CN101778563B - 调节细胞凋亡的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括涉及一组用于调节细胞凋亡的化合物。本发明还提供含有这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备步骤，以及使用这些化合物和药物组合物来治疗与不正常细胞凋亡相关的疾病的方法。

Description

调节细胞凋亡的组合物和方法
相互参照相关申请
本申请要求2007年8月10号提交的美国临时申请60/955,293题为“拮抗过度表达的Bcl-2蛋白来诱导细胞凋亡的组合物和方法”和2008年4月21号提交的的美国临时申61/046,782题为“诱导细胞凋亡的三唑氧化物或吲唑氧化物的组合物及其用途”的优先权，该二文作为本发明的一部分以引用的方式全文插入本文。
发明领域
本发明涉及一组诱导细胞凋亡的化合物，这些化合物的药物组合物，这些化合物的合成及使用这些化合物和其药物组合物用于诱导细胞凋亡的方法。
发明背景
细胞凋亡是多细胞生物体的一种程序性的细胞死亡形式。它也被认为是一种有意设计的细胞死亡以消除那些破坏生物体完整性的威胁和保护其新陈代谢的自然生长。许多疾病，例如，淋巴组织增生，癌症(包括耐药性癌症)，关节炎，炎症，自身免疫性疾病，都可能是由于细胞程序性死亡信号的失调而引起的。此外，一些DNA病毒，(如爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)，非洲猪瘟病毒，腺病毒等)，利用宿主细胞的机制来复制病毒和调节细胞凋亡来抑制细胞死亡，从而使宿主生产病毒。
大多数化疗药物以细胞DNA为靶点来诱导肿瘤细胞凋亡(费舍尔等人，细胞杂志78：539-542，1994)。诱导细胞凋亡的敏感度降低已成为抗药性的一个主要方式。进化保守的Bcl-2家族成员在调节细胞凋亡和生存中起重要作用。Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w，A1和Mcl-1蛋白是死亡拮抗剂，而Bax，Bak，Bad，Bcl-xs，Bid和Bik蛋白是死亡激动剂(克勒默等，自然医学杂志6：614-620，1997)。Bcl-2和Bcl-xL蛋白的过度表达促使癌细胞对多种化疗药物(包括烷基化剂，抗代谢药物，拓扑异构酶抑制剂，微管抑制剂和抗肿瘤抗生素)产生抗药性；这是某些肿瘤在临床化疗中的抗药机理(明等，血液杂志86：1903-1910，1995；第卡丁，癌症研究杂志57：62-67，1997)。针对Bcl-2/Bcl-xL为靶点的药物治疗，如使用反义寡核苷酸或新颖蛋白靶向药物，已证明可以增加细胞在体外对标准药物的敏感性，甚或在某些情况下可作为单独药剂杀死细胞(詹森等，自然医学杂志4：232-234，1998)。
多年来，癌细胞内的缺氧已成为一个治疗上的很大问题。因为缺氧帮助肿瘤细胞对放疗和化疗产生抗药性。有选择性地将缺氧癌细胞作为药物靶点被认为是一种新颖的抗癌疗法。不同于正常细胞，实体肿瘤细胞往往具有低氧分压(氧分压＜0.33％，2.5mmHg)(平冈等，癌症科学杂志2003，94，1021-1028)。因此，那些含有对氧敏感的自由基的化合物可用做对低氧癌细胞有选择性的药物。在低氧水平下，自由基会破坏DNA链而因此对癌细胞产生毒杀作用(沃德拉克等，试验药物目前意见杂志，20078(12)，1022-1037)。
现在临床上对那些可以调节细胞凋亡的新型化合物仍有大量需求。本发明提供如下描述的化合物以满足这些及其他需求。
发明概述
一方面，本发明提供具有结构式(I)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物：
其中R1和R2各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；或者R1和R2与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环；
D和E分别是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR3)或S(O)2；
A是氮或C(R4)；B是N(R5)，C(R6R7)，C(R8)，C(＝NR15)，氧，硫，或C(＝O)；
R3是氢原子，烷基，或取代烷基；
R4是氢原子，氨基，取代氨基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR9，-C(O)NR9R10或-S(O)2NR9R10；
R5是氢原子，氨基，取代氨基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR11R12或-S(O)2NR11R12；
R6，R7和R15各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR13R14or-S(O)2NR13R14；
R8是烯基，取代烯基，杂原子烯基，或取代杂原子烯基；
R9，R10，R11，R12，R13和R14各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，又或者R9和R10，R11和R12和R13和R14与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在另一方面，本发明提供具有结构式(VIII)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中R31和R32分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基；又或者R31和R32与其相连的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷环，取代环烷环，杂烷环，取代杂烷环，杂芳香环或取代杂芳香环；
D和E分别是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR45)或S(O)2；A是氮，N+-O-，或C(R33)；B是N(R34)，C(R35R36)，C(R37)，C(＝NR44)，氧，硫，或C(O)；
R33是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR38，-C(O)NR38R39或-S(O)2NR38R39；
R34是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR40R41或-S(O)2NR40R41；
R35，R36和R44分别是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR42R43或-S(O)2NR42R43；
R37是烃基双基，取代烃基双基，杂烃基双基或取代杂烃基双基。
R38，R39，，R40，R41，R42和R43分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R38和R39与其相连的原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环；
R45是氢原子，烷基或取代烷基。
在另一方面，本发明提供具有结构式(X)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中X是N或CR62；Y是N或CR63；
R61和R62各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R61和R62与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环；
R63和R64各自独立是卤素，氰基，硝基，氢原子，OR66，S(O)tR66，CO2R66，NR66R67，CONR66R67，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；t等于0，1或2；
A是氮或C(R65)；B是N(R68)，C(R69R70)，C(R71)，C(＝NR72)，氧，硫，或C(＝O)；
R65是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR73，-C(O)NR73R74或-S(O)2NR73R74；
R68是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR75R76或-S(O)2NR75R76；
R69，R70和R72各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR77R78or-S(O)2NR77R78；
R71是烷基二基，取代烷基二基，杂烷基二基，或取代杂烷基二基；
R66，R67，R73，R74，R75，R76，R77和R78各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，或者R9和R10与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在另一方面，本发明提供具有结构式(XI)或(XII)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中X是氮或CR82；Y是氮或CR83；
R81和R82各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R81和R82与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环；
R83和R84各自独立是卤素，氰基，硝基，氢原子，OR86，S(O)tR86，CO2R86，CONR86R87，NR86R87，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
t等于0，1或2；
A是氮，N+-O-或C(R85)；B是N(R88)，C(R89R90)，C(R91)，C(＝NR92)，氧，硫，或C(＝O)；
R85是卤素，氢原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR93，-C(O)NR93R94或-S(O)2NR93R94；
R88是氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR95R96或-S(O)2NR95R96；
R89，R90和R92各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR97R98or-S(O)2NR97R98；
R91是烷基二基，取代烷基二基，杂烷基二基，或取代杂烷基二基；
R86，R87，R93，R94，R95，R96，R97和R98各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，又或者R93和R94，R95和R96或R97和R98与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在另一方面，本发明提供具有结构式(XV)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中G是-C(＝X2)或-SO2-；X1和X2各自独立是氧，硫，或NH；
Y是-NR134，氧，硫，或-CH2-；
R131是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，或-S(O)tR135；又或者R130和R131与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环；
R131是氢原子，烷基或取代烷基；
R132是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，或-S(O)tR136；
R134是氢原子，芳基，取代芳基，环烷基，取代环烷基，-CH2C(O)XR137，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基；
R135是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基；
R136是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基，取代环烷基，环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R137是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基，取代环烷基，环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
X是NR138或O；R138是氢原子或烷基；t和u分别是0，1，或2。
在另一方面，本发明提供具有结构式(XVII)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中R161和R162各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，环杂烷基，或取代环杂烷基；
R163是氢原子，烷基，取代烷基或NR167R168；
R164和R165各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，又或者R164和R165与其相连的其他原子一起形成一个环杂烷基或取代环杂烷基；
X是SO2，C(＝O)，或NR138；
R166是氢原子，烷基，取代烷基，或氨基；
R167和R168各自独立是氢原子，烷基，或取代烷基。
在另一方面，本发明提供具有结构式(XVIII)的多元化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中R170，R171和R172各自独立是氢原子，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基。
在另一个方面，本发明包括提供上述的一个或多个化合物的药物组合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，以及药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供了一个如何使用调节细胞凋亡剂量的化合物与细胞直接接触而调节细胞凋亡的方法。其中，化合物包括上述多元化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物。
