ES2932049T3 - Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos heterocíclicos, composiciones y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos, y los compuestos y composiciones su para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación del receptor de S1P.
Antecedentes
Los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) son una clase de receptores acoplados a proteína G que son dianas de la molécula de transducción de señales de lípidos esfingosina-1-fosfato. La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un esfingolípido bioactivo que se ha demostrado que induce muchos procesos celulares, incluidos aquellos que conducen a la agregación de plaquetas, la proliferación celular, la morfología celular, la invasión de células tumorales, la quimiotaxis de células endoteliales y la angiogénesis, el reordenamientos del citoesqueleto en muchos tipos de células para regular el tráfico de células inmunitarias, la homeostasis vascular y la comunicación celular en el sistema nervioso central (SNC) y en los sistemas de órganos periféricos. La S1P puede unirse a miembros de la familia de genes de diferenciación de células endoteliales (receptores EDG) de receptores acoplados a proteína G ubicados en la membrana plasmática. Hasta la fecha, cinco miembros de esta familia han sido identificados como receptores de S1P en diferentes tipos de células, S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) y S1P5 (EDG-8). Los moduladores de los receptores de S1P son compuestos que están implicados en la transducción de señales como agonistas o antagonistas en uno o más receptores de S1P. Dado que S1P media en una amplia diversidad de respuestas celulares, los moduladores de los receptores de S1P son dianas prometedoras para diversas indicaciones terapéuticas.
El documento US 2010/0160369 A1 (Cane Bannen et al.; 24 de junio de 2010) describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula que actúan como agonistas del receptor de tipo 1 de esfingosina 1-fosfato (S1P1) y que son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias:
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2006/131336 A1 (Novartis; 14 de diciembre de 2006) describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula que actúan como agonistas de los ligandos del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) y que son útiles como inmunosupresores:
Figure imgf000002_0002
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0001
en donde:
Xi, X2, X3 y X4 son cada uno CR1;
Figure imgf000003_0002
es
Figure imgf000003_0003
Z es -O-;
cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido,-heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido,-(alquilen Ci-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -SR10, -N(R ii)(R i2), -N(Rii)S(O)2Ri5, -N(Ri3)N(Rii)Ri2 -N(Ri3)N(Rii)S(O)2Ri5, -C(O)Ri4, -C(O)Oi0, -C(S)ORi0, -C(O)SRi0, -C(O)N(Rii)Ri2, -C(S)N(Rii)Ri2, -C(O)N(Rii)S(O)2Ri5, -C(S)N(Rii)S(O)2Ri5, -C(O)N(Ri3)N(Rii)Ri2, -C(S)N(Ri3)N(Rii)Ri2 y -C(O)N(Ri3)N(Rii)S(O)2Ri5;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, -OR20, -SR20, -N(R2i)(R22), -C(O)R20, -C(O)N(R2i)R 22 y -N(R23)C(O)R20;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R i0 , R i3 y R i4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R2i y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
n es 0-4; y
p es 1.
En una realización, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -N(Rn)(R12), -C(O)R-m, -C(O)OR-i0 y -C(O)N(Rn)R12.
En una realización, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CF3. En una realización, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22.
En una realización, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En una realización, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En una realización:
Figure imgf000004_0001
es
o — N
-vSAf
En una realización:
Figure imgf000004_0002
es
Figure imgf000004_0003
En una realización, n es 1 o 2.
En una realización, el compuesto es:
Figure imgf000004_0004
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto es:
Figure imgf000005_0001
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto es:
Figure imgf000005_0002
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto es:
Figure imgf000005_0003
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente, un excipiente o un aglutinante farmacéuticamente aceptables, y un compuesto del primer aspecto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
Breve descripción
Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta memoria descriptiva deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En la presente memoria se describen compuestos de fórmula (I) y (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular el receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación del receptor de S1P.
En la presente memoria también se describe un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000006_0001
en donde:
Xi, X2, X3 y X4 son cada uno CR1;
Figure imgf000006_0002
es
Figure imgf000006_0003
Z es -O-;
cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(cicloalquilo C3-Cs) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido,-(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -CF3, -ORi0, -SRi0 , -N(R ii)(R i2), -N(Rii)S(O)2Ri5, -N(Ri3)N(Rii)Ri2, -N(Ri3)N(Rii)S(O)2Ri5, -C(O)Ri4, -C(O)ORi0, -C(S)ORi0, -C(O)SRi0, -C(O)N(Rii)Ri2, -C(S)N(Rii)Ri2, -C(O)N(Rii)S(O)2Ri5, -C(S)N(Rii)S(O)2Ri5, -C(O)N(Ri3)N(Rii)Ri2, -C(S)N(Ri3)N(Rii)Ri2 y -C(O)N(Ri3)N(Rii)S(O)2Ri5;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, -OR20, -SR20, -N(R2i)(R22), -C(O)R20, -C(O)N(R2i)R 22 y -N(R23)C(O)R20;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R i0 , R i3 y R i4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
Rii y R i2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R ii y R i2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; R i5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R2i y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, alquenilo C2-Ca opcionalmente sustituido, alquinilo C2-Ca opcionalmente sustituido,
a
cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
n es 0-4; y
p es 1.
Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -N(Rn)(R12), -C(O)R14, -C(O)OR10 y -C(O)N(Rn)R12. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CF3. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Figure imgf000007_0001
es
Figure imgf000007_0002
Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Figure imgf000007_0003
es
Figure imgf000007_0004
En los compuestos de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, Z es -O-. En los compuestos de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, p es 1. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 0. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 2.
En la presente memoria se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente o a continuación para las diversas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia ha elegido los grupos y sus sustituyentes para proporcionar restos y compuestos estables.
También se describe en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un diluyente, un excipiente o un aglutinante farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, está formulado para una vía de administración seleccionada de la administración oral, la administración parenteral, la administración bucal, la administración nasal, la administración tópica o la administración rectal.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero se selecciona de esclerosis múltiple, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es la esclerosis múltiple. En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es la colitis ulcerosa. En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es la enfermedad de Crohn.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es el rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunitarios, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la miastenia grave; alergias al polen; la diabetes de tipo I; la prevención de la psoriasis; la enfermedad de Crohn; la colitis ulcerosa, el síndrome de dificultad respiratoria aguda; el síndrome de dificultad respiratoria del adulto; la gripe; enfermedades autoinmunitarias posinfecciosas, que incluyen la fiebre reumática y la glomerulonefritis posinfecciosa; y la metástasis de carcinoma.
También se describe en la presente memoria el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P. También se describe en la presente memoria el uso de un modulador del receptor de S1P en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es el rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunitarios, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la miastenia grave; alergias al polen; la diabetes de tipo I; la prevención de la psoriasis; la enfermedad de Crohn; la colitis ulcerosa, el síndrome de dificultad respiratoria aguda; el síndrome de dificultad respiratoria del adulto; la gripe; enfermedades autoinmunitarias posinfecciosas, que incluyen la fiebre reumática y la glomerulonefritis posinfecciosa; y la metástasis de carcinoma.
