FR2871463A1 - Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés à structure aroyl-O-pipéridine de formule générale (I):dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la description.Application des composés de formule (I) au traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et des dyslipidémies, et à la prévention ou au traitement de l'obésité.

Description

Z-s
s [0001] L'invention concerne des composés inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP), des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en médecine.
2] La MTP (microsomal triglyceride transfer protein) est une protéine de io transfert localisée dans le réticulum des hépatocytes et des entérocytes qui catalyse l'assemblage de biomolécules transporteurs de triglycérides, les lipoprotéines à apoB.
3] Par apoB, on désigne plus particulièrement l'apoprotéine 48 de zs l'intestin et l'apoprotéine 100 du foie.
4] Des mutations de la MTP ou des apoprotéines B se traduisent chez l'homme par des taux très faibles, voir une absence, de lipoprotéines à apoB. Les lipoprotéines contenant l'apoB (chylomicrons, Very Low Density Lipoproteins) et leurs résidus métaboliques (chylomicron remnants, Low Density Lipoproteins) sont reconnus comme un facteur de risque majeur dans le développement de l'athérosclérose, principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. On observe que, chez des individus hétérozygotes pour ces mutations, des taux diminués en moyenne de moitié sont associés à un risque cardiovasculaire faible (C.J. Glueck, P.S. Gartside, M.J. Mellies, P.M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians, 90, 184, (1977)). Ceci suggère que la modulation des sécrétions de lipoprotéines riches en triglycérides par l'intermédiaire d'antagonistes de MTP et/ou de sécrétion de l'apoB pourrait être utile dans le traitement de l'athérosclérose et plus largement des pathologies caractérisées par une élévation des lipoprotéines à apoB.
5] Des molécules inhibant la MTP et/ou la sécrétion d'apoB pourraient ainsi être utiles pour le traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et des dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au traitement de l'obésité.
6] Il a maintenant été découvert que certains composés à structure aroyl-O-pipéridine possèdent des propriétés inhibitrices de la MTP et/ou de la sécrétion d'apoB.
ro [0007] Du fait de cette activité, ces composés présentent une application possible tout à fait intéressante dans le traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et des dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au traitement de l'obésité.
8] Ainsi, la présente invention concerne tout d'abord les composés à structure aroyl-O-pipéridine de formule générale (I) :
N H (I)
dans laquelle: É RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; É R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical alkoxy, le radical trifluorométhyle et le radical trifluorométhoxy; É R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; É R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical aikynyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical arylalkényle, un radical arylalkynyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocyclyle, un radical hétérocyclylalkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétéroarylalkyle, un radical -C(=Z)-R5, où Z représente un atome de soufre ou d'oxygène et un radical -S(0) -R6, où n représente 1 ou 2, É R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétéroarylalkyle, un radical -O-R7, un radical -C(=O)-O-R7, un radical -S-R8 et un radical -NR9R10, É R6 est choisi parmi un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical arylalkyle et un radical hétéroarylalkyle; É R7 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical aikynyle, un radical alkoxyalkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical arylalkyle et un radical hétéroarylalkyle; É R8 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle et un radical alkynyle; É R9 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; É R10 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical -C(=O)-O-R7, un radical alkényle, un radical aikynyle, un radical -S(0) -R6, où n représente 1 ou 2, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical arylalkyle et un radical hétéroarylalkyle; leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
9] Les définitions suivantes précisent les natures des différents groupes io et radicaux définis ci-dessus. Sauf indication contraire, ces définitions s'appliquent pour tous les termes de la présente invention ainsi explicités.
0] Le terme "alkyl(e)" désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, iso-butyle, tert- butyle, pentyle, iso-pentyle, néo-pentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, iso-hexyle, néo-hexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1diméthylbutyle, 1,3-d iméthylbutyle, 1-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle.
1] Le terme "alkényl(e)" désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant au moins une insaturation sous forme de double liaison et contenant de 2 à 6 atomes de carbone. Des exemples de radicaux alkényle sont éthényle, propényle, propadiényle, butényle, butadiényle, pentényle, pentadiényle, hexényle, hexadiényle, ainsi que leurs isomères ramifiés, l'absence d'indication de la position de la ou des doubles liaisons devant être comprise comme n'apportant pas de limitation de la ou des doubles liaisons. Par exemple le radical "pentényle" englobe indifféremment les radicaux pent-l-én-1-yle, pent-2-én-1-yle et pent-3-én- 1-yle, mais aussi les radicaux peut-1-én-2-yle, pent-2-én-2-yle et pent-3- én-2-yle, tout comme les radicaux pent-1-én-3-yle, pent-2-én-3-yle et pent-3-én-3-yle.
2] Le terme "alkynyl(e)" désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant au moins une insaturation sous forme de triple liaison et contenant de 2 à 6 atomes de carbone. Des exemples de radicaux alkynyle sont éthylynyle, propynyle, propadiynyle, butynyle, butadiynyle, pentynyle, pentadiynyle, hexynyle, s hexadiynyle, ainsi que leurs isomères ramifiés, l'absence d'indication de la position de la ou des doubles liaisons devant être comprise comme n'apportant pas de limitation de la ou des doubles liaisons. Par exemple le radical "pentynyle" englobe indifféremment les radicaux pent-1-yn-1-yle, pent-2-yn-1-yle et pent-3-yn1-yle, mais aussi les radicaux pent-1-yn-2-yle, pent-2-yn-2-yle et so pent-3-yn-2-yle, tout comme les radicaux pent-1-yn-3-yle, pent-2-yn-3- yle et pent-3-yn-3-yle.
3] Sauf indication contraire, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle définis ci-dessus peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs espèces chimiques, identiques ou différentes, choisies parmi le radical hydroxy, un radical alkoxy, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical -C(=O)-O-R7, R7 étant tel que défini précédemment.
4] Le terme "alkoxy" désigne un radical -O-alkyle, "alkyle" ayant la définition donnée ci-dessus.
5] Le terme "cycloalkyle", désigne un radical cycloalkyle, mono-, biou tri-cyclique, ponté ou non, contenant de 3 à 13 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, incluant également les composés spiraniques. Des exemples de groupes cycloalkyle sont notamment les groupes cyclopropoyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et cyclodécyle, adamantyle, diamantyle, nor-bornyle et bornyle.
6] Le terme "hétérocyclyle" désigne un radical mono-, bi- ou tricyclique, contenant un total de 3 à 13 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement à l'état oxydé (cas de l'azote et du soufre), les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit radical hétérocyclique comprenant en outre éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, incluant également les composés spiraniques.
7] En particulier, des radicaux hétérocyclyle saturés ou partiellement insaturés, monocycliques de 5 à 8 atonies, sont les dérivés saturés, respectivement partiellement insaturés des radicaux hétéroaryles définis plus loin. Plus particulièrement, parmi les radicaux hérérocyclyle, on peut citer les radicaux io morpholino, morpholinyles, pipéridinyles, thiazolidinyles, oxazolidinyles, tétrahydrothiényles, tétrahydrofuryles, tétrahydropyranyles, pyrrolidinyles, isoxazolidinyles, imidazolidinyles, pyrazolidinyles, quinuclidinyle, indolinyle, iso- indolinyle, chromanyle, isochromanyle, benzodioxolanyle, et autres.
8] Le terme "aryl(e)" désigne un radical aryle, mono-, bi- ou tricyclique, contenant de 6 à 14 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner de manière non limitative les radicaux phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle.
9] Le terme "hétéroaryl(e)" désigne un radical aromatique mono-, biou tri-cyclique, contenant un total de 3 à 13 atomes, parmi lesquels 1, 2, 3 ou 4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement à l'état oxydé (cas de l'azote et du soufre), les autres atomes étant des atomes de carbone.
0] De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, de préférence encore, de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques. Selon l'invention, le noyau polycyclique hétérocyclique est constitué d'un ou plusieurs monocycles 3o comportant chacun de 5 à 8 atomes compris dans le cycle.
1] Des exemples de radicaux hétéroaryle monocycliques sont les radicaux provenant de composés hétéroaromatiques tels que la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isothiazole, l'isoxazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. Parmi les radicaux hétéroaryle préférés, on peut citer les pyridyles, furyles, thiényles, pyrazolyles et imidazolyles.
2] Des exemples de radicaux hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 atomes endocycliques proviennent des composés aromatiques choisi parmi indolizine, indole, iso-indole, benzofurane, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzoxadiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazines, pyrazolopyrimidine et ptéridine.
3] Les radicaux cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle et hétéroaryle précédemment d"finis peuvent éventuellement être substitués, sauf indication contraire, par une ou plusieurs espèces chimiques, identiques ou différentes, choisies parmi halogène, c'est-à-dire, fluor, chlore, brome ou iode, alkyle, alkoxy, alkylthio, cyano, nitro, hydroxy, trrifluorométhyle, trifluorométhoxy, -C(=O)-O-R7, R7 étant tel que défini précédemment et -NR9R10, R9 et R10 étant tels que définis précédemment.
4] Les radicaux cycloalkylalkyle, hétérocyclylalkyle, arylalkyle et hétéroarylalkyle doivent être compris dans la présente invention comme étant les radicaux cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle et hétéroaryle définis ci-dessus, venant substituer un hydrogène d'un radical alkyle, également tel que précédemment défini. Les radicaux arylalkényle, et arylalkynyle possèdent des définitions similaires, l'hydrogène substitué provenant d'un radical alkényle ou alkynyle respectivement.
5] Des exemples de radicaux cycloalkylalkyle, hétérocyclylalkyle, arylaikyle, arylalkényle, arylalkynyle et hétéroarylalkyle comprennent les radicaux cyclohexylméthyle, tétrahydrofurylméthyle, benzyle, phénéthyle, styryle et pyridyléthyle.
6] Pour les composés de formule (I) présentée ci-dessus, le terme "isomère géométrique" signifie une isomérie cis / trans ou E I Z. Plus particulièrement, la (ou les) éventuelles doubles liaisons présentes dans les divers substituants des composés de formule générale (I) peuvent être de configuration E ou Z. Ces isomères géométriques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I).
7] Le terme "isomère optique" regroupe toutes les formes d'isomères, seuls ou en mélanges, dues à la présence d'un ou plusieurs axes et/ou centre de symétrie dans la molécule, et conduisant à la rotation d'un faisceau de lumière polarisée. Le terme "isomère optique" comprend plus particulièrement les énantiomères et les diastéréoisomères, sous forme pure ou en mélange, y compris les mélanges racémiques.
