ES2672732T3 - Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado de entre uno cualquiera de los siguientes: **Fórmula** o cualquier sal o hidrato de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina 5 DECLARACIÓN DE APOYO GUBERNAMENTAL
Este trabajo fue apoyado por las subvenciones número 5 RO1 DA023915 y 1 P01 DA033622 de los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en esta invención.
10 ANTECEDENTES
Las orexinas son una familia de péptidos homólogos que incluyen especies de orexina A, u OR-A, y orexina B u OR- B. La orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T.et al., Cell (1998), 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas del hipotálamo lateral y se unen a al menos dos 15 receptores distintos acoplados a proteína G, denominados receptores OX1 y OX2. El receptor OX1 es selectivo para OR-A, mientras que el receptor Ox2 puede unirse tanto a OR-A como a OR-B. Las orexinas estimulan el consumo de alimentos, regulan los estados de sueño y vigilia, y pueden estar involucradas en los mecanismos neuronales del abuso de y la adicción a las drogas.
20 RESUMEN
La presente invención se refiere a compuestos que pueden modular la bioactividad de un receptor de orexina tal como OX1 u OX2, o ambos; a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención; y a procedimientos de modulación de un receptor de orexina. Además, los procedimientos de preparación 25 de compuestos de la invención se divulgan en el presente documento. Dichos compuestos pueden incluir moléculas pequeñas no peptídicas moduladoras del receptor que pueden activar o inhibir una o más clases de receptores de orexina en el sistema nervioso humano.
30
En lo sucesivo, se hará referencia a
imagen1
donde
35 A comprende arilo o heteroarilo;
B está ausente, o comprende arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroariloxi; donde AoB, o ambos, pueden estar independientemente sin sustituir o pueden estar independientemente mono o multisustituidos con J o con R', o ambos;
D comprende arilo, aroilo, heteroarilo o heteroaroilo, donde D puede estar sin sustituir o puede estar mono o 40 independientemente multisustituido con J o con R', o con ambos;
Z es N u O, siempre que cuando Z es O, R2 esté ausente
R1 comprende independientemente en cada aparición halo, oxo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), aciloxi (C1- 4), acilamido (C1.4), haloalquilo, haloalcoxi, NRaRb, C(=O) NRaRb, C(=O)ORa, SO2Ra, SO2NRaRbcicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;
45 o uno o más grupos R1 junto con el anillo al que están unidos forman un sistema de anillo biciclo[2.2.2], biciclo[3.3.0] o biciclo[4.3.0], donde cualquier sistema de anillo biciclo puede estar condensado en cis o condensado en trans, donde cualquier alquilo, alcoxi, sistema de anillo biciclo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo puede estar mono o independientemente multisustituido con J o R', o ambos;
R2 comprende H, alquilo (C1-4), o acilo (C1-5), o R2 junto con D y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 50 grupo ftalimido, donde cualquier grupo alquilo, acilo o ftalimido está opcionalmente mono o independientemente
multisustituido con J o R', o ambos;
J es halógeno, alquilo (C-i-Ca), OR', CN, CF3, OCF3, =O, =S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, (CH2)o-pN(R')2, (CH2)o-pSR', (CH2)o-pS(O)R', (CH2)o-pS(O)2R', (CH2)o-pS(O)2N(R')2, (CH2)o-pSO3R', (CH2)o-pC(O)R', (CH2)o-pC(O)C(O)R', (CH2)o-pC(O)CH2C(O)R', (CH2)o-pC(S)R', (CH2)o-pC(O)OR', (CH2)o-pOC(O)R', (CH2)o-pC(O)N(R')2, (CH2)o-
5 pOC(O)N(R')2, (CH2)o-pC(S)N(R')2, (CH2)o-pNH-C(O)R', (CH2)o-pN(R')N(R')C(O)R', (CH2)o-pN(R')N(R')C(O)OR', (CH2)o- pN(R')N(R')CON(R')2, (CH2)o-pN(R')SO2R', (CH2)o-pN(R')SO2N(R')2, (CH2)o-pN(R')C(O)OR', (CH2)o-pN(R')C(O)R', (CH2)o-p-N(R')C(S)R', (CH2)o-pN(R')C(O)N(R')2, (CH2)o-pN(R')C(S)N(R')2, (CH2)o-pN(COR')COR', (CH2)o-pN(OR')R', (CH2)o-pC(=NH)N(R')2, (CH2)o-pC(O)N(OR')R' o (CH2)o-pC(=NOR')R';
donde, cada R' es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo io (C2-C12), cicloalquilo (C3-Cio), cicloalquenilo (C3-Cio), [cicloalquilo (C3-Cio) o cicloalquenilo (C3-Cio)]-[alquilo (C1-C12)
o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], arilo (Ca-Cio), arilo (Ca-Cio)-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heterociclilo mono o bicíclico de 3-1Ü miembros, heterociclilo mono o bicíclico de 3-1Ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heteroarilo mono o bicíclico de 5-1Ü miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-1Ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], donde R' está 15 sustituido con o-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre JR;
o, cuando dos grupos R' están unidos a un átomo de nitrógeno o a dos átomos de nitrógeno adyacentes, los dos grupos R' junto con el átomo o átomos de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros, o un sistema de anillo heterocíclico de 8 a 2o miembros, bicíclico o tricíclico, donde cualquier anillo o sistema de anillo puede contener 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo 2o que consiste en N, NR', O, S, S(O) y S(O)2, donde cada anillo está sustituido con ü-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre JR; donde, en cualquier sistema de anillo bicíclico o tricíclico, cada anillo está condensado linealmente, puenteado o espirocíclico, donde cada anillo es aromático o no aromático, donde cada anillo puede condensarse a un arilo (Ca-C1o), heteroarilo mono o bicíclico de 5-1Ü miembros, cicloalquilo (C3-C1o) o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3-1 o miembros;
25 JR es halógeno, OR, CN, CF3, OCF3, =O, =S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, (CH2)o-pN(R)2, (CH2)o-pSR, (CH2)o. pS(O)R, (CH2)o-pS(O)2R, (CH2)o-pS(O)2N(R)2, (CH2)o-pSO3R, (CH2)o-pC(O)R, (CH2)o-pC(O)C(O)R, (CH2)o-
pC(O)CH2C(O)R, (CH2)o-pC(S)R, (CH2)o-pC(O)OR, (CH2)o-pOC(O)R, (CH2)o-pC(O)N(R)2, (CH2)o-pOC(O)N(R)2, (CH2)o- pC(S)N(R)2, (CH2)o-pNH-C(O)R, (CH2)o-pN(R)N(R)C(O)R, (CH2)o-pN(R)N(R)C(O)OR, (CH2)o-pN(R)N(R)CON(R)2, (CH2)o-pN(R)SO2R, (CH2)o-pN(R)SO2N(R)2, (CH2)o-pN(R)C(O)OR, (CH2)o-pN(R)C(O)R, (CH2)o-pN(R)C(S)R, (CH2)o- 3o pN(R)C(O)N(R)2, (CH2)o-pN(R)C(S)N(R)2, (CH2)o-pN(COR)COR, (CH2)o-pN(OR)R, (CH2)o-pC(=NH)N(R)2, (CH2)o- pC(O)N(OR)R y (CH2)o-pC(=NOR)R; y,
R es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cicloalquilo (C3-C1o), cicloalquenilo (C3-C1o), [cicloalquilo (C3-C1o) o cicloalquenilo (C3-C1o)]-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], arilo (Ca-C1o), arilo (Ca-C1o)-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo 35 (C2-C12)], heterociclilo mono o bicíclico de 3-1Ü miembros, heterociclilo mono o bicíclico de 3-1Ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heteroarilo mono o bicíclico de 5-1Ü miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-1 o miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)]; m es o, 1, 2, 3, 4, 5 o a; n es 1,2 o 3; p = o, 1 o 2; r = o, 1,2 o 3;
4o o cualquier sal o hidrato de los mismos.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
En diversas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto 45 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En diversas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento de modulación de un receptor de orexina, tal como OX1 u OX2, o ambos, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad o concentración efectiva de dicho compuesto.
5o
El compuesto puede usarse en un procedimiento de tratamiento de una afección en un paciente donde la modulación de un receptor de orexina está médicamente indicada, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente un compuesto de la invención en una dosis, a una frecuencia, y durante un tiempo hasta proporcionar un efecto beneficioso para el paciente. El receptor de orexina puede ser OX1, o puede ser OX2. En diversas 55 realizaciones, la afección puede comprender un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso de o adicción a las drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, enfermedades gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, enfermedades ao relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del estado de
ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual y nefropatía. El abuso de y la adicción a las drogas pueden incluir abuso de o adicción a la cocaína, los opiáceos las anfetaminas o la nicotina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
5
Tal como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "aproximadamente" tal como se usa en el presente documento, cuando se refiere a un valor o intervalo 10 numérico, permite un grado de variabilidad en el valor o intervalo, por ejemplo, dentro del 10 %, o dentro del 5 % de un valor establecido o de un límite establecido de un intervalo.
Tal como se usa en el presente documento, "individuo" (como en el sujeto del tratamiento) significa tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, por ejemplo, 15 simios y monos; y no primates, por ejemplo, perros, gatos, ganado vacuno, caballos, ovejas y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
El término "enfermedad" o "trastorno" o "afección" se usan indistintamente, y se usan para referirse a enfermedades o afecciones en las que un receptor de orexina desempeña un papel en los mecanismos bioquímicos implicados en 20 la enfermedad o afección de tal manera que puede conseguirse un efecto terapéuticamente beneficioso actuando sobre el receptor. "Actuar sobre" un receptor de orexina puede incluir la unión al receptor de orexina y/o la inhibición de la bioactividad del receptor de orexina.