在另一个方面，本发明提供了一个治疗与细胞凋亡相关疾病或状况的方法。包括使用上述多元化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物以及对病人提供一个有效治疗剂量的方法。
附图简要说明
图1A，1B，1C和1D显示本发明的一些化合物在体外试验中抑制各种肿瘤生长或增殖的例子。
具体实施方式
术语定义
术语“本发明中的一个化合物”，“本发明中的这个化合物”，“本发明中的化合 物”或“展示的化合物”是指一个或多个结构包含在本发明所披露的结构式和/或任何由其衍生的子结构式者中的化合物，也包括那些特意单独披露的化合物。本发明中的化合物也许包含一个或多个手性中心和/或双键，以及因此存在的立体异构体，如双键异构体(即几何异构体)，外消旋混合物，对映体或非对映(异构)体。因此，这里描述的化学结构涵盖本发明的化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体的纯粹形式(如几何纯，光学纯或非对映异构体纯)以及对映体的立体异构体混合物。本发明的化合物也可能有几个互变异构形式。因此，本发明的化学结构涵盖所有可能的互变异构形式。化合物还包括有同位素标记的化合物。其中一个或多个原子的质量与在自然界中发现的传统的原子质量不同。对可能被纳入到化合物的同位素例子包括但不限于：2氢，3氢，13碳，14碳，15氮，17氧，18氧等。化合物可能存在于未溶剂化和溶剂化的形式，包括水合物和N-氧化物。一般来说，化合物的盐，水合物，溶剂化物和N-氧化物的形式，都是包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可能存在多个结晶形式或无定形的形式。一般来说，所有化合物的物理形式在所设想的用途上是等价的。因此都包含在本发明的范围之内。
“细胞凋亡”，指的是一种导致细胞选择性自杀的生化反应调节网络。可以很容易的通过以下可观察的形态学和生化现象而确定：如脱氧核糖核酸(DNA)的分裂，染色质的凝聚(可能会或可能不会与内切酶的活动有关)，染色体迁移，在细胞核中的着边，凋亡小体形成，线粒体肿胀，线粒体嵴扩宽，线粒体通透性转换孔开放和/或线粒体质子梯度消散等等。
“实质上无毒性”是指一种药物可以导致过度表达的Bcl-2家族成员蛋白质的细胞至少大约50％的凋亡，但同时只导致正常表达的Bcl-2家族成员蛋白的细胞不超过约5％的凋亡。在一些具体体现中，此药物甚至不导致正常表达的Bcl-2家族成员蛋白的细胞不超过约5％的凋亡。
“Bcl-2家族成员蛋白”，“Bcl-2蛋白”或“Bcl-2家族成员”，是指具有一个或多个氨基酸序列同源性的功能区，BH1，BH2，BH3，和/或BH4结构和特征的，在进化上保守的蛋白质家族。Bcl-2家族成员蛋白包括Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w，A1，Mcl-1，Bax，Bak，Bad，Bcl-xs，和Bid等。这些“Bcl-2家族成员蛋白”，“Bcl-2蛋白”或“Bcl-2家族成员”进一步包括那些至少有70％，更好是至少有80％，最好是至少有90％的氨基酸序列与Bcl-2家族成员蛋白一致的蛋白质或其生物活性片段。
“抗凋亡Bcl-2家族成员蛋白或抗凋亡Bcl-2蛋白”，是指Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w，A1，Mcl-1，以及其它具有一个或多个氨基酸序列同源性的功能区：BH1，BH2，BH3，和/或BH4结构和特征的蛋白。这些蛋白可以减轻或抑制细胞凋亡来促进细胞存活。这些“抗凋亡Bcl-2家族成员蛋白或抗凋亡Bcl-2蛋白”，进一步包括那些至少有70％，更好是至少有80％，最好是至少有90％的氨基酸序列与抗凋亡的Bcl-2家族成员蛋白一致的蛋白质或其生物活性片段。
“一致”或“百分比一致”是指对两个多肽序列用最大对应性比较或者用堆积(PILEUP)或爆炸(BLAST)序列比较算法比较时，两个或两个以上的序列或子序列是相同的，或特定百分比的氨基酸是相同的(例如，见分子进化杂志35：351-360，1987；希金斯和夏普，生物科学中的计算机应用杂志5：151-153，1989；阿尔特舒尔等，分子生物学杂志215：403-410，1990；张等，核酸杂志，26：3986-3990，1998；阿尔特舒尔等，核酸杂志，25：3389-33402，1997)。最优序列对比的比较可以通过以下方法达到：例如，由史密斯和沃特曼开发的区域同源性算法，高等数学，2：482，1981年；由德勒曼和文施开发的同源性比对算法，分子生物学杂志48：443，1970年；由皮尔逊和利普门开发的相似搜索算法，美国国家科学院杂志85：2444，1988年；或使用电脑实现下列算法(遗传学电脑集团，575科学路，麦迪逊，威斯康星州开发的GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA遗传学软件包)；或通过视觉检查(见，一般来说，如前的奥苏贝尔等)。
“与细胞凋亡有关的疾病”或“与细胞凋亡相关的疾病或状况”包括在一个病人身上至少部分细胞中与增加或减少细胞凋亡状态相关的疾病，失调，以及状况。这些疾病包括但不限于肿瘤疾病(如癌症和其他增生性疾病)，肿瘤形成，关节炎，炎症，自身免疫性疾病，人类免疫缺陷病毒(HIV)性免疫缺陷综合症，神经退行性疾病，骨髓增生异常综合征(如再生障碍性贫血)，缺血综合症(如心肌梗死)，由毒素引发的肝病(如酒精)，脱发，由于紫外线照射造成对皮肤的损害，扁平苔藓，皮肤萎缩，白内障，移植排斥，其他癌前疾病和非肿瘤增生失调。细胞凋亡相关的疾病还包括与增加或减少凋亡Bcl-2家族成员蛋白相关的抗药性以及对多种化疗药物的抗药性。
“烷基”在本文中单独使用或用做取代基的一部分，特指一条中间含有0条或1至多个饱和或不饱和键的，直链的，支链的或者单键环的自由基。这些自由基可以通过从下列基团中碳原子上移走一个氢原子而得到：单键烷基，烯基或炔基。代表性的烷基基团包括但不限于甲基；乙基，例如乙烷基，乙烯基，和乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，环丙烷-1-基，1-丙烯-2-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基(烯丙基)，1-环丙烯-1-基，1-环丙烯-2-基，2-环丙烯-1-基，1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基丙烷-1-基，2-甲基丙烷-2-基，环丁烷-1-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，1，3-二丁烯-1-基，1，3-二丁烯-2-基，1-环丁烯-1-基，1-环丁烯-3-基，1，3-环丁二烯-1-基，1-丁炔-1-基，1-丁炔-3-基，3-丁炔-1-基，等等)；及其他类似的碳链。
在这里，术语“烷基”特指有任何饱和度的基团。例如，只含单键的碳链，含有1个或多个碳-碳双键的基团，含有1个或多个碳-碳叁键的基团，混有1个或多个碳-碳单键，双键，和三键的基团。当具体饱和度确定的时候，会使用术语：单键烷基，烯基，和炔基。在一些具体表达中，烷基链长有1到20个碳原子(C1-C20烷基)。在另一些具体表达中，烷基链长有1到10个碳原子(C1-C10烷基)。还有一些具体表达中，烷基链长有1到6个碳原子(C1-C6烷基)。
“单键烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指饱和的有支链，直链，或环的烷基自由基。这些自由基可以通过从烷烃基团中碳原子上移走一个氢原子而得到。具体例子有但不限于，甲基；乙(烷)基；丙(烷)基，例如1-丙烷基，2-丙烷基(异丙基)，1-环丙基，等等；丁(烷)基，例如1-丁基，2-丁基(仲丁基)，2-甲基-1-丙基(异丁基)，2-甲基--2-丙基(叔丁基)，1-环丁基，等等；以及其他类似的单键烷基长链。
“烯基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有至少一个碳-碳双键的不饱和的，支链，直链或环的烷基自由基。这些自由基可以通过从烯烃基团中的碳原子上移走一个氢原子而得到。这些基团的双键可以是顺式或反式构象。具体例子包括，但不限于，乙烯基；丙烯基，例如1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基(烯丙基)，1-环丙烯-1-基，2-环丙烯-1-基，等；丁烯基，例如1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，1，3-二丁烯-1-基，1，3-丁二烯-2-基，1-环丁烯-1-基，1-环丁烯-3-基，1，3-环丁二烯-1-基，等等)，及其他类似的不饱和烷基长链。
“炔基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有至少一个碳-碳三键的不饱和的，支链，直链或单键环的烷基自由基。这些自由基可以通过从炔烃基团中的碳原子上移走一个氢原子而得到。具体例子，有但不限于，乙炔基；丙炔基，例如1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基等；丁炔基，例如1-丁炔-1-基，1-丁炔-3-基，3-丁炔-1-基等；以及其他类似的不饱和烷基长链。
“双烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指饱和或不饱和的，支链，直链或单键环的二价碳氢化合物基团。这个基团可以由以下集团的两个原子上各取消一个氢原子来形成：烷烃，烯烃或炔烃；或由从前述碳链的同一个原子上移走两个氢原子。这两个单价自由基或二价自由基的每个化合价可与相同或不同的原子形成键。典型双烷基团包括但不限于甲烷双基；乙烷双基如乙烷-1，1-双基，乙烷-1，2-双基，乙烯-1，1-双基，乙烯-1，2-双基；丙烷双基如丙烷-1，1-双基，丙烷-1，2-双基，丙烷-2，2-双基，丙烷-1，3-双基，环丙烷-1，1-双基，环丙烷-1，2-双基，1-丙烯-1，1-双基，1-丙烯-1，2-双基，2-丙烯-1，2-双基，1-丙烯-1，3-双基，1-环丙烯-1，2-双基，2-环丙烯-1，2-双基，2-环丙烯-1，1-双基，1-丙炔-1，3-双基等；丁烷双基如丁烷-1，1-双基，丁烷-1，2-双基，丁烷-1，3-双基，丁烷-1，4-双基，丁烷-2，2-双基，2-甲基丙烷-1，1双基，2-甲基丙烷-1，2-双基，环丁烷-1，1-双基，环丁烷-1，2-双基，环丁烷-1，3-双基，1-丁烯-1，1-双基，1-丁烯-1，2-双基，1-丁烯-1，3-双基，1-丁烯-1，4-双基，2-甲基-1-丙烯-1，1-双基，2-甲烯基-丙烷-1，1-双基，1，3-丁二烯-1，1-双基，1，3-丁二烯-1，2-双基，1，3-丁二烯-1，3-双基，1，3-丁二烯-1，4-双基，1-环丁烯-1，2-双基，1-环丁烯-1，3-双基，2-环丁烯-1，2-双基，1，3-环丁二烯-1，2-双基，1，3-环丁二烯-1，3-双基，1-丁炔-1，3-双基，1-丁炔-1，4-双基，1，3-丁二炔-1，4-双基等；等等。当饱和度明确时，下列名称会被使用：单键烷基双基，烯基双基和/或炔基双基。在一些具体体现中，单键烷基双基是C1-C20的链长，更好是C1-C10的链长，最好是C1-C6的链长。
“亚烃基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，指的是直链烷基双基上有两个终端单价自由基。它可以从下列基团中的两个终端原子上各移走一个氢原子而得到：直链烷烃，烯烃或炔烃。典型亚烃基团包括但不限于：亚甲基；亚乙基如亚乙烷基，亚乙烯基，亚乙炔基；亚丙基如亚丙基，[1]亚丙烷基，[1，2]亚丙烷二基，[1]亚丙炔基等；如亚丁基，[1]亚丁烷基，[2]亚丁烷基，[1，3]亚丁烷二基，[1]亚丁炔基，[2]亚丁炔基，[1，3]亚丁炔二基等。当饱和度确定时，会使用术语单键亚烷基，亚烯基和/或亚炔基。
“酰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)R200，其中R200代表氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂链烷基，取代杂链烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基(详见本文其他定义)。有代表性的例子有但不限于甲酸基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯(甲)酰，苄基碳酰，以及类似的取代基。
“氨基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-NRaRb，在Ra和Rb独立是氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳，芳基烷，取代芳基烷，杂烷基，取代杂烷基，杂芳烷基或取代杂芳烷基(详见本文其他定义)，又或者Ra和Rb，与它们相连的其它原子一起形成一个杂烷环。代表性的例子包括，但不仅限于，氨基，-NHCH3，-N(CH3)2的，-NH-phenyl，-NH-CH2-phenyl，吡咯，等等。
“芳基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个单价的芳香碳氢化合物基团。芳基可以通过去除相对应的芳香环的一个氢而得到。有代表性的取代基可以通过去除以下芳香基团的一个氢而得到，但不限于，醋蒽烯，苊(萘嵌戊烷)，醋菲烯，蒽，甘菊环，苯，柯啶，蔻，萤蒽，芴，并六苯，己芬，己搭烯，不对称引达省，对称引达省，茚满，茚，萘，并八苯，辛搭烯，辛芬，卵苯，2，4-戊二烯，并五苯，戊搭烯，戊芬，苝，非那烯，菲，苉，七曜烯，芘，吡蒽，玉红省，三亚苯，三亚萘，及类似化合物。在一些具体表达中，芳基链长有6到20个碳原子。在另一些具体表达中，芳基链长有6到15个碳原子。还有一些具体表达中，芳基链长有6到10个碳原子。
