WO2012072033A1 - 取代的2，3-二氮杂萘酮化合物及其用途 - Google Patents

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Definitions

  • PARP inhibitors Due to the role of PARP in a wide range of pathological and physiological conditions, studies on PARP and PARP inhibitors have been a hot topic in the past few decades, and a series of animal experiments have confirmed that inhibition of PARP is effective in the treatment of multiple correlations. The method of disease. In recent years, PARP inhibitors have been further developed for use in the field of anti-tumor.
  • PARP inhibitors can effectively increase the sensitivity of tumor cells to radiotherapy and cytotoxic chemotherapeutic drugs, indicating that PARP inhibitors may be used as sensitizers for tumor chemotherapy and radiotherapy. Recent experiments have also shown that tumor cells with defects in DNA repair mechanisms, such as breast cancer cells lacking the BRCA1/2 gene, are also sensitive to the PARP inhibitor itself. In 2009, the US Journal of Prevention ranked the most persistent cancers in 2009 as the world's most valuable breakthrough in the world of medicine using poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors against the most stubborn cancers. Summary of invention
  • XBY (E) -ZR 3 form one of the following groups:
  • R 5 and R ( ; independently represent hydrogen, C alkyl, 3-20 membered heterocyclic, C 6 _ 2Q aryl, heteroaryl, hydroxy, Cwo alkoxy, amino, -C00R, -0C0R, acyl An amino group, a carbamoyl group, a sulfinyl group or a sulfonyl group;
  • in Formula I or II represents hydrogen, Cw .
  • A represents a linear alkylene group, -NR-, -0- or -S-; and independently hydrogen, halogen, alkoxy, 3 -haloalkoxy, d. 3 alkyl; is hydrogen, halogen , d. 3 alkoxy, d. 3 haloalkoxy, d. 3 alkyl;
  • X and Z independently represent -CR' 2 -, -NR- or -S -, and wherein R and R' are as defined above definition.
  • the compound of formula I is selected from the group consisting of
  • Tetrahydropyrrole-1 -carboxylic acid N-( 3 -( 2 -fluoro-5 - (4-oxo- 3,4-dihydropyridazin-1-ylmethyl)benzoyl) -2, 2 -dimethyl propyl) amide,
  • aromatic ring contains six ring atoms, preferably at least four, five or all of the ring atoms are carbon atoms, and the other ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably nitrogen and oxygen.
  • aromatic ring includes a hetero atom-free ring (benzene), a ring containing a nitrogen ring atom (pyridine), a ring containing two nitrogen ring atoms (pyrazine, pyrimidine, and pyridazine), and an oxygen and a a ring of nitrogen nitrogen atoms (oxazine).
  • alkyl refers to a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound, which may be aliphatic or alicyclic, or a combination thereof, and It can be unsaturated, partially saturated or fully saturated. Saturated linear C w .
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and n-pentyl (pentyl). Saturated branch.
  • sulfhydryl groups include, but are not limited to, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and neopentyl.
  • the substituent is on the carbon or nitrogen atom, if present.
  • amino groups include, but are not limited to, - 2 , - leg CH 3 , - leg CH (CH 3 ) 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (CH 2 CH 3 ) 2 , -NHPh, 1-aza Cyclopropyl, 1_azetidine Base, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-perhydrodiazepine, 4-morpholinyl and 4-thiomorpholinyl.
  • the cyclic amino group may be substituted on its ring with a substituent such as -C00R, -0C0R and an acyl group, wherein R is as defined above.
  • H can be in any isotopic form, including 1 H, 3 ⁇ 4 (D), and 3 ⁇ 4 (T); C can be any isotopic form, including 12 C, 13 C, and 14 C; 0 can be any isotopic form, Includes 16 0 and 18 0.
  • “isomers" of a compound include all such isomeric forms, including (in whole or in part) racemic forms, and other mixtures thereof.
  • the preparation of the isomeric forms (e.g., asymmetric synthesis) and separation methods (e.g., fractional crystallization and chromatographic methods) are well known in the art or can be readily adapted to the methods or methods described herein in a known manner. Obtained by sexual modification.
  • the compound is in crystalline form, it can exist in a variety of different polymorphic forms. Such various polymorphs are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention are used in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Medicable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
  • the compound is anionic or contains a functional group capable of forming an anion (e.g., -C00H)
  • it can form a salt with a suitable cation.
  • suitable inorganic cations include, but are not limited to, alkali metal ions such as Na + and K + ; alkaline earth metal cations such as Ca 2+ and Mg 2+ ; and other cations such as Al 3+ .
  • the amine group can be protected, for example, in the form of an amide or urethane, such as acetamide (_NHC0-CH 3 ), benzyloxycarboxamide (_NHC0-0CH 2 C 6 H 5 , - display - Cbz) Protected by the form of tert-butoxyformamide (_NHC0-0C (C3 ⁇ 4) 3 , -NH-Boc), 9-fluorenylmethoxyformamide (-NH-Fmoc).