8] Les acides susceptibles de former des sels acceptables du point de vue pharmaceutique avec les composés de formule (I) ci-dessus sont des acides organiques ou minéraux. À titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, acétique, fumarique, alkylsulfonique, naphtalènesulfonique, para-toluènesulfonique, bis-trifluoroacétique et camphorique.
9] Les bases susceptibles de former des sels acceptables du point de vue pharmaceutique avec les composés de formule (I) ci-dessus sont des bases minérales ou organiques. Parmi ces bases, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, l'ammoniac, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, les acides aminés basiques, tels que l'arginine et la lysine, les osamines, par exemple la méglumine et les aminoalcools, tels que le 3-aminobutanol et le 2-aminobutanol.
0] L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, comme indiqué ci-dessus, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que les sels obtenus avec des amines chirales.
1] Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés.
2] Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (I).
3] Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on préfère ceux pour lesquels le radical R3 représente l'hydrogène, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes 20 tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les prodrogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
4] On préfère également les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels le radical RI représente l'hydrogène ou le radical méthyle, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
s [0035] Un autre groupe préféré des composés selon la présente invention est constitué des composés des formule (I) dans lesquels le radical R2 représente le radical trifluorométhoxy, le radical trifluorométhyle, le radical méthoxy ou le radical méthoxyéthoxy, de préférence encore R2 représente le radical trifluorométhoxy ou le radical trifluorométhyle, i0 leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables 15 du point de vue pharmaceutique.
6] Un autre groupe préféré des composés selon la présente invention est constitué des composés de formule générale (I) dans laquelle le radical R4 représente -S(0)2-R6, -C(=O)-O-R7, ou -C(=O)-NHR10, R6, R7 et R10 étant tels que définis précédemment, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de 25 vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
7] Un sous-groupe tout particulièrement préféré parmi les composés de formule générale (I) est constitué des composés de formule générale (I) dans laquelle: É R' représente l'hydrogène ou le radical méthyle; et É R2 est choisi parmi le radical trifluorométhoxy, le radical trifluorométhyle, le radical méthoxy et le radical méthoxyéthoxy, de préférence choisi parmi le radical trifluorométhoxy et le radical trifluorométhyle; et s É R3 représente l'hydrogène; et R4 représente -S(0) 2-R6, -C(=O)-O-R7, ou -C(=O)-NHR10, R6, R7 et R'0 étant tels que définis précédemment, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates io et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
8] Des exemples particulièrement préférés de composés selon la présente invention sont choisi parmi: É le 6-méthyl-N-[3-[[1-(méthylsulfonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[(1-acétyl-4-pipéridinyl)oxy]-phényl]-6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-20 [1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'-biphényl]-2-yI]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate d'éthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de phénylméthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthylpropyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-30 phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 4-nitrophényle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarbothioate de S-méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-N-phényl-1-pipéridinecar-boxamide; s É le N-éthyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridine-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-[(1-méthyléthyl)-sulfonyl]-4-pipéridinyl]oxy] phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-(phénylsulfonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- zo (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-[(phénylméthyl)-sulfonyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl] -4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-[(5-chloro-1,3-diméthyl-1 H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide, É le N-[3-[[1-(butylsulfonyl)-4-pipéridinyl]-oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluoro- méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-(4-méthoxyphényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]glycinate d'éthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- phénoxy]-N-2-propényl-1-pipéridinecarboxamide; É le N-butyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl] carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-N-(phénylméthyl)-1-pipéridinecarboxamide; É le 2-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl] carbonyl]- amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]amino]benzoate de méthyle; É le N-(3-cyanophényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,l'biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le N-[4-(méthylthio)phényl]-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1, 1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- phénoxy]-N-(2-phényléthyl)-1-pipéridinecarboxamide; s É le N-hexyl-4-[3[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-y1]carbonyl]-amino] phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl] carbonyl]- amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]glycinate de butyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- o phénoxy]-N-[2-(trifluorométhoxy)-phényl]-1-pipéridinecarboxamide; É le N-[4-(diméthylamino)phényl]-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)- [1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)- [1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; 1s É le 4-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-y1] carbonyl]- amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]amino]benzoate de méthyle; É le N-1,3-benzodioxol-5-y1-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'biphényl]- 2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le [1,1'-biphényl]-6-méthyl-N-[3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]- 4'-(trifluorométhoxy)-2-carboxamide; É le [1,1'-biphényl]-6-méthyl-N-[3-[[1-(2-thienylméthyl)-4-pipéridinyl] oxy]-phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(2-benzofuranylméthyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl4'-(trifluorométhoxy)- [1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]- 1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1 pipéridinecarboxylate d'éthyle; É le N-[3-[[1-(4-méthoxybenzoyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(5-isoxazolylcarbonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl- 4'lo (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[I-[2-(4-méthoxyphényl)acétyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-[2-(acétyloxy)acétyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(3,4-d iméthoxybenzoyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl- 4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[l-(4-nitrobenzoyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluorométhoxy)- [1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(5-isoxazolylcarbonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluoroZo méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-[(2E)-1-oxo-2-butényl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]- 4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-(2-méthyl-1-oxopropyl)-4-pipérid inyl]oxy]phényl]- 4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[(4'-méthoxy[l,1'-biphényl]-2-yl)carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- 3o phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; É le 4-[3-[[(4'-méthoxy[1,l'-biphényl]-2-yl)carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; É le 6-méthyl-N-[3-(4-pipéridinyloxy)-phényl]-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'biphényl]-2-carboxamide; et s É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle, leurs isomères optiques, formes oxydées, solvates et hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
9] Un autre objet de la présente invention concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) tels qu'ils viennent d'être définis.
0] De manière générale, les composés de la présente invention peuvent être préparés par réaction d'un acide de formule (Il) et d'une amine de formule (III) selon le schéma réactionnel suivant: 1s
N
H N 1 H
formules dans lesquelles R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et T représente un groupement protecteur labile, par exemple le tertbutoxycarbonyle (BOC), selon des techniques classiques de synthèse d'amide bien connues de l'homme du métier, conduisant aux composés de formule (IV) :
N
N H
dans laquelle T, R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, dont la fonction protectrice labile T est éliminée pour conduire aux composés de formule (IA), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R4 représente l'hydrogène: Nr H
N H
1] Selon une variante du procédé selon l'invention, l'amide de formule (IV) peut également être préparée à partir de l'amine (III) et de l'halogénure d'acyle, de préférence le chlorure d'acyle, de l'acide (Il), selon des techniques classiques connues dans le domaine de la chimie organique.
2] L'amine de formule (IA), décrite supra, peut ensuite être convertie en divers dérivés amines substituées, amides, carbamates, sulfonamides,urées, etc, selon les techniques de synthèses habituellement utilisées par l'homme du métier, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (I), avec R4 pouvant prendre toutes les définitions indiquées plus haut dans le présent exposé, l'hydrogène excepté. Des synthèses d'amines substituées, amides, carbamates, sulfonamides, urées seront données à titre d'illustration dans la rubrique "Exemples" de la
présente description.
3] Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent ensuite être purifiés, le cas échéant, leurs isomères géométriques et/ou optiques être éventuellement séparés, transformés si on le souhaite en leurs formes oxydées, ro oxydes d'amine notamment, ou en leurs formes solvatées ou hydratées, ou encore salifiés par un acide ou une base, pour conduire à aux sels correspondants, acceptables du point vue pharmaceutique.
4] Les acides de formule (II) sont soit disponibles dans le commerce, ss soit facilement préparés à partir de produits disponibles dans le commerce, selon des modes opératoires connus. À titre d'exemple, les acides de formule (II) peuvent être synthétisés selon le schéma suivant: HO"OH + + schéma dans lequel RI et R2 possèdent les définitions indiquées précédemment, avec des conditions opératoires classiques et parfaitement connues dans le domaine du couplage de dérivés d'acides boroniques sur des composés halogénés. Des exemples de tels couplages sont donnés, à titre d'illustration, dans la suite du présent exposé.
5] Les amines de formule (Ill) sont également soit disponibles dans le commerce, soit facilement préparés à partir de produits disponibles dans le commerce, selon des modes opératoires connus. À titre d'exemple, les amines de formule (III) peuvent être synthétisées à partir de leurs dérivés nitro préparés comme décrit dans la demande de brevet WO-A2003/068760. Les exemples ci- ao dessous fournissent une illustration de la synthèse d'une amine de formule (III).
6] Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (I) que l'on souhaite rs préparer. De telles variations et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet.
7] La présente invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité pharmaceutique efficace d'un composé de formule (I), telle que définie précédemment, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
8] Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique, sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale, sous forme de solution crème ou gel.
9] Une composition solide pour une administration orale, est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant, ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
0] Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine.
1] Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, la silice, et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments.
2] Des exemples de correcteurs de goût comprennent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Il doit être compris que le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
3] Une forme injectable contenant le composé de la présente invention, en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange du dit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, selon un procédé classique. Le - 20 - cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
4] Des exemples d'agents de mise en suspension comprennent la méthylcellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
5] Des exemples d'agents de solubilisation englobent huile de ricin i0 solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, la nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
6] En outre le stabilisant comprend le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur comprend le parahydroxybenzoate de méthyle, le para-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
7] La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule (I) de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les hypertriglycéridémies, les hypercholestérolémies et les dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au traitement de l'obésité.
8] Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement d'une maladie, trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité de la MTP, dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature de l'inhibiteur, de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant.
- 21 - [0059] Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable des composés de formule (I) se situe entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 mg/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour de matière active.
0] Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (I), seront comprises entre environ 110 mg et 1000-10 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0-1000,0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de matière active comprenant un composé préféré.
1] Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée dépendra peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharmacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux minima et optima de plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique.
2] De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administré en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter.