También se describe en la presente memoria un método para modular la actividad del receptor de S1P, que comprende poner en contacto el receptor de S1P, o una de sus partes, con un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la potencia celular de un compuesto de fórmula (I) descrito en la presente memoria en el ensayo de flujo de Ca2+.
La figura 2 muestra la reducción en el recuento de linfocitos a las cuatro horas para los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente memoria.
Descripción detallada
Los receptores de esfingosina-1-fosfato regulan procesos biológicos fundamentales, como la proliferación celular, la angiogénesis, la migración, la organización del citoesqueleto, la quimiotaxis de células endoteliales, el tráfico de células inmunitarias y la mitogénesis. Los receptores de esfingosina-1-fosfato también intervienen en la modulación inmunitaria y participan directamente en la supresión de las respuestas inmunitarias innatas de las células T. Los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) se dividen en cinco subtipos: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 y S1PR5. Se expresan en una amplia diversidad de tejidos, y con cada subtipo muestra diferente especificidad celular, aunque se encuentran en su mayor densidad en los leucocitos.
En la presente memoria se describen compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular el receptor de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente los subtipos de receptores de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente dos subtipos de receptores de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente un solo subtipo de receptor de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente el subtipo 1 del receptor de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente el subtipo 2 del receptor de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente el subtipo 3 del receptor de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente el subtipo 4 del receptor de S1P. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria son compuestos de fórmula (I) o (Ia), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y sus métodos de uso, para modular selectivamente el subtipo 5 del receptor de S1P.
También se describe la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación del receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva de los subtipos de receptores de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva de dos subtipos de receptores de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva de un subtipo de receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva del subtipo 1 del receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva del subtipo 2 del receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva del subtipo 3 del receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva del subtipo 4 del receptor de S1P. También se describe en la presente memoria la administración de al menos un modulador del receptor de S1P descrito en la presente memoria a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación selectiva del subtipo 5 del receptor de S1P.
Algunas realizaciones son un método para modular la actividad del receptor de S1P que comprende poner en contacto un receptor de S1P, o una de sus partes, con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista del subtipo 1 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista del subtipo 2 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista del subtipo 3 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista del subtipo 4 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista del subtipo 5 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial del subtipo 1 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial del subtipo 2 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial del subtipo 3 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial del subtipo 4 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial del subtipo 5 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un antagonista del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (la) o (la), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un antagonista del subtipo 1 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un antagonista del subtipo 2 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un antagonista del subtipo 3 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un antagonista del subtipo 4 del receptor de S1P. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un antagonista del subtipo 5 del receptor de S1P.
Compuestos
En la presente memoria también se describe un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000010_0001
en donde:
X1, X2, X3 y X4 son cada uno CR1;
Figure imgf000010_0002
es
Figure imgf000010_0003
Z es -O-;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(cicloalquilo C3-Cs) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido,-(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -SR10, -N(Rn)(R12), -N(Rh )S(O)2R15, -N(R13)N(Rh )R12, -N(R13)N(Rh )S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR™, -C(O)SRm -C(O)N(Rh )R12, -C(S)N(Rh )R12, -C(O)N(Rh )S(O)2R15, -C(S)N(Rh )S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(Rh )R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 y -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20, -SR20, -N(R21)(R22), -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 y -N(R23)C(O)R20;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
n es 0-4; y
p es 1.
Una realización es un compuesto de fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -N(Rn)(R12), -C(O)R14, -C(O)OR10 y -C(O)N(Rh )R12. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3 , -OR10 y -N(Rh )R12. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CF3.
Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 3 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 3 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 2 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 2 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde n es 0.
Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde R3 es hidrógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde R3 es metilo.
Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde
Figure imgf000011_0001
es
Figure imgf000011_0002
Otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde
Figure imgf000011_0003
es
Figure imgf000012_0001
En los compuestos de fórmula (I), Z es -O-.
En los compuestos de fórmula (I), p es 1.
En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura de la fórmula (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000012_0002
en donde:
Figure imgf000012_0003
es
Figure imgf000012_0004
Z es -O-;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(cicloalquilo C3-Cs) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido,-(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -SR10, -N(Rn)(R12), -N(Rh )S(O)2R15, -N(R13)N(Rh )R12, -N(R13)N(Rh )S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R13, -C(S)N(R11)S(O)2R13, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(Rh )R12 y -C(O)N(R13)N(Rh )S(O)2R15;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20, -SR20, -N(R21)(R22), -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 y -N(R23)C(O)R20;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
n es 0-4; y
p es 1.
Una realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -N(Rn)(R12), -C(O)R14, -C(O)OR10 y -C(O)N(Rh )R12. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3 , -OR10 y -N(Rh )R12. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CF3.
Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 3 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 3 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 2 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 2 y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde n es 0.
Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde R3 es hidrógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde R3 es metilo.
Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde
Figure imgf000013_0001
es
Figure imgf000013_0002
Otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde
Figure imgf000013_0003
es
Figure imgf000014_0001
En los compuestos de fórmula (la), Z es -O-.
En los compuestos de fórmula (Ia), p es 1.
En la presente memoria se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sus sustituyentes para proporcionar restos y compuestos estables.
Algunas realizaciones son un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000014_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Algunas realizaciones son un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000015_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Algunas realizaciones son un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000015_0001
y
Figure imgf000016_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos (por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) o (Ia)) está presente en la composición farmacéutica en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, cualquier compuesto descrito anteriormente es adecuado para cualquier método o composición que se describe en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, los compuestos presentados en la presente memoria poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente tanto en configuración R como S. Los compuestos presentados en la presente memoria incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisoméricas y epiméricas, así como sus mezclas apropiadas. Se obtienen estereoisómeros, si se desea, mediante métodos, tales como, la síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se usa en forma de un único enantiómero. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se usa en forma de una mezcla racémica. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) posee una rotación impedida alrededor de un enlace sencillo que da como resultado atropisómeros.
Los métodos y las formulaciones descritos en la presente memoria incluyen el uso de N-óxidos (si procede), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen las estructuras presentadas en la presente memoria.
En algunas situaciones, los compuestos pueden existir en forma de tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. A menudo, los profármacos son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden llegar a estar biodisponibles mediante la administración oral, mientras que el fármaco original no pueda. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad eficaz en agua. En ciertas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas realizaciones, un profármaco es metabolizado enzimáticamente por una o más etapas o procesos para obtener la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, entre otros, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato. Véase, por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A., ed., Elseview, 1985, y Method in Enzymology, Widder, K. et al., ed., Academic, 1985, vol. 42, págs. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., 1991, capítulo 5, págs. 113-191; y Bungaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente memoria se usa para formar un profármaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora a un éster de aciloxialquilo, éster de alcoxicarboniloxialquilo, éster de alquilo, éster de arilo, éster de fosfato, éster de azúcar, éter y similares.