La expresión "cantidad efectiva", cuando se usa para describir una terapia a un individuo que padece un trastorno, 25 se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz para inhibir o actuar sobre un receptor de orexina en los tejidos del individuo donde el receptor de orexina implicado en el trastorno es activo, donde dicha inhibición u otra acción ocurre en una medida suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso.
"Sustancialmente" tal como se usa el término en el presente documento significa completamente o casi 30 completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente no tiene nada del componente o contiene una cantidad traza tal que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad traza, o un compuesto es "sustancialmente puro" si hay solo trazas insignificantes de impurezas presentes.
35 "Tratar" o "tratamiento" dentro del significado en el presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de una mayor progresión o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno, o la curación de la enfermedad o trastorno. De manera similar, como se usa en el presente documento, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en todo o en parte, los 40 síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o ralentiza la progresión o empeoramiento adicional de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos compensan los efectos tóxicos o perjudiciales de los compuestos de la 45 invención.
Por "químicamente viable" se entiende una disposición de unión o un compuesto donde no se infringen las reglas de estructura orgánica generalmente entendidas; por ejemplo, una estructura dentro de una definición de una reivindicación que contendría en ciertas situaciones un átomo de carbono pentavalente que no existiría en la 50 naturaleza se entendería que no está dentro de la reivindicación. Las estructuras divulgadas en el presente documento, en todas sus realizaciones pretenden incluir sólo estructuras "químicamente viables", y cualquier estructura enumerada que no sea químicamente viable, por ejemplo, en una estructura mostrada con átomos o grupos variables, no pretende ser divulgada o reivindicada en el presente documento.
55 Cuando se especifica que un sustituyente es un átomo o átomos de identidad especificada, "o un enlace", se hace referencia a una configuración cuando el sustituyente es "un enlace", en que los grupos que son inmediatamente adyacentes al sustituyente especificado están directamente conectados entre sí en una configuración de enlace químicamente viable.
60 Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas de una estructura, a menos que esté
específicamente indicada una estereoquímica o una forma isomérica. Los compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos como es evidente a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales pueden aislarse o sintetizarse para 5 estar sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, y todos están dentro del alcance de la invención. En diversas realizaciones, la invención puede proporcionar formas enantioméricamente puras de los compuestos reivindicados, o mezclas racémicas, o mezclas enantioméricamente enriquecidas, o (cuando está presente más de un único centro quiral), compuestos diastereoméricamente puros, o mezclas diastereoméricas en cualquier proporción relativa.
10
La inclusión de una forma isotópica de uno o más átomos en una molécula que es diferente de la distribución isotópica natural del átomo en la naturaleza se denomina una "forma etiquetada isotópicamente" de la molécula. Todas las formas isotópicas de átomos se incluyen como opciones en la composición de cualquier molécula, a menos que se indique una forma isotópica específica de un átomo. Por ejemplo, cualquier átomo de hidrógeno o su 15 conjunto en una molécula puede ser cualquiera de las formas isotópicas de hidrógeno, es decir, protio (1H), deuterio (2H) o tritio (3H) en cualquier combinación. De forma similar, cualquier átomo de carbono o su conjunto en una molécula puede ser cualquiera de la forma isotópica de carbonos, tales como C, C, C o C, o cualquier átomo de nitrógeno o su conjunto en una molécula puede ser cualquiera de las formas isotópicas de nitrógeno, tales como 13N, 14N o 15N. Una molécula puede incluir cualquier combinación de formas isotópicas en los átomos componentes 20 que componen la molécula, siendo seleccionada independientemente la forma isotópica de entre cada átomo que forma la molécula. En una muestra multimolecular de un compuesto, no todas las moléculas individuales necesariamente tienen la misma composición isotópica. Por ejemplo, una muestra de un compuesto puede incluir moléculas que contienen diversas composiciones isotópicas diferentes, tal como en una muestra radioetiquetada con tritio o 14C donde solo una fracción del conjunto de moléculas que componen la muestra macroscópica contiene 25 un átomo radiactivo. También se entiende que muchos elementos que no se enriquecen artificialmente isotópicamente por sí mismos son mezclas de formas isotópicas de origen natural, tales como 14N y 15N, 32S y 34S, y así sucesivamente. Una molécula tal como se cita en el presente documento se define como que incluye formas isotópicas de todos sus elementos constituyentes en cada posición en la molécula. Como es bien conocido en la técnica, los compuestos etiquetados isotópicamente se pueden preparar mediante los procedimientos habituales de 30 síntesis química, excepto que se sustituye una molécula precursora etiquetada isotópicamente. Los isótopos, radioetiquetados o estables, se pueden obtener mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica, tal como la generación por absorción de neutrones de un nucleido precursor en un reactor nuclear, mediante reacciones de ciclotrón, o mediante separación isotópica tal como mediante espectrometría de masas. Las formas isotópicas se incorporan a los precursores según se requiera para su uso en cualquier ruta sintética particular. Por ejemplo, 14C y 35 3H pueden prepararse usando neutrones generados en un reactor nuclear. Después de la transformación nuclear, 14C y 3H se incorporan a las moléculas precursoras, seguidas de una elaboración adicional según sea necesario.
La expresión "grupo protector de amino" o "protegido en N" tal como se usa en el presente documento se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante los procedimientos 40 de síntesis y que pueden eliminarse posteriormente para revelar la amina. Los grupos protectores de amino comúnmente usados se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3a Edición, 1999). Los grupos protectores de amino incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; grupos 45 sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos alcoxi- o ariloxi-carbonilo (que forman uretanos con la amina protegida) tales como benciloxicarbonilo (Cbz), p-clorobenciloxicarbonilo, p- metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-
metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1- 50 metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetiloxicarbonilo (Teoc), fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9- metoxicarbonilo (Fmoc), ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos aralquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo tales como 55 trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de amina también incluyen grupos protectores de amino cíclicos tales como ftaloilo y ditiosuccinimidilo, que incorporan el nitrógeno amino en un heterociclo. Típicamente, los grupos protectores de amino incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, Alloc, Teoc, bencilo, Fmoc, Boc y Cbz. Está dentro de la experiencia del experto en la materia seleccionar y usar el grupo protector de amino apropiado para la tarea sintética en cuestión.
La expresión "grupo protector de hidroxilo" o "protegido en O" tal como se usa en el presente documento se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo OH frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que pueden eliminarse posteriormente para revelar la amina. Los grupos protectores de hidroxilo usados comúnmente se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & 5 Sons, Nueva York, NY, (3a Edición, 1999). Los grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, o- nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos aciloxi (que forman uretanos con la amina protegida) tales como benciloxicarbonilo (Cbz), p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p- 10 nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5- dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5- dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1 -(p-bifenilil)-l-metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5- dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 215 trimetilsililetiloxicarbonil (Teoc), fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc), ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos aralquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Está dentro de la experiencia del experto en la materia seleccionar y usar el grupo protector de hidroxilo apropiado para la tarea sintética en cuestión.
20
Un grupo o procedimiento "activador de carboxilo", tal como se usa la expresión en el presente documento, se refiere a un grupo que reemplaza al grupo hidroxilo de un carboxilo para formar una especie que experimenta más fácilmente reacciones con reactivos nucleófilos tales como alcoholes y aminas. Un ejemplo es un haluro de acilo, tal como un cloruro de ácido, que se activa para reacciones que conducen a la formación de ésteres y amidas. Otro 25 ejemplo es un N-hidroxiéster de un ácido carboxílico, tal como un éster de N-hidroxisuccinimida, o un éster de N- hidroxibenzotriazol. Otro ejemplo es una carbodiimida que reacciona con el grupo hidroxilo de un grupo carboxilo para formar una O-acilisourea, que de este modo se activa para la reacción posterior con un nucleófilo.
En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico tal como se define en el presente documento en el que uno o 30 más enlaces a un átomo de hidrógeno contenidos en él se reemplazan por uno o más enlaces a un átomo distinto de hidrógeno tal como, pero sin limitarse a, un halógeno (es decir, F, Cl, Br e I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo(carbonilo), grupos carboxilo que incluyen ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfonamida; un 35 átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y otros heteroátomos en diversos otros grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que se pueden unir a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, nO, NO2, ONO2, azida, CF3, OCF3, R', O (oxo), S (tiono), C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, Sr', Sor', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, 40 (CH2)0-2N(R')C(O)R, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', n(oR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', o C(=NOR')R' donde R' puede ser hidrógeno o un resto basado en carbono, y donde el resto basado en carbono puede estar, a su vez, sustituido adicionalmente.
45 Cuando un sustituyente es monovalente, tal como, por ejemplo, F o Cl, está unido al átomo que está sustituyendo mediante un enlace sencillo. Cuando un sustituyente es más que monovalente, tal como O, que es divalente,puede unirse al átomo al que está sustituyendo mediante más de un enlace, es decir, un sustituyente divalente está unido mediante un doble enlace; por ejemplo, un C sustituido con O forma un grupo carbonilo, C=O, que también se puede escribir como "CO", "C(O)" o "C(=O)", donde el C y el O están unidos con doble enlace. Cuando un átomo de 50 carbono está sustituido con un grupo de oxígeno con doble enlace (=O), el sustituyente de oxígeno se denomina grupo "oxo". Cuando un sustituyente divalente tal como NR está unido por doble enlace a un átomo de carbono, el grupo C(=NR) resultante se denomina grupo "imino". Cuando un sustituyente divalente tal como S está unido por doble enlace a un átomo de carbono, el grupo resultante C(=S) se denomina grupo "tiocarbonilo".
