X2, X3, a X4 jsou definovány tak jako v nároku 1; a Z/ představuje atom vodíku;
skupinu reprezentovanou vzorcem:
140 • · · · · • · · · · · · • · · · · • · · « · · • · · · « • · · 9 · · · · · ·· ♦ · ·· • * « * · • « · · · • · **· ··· • · · •β 99 99 kde R', Χι, X2, X3 a X4 jsou takové jako je popsáno výše;
-Y1R1, kde Υϊ a R1 jsou stejné jako v nároku 3; nebo
-S-R2, kde R2 je stejné jako v nároku 3, prekursorové sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
9. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem (I-3):
kde R” představuje
1-substituovanou-C3-io cykloalkylovou skupinu nebo 1 -substituovanou-Cs-e cykloalkenylovou skupinu;
X1, X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 1; a ·· 4 4 · 4 4 ·· · · • ·· · .··· 4 4 #4 ·
44» ♦ · · 4 4 4 4
44 44 44 44 4*4444 • 44 4·· 4 ·
4444 44 444 *4 44 44
141
Zi představuje atomy vodíku;
skupinu představovanou vzorcem:
kde R”, Xi, X2l X3 a X4 jsou stejné jako je popsáno výše;
-Y1R1, kde Y1 a R1 jsou stejné jako v nároku 3; nebo
-S-R2, kde R2 je stejné jako v nároku 3, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
10. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem (II):
O
NH
X1
X1 (II)
X2
X4 X4 x2
X3
X3
142
• 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 4 4 »4 4 4 4 4 4« « • 4 4 4 4 4 * 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
kde R , Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 8, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo soivát.
11. Sloučenina podle nároku 9, reprezentovaná vzorcem (11-1):
kde R, X1, X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 9, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo soivát.
12. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem (lil):
SH
X4 (III) kde R', Xt X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 8 • · ftft · ftft ft··* · · · · ftft·· ftftft ftftft ···· • · · · · · ·· ftftft ftftft ftftft ftftft ft ft ftftft* ftft ftftft ftft ftft ftft
143 prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
13. Sloučenina podle nároku 9, reprezentovaná vzorcem (111-1):
kde R ,Χι, X2, X3 a X4 jsou stejné jako v nároku 9, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
14. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem (IV):
(IV) • · ·· 4 ► · · ί · · ·· · I
144 kde R', Χι, Χ2, Χ3, Χ-4, Υι a Ri jsou stejné jako v nároku 8, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
15. Sloučenina podle nároku 9, reprezentovaná vzorcem (IV-1):
(IV-l) kde R, Χι, X2, X3, X4, Y1 a R1 jsou stejné jako v nároku 9, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
16. Sloučenina podle nároku 8, reprezentovaná vzorcem (V):
(V)
0 0
0 0 0
00 00 0 0 0 • 0 0 ·
0 0 0
0000 «0
0 0 0 0
0 0 0 ·
000 *00
0 0
00 «0
145 kde R', Χι, X2, X3, X4 a R2 jsou stejné jako v nároku 8, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
17. Sloučenina podle nároku 9, představovaná vzorcem (V-1):
kde R”, Χι, X2, X3, X4, a R2jsou stejné jako v nároku 9, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo solvát.