  • an amide or urethane such as acetamide (_NHC0-CH 3 ), benzyloxycarboxamide (_NHC0-0CH 2 C 6 H 5 , - display - Cbz) Protected by the form of tert-butoxyformamide (_NHC0-0C (C3 ⁇ 4) 3 , -NH-Boc), 9-fluorenylmethoxyformamide (-NH-Fmoc).
  • the compounds of the invention are in the form of a prodrug.
  • prodrug refers to a compound that, when metabolized (eg, in vivo), produces the desired active compound.
  • Prodrugs are generally inactive or less active than the active compound, but have advantageous handling, administration or metabolic properties.
  • the invention also provides a method of inhibiting intracellular PARP activity, the method comprising contacting the cell with an effective amount of an active compound, preferably in the form of a pharmaceutical composition.
  • the method can be carried out in vitro, especially in vivo.
  • a cell sample can be grown in vitro and then inoculated into an animal. After the cell grows into a tumor tissue, the active compound is administered to the animal to contact the cell, and then the effect of the compound on the cells is observed.
  • the active compound or prodrug, or a pharmaceutical composition containing the active compound or prodrug can be administered to the subject in any conventional manner, whether systemic/peripheral or at the desired site of action, including but Not limited to, oral (eg, swallowing); topical administration (including, for example, transdermal, intranasal, ocular, buccal, and sublingual); pulmonary administration (eg, by inhalation or insufflation therapy, using, for example, an aerosol, Administration by, for example, buccal or nasal administration; rectal administration; vaginal administration; parenteral administration, for example, by injection, including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal , intracapsular, subcapsular, intraocular, intraperitoneal, intratracheal, subepidermal, intraarticular, subarachnoid, and intrasternal injection; administration by, for example, subcutaneous or intramuscular implantation of a drug reservoir.
  • Formulations suitable for topical administration to the eye also include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations suitable for topical topical administration include ointments, creams and lotions.
  • the active ingredient may optionally be employed with a paraffin or water-miscible ointment base.
  • the active ingredient may be formulated as a cream with a water-in-oil cream base.
  • the aqueous phase of the cream base may comprise, for example, at least about 30% w/w of a polyhydric alcohol, i.e., an alcohol containing two or more hydroxyl groups, such as propylene glycol, butane-1, 3-diol, mannitol. , sorbitol, glycerol and polyethylene glycol and mixtures thereof.
  • the topical formulations preferably comprise a compound which enhances the absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other affected area. Examples of such skin penetration enhancers include dimethyl sulfoxide and related analogs.
  • Suitable emulsifiers and emulsion stabilizers include Tween 60, Span 80, cetyl/stearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate, and sodium lauryl sulfate.
  • Tween 60 Span 80
  • cetyl/stearyl alcohol cetyl/stearyl alcohol
  • myristyl alcohol myristyl alcohol
  • glyceryl monostearate glyceryl monostearate
  • sodium lauryl sulfate sodium lauryl sulfate.
  • the choice of a suitable oil or fat in the formulation is based on obtaining the desired aesthetic properties, as the solubility of the active ingredient in most of the oils useful in pharmaceutical emulsions is very low. Therefore, the cream should preferably be a non-greasy, non-staining and washable product with a suitable consistency to prevent leakage from the tube or other container.
  • the amide will be N-(3-amino-2,2-dimethyl-propyl)-2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihydropyridazin-1-ylmethyl)benzene
  • the amide (191 mg, 0.5 ol) was dissolved in 20 mL of dry dichloromethane. Triethylamine (0.08 ml 1.
  • N-(3-Amino-2,2-dimethyl-propyl)-2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihydropyridazin-1-ylmethyl)benzamide 400 mg, 1 mmol was dissolved in dichloromethane (5 mL), then triethylamine (0.4 mL, 2.8 mmol, and 2-( 1,3-dioxo-1, 3-dihydro) -isoindol-2-yl)-ethanesulfonyl chloride (371 mg, 1.36 mmol). Allow this mixing The reaction was carried out for 5 hours at room temperature. Water was then added to the mixture and extracted with dichloromethane.
  • Triethylamine (0.08 ml, 1.57 mmol) and cyclopropylcarbonyl chloride (39 mg, 0.375 mmol) were sequentially added to the solution, and then the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction is completed, an appropriate amount of water is added to the solution to separate the organic phase. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography eluting with 10% to 15% ethanol/dichloromethane as a mobile phase.
  • the biological activity and function of the compounds of the invention to inhibit poly ADP-ribose polymerase was determined by the following biological experiments.
  • the specific experimental procedure was as follows: Force P25 y L Different concentrations of NAD standards were applied to black 96-well plates (96-well FluoroNunc Plate, Thermo Fisher Scientific Inc. USA) to determine the NAD standard curve. Add ⁇ ⁇ ⁇ DMS0 and 25 ⁇ 1 PARP Mix minus Enzyme solution to the standard wells and mix gently. Then, add 25 ⁇ l of 200 ⁇ M NAD and 1 ⁇ l of different concentrations of the compound to be tested to each test well, and add 25 ⁇ l of PARP plus Enzyme solution, and mix gently.