- 22 - [0063] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées: É CCM: chromatographie couche mince É DCM: dichlorométhane s É Rdt: Rendement É RMN: Résonance Magnétique Nucléaire É DME: diméthyléther É AcOEt: acétate d'éthyle É THF: tétrahydrofurane io É DMA: diméthylacétonide A) PRÉPARATION DES ACIDES DE FORMULE II Exemple AI: Acide 4'-(2-méthoxyéthoxy)-1,1'-biphényl- 2-carboxylique Étape a: 1-Bromo-4-(2-méthoxyéthoxy)benzène Le 4- bromophénol (8,65 g; 0,05 mol), le 2-méthoxyéthanol (1,1 eq. ; 0,055 mol; 4,36 mL) et la triphénylphosphine (1,1 eq. ; 0,055 mol; 14,4 g) sont mis en solution dans 210 mL de toluène. Le milieu réactionnel est porté à 54 C et l'azodicarboxylate de di-isopropyle (1,0 eq. ; 0,05 mol; 10,1 g) en solution dans 21 mL de toluène est ajouté au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé 1 heure à 54 C, puis la nuit à température ambiante, puis est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice avec un gradient heptane à 0-100 % DCM pour donner 9,6 g du produit attendu sous forme d'huile.
CCM (heptane / DCM 1: 4) : Rf = 0,46 Rdt = 83,1 % RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 3,4 (s, 3 H) ; 3,7 (m, 2 H) ; 4,1 (m, 2 H) ; 6,8 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) ; 7,4 (m, 2 H).
Étape b: 4'-(2-méthoxyéthoxy)-1,1' biphényl-2-carbaldéhyde Le 1-bromo-4(2-méthoxyéthoxy)benzène obtenu à l'étape précédente (2,30 g; 10,0 mmol), l'acide 2-formylphénylboronique (1,4 eq. ; 14 mmol; 2,10 g) et le fluorure de césium (3,0 eq. ; 30,0 mmol; 4,56 g) sont dissous dans 38 mL de - 23 DME, puis le palladium tétrakis(triphénylphosphine) (0,3 mmol; 0,347 g) est ajouté et le milieu réactionnel est chauffé 16 heures à 65 C, puis 4 heures à 80 C. On laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute 15 mL d'éther éthylique; le milieu réactionnel est lavé 2 fois avec 45 mL d'eau, puis séché sur sulfate de s sodium et évaporé à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice (élution heptane 0100 % DCM) pour donner 1,36 g du produit attendu sous forme d'huile.
CCM (heptane l AcOEt 1: 1) : Rf = 0,54 Rdt = 53,1 % lo RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 3,5 (s, 3 H) ; 3,8 (m, 2 H) ; 4,2 (m, 2 H) ; 7,0 (m, 2 H) ; 7,3 (m, 2 H) ; 7,5 (m, 2 H) ; 7,6 (m, J = 7,5; 1,5 Hz, 1 H) ; 8,0 (dd, J = 7,5; 1,2 Hz, 1 H) ; 10,0 (d, J = 0,8 Hz, 1 H).
Étape c: acide 4'-(2-méthoxyéthoxy)-1,1'-biphényl-2-carboxylique Le 4'-(2méthoxyéthoxy)-1,1'-biphényl-2-carbaldéhyde de l'étape b (3,691 g; 14,4 mmol) est dissous dans 45 mL d'acétone, et le mélange est refroidi à 0 C, puis le réactif de Jones (solution de 3,5 g de trioxyde de chrome dans une solution de 3,16 mL d'acide sulfurique dans 10 mL d'eau) 10,85 mL est ajouté au goutte à goutte. Après 1 heure à 0 C, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante pour 8 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris par l'éther, filtré sur silice. La phase organique est extraite par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, puis la phase aqueuse est acidifié par de l'acide chlorhydrique 1 N et extraite avec du DCM. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec pour donnée 2,75 g du produit attendu sous forme d'huile.
CCM (heptane I AcOEt 1: 2) : Rf = 0,47 Rdt = 70,1 % RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 5 ppm: 3,5 (s, 3 H) ; 3,8 (m, 2 H) ; 4,2 (m, 2 H) ; 7,0 (m, J = 8,7 Hz, 2 H) ; 7,3 (m, 2 H) ; 7,4 (m, 2 H) ; 7,5 (m, J = 7,2 Hz, 30 1 H) ; 7,9 (m, J = 7,6 Hz, 1 H).
- 24 - B) PRÉPARATION DES AMINES DE FORMULE 111 Exemple BI: 4-(3-aminophénoxy) pipéridine-1-carboxylate de tell -butyle Le 4-(3-nitro-phénoxy)pipéridine- 1-carboxylate de tert-butyle (préparé comme décrit dans WO-A-2003/068760) (10,764 g; 33,39 mmol) est mis en solution dans 430 mL d'éthanol, puis le nickel de Raney (7,2 g) est ajouté et le milieu réactionnel est placé sous hydrogène (pression 50 bars) à température ambiante pour la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et évaporé à sec pour donner quantitativement (9,76 g) le produit attendu sous forme d'huile beige.
CCM (dichlorométhane / méthanol 97: 3) : Rf = 0,53 Io Rdt: quantitatif RMN ' H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 1,5 (s, 9 H) ; 1,7 (m, 2 H) ; 1,9 (m, 2 H) ; 3,3 (m, 2 H) ; 3,7 (m, 2 H) ; 4,4 (m, 1 H) ; 6,3 (m, 3 H) ; 7, 1 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,3 (s, 2 H).
C) COUPLAGE ACIDE (Il) ET AMINE (III) Exemple CI: 4-[3-[[[6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle (Exemple n 1 du tableau des composés) Le chlorure de 6-méthyl-4'-trifluorométhoxybiphényl-2-carbonyle (4,72 g; 15,0 mmol), obtenu à partir de l'acide de 6-méthyl-4'trifluorométhoxybiphényl-2-carboxylique, selon un mode opératoire similaire à celui dans l'Exemple AI, est mis en solution dans 50 mL de dichlorométhane, puis la triéthylamine (1,5 eq. ; 22,5 mmol; 3,14 mL) est ajoutée. Le 4-(3-aminophénoxy)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (Exemple BI; 1,0 eq. ; 15,0 mmol; 4,39 g) en solution dans 50 mL de dichlorométhane est ajouté au goutte à goutte. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pour la nuit puis on le lave 3 fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice avec un gradient heptane I AcOEt pour donner 8,06 g du produit attendu.
Rdt = 94 % - 25 - Les exemples suivants illustrent quelques exemples de transformation de la fonction amine du cycle pipéridine du composé obtenu à l'exemple CI, ou de composés similaires. s
Exemple TI: Déprotection de la fonction amine 6-méthyl-N-[3-(4pipéridinyloxy)phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide (Exemple n 2 du tableau des composés) o Le 4-{3-[(6-méthyl-4'trifluorométhoxybi phényl-2-carbonyl)amino]phénoxy}-pipéridine-1carboxylate de tert-butyle de l'Exemple CI (8,53 g; 14,95 g) est mis en solution dans 140 mL de dichlorométhane, puis l'acide trifluoroacétique (16 mL) est ajouté lentement. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pour 1 heure 30 minutes, et est évaporé à sec. Le brut est repris par du dichlorométhane et est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec pour donner 7,0 g du produit attendu sous forme d'une meringue de couleur crème.
Rdt = quantitatif Exemple T2: Formation des amides N-[3-[(I-acétyl-4pipéridinyl)oxy]phényl]-6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)- [1,1'-biphényl]-2carboxamide (Exemple n 4 du tableau des composés) Le N-[3-(pipéridin-4-yloxy)phényl]6-méthyl-4'-trifluorométhoxybiphényl-2-carboxamide (70,6 mg; 0,15 mmol), et la résine polystirène N-méthylmorpholine (3,6 eq. ; 0,54 mmol) sont mis en solution dans 3,5 mL de THF. On laisse gonfler la résine pendant 3 heures à température ambiante. Puis le chlorure d'acétoxyacétyle (1,2 eq. ; 0,18 mmol; 24,6 mg) est ajouté. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pour la nuit, puis 3,0 eq. de résine polystirène Trisamine (0,45 mmol) est ajoutée et le milieu réactionnel est - 26 - laissé 3 heures supplémentaires sous agitation à température ambiante. Après filtration le filtrat est évaporé et le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice (élution: gradient heptane à 100 % acétate d'éthyle) pour donner 82,1 mg du produit attendu.
Rdt=96% Masse: ES+ = 513,3.
Exemple T3: Formation des carbamates 4-[3-[[[6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]- so carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle (Exemple n 5 du tableau des composés) Le N-[3-(pipéridin-4-yloxy)phényl]-6-méthyl4'-trifluoro méthoxybiphényl-2-carboxamide (612 mg; 1,3 mmol), le chloroformiate de 2-méthoxyéthyle (1,4 eq. ; 1,8 mmol; 252 mg), la triéthylamine (1,9 eq. ; 2,5 mmol; 0,34 mL) et la 4-diméthylaminopyridine (0,1 eq. ; 0,13 mmol; 16 mg) sont mis en solution dans 33 mL de chloroforme. Le milieu réactionnel est porté à reflux pour 6 heures puis est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice avec un gradient heptane l AcOEt, pour donner 540 mg du produit sous forme de meringue blanche.
CCM (heptane I AcOEt 1: 2) : Rf = 0,4 Rdt = 73 % Exemple T4: Formation des sulfonamides N-[3-[[1-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide (Exemple n 18 du tableau des composés) Le N-[3-(pipéridin-4-yloxy)phényl]-6-méthyl-4'-trifluoro méthoxybiphényl- 2carboxamide (94,1 mg; 0,2 mmol), et la résine polystirène NMéthylmorpholine 30 3,6 eq (0,72 mmol) sont mis en solution dans 3,5 ml de THF, on laisse gonfler la résine 3 heures à température ambiante. Puis le chlorure de para-méthoxy- - 27 - benzènesulfonyle (1,2 eq. ; 0,18 mmol; 24,6 mg) en solution dans 2,5 mL de THF est ajouté, on laisse le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pour la nuit, puis 3,0 eq. de résine polystirène Trisamine (0,45 mmol) est ajoutée et le milieu réactionnel est laissé 3 heures supplémentaires sous agitation à s température ambiante. Après filtration, le filtrat est évaporé et le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice (élution: gradient heptane à 100 AcOEt) pour donner 113 mg du produit attendu.
Rdt = 88 % Masse: ES- = 639,3.