55 Como alternativa, un sustituyente divalente tal como O, S, C(O), S(O) o S(O)2 puede estar conectado por dos enlaces sencillos a dos átomos de carbono diferentes. Por ejemplo, O, un sustituyente divalente, se puede unir a cada uno de dos átomos de carbono adyacentes para proporcionar un grupo epóxido, o el O puede formar un grupo éter puente, denominado un grupo "oxi", entre átomos de carbono adyacentes o no adyacentes, por ejemplo que puentea los 1,4-carbonos de un grupo ciclohexilo para formar un sistema [2.2.1]-oxabiciclo. Además, cualquier 60 sustituyente puede unirse a un átomo de carbono u otro mediante un enlazador, tal como (CH2)n o (CR'2)n donde n
es 1, 2, 3 o más, y cada R' se selecciona independientemente.
Los grupos C(O) y S(O)2 se pueden unir a uno o dos heteroátomos, tales como nitrógeno, en lugar de a un átomo de carbono. Por ejemplo, cuando un grupo C(O) está unido a un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, el grupo 5 resultante se denomina "amida" o "carboxamida". Cuando un grupo C(O) está unido a dos átomos de nitrógeno, el grupo funcional se denomina urea. Cuando un grupo S(O)2 está unido a un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, la unidad resultante se denomina "sulfonamida". Cuando un grupo S(O)2 está unido a dos átomos de nitrógeno, la unidad resultante se denomina "sulfamato".
10 Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos, así como otros grupos sustituidos, también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno están reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo enlaces dobles o triples, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, oxígeno en grupos carbonilo (oxo), carboxilo, éster, amida, imida, uretano y urea; y nitrógeno en iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas y nitrilos.
15
Los grupos de anillo sustituidos tales como los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos condensados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, como se definen en el presente 20 documento.
Por un "sistema de anillo" tal como se usa la expresión en el presente documento, se entiende un resto que comprende uno, dos, tres o más anillos, que pueden sustituirse con grupos no de anillo o con otros sistemas de anillos, o ambos, que pueden ser completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados o 25 aromáticos, y cuando el sistema de anillo incluye más de un anillo, los anillos pueden condensarse, formar puentes o ser espirocíclicos. Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras donde dos anillos están condensados en un único átomo de carbono tetraédrico, como es bien conocido en la técnica.
Con respecto a cualquiera de los grupos descritos en el presente documento, que contienen uno o más 30 sustituyentes, se entiende, por supuesto, que dichos grupos no contienen ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente poco práctico y/o sintéticamente no viable. Además, los compuestos de este objeto divulgado incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
Los sustituyentes seleccionados dentro de los compuestos descritos en el presente documento están presentes en 35 un grado recursivo. En este contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede reproducir otro ejemplo de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de dichos sustituyentes, teóricamente, un gran número puede estar presente en cualquier reivindicación dada. Un experto en la materia de la química médica y la química orgánica entiende que el número total de dichos sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Dichas propiedades incluyen, por ejemplo y sin limitación, propiedades físicas tales como 40 peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicación tales como actividad contra la diana pretendida, y propiedades prácticas tales como facilidad de síntesis.
Los sustituyentes recursivos son un aspecto pretendido del objeto divulgado. Un experto en la materia de la química médica y orgánica entiende la versatilidad de dichos sustituyentes. En la medida en que los sustituyentes recursivos 45 estén presentes en una reivindicación del objeto divulgado, el número total se debe determinar como se ha descrito anteriormente.
Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 1 a 12 carbonos o, en algunas realizaciones, de 1 a 8 50 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen aquellos con de 1 a 8 átomos de carbono tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos se pueden sustituir una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, 55 tio, alcoxi y halógeno.
Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tales como, pero sin limitarse a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo puede tener de 3 a aproximadamente 8-12 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono 60 del anillo varía de 3 a 4, 5, 6 o 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como,
pero sin limitarse a, grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocampilo y carenilo, y anillos condensados tales como, pero sin limitarse a, decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero 5 sin limitarse a, grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- o 2,6-disustituidos o grupos norbornilo o cicloheptilo mono, di o trisustituidos, que pueden estar sustituidos con, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno. El término "cicloalquenilo" solo o en combinación indica un grupo alquenilo cíclico.
Los términos "carbocíclico", "carbociclilo" y "carbociclo" indican una estructura de anillo donde los átomos del anillo 10 son carbono, tal como un grupo cicloalquilo o un grupo arilo. En algunas realizaciones, el carbociclo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo es 4, 5, 6 o 7. A menos que se indique específicamente lo contrario, el anillo carbocíclico puede sustituirse con tantos como N-1 sustituyentes donde N es el tamaño del anillo carbocíclico con, por ejemplo, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, arilo, hidroxi, ciano, carboxi, heteroarilo, heterociclilo, nitro, tio, alcoxi y halógeno, u otros grupos tal como se 15 ha enumerado anteriormente. Un anillo de carbociclilo puede ser un anillo de cicloalquilo, un anillo de cicloalquenilo o un anillo de arilo. Un carbociclilo puede ser monocíclico o policíclico, y si es policíclico, cada anillo puede ser independientemente un anillo de cicloalquilo, un anillo de cicloalquenilo o un anillo de arilo.
Los grupos (cicloalquil)alquilo, también denominados cicloalquilalquilo, son grupos alquilo tal como se han definido 20 anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo se reemplaza por un enlace a un grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente.
Los grupos alquenilo incluyen grupos alquilo lineales y ramificados y grupos alquilo cíclicos tal como se ha definido anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Por lo tanto, los grupos 25 alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, - CH=CH(CHa), -CH=C(CHa)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros.
30 Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre 2 carbonos. De
este modo, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo
y ciclohexadienilo. Los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a aproximadamente 8-12 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 5, 6 o 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero sin limitarse a, grupos norbornilo, 35 adamantilo, bornilo, canfenilo, isocampilo y carenilo, y anillos condensados tales como, pero sin limitarse a,
decalinilo y similares, con la condición de que incluyan al menos un doble enlace dentro de un anillo. Los grupos
cicloalquenilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido anteriormente.
40 Los grupos (cicloalquenil)alquilo son grupos alquilo tal como se ha definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo se reemplaza por un enlace a un grupo cicloalquenilo tal como se ha definido anteriormente.
Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que existe al menos un triple 45 enlace entre dos átomos de carbono. Por lo tanto, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CeCH, -CeC(CH3), -CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3) y - CH2CEC(CH2CH3) entre otros.
50 El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo estable de cadena lineal o ramificada que consiste en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en O, N, y S, y donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los uno o más heteroátomos se pueden colocar en cualquier posición del grupo 55 heteroalquilo, incluido entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido, así como unido al átomo de carbono más distal en el grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2CH2-S(=O)-CH3, y - CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 o -CH2-CH2-S-S-CH3.
60 Un anillo de "cicloheteroalquilo" es un anillo de cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo. Un anillo de
cicioheteroalquilo también se puede denominar un "heterociclilo", descrito a continuación.
El término "heteroalquenilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo monoinsaturado o diinsaturado de cadena lineal o ramificada estable que consiste 5 en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de O, N y S, y donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Se pueden colocar hasta dos heteroátomos consecutivamente. Los ejemplos incluyen -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)- CH3, -CH2-CH=CH-CH2-SH y -CH=CH-O-CH2CH2-O-CH3.
10
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos en el anillo. Por lo tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, criseilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos en las porciones de anillo de los 15 grupos. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos, tal como se ha definido anteriormente. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, grupos fenilo 2-, 3-, 4-, 5- o 6-sustituidos o grupos naftilo 2-8 sustituidos, que pueden estar sustituido con grupos de carbono o no carbono tales como los enumerados anteriormente.
20 Los grupos aralquilo son grupos alquilo tal como se han definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza por un enlace a un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tales como 4-etil-indanilo. El grupo aralquenilo son grupos alquenilo tal como se ha definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo tal como se ha 25 definido anteriormente.
Un grupo "aroilo", tal como se usa el término en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido mediante un grupo carbonilo exocíclico, tal como un grupo benzoilo.
30 Los grupos heterociclilo o el término "heterociclilo" incluyen compuestos de anillo aromáticos y no aromáticos que contienen 3 o más miembros del anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O y S. Por lo tanto, un heterociclilo puede ser un cicloheteroalquilo, o un heteroarilo, o si es policíclico, cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a aproximadamente 20 miembros del anillo, mientras que otros de dichos grupos tienen de 3 a aproximadamente 15 miembros del anillo. Un 35 grupo heterociclilo designado como heterociclilo C2 puede ser un anillo de 5 miembros con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 miembros con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Del mismo modo, un heterociclilo C4 puede ser un anillo de 5 miembros con un heteroátomo, un anillo de 6 miembros con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma hasta igualar el número total de átomos en el anillo. Un anillo heterociclilo también puede incluir 40 uno o más dobles enlaces. Un anillo heteroarilo es una realización de un grupo heterociclilo. La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillo condensadas que incluyen aquellas que comprenden grupos condensados aromáticos y no aromáticos. Por ejemplo, un anillo de dioxolanilo y un sistema de anillo de benzodioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado en el presente documento. La frase también incluye sistemas de anillo policíclicos que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, 45 quinuclidilo. Los grupos heterociclilo pueden estar sin sustituir, o pueden estar sustituidos tal como se ha descrito anteriormente. Los grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitarse a, grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, 50 tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero sin limitarse a, grupos piperidinilo o quinolinilo, que están 2, 3, 4, 5 o 6-sustituidos o disustituidos con grupos tales como los enumerados anteriormente.