18. Sloučenina podle nároku 8, která je vybraná ze skupiny zahrnující bis-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]disulfid; bis-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-methylcyklohexankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid; N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylcyklohexankarboxamid; N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; N-(4,5-dichlor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylcyklopentankarboxamid;
·· 99 • · · · ·· 9 9 · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99
146
N-(2-merkapto-5-methylfenyl)-1-isopentylcyklohexankarboxamid; N-(2-merkapto-4-methylfenyl)-1 -isopentylcyklohexankarboxamid;
S-[2-( 1 -isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thioacetát; S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-acetylamino-3fenylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 3-pyridinthiokarboxylát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]chlorthioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]methoxythioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]fenoxythioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-methylthiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklopropanthiokarboxylát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-acetylamino-4karbamoylthiobutyrát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2-hydroxy-2-methylthiopropionát; S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylpropionát; S-[2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl]thioacetát; S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklopentankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
• ·· • Β ΒΒ Β · Β • Β • Β
ΒΒΒ ΒΒΒΒ Β Β ·
Β Β Β
Β Β ·
ΒΒΒ ΒΒΒ • Β
ΒΒ ΒΒ
147
S“[2“(1“isopentylcyklohexankarbonylamino)-4“trifluormethylfenyl] 2,2-dimethylthiopropionát;
O-methyl S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]monothiokarbonát; S-[2-(1-methylcyklohexankarbonylamino)fenyl] S-fenyldithiokarbonát; S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] N-fenylthiokarbamát; S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-pentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklopropylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthio-propionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-cyklohexylmethylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthio-propionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopropylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcykloheptankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklobutankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-nitrofenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-kyano-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[5-chlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[4,5-difluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2dimethylthiopropionát;
148
44 44
4 4 4 · 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
444444 4
4 #4
44 44
4 · 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 44 4 4 4 4
4 4 4
44 44
S-[5-fluor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; bis-[4,5-dichlor-2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]disulfid; 2-tetrahydrofurylmethyl 2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyldisulfid;
N -(2-merkaptofenyl)-1 -ethyl cyklohexankarboxam id;
N-(2 -merkaptofenyl)-1 -propylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-butylcyklohexankarboxamid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylcyklohexankarboxamid;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]cyklohexanthiokarboxylát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]thiobenzoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)fenyl]5-karboxythiopentanoát;
S-[2-(1-isopentylcyklohexankarbonylamino)-4-methylfenyl]thioacetát;
bis-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]disulfid;
N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamid;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 2-methylthiopropionát;
S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino]fenyl] 2-methylthiopropionát;
S-[2-[1 -(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 1 -acetylpiperidin-4thiokarboxylát;
S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]thioacetát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 2,2-dimethylthiopropionát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl]methoxythioacetát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 2-hydroxy-2-methylpropionát; S-[2-[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarbonylamino]fenyl] 4-chlorfenoxythioacetát; S-[2-(1-isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 4-chlorfenoxythioacetát; a S-[2-(1 -isobutylcyklohexankarbonylamino)fenyl] 1 -acetylpiperidin-4-thiokarboxylát, prekursorová sloučenina, farmaceuticky přijatelná sůl, jejich hydrát nebo soivát.
4» *4 4 44
4 44 4 444 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 444 44
149
44 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 4
4 4 4 4
19. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 8 až 18, prekursorovou sloučeninu, farmaceuticky přijatelnou sůl, jejich hydrát nebo solvát.
20. Použití sloučeniny představované vzorcem (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pro přípravu inhibitoru aktivity CETP.
21. Použití sloučeniny představované vzorcem (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pro přípravu profylaktického nebo terapeutického agens proti hyperlipidemii.
22. Použití sloučeniny představované vzorcem (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pro přípravu profylaktického nebo terapeutického agens proti atherosklerose.
23. Způsob inhibice aktivity CETP, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny reprezentované vzorcem (I), prekursorové sloučeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pacientům.