Exemple T5: Formation des urées N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-[3-[[[6méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-bi phényl]-2-yl]carbonyl]amino] phé noxy]-1-pipéridinecarboxamide (Exemple n 52 du tableau des composés) Le N-[3-(pipéridin-4-yloxy)phényl]6-méthyl-4'-trifluorométhoxybiphényl-2-carboxamide (94,1 mg; 0,2 mmol) est mis en solution dans 5 mL de dichlorométhane, et l'isocyanate de 4méthoxybenzyle (1,1 eq. ; 31,4 mL) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pour 8 heures puis la résine polystirène Trisamine (0,3 eq. ; 0,6 mmol) est ajoutée. L'agitation à température ambiante continue pour la nuit. Après filtration, le filtrat est évaporé et le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice (élution: gradient heptane à 100 % AcOEt) pour donner 103,5 mg du produit attendu.
Rdt = 82 % Masse: ES- = 632,4.
Exemple T6: Formation des amines 6-méthyl-N-[3-[[1-(phénylméthyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide (Exemple n 58 du tableau des composés) - 28 - Le N-[3-(pipéridin-4-yloxy)phényl]-6-méthyl-4'-trifluoro méthoxybiphényl2-carboxamide (94,1 mg; 0,2 mmol) est dissous dans 1 mL d'un mélange THFIDMA 411, puis 4,5 mL de DMA sont ajoutés. Le benzaldéhyde (1,3 eq. ; 0,26 mmol; 26,5 mL) et l'acide acétique (1,0 eq. ; 0,2 mmol; 63,6 mg) sont ajoutés. Après 30 s minutes d'agitation à température ambiante, le triacétoxyborohydrure de sodium (1,5 eq. ; 0,3 mmol; 63,6 mg) est ajouté et le milieu réactionnel est laissé sous agitation pour la nuit. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris par du dichlorométhane et est lavé successivement par une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau (2 fois) puis évaporé à sec. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur silice (élution: gradient heptane à 100 AcOEt) pour donner 75 mg du produit attendu.
Rdt=67% Masse: ES+ = 561,4.
Les composés des exemples TI à T6 ci-dessus, ainsi que d'autres composés répondant à la formule générale (I) selon l'invention et préparés selon des modes opératoires analogues, sont rassemblés dans le tableau qui suit:
-- TABLEAU 1 --
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
O F
1 O O\N0diméthyléthyle 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]-amino]phénoxy]-1- pipéridinecarboxylate de 1,1-
N O
H
F F
F RMN H (300 MHz; Chloroforme-D) ; b ppm: 1,8 (dd; J=13,4; 3,6 Hz; 2 H) ; 2,0 (m; 2 H) ; 2,9 (m; 2 H) ; 3,2 (m; 2 H) ; 4,4 (s; 1 H) ; 5,2 ES+ 6 méthyl N [3-(4 pipéridinyloxy) phényl] 4'- 2 (m; 2 H) ; 6,4 (d; J=7,8 Hz; 1 471 3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]- 2- H) ; 6,5 (dd; J=8,0; 2,1 Hz; 1 carboxamide N O H) ; 6,8 (s; 1 H) ; 6,9 (s; 1 H) ; SI 7,0 (t; J=8,1 Hz; 1 H) ; 7,3 (m; H) ; 7,6 (dd; J=6,8; 1,8 Hz; 1 N H)
H
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
OF
F
3 O O ES 6 méthyl N [3 [[1 (méthylsulfonyl) 4 H S\ 547,2 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- O méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide 4 OF F N O ES+ N-[3-,[(l -acétyl4 pipéridinyl)oxy] phényl] 6 F O 513,3 méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[l,1'H biphényl]-2-carboxamide -31 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE O F RMN'H (300 MHz; F Chloroforme-D) ; b ppm: F 1,8 (m; 4 H) ; 2,2 (s; 3 H) ; 3,4 O Npipéridinecarboxylate 4 [3 ([[6 méthyl 4' (trifluorométhoxy) [1,1' (m; 2 H) ; 3,7 (m; 2 H) ; 3,7 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1(m; 3 H) 4,4 (m; 1 H) 6,4 (1 de méthyle J=7,6 Hz; 1 H) ; 6,6 (dd; J=8,0; 2,1 Hz; 1 H) ; 6,9 (s; 1 N ff / H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,3 (m; 6 H H) ; 7,6 (dd; J=6,7; 2,1 Hz; 1 H)
O
F
F
RMN 1H (300 MHz; DMSO- D6);6ppm: 1,2 (t; J=7,1 Hz; 3 H) ; 1,5 (m; 2 H) ; 1,8 (m; 2 H) ; 2,1 (s; 3 4-[3-([[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1, 1 - 6 H) ; 3,3 (m; 2 H) ; 3,6 (m; 2 ES+ H) ; 4,0 (q; J=7,1 Hz; 2 H) ; 543,4 biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]- phénoxy]-1- 4,4 (m; 1 H) ; 6,6 (dd; J=8,0; pipéridinecarboxylate d'éthyle NH O/ 2,3 Hz; 1 H) ; 6,9 (d; J=8,0 Hz; 1 H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,4 (m; 7 H) ; 10,0 (s; 1 H) 0//
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F F RMN 'H (300 MHz; DMSO- ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1, 1'- O D6);6ppm: 1,5 (m; 2 H) ; 1,8 (m; 2 H) ; 7 O 2,1 3 H) 3,3 2 H) 3,7 bi hén I 2- I carbon I amino - hénox 1- (s; ; (m; ; p y y y p y] (m; 2 H) ; 4,4 (m; 1 H) ; 5,1 (s; 605,4 2 H) ; 6,6 (m; 1 H) ; 6,9 (d; pipéridinecarboxylate de phénylméthyle NH O J=7,6 Hz; 1 H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,4 (m; 12 H) ; 10,0 (s; 1 H) F O> F RMN 'H (300 MHz; DMSO- F D6) ; b ppm: 0,9 (m; 6 H) ; 1,5 (m; 2 H) ; 1,9 (m; 3 H) ; 2,1 (s; 3 H) ; 3,3 ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'- 8 O (m; 2 H) ; 3,6 (s; 2 H) ; 3,8 (d; 571 4 biphényl]-2-yI]carbonyl]amino] -phénoxy]-1- J=6,7 Hz; 2 H) ; 4,4 (m; 1 H) ; pipéridinecarboxylate de 2-méthylpropyle NH 6,6 (m; 1 H) ; 6,9 (m; 1 H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,4 (m; 7 H) ; 10,0 (s; 1 H) O/\/ NO
O
- 33 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F 0 F
O RMN 1H (300 MHz; DMSO- D6) ; b ppm: 1,7 (m; 2 H) ; 2,0 (m; 2 H) ; N\ 2,1 (s; 3 H) ; 3,3 (m; 2 H) ; 3,8 ES 4-[3-[[[6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'- 9 O O (m; J=45,2 Hz; 2 H) ; 4,5 (m; biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]- phénoxy]-1- 1 H) ; 6,7 (m; 1 H) ; 6,9 (m; 1 634,4 pipéridinecarboxylate de 4- nitrophényle NH O H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,4 (m; 9 H) ; 8,3 (m; 2 H) ; 10,0 (s; 1 NO H) F 0F
F
Es+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifl uorométhoxy)-[1,1'- 545 3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- NH S pipéridinecarbothioate de S-méthyle
NO
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F
O F
RMN 1H (300 MHz; DMSO- D6) ; b ppm: 11 NH HN 1,6 (m; 2 H) ; 1,9 (m; 2 H) ; AP+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'- 2,1 (s; 3 H) ; 3,3 (m; J=3,6 Hz; 590,4 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]- phénoxy]-N- 2 H) ; 3,7 (m; 2 H) ; 4,4 (m; 1 phényl-1-pipéridinecar-boxamide H) ; 6,7 (m; 1 H) ; 6,9 (m; 2 H) ; 7,2 (m; 4 H) ; 7,4 (m; 9 H) ; 8,5 (s; 1 H) ; 10, 0 (s; 1 H)
F
F OF
RMN 1H (300 MHz; DMSO- N-éthyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro- D6);bppm: 1,0 (t; J=7,1 Hz; 3 H) 1,4 (m; 2 H) ; 1,8 (m; 2 H) ; 2,1 (s; 3 AP+ méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbo- 12 O 4 2 542,4 H) ; 3,0 (m; 4 H) ; 3,6 (m; 2 HN H) ; 4,4 (m; H) ; 3,6 (m; nyl]amino]phénoxy]-1-pipéridine-1 H) ; 6,6 (d; J=8,4 Hz; 2 H) ; carboxamide NH 7,1 (m; 3 H) ; 7,4 (m; 7 H) ; 10,0 (s; 1 H)
NO / o) W
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F 0 F
RMN 1H (300 MHz; DMSO- ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'D6);6ppm: 1,4 (m; 2 H) ; 1,8 (m; 2 H) ; (s; ; (m; ; 13 O 2,1 3 H) 3,1 2 H) 3,6 bi hén 12 I carbon I amino hénox N- p] ] ] ] y y y p y] (m; 2 H) ; 4,4 (m; 1 H) ; 6,6 654,2 Og\ (m; 1 H) ; 7,0 (m; 3 H) ; 7, 4 (phénylsulfonyl)-1-pipéridinecarboxamide NH HN O (m; 10 H) ; 7,8 (m; 2 H) ; 10,0 (s; 1 H) ; 11,1 (m; 1 H)
N
O
14 F ES- 6-méthyl-N-[3-[[1-[(1-méthyléthyl)-sulfonyl]4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-
F O
F
O
575,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH / carboxamide /\Nis O O/\/ O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
0 F NH S 'O ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(phénylsulfonyl)-4- O 611,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide 16 F O F F NH N \\ O ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-[(phénylméthyl)-sulfonyl]- 0 625,3 4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F OF
F
N
17 NH \ O ES- N-[3-[[1-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-4- O 634,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide 1g F O F NH NSO ES- N-[3-[[1-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-4- F 0 639,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
0 F ES- N-[3-[[1-[(2-chloro-3-pyridinyl)-sulfonyl]-4- 19 O N 644,3 / pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- NH i 646,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- CI 1 CI carboxamide Ni\\'O
O 0/\
O> F N-[3-[[1-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)-
F
O N ES- 4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- O 651,2 (trifluorométhoxy)-[1,1 -biphényl]-2- i carboxamide
NH N
NO
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F 0 F
21 O ES- N-[3-[[1-[(5-chloro-1,3-diméthyl-1H- N-N 663,3 / pyrazol-4-yl)sulfonyl]-4-pipéridinyl]- 665,3 oxy]phényl]-6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- 1 Cl [1,1'-biphényl]-2-carboxamide NH Cl O- e O
O
F
22 F_O F ES+ N-[3-[[1 -(butylsulfonyl)-4-pipéridinyl]- O oxy]phényl]-6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- 591,4 [1,1'-biphényl]-2-carboxamide
NH NO
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 23 F F OF NH HN ES+ N-(3-méthoxyphényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- 620,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yI]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide 0 F
F
24 ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- 658,3 biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-N- [3-(trifluorométhyl)-phényl]-1F pipéridinecarboxamide
NH HN
N F F
O -41 -
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE F F OF F ES+ N-(4-fluorophényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- O 606,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide
NH HN O" v
F
26 O> F ES- N-(4-méthoxyphényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- O O (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- 618,3 yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1NH HN pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATF
F
OF
27 NH 0- S4-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoromé-thoxy)- ES- [1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]- HN 660,3 amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]amino]benzoate d'éthyle 28 F O> F NH NO HN ES+ N-(1,1-diméthyléthyl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- F 570,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F 0 F