Las formas de profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria, en donde el profármaco es metabolizado in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o (Ia), como se indica en la presente memoria, se incluyen dentro del alcance de esta descripción, pero no forman parte de la invención. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
En realizaciones específicas, los compuestos que se describen en la presente memoria existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En otras realizaciones, los compuestos que se describen en la presente memoria existen en una forma no solvatada.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) o (Ia) que se describen en la presente memoria incluyen sus formas de adición de disolventes o sus formas cristalinas, en concreto, solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades tanto estequiométricas como no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol.
En algunas realizaciones, los sitios en los compuestos de fórmula (I) o (Ia) que se divulgan en la presente memoria son susceptibles de sufrir diversas reacciones metabólicas. Por lo tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en los lugares de las reacciones metabólicas reducirá, minimizará o eliminará las vías metabólicas. En realizaciones específicas, el sustituyente adecuado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático de sufrir reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio o un grupo alquilo.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) o (Ia) que se describen en la presente memoria están marcados isotópicamente, y son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. En algunas realizaciones, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por deuterio. En algunas realizaciones, los sitios metabólicos en los compuestos que se describen en la presente memoria están deuterados. En algunas realizaciones, la sustitución por deuterio proporciona determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosis reducidos.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria, tales como los compuestos de fórmula (I) o (Ia), se encuentran en diversas formas, que incluyen, entre otras, formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartículas. Además, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores, como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden hacer que domine una única forma cristalina.
La selección y caracterización de las sales, los polimorfos y/o los solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden lograr usando diversas técnicas que incluyen, entre otras, análisis térmico, difracción de rayos x, espectroscopia, sorción de vapor y microscopía. Los métodos de análisis térmico abordan la degradación termoquímica o los procesos termofísicos, incluidos, entre otros, transiciones polimórficas, y dichos métodos se utilizan para analizar las relaciones entre formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, descubrir la temperatura de transición vítrea, o para estudios de compatibilidad de excipientes. Dichos métodos incluyen, entre otros, calorimetría diferencial de barrido ("Differential Scanning Calorimetry", DSC), calorimetría diferencial de barrido modulada ("Modulated Differential Scanning Calorimetry", MDSC), análisis termogravimétrico ("Thermogravimetric Analysis", TGA), y análisis termogravimétrico y de infrarrojo ("Thermogravimetric and Infrared Analysis", TG/IR). Los métodos de difracción de rayos X incluyen, entre otros, difractómetros de polvo y de monocristal y fuentes de sincrotrón. Las diversas técnicas espectroscópicas utilizadas incluyen, entre otras, Raman, FTIR, UV-VIS y RMN (en estado líquido y sólido). Las diversas técnicas de microscopía incluyen, entre otras, microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido ("Scanning Electron Microscopy", SEM) con análisis de rayos X por dispersión de energía ("Energy Dispersive X-Ray Analysis", EDX), microscopia electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o vapor de agua), microscopía IR y microscopía Raman.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sus sustituyentes pueden elegirse para proporcionar restos y compuestos estables.
Síntesis de compuestos
En algunas realizaciones, la síntesis de compuestos que se describen en la presente memoria se logra usando medios descritos en la bibliografía química, usando los métodos que se describen en la presente memoria o mediante sus combinaciones. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentados en la presente memoria pueden variar.
En otras realizaciones, los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos que se describen en la presente memoria se sintetizan o se obtienen de fuentes comerciales, tales como, entre otras, Sigma-Aldrich, Fischer-Scientific (Fischer Chemicals) y AcrosOrganics. En otras realizaciones, los compuestos que se describen en la presente memoria y otros compuestos relacionados que tienen sustituyentes diferentes se sintetizan usando técnicas y materiales que se describen en la presente memoria, así como aquellos que se reconocen en el campo, tal como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry, 4a ed. (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., volúmenes A y B (Plenum, 2000, 2001) y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de compuestos divulgados en la presente memoria pueden derivar de reacciones, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados para la introducción de los diversos restos que se encuentran en las fórmulas que se proporcionan en la presente memoria.
Uso de grupos protectores
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se deseen en el producto final, con el fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se usan para bloquear algunos o todos los restos reactivos e impedir que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que se retire el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector pueda retirarse mediante medios diferentes. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requisito de retirada diferencial.
Los grupos protectores se pueden eliminar mediante ácidos, bases, condiciones reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis) y/o condiciones oxidantes. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles a los ácidos y se utilizan para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que pueden retirarse por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. Los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxi se pueden bloquear con grupos lábiles a las bases, tales como, entre otros, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a los ácidos, tales como carbamato de tbutilo, o con carbamatos que son tanto estables a ácidos como a bases, pero que se pueden retirar hidrolíticamente.
Los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxi se pueden bloquear también con grupos protectores que se retiran hidrolíticamente, tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de formar puentes de hidrógeno con ácidos se pueden bloquear con grupos lábiles a bases, tales como Fmoc. Los restos reactivos ácido carboxílico pueden protegerse mediante la conversión en compuestos de éster simples, como se ilustra en la presente memoria, que incluye la conversión en ésteres de alquilo, o pueden bloquearse con grupos protectores retirables oxidativamente, tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo lábiles al fluoruro.
Los grupos bloqueantes de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases, ya que los primeros son estables y posteriormente se pueden retirar mediante catalizadores metálicos o de pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada por Pd0 en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábil a ácidos o de acetato de amina lábil a bases. Otra forma más de grupo protector es una resina a la que se puede unir un compuesto o intermedio. Siempre que el resto esté unido a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Normalmente, los grupos de bloqueo/protección pueden seleccionarse de:
Figure imgf000018_0001
Otros grupos protectores, junto con una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su retirada, se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994).
Terminología específica
A menos que se defina de otro modo, todos los términos y las expresiones técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende habitualmente en el campo al que pertenece la materia reivindicada. En el caso en el que exista una pluralidad de definiciones para los términos y expresiones en la presente memoria, prevalecen los de esta sección. Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o dirección de este tipo, se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y la información concreta en internet puede aparecer y desaparecer, pero puede encontrarse información equivalente buscando en internet. La referencia a los mismos pone de manifiesto la disponibilidad y diseminación pública de dicha información.
Obsérvese que la descripción general anterior y la descripción detallada a continuación tienen una finalidad únicamente ilustrativa y explicativa y no restringen ninguna materia reivindicada. En la presente solicitud, el uso del singular incluye el plural, a menos que se indique específicamente lo contrario. Cabe señalar que, tal como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/una" y "el/la" incluyen referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En la presente solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se indique lo contrario. Además, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido/a", no es limitante.