24. Způsob prevence nebo terapie hyperlipidemie, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny reprezentované vzorcem (I), prekursorové součeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pacientům.
·· ·· > · · I > · · <
150
25. Způsob prevence nebo terapie atherosklerosy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny reprezentované vzorcem (I), prekursorové součeniny, farmaceuticky přijatelné soli, jejich hydrátu nebo solvátu pacientům.
CZ0278899A 1997-02-12 1998-02-10 Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu CZ302069B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4483697 1997-02-12
JP16508597 1997-06-05
JP10026688A JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1998-01-23 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278899A3 true CZ278899A3 (cs) 2000-02-16
CZ302069B6 CZ302069B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=27285497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0278899A CZ302069B6 (cs) 1997-02-12 1998-02-10 Inhibitor aktivity proteinu prenášejícího estery cholesterolu

Country Status (25)

Country Link
US (6) US6426365B1 (cs)
EP (3) EP1710231A1 (cs)
JP (1) JP2894445B2 (cs)
KR (1) KR100324183B1 (cs)
CN (1) CN100384821C (cs)
AT (1) ATE338029T1 (cs)
AU (1) AU728979B2 (cs)
BR (1) BRPI9807222B8 (cs)
CA (1) CA2280708C (cs)
CY (1) CY2587B2 (cs)
CZ (1) CZ302069B6 (cs)
DE (1) DE69835760T2 (cs)
DK (1) DK1020439T3 (cs)
ES (1) ES2270504T3 (cs)
HK (1) HK1029784A1 (cs)
HU (1) HU227763B1 (cs)
ID (1) ID22667A (cs)
IL (2) IL131250A (cs)
NO (1) NO314228B1 (cs)
NZ (1) NZ337122A (cs)
PT (1) PT1020439E (cs)
RU (1) RU2188631C2 (cs)
SK (1) SK282973B6 (cs)
TW (1) TW577865B (cs)
WO (1) WO1998035937A1 (cs)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU3285499A (en) 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3498624B2 (ja) * 1999-03-31 2004-02-16 株式会社デンソー レーダ装置
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
WO2001090060A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Alcon Universal Ltd. Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases
CN1172666C (zh) 2000-05-19 2004-10-27 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物
CA2408145A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Mark R. Hellberg Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
JP2002069033A (ja) * 2000-06-16 2002-03-08 Japan Tobacco Inc １−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1362846A4 (en) * 2001-01-26 2006-10-04 Takeda Pharmaceutical AMINOETHANOLDERIVATE
EE200400024A (et) 2001-06-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorite iseemulgeeruvad formulatsioonid
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
DE60238193D1 (de) 2001-06-22 2010-12-16 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend adsorbate eines arzneimittels in amorpher form
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
EP1269982A1 (en) * 2001-06-30 2003-01-02 Givaudan SA Fragrance and flavour compositions
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US20050080024A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080021A1 (en) * 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
ATE407670T1 (de) 2002-12-20 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
EP1603450A4 (en) 2003-03-07 2009-07-29 Univ Columbia METHODS USING TYPE 1 RYANODINE RECEPTOR
CA2519458A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
ZA200508159B (en) * 2003-03-17 2007-03-28 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
NZ542852A (en) 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
RU2318504C2 (ru) * 2003-08-08 2008-03-10 Джапан Тобакко Инк. Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов
RU2330682C2 (ru) * 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US20080255111A1 (en) * 2004-07-02 2008-10-16 Sankyo Company Limited Tissue Factor Production Inhibitor
TW200619191A (en) 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
GB0425661D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Givaudan Sa Organic compounds
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AU2006304400A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
CN101291662A (zh) 2005-10-21 2008-10-22 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合
US7435849B2 (en) * 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
EP1935867A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
MX2009010962A (es) 2007-04-13 2009-12-16 Kowa Co Compuesto pirimidina novedoso que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el mismo.
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CN101663260B (zh) 2007-04-25 2013-02-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备酰基氯的方法
WO2009121788A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag New process for the preparatiion of cyclohexanecarboxylic acid dericatives
CN101952236B (zh) * 2008-04-04 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺
JP5325980B2 (ja) * 2008-06-17 2013-10-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 薬学的に活性なアミドの製造における中間体としての１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US8178583B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds
US20110004011A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
SG183321A1 (en) 2010-02-19 2012-09-27 Boehringer Ingelheim Int Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
BR112013010704B8 (pt) 2010-11-04 2021-11-09 Hoffmann La Roche Composição compreendendo s-[2-([[1-(2-etil-butil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenila]2-metilpropanotioato e croscarmelose de sódio
WO2012076443A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Liposomal formulation of dalcetrapib
TR201818880T4 (tr) * 2010-12-16 2019-01-21 Hoffmann La Roche Disülfürlerin hidrojenasyonu yoluyla aromatik tiyol türevlerinin hazırlanması prosesi.
MX2013008476A (es) 2011-02-17 2013-08-12 Hoffmann La Roche Proceso para cristalizacion controlada de un ingrediente farmaceutico activo a partir del estado liquido superenfriado por extrusion de fusion en caliente.