55 Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo aromático que contienen 5 o más miembros del anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O y S; por ejemplo, los anillos de heteroarilo pueden tener de 5 a aproximadamente 8-12 miembros del anillo. Un grupo heteroarilo es una variedad de un grupo heterociclilo que posee una estructura electrónica aromática. Un grupo heteroarilo designado como heteroarilo C2 puede ser un anillo de 5 miembros con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 miembros con 60 dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Del mismo modo, un heteroarilo C4 puede ser
un anillo de 5 miembros con un heteroátomo, un anillo de 6 miembros con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma hasta igualar el número total de átomos en el anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, 5 indazolilo, bencimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir, o pueden estar sustituidos con grupos tal como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos tales como los enumerados anteriormente.
10
Un grupo "heteroaroilo", tal como se usa el término en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido mediante un grupo carbonilo exocíclico, análogo a un grupo benzoilo, pero donde el anillo de fenilo del grupo benzoilo está reemplazado por un grupo heteroarilo.
15 Varios sinónimos se pueden usar en toda la denominación de grupos heteroarilo, entre otros. Tal como se usa en el presente documento, el término "piridilo" es sinónimo de "piridinilo", el término "quinolilo" es sinónimo del término "quinolinilo", y así sucesivamente. El término "ftalimidoilo" o "ftalimido" se refiere a un grupo ftalimida unido por su átomo de nitrógeno. El término "piridoilo" se refiere a un grupo piridilcarbonilo; el término "quinoloilo" se refiere a un grupo quinolilcarbonilo, y así sucesivamente. El grupo carbonilo se puede disponer en cualquier posición; por
20 ejemplo, para "piridoilo", se indica cualquiera de las siguientes estructuras:
imagen2
donde una línea ondulada indica un punto de unión. De forma similar, el término "quinoloilo" se refiere a un anillo de 25 quinolina que porta un grupo carbonilo en cualquier posición de sustitución químicamente viable, el término "isoquinoloilo" se refiere a un anillo de isoquinolina que porta un grupo carbonilo en cualquier posición de sustitución químicamente viable, y así sucesivamente.
Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo 30 (1 -naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2- antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindano, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3- pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3- triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2 -tiazolilo, 35 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6- pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4- quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2- benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4- benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3- 40 dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro- benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2- benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo , 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-
benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 45 indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4- indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4- bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1- benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H- 50 dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepin-2 -ilo, 5H-dibenz[b,f] azepin-3-ilo, 5H-
dibenz[b,f]azepin-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11-dihidro-5H- dibenz[b,f]azepin-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-ilo, 10,11-
dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilo), y similares.
55 Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo tal como se han definido anteriormente en los que un enlace de
hidrógeno o carbono de un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente se reemplaza con un enlace a un grupo heterociclilo tal como se ha definido anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo e indol-2-il propilo.
5 Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo tal como se han definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, 10 tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero sin limitarse a, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. Un grupo alcoxi puede incluir de uno a aproximadamente 12-20 átomos de carbono unidos al átomo de oxígeno, y puede incluir además enlaces dobles o 15 triples, y también puede incluir heteroátomos. Por ejemplo, un grupo aliloxi es un grupo alcoxi dentro del significado en el presente documento. Un grupo metoxietoxi es también un grupo alcoxi dentro del significado en el presente documento, como lo es un grupo metilendioxi en un contexto en el que dos átomos adyacentes de una estructura están sustituidos con el mismo.
20 Los términos "halo" o "halógeno" o "haluro" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo.
Un grupo "haloalquilo" incluye grupos monohaloalquilo, grupos polihaloalquilo donde todos los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes, y grupos perhaloalquilo, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados 25 por átomos de halógeno, tales como flúor. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, 1,1-dicloroetilo, 1,2- dicloroetilo, 1,3-dibromo-3,3-difluoropropilo, perfluorobutilo y similares.
Un grupo "haloalcoxi" incluye grupos monohaloalcoxi, grupos polihaloalcoxi donde todos los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes, y grupos perhaloalcoxi, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados 30 por átomos de halógeno, tales como flúor. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen trifluorometoxi, 1,1-dicloroetoxi, 1,2- dicloroetoxi, 1,3-dibromo-3,3-difluoropropoxi, perfluorobutoxi y similares.
El término "perfluoroalquilo (Cx-Cy)", donde x < y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor. 35 Se prefiere perfluoroalquilo (C1-C6), más preferido es perfluoroalquilo (C1-C3), lo más preferido es -CF3.
El término "perfluoroalquileno (Cx-Cy)", donde x < y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor. Se prefiere perfluoroalquileno (C1-C6), más preferido es perfluoroalquileno (C1-C3), lo más preferido 40 es -CF2-.
Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y a un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en el resto alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
45
Un grupo "acilo" tal como se usa el término en el presente documento se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial donde 50 el átomo de carbono del carbonilo está unido a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo tal como se define el término en el presente documento. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales unidos al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir enlaces dobles o triples dentro del significado en el presente documento. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado en el presente documento. Un grupo nicotinoilo (piridil-3-carbonilo) 55 es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado en el presente documento. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoilo y acriloilo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está unido al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
60 El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3
donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo, arilo y similares. Las aminas incluyen, pero sin limitarse a, R-NH2, por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH donde cada R se selecciona independientemente, tal como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas y similares; y R3N donde cada R se selecciona independientemente, tal como trialquilaminas, dialquiladlaminas, 5 alquildiarilaminas, triarilaminas y similares. El término "amina" también incluye iones amonio, tal como se usan en el presente documento.
Un grupo "amino" es un sustituyente de forma -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, donde cada R se selecciona independientemente, y formas protonadas de cada uno, excepto para -NR3+, que no puede protonarse. Por 10 consiguiente, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino se puede considerar una amina. Un "grupo amino" dentro del significado en el presente documento puede ser un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario. Un grupo "alquilamino" incluye un grupo monoalquilamino, dialquilamino y trialquilamino.
Un ion "amonio" incluye el ion amonio NH4+ sin sustituir, pero a menos que se especifique lo contrario, también 15 incluye cualquier forma de amina protonada o cuaternizada. De este modo, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio y aminas, dentro del significado en el presente documento.
El término "amida" (o "amido") incluye grupos C- y N-amida, es decir, grupos -C(O)NR2 y NRC(O)R, respectivamente. Los grupos amida por lo tanto incluyen, pero sin limitarse a, grupos carboxamida primarios (20 C(O)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(O)nR2, donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
El término "azida" se refiere a un grupo N3. Una "azida" puede ser una azida orgánica o puede ser una sal del anión azida (N3-). El término "nitro" se refiere a un grupo NO2 unido a un resto orgánico. El término "nitroso" se refiere a un 25 grupo NO unido a un resto orgánico. El término nitrato se refiere a un grupo ONO2 unido a un resto orgánico o a una sal del anión nitrado (NO3").
El término "uretano" ("carbamoilo" o "carbamilo") incluye grupos N- y O-uretano, es decir, grupos -NRC(O)OR y - OC(O)NR2, respectivamente.
30
El término "sulfonamida" (o "sulfonamido") incluye grupos S- y N-sulfonamida, es decir, grupos -SO2NR2 y NRSO2R, respectivamente. Los grupos sulfonamida incluyen, por lo tanto, pero no se limitan a, grupos sulfamoilo (-SO2NH2). Se entiende que una estructura de organosulfuro representada por la fórmula -S(O)(NR) se refiere a una sulfoximina, donde tanto los átomos de oxígeno como los de nitrógeno están unidos al átomo de azufre, que también está unido 35 a dos átomos de carbono.
El término "amidina" o "amidino" incluye grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Típicamente, un grupo amidino es - C(NH)NH2.
40 El término "guanidina" o "guanidino" incluye grupos de la fórmula -NRC(NR)NR2. Típicamente, un grupo guanidino es -NHC(NH)NH2.
La invención puede proporcionar una forma de sal de un compuesto de la invención, es decir, una estructura tal como se muestra, pero en forma de una sal, tal como una sal de una amina y un ácido. Los compuestos de la 45 invención pueden ser aminas, y como tales pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales pueden usarse como formas de dosificación para pacientes, en cuyo caso las sales son "sales farmacéuticamente aceptables", o pueden ser sales formadas con cualquier ácido que sea útil, por ejemplo, en el procesamiento químico. Una "sal" tal como es bien conocida en la técnica incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los 50 ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio y similares; con sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, que incluyen sales de tetraalquilamonio tales como tetrametilamonio u otros cationes tales como trimetilsulfonio y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ion que ha sido aprobado para el consumo humano y generalmente no es tóxico, tal como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un 55 "zwitterión" es una sal interna tal que se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno que forma un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, aminoácidos tales como la glicina pueden existir en una forma zwitteriónica. Un "zwitterión" es una sal dentro del significado en el presente documento. Los compuestos de la presente invención pueden asumir la forma de sales. El término "sales" abarca sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser 60 "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que
poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente inaceptables pueden, no obstante, poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la puesta en práctica de la presente invención, tal como utilidad por ejemplo en el proceso de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la invención.
5
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, 10 ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactérico y galacturónico. Los ejemplos de 15 sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos y de metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de bases 20 farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas preparadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N- metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables generalmente no son útiles como medicamentos, dichas sales pueden ser útiles, por ejemplo, como productos intermedios en la síntesis de 25 compuestos de fórmula (I), por ejemplo en su purificación por recristalización. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de acuerdo con la fórmula (I) haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de acuerdo con la fórmula (I). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o de base inorgánicas u orgánicas no tóxicas, véase, por ejemplo, Litef al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int. J. Pharm., 33, 201-217.
