KR101178658B1 - 오렉신 길항제로서의 설폰아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 설폰아마이드에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010046728260-pct00035

상기 식에서,
R1, R2, R3 및 n은 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 오렉신 경로가 수반되는 질병의 치료에 유용할 수 있는 오렉신 수용체 길항제이다.

Description

오렉신 길항제로서의 설폰아마이드{SULFONAMIDES AS OREXIN ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010046728260-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물이 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌고, 상기 장애는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병이다.
시상하부 신경펩티드 계열인 오렉신(하이포크레틴)은 급식 거동, 에너지 항상성 및 수면-각성 사이클을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다(문헌[Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004]). 오렉신-A/하이포크레틴1(OX-A, 33 아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴2(OX-B, 28 아미노산)는 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질 가수분해성 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(문헌[de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 오렉신 수준은 활동성 사이클 동안 가장 높은 주간 편차를 나타낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)로 지칭되는 2종의 수용체 아형(subtype)이 동정되었다. 결합 및 작용성 분석으로 두 수용체의 특징을 조사한 결과 OX2R은 OX-A 및 -B 둘다에 대한 비선택성 수용체인 반면, OX1R은 OX-A에 대해 선택성이고, 역으로 OX-A는 비선택성 신경펩티드이고 OX1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 선택성이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 두 수용체 모두 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 계열에 속하고, Gq /11을 통해 커플링되어 포스포리파제 C를 활성화하여 포스포이노시티드(PI) 가수분해 및 세포간 Ca2 + 수준의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R이 또한 Gi /o를 통해 cAMP 경로에 커플링될 수 있음이 알려졌다(문헌[Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005]). 성년 래트의 조직의 노턴 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 오직 뇌에서만 검출되고(고환에서의 소량은 제외) OX1R 및 OX2R 전사도 오직 뇌에서만 검출된다는 것을 보여주었다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 유사한 결과가 인간의 여러 조직에 대한 노턴 블롯을 통해 얻어졌다. 동일 반응계 혼성화 및 면역조직화학적 검사를 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴론이 전체 CNS에 대한 그들의 투영을 갖는 시상하부 외측야에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(문헌[Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999]). 또한, OX1 및 OX2 수용체 둘다 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
하기 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 기면증의 원인인 것이 시사되었다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스는 기면증과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(문헌[Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]), (b) OX2R 코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(카나크(canarc)-1)가, 개의 기면증의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999]), (c) 인간 기면증 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결여가 관찰되었다(문헌[Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000]), (d) 작용 기전이 밝혀지지 않은 항기면증약인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시킨다(문헌[Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키며 또한 전체 REM 수면을 84% 감소시킨다(문헌[Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000]). 통틀어 생각하면, 상기 관찰들은 수면/각성 사이클의 조절에서의 오렉신 시스템의 중대한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)와의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안에서 중요한 역할을 한다(문헌[Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004]). OX-A의 icv 주사는 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(문헌[Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000]). OX2R은 부신수질에서 고도로 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 둘다 혈장중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며 시상하부에서 뇌실곁핵(PVN)내의 c-Fos를 유도한다(문헌[Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000]). 또한, CRF 뉴론으로 투영되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현한다(문헌[Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004]). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH의 오렉신 A-유도된 증가는 OX-2R(N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-이소퀴놀린일)카보닐}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸}아민)에 대해 선택적인 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(문헌[Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006]). 최근의 임상 전 보고(문헌[Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005])에서는 OX-A의 불안유발 효과가 시사되었다. OX-A의 icv 주사는 마우스에서 불안-유사 거동을 초래하였다. 효과는 비교를 위해 동시에 시험된 부신피질 자극 호르몬-방출 인자(CRF)와 유사했다. 또한, 최근의 연구로 인간 지방 조직중의 기능적 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(문헌[Digby et al., J. Endocrinol, 191, 129-36, 2006]).