“芳烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个有芳香取代基团的烷基。有代表性的取代基有但不限于苯甲基，2-苯-1-乙基，2-苯-1-亚乙基，萘甲基，2-萘-1-乙基，2-萘-1-亚乙基，萘并苯甲基，2-萘并-1-苯乙基，及类似取代基。当具体的烷基确定时，以下术语：芳代单键烷基，芳烯基，芳炔基会被使用。在一些具体表达中，芳烷基链长有6到30个碳原子。举例来说，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到10个碳原子而芳基占6到20个碳原子。在另一些具体表达中，芳基链长有6到20个碳原子。例如，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到8个碳原子而芳基占6到20个碳原子。还有一些具体表达中，芳基链长有6到12个碳原子。例如，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到5个碳原子而芳基占6到10个碳原子。
“芳氧基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指符合分子式-O-R201的自由基，R201是在芳基，取代芳基，芳烷基，或取代芳烷基。
“芳氧基羰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)-O-R203，其中R203代表芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“环烷基”或“碳环基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个饱和或不饱和的成环烷基。当饱和度确定的时候，会使用以下术语：单键环烷基，环烯基，或环炔基。具体例子有但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和类似取代基。在一些具体表达中，环烷基链长有3到10个碳原子。在另一些具体表达中，环烷基链长有3到7个碳原子。
“杂环烷基”或“杂环基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个饱和或不饱和的成环烷基。经常使用的杂原子有但不限于：氮，磷，氧，硫，硅等。当饱和度确定的时候，会使用以下术语：单键杂环烷基，杂环烯基。具体例子有但不限于环氧化物，环氮化物，环硫化物，咪唑，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，吡咯啉，奎宁环和类似取代基。在一些具体表达中，杂环基链长有3到10个碳原子。在另一些具体表达中，杂环基链长有5到7个碳原子。
杂环基可能连接在一个杂原子上，例如一个链长1到6个碳的烷基接在氮上。具体例子包括：氮代甲基咪唑基，氮代甲基吗啉基，氮代甲基基，氮代甲基基，氮代甲基基，氮代甲基吡咯烷基。
“杂烷基”，“单键杂烷基”，“杂烯基”，和“杂炔基”，单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有杂原子或杂原子基团的烷基链，单键烷基链，烯基链，炔基链。有代表性的取代基有但不限于氧，硫，氮，硅，-NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)NH-，-S(O)2NH-及类似基团或组合。杂原子或杂原子基团可以在连接在链中的烷基，烯基，或炔基。经常出现的杂原子基团有但不限于-O-，-S-，-O-O-，-S-S-，-O-S-，-NR35R36-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR37R38，-PR39，-P(O)2-，-POR40-，-O-P(O)2-，-SO-，-SO2-，-SnR41R42-及其类似基团，其中R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41和R42各自任选以下一种：氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，环烷基，取代环烷基，杂环烷基，取代杂环烷基，杂烷基，取代杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“杂芳基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有杂原子或杂原子基团的芳香基团中的一个氢原子被去掉而形成的取代基。经常出现的杂芳基基团有但不限于吖啶，-咔啉，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氢咔唑，中氮茚，异苯并呋喃，异苯并吡喃，异吲哚，异氮(杂)茚，异吲哚啉，异哇啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮(杂)苯，菲啶，邻菲啰啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡呤，喹唑啉，喹啉，喹诺里西啶，喹喔啉，四氮唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三氮唑，氧杂蒽及类似化合物。在一些具体表达中，杂芳基有5到20个成环原子。在另一些具体表达中，杂芳基有5到10个成环原子。实例包括由呋喃，噻吩，吡咯，噻吩，呋喃，苯并咪唑，吲哚，吡啶，吡唑，喹啉，咪唑，恶唑，异恶唑和吡嗪衍生的取代基。
“杂芳烷基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个不成环的烷基基团中的一个氢原子，通常连在链末或sp3碳原子上，被一个杂芳基取代。当烷基部分确定的时候，会使用以下术语：杂芳单键烷基，杂芳烯基，以及杂芳炔基。在一些具体表达中，全链有6到21个重原子。例如，单基烷基，烯基或炔基部分链长1到6个碳，杂芳基部分有5至15个原子。在另一些具体表达中，杂芳烷基含有6到13个原子。例如，单基烷基，烯基或炔基部分链长1到3个碳，杂芳基部分有5至10个原子。
“杂芳氧基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指符合结构式-O-R201的自由基，其中R201是杂芳基，取代杂芳烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基.
“杂芳氧基羰基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指符合结构式-C(O)-O-R201的自由基，其中R201是杂芳基，取代杂芳烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“调节”是指调整，改变，使多样化。在这里使用时，钙离子通道调制包括拮抗，刺激，或局部拮抗。也就是说，在本专利中的化合物可以用作钙离子通道的拮抗剂，刺激剂或局部拮抗剂。
“总芳香环系统”是指一个含有共轭π电子的不饱和(多)环系统。特别指出是芳香父环系统包括稠合环系统。稠合环系统是指一或多个芳香环或者一或多个饱和或不饱和环。例如，芴，茚满，茚，苝等。由代表性的总芳香环系统有但不限于醋蒽烯，苊(萘嵌戊烷)，醋菲烯，蒽，甘菊环，苯，柯啶，蔻，萤蒽，芴，并六苯，己芬，己搭烯，不对称引达省，对称引达省，茚满，茚，萘，并八苯，辛搭烯，辛芬，卵苯，2，4-戊二烯，并五苯，戊搭烯，戊芬，苝，非那烯，菲，苉，七曜烯，芘，吡蒽，玉红省，三亚苯，三亚萘，及类似化合物。
“总杂芳环系统”指一个总芳香环系统中一或多个碳(及其所带氢)被相同或不同的杂原子取代。经常出现的杂原子有但不限于氮，磷，氧，硫，硅等。特别指出是总杂芳环系统包括稠合环系统。稠合环系统是指一或多个芳香环或者一或多个饱和或不饱和环。例如，苯并二氧六环，苯并呋喃，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，吲哚，二氢咔唑，氧杂蒽等。有代表性的总杂芳环系统有但不限于砷杂吲哚，咔唑，-咔啉，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氢咔唑，中氮茚，异苯并呋喃，异苯并吡喃，异吲哚，异氮(杂)茚，异吲哚啉，异哇啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮(杂)苯，菲啶，邻菲啰啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡呤，喹唑啉，喹啉，喹诺里西啶，喹喔啉，四氮唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三氮唑，氧杂蒽及类似化合物。
“预防”，在动词和名词时都是指降低得病或失调的风险(即至少造成这种疾病的临床症状之一不继续恶化，即使患者可能已接触到或易患疾病，但还没有体验或显示疾病症状)。
“患者”包括哺乳动物，例如人类。
“保护基”指的是一个惰性分子基团连接到一个活性官能团上用于减少或防止此活性官能团发生进一步的反应。保护基的例子中可以从以下文献中找到：格林等人，“有机化学中的保护基团”(威利出版，第二版1991年)和哈里森等人。“有机合成方法汇编”，第一卷1-8(约翰。威利父子出版，1971年至1996年)。代表性的氨基保护基包括但不限于酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅基(TMS)，2-三乙基硅基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲游基和取代三苯甲游基，烯丙氧羰基，9-芴甲氧羰基(FMOC)，硝代3，4-二甲氧苯甲氧羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括但不仅限于，基团使羟基酰化或烷基化。例如，苯甲醚和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基硅醚和烯丙基醚。
“盐”指一个化合物的盐且具有与其化合物本身同样所需的药理活性。这样的盐有：(1)加酸盐，由加盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸形成；或加有机酸形成，如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟乙基磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，二萘磺酸，4-对甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸等；或者(2)化合物的酸性质子被金属离子所取代而形成的盐，如碱金属离子，一碱土离子，或铝离子；或者与有机碱作用而形成的盐，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
“助溶剂”指溶剂化后的化合物(溶剂分子或溶质分子或离子的组合物，其中溶质分子是指本发明中的化合物)或一个包含溶质离子或分子(本发明中的化合物)与一种以上的溶剂分子的总合。
“药学上可接受”是指适合直接使用在人类和动物组织上，而不发生过分的毒性，刺激性，过敏性反应，等等。或者说，在目标应用范围内进行完全医疗判断时，是有效的，以及有一个合理的长期疗效/风险比率。
“前体药物”或“软性药物”指一个药理活性化合物的前体。前体本身可能有也可能没有药理活性。但在有效监督下，前体可通过代谢或其他方式被转换成有药理活性的化合物，组合物或药物。例如，前体药物或软性药物是一个药物的酯或醚。不少前体药物已经被不同的制药公司发现并合成。例如宾德高，H.和莫斯，J.，药物科学杂志78：122-126(1989)。因此，一个具有普通技能的行业中人就可知道如何利用常用的有机合成技术准备这些前体，前体药物或软性药物。
“取代”，当用来修改指定的基团或自由基时，是指一个或多个指定的基团或自由基相互独立的被相同或不同的取代基取代。可以在指定的基团或自由基中取代饱和碳原子的取代基有但不仅限于-Ra，卤素，-O-，＝O，-ORb，-SRb，-S-，＝S，-NRcRc，＝NRb，＝N-ORb，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2NRb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra是选自一下基团：烷基，环烷基，杂烷基，杂烷环基，芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳烷基；每个Rb独立选择是氢原子或Ra；每个Rc独立选择是Rb又或其他，两个Rc和氮原子一起形成4，5，6或7元杂环烷基。杂环烷基可能包括1至4个相同的或不同的杂原子：氧，氮和硫。举个具体事例，-NRcRc包括：氨基，氨烷基，N-吡咯烷基和N-吗啉基。
同样，可以在指定的团体或自由基中取代不饱和碳原子的取代基有但不仅限于：-Ra，卤素，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb和Rc如前所定义。
可以在杂烷基和杂烷环基中取代氮原子的取代基有但不仅限于：-Ra，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-NO，-NO2，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb和Rc如前所定义。
可以取代其他原子的取代基在业内是一般常识，不做特殊说明。
取代基中可以含有取代基。
疾病或失调的“处理”或“治疗”，在一些具体表达中，指以期减轻或预防疾病或失调(即抑制或减轻疾病的发展或至少在其临床症状之一)。在其他具体表达中，处理或治疗是指改善至少一个物理指标，也许在病人身上并不明显。还有一些具体表达中，处理或治疗是指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面下手抑制疾病或失调，又或两者兼而有之。还有在一些具体表达中，处理或治疗是指延缓疾病或失调的发生。
“治疗有效剂量”是指使用药物的数量足以在有监管的治疗中影响对这类疾病的治疗。治疗有效剂量由以下因素决定：药物，疾病，药物其严重程度和患者的年龄，体重等等。
“细胞凋亡的调节剂量”是指一种化合物的数量。在有不规则的细胞凋亡时，足以调节(包括上调和下调)这些细胞的凋亡进程。
“载体”是指稀释剂，辅药，赋形剂，或需要监督药物的载体。