30
Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tales como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Tal como se usa el término en el presente documento, un "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, aunque puede estar hidratado, no es un hidrato tal como se usa el término en el 35 presente documento.
Un "solvato" es una composición similar, excepto que un disolvente distinto al agua reemplaza al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que de nuevo puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Tal como se usa el término en el presente documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un 40 compuesto en solución en un disolvente, aunque puede estar solvatado, no es un solvato tal como se usa el término en el presente documento.
Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la materia reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier miembro 45 individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado de entre el grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de que X es bromo y cloro están completamente descritas. Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la materia reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de grupos de 50 Markush. De este modo, por ejemplo, si X se describe como seleccionado de entre el grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, e Y se describe como seleccionado de entre el grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones de que X es bromo e Y es metilo están completamente descritas.
La presente invención abarca además compuestos aislados de acuerdo con la fórmula (I). La expresión "compuesto 55 aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I), o una mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), donde el compuesto aislado se ha separado de los reactivos usados, y/o subproductos formados, en la síntesis del compuesto o compuestos. "Aislada" no significa que la preparación sea técnicamente pura (homogénea), sino que es suficientemente pura para formar compuestos en una forma en la que pueda usarse terapéuticamente. Preferentemente, un "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I) o una mezcla 60 de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), que contiene el compuesto o mezcla de compuestos nombrada de
acuerdo con la fórmula (I) en una cantidad de al menos el 10 por ciento en peso del peso total. Preferentemente, la preparación contiene el compuesto o mezcla de compuestos nombrada en una cantidad de al menos el 50 por ciento en peso del peso total; más preferentemente al menos el 80 por ciento en peso del peso total; y de la forma más preferentemente al menos el 90 por ciento, al menos el 95 por ciento o al menos el 98 por ciento en peso del peso 5 total de la preparación. Los compuestos de la invención y los compuestos intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción y extracción líquido-líquido, extracción en fase sólida, destilación, recristalización o cromatografía, incluyendo cromatografía en columna ultrarrápida o HPLC.
Isomería y tautomería en compuestos de la invención
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Tautomería
Dentro de la presente invención, debe entenderse que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería mediante el cual dos compuestos químicos son capaces de fácil interconversión 15 intercambiando un átomo de hidrógeno entre dos átomos, a cualquiera de los cuales forma un enlace covalente. Dado que los compuestos tautoméricos existen en equilibrio móvil entre sí, pueden considerarse formas isoméricas diferentes del mismo compuesto. Debe entenderse que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas. Sin embargo, también debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica, y no se limita simplemente a cualquier forma 20 tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas y debe entenderse que la memoria descriptiva abarca todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos extraídos, no sólo aquellas formas que ha sido conveniente mostrar gráficamente en el presente documento. Por ejemplo, la tautomería puede ser exhibida por un grupo pirazolilo unido como se indica por la línea ondulada. Aunque ambos sustituyentes se denominarían un 25 grupo 4-pirazolilo, es evidente que un átomo de nitrógeno diferente porta el átomo de hidrógeno en cada estructura.
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Dicha tautomería también puede producirse con pirazoles sustituidos tales como 3-metil, 5-metil o 3,530 dimetilpirazoles, y similares. Otro ejemplo de tautomería es la tautomería de amido-imido (lactama-lactima cuando es cíclica), tal como se ve en compuestos heterocíclicos que portan un átomo de oxígeno en anillo adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo. Por ejemplo, el equilibrio:
O OH
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35
es un ejemplo de tautomería. Por consiguiente, una estructura representada en el presente documento como un tautómero pretende incluir también el otro tautómero.
Isomería óptica
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Se entenderá que, cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos pueden existir en, y pueden aislarse como formas enantioméricas o diastereoméricas puras o como mezclas racémicas. La presente invención incluye, por lo tanto, posibles enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos de los compuestos de la invención.
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Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros individuales se designan de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La prioridad de los sustituyentes se clasifica basándose en los pesos 50 atómicos, un peso atómico más alto, según lo determinado por el procedimiento sistemático, que tiene una clasificación de mayor prioridad. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de modo que el grupo de clasificación más baja se aleje del observador. A continuación, si el orden de clasificación descendente de los otros grupos avanza en el sentido de las agujas del reloj, la molécula se designa (R) y si la clasificación descendente de los otros grupos avanza en sentido contrario a las agujas del reloj, la 55 molécula se designa (S). En el ejemplo del esquema 14, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El
átomo de menor clasificación, D, está orientado lejos del observador.
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5 La presente invención pretende abarcar diastereómeros así como sus formas racémicas y resueltas, diastereoméricamente y enantioméricamente puras y sus sales. Los pares diastereoméricos se pueden resolver mediante técnicas de separación conocidas que incluyen cromatografía de fase normal y de fase inversa, y cristalización.
10 "Isómero óptico aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del o de los isómeros ópticos correspondientes de la misma fórmula. Preferentemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente el 80 %, más preferentemente al menos el 90 % puro, aún más preferentemente al menos el 98 % puro, de la forma más preferente al menos aproximadamente el 99 % puro, en peso. Los compuestos de la presente invención se proporcionan en cualquiera de estos grados de pureza enantiomérica, por ejemplo, una mezcla racémica de 15 enantiómeros (50 % enantioméricamente pura), u 80 % enantioméricamente pura, o 90 % enantioméricamente pura, o 98 % enantioméricamente pura o 99+ % enantioméricamente pura.
Los isómeros ópticos aislados pueden purificarse a partir de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quiral bien conocidas. De acuerdo con uno de dichos procedimientos, una mezcla racémica de un compuesto de la 20 invención, o un intermedio quiral del mismo, se separa en isómeros ópticos puros al 99 % en peso mediante HPLC usando una columna quiral adecuada, tal como un miembro de la serie de la familia DAICEl® CHIRALPAK® de columnas (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón). La columna se hace funcionar de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
25 Los isómeros ópticos aislados (compuestos enantioméricamente puros) también pueden prepararse mediante el uso de intermedios quirales o catalizadores en síntesis. Cuando se usa un producto intermedio sintético quiral, el centro óptico (centro quiral) puede conservarse sin racemización durante el resto del procedimiento preparatorio, como es bien conocido en la técnica. El catalizador quiral puede usarse para impartir al menos cierto grado de pureza enantiomérica a productos de reacciones catalizadas por el catalizador quiral. Y, en algunos casos, pueden 30 obtenerse compuestos que tienen al menos cierto grado de enriquecimiento enantiomérico mediante procesos físicos tales como cristalización selectiva de sales o complejos formados con adyuvantes quirales.
Isomería rotacional
35 Se entiende que, debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia que proporciona algún carácter de doble enlace al enlace C-N) de rotación restringida alrededor la unión de enlace amida (tal como se ilustra a continuación) es posible observar especies de rotámeros separadas e incluso, en algunas circunstancias, aislar dichas especies (véase a continuación). Se entiende además que ciertos elementos estructurales, que incluyen la masa estérica o los sustituyentes en el nitrógeno amídico, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero en la 40 medida en que un compuesto pueda aislarse, y existir indefinidamente, como un rotámero estable individual. La presente invención incluye, por lo tanto, cualquier posible rotámero estable de fórmula (I) que sea biológicamente activo en el tratamiento del cáncer u otras patologías proliferativas.
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Regioisomería
Los compuestos preferidos de la presente invención tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, que está relacionada con la relación de actividad estructural demostrada por la clase del compuesto. A menudo, dicha disposición de sustitución se indica mediante un sistema de numeración; sin embargo, 5 los sistemas de numeración a menudo no son coherentes entre diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales están especificadas por la nomenclatura común "para" para la sustitución 1,4, "meta" para la sustitución 1,3 y "orto" para la sustitución 1,2, tal como se muestra a continuación.
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En diversas realizaciones, se proporciona un compuesto tal como se muestra en cualquiera de los ejemplos, o entre los compuestos ejemplares. Las disposiciones pueden aplicarse a cualquiera de las categorías o realizaciones divulgadas donde una cualquiera o más de las otras realizaciones o especies divulgadas anteriormente pueden 15 excluirse de dichas categorías o realizaciones.
En diversas realizaciones, el compuesto o conjunto de compuestos, tal como se usan en los procedimientos de la invención, puede ser uno cualquiera de cualquiera de las combinaciones y/o subcombinaciones de las realizaciones enumeradas anteriormente.