US20130053404A1 (en) 2011-02-17 2013-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
KR101442644B1 (ko) 2011-04-12 2014-09-19 주식회사 종근당 Ｃｅｔｐ 억제제로서의 사이클로알케닐 아릴 유도체
US8975438B2 (en) 2011-07-13 2015-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives
AR087577A1 (es) 2011-08-17 2014-04-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion
EP2789347A4 (en) 2011-11-29 2015-12-16 Kowa Co AGENT FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG MRA AND AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING OBESITY
CN104244946A (zh) 2012-04-30 2014-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新制剂
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
BR112015018442B1 (pt) 2013-01-31 2022-09-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compostos de derivados de ciclohexeno biaril- ou heterocíclico biaril-substituídos, composições farmacêuticas e uso
US9119732B2 (en) 2013-03-15 2015-09-01 Orthocision, Inc. Method and implant system for sacroiliac joint fixation and fusion
DK2978859T3 (en) 2013-03-27 2018-09-03 Hoffmann La Roche Genetic markers for predicting responsiveness to therapy
BR112016013923A2 (pt) * 2013-12-19 2017-08-08 Hoffmann La Roche Modulador de cetp para o uso no tratamento de enfermidade ocular
KR102456013B1 (ko) 2014-07-30 2022-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지
CA3032229A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sa Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2596755A (en) * 1948-01-13 1952-05-13 Eastman Kodak Co Aromatic color couplers containing mercaptan and hydroxyl groups
US2787621A (en) * 1953-10-22 1957-04-02 American Cyanamid Co Metal salts of acylated aminothiophenols as catalytic plasticizers for rubber
US3072707A (en) * 1956-06-12 1963-01-08 Goodyear Tire & Rubber Aryl disulfides
US3260695A (en) * 1962-06-04 1966-07-12 Union Carbide Canada Ltd Stress crack resistant polyethylene composition containing zinc-2-benzamidothiophenate
NL300271A (cs) * 1962-11-09
US3576830A (en) 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US3920444A (en) * 1970-12-21 1975-11-18 Minnesota Mining & Mfg Method comprising the use of N-substituted perfluoroalkyanesulfonamides as herbicidal and plant growth modifying agents, and composition
JPS4735786U (cs) 1971-05-10 1972-12-20
US4033756A (en) * 1971-09-17 1977-07-05 Gulf Research & Development Company Dichloroacetamide treated rice seeds
US3856840A (en) * 1972-12-11 1974-12-24 Rohm & Haas Organotin heterocyclic compounds
US4038300A (en) * 1974-08-23 1977-07-26 Belmares Sarabia Hector Polymerizable ethylenically unsaturated n-substituted 2,2-dihydro carbyl-2,1,3-benzostanna-thiazolines
US4157444A (en) * 1978-03-13 1979-06-05 American Cyanamid Company 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines
US4268301A (en) * 1978-04-17 1981-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,4-Benzothiazines
JPS60119443A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 光吸収式ガス分析計
JPS60119445A (ja) 1983-11-30 1985-06-26 Shimadzu Corp 化学発光式分析計
DE3623422A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden
US4740438A (en) 1986-12-10 1988-04-26 Eastman Kodak Company Organic disulfides as image dye stabilizers
US4853319A (en) 1986-12-22 1989-08-01 Eastman Kodak Company Photographic silver halide element and process
JPS6486821A (en) 1987-09-29 1989-03-31 Daiden Co Ltd Root culture in flooded, level lowered and moistened conditions
JPH01117730A (ja) 1987-10-29 1989-05-10 Daiden Kk 水気耕栽培方法及びそれに用いる組合わせ容器
JPH01278543A (ja) 1988-04-30 1989-11-08 Sanshin Chem Ind Co Ltd ゴム組成物
JPH01321432A (ja) 1988-06-22 1989-12-27 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH0223338A (ja) 1988-07-12 1990-01-25 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5118583A (en) 1988-10-12 1992-06-02 Mitsubishi Paper Mills Limited Processing composition for printing plate
JPH02284146A (ja) 1989-04-25 1990-11-21 Mitsubishi Paper Mills Ltd 平版印刷版用処理液組成物
DE3835198A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von kautschukvulkanisaten mit verringerten hystereseverlusten und formkoerper aus diesen vulkanisaten
JPH03226750A (ja) 1990-01-31 1991-10-07 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2665450B1 (fr) 1990-08-01 1994-04-08 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de dispersions aqueuses de copolymeres.