  • the excitation light wavelength of FITC was set to 544 nm and the emission wavelength was 590.
  • the corresponding substrate NAD concentration after the action of different concentrations of the compound was calculated from the obtained fluorescence signal intensity, and the non-linear regression analysis was performed using GraphPad Prism 4 software to calculate the half-inhibition amount of each compound to PARP (IC).
  • the half inhibitory concentration of the test substance in the 50 solution expressed in nanomolar (nM) concentration).
  • Example compounds inhibit the activity of poly ADP-ribose polymerase
  • the best potentiating effect of the example compounds on temozolomide is summarized in Table 2.
  • the effect of some of the example compounds potentiating temozolomide inhibiting cancer cell growth is shown in Figure 1.
  • the results in Table 2 show that the compounds of the present invention have a significant effect of enhancing temozolomide inhibition of cancer cell growth, particularly for sensitive tumor cells (B16F10 and MX-1).
  • the results shown in Figure 1 indicate that the compounds of the present invention, CG7, GC16, and CG58, etc., enhance the effect of temozolomide on inhibiting cancer cell growth better than ABT-888.

Description

取代的 2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 技术领域
本发明涉及取代的 2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途。 具体地讲， 本发明涉及这些化合 物用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （通常称作 PARP)的活性的用途。 背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 [poly (ADP-riboSe) polymerase, PARP] , 也叫聚腺苷二磷 酸核糖合成酶 (PARS)或聚腺苷二璘酸转移酶 (PADPRT)， 是存在于真核细胞中的关键细胞核 酶家族之一。 到目前为止， 已经确认的 PARP细胞核酶家族成员有 18个， 其中含量最丰富的 成员 PARP-1催化了百分之九十以上的二憐酸核糖聚合作用。
在人的全身细胞中， 尤其是在免疫细胞和生殖细胞中， PARP的含量是相当丰富的。 很 多生理过程如染色质的降解、 DNA的复制、 DNA的修复、 基因的表达、 细胞的分裂和分化以 及细胞的凋亡中都涉及聚腺苷二磷酸 （ADP) 核糖化。 PARP还在转录水平调解各种蛋白的 表达， 包括介导炎症的 NO合成酶等。 PARP作为 DNA单链或双链损伤的传感器， 在 DNA损伤应 答中起关键作用。 当 DNA的双链或单链由于辐射、 氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂 时， PARP的活性会显著增强。 一旦被激活， PARP将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD) 切割为 烟酰胺和 ADP核糖并将后者聚合到包括组蛋白、 转录因子和 PARP本身的核受体蛋白上， 形 成一个与核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚体 （PAR) 。 该具有高度负电荷的高 聚体的形成， 导致 DNA和组蛋白之间的静电脉冲和染色质结构松弛， 从而有利于染色质重 组、 DNA修复及转录调节的进行， 造成了其它 DNA修复酶如 XRCC1、 LIGII I的侵入， 是 DNA修 复机制的关键步骤。 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在 DNA损伤中所起的作用有着相反的两个方 面： 一方面， PARP是细胞存活并保持染色体稳定的一个重要因素； 另一方面， PARP过度激 活是导致细胞死亡的重要原因之一。 产生这个矛盾的主要原因在于外界刺激 (如烷基化试 剂、 射线、 氧化等)所造成的 DNA损伤程度的不同： 当细胞受到轻微的损伤时， PARP被激 活， 修复损伤的部位； 当细胞遭受较强的损伤时， PARP被大量激活， 消耗大量的 NAD， 进 而耗竭细胞中的腺苷三磷酸 （ATP) ， 使细胞处于能量缺乏状态， 细胞受到更大且不可修 复的损伤， 从而导致细胞坏死或凋亡。 这种细胞内的自杀机制蕴涵在许多疾病的病理机制 中， 如中风、 心肌梗死、 糖尿病、 糖尿病相关的心血管功能失调、 休克、 创伤性中枢神经 系统损伤、 关节炎、 肠炎、 过敏性脑脊髓炎和各种其他形式的炎症。