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Descripción
En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I),
25
donde
A comprende arilo o heteroarilo;
30 B está ausente, o comprende arilo, ariloxi, heteroarilo o heteroariloxi; donde AoB, o ambos, pueden estar independientemente sin sustituir o pueden estar independientemente mono o multisustituidos con J o con R', o ambos;
D comprende arilo, aroilo, heteroarilo o heteroaroilo, donde D puede estar sin sustituir o puede estar mono o independientemente multisustituido con J o con R', o con ambos;
35 Z es N u O, siempre que cuando Z es O, R2 esté ausente
R1 comprende independientemente en cada aparición halo, oxo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), aciloxi (C1- 4), acilamido (C1-4), haloalquilo, haloalcoxi, NRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)ORa, SO2Ra, SO2NRaRbcicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;
o uno o más grupos R1 junto con el anillo al que están unidos forman un sistema de anillo biciclo[2.2.2], biciclo[3.3.0] 40 o biciclo[4.3.0], donde cualquier sistema de anillo biciclo puede estar condensado en cis o condensado en trans, donde cualquier alquilo, alcoxi, sistema de anillo biciclo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo o heteroarilo puede estar mono o independientemente multisustituido con J o R', o ambos;
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Ra y Rb son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo (C1-4), aralquilo, acilo (C1-5) o Ra y Rb junto a un atómo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de entre 4 y 7 miembros opcionalmente más, que comprende entre 1 y 2 NRc, O, S, SO o SO2, donde Rc es H o alquilo, donde cualquier Ra, Rb, o Rc puede ser mono- o independientemente multisustituido por J,R' o ambos
5 R2 comprende H, alquilo (C1-4), o acilo (C1-5), o R2 junto con D y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido, donde cualquier grupo alquilo, acilo o ftalimido está opcionalmente mono o independientemente multisustituido con J o R', o ambos;
J es halógeno, alquilo (C1-C6), OR', CN, CF3, OCF3, =O, =S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, (CH2)ü-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)R', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)C(O)R', 10 (CH2)o-pC(O)CH2C(O)R', (CH2)ü-pC(S)R', (CH2)ü-pC(O)OR', (CH2)ü-pOC(O)R', (CH2)o-pC(O)N(R')2, (CH2)ü-
pOC(O)N(R')2, (CH2)ü-pC(S)N(R')2, (CH2)ü-pNH-C(O)R', (CH2)ü-pN(R')N(R')C(O)R', (CH2)ü-pN(R')N(R')C(O)OR', (CH2)ü- pN(R')N(R')CON(R')2, (CH2)ü-pN(R')SO2R', (CH2)ü-pN(R')SO2N(R')2, (CH2)ü-pN(R')C(O)OR', (CH2)ü-pN(R')C(O)R', (CH2)ü-p-N(R')C(S)R', (CH2)ü-pN(R')C(O)N(R')2, (CH2)ü-pN(R')C(S)N(R')2, (CH2)ü-pN(COR')COR', (CH2)ü-pN(OR')R', (CH2)ü-pC(=NH)N(R')2, (CH2)ü-pC(O)N(OR')R' o (CH2)ü-pC(=NOR')R';
15 donde, cada R' es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cicloalquilo (C3-C1ü), cicloalquenilo (C3-C1ü), [cicloalquilo (C3-C1ü) o cicloalquenilo (C3-C1ü)]-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], arilo (C6-C1ü), arilo (C6-C1ü)-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heterociclilo mono o bicíclico de 3-1ü miembros, heterociclilo mono o bicíclico de 3-1ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heteroarilo mono o bicíclico de 5-1ü miembros y heteroarilo 2ü monocíclico o bicíclico de 5-1ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], donde R' está sustituido con ü-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre JR;
o, cuando dos grupos R' están unidos a un átomo de nitrógeno o a dos átomos de nitrógeno adyacentes, los dos grupos R' junto con el átomo o átomos de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros, o un sistema de anillo heterocíclico de 8 a 2ü miembros, bicíclico o tricíclico, donde 25 cualquier anillo o sistema de anillo puede contener 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en N, NR', O, S, S(O) y S(O)2, donde cada anillo está sustituido con ü-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre JR; donde, en cualquier sistema de anillo bicíclico o tricíclico, cada anillo está condensado linealmente, puenteado o espirocíclico, donde cada anillo es aromático o no aromático, donde cada anillo puede condensarse a un arilo (C6-C^), heteroarilo mono o bicíclico de 5-1ü miembros, cicloalquilo (C3-C™) o heterociclilo 3ü monocíclico o bicíclico de 3-1ü miembros;
JR es halógeno, OR, CN, CF3, OCF3, =O, =S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, (CH2)ü-pN(R)2, (CH2)ü-pSR, (CH2)ü- pS(O)R, (CH2)ü-pS(O)2R, (CH2)ü-pS(O)2N(R)2, (CH2)ü-pSO3R, (CH2)ü-pC(O)R, (CH2)ü-pC(O)C(O)R, (CH2)ü-
pC(O)CH2C(O)R, (CH2)ü-pC(S)R, (CH2)ü-pC(O)OR, (CH2)ü-pOC(O)R, (CH2)ü-pC(O)N(R)2, (CH2)ü-pOC(O)N(R)2, (CH2)ü- pC(S)N(R)2, (CH2)ü-pNH-C(O)R, (CH2)ü-pN(R)N(R)C(O)R, (CH2)ü-pN(R)N(R)C(O)OR, (CH2)ü-pN(R)N(R)CON(R)2, 35 (CH2)ü-pN(R)SO2R, (CH2)ü-pN(R)SO2N(R)2, (CH2)ü-pN(R)C(O)OR, (CH2)ü-pN(R)C(O)R, (CH2)ü-pN(R)C(S)R, (CH2)ü- pN(R)C(O)N(R)2, (CH2)ü-pN(R)C(S)N(R)2, (CH2)ü-pN(COR)COR, (CH2)ü-pN(OR)R, (CH2)ü-pC(=NH)N(R)2, (CH2)ü- pC(O)N(OR)R y (CH2)ü-pC(=NOR)R; y,
R es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cicloalquilo (C3-C1ü), cicloalquenilo (C3-C™), [cicloalquilo (C3-C1ü) o cicloalquenilo (C3-C1ü)]-[alquilo (C1-C12) o 4ü alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], arilo (C6-C1ü), arilo (C6-C1ü)-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heterociclilo mono o bicíclico de 3-1ü miembros, heterociclilo mono o bicíclico de 3-1ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)], heteroarilo mono o bicíclico de 5-1ü miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-1ü miembros-[alquilo (C1-C12) o alquenilo (C2-C12) o alquinilo (C2-C12)]; m es ü, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n es 1, 2 o 3; p = ü, 1 o 2; r = ü, 1, 2 o 3;
45 o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas realizaciones, Z puede ser un átomo de nitrógeno, sustituido con R2 tal como se define en el presente documento. Cuando D comprende un grupo carbonilo (por ejemplo, piridoilo, quinoloilo, benzofuranoilo y similares), a continuación Z como un átomo de nitrógeno forma un enlace amida con el grupo D. Cuando D no comprende un 5ü grupo carbonilo en la posición de unión (piridilo, quinolilo, benzofuranilo, y similares), entonces Z como un átomo de nitrógeno forma un enlace amina con el grupo D.
En otras realizaciones, Z puede ser un átomo de oxígeno, en cuyo caso R2 está ausente. Cuando D comprende un grupo carbonilo (por ejemplo, piridoilo, quinoloilo, benzofuranoilo y similares), Z como un átomo de oxígeno forma un 55 enlace éster con el grupo D. Cuando D no comprende un grupo carbonilo en la posición de unión (piridilo, quinolilo, benzofuranilo, y similares), entonces Z como un átomo de oxígeno forma un enlace éter con el grupo D.
En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A comprende fenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo o quinolilo, donde A pueden estar cada uno independientemente sin sustituir o pueden estar cada 6ü uno independientemente mono o multisustituidos con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde B comprende fenilo, piridilo, pirazidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, (1,2,3)-triazolilo, (1,2,4)- triazolilo, donde B pueden estar cada uno independientemente sin sustituir o cada uno puede estar 5 independientemente mono o multisustituido con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde D comprende piridilo, piridoilo, piridazinilo, piridazinoilo, pirimidinilo, pirimidinoilo, pirazinilo, pirazinoilo, quinolilo, quinoloilo, benzofuranilo, benzofuranoilo, benzoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o benzotiazoloilo; o donde D combinado con R2 y el 10 átomo de nitrógeno al que están unidos comprende ftalimidoilo, donde D puede estar sin sustituir o puede estar mono o independientemente multisustituido con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende un compuesto bicíclico de cualquiera de las fórmulas (IIA) o (IIB)
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o cualquier sal o hidrato de los mismos. La fórmula (IIA) es un sistema biciclo[3.3.0], y la fórmula (IIB) es un sistema biciclo[4.3.0], y en ambas fórmulas (IIA) y (IIB), Z de fórmula (I) es nitrógeno. La unión del anillo biciclo puede estar 20 condensada en cis o condensada en trans, y la cadena lateral puede tener cualquier orientación relativa estereoquímicamente en cualquiera de las fórmulas (IIA) a (IID). La invención puede proporcionar formas diastereoméricas mixtas o puras, cualquiera de las cuales puede ser racémica o enantioméricamente enriquecida. Como alternativa, estos sistemas de anillo biciclo pueden incluirse en estructuras análogas donde Z de fórmula (I) es oxígeno. En diversas realizaciones, la invención puede proporcionar un compuesto de fórmula (IIC), un sistema 25 biciclo[3.3.0], o de fórmula (IID), un sistema biciclo[4.3.0]:
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En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende cualquiera de las 30 fórmulas (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IIIE) o (IIIF):
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donde Z, D, R1, m y R2 son tal como se definen para la fórmula (I), n es 1 o 2, q = 1, 2 o 3, r = 1 o 2; Het1 es un pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, trizolilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o J-sustituido; Ar1 es un fenilo sin sustituir o J-sustituido; donde J-sustituido indica la presencia de 1-3 sustituyentes J; o cualquier sal o 10 hidrato de los mismos. En diversas realizaciones, cada J se selecciona independientemente de entre el conjunto que consiste en F, Cl y metoxi. Más específicamente, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IIIE) o (IIIF), donde n = 1 o 2 (es decir, una pirrolidina (prolina), o una piperidina), y donde m = 1 o 2. En diversas realizaciones, R1 es F, oxo, metilo, trifluorometilo, hidroxi, acetoxi, metoxi, NH2, N- metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N-isopropilamino, N-bencilamino, hidroxietilamino o acetamido; o 15 cualquier sal o hidrato de los mismos. Más específicamente, la invención proporciona en diversas realizaciones un compuesto de cualquiera de las fórmulas (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IIIE) o (IIIF) donde D comprende piridilo, piridoilo, quinolilo, quinoloilo o benzofuranilo, o donde D combinado con R2 y el átomo de nitrógeno al que están unidos comprende ftalimidoilo o cualquier sal o hidrato de los mismos.
