JP2011510037A - オレキシンアンタゴニストとしてのスルホンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり、
nは、1又は2である]
の化合物あるいは、その薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
N−(4−クロロ−フェニル)−3−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−フルオロ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−3−フルオロ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
N−(4−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドである。
2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−3−フルオロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−フルオロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−フルオロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、又は
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである。
a)式:
の化合物を、式:
の化合物と反応させ、式:
[式中、置換基は、上記のとおりである]
の化合物とする工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
本発明の式Iの化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、反することが示されない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。
アニリンIV及びスルホニルクロリドVは、市販であるか、あるいは、文献に記載の方法により入手することができる。アニリンIVとスルホニルクロリドVとの反応は、文献に記載の幾つかの方法により生じさせることができる(反応条件については、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい)。しかし、塩基及び溶媒の存在下又は不在下でアニリンIVをスルホニルクロリドVと反応させるのが好都合である。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン(DCM)等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、ピリジン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、スルホンアミド誘導体VIを得るには、0.5時間から数日間の時間で通常十分であろう。
スルホンアミド誘導体VIとブロモ酢酸メチルとの反応は、様々な反応条件下で反応を生じさせることができる(例えば:Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(24), 7882-7905を参照されたい。)。塩基及び溶媒の存在下でスルホンアミド誘導体VIとブロモ酢酸メチルとを反応させるのが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、水素化ナトリウム等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、エステル誘導体VIIを得るには、0.5時間から数日間の時間で通常十分であろう。
エステル誘導体VIIの最終化合物への変換は、文献に記載の手順に従って行うことができる。しかしながら、VIIにおけるエステル官能基を塩基性水溶液条件下で開裂し、遊離した酸官能基をカップリング条件下でそれぞれのアミンに変換して、それぞれのスルホンアミド誘導体IIを得る2工程の反応シーケンスを用いることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる水性塩基の性質に特に制限はない。適切な水性塩基の例には、NaOH、LiOH等が含まれる。一般に使用される任意の共溶媒を使用しうる。例には、THF等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、酸誘導体IIを得るには、0.5時間から数日間の時間で通常十分であろう。
カルボン酸とアミン類とのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に既知である(そのような反応に影響を及ぼす文献中に記載されている反応条件については、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい)。しかしながら、酸誘導体IIと2−アリール−(ピロリジン)ピペリジン誘導体III(適宜、市販であるか、あるいは文献に記載の方法又は当該技術において既知の方法により入手可能であるもの)とを、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下で、カップリングさせるのが好都合である。例えば、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドへキサフルオロホスファート(HATU)、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOBT)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)等のカップリング試薬をこのような変換を起こさせるために十分同様に使用することができる。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には:DMF、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、THF等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同等に使用しうる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は、本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であることを見出した。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかしながら、スルホンアミド誘導体Iを得るには、0.5時間から数日間の時間で通常十分であろう。
ヒトオレキシン−1(hOX1)又はヒトオレキシン−2(hOX2)受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣(dHFr−)変異細胞株を、GlutaMax(商標)1、4500mg/L D−グルコース及びピルビン酸ナトリウム(Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA)、5%透析ウシ胎仔血清(Catalog No. 26400-044)、100μg/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地(1×)で維持した。細胞を、ポリ−D−リジン処理した、96−ウェル、黒/透明底プレート(Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)中に、5×104細胞/ウェルで播種した。24時間後、細胞に、FLIPR緩衝液(1×HBSS、20mM HEPES、2.5mM プロベネシド)中の4μM フルオ−4アセトキシメチルエステル(Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)を、37℃で1時間添加した。ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(10×)(catalog No. 14065-049)及びHEPES(1M)(catalog No. 15630-056)は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド(250mM)(catalog No. P8761)は、Sigma, Buchs, Switzerlandからであった。細胞をFLIPR緩衝液で5回洗浄して、過剰の染料を取り除き、細胞内カルシウム動員[Ca2+]iを、先に記載されているとおり(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA)を用いて測定した。オレキシンA(catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK)は、アゴニストとして使用した。オレキシンA(DMSO中50mM原液)を、FLIPR緩衝液+0.1%BSA中で希釈した。オレキシンAのEC50及びEC80値を、CHO(dHFr−)−OX1R及び−OX2R細胞株における標準的アゴニスト濃度−反応曲線から毎日測定した。全ての化合物を、100%DMSOに溶解した。阻害化合物の11の濃度(0.0001〜10μM)を加え、アゴニストとしてのオレキシンAのEC80値(最大アゴニスト反応の80%を与える濃度、毎日測定)を用いて阻害曲線を求めた。アンタゴニストを25分間用い(37℃でインキュベーション)、その後アゴニストを用いた。反応を、オレキシンA又はオレキシンBのEC80値により誘導される最大刺激効果に対して正規化した、基底値を引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。ヒルの式:y=100/(1+(x/IC50)nH)(ここで、nH=傾斜因子)に従い、Excel-fit 4 ソフトウェア(Microsoft)を用いて、阻害曲線を当てはめた。Kb値は、以下の式:Kb=IC50/(1+[A]/EC50)(ここで、Aは、加えられたアゴニストの濃度であり、アゴニストEC80値に非常に近似し、IC50及びEC50値は、各々アンタゴニスト阻害及びオレキシンA又はBアゴニスト曲線より導かれた)に従って計算した。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
実施例1
N−(4−クロロ−フェニル)−3−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
[(4−クロロフェニル)−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
[(4−クロロフェニル)−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸(中間体1)
N−(4−クロロ−フェニル)−3−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン(20ml)中の[(4−クロロフェニル)−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸(250mg、0.7mmol)の溶液に、EDCI(202mg、1.05mmol)、HOBT(142.4mg、1.05mmol)、及びDIPEA(0.23ml、1.40mmol)を順次加えた。反応混合物を窒素下25℃で30分間攪拌した。2−フェニル−ピロリジン(104mg、0.7mmol)を加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル(30〜40%エチルアセタート/ヘキサン)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。収率:140mg(41%)。HPLC純度98.17%;MS(m/e): 485.4(M+ +H); 1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ1.76(m, 1H), 1.85(m, 3H), 2.32(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.77(m, 3H), 6.93(m, 3H), 7.19(m, 6H), 7.43(m, 4H)。
Claims (14)
- nが1である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が水素であり、R2及びR3が、請求項1に定義のとおりである、請求項2記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−3−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−フルオロ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−3−フルオロ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
N−(4−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−N−[2−オキソ−2−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドである、請求項3記載の式Iの化合物。 - R1が4−フルオロであり、その他の定義が請求項1に記載のとおりである、請求項2記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−3−フルオロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−フルオロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−4−フルオロ−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、又は
N−(4−クロロ−フェニル)−N−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドである、請求項5記載の式Iの化合物。 - 請求項7記載の方法又は同等の方法により調製した請求項1記載の式Iの化合物。
- 1つ以上の式Iの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。
- 睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群I及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、HIV感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置ための、請求項9記載の薬剤。
- 睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群及び神経精神系疾患に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための請求項10記載の薬剤。
- 睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、拒食症及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群I及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、HIV感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛又は過敏性腸症候群の処置用の薬剤の調製のための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害又は神経系疾患に関連する睡眠障害である、請求項12記載の式Iの化合物の使用。
- 上記本明細書に記載の本発明。
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