GB9017711D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB9017710D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5447830A (en) * 1991-04-23 1995-09-05 Eastman Kodak Company 3-anilino pyrazolone magenta couplers and process
US5217859A (en) 1992-04-16 1993-06-08 Eastman Kodak Company Aqueous, solid particle dispersions of dichalcogenides for photographic emulsions and coatings
US5219721A (en) 1992-04-16 1993-06-15 Eastman Kodak Company Silver halide photographic emulsions sensitized in the presence of organic dichalcogenides
DE69224837T2 (de) * 1992-10-30 1998-10-08 Agfa Gevaert Nv Photographisches Material, das eine Gemisch von Silberhalogenidemulsionen enthält
US5350667A (en) 1993-06-17 1994-09-27 Eastman Kodak Company Photographic elements containing magenta couplers and process for using same
US5534529A (en) * 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
AU7006094A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Wellcome Foundation Limited, The Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5459154A (en) * 1993-11-08 1995-10-17 American Home Products Corporation N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein
US5405969A (en) 1993-12-10 1995-04-11 Eastman Kodak Company Manufacture of thioether compounds
JP3304189B2 (ja) 1994-03-18 2002-07-22 マツダ株式会社 加硫スクラップゴムを含有する成形用ゴム組成物及びその製造方法
US5654134A (en) 1994-05-18 1997-08-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide emulsion
DE4428457C1 (de) 1994-08-11 1995-10-05 Bayer Ag Geformte, paraffinhaltige Mastiziermittel
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
JP3485210B2 (ja) 1994-10-19 2004-01-13 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀乳剤
JPH08130660A (ja) 1994-10-28 1996-05-21 Victor Co Of Japan Ltd フォーカス電圧供給回路
US5698564A (en) 1994-12-16 1997-12-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diphenyl disulfide compounds
JPH08253454A (ja) 1994-12-26 1996-10-01 Nisshin Flour Milling Co Ltd ジフェニルジスルフィド化合物
JP3226750B2 (ja) 1995-03-03 2001-11-05 大和コンピューターサービス株式会社 検査システム
DE19517448A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU9297798A (en) * 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP4511132B2 (ja) 2003-02-07 2010-07-28 志良 平賀 ブレーカー遮断装置

Also Published As

Publication number Publication date
NO993869L (no) 1999-09-23
NZ337122A (en) 2001-02-23
IL164569A0 (en) 2005-12-18
HUP0002483A3 (en) 2001-12-28
EP2292596A2 (en) 2011-03-09
US20130053417A1 (en) 2013-02-28
US20040229957A1 (en) 2004-11-18
HK1029784A1 (en) 2001-04-12
KR20000070982A (ko) 2000-11-25
BRPI9807222B1 (pt) 2016-08-02
AU728979B2 (en) 2001-01-25
EP1020439A1 (en) 2000-07-19
US20080027109A1 (en) 2008-01-31
SK109599A3 (en) 2000-05-16
NO314228B1 (no) 2003-02-17
EP1020439A4 (en) 2004-12-15
ES2270504T3 (es) 2007-04-01
WO1998035937A1 (fr) 1998-08-20
US20100197736A1 (en) 2010-08-05
RU2188631C2 (ru) 2002-09-10
US7579379B2 (en) 2009-08-25
EP1710231A1 (en) 2006-10-11
HUP0002483A2 (hu) 2001-05-28
DK1020439T3 (da) 2006-11-27
HU227763B1 (en) 2012-02-28
DE69835760T2 (de) 2007-09-13
BR9807222A (pt) 2000-05-23
IL131250A0 (en) 2001-01-28
JPH1149743A (ja) 1999-02-23
IL164569A (en) 2010-11-30
US20030092708A1 (en) 2003-05-15
US7271196B2 (en) 2007-09-18
DE69835760D1 (de) 2006-10-12
CA2280708A1 (en) 1998-08-20
CY2587B2 (en) 2009-11-04
JP2894445B2 (ja) 1999-05-24
PT1020439E (pt) 2006-10-31
ID22667A (id) 1999-12-02
ATE338029T1 (de) 2006-09-15
CN1252053A (zh) 2000-05-03
US9000045B2 (en) 2015-04-07
SK282973B6 (sk) 2003-01-09
CZ302069B6 (cs) 2010-09-29
EP1020439B1 (en) 2006-08-30
US6753346B2 (en) 2004-06-22
NO993869D0 (no) 1999-08-11
CA2280708C (en) 2004-09-14
US6426365B1 (en) 2002-07-30
EP2292596A3 (en) 2011-06-15
CN100384821C (zh) 2008-04-30
TW577865B (en) 2004-03-01
IL131250A (en) 2004-12-15
AU5781898A (en) 1998-09-08
BRPI9807222B8 (pt) 2021-05-25
KR100324183B1 (ko) 2002-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ278899A3 (cs) Inhibitor aktivity CETP
KR100902798B1 (ko) 3-카르바모일-2-피리돈 유도체
FR2871463A1 (fr) Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
JP3290962B2 (ja) Ｃｅｔｐ活性阻害剤
US20210395299A1 (en) Novel dipeptide compounds and uses thereof
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
US4698354A (en) 4-methoxy-isophthalic acid derivative having a pharmacological activity in thromboembolic disorders
DE69707602T2 (de) Substituierte Vinylharnstoff-Derivate und ihre Verwendung als ACAT-Inhibitoren
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
JP3135616B2 (ja) 血管新生阻害剤
MXPA99007423A (en) Cetp activity inhibitors
IE904233A1 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180210