20 En diversas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que comprende un compuesto de fórmula (IVA)
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5
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o un compuesto de fórmula (IVC)
10
o un compuesto de fórmula (IVD)
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15 donde A, B y R1, son tal como se definen en el presente documento, donde m = 1 o 2, n = 1 o 2; r = 1 o 2;
y r = 1 o 2; y Het2 es un quinolilo, piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo sin sustituir o J- sustituido; donde J-sustituido indica la presencia de 1-3 sustituyentes J; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
20 En diversas realizaciones, la invención puede proporcionar un compuesto de fórmula (VA) o de fórmula (VB):
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donde A, B, D, R2, son tal como se definen en el presente documento, y r = 1 o 2; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
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En diversas realizaciones, la invención proporciona cualquiera de los compuestos tal como se enumeran en la "tabla 1: compuestos ejemplares de la invención," o cualquier sal o hidrato de los mismos. Los compuestos de la invención pueden poseer bioactividad como moduladores del receptor de orexina, por ejemplo, como antagonistas del receptor de orexina, tal como se describe con mayor detalle a continuación.
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Procedimientos y usos farmacéuticos
"Tratar" o "tratamiento" dentro del significado en el presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de una mayor progresión o empeoramiento de esos 15 síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. De manera similar, como se usa en el presente documento, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en todo o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o ralentiza la progresión o empeoramiento adicional de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una 20 cantidad efectiva, a dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos compensan los efectos tóxicos o perjudiciales de los compuestos de la invención. Otro aspecto de una realización de la invención proporciona las composiciones de los compuestos de la invención, solos o en combinación con otro medicamento. Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención incluyen 25 estereoisómeros, tautómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo tal como se describe en el documento Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
30
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo habitualmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de ampolla, cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el compuesto activo se mezcla con un vehículo, o cuando el vehículo sirve 35 como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede estar adsorbido en un vehículo sólido granular, por ejemplo, contenido en una bolsita. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, alabastro, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, 40 gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres alquílicos inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
45
Las formulaciones se pueden mezclar con agentes auxiliares que no reaccionen perjudicialmente con los compuestos activos. Dichos aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para influir sobre la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones también se pueden esterilizar si se desea.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte efectivamente el compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o
parenteral, por ejemplo, rectal, depósito de liberación lenta, solución oftálmica, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal o una pomada, siendo preferida la vía oral.
Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula 5 de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que 10 pueden prepararse usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de una suspensión, que se prepara con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, los aceites estériles pueden emplearse como disolventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos 15 grasos, mono-, di- o triglicéridos.
Para la inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada tal como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, polvos liofilizados, secados en secador rotativo o secados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o 20 particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección tal como inyección en embolada o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes multidosis.
25 Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las formulaciones también pueden formularse para liberación controlada o para liberación lenta.
Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o 30 alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto prolongado de almacenamiento y/o administración. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de liberación lenta. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, polilactida-poliglicolida. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y 35 poli(anhídridos).
Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, disuelto o suspendido en un vehículo líquido, preferentemente un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción 40 tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
45 Los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un vehículo o aglutinante de carbohidrato o similares, son particularmente adecuados para aplicación oral. Los vehículos preferidos para comprimidos, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Se puede usar un jarabe o elixir en los casos en que se puede emplear un vehículo edulcorado.
50 Un comprimido que puede prepararse mediante técnicas de formación de comprimidos convencionales puede contener:
Núcleo:
Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 250 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)® 1,5 mg

Celulosa, microcrist. (Avicel)® 70 mg
Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol)® 7,5 mg

Estearato de magnesio Ad.
Revestimiento:

HPMC aprox. 9 mg
_______________*Mywacett 9-40 T aprox.__________________________________0,9 mg
*Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento en película.
Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de 5 gelatina n.° 1. Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente 250 mg de compuestos de la invención en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica estéril, para producir una preparación inyectable.
En diversas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 10 la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente.
En diversas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse para modular, tal como activar (agonista), o bloquear la activación de (antagonista), un receptor de orexina. Por consiguiente, en diversas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento para modular un receptor de orexina que comprende poner en contacto el 15 receptor con una cantidad o concentración efectiva de un compuesto de la invención. El receptor de orexina puede ser OX1 u OX2. En diversas realizaciones, el compuesto de la invención es un antagonista de un receptor de orexina tal como OX1 u OX2, o ambos, y puede ser un inhibidor selectivo de uno u otro. En diversas realizaciones, la puesta en contacto puede tener lugar in vivo en tejidos de un paciente, tal como un paciente humano.
20 En diversas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección en un paciente donde la modulación de un receptor de orexina está médicamente indicada, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención en una dosis, a una frecuencia y durante un tiempo para proporcionar un efecto beneficioso al paciente. La modulación, tal como el agonismo o el antagonismo, de un receptor de orexina puede estar médicamente indicada en el tratamiento de una afección cuando el receptor de orexina desempeña un papel 25 metabólico o regulador. Ciertas afecciones pueden tratarse mediante modulación selectiva de una única clase de receptor de orexina, tal como la modulación de OX1, mientras que OX2 no resulta influido por la administración del compuesto de la invención a la dosis proporcionada. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser antagonistas de orexina-1, y algunos de ellos son antagonistas selectivos de orexina-1 con respecto a orexina-2. Por "selectivo" se entiende que un receptor es modulado a concentraciones del compuesto al menos 10 30 veces menores que las concentraciones a las que el receptor comparativo es modulado por el compuesto. Por consiguiente, en diversas realizaciones, el compuesto de la invención puede ser un modulador selectivo, por ejemplo, un antagonista, del receptor de orexina OX1. O bien, el compuesto de la invención puede ser un modulador selectivo (por ejemplo, antagonista) de un receptor de orexina OX2. O el compuesto de la invención puede modular adicionalmente otros tipos o clases de receptores que tienen afinidad por una o más formas de la clase orexina de 35 ligandos peptídicos naturales.
En diversas realizaciones, puede usarse la modulación de un receptor de orexina, por ejemplo, el antagonismo de orexina-1 por un compuesto de la invención para tratar una afección en un paciente donde la afección comprende un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso de o adicción a las 40 drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, enfermedades gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del estado de ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, 45 trastorno psicosexual y nefropatía. El abuso de y la adicción a las drogas pueden incluir abuso de o adicción a la cocaína, los opiáceos las anfetaminas o la nicotina.
En diversas realizaciones, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para el tratamiento de una afección en un paciente. Por ejemplo, puede usarse un compuesto de la invención en la preparación de un 50 medicamento para administración a un paciente que padece una afección. Más específicamente, la afección puede
comprender un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso de o adicción a las drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, enfermedades gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, enfermedades 5 relacionadas con el sistema inmunitario, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del estado de ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual y nefropatía. El abuso de y la adicción a las drogas pueden incluir abuso de o adicción a la cocaína, los opiáceos, las anfetaminas o la nicotina.
10 Se cree que el antagonismo de orexina-1, en particular, está médicamente indicado para el tratamiento de las afecciones enumeradas anteriormente. Por antagonismo se entiende bloquear un receptor, en este caso un receptor de orexina, sin hacer que transduzca una señal. Es decir, el antagonismo da como resultado el bloqueo de un ligando endógeno o exógeno para que no active, o cause el agonismo, del receptor.
15 Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, especialmente a un ser humano que necesite dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de una afección. Dichos mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, mascotas domésticas y animales de granja, como animales no domésticos, tal como la fauna silvestre.
20 Los compuestos de la invención son efectivos en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, se pueden usar dosis de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2000 mg por día. Una dosis típica es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por día. Al elegir un régimen para pacientes, con frecuencia puede ser necesario 25 comenzar con una dosis más alta y, cuando la afección está bajo control, reducir la dosis. La dosificación exacta dependerá de la actividad del compuesto, la vía de administración, la terapia deseada, la forma en que se administra, el sujeto a tratar y el peso corporal del sujeto a tratar, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
30 Generalmente, los compuestos de la invención se dispensan en forma de dosificación unitaria que incluye de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg de principio activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria.
Habitualmente, las formas de dosificación adecuadas para administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica 35 incluyen de aproximadamente 125 pg a aproximadamente 1250 mg, preferentemente de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 250 mg, de los compuestos mezclados con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación pueden administrarse diariamente, o más de una vez al día, tal como dos o tres veces al 40 día. De forma alternativa, las formas de dosificación pueden administrarse con menos frecuencia que a diario, tal como cada dos días, o semanalmente, si el médico que prescribe lo considera recomendable.
Está dentro de los conocimientos ordinarios evaluar cualquier compuesto divulgado y reivindicado en el presente documento para eficacia en la modulación de un receptor de orexina y en los diversos ensayos celulares usando los 45 procedimientos descritos anteriormente o descubiertos en la bibliografía científica. Por consiguiente, el experto en la materia puede preparar y evaluar cualquiera de los compuestos reivindicados sin excesiva experimentación.
Cualquier compuesto que se descubra que es un modulador, agonista o antagonista eficaz, también se puede analizar en modelos en animales y en estudios clínicos en seres humanos usando la habilidad y experiencia del 50 investigador para guiar la selección de dosis y regímenes de tratamiento.
Preparación de compuestos de la invención
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con procedimientos bibliográficos establecidos para 55 compuestos análogos y técnicas generales y reacciones bien conocidas por los expertos en la materia.