Los encabezados de sección utilizados en la presente memoria solo tienen una finalidad organizativa y no deben interpretarse como limitantes de la materia descrita.
La definición de términos químicos convencionales puede encontrarse en obras de referencia, que incluyen, entre otras, Carey y Sundberg, "Advanced Organic Chemistry 4th Ed.", volúmenes A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en relación con la química analítica, la química orgánica sintética y la química médica y farmacéutica, y los procedimientos y las técnicas de laboratorio relacionadas con ellas, que se describen en la presente memoria son los reconocidos en el campo. Pueden usarse técnicas convencionales para las síntesis químicas, los análisis químicos, las preparaciones farmacéuticas, la formulación y la administración, y el tratamiento de pacientes. Pueden usarse técnicas convencionales para el ADN recombinante, la síntesis de oligonucleótidos y el cultivo y la transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones y técnicas de purificación pueden realizarse, por ejemplo, usando kits con las especificaciones del fabricante o como se llevan a cabo normalmente en la técnica o como se describe en la presente memoria. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden realizarse en general mediante métodos convencionales y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Debe entenderse que los métodos y composiciones que se describen en la presente memoria no se limitan a la metodología, los protocolos, las estirpes celulares, las construcciones y los reactivos que se describen en la presente memoria ya que pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente memoria tiene la finalidad única de describir realizaciones concretas y no pretende limitar el alcance de los métodos, compuestos, y composiciones que se describen en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, C-i-Cx incluye C1-C2 , C1-C3 ... C-i-Cx. C-i-Cx se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. Los grupos alquilo pueden no incluir unidades de instauración (es decir, un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono). El resto alquilo es de cadena lineal o ramificada.
El grupo "alquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente memoria, un intervalo numérico tal como "de 1 a 6" se refiere a cada número entero del intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 6 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 6 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también abarca la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico). El grupo alquilo de los compuestos que se describen en la presente memoria puede designarse como "alquilo C1-C6" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C6" indica que hay de uno a seis átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquileno).
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo "-O-alquilo", en donde el alquilo es como se define en la presente memoria.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que dos átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no forma parte de un grupo aromático. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, -C(CH3)=CH2 , -CH=Ch CH3 , -CH=C(CH3)2 y -C(CH3)=Ch Ch 3. El resto alquenilo puede estar ramificado, ser una cadena lineal o ser cíclico (en cuyo caso, también se conocería como un grupo "cicloalquenilo"). Los grupos alquenilo pueden tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno).
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que dos átomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH, -CECCH3, -CECCH2CH3 y -CECCH2CH2CH3. La porción "R" del resto alquinilo puede estar ramificada, ser una cadena lineal o ser cíclica. Un grupo alquinilo puede tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno).
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "alquilamina" o "alquilamino" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, en donde alquilo es como se define en la presente memoria, y x e y se seleccionan del grupo x = 1, y = 1 y x = 2, y = 0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un sistema de anillos cíclico. "Dialquilamino" se refiere a un grupo -N(alquilo)2 , en donde el alquilo es como se define en la presente memoria.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 n electrones, en donde n es un número entero. Pueden formarse anillos aromáticos a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los grupos aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye ambos grupos arilo (por ejemplo, fenilo, naftalenilo) y grupos heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, quinolinilo).
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos arilo pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo y naftalenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
"Carboxi" se refiere a -CO2H. En algunas realizaciones, los restos carboxi pueden reemplazarse con un "bioisóstero de ácido carboxílico", que se refiere a un grupo funcional o resto que presenta propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a las del resto ácido carboxílico. Un bioisóstero de ácido carboxílico tiene propiedades biológicas similares a las de un grupo ácido carboxílico. Un compuesto con un resto ácido carboxílico puede tener el resto ácido carboxílico intercambiado por un bioisóstero de ácido carboxílico y tener propiedades físicas y/o biológicas similares cuando se compara con el compuesto que contiene ácido carboxílico. Por ejemplo, en una realización, un bioisóstero de ácido carboxílico se ionizaría a pH fisiológico aproximadamente en la misma medida que un grupo ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de un ácido carboxílico incluyen, entre otros,
Figure imgf000020_0001
y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos de la cadena principal) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Los cicloalquilos pueden condensarse con un anillo aromático (en cuyo caso, el cicloalquilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo no aromático). Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, los siguientes restos:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
y similares.
Los términos "heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromático", se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos de la cadena principal del anillo es un átomo de nitrógeno. Los grupos heteroarilo policíclicos pueden estar condensados o no condensados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
Figure imgf000021_0002
y similares.
Un grupo "heterocicloalquilo" o grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo, en donde al menos un átomo del anillo de la cadena principal es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también conocidos como heterociclos no aromáticos, incluyen:
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
y similares. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluidos, entre otros, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que al referirse al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluidos los heteroátomos) que componen el heterocicloalquilo (es decir, los átomos de la cadena principal del anillo heterocicloalquilo).
El término "halo" o, como alternativa, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más halógenos. Los halógenos pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Los ejemplos no limitantes de haloalquilos incluyen -CH2Cl, -CF3, -CHF2 , -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 y similares.
Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que están sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos no limitantes de fluoroalquilos incluyen -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3 , -CF2CF2CF3, -CF(CH3)2 y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos fluoroalcoxi incluyen -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3 , -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno o más átomos de la cadena principal se seleccionan de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio o sus combinaciones. El heteroátomo o heteroátomos pueden estar situados en cualquiera las posiciones interiores del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen, entre otros, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Además, hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3 )3. Excluyendo el número de heteroátomos, un "heteroalquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "enlace" o la expresión "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos o dos restos, cuando se considera que los átomos unidos mediante el enlace son parte de una subestructura más grande.
El término "resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos con frecuencia se reconocen como entidades químicas embebidas en una molécula o anexas a una molécula.
Tal como se usa en la presente memoria, el sustituyente "R" que aparece solo y sin designación numérica se refiere a un sustituyente seleccionado de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterocicloalquilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" o el término "sustituido" significa que el grupo mencionado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales individual e independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, (alquil Ci-C6)alquino, halo, acilo, aciloxi, -CO2H, -CO2-alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo y amino, incluidos grupos amino mono- y disustituidos (por ejemplo, -NH2 , -NHR, -N(R)2 ) y sus derivados protegidos. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2alquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH (alquilo), -S(=O)2N (alquilo)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3 , -CH2CH3, -CF3 , -OCH3 y -OCF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, excluyendo los átomos de carbono aromáticos) incluye oxo (=O).
Los métodos y formulaciones descritos en la presente memoria incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I) o (Ia).
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" significa dentro del 20 %, preferentemente, dentro del 10 % y, más preferentemente, dentro del 5 % de un valor o un intervalo de valores dado.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad de un modulador de S1P que, cuando se administra a un mamífero que lo necesite, es eficaz para mejorar al menos parcialmente o para prevenir al menos parcialmente enfermedades, trastornos o afecciones descritos en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "expresión" incluye el proceso mediante el cual los polinucleótidos se transcriben en ARNm y se traducen en péptidos, polipéptidos o proteínas.