一些参考实例及文献将在本发明中有选择性的在一些具体实例中体现并详细指出。虽然本发明将有选择性的描述某些具体实例及具体体现，但是，应该理解，选择性的描述及具体体现不是为了限制这些发明。相反，本发明应该包括在本发明所体现的精神和所确定的或要求范围内的任何的替代品，修改物，和等效物。
本发明涉及的化合物和及其使用
一方面，本发明提供化合物具有结构式(I)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中A是氮或C(R4)；B是N(R5)，C(R6R7)，C(R8)，C(＝NR15)，氧，硫，或C(＝O)；
R1和R2各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；或者R1和R2与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环；
D和E分别是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR3)或S(O)2；
R3是氢原子，烷基，或取代烷基；
R4是氢原子，氨基，取代氨基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR9，-C(O)NR9R10或-S(O)2NR9R10；
R5是氢原子，氨基，取代氨基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR11R12或-S(O)2NR11R12；
R6，R7和R15各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR13R14or-S(O)2NR13R14；
R8是烯基，取代烯基，杂原子烯基，或取代杂原子烯基；
R9，R10，R11，R12，R13和R14各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，又或者R9和R10，R11和R12或者R13和R14与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在本发明的一个具体体现中，所述的符合结构式I的多环化合物不包括：苄基-1氢-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，1-(3-氯丙基)-1氢-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，或1-(2-氯乙基)-1氢-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
在本发明的一个具体体现中，所述的符合公式I的多环化合物不包括：1-[3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]-1-氢萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，1-(3-吗啉-4-基丙基)-1氢-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物，2-(2-氧化-4，9-二羟基-4，9二氢-1氢-萘并[2，3-d][1，2，3]三唑基)苯甲酸乙酯或1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基]-1氢萘并[2，3-d][1，2，3]三唑-4，9-二酮2-氧化物。
在结构式(I)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)。
在结构式(I)的一个具体体现中，A是氮，B是N(R5)。
在结构式(I)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)，A是氮，B是N(R5)。
在结构式(I)的一个具体体现中，R5是氨基，取代氨基，烷基或取代烷基。
在本发明的一个具体体现中，符合结构式(I)的化合物的例子有：
在结构式(I)的一个具体体现中，R1和R2与其他原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷环，取代环烷环，杂芳香环或取代杂芳香环。
在结构式(I)的一个具体体现中，R1和R2与其他原子一起形成一个噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，恶唑基，取代恶唑基，苯环或取代苯环。
在结构式(I)的一个具体体现中，R1和R2与其他原子一起形成一个苯环或取代苯环。
在本发明的一个具体体现中，符合结构式(I)的化合物包括：
在结构式(I)的一个具体体现中，A是CR4，B是NR5。
在结构式(I)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)，A是CR4，B是NR5。
在本发明的一个具体体现中，符合结构式(I)的化合物包括：
在结构式(I)的一个具体体现中，所述的化合物具有结构式(II)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中X和Y分别是氧，硫或NR16；R16是氢，烷基或取代烷基。
在结构式(II)的一个具体体现中，所述的化合物符合结构式(III)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中q等于0，1，2，3，4或5；
X和Y分别是氧，硫或NR21；
R21是氢，烷基或取代烷基；
R22是卤素原子，氢原子，烷基，取代烷基，杂环烷基，取代杂环烷基，-OC(O)R23，-NR23R24，-N(R23)C(O)R24，杂烷基，取代杂烷基，芳基，取代芳基，-C(O)NR23R24，-S(O)2NR23R24，杂芳氧基或取代杂芳氧基；
R23和R24分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；或者R23和R24与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环；
J，K，L和M各自选择是CR25或氮原子；
R25是卤素原子，氰基，硝基，OR26，S(O)tR26，CO2R26，CONR26R27or NR26R27；
t等于0，1或2；
R26和R27分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；或者R26和R27与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于0，X和Y是氧，R22是氨基，取代氨基，-C(O)NR23R24，-CH＝CHC(O)NR23R24，杂芳氧基或取代杂芳氧基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于0的化合物的例子有：
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于1，X和Y是氧，R22是氢原子，氨基，取代氨基，杂烷基，取代杂烷基，芳基，取代芳基，杂环烷基或取代杂环烷基。
在结构式(III)的一个具体体现中，R22是苯基或取代苯基。在具体例子中，取代苯基包含下列一个或多个取代基：杂环烷基，取代杂环烷基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，和取代苯基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于1，R22是：
以及R28是杂环烷基，取代杂环烷基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，或取代苯基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于1，R22是氨基或取代氨基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于1的化合物包括：
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于2，R22是氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，杂环烷基，取代杂环烷基，-OC(O)R23或-C(O)NR23R24。
在结构式(III)的一个具体体现中，R22是苯基或取代苯基。在具体例子中，取代苯基由一个或多个下列取代基组成：杂环烷基，取代杂环烷基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，和取代苯基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于2，R22是-C(O)NR23R24，R23和R24与其他原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。在具体例子中，取代杂环烷基中的取代基团包含下列一个或多个取代基：苯基，取代苯基，杂芳基，取代杂芳基，环烷基，取代环烷基，杂环烷基或取代杂环烷基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于2的化合物的例子有：
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于3，R22是氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，杂环烷基，或取代杂环烷基。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于3，R22是取代环烷基，其取代基团由以下一个或多个取代基组成：芳基，取代芳基，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，环烷二基，取代环烷二基，杂环烷二基，取代杂环烷二基和氢原子。
在结构式(III)的一个具体体现中，q等于3的化合物的例子有：
在结构式(II)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物具有结构式(IV)：
其中B3是N(R4)，氧，或C(O)；
R101和R102与其相连的原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，杂芳香环或取代杂芳香环。
在结构式(IV)的一个具体体现中，R101和R102与其相连的原子一起形成一个苯环或取代苯环。
在结构式(IV)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(II)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物具有结构式(V)：
其中B4是C(R5R6)或C(R7)；
R104和R105与其相连的原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，杂芳香环或取代杂芳香环。
在结构式(V)的一个具体体现中，R104和R105与其相连的原子一起形成一个芳香环，杂芳香环或呋喃环。
在结构式(V)的一个具体体现中，R7是取代烃基双基或取代杂烃基双基。
在结构式(V)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(II)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物具有结构式(VI)：
其中R106和R107与其相连的原子一起形成一个环烷环，取代环烷环，杂芳香环或取代杂芳香环；
m等于1，2，3，4或5；
R108是芳基，取代芳基，取代杂烷环，取代杂烷环或CONR109R110；
R109和R110分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R109和R110与其相连的原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环。
在结构式(VI)的一个具体体现中，R106和R107与其相连的原子一起形成一个芳香环，杂芳香环，取代杂芳香环，噻吩环或呋喃环。
在结构式(VI)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)。
在结构式(VI)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(I)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物具有结构式(VII)：
在结构式(VII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(VIII)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中A是氮，N+-O-，或C(R33)；
B是N(R34)，C(R35R36)，C(R37)，C(＝NR44)，氧，硫，或C(O)；
R31和R32分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基；又或者R31和R32与其相连的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷环，取代环烷环，杂烷环，取代杂烷环，杂芳香环或取代杂芳香环；
D和E分别是氧，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NR45)或S(O)2；
R33是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR38，-C(O)NR38R39或-S(O)2NR38R39；
R34是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR40R41或-S(O)2NR40R41；
R35，R36和R44分别是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳香烷基，，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR42R43或-S(O)2NR42R43；