29 O ES- N-(4-méthylphényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- 602,3 yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1NH HN pipéridinecarboxamide O ES- N-(1-méthyléthyl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- F (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-
F
554,3 yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- NH HN pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F 0 F
31 NH HN/ O, ES- N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- O 598,3 [1,1'-biphényl]-2-y1]- carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinyl]carbonyl]glycinate d'éthyle 32 F OF NH HN ES 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F 552,3 biphényl]-2-y1]carbonyl]amino]-phénoxy]-N2-propényl-1-pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
33 F F NH HN ES- N-butyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'- 0 568,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide 34 F 0 F F NH O--/ ESN-cyclohexyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'- 594,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide
-
Na STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE F OF NH HN ES 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'- F 602,3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-N- (PhénYIméthYI)-1-Pi Pendinecarboxamide
F
F 0 F
36 Es_ 2-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- [1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-
O O
NH NH 46,3 pipéridinyl]carbonyl]amino]benzoate de méthyle
NO
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F 0 F
N
37 ES- N-(3-cyanophényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- 613,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yI]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide
NH NO
NH
F 0 F
38 O ES- 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-N- 678,4 (3,4,5-triméthoxyphényl)-1- NH NH pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 39 O F ESN-[4-(méthylthio)phényl]-4-[3-[[[6-méthyl- F 634,3 4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1pipéridinecarboxamide
NH NH
F
*F 0 F
6E6-3 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-N- NH HN (2-phényléthyl)-1-pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
41 O F NH HN ES- N-hexyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'- p 596,4 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide 42 F OF NH p O NO p O ES 5-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- NH 704,3 [1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- pipéridinyl]carbonyl]amino]-1,3benzènedicarboxylate de diméthyle - 50 N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F \ O
O F
43 O NH NH Es_ 3[1 -[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- 646,3 1' biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinyl]carbonyl]amino]benzoate de méthyle
F F 0 F
44 OO ES- N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- [1,1'-biphényl]-2626,3 yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- NH \N O pipéridinyl]carbonyl]glycinate de butyle
HN
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE F OF NH O HN/ Es_ 6-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- O 654,4 [1 1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- pipéridinyl]carbonyl]amino]hexanoate d'éthyle
F F O
F
46 Off\ ES- N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)[1,1'-biphényl]-2- 612,3 yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- NH HN pipéridinyl]carbonyl]-13-alaninate d'éthyle N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F
O F
47 Q F ES- 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F" rn 672,3 biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-N- O [2-(trifluorométhoxy)-phényl]-1- pipéridinecarboxamide
F
NH NH
N O
F
48 F F ES- 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- O H' H biphényl]-2-y1]carbonyl]amino]-phénoxy]-N-
O
646,4 tricyclo[3.3.1.1 3,7 ]déc-1-yI-1- O pipéridinecarboxamide NH o -rNH
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 49 F F OF ESN-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- 626,3 [1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- pipéridinyl]carbonyl]-L-valinate de méthyle
NH
S0C0 O
F
F 0 F
O N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- O \ ES- [1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- NH NH 674,3 pipéridinyl]carbonyl]phénylalaninate de méthyle
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F OF \N/
51 NH O NO ES+ N-[4-(diméthylamino)phényl]-4-[3-[[[6- NH 633,4 méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- p i périd i neca rboxa m id e 52 F OF NH O NH ES- N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-[3-[[[6- 632,4 méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- pipéridinecarboxamide N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 53 F O F NH OSNH ESN-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-4-[3-[[[6- F O F 670,3 méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]- O 2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- pipéridinecarboxamide
N O
F
54 F OF O/O ES 4- 4 3 6 méth 14' trifluoro méthox [[[ [ [[[ y ( y)- [1 1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-
O
626,3 pipéridinyl]carbonyl]amino]butanoate NH HN d'éthyle
N O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE O F O / O
F
ES 4-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)- [1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- NH N NH 646,3 pipérid inyl]carbonyl]amino]benzoate de méthyle 56 F F O ESN-1,3-benzodioxol-5-yI-4-[3-[[[6-méthyl-4'- O F (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-
O
632,3 yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- NH NH pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F OF
57 ÉNH O IIIILNH O ES- N-cycl o pe ntyl-4-[3-[[[6-m éthyl-4'- N 580,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxamide 58 F F \N ES+ [1,1'-biphényl]-6-méthyl-N-[3-[[1- 0 F 61,4 (phénylméthyl)-4-pipéridinyl]oxy]-phényl]- 4 -(trifluorométhoxy)-2-carboxamide ÉNH
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 59 F OF ES+ [1,1'-biphényl]-6-méthyl-N-[3-[[1-(2- F 567,4 thienylméthyl)-4-pipéridinyl]oxy]-phényl]-4(trifluorométhoxy)-2-carboxamide ÉNH
F F 0 F
ES+ N-[3-[[1-(2-benzofuranyl méthyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- 601,4 (trifluorométhoxy)[1,1'-biphényl]-2- NH N O carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 61 F F RMN 1H (300 MHz; ES 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2- F Chloroforme-D) ; b ppm: 511,2 yl]acétyl]amino]phénoxy]-1- N 1,3 (m; 6 H) ; 3,5 (m; 7 H) ; pipéridinecarboxylate de méthyle 4,4 (m; 1 H) ; 6,7 (m; 3 H) ; O 7,4 (m; 10 H)
F
62 F OF ES- N-(2-méthyl phényl)-4-[3-[[[6-méthyl-4'- O 602,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1- NH HN 0 pipéridinecarboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
63 O F NH N e--NH ES+ N-[3-[[1-(1 H-imidazol-4-ylsulfonyl)-4- O NO 601,2 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- O (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide 64 O F F NH ES+ 6-méthyl-N-[3-[(1-propyl-4- 513,3 pipéridinyl)oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide -61 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F 0 F
p ES+ N-[3-[[1-(3-furanylméthyl)-4- 551,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
NH /N I
F
F 0 F
66 p ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(4-pyridinylméthyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- 562,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH N \ carboxamide
I N
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 67 F F OF NH NO ES+ 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]- 557,3 2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- pipéridinecarboxylate de 1,1diméthyléthyle 68 OF ES+ N-[3-(4-pipéridinyloxy)phényl]-4'- F (trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2- 457,2 carboxamide
NH NH
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 69 F F NH ES4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2- F 539,3 yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- pipéridinecarboxylate de 1,1diméthyléthyle \N/
OO
F F NH N-[3-(4-pipéridinyloxy)phényl]-4'-
F
ES+ (trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2- 441,3 carboxamide \N/
H
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
_
F
71 O> F ES+ 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]- /O O 515,2 2 yl]carbonyl]amino] phénoxy] 1 NH pipéridinecarboxylate de méthyle 72 F O F O ES+ 4 [3 [[[4' (trifluorométhyl) [1,1' biphényl] 2 F 499 2 yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- NH pipéridinecarboxylate de méthyle
O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 73 O F O ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F O / 573,2 biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- O N pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle
O
N O
F
O F
O ES+ 4 [3 [[[4'-(trifluorométhoxy) [1,1' biphényl] O / 74 559 2 2 yl]carbonyl]amino] phénoxy] 1 pipéridinecarboxylate de 2- méthoxyéthyle
H N
O
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F
F
O
N 75 O N< 543 2 yI]carbonyl]amino]-phénoxy]- 1- 0 pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle 4- 3- 4- trifluorométh I - 1,1 -bi hén I -2-
NH -
F F 76 E 9, 2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy) -[1,1'-biphényl]- O F 522 pipéridinecarboxylate d'éthyle
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 77 F F NH ES+ 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2- F 513 2 yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- pipéridinecarboxylate d'éthyle
F
F 0 F
78 ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-[(tetrahydro-3furanyl)méthyl]-4-pipéridinyl]oxy]-phényl]- 555,3 4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH Q/\/ O carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F OF
F
79 O NH /\N N ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(1 H-pyrazol-3-ylméthyl)- NH 551,3 4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide 0 F
F
O ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- 557,3 pipéridineacetate d'éthyle