El término "activador" se usa en la presente memoria descriptiva para indicar cualquier especie molecular que dé como resultado la activación del receptor indicado, independientemente de si la propia especie se une al receptor o un metabolito de la especie se une al receptor. Por tanto, el activador puede ser un ligando del receptor o puede ser un activador que se metabolice para producir el ligando del receptor, es decir, un metabolito que se forma en el tejido y es el ligando real.
El término "antagonista", como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor y posteriormente disminuye la actividad transcripcional del receptor inducida por el agonista. El término "agonista", como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor y posteriormente aumenta la actividad transcripcional del receptor en ausencia de un agonista conocido. El término "agonista inverso", como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor y posteriormente disminuye el nivel basal de actividad transcripcional del receptor que está presente en ausencia de un agonista conocido.
El término "modular", como se usa en la presente memoria, significa interactuar con una diana, ya sea directa o indirectamente, para alterar la actividad de la diana, incluido, solo a modo de ejemplo, para mejorar la actividad de la diana, para inhibir la actividad de la diana, para limitar la actividad de la diana, o para extender la actividad de la diana. La expresión "modulador del receptor de S1P" incluye agonistas del receptor de S1P, agonistas parciales, antagonistas y moduladores del receptor de s 1p selectivos de tejido.
El término "sujeto" o "paciente" incluyen mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, entre otros, cualquier miembro de la clase de los mamíferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja, como el ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos roedores, como ratas, ratones y cobayas, y similares. El mamífero puede ser un ser humano. Los expertos en la materia reconocen que una terapia que reduce la gravedad de una patología en una especie de mamífero predice el efecto de la terapia sobre otra especie de mamífero.
Los términos "tratar" o "tratamiento", tal como se usan en la presente memoria, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir otros síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de forma profiláctica y/o terapéutica.
Vías de administración
Las vías adecuadas de administración incluyen, entre otras, la administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, solo a modo de ejemplo, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria se administra de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, a través de la inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito de liberación lenta o una formulación de liberación sostenida. En realizaciones específicas, dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Además, en otras realizaciones, el medicamento se administra en un sistema de administración de medicamentos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de órgano. En tales realizaciones, los liposomas están dirigidos al órgano y son captados selectivamente por él. Aún en otras realizaciones, el compuesto como se describe en la presente memoria se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de formulación de liberación prolongada, o en forma de formulación de liberación intermedia. Aún en otras realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente memoria se administra por vía tópica.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración de moduladores del receptor de S1P
La administración de moduladores de receptores de S1P, como se describen en la presente memoria, puede ser en cualquier forma farmacológica, incluida una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador del receptor de S1P solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida. Se pueden encontrar detalles adicionales sobre los excipientes adecuados para las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa., Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
Una composición farmacéutica, como se usa en la presente memoria, se refiere a una mezcla de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) descrito en la presente memoria, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Al practicar los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente memoria, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente memoria se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, un trastorno o una afección que se va a tratar. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores.
También se describe en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un diluyente, un excipiente o un aglutinante farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, está formulado para una vía de administración seleccionada de la administración oral, la administración parenteral, la administración bucal, la administración nasal, la administración tópica o la administración rectal.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero se selecciona de esclerosis múltiple, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es la esclerosis múltiple. En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es la colitis ulcerosa. En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es la enfermedad de Crohn.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor de S1P, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde la enfermedad, el trastorno o la afección en un mamífero es el rechazo de órganos o tejidos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante; síndromes autoinmunitarios, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la miastenia grave; alergias al polen; la diabetes de tipo I; la prevención de la psoriasis; la enfermedad de Crohn; la colitis ulcerosa; el síndrome de dificultad respiratoria aguda; el síndrome de dificultad respiratoria del adulto; la gripe; enfermedades autoinmunitarias posinfecciosas, que incluyen la fiebre reumática y la glomerulonefritis posinfecciosa; y la metástasis de carcinoma.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se usa solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas (como en la terapia de combinación). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se usa individualmente. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se usa en combinación con otro modulador del receptor de S1P u otro tipo de agente terapéutico, o ambos. En algunas realizaciones, se usa un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en combinación con otro modulador del receptor de S1P. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se usa en combinación con otro tipo de agente terapéutico. En algunas realizaciones, se usa un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en combinación con otro modulador del receptor de S1P y otro tipo de agente terapéutico.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden administrar a un sujeto por múltiples vías de administración, que incluyen, entre otras, la vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Además, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, que incluyen un compuesto de fórmula (I) o (Ia) descrito en la presente memoria, puede formularse en cualquier forma farmacéutica adecuada, incluidas, entre otras, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, pastas, suspensiones, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de multipartículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente memoria pueden fabricarse de manera convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o compresión.
La administración de la dosis puede repetirse dependiendo de los parámetros farmacocinéticos de la forma farmacéutica y de la vía de administración utilizada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma farmacéutica unitaria, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos que han de tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Las características para las formas farmacéuticas unitarias viene dictada y depende directamente de (a) las características distintivas del modulador del receptor de S1P y el efecto terapéutico concreto que ha de conseguirse, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la composición de un compuesto activo de este tipo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos. La dosis específica puede ser calculada fácilmente por un experto en la materia, por ejemplo, según el peso corporal o la superficie específica corporal aproximados del paciente o el volumen del espacio corporal que ha de ocuparse. La dosis también se calculará dependiendo de la vía concreta de administración seleccionada. El perfeccionamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada para el tratamiento se realiza de forma ordinaria por los expertos en la materia. Dichos cálculos pueden realizarse sin experimentación excesiva por un experto en la materia a la luz de las actividades moduladoras del receptor de S1P que se divulgan en la presente memoria en preparaciones de ensayo de células diana. Las dosis exactas se determinan junto con estudios convencionales de dosis-respuesta. Se entenderá que la cantidad de la composición realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección o afecciones que han de tratarse, la elección de la composición a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía elegida de administración.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos moduladores del receptor de S1P pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de DL50/DE50. Se prefieren los moduladores del receptor de S1P que presentan grandes índices terapéuticos. Si bien se pueden usar moduladores del receptor de S1P que presentan efectos secundarios tóxicos, ha de tenerse cuidado de diseñar un sistema de transporte que dirija dichos moduladores al lugar del tejido afectado para minimizar el daño potencial a células no infectadas y, de este modo, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y de estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosis para su uso en seres humanos. La dosis de dichos moduladores del receptor de S1P se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluye la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier modulador del receptor de S1P utilizado en un método descrito en la presente memoria, la dosis terapéuticamente eficaz puede calcularse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración plasmática circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración de modulador del receptor S1P que consigue una inhibición semimáxima de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Dicha información puede usarse para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden usarse en la preparación de medicamentos para la modulación del receptor de S1P, o para el tratamiento de enfermedades o afecciones que beneficiarían, al menos en parte, de la modulación del receptor de S1P. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un sujeto que necesita dicho tratamiento implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho sujeto.