由于 PARP在广泛的病理、 生理条件下的作用， 在过去的几十年中， 有关 PARP和 PARP抑制 剂的研究是一个热门领域， 一系列动物实验也证实了抑制 PARP是有效的治疗多种相关疾病 的方法。 最近几年， PARP抑制剂被进一步开发用于抗肿瘤领域。
化疗是治疗癌症的主要手段之一。 大多化疗药物对癌细胞 DNA具有破坏功能， 如替莫 唑胺 (使 DNA甲基化)和喜树碱类化合物 (抑制 DNA拓扑异构酶 I)等。 但是， 由于药物所造成 的癌细胞 DNA损伤导致核酶 PARP的大量激活， 并促进了 DNA的修复， 从而削弱了药物对癌细 胞的杀伤作用。 类似地， 放疗对癌细胞 DNA具有破坏功能， 但是放疗所造成的癌细胞 DNA损 伤导致核酶 PARP的大量激活并促进了 DNA的修复， 从而削弱了放疗对癌细胞的杀伤作用。
PARP抑制剂能有效地增加肿瘤细胞对放疗及细胞毒素类化疗药物的敏感性， 显示 PARP抑制 剂有可能作为肿瘤化疗和放疗的增敏剂。 近期实验还表明， 有 DNA修复机制缺陷的肿瘤细 胞如缺少 BRCA1/2基因的乳腺癌细胞等对 PARP抑制剂本身也较敏感。 美国 《预防》 杂志在 2009年把使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP) 抑制剂对抗最顽固的癌症评为 2009年世界 医药领域最有价值的 9大突破之 -。 发明概述
经过勤勉的研究， 本发明人设计并合成了新型的 4位取代的 2， 3-二氮杂萘酮化合物， 并发现它们是有效的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
因此， 本发明的一个目的是提供如下面定义的式 I或 II的化合物， 及其异构体、 盐、 溶剂化物、 化学保护的形式和前药。
本发明的另一个目的是提供如下面定义的式 I或 II的化合物， 和 /或其异构体、 盐、 溶剂化物、 前药在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP) 活性的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物， 其包含至少一种有效量的如下面定义的 式 I或 II的化合物和 /或其异构体、 盐、 溶剂化物、 前药， 以及药学上可接受的载体或赋 形剂。 附图简要说明
图 1显示了部分实施例化合物强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应曲线。 优选实施方案的详细描述
在第一方面， 本发明提供了下式 I或 I I的化合物， 其异构体、 盐、 溶剂化物、 化学 保护的形式和前药：
Figure imgf000004_0001
I I I
其中：
、 R2、 R3和 R4独立地表示氢、 Cw。烷基、 3-20元杂环基、 CMO芳基、 C^2。杂芳基、 卤 素、 羟基、 d.H)烷氧基、 d.H)卤代烷基、 d.H)卤代烷氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 -
C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基烷基、 氨基甲酰基、 _SR、 脲基、 亚磺酰基或磺酰基；
A和 B独立地表示 。亚烷基、 -0-、 -S -、 -NR -、 单键、 。亚杂环基、 Q^2。亚芳基、
Cw。亚杂芳基、 _C0-、 -SO-或 -S02-， 并且 B与 R3可以连接成环；
X和 Z独立地表示 -CRV、 -NR -、 -0-、 -S-或单键， X和 Z还可以连接形成环；
Y表示 C、 S或 SO;
E表示 0、 S、 C或 CH， E和 R3可以连接成环；
R表示氢、 d.w烷基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 杂芳基或 。卤代烷基；
R'表示氢、 Cw。烷基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 d.2。杂芳基、 Cw。卤代烷基、 羟基、
Cw。烷氧基、 氨基或羧基；
前提是 -X-B -、 -X-Z -、 或 _E-R3-不是 -0-0-或其它不稳定结构形式。
在一个实施方案中， 式 I或 I I中的 X-B-Y (E) -Z-R3形成下列基团之一：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
其中
tn和 n独立地是 0-5的整数；
R5和R(；独立地表示氢、 C 烷基、 3-20元杂环基、 C6_2Q芳基、 杂芳基、 羟基、 Cwo 烷氧基、 氨基、 -C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰基、 亚磺酰基或磺酰基；
R3和 R7独立地表示氢、 。烷基、 3-20元杂环基、 C6_2。芳基、 C^o杂芳基、 羟基、 Cwo 烷氧基、 氨基、 卤素、 氰基或 - SR， 其中的烷基还可以进一步被选自卤素、 羟基、 10烷 氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 _C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰基、 _SR、 亚磺酰基和磺酰 基的取代基取代；
、 R9、 Rio, Ru、 R12和 R13独立地表示氢、 烷基、 3-20元杂环基、 C芳基、 C1-20 杂芳基、 卤素、 羟基、 Cw。烷氧基、 氨基、 氰基、 _C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰 基、 亚磺酰基或磺酰基； 并且
R定义如上。
在一个实施方案中， 式 I或 II中的 A表示 d.3的直链亚烷基、 -NR -、 -0-或 -S -， 其 中 R如上面所定义。 在一个优选的实施方案中， A表示亚甲基。
在一个实施方案中， 式 I或 II中的 和 独立地是氢、 卤素、 d_3烷氧基、 d_3卤 代浣氧基、 烷基。 在一个优选的实施方案中， 和 独立地是氢或氟。
在一个实施方案中， 式 I或 II中的 是氢、 卤素、 d_3烷氧基、 d_3卤代烷氧基或 d_3烷基。 在一个优选的实施方案中， 是氟。
在一个实施方案中， 式 I或 II中的 X和 Z独立地表示 -CR'2-、 -NR-或 -S -。