NH O O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 81 O F ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(3-pyridinylméthyl)-4- 562, 3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
SNH
N
F
82 O> F ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-[(5-méthyl-1 H-imidazol-4- O yl)méthyl]-4-pipéridinyl]-oxy]phényl]-4'- 565,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH N-NH carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 83 OF O 0 I ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-[(6-méthyl-2- F I 576, 3 pyridinyl)méthyl]-4-pipéridinyl]oxy]-phényl]- N H 4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- el carboxamide 84 F OF O ES+ N-[3-[[1-[[4-(diméthylamino)phényl]- F méthyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl- 604,4 4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH carboxamide Off/ N/ -71 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE F O F F NH ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-[(4-méthylphényl)- 575,4 méthyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide
F
F 0 F
O 6-méthyl-N-[3-[[1-(2-phényléthyl)-4- 86 ES+ 575,3 pipéridinyI]oxY]Phény1]4' trifluoro- NH méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide - 72 N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 87 F O F O N ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-[(2E)-3-phényl-2- F N H 587,3 propényl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide
F
F F RMN 1H (300 MHz; DMSO- 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- O D6);bppm: 1,4 (m; 2 H) ; 1,8 (m; 2 H) ; 88 O 2,1 (s; 3 H) 4 3,1 (m; 2 H) ; 3,6 ES- biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]- phénoxy]-1- É (m; 2 H) 4,4 (m; 1 H) ; 5,9 (s; 512,3 pipéridinecarboxamide 2 H) ; 6,6 (m; J=8,0 Hz; 1 H) ; NH NH2 6,9 (m; 1 H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,4 (m; 7 H) ; 10,0 (s; 1 H)
N
O
O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE /O RMN 1H (300 MHz; Chloroforme-D) ; b ppm: 1,8 (m; 2 H) ; 1,9 (m; 2 H) ; 89 Q N O 3,4 s; 5 H) ; 3,7 (m; 7 H) ; 4,1 ES+ 4-[3-[[[4'-(2-méthoxyethoxy) -[1,1'-biphényl]- O (m; J=9,2 Hz; 1 H) ; 6,6 (m; 505,3 2-yl]carbonyl]amino] phénoxy]-1- J=7,8 Hz; 1 H) ; 7,1 (m; 5 H) ; pipéridinecarboxylate de méthyle 7(,5m; ( 2 m; H) 5; 4,H) ;4 (7,m; m; ( 1 m; H) J; =1 6,,5 3 Hz; 1 H) /
N O
H /O
O/ RMN 1H (300 MHz; Chloroforme-D) ; b ppm: 1,5 (s; 9 H) ; 1,7 (m; 2 H) ; 1,9 4-[3-[[[4'-(2-méthoxyethoxy)-[1,1'- biphényl]- 2 H) ; 3,4 (m; J=3,6 Hz; 2 ES+ 2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- O H) ; 3,4 (s; 3 H) ; 3,7 (m; 4 de 1,1- N(m; H) ; 4,1 (m; 2 H) ; 4,4 (m; 1 547,3 pipéridinecarboxylate diméthyléthyle H) ; 6,5 (m; 1 H) ; 6,6 (m; 1 H) ; 7,0 (m; 5 H) ; 7,5 (m; 5 H) ; 7,8 (m; 1 H)
H
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE /-O 91 H NH RMN 1H (300 MHz; Base Monochlorhydrate de 4'-(2- HCI Chloroforme-D) ; b ppm: ES+ méthoxyethoxy)-N-[3-(4-pipéridinyl- 2,2 (d; J=39,3 Hz; 4 H) ; 3,3 447,3 oxy)phényl]-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide (m; 4 H) ; 3,5 (m; 3 H) ; 3,8 (m; 2 H) ; 4,1 (m; 2 H) ; 4,6 (s; 1 H) ; 6,6 (m; 2 H) ; 7,0 (m; 4 H) ; 7,1 (t; J=8,3 Hz; 1 H) ; 7,4 (m; 5 H) ; 7,8 (d; J=7,4 Hz; 1 H) ; 9,5 (s; 1 H) ; 9,7 (s; 1 H)
F
O ES+ N-[3-[[1-(cyclohexylméthyl)-4- F pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'-
O
92 567,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH N carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE /O RMN 1H (300 MHz; Chloroforme-D) ; 5 ppm: 1,8 (m; 2 H) ; 1,9 (m; 2 H) ; 3,4 (m; 8 H) ; 3,7 (m; 6 H) ; ES+ 4-[3-[[[4'-(2-méthoxyethoxy)-[1,1'- biphényl]- 93 O 2-yl]carbonyl]amino] phénoxy] 1 4,4 (m; 1 H) 6,5 (d; J=7,2 549,3 Hz;4,11(m;H)2; 6H),6;(d;4,2 J(=m;4 8,2Hz; H) ; pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle O N H) ; 7,0 (m; 5 H) ; 7,4 (m; 5 H H) ; 7,8 (d; J=7,4 Hz; 1 H) /O RMN 1H (300 MHz; Chloroforme-D) ; 8 ppm: 2,0 (s; 4 H) ; 2,8 (s; 3 H) ; 3,4 (m; 4 H) ; 3,4 (s; 3 H) ; 3,8 (m; ES+ 4'-(2-méthoxyethoxy)-N-[3-[[1- 94 O 2 H) 4,1 2 H) 4,5 ( méth Isulfon I -4 i eridin I] hén I (m; , (m; 1 y y) p p y ox y]-p y] - O H) ; 6,4 (m; 1 H) 6,6 (m; 1 525,3 â II% H) ; 7,0 (m; J=8,6 Hz; 3 H) ; [1,1'-biphényl]-2-carboxamide N S 7,1 (m; 1 H) ; 7,2 (m; 1 H) ; 7,4 (m; 5 H) ; 7,9 (d; J=8,0 H Hz; 1 H)
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
FF
F
NH N/ NO ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(2-pyridinyl-carbonyl)-4- 576,2 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide 96 O OO ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F F 599 3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-y- F oxo-1-pipéridinebutanoate d'éthyle ÉNH
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 97 O O OO ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F 585,3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-y- F oxo-1-pipéridinebutanoate de méthyle ÉNH SN O-\/ O 98 OFF ES+ N-[3-[[1-(4-méthoxybenzoyl)-4- /F pipéridinyl]oxyjphényl]-6-méthyl-4'- 605, 3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- ÉNH O" v O carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 99 F F NH S 58S 3 6-méthyl-N-[3-[[1-(2-thiénylcarbonyl)-4- F pipéridinyl]oxy]phényl] 4' (trifluoro méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide
F F
F
N ES+ N-[3-[[1-(5-isoxazolylcarbonyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- 566,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- O carboxamide NH O/
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F F
O
101 NH O \N/ O ES+ N-[3-[[1-[2-(4-méthoxyphényl)acétyl]-4- 619,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
F F
OFF
102 O O ES- N-[3-[[1-[2-(acétyloxy)acétyl]-4pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- 569,4 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- /O carboxamide NH // NO
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 103 F ô O O ES+ N-[3-[[1-(3,4-diméthoxybenzoyl)-4- F F N 635,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- O (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH carboxamide
F
F F
O
O
104 NH O ES+ N-[3-[[l -(3,4-d iméthoxybenzoyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- 621,3 méthoxy)-[1, 1 '-biphényl]-2-carboxam ide O \N O\
O -81 -
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F F
O
O O 0 ES+ N-[3-[[1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-acétyl]- N 649,3 4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide
NH
106 F F NH O\N ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(3-pyrid inyl-carbonyl)-4- F 576,7 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 107 F O O ES+ N-[3-[[1-(2-méthoxybenzoyl)-4- F % F 5913 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- O méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
NH
108 OFF ES+ N-[3-[[1-(2-méthoxyacétyl)-4- /F pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- 543,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- O carboxamide NH 0/\/ N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 109 O F F O ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F 571,3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-a- oxo-1-pipéridineacétate d'éthyle NH O,O\/ N/
O
O
F
F F
O
O N-[3-[[1-[2-(3,4-diméthoxy-phényl)acétyl]- NH O ES+ 4-pipéridinyl]oxy]-phényl]-4'- 635, 3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide \N/ O O\
O-
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 111 F F NH ES+ N-[3-[[1-(2-furanylcarbonyl)-4- 565,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide carboxamide \ NO 112 F O ES+ N-{3-[[1 (4-nitrobenzoyl)-4- F\ F
O
NH
606 3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- N méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
O O
N
I
O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 113 F O O O ES+ a-oxo-4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- F F 557,3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- O pipéridineacétate d'éthyle
NH
F
F F
O
114 NH ES+ 6-méthyl- /\ pipéridinyl]N-[3-[[1-(4-oxy]phényl]nitrobenzoyl)-4- -4 (trifluoro- 620,3 méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
O O
N
I
O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F,} F
O
NH O ES+ N-[3-[[1-(5-isoxazolylcarbonyl)-4- 552,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
O_N
116 F F ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(4-méthylbenzoyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4 -(trifluoro- 589,3 méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
NH N O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 117 OFF NH N O ES+ N-[3-[[1-(3,3-diméthyl-1-oxobutyl)-4- /F 569,4 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
F
F F
O
O
NH O N-[3-[[1-(3-pyridinylcarbonyl)-4- 118 ES+ pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- 562,3 méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide N O\N -.88 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 119 F O O ES+ N-[3-[(1-benzoyl-4-pipéridinyl)oxy]-phényl]- F F 561,3 4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- O carboxamide
NH
F
F F
O
NH O ES+ N-[3-[[l (2 méthoxyacétyl) 4 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- 529,3 méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
O O
- 89 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F>F
O
121 O \ NH N"---'- ES+ N-[3-[(1-acétyi-4-pipéridi nyl)oxy]-phényl]- O 499'2 4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide 122 F F ES+ N-[3-[[1-(2-méthoxybenzoyl)-4- pipéridinyl]oxyjphényl]-6-méthyl-4'- 605,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH O O carboxamide
N
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F
F
* 123 O ES+ pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- N-[3-[[1(cyclopentylcarbonyl)-4- 567,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- ÉNH carboxamide NH - \N O /F 124 O O ES+ biphényl]-2-yI]carbonyl]amino]-phénoxy]-3- 4-[3-[[[6méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-
OFF
571,3 oxo-1-pipéridinepropa-noate de méthyle -91 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
FF
O
N H 0 N ES+ oxo-4 3 4 trifluorométhox 1,1'- O \ 557,3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- O pipéridinepropanoate de méthyle 126 F O O- ES+ N-[3-[[1-[2-(acétyloxy)acétyl]-4- F> F /\ O 557,3 pipéridinyl]oxy]phényl] 4'- O (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- O carboxamide NH