요약하면, 각성, 수면/각성, 식욕 조절 및 이들의 불안 및 스트레스 반응 등에서의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 또는 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 또는 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 또는 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 또는 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기재한 여러 문헌, 예를 들어 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646], 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559], 문헌[J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765] 및 문헌[Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258]이 있다.
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 그 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그 제조, 또한 질병의 예방 또는 조절에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이며, 질병의 예는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군이다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 상기한 바와 같은 알킬기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 의미한다. 바람직한 할로겐기에 의해 치환된 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는, 알킬 잔기가 위에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되어 있는 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 탄소수 1 내지 4를 갖는 기이다.
"할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다. 바람직한 할로겐기에 의해 치환된 저급 알콕시기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들면 염화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물이다.
이러한 기로부터의 바람직한 화합물은, R1이 수소이고 R2 및 R3이 상기에서 정의된 바와 같은 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-2-메틸-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-4-메틸-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
4-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
　N-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
4-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드, 또는
N-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드.
이러한 기로부터의 바람직한 화합물은 추가로 R1이 4-플루오로이고 나머지가 상기에서 정의된 바와 같은 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
4-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드,
N-(3-플루오로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드,
N-(4-플루오로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, 또는
N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메톡시-벤젠설폰아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및, 필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112010046728260-pct00002
[화학식 III]
Figure 112010046728260-pct00003
화학식 I
Figure 112010046728260-pct00004
상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 합성 과정
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기 설명에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않은 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것으로 한정되지 않으며, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 하기 제공된 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010046728260-pct00005
단계 a)
아닐린 IV 및 설폰일클로라이드 V는 시판중이거나, 문헌에 기재된 방법에 의해 입수될 수 있다. 아닐린 IV와 설폰일클로라이드 V의 반응은 문헌에 기재된 몇 가지 방법에 의해 영향을 받을 수 있다(반응 조건에 대해서는, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고). 그러나, 아닐린 IV와 설폰일클로라이드 V는 염기 및 용매의 존재 또는 부재 하에서 반응시키는 것이 편리하다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관여된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매에 대한 예는 다이클로로메탄(DCM) 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대해서는 특별한 제한이 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 피리딘 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 설폰아마이드 유도체 VI을 수득하는데 충분할 것이다.
단계 b)
설폰일아마이드 유도체 VI과 메틸브로모아세테이트는 다양한 반응 조건에 영향을 받을 수 있다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(24), 7882-7905.] 참조). 본 발명자들은 염기 및 용매의 존재 하에 설폰일아마이드 유도체 VI과 메틸브로모아세테이트를 반응시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관련된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없어야 하고, 적어도 일정한 정도로 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는, 테트라하이드로푸란(THF), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대해서는 특별한 제한이 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화나트륨 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 에스터 유도체 VII을 수득하는데 충분할 것이다.
단계 c)
에스터 유도체 VII의 최종 화합물로의 변환은 문헌에 개시된 절차에 따라 이루어질 수 있다. 그러나, 본 발명자들은, VII에서의 에스터 작용기가 수성 염기성 조건 하에서 절단되고, 유리된 산 작용기가 커플링 조건 하에서 각각의 아민에 의해 각각의 설폰아마이드 유도체 II로 전환되는 2단계 반응 절차를 사용하는 것이 편리함을 발견하였다. 사용되는 수성 염기의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관여된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 수성 염기에 대한 예는 NaOH, LiOH 등을 포함한다. 통상적으로 사용되는 어떠한 공용매도 사용될 수 있다. 예컨대 THF 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 산 유도체 II를 수득하는데 충분할 것이다.
단계 d)