在一个实施方案中， 在式 I或 II中， 表示氢、 Cw。烷基、 3-20元杂环基、 C6_2。芳 基、 _2()杂芳基、 羟基、 _1()烷氧基、 氨基、 卤素、 氰基或 -SR， 其中的烷基任选地进一 步被选自卤素、 羟基、 Cw。烷氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 -C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基 甲酰基、 _SR、 亚磺酰基和磺酰基的取代基取代， 并且 R3任选与 B连接在一起以形成环； A表示 的直链亚烷基、 -NR -、 -0-或 -S-; 和 独立地是氢、 卤素、 烷氧基、 3卤代烷氧基、 d.3烷基； 是氢、 卤素、 d.3烷氧基、 d.3卤代烷氧基、 d.3烷基； X和 Z独立地表示 -CR'2-、 -NR-或 -S -， 并且其中 R和 R'如上面所定义。
在一个实施方案中， 所述式 I的化合物选自下组：
2—氟—5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） -N- (2- (2-氧代四氢化吡咯 -1-基） 乙 基） 苯甲酰胺，
(2- (乙基- (2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰） 氨基） 乙基氨基甲 酸叔丁酯，
2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- (2- (2-氧代-哌啶基） 乙基苯甲酰 胺， 2-氟 -N-甲基 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） -N- (2- (2氧代-哌啶基） 苯甲 酰胺，
N- (2- (2氧代 -氮杂环庚烷小基） -乙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） -苯甲酰胺，
2-氟 -5 (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- (3- (2-氧代吡咯) -1-基丙基)苯甲酰 胺，
4- (4-氟 -3- (3-氧代 -4-苯基哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮，
4- (4-氟 -3- (3-氧代 -4- (3- (三氟甲氧基） 苯基） -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮，
4- (4-氟 -3- (4-甲基 -3-氧代哌嗪 -1-基羰基） 苯基甲基 -酞嗪 -1 (2H) -酮，
N- (2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基苯甲酰胺，
N-(2-苯甲酰氨基-乙基) -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲 酰胺，
N-(2-(3-环戊基-脲基)-乙基) -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯 甲酰胺，
四氢吡咯 -1-羧酸 （N-2- (N-乙基- (2 -氟 - 5 - ( (4 -氧代- 3，4 -二氢酞嗪- 1- 基） -甲基） 苯甲酰氨基） -乙基） 酰胺，
N- (2- (2， 6-二氟苯甲酰氨基） 乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1- 基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- (2-环丙基羰基氨基） 乙基 -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞唪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺，
N- (2-环丙基磺酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗉 -1-基甲基） 苯甲 酰胺，
N- (2-苯磺酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺，
N- (2- (N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酰氨基） 乙 基） 烟酰胺， N-乙基 -N- ( 2- (3-乙基脲基） 乙基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4二氢酞嗪 -1-基） 甲 基） 苯甲酰胺，
N- (3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺，
N- (3-环丙基甲酰氨基 -2， 2-二甲基-丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- ( 3-苯甲酰氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯 甲酰胺，
N-(3-(2-氟 -5- ( (4氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰氨基) -2， 2-二甲基-丙基) -烟 酰胺，
N- (2， 2-二甲基 -3-苯磺酰氨基丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺，
N- (2， 2-二甲基 -3-环丙基磺酰氨基丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺，
N- (3- (3-乙基-脲基) -2， 2-二甲基 -丙基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺，
四氢吡咯- 1 -羧酸 （N- ( 3 - ( 2 -氟- 5 - (4 -氧代- 3，4 -二氢酞嗪- 1-基甲 基） 苯甲酰基） -2, 2 -二甲基丙基） 酰胺，
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺，
N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺，