Las composiciones que contienen el compuesto o los compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, terapia previa, el estado de salud, el peso y la respuesta a los medicamentos del paciente, y el criterio del médico a cargo del tratamiento.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente memoria se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, un trastorno o una afección concretos. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, su peso y similares. Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud y la respuesta a los medicamentos del paciente, y el criterio del médico a cargo del tratamiento.
En el caso en el que la condición del paciente no mejore, según el criterio del médico, la administración de los compuestos puede realizarse de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye durante toda la vida del paciente, para mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
En el caso de que el estado del paciente no mejore, según el criterio del médico, la administración de los compuestos se puede dar de forma continua; como alternativa, la dosis de fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un período de tiempo determinado (es decir, un "descanso farmacológico"). La duración del descanso farmacológico varía entre 2 días y 1 año, incluidos, solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. La reducción de la dosis durante el descanso farmacológico puede ser de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 100 %, incluido, solo a modo de ejemplo, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 %.
Una vez que se ha producido la mejoría de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la mejoría de la enfermedad, trastorno o afección. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recidiva de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto concreto, la enfermedad o afección y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero, sin embargo, puede determinarse de una manera reconocida en el campo según las circunstancias concretas que rodean el caso, incluidas, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se esté tratando y el sujeto o huésped que se esté tratando. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos estarán generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg al día a aproximadamente 5000 mg al día, en algunas realizaciones, de aproximadamente 1 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día. La dosis deseada puede presentarse de modo conveniente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto período de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden ser formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración única de las dosis precisas. En una forma farmacéutica unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosis unitaria puede presentarse en forma de envase que contiene cantidades aisladas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son comprimidos o cápsulas envasadas y polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Como alternativa, se pueden utilizar envases de dosis múltiples que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es habitual incluir un conservante en la composición. Solo a modo de ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, incluidas, entre otras, ampollas, o en recipientes multidosis, con un conservante añadido.
Las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos en la presente memoria, son de a aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En una realización, las dosis diarias son de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Una dosis diaria indicada en los mamíferos más grandes, incluidos, entre otros, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, convenientemente administrados en una sola dosis o en dosis divididas, incluidas, entre otras, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración oral incluyen de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. En una realización, la dosis unitaria es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg. Los intervalos anteriores son meramente indicativos, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y no son infrecuentes desviaciones considerables de estos valores recomendados. Dichas dosis pueden modificarse dependiendo de una serie de variables, no limitadas a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando, y el criterio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales de experimentación, incluidos, entre otros, la determinación de la DL50 (la dosis mortal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de DL50 y DE50. Se prefieren los compuestos que presentan altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y de estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosis para su uso en seres humanos. La dosis de dichos compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con toxicidad mínima. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente memoria. Los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos que se describen en la presente memoria pueden sintetizarse u obtenerse de fuentes comerciales, tales como, entre otras, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka y Fisher Scientific.
Ejemplo de referencia 1: Síntesis de (S)-5-((2,5-dicloro-4-(5-(8-cloro-6-trifluorometN)imidazo[1,2-a]piridm-2-N)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi)metil)pirrolidin-2-ona (11)
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A una solución agitada de 2,5-dicloro-4-bromofenol (1) (210,0 g, 0,86 mol) en DMF (1000 ml) se le añadió cianuro cuproso (101,5 g, 1,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. Se añadieron agua y EtOAc al residuo y luego se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter de petróleo/EtOAc (10:1, 1400 ml) para producir 2,5-dicloro-4-hidroxibenzonitrilo (2) (93,0 g, 57 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 2,5-dicloro-4-hidroxibenzonitrilo (2) (35,0 g, 186 mmol) en DMF (150 ml) se le añadió NaH (13,7 g, 347 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (35 ml, 560 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente agua helada. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto (3) (29 g, 78 %) como un sólido blanco.
A una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (3) (64,0 g, 0,5 mol) en EtOH (500 ml) se añadió trietilamina (160,0 g, 1,27 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió el compuesto 2 y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla (60,0 g, compuesto (4) y 2,5-dicloro-4-metoxibenzamida, 1:2, en forma de un sólido de color blanquecino. El sólido se suspendió en MTb E y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido (40,1 g, 28 %, compuesto (4) y 2,5-dicloro-4-metoxibenzamida, 1:1).
A una solución agitada de 2-amino-3-cloro-5-trifluorometilpiridina (5) (50,0 g, 0,25 mmol) en EtOH (500 ml) se le añadió etilbromopiruvato (80,0 ml, 0,64 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 8 0 °C durante 48 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para producir 8 -cloro-6 -(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (6) (64,0 g, 86 %) como un sólido blanquecino.
A una solución agitada de 8-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (6) (64,0 g, 0,22 mol) en MeOH (64,0 ml) se le añadió NaOH acuoso 1 M (640,0 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 1 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se acidificó hasta pH = 4 con AcOH. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto (7) (24,0 g) como un sólido blanquecino. El filtrado se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar otra porción del compuesto (7) (20,0 g) como un sólido blanquecino (rendimiento combinado del 77 %).
A una solución agitada del compuesto (7) (26,5 g, 100 mmol) en DMF (50,0 ml) se le añadieron EDCI-HCl (19,2 g, 100 mmol) y HOBt (13,5 g, 100 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió el hidroxiimidato (4) (36 g, aproximadamente 54 % de pureza, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para producir el compuesto (8) (12,6 g, 33 %) como un sólido blanco.
A una solución fría de compuesto (8) (16 g, 34,5 mmol) en DCM (110 ml) se le añadió AlCl3 (23 g, 172,5 mmol) en pequeñas porciones bajo N2 manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión de color marrón claro se agitó durante 10 min y luego se añadió gota a gota EtSH (1 2 , 8 ml, 172,5 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h por debajo de 10 °C y luego se vertió lentamente en agua helada con agitación fuerte. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para producir el compuesto (9) (15,5 g, 100%) como un sólido blanquecino.
A una solución de (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (10) (420 mg, 3,65 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (696 mg, 3,65 mmol) en Dc M (20 ml) se le añadieron DMAP (446 mg, 3,65 mmol) y Et3 N (369 mg, 3,65 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con 20 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCl acuoso 1 N, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter de petróleo/DCM (20:1, 30 ml) para producir 4-metilbencenosulfonato de (S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metilo (700 mg, 71 %) como un sólido blanco.