R37是烃基双基，取代烃基双基，杂烃基双基或取代杂烃基双基。
R38，R39，，R40，R41，R42和R43分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R38和R39与其相连的原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环；
R45是氢原子，烷基或取代烷基。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，R31和R32与其相连的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷环，取代环烷环，杂芳香环或取代杂芳香环。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，A是CR33和B是NR34。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)，A是CR33和B是NR34。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(VIII)的一个具体体现中，A是N和B是NR34。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，D和E是C(＝O)，A是氮，和B是NR34。
在结构式(VIII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(VIII)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物具有结构式(IX)：
其中q等于0，1，2，3，4或5；
X和Y分别是氧，S或NR51；
J，K，L和M分别是CR55或N；
R51是氢原子，烷基或取代烷基；
R52是卤素，环杂烷基，取代环杂烷基，-OC(O)R54，-NR53R54，-N(R53)C(O)R54，杂烷基，取代杂烷基，芳基，取代芳基，C(O)NR53R54，杂芳氧基或取代杂芳氧基；
R53是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基；又或者R53和R54与其相连的其它原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环；
R54是氢原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基；又或者R53和R54与其相连的其它原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环；
R55是卤素，氰基，硝基，氢原子，OR56，S(O)tR56，CO2R56，C(O)NR56R57或NR56R57；
R56和R57分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R56和R57与其相连的原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环。
在结构式(IX)的一个具体体现中，X和Y是O。
在结构式(IX)的一个具体体现中，q等于0以及R52是-NR53R54。
在结构式(IX)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(IX)的一个具体体现中，q等于1以及R52是杂烷基，取代杂烷基，芳基，取代芳基，环杂烷基或取代环杂烷基。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是取代苯基。在具体例子中，取代苯基包含有下列一或多个取代基：环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，苯基和取代苯基。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是
其中R58是环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，苯基和取代苯基。
在结构式(IX)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(IX)的一个具体体现中，q等于2以及R52是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，环杂烷基，取代环杂烷基，-OC(O)R54或NR53R54。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是取代苯基。在具体例子中，取代苯基包含有下列一或多个取代基：环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，苯基和取代苯基。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是-OC(O)R54。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是NR53R54其中R53和R54与其相连的其它原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环。
在结构式(IX)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(IX)的一个具体体现中，q等于3以及R52是芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，环杂烷基，取代环杂烷基或NR53R54。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是取代环杂烷基，其中取代基团由下列一或多个取代基组成：环烷二基，取代环烷二基，环杂烷二基，取代环杂烷二基。
在结构式(IX)的一个具体体现中，R52是NR53R54其中R53和R54分别是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基，又或者R53和R54与其相连的其它原子一起形成一个杂烷环或取代杂烷环。
在结构式(IX)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(X)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中A是N或C(R65)；B是N(R68)，C(R69R70)，C(R71)，C(＝NR72)，氧，硫，或C(＝O)；
X是N或CR62；Y是N或CR63；
R61和R62各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R61和R62与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环；
R63和R64各自独立是卤素，氰基，硝基，氢原子，OR66，S(O)tR66，CO2R66，CONR66R67，NR66R67，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
t等于0，1或2；
R65是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR73，-C(O)NR73R74或-S(O)2NR73R74；
R68是卤素，氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR75R76或-S(O)2NR75R76；
R69，R70和R72各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR77R78or-S(O)2NR77R78；
R71是烷基二基，取代烷基二基，杂烷基二基，或取代杂烷基二基；
R66，R67，R73，R74，R75，R76，R77和R78各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，或者R9和R10与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在结构式(X)的一个具体体现中，R61和R62与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环。
在结构式(X)的一个具体体现中，R63和R64是氢原子。
在结构式(X)的一个具体体现中，A是CR65和B是NR68。
在结构式(X)的一个具体体现中，R63和R64是氢原子，A是CR65和B是NR68。
在结构式(X)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(X)的一个具体体现中，A是N和B是C(NR72)。
在结构式(X)的一个具体体现中，R63和R64是氢原子，A是N和B是C(NR72)。
在结构式(X)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(X)的一个具体体现中，A是N和B是NR68。
在结构式(X)的一个具体体现中，R63和R64是氢原子，A是N和B是NR68。
在结构式(X)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(XI)或(XII)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中：A是氮，N+-O-或C(R85)；B是N(R88)，C(R89R90)，C(R91)，C(＝NR92)，氧，硫，或C(＝O)；
X是氮或CR82；Y是N或CR83；
R81和R82各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者R81和R82与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环；
R83和R84各自独立是卤素，氰基，硝基，氢原子，OR86，S(O)tR86，CO2R86，CONR86R87，NR86R87，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；t等于0，1或2；
R85是卤素，氢原子，氨基，取代氨基，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR93，-C(O)NR93R94或-S(O)2NR93R94；
R88是氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR95R96或-S(O)2NR95R96；
R89，R90和R92各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，酰基，取代酰基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-C(O)NR97R98or-S(O)2NR97R98；
R91是烷基二基，取代烷基二基，杂烷基二基，或取代杂烷基二基；
R86，R87，R93，R94，R95，R96，R97和R98各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，又或者R93和R94，R95和R96或R97和R98与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，X是CR82和Y是CR83。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，R81和R82与其连接的其它原子一起形成一个芳香环，取代芳香环，环烷，取代环烷，杂环烷环，取代杂环烷环，杂芳香环，或取代杂芳香环。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，R81和R82与其连接的其它原子一起形成一个噻吩，取代噻吩，呋喃，取代呋喃，吡啶，取代吡啶，嘧啶，取代嘧啶，恶唑基，取代恶唑基，苯基或取代苯环。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，R81和R82与其连接的其它原子一起形成一个苯基或取代苯环。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，R83和R84是氢原子。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，A是CR85和B是NR88。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，A是CR85和B是C(＝O)。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，R83和R84是氢或羟基。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，A是N+-O-和B是NR88。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，R83和R84是氢或羟基，A是N+-O-和B是NR88。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，X和Y是氮。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，A是N和B是NR88。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，X和Y是氮，A是N和B是NR88。
在结构式(XI)或(XII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(XIII)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中A和B各自独立是氮或C(R123)；D是氧，硫或NH；
R121和R122各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R123是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR124，-C(O)NR124R125或-S(O)2NR124R125；