N- ( 4 ( (4-环丙基甲酰氨基） 环己基） 甲基） 环己基） -2-氟 -5- ( 4-氧代 -3， 4-二 氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺，
2-氟 -5- ( ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- ( 4- ( 4脲基-环己基） 甲 基） -环己基） 苯甲酰胺，
2-氟 -N- (4- ( (4-甲磺酰氨基环己基） 甲基） -环己基） -5- ( (4-氧代 -3， 4_二氢酞 嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺， N- (4-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) 甲基） 苯甲酰胺， 2-氟 -5- ( (4-氧代-3 ,4-二氢酞嗪小基） 甲基） -N- (4-脲基-环己基） 苯甲酰胺， 2-氟 (4-甲磺酰氨基环己基） -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基）甲基） 苯甲酰 胺，
2-氟 -N-(4-氧代-环己基 )-5- (4-氧代 -3 ,4 -二氢酞嗪 - 1-基甲基） 苯甲酰胺，
(4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基氨 基） -环己基） 氨基甲酸叔丁酯，
N-(4- (4-氨基环己基氨基） 环己基 )-2-氟 -5- ((4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲 酰胺，
N- (4- (4- (环丙基羰基氨基） 环己基氨基）环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4_二氢 酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基）环己基） -哌嗪- 1-甲酸叔丁酯，
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- (4-哌嗪 -1-基环己基） 苯甲酰胺， (3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基） 氨基 甲酸叔丁酯，
N- ( 3-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺， 2—氟—5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- ( 3-脲基环己基）苯甲酰胺， N- (3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基) 异烟 酰胺，
N-(3-(2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基 -2， 2-二甲基丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二 氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- ( 2- ( ( 3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -2， 2-二 甲基丙基） 氨磺酰基） 乙基） 吡啶 -2-甲酰胺，
N- ( 2- ( ( 3- ( 2- -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -2， 2-二 甲基丙基） 氨磺酰基） 乙基） 异烟酰胺，
N- ( 2， 2-二甲基 -3- ( 2-脲基-乙磺酰氨基) -丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1- 基)甲基） 苯甲酰胺， N- ( 2， 2-二甲基 -3- ( 2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基） -丙基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢 酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺，
2-氟 -N- ( 3- ( 2-异丙基氨基乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基-丙基) -5- ( (4-氧代 -3， 4-二 氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N-(2,2-二甲基 -3- (2- ( (4-吡啶基甲基） -氨基） -乙磺酰氨基） -丙基） -2-氟 -5- ( (4-氧 代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺，
4- (4-氟 -3- ( 2-甲基 -3-氧代 -4-苯基哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
4- (4-氟 -3- (4- (2-甲氧基-苯基） -3-氧代 -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞唪 -1 ( 2H ) -酮， 4-(4-氟 -3-(3-羟甲基 -4-(4-羟基苯基） -5-氧代 -哌嗪 -1-基羰基） -苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
4- (4-氟 -3- ( 3-氧代 -4- ( 2-吡啶基） -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
4- (4-氟 -3- ( ( 1,1-二氧代 -2-苯基 -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷 -5-基） 羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
4- (4-氟 -3- ( ( 1,1-二氧代 -2- ( 2-吡啶基） -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷 -5-基） 羰基） 苄 基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