Como se muestra en el esquema sintético general A, a continuación, un precursor de 2-(aminometil)pirrolidina, 2- (aminometil)piperidina o aminometilaziridina (es decir, donde n = 1, 2 o 3), apropiadamente sustituido con grupos R1 puede acoplarse secuencialmente con el fragmento B-A-C(=O) y el fragmento D para proporcionar un compuesto de 60 la invención. Las etapas de acoplamiento pueden llevarse a cabo en cualquier orden, si es necesario usando grupos
protectores apropiados para grupos funcionales R1 o J con los que pueden ser sustituidos los reactantes. El esquema sintético general I detalla una síntesis para compuestos donde el grupo Z es nitrógeno.
imagen17
5
Para un compuesto de fórmula (I) donde R2 es hidrógeno, el compuesto puede prepararse a partir de una aminometilpirrolidina, aminometilpiperidina o aminometilaziridina apropiadamente protegida, como se muestra. El grupo PG designa un grupo N-protector, como es bien conocido en la técnica, para permitir que se produzca la acilación selectiva del nitrógeno del anillo para la reacción con un ácido carboxílico B-A-C(=O)-OH activado, donde X 10 representa un grupo activador de carboxilo, por ejemplo, un N-hidroxi éster, o una O-acilisourea, o un halógeno. El ácido carboxílico puede activarse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica, por ejemplo, usando HATU como se describe a continuación en el procedimiento sintético general A en los ejemplos, a continuación. Entonces, el intermedio acilado puede experimentar la desprotección del grupo protector de aminometilo (PG) usando técnicas adecuadas para el grupo protector particular, y el grupo amino reacciona a continuación con una 15 forma activada del grupo D. Por ejemplo, si D comprende un grupo ácido carboxílico que se acopla con el grupo aminometilo para formar una amida, el grupo ácido carboxílico puede activarse usando las técnicas descritas anteriormente para formar la especie activada D-X, que a continuación forma el producto final. Para los casos en que D es un arilo, heteroarilo o anillo heterocíclico, el grupo aminometilo puede reaccionar con el correspondiente arilo, heteroarilo o haluro heterocíclico mediante una reacción de desplazamiento en presencia de una base o a 20 través de procedimientos estándar mediados por metales (Buchwald, Ulmann) conocidos por los expertos en la materia. Para una elaboración adicional de R2, el átomo de nitrógeno puede hacerse reaccionar con un reactivo apropiado; por ejemplo, por alquilación, para proporcionar compuestos de fórmula (I) donde R2 es distinto de hidrógeno.
25 Se entiende que la síntesis puede avanzar en una secuencia alternativa comenzando con un precursor de aminometilpirrolidina, aminometilpiperidina o aminometilaziridina cuando el grupo protector está en el átomo de nitrógeno del anillo y el grupo aminometilo exocíclico está desprotegido. La condensación con el fragmento D, seguida de la desprotección del átomo de nitrógeno del anillo y el acoplamiento con el ácido carboxílico B-A-C(=O)-X activado puede proporcionar el compuesto de fórmula (I).
30
Cuando el grupo Z de fórmula (I) es un átomo de oxígeno, acoplando el grupo D que porta un grupo saliente apropiado con un compuesto análogo al penúltimo intermediario mostrado en el esquema I anterior, pero que porta un grupo hidroxilo en lugar de un grupo amino en la cadena lateral.
35 Como alternativa, la síntesis de un compuesto de fórmula (I) puede conseguirse de acuerdo con el esquema
sintético general II, a continuación, donde un fragmento D-NH2 se acopla con una 2-metilpirrolidina o piperidina activada, que puede derivatizarse con el fragmento B-A-C(=O)OH antes o después del acoplamiento.
Para las realizaciones de la estructura donde el grupo Z de fórmula (I) es un átomo de oxígeno, un fragmento D-OH 5 puede acoplarse con un fragmento B-A-C activado apropiadamente, que porta un grupo carboxilo (para formar un éster) o un grupo saliente (para formar un éter).
imagen18
10 Una pirrolidina o piperidina o aziridina apropiadamente sustituida puede portar un grupo Y para desplazamiento eventual en una reacción de sustitución nucleófila por la amina D-NHR2, particularmente cuando el grupo D no está unido al átomo de nitrógeno a través de un grupo carbonilo, por ejemplo, cuando D es piridilo en lugar de piridoilo, quinolilo en lugar de quinoloilo, etc. Por ejemplo, cuando D es piridilo y R2 es hidrógeno, el reactivo D-NHR2 puede ser una aminopiridina, tal como 2-, 3- o 4-aminopiridina. Por ejemplo, Y puede ser un halo, o Y puede ser un 15 hidroxilo. Se entiende que Y puede estar en una forma protegida para la primera etapa, si es necesario, luego se desprotege y se activa para el acoplamiento con DNHR2 Por ejemplo, Y puede ser un grupo hidroxilo protegido en el acoplamiento del primer reactivo con el ácido carboxílico B-A-C(=O)-X activado, que a continuación se convierte en Y que es un grupo hidroxilo libre, seguido de activación para el desplazamiento nucleófilo, por ejemplo, como un éster de sulfonato, para proporcionar el tercer reactivo anterior que a continuación se condensa con el reactivo D- 20 NHR2 para proporcionar el compuesto de fórmula (I). Y también puede ser un grupo carboxaldehído y acoplarse con DNHR2 por aminación reductiva. En el producto final (I) o (II) en el esquema sintético II, anterior, el átomo marcado con Y se convierte en el grupo Z de fórmula (I).
En el esquema sintético II, también se entiende que la secuencia puede avanzar en un orden alternativo de etapas, 25 es decir, acoplamiento del reactivo D-NHR2 con el sistema de anillo portador de Y activado (con el átomo de nitrógeno del anillo opcionalmente protegido según sea necesario), seguido por desprotección del nitrógeno del anillo y acoplamiento con el ácido carboxílico B-A-C(=O)-X activado.
Como alternativa, cuando Y=OH, el alcohol puede acoplarse a DX (X = halógeno o algún otro grupo saliente) para 30 proporcionar el producto de éter II. Esto se puede hacer usando cualquier base inorgánica (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3, etc.) u orgánica (por ejemplo, Et3N, iPr2Net, DBU, etc.) en el disolvente apropiado ya la temperatura
apropiada.
Los precursores de pirrolidina, piperidina y aziridina apropiadamente sustituidos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía y con los enfoques sintéticos divulgados descritos a continuación en los 5 ejemplos, usando el conocimiento de los profesionales ordinarios de la química sintética orgánica.
imagen19
Una piperidina apropiadamente sustituida puede sintetizarse de acuerdo con el protocolo generalmente descrito en 10 el esquema sintético III. Una 2-cianopiridina sustituida puede reducirse a la 2-aminometilpiridina y protegerse con un grupo protector adecuado. La reducción adicional del anillo proporciona la 2-aminometilpiperidina IIIa diferencialmente protegida. Como alternativa, una 2-carboxipiridina (protegida como el éster o como el ácido) puede reducirse al ácido pipecólico sustituido y a continuación reducirse (usando borano o LAH, por ejemplo) al aminoalcohol. La funcionalización adicional de los productos finales puede seguir los protocolos perfilados en los 15 esquemas I y II anteriores.
imagen20
Las 2-aminometilpiperidinas o 2-hidroximetilpiperidinas 3-sustituidas enantioméricamente puras pueden prepararse 20 como se describe en el esquema sintético IV. Los ácidos pipecólicos 3-sustituidos pueden prepararse como se describe en la bibliografía en J. Org. Chem. 1994, 59, p 3769, J. Royer et al., y Tet. Lett. 1999, 40, 3699, J. Royeret al. R puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, etc. La reducción del ácido carboxílico con hidruro de litio y aluminio o borano u otro agente reductor adecuado proporciona el alcohol primario después de proteger el átomo de nitrógeno de piperidina con un grupo protector adecuado. La conversión del alcohol primario en 25 la amina primaria puede realizarse mediante varios enfoques estándar como se describen en la bibliografía y conocidos por los expertos en la materia. Una de estas maneras sería a través de la reacción de Mitsunobu con ftalamida y trifelilfosfina y diisopropilazodicarboxilato, seguida de la escisión del grupo ftalimida con hidrazina para dar el intermedio IV. Una mayor funcionalización de los productos finales puede seguir los protocolos perfilados en los esquemas I y II anteriores.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos de los compuestos de la invención demuestran adicionalmente características y aspectos de realizaciones específicas de la invención. Los parámetros y las características de los compuestos de la invención se han expuesto en el texto anterior.
Tabla 1: compuestos ejemplares de la invención
Ejemplo #
Estructura
Ejemplo 1
<íL LL
Ejemplo 2
0 W ° jf >— s
Ejemplo 3
FTl H 0^\yS^CF3
Ejemplo 4
HO,, Q^Y0 0^
Ejemplo 5
Ejemplo 6
atTSj
Ejemplo 7
F')^\ H
Ejemplo 8
Cti Y> -/r° ¿O
Ejemplo 9
CCy

Claims (4)

1. Un compuesto seleccionado de entre uno cualquiera de los siguientes:
10
imagen1
5
10
imagen2
5
10
imagen3
5
10
imagen4
5
10
imagen5
5
10
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
5
imagen12
5
10
imagen13
imagen14
5
o cualquier sal o hidrato de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente 10 farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una afección en un paciente.
15 4. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde la
afección comprende un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso de o adicción a las drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, enfermedades gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, 20 enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del estado de ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual o nefropatía.
5. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la
25 adicción a las drogas comprende adicción a la cocaína, los opiáceos o la nicotina.
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