카복실산과 아민의 커플링은 문헌에 폭 넓게 기재되어 있고, 그 절차는 당업자에게 공지되어 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 반응 조건은 문헌에 개시되어 있으며, 예컨대 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999] 참조). 그러나, 산 유도체 II와 2-아릴-(피롤리딘) 피페리딘 유도체 III(시판중이거나, 참고문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 적절히 입수)의 커플링은 커플링제, 염기 및 용매의 존재 하에서 편리하다. 예컨대 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 미치기 위해 동등하게 잘 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 관여된 반응 또는 시약에 대한 불리한 효과가 없고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매에 대한 예는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등을 포함한다. 본 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대해서는 특별한 제한이 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 별로 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일의 기간이 통상적으로 설폰일아마이드 유도체 I을 수득하는데 충분할 것이다. 화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
세포간 Ca 2 + 이동 분석
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 차이니스 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포주를, 글루타맥스(GlutaMax; 상표) 1, 4,500mg/ℓ D-글루코스 및 나트륨 피루베이트(카탈로그 번호 31966-021; 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재 인비트로겐(InVItrogen), 5% 투석된 소 태아 혈청(카탈로그 번호. 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 개질된 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(IX)에 유지하였다. 세포를 폴리-D-리신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(카탈로그 번호 BD356640, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))에 5×104세포/웰로 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid))중의 4μM 플로우(Flou)-4 아세톡시메틸 에스터(카탈로그 번호 F-14202, 미국 오리건주 유진 소재 몰리큘러 프로브스(Molecular Probes))로 적재하였다. 행크스 밸런스드 솔트 솔루션(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(카탈로그 번호 14065-049) 및 HEPES(1M)(카탈로그 번호 15630-056)를 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐으로부터 구입하였다. 프로베네시드(250mM)(카탈로그 번호 P8761)는 스위스 부흐스 소재 시그마에서 입수하였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고 세포간 칼슘 이동 [Ca2 +]i를, 전술한 대로 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재 몰리큘러 디바이시스(Molecular DeVIces))로 측정하였다(문헌[Malherbe et al., Mol. Pharmacol, 64, 823-832, 2003]). 오렉신 A(카탈로그 번호 1455, 영국 브리스톨 소재 토리스 쿡손 리미티드(Toris Cookson Ltd))를 작용제로서 사용하였다. 오렉신 A(DMSO중의 50mM 저장 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA에 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80 값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포주에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정하였다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 11개 농도(0.0001 내지 10μM)의 억제성 화합물의 첨가 및 작용제로서 오렉신-A의 EC80 값(매일 측정된, 최대 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도)을 이용하여 억제 곡선을 결정하였다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 적용하였다(37℃에서 배양). 응답은 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80 값에 의해 유도된 최대 자극 효과로 정규화된 기초 마이너스 형광에서의 피크 증가로서 측정된다. 억제 곡선을 힐(Hill) 등식: y =100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH는 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다. Kb 값은 다음 등식: Kb=IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80 값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50 값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 길항제 곡선으로부터 각각 유도되었다.
하기 표에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물은 오렉신 수용체에 대한 인간의 0.01 미만의 Kb 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112010046728260-pct00006
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐에서는 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 추가로 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 대상이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 및 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병을 포함하는 것이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 1일 당 화학식 I의 화합물, 약 0.01 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투여량은 단일 복용량으로서 또는 나누어진 복용량으로 투여될 수 있고, 또한, 지시된 것으로 밝혀지면 상한을 초과할 수도 있다.
Figure 112010046728260-pct00007
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.
Figure 112010046728260-pct00008
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예
실시예 1
N -(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메톡시 - N -[2-옥소-2-(2- 페닐 - 피롤리딘 -1-일)-에틸]- 벤젠설폰아마이드
Figure 112010046728260-pct00009
a) 단계 1:
N-(4- 클로로페닐 )-3- 메톡시 - 벤젠설폰아마이드
Figure 112010046728260-pct00010
무수 다이클로로메탄(40mL) 중의 4-클로로아닐린(400mg, 3.13mmol) 용액에 3-메톡시벤젠설폰일클로라이드(648mg, 3.13mmol)를 첨가한 다음, 피리딘(297.2mg, 3.76mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액(20mL) 및 물(20mL)을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수득: 900mg(96%). MS(m/e): 296(M+-H); 1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ3.76(s, 3H), 6.48(brs, 1H), 7.0(d, J=8.72Hz, 2H), 7.06(d, J=7.76Hz, 1H), 7.21(m, 3H), 7.32(m, 2H).
b) 단계 2:
[(4- 클로로페닐 )-(3- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-아미노]- 아세트산메틸에스터
Figure 112010046728260-pct00011
무수 THF(40mL) 중의 N-(4-클로로페닐)-3-메톡시-벤젠설폰아마이드(900mg, 3.02mmol) 용액에 질소 하에 0 내지 5℃에서 수소화나트륨(146mg, 3.62mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음, 메틸브로모아세테이트(463mg, 3.02mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 메틸브로모아세테이트(232mg, 1.51mmol)를 첨가하고, 다시 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜, 오일성 화합물로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수득: 1.03g(92%).