R124和R125各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，或者R124和R125与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(XIV)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中A和B各自独立是氮N或C(R128)；D和E各自独立是氧，硫或NH；
R126和R127各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R128是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，-N＝NR129，-C(O)NR129R130或-S(O)2NR129R130；
R129和R130各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，或者R129和R130与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环。
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(XV)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中G是-C(＝X2)或-SO2-；X1和X2各自独立是氧，硫，或NH；
X是NR138或O；Y是-NR134，氧，硫，或-CH2-；
R131是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，或-S(O)tR135；又或者R130和R131与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷环或取代杂环烷环；
R131是氢原子，烷基或取代烷基；
R132是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂烷基，取代杂烷基，或-S(O)tR136；
R134是氢原子，芳基，取代芳基，环烷基，取代环烷基，-CH2C(O)XR137，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基；
R135是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基；
R136是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基，取代环烷基，环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R137是烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基，取代环烷基，环杂烷基，取代环杂烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；
R138是氢原子或烷基；t和u分别是0，1，或2。
本发明的一个具体体现中，符合结构式(XV)的化合物不包括：3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羰基-2-硫羰基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-羧酸[4-(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰)-苯基]酰胺。
在结构式(XV)的一个具体体现中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134和R131是氢。
在结构式(XV)的一个具体体现中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氢，以及X1和X2是O。
在结构式(XV)的一个具体体现中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氢，以及X1和X2是S。
在结构式(XV)的一个具体体现中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氢，X1是氧，和X2是S。
在结构式(XV)的一个具体体现中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氢，X1是NH，和X2是硫。
在结构式(XV)的一个具体体现中，G是-C(＝X2)，Y是-NR134，R131是氢，X1是氧，X2是硫，R32是芳烷基或取代芳烷基，和R130是芳基或取代芳基。
在结构式(XV)的一个具体体现中，化合物或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物，具有结构式(XVI)：
其中R140和R141各自独立是氢，卤素，氰基，硝基，羟基，OR144，S(O)vR144，CO2H，CO2R144，CONR144R145，NR144R145，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基，又或者R140和R141与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷基，取代杂环烷基，环杂烷基或取代环杂烷基；v等于0，1，或2；
R142和R143各自独立是氢，卤素，氰基，硝基，羟基，OR146，S(O)vR146，CO2H，CO2R146，CONR146R147，NR146R147，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基，又或者R142和R143与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷基，取代杂环烷基，环杂烷基或取代环杂烷基；
R144，R145，R146和R147各自独立是氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基，或取代杂烷基，又或者R144和R145或R146和R147与其连接的其它原子一起形成一个杂环烷基，取代杂环烷基，环杂烷基或取代环杂烷基。
在结构式(XVI)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(XV)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(XVII)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中X是SO2，C(＝O)，或NR138；
R161和R162各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，环杂烷基，或取代环杂烷基；
R163是氢原子，烷基，取代烷基或NR167R168；
R164和R165各自独立是氢原子，烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，又或者R164和R165与其相连的其他原子一起形成一个环杂烷基或取代环杂烷基；
R166是氢原子，烷基，取代烷基，或氨基；
R167和R168各自独立是氢原子，烷基，或取代烷基。
本发明的一个具体体现中，符合结构式(XVII)的化合物不包括：4-羰基-6-(3-三氟甲基-苯基磺酰基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5基甲基)酰胺或4-羰基-6-(3-三氟甲基-苯基磺酰基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸[1-(2，3-二氢苯并[1，4]噁-6-基)乙基]酰胺。
在结构式(XVII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在结构式(XV)的一个具体体现中，化合物的例子有：
在另一方面，本发明提供化合物具有结构式(XVIII)，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物：
其中R170，R171和R172各自独立是氢原子，芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基。
在结构式(XVIII)的一个具体体现中，R170和R171是苯基或取代苯基。
本发明的一个具体体现中，符合结构式(XVIII)的化合物不包括：3，4-二溴-6-乙氧基-2-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亚肼基甲基]苯酚；4-甲基-3-(4-吗啉-4-基-6-[N′-(2-硝基苄基)肼基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯酚；或4-甲基-3-[(4-吗啉-4-基-6-((2E)-2-[(2-硝基苯基)亚甲基]肼基)-1，3，5-三嗪基)氨基]苯酚。
在结构式(XVIII)的一个具体体现中，化合物的例子有：
合成说明
本发明的化合物的几种合成方法在以下线路图和实例中说明。对有机化学家来讲，起始原料都是已知的或如特别说明。本文所用简称如下：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳；Ph：苯；Bn：苄基，BuLi：丁基锂；Piv：特戊；Ac：乙酰；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲基亚砜；EDC：N-(3-二甲基胺丙基)N′-乙基碳化二亚胺；Boc：叔丁氧羰基；Et3N：三乙胺；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DME：二甲氧基乙烷；DBA：二乙胺；DAST：三氟化二乙氨基硫；EtMgBr：乙烷基溴化锰；BSA：牛血清白蛋白；TFA：三氟乙酸；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；SOCl2：亚硫酰氯；CDI：羰基二咪唑；rt：室温；HPLC：高效液相色谱法。本发明中的化合物可以用多种方法制备。
在本文所述的一些化合物可以合成，但也可以从市场购买：如Aldrich化工有限公司(威斯康星州密尔沃基市)，Sigma化工有限公司(圣路易斯，美国密苏里州)，Maybridge公司(康沃尔，英国)，Asinex公司(温斯顿-萨利姆，美国北卡罗来纳州)，ChemBridge公司(圣地亚哥，加利福尼亚州)，ChemDiv公司(圣地亚哥，美国加利福尼亚州)，SPECS公司(代尔夫特，荷兰)，Timtec公司(纽瓦克，美国特拉华州)。本发明的化合物，和其他具有通过上述方法确定不同基团的任何相关化合物可以使用已知的技术和合成，如在如下文献中描述描述。例如：高等有机化学，第4版，(威利1992年)；凯里和桑德博格，高等有机化学，第3版，卷A和B(1992年)；以及格林和瓦兹，有机合成中保护基，第2版(威利1991)。用于合成本发明的化合物或中间体的起始材料可以从上述商业渠道得到。或可以通过著名的合成方法来合成(见，例如，哈里森等，“有机合成方法汇编”，卷1-8，威利父子出版社，1971年至1996年；“贝尔斯登有机化学手册”，伯恩斯坦有机化学，法兰克福，德国研究所；法伊泽等，“有机合成试剂”，卷1-21，威利跨学科出版社；特罗斯特等，“综合有机合成”，波格蒙出版社，1991年；“Theilheimer有机化学合成法”，卷1-45，卡尔格出版，1991年3月；“高等有机化学”，威利跨学科出版社，1991年；拉洛克，“综合有机转化”，VCH出版社，1989；帕克特，“用于有机合成试剂百科全书”，三维版，威利父子出版社，1995)。此处所述其它合成方法和/或起始材料不是在下面有具体描述就是对熟练合成化学家是显而易见的。替代的试剂和/或保护基团可以在上述参考中找到，或者是专业领域中众所周知的。如何选择合适的保护基团的指导可以从下列参考中找到：例如，“在有机合成中的保护基团”，格林和瓦兹，威利跨学科出版社，1999年。因此，在此提出的合成方法和策略均为说明性的，而不是全面的。
下文所述的关于本发明的化合物的合成步骤可以包括一个或多个保护及去保护步骤(例如，形成和消除乙缩醛基团)。此外，下面描述的合成步骤包括各种纯化，如柱层析，闪光色谱法，薄层色谱(TLC)，重结晶，蒸馏法，高压液相色谱法(HPLC)等；也包括各种已知的对化学反应产品的鉴定和定量方法，如质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)，红外线和紫外线光谱(IR和UV)，X射线晶体学，元素分析(EA)高效液相色谱法和质谱(MS)。保护和去保护的方法，纯化和鉴定，以及量化方法都是在化学中众所周知的。
符合结构式(I)的化合物，举例来说，可以按照合成设计线路图Ia和Ib来合成(图Ia是根据拉德瓦等，俄罗斯有机化学杂志，41(2005)6，907-909改进的)。R1和R2的定义同公式中I的R1和R5是一样的，除非另有说明如下。
线路图Ia：
线路图Ia的例子：
线路图Ib：
符合结构式(I)的化合物还可以按照合成设计线路图Ic来合成(根据WO00/05194改进的)。
线路图Ic：
符合结构式(III)的化合物可以按照合成设计线路图IIa来合成。
线路图IIa：
符合结构式(III)的化合物可以按照合成设计线路图IIIa和IIIg来合成(杨等，CN200510055351)。
线路图IIIa：
线路图IIIb：
线路图IVa中，拥有第二个N+-O-基团的化合物是一个使用戴维斯试剂合成的范例。
线路图IVa：
治疗用途
使用本发明中的一个化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，或含有此化合物或盐，溶剂化，酯，和/或其前体药物，的药剂组成，给患者给药。其中患者优选一个患了与细胞凋亡有关疾病的人。可用本发明展示的化合物治疗那些由于细胞死亡信号下调而导致死亡倾向不适当减少的细胞。
在一些具体说明中，细胞凋亡有关的疾病是指癌症。例如，皮肤癌，乳腺癌，脑癌，宫颈癌，睾丸癌等。更具体地说，可以使用展示的化合物治疗的癌症包括但不限于下列器官或系统的癌症：皮肤，乳腺，脑，子宫，睾丸，心脏，肺，胃肠，泌尿道，肝脏，骨，神经系统，妇科，血液，和肾上腺。