A una solución de compuesto (9) (300 mg, 0,67 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metilo (199 mg, 0,74 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió carbonato de potasio (185 mg, 1,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 76 °C durante 13 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (25 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice y luego se recristalizó en EtOAc para producir el compuesto (11) (30 mg, 8 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,33 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H), 3,97-3,95 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C21H13Cl3FaN5O3: 545,00, encontrado: 546,73 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 2: Síntesis de (R)-5-((2,5-didoro-4-(5-(8-doro-6-(trifluorometM)imidazo[1,2-a]piridm-2-M)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi)metil)pirrolidin-2-ona (13)
Figure imgf000029_0001
A una solución de (R)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (12) (320 mg, 2,78 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (530 mg, 2,78 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron DMAP (339 mg, 2,78 mmol) y EtaN (280 mg, 2,78 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con 20 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCl acuoso 1 N, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter de petróleo/DCM (20:1, 25 ml) para producir 4-metilbencenosulfonato de (R)-(5-oxopifolidin-2-il)metilo (400 mg, rendimiento 53,4%) como un sólido blanco.
A una solución de compuesto (9) (300 mg, 0,67 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(5-oxopifolidin-2-il)metilo (199 mg, 0,74 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió carbonato de potasio (185 mg, 1,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 76 °C durante 13 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (25 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice y luego se recristalizó en EtOAc para producir el compuesto (13) (40,3 mg, 11 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 89,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C21H13Cl3F3N5O3: 545,00, encontrado: 546,58 [M+H]+.
Ejemplo 3: Síntesis de (R)-5-((2,5-didoro-4-(5-(8-doro-6-(trifluorometM)imidazo[1,2-a]piridm-2-M)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi)metil)pirrolidin-2-ona (15)
Figure imgf000029_0002
A una solución de (R)-5-hidroxipiperidin-2-ona (14) (500 mg, 4,34 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (827 mg, 4,34 mmol) en DCM (20 ml), se le añadieron DMAP (530 mg, 4,34 mmol) y Et3N (438 mg, 4,34 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con 20 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCl acuoso 1 N, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter de petróleo/DCM (20:1, 30 ml) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (R)-6-oxopiperidin-3-ilo (670 mg, rendimiento del 57 %) como un sólido blanco.
A una solución de compuesto (9) (750 mg, 1,67 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-6-oxopiperidin-3-ilo (450 mg, 1,67 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió carbonato de potasio (461 mg, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 76 °C durante 18 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (45 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice y luego se recristalizó en EtOAc para producir el compuesto (15) (130 mg, rendimiento 14 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 59,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,17-5,15 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C21H13Q 3F3N5O3 : 545,00, encontrado: 546,65 [M+H]+.
Ejemplo 4: Síntesis de (S)-5-(2,5-didoro-4-(5-(8-doro-6-trifluorometN)imidazo[1,2-a]piridm-2-N)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi)-1-metilpiperidin-2-ona (16)
Figure imgf000030_0001
A una solución del compuesto (15) (100 mg, 0,18 mmol) en THF (75 ml) se añadió NaH (15 mg, 0,37 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (129 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente agua helada. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice y luego se recristalizó en EtOAc para producir el compuesto (16) (21,7 mg, 21 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6 ): 59,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,43-2,29 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C22H15Q 3F3N5O3 : 559,02, encontrado: 560,55 [M+h ]+.
Ejemplo 5: Síntesis de (R)-5-(2,5-didoro-4-(5-(8-doro-6-(trifluorometN)imidazo[1,2-a]piridm-2-N)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi)piperidin-2-ona (18)
Figure imgf000030_0002
A una solución de (S)-5-hidroxipiperidin-2-ona (500 mg, 4,34 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (17) (827 mg, 4,34 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron DMAP (530 mg, 4,34 mmol) y Et3N (438 mg, 4,34 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con 20 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCl acuoso 1 N, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter de petróleo/DCM (20:1, 30 ml) para producir 4-metilbencenosulfonato de (S)-6-oxopiperidin-3-ilo (700 mg, 60 %) como un sólido blanco.
A una solución de compuesto (9) (750 mg, 1,67 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (S)-6-oxopiperidin-3-ilo (450 mg, 1,67 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió carbonato de potasio (461 mg, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 76 °C durante 18 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (45 ml x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice y luego se recristalizó en EtOAc para producir el compuesto (18) (134 mg, rendimiento 15 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 59,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,17-5,15 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,11-2,08 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C21H13Q 3F3N5O3 : 545,00, encontrado: 546,51 [M+H]+.
Ejemplo 6: Síntesis de (R)-5-(2,5-didoro-4-(5-(8-doro-6-(trifluorometN)imidazo[1,2-a]piridm-2-N)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi)-1-metilpiperidin-2-ona (19)
Figure imgf000031_0001
A una solución del compuesto (18) (100 mg, 0,18 mmol) en THF (75 ml) se añadió NaH (15 mg, 0,37 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (129 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice y luego se recristalizó en EtOAc para producir el compuesto (19) (27,7 mg, 27 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,34 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,43-2,28 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C22H15C13 F3N5O3: 559,02, encontrado: 560,47 [M H]+.
Ejemplos de referencia 7-9
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente.
Figure imgf000031_0002
Ejemplos de referencia 10-16
Los siguientes compuestos se preparan de manera similar a la descrita anteriormente.