-
Na STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F% F
O
127 O O ES+ N-[3-[[1-(cyclopentylcarbonyl)-4- 553, 3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
NH N---'
O
F F
F
128 ES+ 6-méthyl-N-[3-[[l -[(2E)-1-oxo-2-butényl]-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- 539, 3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
NH NO O/\/
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F
F
129 ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(3-méthyl-1-oxobutyl)-4- 555,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
NH O/\/
F
F F
O
NH O N-[3-[[l (4 méthylbenzoyl) 4 ES+ pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- 575,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- O N carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 131 F NH O N ES+ N-[3-[[1-(3,3-diméthyl-1-oxobutyl)-4- F F O 555,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- O méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
O
F
F---F
132 NH O ES+ N-[3-[[1-[2-(4-méthoxyphényl)acétyl]-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- 605,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2\N/ carboxamide
O
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
F F
O
O NH O N yO 133 ES+ biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- y-oxo-4[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- O- 571,3 pipéridinebutanoate de méthyle 0 - F NH O ES+ N [3 [[1 (3 méthyl 1-oxobutyl) 4- F % F 134 541,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- O méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
FF
O
NH ES+ N-[3-[[1-(2-thiénylcarbonyl)-4- 567,2 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide O I /
F F F
O
136 NH O ES+ N-[3-[[1-(2-furanylcarbonyl)-4- pipéridinyl]oxy]phényl]-4'551,3 (trifluorométhoxy)- [1,1'-biphényl]-2- N ÎO carboxamide
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE 137 F NH 0-;-'--'--',., O 525 3 N-[3-[[1-[(2E)-1-oxo-2-butényl]-4- F F pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- O méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
F
F F
O
O
NH O N-[3-[[1-(4-méthoxybenzoyl)-4- 138 ES+ pipéridinyl]oxy]phényl]-4'591,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- N, carboxamide
O O
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F O
FF
O
NH
139 \N/ ES+ y-oxo-4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'- 585,3 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1- pipéridinebutanoate d'éthyle
O
O
F
F F
O
NH O ES+ N-[3-[[1-(2,2-d iméthyl-1-oxopropyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- 541,3 méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide O \N/
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
OF
F F
141 ES+ N-[3-[[1-(2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-4- 555,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'- (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2carboxamide
NH O/\/
F F
F
142 O ES+ 6-méthyl-N-[3-[[1-(2-méthyl-1-oxopropyl)-4pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- 541, 541,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- NH 0/\/ carboxamide N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F F
143 NH O// O 573 N-[3-[(1-benzoyl-4-pipéridinyl)oxy]-phényl]- N E5, 6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'- biphényl]-2-carboxamide 144 F 0 O NE ES+ N-[3-[[1-(2-pyridinylcarbonyl)-4- F F 562,3 562,3 pipéridinyl]oxy]phényl]-4'-(trifluoro- O méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide
NH
- 101 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F OF
F
Q ES+ N-[3-[(1-cyclopentyl-4-pipéridinyl)- 525,3 oxy]phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'- biphényl]-2-carboxamide
NH
F
F F
O
146 ES+ N-[3-[[1-(1-méthylpropyl)-4- pipéridinyl]oxy]phényl]-4'- 513,3 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2- carboxamide
NH N
O
- 102 - N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
F
147 F OF O NH ES+ N-[3-[(1-cyclohexyl-4-pipéridinyl)oxy]- 539,3 phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1 - bi p hényl]-2-carboxam ide 148 F F '''N''-' O ES+ 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'- F 513,5 pipéridinecarboxylate de méthyle ÉNH 0 - 103 N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
O-
O ES+ biphényl]-2- 461,3 / yl)4-[3-[[(4'-carbonyl]aminométhoxy[1,1'-]phénoxy]-1- 149 H ESpipéridinecarboxylate pipéridinecarboxylate de méthyle F F RMN 'H (300 MHz;
F
N H Chloroforme-D) ; b ppm: ES+ 1,5 (s;9H); 1,7 (m;4H);2,2 455,4 (s; 3 H) ; 3,3 (m; 2 H) ; 3,6 (m; 499,3 4-[3-[[[6-méthyl-4'(trifluorométhyl)-[1,1'- 2 H) ; 4,4 (m; 1 H) ; 6,5 (d; 555,4 bi hén I -2I carbon I amino hénox 1- ] ] ] ] p y y y p y] J=7,8 Hz; 1 H) ; 6,6 (dd; J-8,2; 1,7 Hz; 1 H) ; 6,9 (s; 1 577,4 pipéridinecarboxylate de 1,1- H) ; 7,0 (s; 1 H) ; 7,1 (t; J=8,1 ES- diméthyléthyle Hz; 1 H) ; 7,4 (m; 4 H) ; 7,6 599553,5 OO (dd; J=6,4; 2,4 Hz; 1 H) ; 7,7,5 N (d; J=8,0 Hz; 2 H) 104- N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE
O- O
NH RMN 1H (300 MHz; ES+ Chloroforme-D) ; b ppm: 403,3 1,5 (d; J=1,9 Hz; 9 H) ; 1,8 447,3 4-[3-[[(4'-méthoxy[1,1'-biphényl]-2- (m; 4 H) ; 3,3 (m; 2 H) , 3,7 503,3 yl)carbonyl]amino]phénoxy]-1- 151 (m; 2 H) ; 3,8 (s; 3 H) ; 4,4 (m; 1 H) ; 6,6 (m; 2 H) ; 7,0 (m; 4 525,3 pipéridinecarboxylate de O H) ; 7,1 (m; 1 H) ; 7,5 (m; 5 1,1-diméthyléthyle H) ; 7,9 (dd; J=7,5; 1,2 Hz; 1 01 H)
N OO
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE F F RMN 1H (300 MHz; F Chloroforme-D) ; ô ppm: 1,6 (m; 2 H) ; 2,0 (s; 2 H) ; 2,2 ES+ NH (s; 3 H) ; 2,7 (m; 3 H) ; 3,1 (d; 6-méthyl-N-[3-(4-pipéridinyloxy)- phényl]-4'- J=4,6 Hz; 2 H) ; 4,3 (m; 1 H) ; 455,3
ES-
152 6,5 (d; J=7,6 Hz; 1 H) ; 6,6 453,4 (trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]2- carboxamide (dd; J=8,2; 2,1 Hz; 1 H) ; 6,9 499,4 (s; 1 H) ; 7,1 (m; 2 H) ; 7,4 (m; 4 H) ; 7,6 (d; J=6,5 Hz; 1 H); 7,7 (d; J=7,8 Hz; 2 H)
N
H
-
N STRUCTURES RMN MASSE NOMENCLATURE F F N RMN 1H (300 MHz; H ChloroformeD) ; b ppm: 1,8 (m; 4 H) ; 2,2 (s; 3 H) ; 3,4 ES+ (s; 3 H) ; 3,4 (m; 2 H) ; 3,7 (m; 557,4 4 H) ; 4,2 (m; 2 H) ; 4,4 (m; 1 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)-[1, 1'- 153 H) ; 6,5 (d; J=7,6 Hz; 1 H) ; 579,4 biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]- phénoxy]-1-
ES_
O 6,6 (dd; J=8,3; 1,8 Hz; 1 H) ; 555,5 pipéridinecarboxylate de 2méthoxyéthyle 6,9 (m; 1 H) ; 7,0 (s; 1 H) ; 7,1 601,5 (t; J=8,1 Hz; 1 H) ; 7,4 (m; 4 OO H) ; 7,6 (m; 1 H) ; 7,7 (d; J=8,0 Hz; 2 H)
O
- 107 - PARTIE EXPÉRIMENTALE BIOLOGIQUE TESTS D'ACTIVITÉ BIOLOGIQUE Analyse de l'inhibition de l'activité de la MTP s L'inhibition de l'activité de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP) a été testée en utilisant le protocole opératoire suivant: L'inhibition de l'activité de la MTP par un composé peut être quantifiée par l'observation de l'inhibition du transfert d'un triglycéride marqué, d'une particule donneuse vers une particule accepteuse, en présence de MTP. La procédure de io préparation de la MTP est basée sur la méthode de Wetterau et Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta, (1986) 875, 610). Quelques grammes de foie de hamster doré sont prélevés puis rincés plusieurs fois dans une solution de saccharose à 250 mM à 0 C. Toutes les étapes suivantes se déroulent à +4 C. Un homogénat à 50% dans du saccharose 250 rnM est préparé avec un broyeur en téflon puis centrifugé 10 minutes à 10000 g à + 4 C. Le surnageant est alors centrifugé à 105000 g pendant 75 minutes à + 4 C. Le surnageant est éliminé et le culot microsomial est repris dans 3mL (par g de foie de départ) de tris/HCI 150 mM pH 8,0. Des fractions aliquotes de 1 mL sont conservées à -80 C jusqu'à utilisation.
Après décongélation d'une fraction de microsomes (1 mL), 12 mL de tampons réfrigérés Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCl2 5 mM pH 7,4 et 1,2 mL de désoxycholate (0,54 % dans l'eau) sont ajoutés. Après 30 minutes d'incubation à +4 C sous légère agitation, la suspension est centrifugée à 105000 g pendant 75 minutes. Le surnageant contenant la MTP soluble est dialysé contre du tampon Tris/HCI 150 mM, chlorure de sodium 40 mM, EDTA 1 mM, azoture de sodium 0,02% pH 7,4 (5 fois un litre en 2-3 jours). La MTP est conservée à +4 C, stable au moins 30 jours et est utilisée telle quelle dans le test.
Les particules donneuses (liposomes) sont préparées à partir de 208 pL de L-phosphatidylcholine à 10 mg/mL dans le chloroforme et de 480 pL de [3H]-trioléine à 0,5 mCi/mL dans le toluène. Après agitation, la solution est évaporée sous azote, reprise par 6 mL de tampon Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, - 108 - MgCl2 5 mM pH 7,4 et mise à incuber au bain à ultrasons 30 minutes à température ambiante. Les liposomes sont conservés à +4 C et soniqués à nouveau 10 minutes avant chaque utilisation.
Les particules accepteuses sont des lipoprotéines de faible densité s biotynylées (LDL-biot). Ces particules sont fournies par la société Amersham.
Le mélange réactionnel est réalisé en plaques blanches 112 puits non traitées (Corning Costar) par l'addition, dans l'ordre, de: 5 pL de tampon HEPES 50 mM, chlorure de sodium 150 mM, BSA 0,1% (w/v), azoture de sodium 0,05% (wlv), pH 7,4; 5 pL de liposomes; 5 pL de LDL-biot; 5 pL dans le DMSO de so produits à tester; 5 pL de MTP. Après 18-24 heures d'incubation à 37 C, la réaction est arrêtée par l'ajout de 100 pL de billes Amersham SPA (Scintillation Proximity Assay) couplées à de la steptavidine et la radioactivité est comptée à l'aide d'un Top Count (Packard) au moins 1 heure après. L'inhibition du transfert des triglycérides par un composé se traduit par une diminution de la radioactivité 1s transférée. Le pourcentage d'inhibition pour un composé donné est déterminé par rapport à des contrôles qui ne contiennent pas de composés dans le mélange réactionnel.
Les résultats sont exprimés en termes de C150, à savoir la concentration permettant une inhibition à 50% de la MTP. Ces résultats sont résumés dans le 20 tableau A suivant pour quelques composés représentatifs de l'invention.