一些具体说明中，癌症的特征是Bcl-2家族成员的过度表达。一些具体说明中，癌症的特征是缺氧。一些具体说明中，癌症包括实体瘤和白血病。在一些体现，癌症包括胶质瘤(神经鞘瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤)，神经母细胞瘤，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤，脑膜瘤，肾上腺皮质癌，肾癌，不同类型的血管癌，成骨细胞骨肉瘤，前列腺癌，卵巢癌，子宫肌瘤，唾液腺癌，脉络丛癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠癌，B和T细胞淋巴瘤，急性和慢性骨髓性或淋巴白血病和多发性骨髓瘤。
此外，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物可用于癌前治疗上述提到的任何有关的癌症(例如，结肠腺瘤，骨髓增生异常综合征)。
其他具体说明中，展示的化合物可用于治疗具有过度表达Bcl-2家族成员特征的神经退化性疾病。这些神经退行性疾病包括但不仅限于老年痴呆症，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化症和其他与脑退化有关的疾病。例如，克雅二氏症脑氏病和聚谷氨酸重复疾病如亨廷顿氏病，齿状核苍白球萎缩，脊髓和延髓肌肉萎缩，脊髓小脑共济失调1，2，3，6和7型(伯克等，美国专利号6632616)。
再有其他具体说明中，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或前体药物可用于治疗关节炎，炎症，自身免疫性疾病，人类免疫缺陷病毒(HIV)免疫缺陷综合征，骨髓增生异常综合征(如再生障碍性贫血)，缺血性综合征(例如，心肌梗死)，由肝脏毒素(如酒精)引起的肝疾病，脱发，紫外线照射对皮肤的损害，扁平苔藓，皮肤萎缩，白内障等。
调节细胞凋亡且实质上对不过度表达Bcl-2家族成员的细胞无细胞毒性的化合物可以通过下列方法鉴定：用候选化合物与过度表达一种Bcl-2家族成员蛋白的细胞接触；与不过度表达Bcl-2家族成员蛋白的其它细胞接触；决定此化合物是否调节Bcl-2家族成员蛋白的活性而在过度表达Bcl-2家族蛋白细胞中产生生理变化，但在没过度表达Bcl-2家族蛋白细胞中不会产生实质性的细胞生理变化。这些表示候选化合物与Bcl-2家族成员蛋白结合的生理变化包括影响细胞凋亡，细胞皱缩，染色体凝集和迁移，线粒体肿胀和/或破坏线粒体跨膜电位(即线粒体质子梯度)，和/或细胞死亡(例如，经台盼染料拒染法测定)。
确定凋亡调节化合物的具体方法可以在美国专利申请US006165732和美国007217534或PCT申请PCT/US00/22891中找到。其全文纳入本文参考用与所有目的。活性化合物也可以通过评估其在表达抗凋亡Bcl-2家族成员蛋白细胞中调节葡萄糖的摄取和/或乳酸产生来确定。凋亡调节化合物增加细胞葡萄糖摄取或乳酸产生，与Bcl-2家族成员目标蛋白表达成比例。葡萄糖或乳酸生产的测定方法为该领域熟知。
治疗/预防性给药
展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，或含有目前的化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物的药物组合物，可能很方便地在人类医药中使用。正如前节(”治疗用途”)所述，展示的化合物可用于治疗或预防细胞凋亡减低有关的各种疾病。
当用于治疗或预防上述疾病或紊乱，展示的化合物可以单独或与其他活性剂(例如，其他抗癌制剂，其他抗病毒药物等)一起给予。
本发明提供了使用一个或多个本发明的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物给予所需患者的治疗和预防方法以及这种治疗有效剂量。患者可以是一种动物，更优选哺乳动物，最优选是人。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物可以口服。展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，也可由任何其他方便途径给药，例如：通过注射或静脉注射，或通过皮肤黏膜上皮衬(如口腔黏膜，直肠与肠黏膜等)吸收。给药可以是全身或局部。已知有不同的传递系统(例如，在脂质体胶囊，微粒，微胶囊，胶囊等)可用于传递化合物和/或药物组合物。给药方法包括但不限于皮下，肌肉，腹腔，静脉注射，皮下，鼻腔，硬膜外，口服，舌下，鼻腔，脑内，阴道内，透皮，直肠吸入，肺吸入，或局部，特别是耳朵，鼻子，眼睛或皮肤。首选的给药模式留给医生酌情决定，将部分取决于当时的医疗条件。在大多数情况下，给药将导致本化合物，或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物释放进入病人的血液。
在具体具体说明中，有可能需要给予一个或多个化合物，或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物到需要治疗的局部区域。这可以通过以下方式实现而不受其限制，例如，在手术过程中局部注入，局部应用例如和手术后的伤口敷料同用，通过导管注射，栓剂，或植入多孔的，无孔，或凝胶状物质，其中包括硅橡胶膜或纤维膜。在一些具体说明中，药可以直接注射到癌症或关节炎的病发点(或原发点)。
在某些具体说明中，可能需要引入一个或多个展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物进入病人的中枢神经系统，通过以下任何合适的途径，包括脑室内，鞘内和硬膜外注射。脑室注射可借助脑室导管，例如，附加在脑室储液囊。
展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，也可以通过吸入直接向肺部给药。对于吸入给药，展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，可经不同的设置方便地送到肺。例如，计量吸入器(“MDI”)，它采用小罐装有适当的低沸点推进剂，(例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟己烷，二氧化碳或任何其他合适的气体)，来运载化合物直接到肺部。
又或者，可以用干粉吸入器(“DPI”)装置来给予本化合物，(或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物)到肺。干粉吸入器装置通常使用诸如气体爆裂的一种机制在容器内创造一种云雾似的干粉，然后可由患者吸入肺。干粉吸入器装置也为该领域熟知。一个流行的改进是用多剂量干粉吸入器装置(“MDDPI”)来给予一个以上的治疗剂量。例如，在吸入或气腹使用的胶囊和明胶墨盒可配制成载有发明化合物和适合粉基，如乳糖或淀粉的干粉混合物。
另一种类型可用于传递展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物到肺的设备是一种液体喷涂装置，供给商如阿拉迪姆公司，海沃德，加利福尼亚。液体喷涂系统使用非常小的喷嘴洞气雾化液体药物，然后可以直接吸入肺部。
一些具体说明中，雾化器用于传递本化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物到肺。雾化器利用例如超声波能量来形成容易可吸入的微小颗粒使液态药物制剂雾化(例如，弗斯科伊尔等，英国癌症杂志，1999，80，补编，2，96)。雾化器可从商家购买，如谢菲尔德/系统性肺部给药公司和安万特和巴特利肺治疗公司。
在其他具体说明中，一个电流体动力学的(“弹流”)雾化设备用于传递本化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物到肺。弹流喷雾装置使用电能雾化液体药物或悬浮液(见例如，诺克斯等，美国专利号4765539)。在传递展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物到肺时，这种制剂的电化学性能是可优化的重要参数。这种优化可由本领域熟练技术人员来进行。弹流喷雾装置可能会比其他类似装置更有效地进行肺部传递。
在其他具体说明中，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，可用小囊特别是脂质体来运载(见，兰格，1990年，科学杂志，249：1527-1533；催特等，“在感染性疾病和癌症的脂质体”，洛佩兹治疗的凋亡和菲德勒(编辑)，利斯，纽约，353-365页(1989年))。
在其他具体说明中，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，可通过缓释系统传递。再在其他具体说明中，缓释系统是一种口服缓释系统。还在其他具体说明中，可在缓释系统中使用泵(见，兰格，如上；塞夫顿，1987年，生物医学工程的关键评论，14：201；绍德克等。1989年，新英格兰医学杂志321：574)。
再在其他具体说明中，高分子材料可用于含本化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物成分的药物组合物。(聚合物材料的范例，见“控释的医疗应用”，兰格和威斯(编辑)，CRC出版社。，佛罗里达州博卡拉顿(1974)；“控制药物生物利用度”，药物产品设计和性能，什莫伦和波(编辑)，威利，纽约(1984年)；阮志和皮帕斯，1983年，大分子科学杂志-高分子化学与物理评论，23：61；又见利维等，1985年，科学杂志，228：190；丢润等人。1989年，神经年报，25：351；霍华德等人，1989，神经外科杂志。71：105)。再在其他具体说明中，高分子材料可用于口服药物缓释制剂成分。样品聚合物包括但不限于羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(首选，羟丙基甲基纤维素)。其他纤维素醚已有描述(阿尔德曼，国际药剂杂志，1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素是本领域熟知的(邦巴等，国际药剂杂志，1979，2，307)。
其他具体说明中，肠溶制剂可用于口服缓释给药。涂层材料包括但不限于溶解度随pH变化的聚合物(即pH依赖性控释)，缓慢或pH依赖性膨胀，解散或侵蚀的聚合物(即时间控释)，可被酶降解的聚合物(即酶控释)，和形成硬层而由压力增加破坏的聚合物(即压力控制释放)。
还有其他具体说明中，渗透运载系统用于口服缓释给药(维尔马等，药物开发和工业药剂，2000，26：695-708)。再有其他具体说明中，OROSTM渗透设备被用于口服缓释装置(瑟维斯等。美国专利号3845770；瑟维斯等，美国专利3,916,899)。
还有其他具体说明中，一控释系统可以放置在本化合物，或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物的靶位附近，因此只需要全身给药的一小部分剂量(见，例如，古德森，“控释的医疗应用”，2卷，115-138页(1984))。其他在兰格(1990，科学249：1527-1533)讨论的释放系统也可以使用。
本发明的药物组合物
展示的药物组合物包含治疗有效量的一个或多个本发明的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，(最好是纯净形式)；连同一定量药学上可接受的载体；和一个适合给予病人的剂型。当用在患者身上时，展示的化合物和药学上可接受的载体最好是无菌的。水是静注给药的首选载体。生理盐水，葡萄糖液和甘油可以作为液体载体，尤其是注射液的载体。适用的药剂载体还包括如淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，垩，硅胶，钠辅料硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化钠，干脱脂牛奶，甘油，丙二醇，乙二醇，水，乙醇等。如果需要，展示的药物组合物还可以包含少量的润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。此外，助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂也可能使用。
药物组合物可按常规方法制造：混合，溶解，制粒，球糖制，磨光，乳化，成囊，包埋或冷冻干燥。药物组合物可按常规方式使用一个或多生理上可以接受载体，稀释剂，辅料和助剂制成剂型，以更好将本发明的化合物制成为可用的药剂。正确的剂型取决于给药途径的选择。
目前的药物组合物可以是以下形式：溶液，悬浮液，乳化液，片剂，丸剂，颗粒，胶囊，胶囊含有液体，粉末，缓释制剂，栓剂，乳剂，气雾剂，喷雾剂，悬浮液，或任何其他适合形式。在一些具体说明中，药学上可接受的载体是胶囊(见例如，Grosswald等。美国专利号5698155)。其他合适的药物载体的例子已被描述(见雷明顿，药剂的科学与实践，费城药剂及科学学院，第20版，2000)。
局部给药时，化合物制剂可以是本领域熟知的溶液，凝胶，膏，面霜，悬浮液等。
全身给药剂型包括注射给药，如皮下注射，静脉注射，肌肉注射，鞘内注射或腹腔注射，以及透皮，透粘膜，口腔或肺部给药。全身给药剂型也可与另一个活性药物如另一抗癌剂结合使用。
一些具体说明中，展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，是按照例行程序制定适应人静脉注射药剂。通常情况下，用与静脉注射的化合物溶与无菌等渗缓冲液水溶液。用与注射，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物可制成水溶液，最好在如汉克斯液，林格氏液，或生理盐水缓冲液。该溶液中可能包括赋型剂如悬浮稳定和/或分散剂。必要时，药物组合物可能还包括溶解剂。用于静脉注射药物组合物可以选择包括如利多卡因的局部麻醉，以减轻在注射部位疼痛。一般来说，药物成分可单独或混合剂型为一单位，例如，作为冻干粉或无水浓缩物装在密封的容器，如安瓿或小瓶标明活性剂的数量。当展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，是由输注给药，可用装有无菌输液药品级水或生理盐水输注瓶。当展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，是由注射给药，一安瓿无菌注射用水或生理盐水可以用来混合药物。