c) 단계 3:
[(4- 클로로페닐 )-(3- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-아미노]-아세트산(중간체 1)
Figure 112010046728260-pct00012
THF(20mL) 중의 [(4-클로로페닐)-(3-메톡시-벤젠설폰일)-아미노]-아세트산 메틸에스터(1.03g, 2.7mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(168mg, 4.0mmol)의 수용액(10mL)을 얼음 냉각 조건 하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 증발시키고 물을 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸에터로 세척하였다. 수층을 1(N) 염화수소산으로 pH 6까지 산성화하고, 에틸아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 순수한 고체 화합물로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 마지막 커플링 반응에서 사용하였다. 수득: 810mg(84%).
d) 단계 4:
N-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메톡시 -N-[2-옥소-2-(2- 페닐 - 피롤리딘 -1-일)-에틸]-벤젠 설폰일아마이드
건조 다이클로로메탄(20mL) 중의 [(4-클로로페닐)-(3-메톡시-벤젠설폰일)-아미노]-아세트산(250mg, 0.7mmol)의 용액에 순차적으로 EDCI(202mg, 1.05mmol), HOBT(142.4mg, 1.05mmol) 및 DIPEA(0.23mL, 1.40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃ 질소 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. 2-페닐-피롤리딘(104mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20mL)으로 희석하고, 포화 암모늄클로라이드 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 채운 컬럼 크로마토그래피(30 내지 40% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득: 140mg(41%). HPLC 순도 98.17%; MS(m/e): 485.4(M++H); 1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ1.76(m, 1H), 1.85(m, 3H), 2.32(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.77(m, 3H), 6.93(m, 3H), 7.19(m, 6H), 7.43(m, 4H).
[(4-클로로페닐)-(3-메톡시-벤젠설폰일)-아미노]-아세트산(실시예 1, 단계 3)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 추가적인 중간체 산을 각각의 아닐린과 각각의 설폰일클로라이드 및 메틸브롬아세테이트의 반응, 및 그 다음의 LiOH와의 비누화에 의해 합성하였다. 중간체 산 및 각각의 출발 물질을 표 1에 나타내며, 중간체 2 내지 중간체 25를 포함한다.
Figure 112010046728260-pct00013
Figure 112010046728260-pct00014
Figure 112010046728260-pct00015
Figure 112010046728260-pct00016
Figure 112010046728260-pct00017
Figure 112010046728260-pct00018
N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드(실시예 1, 단계 4)의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게, 추가적인 설폰일아마이드 유도체를 표 2에 언급된 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 표 2는 실험예 2 내지 53을 포함한다.
Figure 112010046728260-pct00019
Figure 112010046728260-pct00020
Figure 112010046728260-pct00021
Figure 112010046728260-pct00022
Figure 112010046728260-pct00023
Figure 112010046728260-pct00024
Figure 112010046728260-pct00025
Figure 112010046728260-pct00026
Figure 112010046728260-pct00027
Figure 112010046728260-pct00028
Figure 112010046728260-pct00029

Figure 112010046728260-pct00030

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112010046728260-pct00031

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2 및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-3-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-2-메틸-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-4-메틸-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    4-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    4-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    4-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드, 또는
    N-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-N-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 4-플루오로이고, 다른 치환기가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
    4-클로로-N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-3-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드,
    N-(3-플루오로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드,
    N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-플루오로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드, 또는
    N-(4-클로로-페닐)-N-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-2-메톡시-벤젠설폰아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  7. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및, 필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112010046728260-pct00032

    화학식 III
    Figure 112010046728260-pct00033

    화학식 I
    Figure 112010046728260-pct00034

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    제 7 항에 따른 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  9. 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 또는 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 또는 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 또는 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 또는 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서,
    수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 또는 정신질환적 또는 신경학적 장애와 관련된 수면 장애인 수면 장애를 치료하기 위한 약제.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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