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 17: Ensayo de unión a GTPyS
La membrana de S1P1 se prepara a partir de células CHO-K1 Gaqi5 que expresan S1P1 humano de longitud completa. El ensayo de proximidad de centelleo ("scintillation proximity assay", SPA) se realiza incubando membranas, GTPy35S y compuestos a diversas concentraciones durante 60 minutos. Se añaden esferas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo y se incuban durante 60 minutos antes de la centrifugación y el recuento por centelleo. Los datos de CE5q para los compuestos ilustrados se muestran a continuación en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000033_0002
Ejemplo 18: Ensayo de flujo de Ca2+
Las células se descongelaron rápidamente retirándolas del nitrógeno líquido y sumergiéndolas inmediatamente en un baño de agua a 37 °C. Inmediatamente después de que se descongelase el hielo, el exterior del vial se esterilizó con etanol al 70 %. Se añadió 1 ml del componente de medios precalentado a cada vial de células. El contenido de dos viales se colocó en un tubo cónico de 15 ml y el volumen se llevó a 10 ml de componente de medios. La suspensión celular se centrifugó a 190 x g durante cuatro minutos. Se eliminó el sobrenadante y se añadieron 10,5 ml de componente de medios precalentado para resuspender el sedimento celular. La suspensión celular se sembró en la microplaca de ensayo adecuada (100 |jl/pocillo para una placa de 96 pocillos, 25 |jl/pocillo para una placa de 384 pocillos). Cuando se completó la siembra, la placa de ensayo se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se trasladó a una estufa de incubación humidificada a 37 °C, 5 % de CO2 , durante 24 horas. Después de 24 horas de incubación, la placa de ensayo se retiró de la estufa de incubación y se lavó lo suficiente con solución salina equilibrada de Hank ("Hank's Balanced Salt Solution", HBSS) complementada con HEPES 20 mM, Probenecid 2,5 mM a pH 7,4 para eliminar todo rastro del componente de medios. Se preparó el tinte Fluo-8, AM (AAT Bioquest: 21080) Ca2+ disolviendo 1 mg de Fluo-8 NW en 200 j l de DMSO. Una vez disuelto, se colocaron 10 j l de la solución de tinte Fluo-8 NW Ca2+ en 10 ml de tampón HBs S, HEPES 20 mM, probenecid 2,5 mM, pH 7,4, y se aplicó a la microplaca de ensayo (es suficiente una cantidad de tinte de Ca2+ de 10 jl/10 ml para cargar una (1) microplaca). Se configuró FLIPR para dispensar ligando 3x a los pocillos apropiados en la placa de ensayo. La longitud de onda de excitación se fijó en 470-495 nm (FLIPRTETRA) o 485 nm (Fl iPr 1, FLIPR2, FLIPR3) y la longitud de onda de emisión a 515-565 nm (FLIPRTETRA) o el filtro de emisión para tintes Ca2+ (FLIPR1, FLIPR2, FLIPR3). La altura de la punta de la pipeta se ajustó a 5 j l por debajo del nivel del líquido y la velocidad de dispensación a 75 jl/s (formato de 96 pocillos) o 50 jl/s (formato de 384 pocillos). El diseño de la placa y el diseño de la punta se establecieron para cada experimento individual. El tiempo se fijó en 180 segundos, con la adición del ligando a los 10 segundos. Los ligandos se prepararon en placas Corning de superficie sin unión (Corning 3605 - 96 pocillos o Corning 3574 - 384 pocillos). Una vez se completó la tanda analítica, se aplicó la corrección de control negativo y los datos se analizaron utilizando la estadística máxima. Como se muestra en la figura 1, un compuesto de fórmula (I) descrito en la presente memoria mostró potencia celular en el ensayo (EC50 de aproximadamente 200 nM).
Ejemplo 19: Estudio de farmacocinética y recuento de linfocitos
En este estudio se utilizaron un total de 6 ratones para cada compuesto (ejemplos 1-6) y se dividieron en dos grupos como grupo 1 (vehículo, dosis: 10 ml/kg) y grupo 2 (compuesto, dosis: 10 mg/kg, por vía oral). A los animales del grupo 1 se les administró vehículo. A los animales del grupo 2 se les administró una formulación en solución de PTC 1566­ 1 a una dosis de 10 mg/kg por vía oral. Las muestras de sangre del grupo 2 se recogieron bajo anestesia ligera con isoflurano de un conjunto de tres ratones a las 1 y 4 horas (por vía oral) y las muestras de sangre del grupo 1 se recogieron a las 4 horas. El plasma se recogió mediante centrifugación de la sangre y se conservó a -70 °C hasta su análisis. El cerebro se recogió a las 4 horas de los animales del grupo 2, se pesó y se trasladó a un tubo de polipropileno. Se añadieron dos volúmenes de tampón PBS (pH 7,4) y se homogeneizaron para obtener un volumen final de 3 veces y se conservaron por debajo de -70 °C hasta el bioanálisis. Se usaron muestras de sangre a las 4 h de ambos grupos para el recuento de linfocitos. Las muestras del análisis de plasma y cerebro se cuantificaron mediante el método LCMS/MS apto para este propósito (LLOQ: 4,91 ng/ml para plasma y 14,73 ng/g para cerebro). Para cada uno de los seis compuestos ensayados, la concentración plasmática fue superior a 2600 ng/ml a la hora 1 y superior a 2100 ng/ml a las 4 horas. Para cada uno de los seis compuestos ensayados, la concentración cerebral fue inferior a 200 ng/g. Para cada uno de los seis compuestos ensayados (compuesto 15, compuesto 18, compuesto 19, compuesto 16, compuesto de referencia 11 y compuesto de referencia 13), el recuento de linfocitos fue inferior al 45 % del control (figura 2).
Ejemplo 20: Estudio de fase 3 para evaluar la seguridad y la eficacia de un compuesto de fórmula (I) o (la) en pacientes con esclerosis múltiple (EM) recurrente
El objetivo principal de este estudio es evaluar la tolerabilidad y la seguridad y los resultados de salud en pacientes con EM recurrente que toman un compuesto de fórmula (I) o (Ia).
Pacientes: Los pacientes elegibles serán hombres y mujeres de 18 a 65 años de edad.
Criterios:
Criterios de inclusión:
• Los pacientes tienen entre 18 y 65 años de edad, y deben tener EM recurrente.
Criterios de exclusión:
• Pacientes con un tipo de EM que no sea recurrente
• Pacientes con antecedentes de enfermedad inmunitaria crónica
• Pacientes con antecedentes de ciertos tipos de cáncer
• Pacientes diabéticos con ciertos trastornos oculares
• Pacientes que toman ciertos medicamentos inmunosupresores o medicamentos para el corazón
• Pacientes con ciertas afecciones cardíacas
• Pacientes con ciertas afecciones pulmonares
Tipo de estudio: Intervencional
Diseño del estudio: Modelo de intervención: Asignación de un solo grupo
Enmascaramiento: Abierto
Finalidad principal: Tratamiento
Medidas de los resultados principales:
El objetivo principal de este estudio es evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en pacientes con formas recurrentes de EM.
Medidas de los resultados secundarios:
• Incidencia de edema macular.
• Incidencia de electrocardiogramas bradiarrítmicos.
• Índices de resultados informados por los pacientes en esclerosis múltiple (PRIMUS), encuesta de salud de formato corto-12 y cuestionario de satisfacción con el tratamiento para los medicamentos.
Figure imgf000034_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000035_0001
en la que:
X1, X2, X3 y X4 son cada uno CR1;
Figure imgf000035_0002
es
Figure imgf000035_0003
Z es -O-;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -CF3 , -OR10, -SR10, -N(Rn)(R12), -N(Rn)S(O)2R15, -n (r ^)N(Rh )R12, -N(R13)N(Rh )S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(Rh )R«, -C(S)N(Rh )R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 y -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20, -SR20, -N(R21)(R22), -C(O)R20, -C(O)N(R21)R22 y -N(R23)C(O)R20;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1 C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquilen C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u, opcionalmente, R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
n es 0-4; y
p es 1.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OR10, -N(Rh )(R12), -C(O)R14, -C(O)OR10 y -C(O)N(Rn)R12.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CF3.
4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR20 y -N(R21)R22.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
Figure imgf000036_0001
es
o —N
'VS/f
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
Figure imgf000036_0002
es
Figure imgf000036_0003
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1 o 2.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
Figure imgf000037_0001
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
Figure imgf000037_0002
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
Figure imgf000037_0003
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
Figure imgf000037_0004
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, un excipiente o un aglutinante farmacéuticamente aceptables, y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
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