Exemple CI50 (nM)
1 420, 6 3 49,2 4 344,0 45,1 6 47,6 7 45,2 8 55,5 9 51,8 39,2 11 347,2 12 86,9
TABLEAU A
Exemple C150 (nM)
14 113,9 55,6 16 42,5 19 289,8 391,8 21 126,8 22 45,0 23 261,3 24 459,1 367,0 26 72,8
Exemple C150 (nM)
27 295,1 28 232,2 29 267,9 368,7 31 82,7 32 161,3 33 113,6 34 296, 5 120, 5 36 51,3 37 65,2
Exemple C150 (nM)
38 422,5 39 85,7 69,1 41 45,5 43 200,9 44 171,3 779,1 47 158,3 49 550,5 51 111,0 52 195,0 208,4 56 145,9 57 187,2 58 74,1 59 185,6 240,0 62 118,8 66 189,1 67 234,0 69 182,8 71 55,8
ExempleCI50 (nM)
72 42,2 73 33,3 74 110,2 130,4 76 67,4 77 82,5 78 446,9 81 314,7 83 632,8 84 382,2 391,5 89 455,8 391,7 96 127,9 97 130,5 98 100,7 99 415,8 138,9 101 160,3 102 213,4 103 129,8 104 294,0
Exemple CI50 (nM) 207,2
106 181,8 468,7 111 408,6 112 241,4 114 202,4 433,0 116 49,4 118 201,7 119 660,8 252,4 126 91,2 128 100,3 129 136,5 218,9 133 296,1 137 208,8 138 221,4 139 309,3 176,3 142 165,9 143 118,1 Analyse de la sécrétion d'apo B dans la lignée humaine de cellules HepG2: s L'activité d'un composé selon l'invention peut être évaluée en mesurant l'inhibition de la sécrétion d'apo B dans les cellules HepG2.
Les cellules HepG2 (ECACC - numéro 85011430) sont utilisées comme modèle dans l'étude de la sécrétion hépatique in vitro de lipoprotéines (Dixon J. et Ginsberg H., J. Lipid. Res., (1993), 34, 167-179).
io Les cellules HepG2 sont mises en culture dans du milieu de Eagle modifié par Dulbecco contenant du sérum foetal de veau à 10% (DMEM et FBS - Gibco) dans des plaques 96 puits en atmosphère de dioxyde de carbone 5% pendant 24 heures (confluence environ 70%).
Les composés à tester sont dissous à 2 ou 10 mM dans le diméthyl- 1s sulfoxyde (DMSO). Des dilutions en série (1:3,16) sont faites dans le DMSO et sont ajoutées (1:200 - Robot Multimek Beckman) dans le milieu de croissance (200 pL) puis finalement incubées pendant 24 heures dans les différents puits contenant les cellules HepG2.
Le surnageant de culture de 24 heures dilué au 1:5 (phosphate buffer saline: PBS contenant 1% de sérum albumine bovine) est testé selon une s méthode sandwich-ELISA spécifique de l'apo B humaine.
Les résultats sont exprimés en termes de CI50, à savoir la concentration assurant 50% d'inhibition de la sécrétion diapo B dans les cellules Hep G2.
Ces résultats sont réunis dans le tableau B ci-dessous pour quelques composés représentatifs de l'invention.
Exemple C150 (nM)
3 10,6 0,8 6 4,0 7 17,0 8 25,2 9 7,9 12,2 12 53,0 14 62,7 28,2 16 15,9 21 52,0
TABLEAU B
Exemple C150 (nM)
22 12,7 26 75,8 36 67,8 13,7 41 33,1 44 7,4 52 66,3 46,6 56 37,6 71 3,4 72 4,6 73 1,6
Exemple Cl50 (nM)
74 83,0 39,8 89 85,8 98 67,1 54,1 101 92,6 102 25,7 103 68,4 128 22,2 142 72,8 - 111 -

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS
    s 1. Composés à structure aroyl-O-pipéridine de formule (I) : R4 N
    N H (I)
    dans laquelle: so ^ RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle et un radical alkoxy; É R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical alkoxy, le radical trifluorométhyle et le radical trifluorométhoxy; É R3 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; É R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical arylalkényle, un radical arylalkynyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocyclyle, un radical hétérocyclylalkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétéroarylalkyle, un radical -C(=Z)-R5, où Z représente un atome de soufre ou d'oxygène et un radical -S(0)n-R6, où n représente 1 ou 2, É R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical hétéroaryle, un radical hétéroarylalkyle, un radical -O-R7, un radical -C(=O)-O-R7, un radical -S-R8 et un radical -NR9R10, É R6 est choisi parmi un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical arylalkyle et un radical hétéroarylalkyle; É R7 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical alkoxyalkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical aryle, un radical Yo hétéroaryle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical arylalkyle et un radical hétéroarylalkyle; É R8 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aikényle et un radical alkynyle; É R9 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; js É R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical -C(=O)-O-R7, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical -S(0) -R6, où n représente 1 ou 2, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical cycloalkylalkyle, un radical hétérocycloalkylalkyle, un radical arylalkyle et un radical hétéroarylalkyle; leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels le radical R3 représente l'hydrogène, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du 5 point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
  3. 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour lesquels le radical R' représente l'hydrogène ou le radical méthyle, io leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, 15 acceptables du point de vue pharmaceutique.
  4. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels le radical R2 représente le radical trifluorométhoxy, le radical trifluorométhyle, le radical méthoxy ou le radical méthoxyéthoxy, et, de préférence, R2 représente le radical trifluorométhoxy ou le radical trifluorométhyle, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du 25 point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
  5. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels le radical R4 représente -S(0)2-R6, -C(=O)-O-R7, ou -C(=0)-NHR10 leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du 5 point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
  6. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels: É RI représente l'hydrogène ou le radical méthyle; et ro É R2 est choisi parmi le radical trifluorométhoxy, le radical trifluorométhyle, le radical méthoxy et le radical méthoxyéthoxy, de préférence parmi le radical trifluorométhoxy et le radical trifluorométhyle; et É R3 représente l'hydrogène; et É R4 représente -S(0)2-R6, -C(=O)-O-R7, ou -C(=0)-NHR10 leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les prodrogues de ces composés, 20 acceptables du point de vue pharmaceutique.
  7. 7. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; É le 6-méthyl-N-[3-(4-pipéridi nyloxy)-phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1, 1'biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-(méthylsulfonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-30 phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate d'éthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de phénylméthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthylpropyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-y1]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 4-nitrophényle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-10 phénoxy]-1-pipéridinecarbothioate de S-méthyle; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-(phénylsulfonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-[(phénylméthyl)-sulfonyl]-4-pi péridinyl]oxy] phényl]-4'-(trifl uorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(butylsulfonyl)-4-pipéridinyl]-oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[I,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[l,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-N-(2-phényléthyl)-1-pipéridinecarboxamide; É le N-hexyl-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le N-[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl] carbonyl]-amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]glycinate de butyle; É le 6-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl] carbonyl]-amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]amino]hexanoate d'éthyle; É le 4-[[[4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluoro-méthoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl] carbonyl]-amino]phénoxy]-1-pipéridinyl]carbonyl]amino]benzoate de méthyle; É le N-1,3-benzodioxol-5-yl-4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxamide; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-30 pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; - 116 - É le N-[3-(4-pipéridinyloxy)phényl]-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]2-carboxamide; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; s É le N-[3-(4pipéridinyloxy)phényl]-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-Io pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,I'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,I'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]- 1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhoxy)-[1,I'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate d'éthyle; É le 4-[3-[[[4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yljcarbonyl]amino]phénoxy]-1-20 pipéridinecarboxylate d'éthyle; É le 4-[3-[[[4'-(2-méthoxyethoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[4'-(2-méthoxyethoxy)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl]amino]phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; É le Monochlorhydrate de 4'-(2-méthoxyethoxy)-N-[3-(4-pipéridinyl-oxy) phényl]-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(4-méthoxybenzoyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1'-biphényl]-2-carboxamide; É le N-[3-[[1-(5-isoxazolylcarbonyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl- 4'-30 (trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; - 117 - É le N-[3-[[1-[2-(acétyloxy)acétyl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]-6-méthyl-4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 6-méthyl-N-[3-[[1-[(2E)-1-oxo-2-butényl]-4-pipéridinyl]oxy]phényl]- 4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; s É le 6-méthyl-N-[3-[[1-(2-méthyl-1-oxopropyl)-4-pipéridinyl]oxy]phényl]- 4'(trifluorométhoxy)-[1,1'-biphényl]-2-carboxamide; É le 4-[3-[[(4'-méthoxy[1,1'-biphényl]-2-yl)carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxylate de méthyle; É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]- Io phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; É le 4-[3-[[(4'-méthoxy[1,1'-biphényl]-2-yl)carbonyl]amino]phénoxy]-1pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; É le 6-méthyl-N-[3-(4-pipéridinyloxy)-phényl]-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'biphényl]- 2-carboxamide; et É le 4-[3-[[[6-méthyl-4'-(trifluorométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-yl]carbonyl] amino]-phénoxy]-1-pipéridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle, leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, les solvates 20 et les hydrates de ces composés; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.
  8. 8. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule (Il) et d'une amine de formule (III) selon le schéma réactionnel suivant: - 118 -
    HAN
    H
    dans laquelle T représente un groupement protecteur labile, et R', R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, s pour conduire aux composés de formule(IV) : N 1 H dans laquelle T, RI, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, dont la fonction protectrice labile T est éliminée pour conduire aux composés de formule (IA), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels R4 représente l'hydrogène: N7H N 1 H où R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, amine de formule (IA), pouvant ensuite être convertie en les dérivés amines formant l'ensemble des composés de formule (I), où R4 est tel que défini s dans la revendication 1, l'hydrogène excepté, les composés de formule (I) ainsi obtenus pouvant ensuite être purifiés, le cas échéant, leurs isomères géométriques et/ou optiques être éventuellement séparés, transformés si on le souhaite en leurs formes oxydées, oxydes d'amine notamment, ou en leurs formes solvatées ou hydratées, ou encore salifiés par un acide ou une base, pour so conduire à aux sels correspondants, acceptables du point de vue pharmaceutique.
  9. 9. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenu par un procédé selon la revendication 8, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenu par un procédé selon la revendication 8, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les hypertriglycéridémies, les hypercholestérolémies et les dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au traitement de l'obésité.
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