对于透粘膜给药，制剂可用适当的障碍渗透剂。这样的渗透剂在业内很普通。
口服给药的药物组合物可是例如片剂，锭剂，水性或油性悬浮液，颗粒，粉末，乳剂，胶囊，糖浆，或酊剂的形式。口服药物组合物可包含一个或多个可选物，例如，甜味剂，如果糖，阿斯巴甜或糖精，调味剂，如薄荷，冬青油，或樱桃着色剂和保护剂，以提供药学上可口的制剂。此外，药片或药丸可涂外层以延迟药物成分在胃肠道的解体和吸收，从而提供了一个长时间持续的药效。选择性渗透膜包上渗透压推动药物释放机制也适用于该发明化合物口服。在这些后来的平台，胶囊周围环境的液体由推动剂吸收而膨胀，从而将药品成分从小口释放。这些传递平台可以提供一个基本是零级释放，而不是立即释放制剂的峰值特征。也可使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸。口服剂型可包括标准的载体如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁等。这些载体最好是制药级标准。
用于口服液体制剂，例如悬浮液，酊剂和溶液，适合的载体，赋形剂或稀释剂包括水，盐水，烷基乙二醇(例如，丙二醇)，聚乙二醇(如聚乙二醇)油，醇，pH4-6的微酸缓冲剂(例如，醋酸，柠檬酸，抗坏血酸，大约5.0至50.0毫摩尔)等。此外，也可加入调味剂，防腐剂，着色剂，胆盐，酰基肉碱等。
对于口腔粘膜给药，药物组合物可制成片，菱形等传统剂型。
适用于喷雾器和液体喷涂设置和弹流喷雾装置的液体药物制剂通常包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。在一些具体说明中，在药学上可接受的载体是液体，如酒精，水，聚乙二醇或全氟化碳。或者，另一种材料可添加以改变该化合物溶液或悬浮气溶胶特性。这种材料优选液体，如酒精，乙二醇，聚乙二醇或脂肪酸。其他适合气溶胶装置制备液体药物溶液或悬浮液的方法已是本领域熟知(见例如，比萨尔斯基，美国专利号5112598；比萨尔斯基，美国专利号5556611)。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物也可制成直肠或阴道药物组合物。举例来说，栓剂或保留灌肠剂，如含有诸如可可脂或其他甘油酯等传统栓剂基料。
除了如前所述剂型，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物也可以作为植入剂。这种长效制剂，可经植入(例如，皮下或肌肉注射)或肌肉注射给药。因此，举例来说，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，可由适当的聚合物或疏水材料(例如，作为一个可以接受的油乳剂)或离子交换树脂，或作为难溶性衍生产品，例如，作为难溶性盐来制成植入剂。
治疗剂量
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，的剂量一般会是可以达到预期目的化合物有效量。在治疗或预防疾病或具细胞凋亡降低特征的紊乱时，会使用化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量。
展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物，可以治疗本文披露的某一特定疾病或状况的有效剂量将取决于本领域熟知的标准临床技术确定的疾病或状况的性质。此外，可用体外或体内实验来帮助确定最佳剂量范围。除其他因素外，本化合物或盐，溶剂化物，酯和/或其前体药物，的给药剂量当然要取决于接受治疗的患者：患者的体重，病情严重性，给药方式及处方医生的判断。
例如，药物组合物的剂量给药可以一次，多次或控制释放传递给药。在一些具体说明中，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物由口服缓释传递。只要是有效治疗所需，给药可以是重复间歇性，可以是单独或与其他药物联合应用，可以持续。
适合的口服剂量范围取决于本化合物的效力，但一般在大约每公斤体重0.001毫克到200毫克本发明的化合物。本领域所熟知的普通技能可很容易地确定剂量范围。
适合的静注剂量范围约每公斤体重0.01毫克到100毫克。鼻腔给药的合适剂量范围一般是大约每公斤体重0.01毫克到约1毫克。栓剂通常包含每公斤体重约0.01毫克到大约50毫克本发明化合物，包括约重量的0.5％到10％范围内的有效成分。推荐的皮内，肌肉注射，腹腔，皮下，硬膜外，舌下或脑内给药剂量范围在每公斤体重约0.001到约200毫克。有效剂量可以从体外和动物模型试验的剂量反应曲线推断。这种动物模型和系统是为本领域熟知。
在人体试验前，展示的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物最好是在体外和体内进行所需的治疗或预防效力测定。例如可用体外试验来确定是否本发明一个特定化合物或其组合物可以在过度表达bcl-2蛋白的细胞中诱导凋亡。展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物也可以利用动物模型系统来证明是有效和安全的。
最好是，本化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物的治疗有效剂量将是有疗效的而不会有导致实质性的毒性。展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物的毒性可由本领域熟练技术员按标准的制药程序确定。毒性和疗效的剂量比例是治疗指数。展示的化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物在治疗细胞凋亡疾病一般表现有相当高的治疗指数。本化合物或盐，溶剂化，酯用量，和/或其前体药物的剂量最好是其循环浓度范围包括有效而很少或根本没有毒性。
联合治疗
在本发明的某些具体说明中，展示的化合物或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物可与至少另一个活性或治疗剂联合治疗。展示的化合物，或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物与至少另一个活性或治疗剂可有相加或更好是协同作用。在一些具体说明中，展示的化合物或盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物可与另一治疗剂同时，按顺序，或分别给药。有活性的或化疗药物包括但不限与以下例子：醋葡醛内酯，阿柔比星，六甲蜜胺，氨鲁米特，5-氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿那曲唑，盐酸安西他滨，17-1A型抗体，抗淋巴细胞免疫球蛋白，a10抗癌剂，天冬酰胺酶，培门冬酶，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，巴马司，苯并卟啉衍生物，比卡鲁胺，盐酸比生群，硫酸博莱霉素，布喹那钠，溴尿苷，马利兰，坎帕斯，中转，卡醋胺，卡贝替姆，卡铂，卡波醌，卡莫氟，卡莫司汀，丁酸氮芥，氯乙链脲菌素，色霉素，顺铂，克拉屈滨，短棒状杆菌，环磷酰胺，环孢素，阿糖胞苷，达卡巴嗪，更生霉素，盐酸柔红霉素，地西他滨，地吖醌，二氯二乙基硫化物，膜海鞘素湾，多西紫杉醇，去氧氟尿苷，盐酸阿霉素，屈洛昔芬，棘霉素，依达曲沙，依利醋铵，依莫司汀，恩洛铂，依诺他滨，盐酸表柔比星，雌莫司汀钠磷酸盐，依他硝唑，依托格鲁，依托泊苷，法倔唑，盐酸法扎拉滨，芬维A胺，氟脲，磷酸氟达拉滨，氟脲嘧啶，氟他胺，福美坦，福美司汀，硝酸镓，吉西他滨，胍立莫司，尖杉酯碱，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，伊莫福新，英丙舒凡苯磺酸，伊诺莫单抗，白细胞介素-2，依立替康，jm-216，来曲唑，加莫酯锂，洛铂，洛莫司汀，氯尼达明，马磷酰胺，美法仑，美诺立尔，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，米帕，米替福新，米索硝唑，二溴甘露醇，双盐酸米托胍腙，二溴卫矛醇，丝裂霉素，米托坦，盐酸咪唑立宾，莫哌达醇，莫特莱切尔多肽(muitlaichilpeptide)，莫罗单抗-CD3，盐酸氮芥，霉酚酸，霉酚酸酯，奈达，尼鲁米特，盐酸尼莫司汀，奥沙利铂，紫杉醇，PCNU(1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二羰基-3-哌啶基)-1-亚硝基脲-N-(2-氯乙基)-N′-(2，6-二羰基-3-哌啶基)-N-亚硝基脲)，皮诺斯塔啶(penostatin)，硫酸培洛霉素，哌泊溴烷，吡柔比星，吡曲克辛脒，盐酸吡罗蒽醌，普卡霉素，卟吩姆钠，泼尼莫司汀，卡巴肼盐酸曲塞，雷莫司汀，丙亚胺，罗谷亚胺，罗喹美克，司铂，司莫司，西罗莫司，西佐喃，索布佐生，色他巴，膦门冬酸，磷乙酰天冬氨酸钠，链脲霉素，磺氯苯脲，他克莫司，他莫昔芬，替加氟，替洛蒽醌，盐酸替莫唑胺，替尼泊苷，睾内酯，磷酸钠卟啉磺酸，鸟嘌呤，硫肌苷，噻替哌，拓扑替康，托瑞米芬，曲奥舒凡，三甲曲，曲洛磷胺，肿瘤坏死因子，乌苯美司，乌拉莫司汀，长春碱硫酸，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，酒石酸长春瑞滨，伏氯唑，净司他丁，阿佐莫单抗和盐酸佐柔比星等，单独或任意组合。
生物试验
从美国菌种保藏中心，美国国家癌症研究所或原研究人员作为礼物获得人类肿瘤细胞株。所有细胞生长于含有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养液(Invitrogen公司)。
MTT细胞增长测定：
收获培养在T75瓶(Falcon)的对数增长细胞并接种到96孔微量滴定板，接种密度为每孔2000至5000细每100微升取决于个别细胞的倍增时间。细胞接种后，微孔板培养在37℃，5％的二氧化碳，95％的空气和100％的相对湿度。24小时之后加药。
加药后24小时，每一个细胞系微孔板加入MTT(3-(4，5-甲基偶氮基)-2，5-联二苯四氮唑溴，黄色)，MTT由活细胞的线粒体还原成紫色甲。加入二甲基亚砜溶解不溶性紫色甲成有色溶液。有色溶液的吸光度可用分光光度计在特定波长(通常为500至600纳米)测量。该测量法基本上是由摩斯曼和埃利等描述。(摩斯曼等，免疫学方法杂志65：55-63，1983；和埃利等，癌症研究杂志48：589-601，1988)。这种所谓的第0天细胞生长的测定代表着每个细胞系的群体在加药时的测量。每个细胞d0增长值在试验终止测量值中扣除。最后数据本质上是正常化基准增长，这使我们能直接从图表数据得到生长抑制参数。
本发明的化合物以20mM溶解在DMSO中，然后冷冻储存。用药时，解冻一份冷冻高浓液，用完整细胞培养液稀释到二倍于理想的最终测试中的最高浓度。进一步稀释至9个药物浓度加上两个对照组(一为培养液，另一个为载体对照)。把100微升不同稀释度的药物及对照组加到适当的已经装有100微升培养液的微孔以达到规定的最终药物浓度：10pM到100μM。
加药后，微孔板再在37℃，5％的二氧化碳，95％的空气，和100％相对湿度中培养5天。加入50μl MTT(5mg/mL)在37℃培养4小时。抛弃上清液后，如上所述用150μl二甲基亚砜从细胞提取不溶性甲。使用550纳米SynergyTM多功能酶标仪和KC4软件(酶标仪，威努斯基，VT)读微孔板检测。生长抑制按与载体对照得到50％抑制浓度(IC50)来确定。
进行了两个独立的试验，并计算IC50浓度加/减标准差。
组合测验：
对于组合的试验，从个体组合伙伴的MTT法计算IC50值(抑制浓度50％)，而得到药物A与B值的比例。然后，药物在9浓度按这固定比例联合应用，并如上所述测定。微孔板在37℃，5％的二氧化碳中培养5天，用MTT染色，推导生长参数。受影响的细胞组分从读数中计算，输入周等开发的计算程序Calcusyn(周和特拉雷，酶调节进展2227-55，1984)；联合指数值从下列数值计算得到：有效剂量50(ED50)，有效剂量75(ED75)和有效剂量90(ED90)。联合指数值小于1的为协同作用，1-1.2是相加作用，1.5以上是拮抗作用。
异种移植试验举例：
将107成倍增长的H23细胞混悬在0.3毫升磷酸生理盐水，再注射到6周龄雌性裸鼠侧翼。一共有三只裸鼠，每个鼠左右翼都注射H23细胞。当肿瘤直径达1.0-1.5厘米，小鼠安乐死，大约25毫克肿瘤片段序列皮下移植到28只6周龄裸鼠。肿瘤片段皮下移植到动物的两翼。当肿瘤能被明显感觉到，并已达到了60-200立方毫米，动物(12-14个肿瘤，7只老鼠/组)随机分为治疗组。随后每周两次用串行卡尺测量肿瘤生长。同时记录体重。肿瘤体积用下列公式计算(axb2)/2，其中长度(a)是最大的尺寸，宽度(b)是垂直与长度的最小尺寸。
抗肿瘤活性：
本发明使用的化合物的抗肿瘤活性可由体外或体内试验确定。特别是，上述例子化合物在上述体外试验具有抑制肿瘤生长或增殖的活性，一般IC50值都少于20μM。本发明的优选化合物验具有抑制肿瘤生长或增殖的活性，其IC50值少于5μM。本发明更优选的化合物验具有抑制肿瘤生长或增殖的活性，其IC50值少于1μM。
本发明的化合物在上述体外试验抑制肿瘤生长或增殖的例子由图1A，1B，1C和1D所示。
最后应该指出，实施本发明也有其他方法。因此，目前的具体说明应是说明性的而不是限制性的，发明并不限于所填报的细节，而可以在追加的权利要求范围作相同的修改。所有的文章，书籍，百科全书和其他参考书籍，刊物，专利申请和所引用的专利均为所有目的全文纳入作为参考。

Claims (4)

1.一种具有结构式(I)的多元环化合物，或其制药上可接受的盐，
其中，R1和R2与其连接的其它原子一起形成一个苯环或蒽环；
D和E分别是C(＝O)或C(＝S)；
R5是C5-7环氮化合物取代的C1-20烷基，所述C5-7环氮化合物被-C(O)Rb、C5-7环氮化合物所取代；
Rb选自C5环氧化物、C1-6烷氧基苯基。
2.如下所述的化合物，它包括：
3.一种药物组合物，它包括权利要求1或2所述的化合物或其盐，以及一个药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的化合物或其盐在制备用于调制细胞凋亡的药物中的用途。
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