4-(4-氟 -3-(5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基)苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-乙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-异丙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-环丙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮， 和
4-(3-(1-苯基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮。
本发明的化合物可以通过多种方法合成。 下面仅以以下代表性合成路线举例说明本发 明部分化合物的合成。 本领域技术人员可以类似地合成其它化合物， 并且可能设计出其它 合成路线。
合成路线 1
Figure imgf000011_0001
如以上代表性合成路线 1所示， 本发明化合物的制备可以使用化合物 1作为起始原 料， 其中 ^如上面所定义。 如果化合物 1中的 基团含有活泼性官能团， 例如羟基和氨 基， 那么在将化合物 1还原之前使用保护基团保护所述活泼性官能团。 这样的保护基团、 保护方法和之后的脱保护方法是本领域技术人员熟知的。 化合物 1要么是可购买的， 要 么是可按本质上已知的方法合成的。 化合物 1可以被还原剂如硼氢化钠还原， 生成化合 物 2。 化合物 2可以与有机磷试剂如亚磷酸二乙酯或三苯基膦反应， 生成诸如化合物 3之 类的中间体， 该中间体可以在有机或无机碱存在下与醛化合物 4反应， 生成顺式和 /或反 式的化合物 5， 其中 R2如上面所定义。 化合物 5可以与肼化合物如水合肼在加热条件下反 应， 生成化合物 6。 化合物 6可以在无机碱如氢氧化钠存在下水解， 形成化合物 7。 化合 物 7可以与化合物 9如有机胺偶联， 形成本发明的化合物 8和其异构体， 其中 R3、 B、 X、 Y和 Z如上面所定义。 化合物 7与化合物 9的偶联中使用的偶联剂是本领域技术人员 熟知的。 在一个实施方案中， 所述偶联反应在 EDC和 HOBt存在下， 在惰性溶剂如 DMF中 进行。 在第二方面， 本发明提供了上述式 I或 Π的化合物， 其异构体、 盐、 溶剂化物和 /或 前药在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP) 活性的药物中的用途。 本发明的第三方面涉及包含本发明的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。 本发明的第四方面涉及本发明的化合物在治疗人类或动物体的方法中的用途。
本发明的另一个方面提供了本发明第一方面所定义的化合物在制备用于治疗如下疾病 的药物中的用途： 血管疾病、 脓毒性休克、 局部缺血性损伤、 神经毒性、 出血性休克、 病 毒感染或可以通过抑制 PARP活性而缓解的疾病。
本发明的另一个方面提供了本发明第一方面所定义的化合物在制备用作癌症治疗辅助 剂或用于增强电离辐射或化疗剂对肿瘤细胞的治疗效果的药物用途。 定义
在本文中使用的术语 "芳香族环"是指环状的芳香族结构， 即含有离域 π-键的环状结 构。 芳香族环可以仅包含碳原子作为环原子， 或者可以包含碳原子以及一个或多个杂原子 如氮、 氧和硫原子作为环原子。 芳香族环优选含有五或六个环原子。
芳香族环可以是取代的或未取代的。 如果取代基本身是芳基， 则不能将该芳基认为是 其所连接的芳香族环的一部分。 例如， 在本文中， 将联苯基认为是用苯基取代的苯基 (包 含一个芳香族环的芳基)。 类似地， 将苄基苯基认为是用苄基取代的苯基 (包含一个芳香族 环的芳基)。
在一组优选的实施方案中， 芳香族环是含有五或六个环原子的单个芳香族环， 所述环 原子选自碳、 氮、 氧和硫， 并且该环是取代的或未取代的。 这样的芳香族环的例子包括 苯、 吡嗪、 吡咯、 噻唑。
如果芳香族环含有六个环原子， 则优选环原子中至少四个、 五个或全部是碳原子， 其 它的环原子选自氮、 氧和硫， 优选氮和氧。 这样的芳香族环包括无杂原子的环 (苯)、 含有 一个氮环原子的环 (吡啶）、 含有两个氮环原子的环 (吡嗪、 嘧啶和哒嗪）、 以及含有一个氧 和一个氮环原子的环 (噁嗪）。
如果芳香族环含有五个环原子， 则优选环原子中至少三个是碳原子， 剩余的环原子选 自氮、 氧和硫。 这样的芳香族环包括含有一个氮环原子的环 (吡咯)、 含有两个氮环原子的 环 (咪唑、 吡唑）、 含有一个氧环原子的环 (呋喃）、 含有一个硫环原子的环 (噻吩）、 含有一 个氮和一个硫环原子的环（噻唑）以及含有一个氮和一个氧环原子的环 (异噁唑和噁唑）。 芳香族环可以在环上任何适当的位置含有一个或多个取代基。 所述取代基选自卤素、 硝基、 _0R、 - SR、 氨基、 C1-10烷基、 3-20元杂环基、 Cw。杂芳基和 C6-2。芳基， 其中 R表 示氢、 。烷基、 3-20元杂环基、 .2。杂芳基、 C6.2。芳基或 。卤代烷基。 所述取代基 中的一个或多个可以合在一起形成环。
本文中使用的术语 "烷基"是指从烃化合物中除去一个氢原子所得到的一价基团， 所 述的烃化合物可以是脂肪族的或脂环族的， 或是其组合形式， 并且可以是不饱和的、 部分 饱和的或完全饱和的。 饱和的直链 Cw。烷基的例子包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 正丁基和正戊基 (戊基)。 饱和的支链 。垸基的例子包括但不限于异丙基、 异丁基、 仲 丁基、 叔丁基和新戊基。 饱和的脂环族 C3_1Q烷基 (也称作 " C3_1Q环烷基 Ί的例子包括但不 限于环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。 包括在术语 "烷基" 内的烷基环烷基和环烷基烷 基的实例包括甲基环丙基、 二甲基环丙基、 甲基环丁基、 二甲基环丁基、 甲基环戊基、 二 甲基环戊基、 甲基环己基、 二甲基环己基、 环丙基甲基和环己基甲基。 含有一个或多个碳 碳双键的 (未取代的)不饱和 Cw。烷基 (也称作 "Cw。链烯基)的例子包括但不限于乙烯基 (_CH=CH2)、 2-丙烯基 (烯丙基， -CH2-CH=CH2)、 异丙烯基 (-C(CH3)=CH2)、 丁烯基、 戊烯基 和己烯基。 含有一个或多个碳碳三键的 (未取代的)不饱和 。烷基 (也称作 " C2_1Q炔基"） 的例子包括但不限于乙炔基和 2-丙炔基 (炔丙基)。 含有一个或多个碳碳双键的不饱和脂 环族的 。烷基 (也称作 " 。环烯基 Ί的例子包括但不限于环丙烯基、 环丁烯基， 环戊 烯基和环己烯基。 环烯基烷基如环丙烯基甲基和环己烯基甲基， 以及烷基环烯基也在术语 "烷基" 的范围内。
本文中使用的术语 "杂环基"是指从非芳香族的杂环化合物的环上除去一个氢原子所 得到的一价基团， 所述的杂环化合物含有一个、 两个或更多个环 (例如螺环、 稠环、 桥接 的环）， 其中 1个或多个环原子是杂原子如 N， 0或5。 " 3-20元杂环基"是指含有 3-20 个环原子 （包括碳原子和杂原子） 的杂环基。 含有一个氮环原子的 3-20元杂环基的例子 包括但不限于那些衍生自氮杂环丙烷、 氮杂环丁烷、 氮杂环丁烯、 吡咯烷、 吡咯啉、 哌 啶、 二氢吡啶、 四氢吡啶和二氢吡咯 (吡咯啉）的基团。 含有一个氧环原子的 3-20元杂环 基的例子包括但不限于那些衍生自氧杂环丙烷、 氧杂环丁烷、 氧杂环戊烷（四氢呋喃）、 氧 杂环戊烯 (二氢呋喃）、 氧杂环己烷（四氢吡喃）、 二氢吡喃和吡喃的基团。 取代的 3-20元 杂环基的例子包括那些衍生自环状的糖如呋喃糖和吡喃糖， 包括例如核糖、 来苏糖、 木 糖、 半乳糖、 蔗糖、 果糖和阿糖的基团。 含有一个硫环原子的 3-20元杂环基的例子包括 但不限于那些衍生自硫杂环戊烷 (四氢噻吩)和四氢噻喃的基团。 含有两个氧环原子的 3- 20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自二噁烷如 1， 3-二噁烷和 1， 4-二噁烷的基 团。 含有两个氮环原子的 3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自吡唑烷、 吡唑 啉、 咪唑烷、 咪唑啉和哌嗪的基团。 含有一个氮环原子和一个氧环原子的 3-20元杂环基 的例子包括但不限于那些衍生自四氢噁唑、 二氢噁唑、 四氢异噁唑、 二氢异噁唑、 吗啉、 四氢噁嗪、 二氢噁嗪和噁嗪的基团。 含有一个氧环原子和一个硫环原子的 3-20元杂环基 的例子包括但不限于那些衍生自氧硫杂环戊垸和氧硫杂环己烷的基团。 含有一个氮环原子 和一个硫环原子的 3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自噻唑啉、 噻唑烷和硫代 吗啉的基团。 其它的 3-20元杂环基的例子包括但不限于噁二嗪。
如果 3-20元杂环基被取代， 则取代基在碳或氮原子 (如果存在的话)上。
本文中使用的术语 "芳基"是指碳环芳基， 即从芳香族烃化合物的芳香族环上除去一 个氢原子所得到的一价基团， 所述芳香族烃化合物含有一个、 两个或更多个环 (例如稠 环)， 其中所述的环中至少一个是芳香族环。 优选地， 所述芳香族烃化合物的所有的环均 含有 5至 7个环原子。 C6_2Q芳基的例子包括但不限于那些衍生自苯、 萘、 蒽、 菲和芘的 基团。
本文中使用的术语 "亚芳基"是指碳环亚芳基， 即从芳香族烃化合物的芳香族环上除 去两个氢原子所得到的二价基团， 所述芳香族烃化合物含有一个、 两个或更多个环 (例如 稠环)， 其中所述的环中至少一个是芳香族环。 优选地， 所述芳香族烃化合物的所有的环 均含有 5至 7个环原子。 C6—2。亚芳基的例子包括但不限于那些衍生自苯、 萘、 蒽、 菲和芘 的二价基团。
本文中使用的术语 "杂芳基"是指从杂芳香族化合物的芳香族环上除去一个氢原子所 得到的一价基团， 所述杂芳香族化合物含有一个、 两个或更多个环 (例如稠环）， 其中所述 的环中至少一个是芳香族环。 优选地， 所述杂芳香族化合物的所有的环均含有 5至 7个环 原子。 所述杂芳基含有一个或多个杂原子， 如氧、 氮和硫。 "d^杂芳基 "是指含有 1一 20个环碳原子以及一个或多个环杂原子的杂芳基。 优选杂芳基的所有的环均含有 5至 7 个环原子， 其中 1至 4个环原子是杂原子。 d—2。杂芳基的例子包括但不限于衍生自呋喃、 噻吩、 卩比咯、 咪唑（1， 3-二唑）、 吡唑（1， 2-二唑）、 三唑、 四唑、 噁唑、 异噁唑、 噻唑、 异噻唑、 噁二唑、 噁三唑、 异噁嗪、 噁嗪、 吡啶 (氮杂苯）、 哒嗪（1， 2-二嗪）、 嘧啶（1， 3-二嗪)、 吡嗪（1， 4-二嗪)、 三嗪、 四嗪和噁二嗪的那些杂芳基。 杂芳基可以通过环碳原 子或环氮原子结合到分子的其它部分上。 包含稠合环的 ( 2。杂芳基的例子包括但不限于衍 生自苯并呋喃、 异苯并呋喃、 苯并噻吩、 吲哚、 异吲哚、 喹啉、 异喹啉、 苯并二嗪、 吡啶 并吡啶、 吖啶和氧杂蒽的那些杂芳基。
本文中使用的术语 "亚杂芳基"是指从杂芳香族化合物的芳香族环上除去两个氢原子 所得到的二价基团， 所述杂芳香族化合物含有一个、 两个或更多个环 (例如稠环）， 其中所 述的环中至少一个是芳香族环。 优选地， 所述杂芳香族化合物的所有的环均含有 5至 7个 环原子。 所述杂芳基含有一个或多个杂原子， 如氧、 氮和硫。
上述的烷基、 杂环基、 杂芳基、 芳基、 亚芳基和亚杂芳基， 无论是其本身还是作为其 它取代基的一部分， 它们均可以是未取代的， 或被一个或多个选自下组的取代基取代： 卤 素、 _0R、 硝基、 酰基、 -C00R、 氰基、 氨基、 。酰氨基、 氨基甲酰基、 脲基、 氧代、 d. 10酰氧基、 _SR、 亚磺酰基、 磺酰基、 。烷基、 Cw。卤代烷基、 3-20元杂环基、 杂 芳基和 C6.2。芳基， 其中 R表示氢、 。垸基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 杂芳基或 C1-10卤代烷基。
本文中使用的术语 "卤素"是指 F、 Cl、 Br或 I。
本文中使用的术语 "卤代烷基"是指烷基中一个或多个氢被卤素取代所产生的基团， 包括但不限于氯甲基、 2-氟乙基、 三氟甲基、 五氟乙基和 2-氯 -3-氟-戊基。
本文中使用的术语 "酰基"具有本领域技术人员已知的常规的含义。 优选地， 本文中 使用的术语 "酰基"是指基团 _C (=0) R， 其中 R定义如上， 更优选 1?是 _1()烷基。 酰基的 例子包括但不限于乙酰基、 丙酰基、 丁酰基和苯甲酰基。
本文中使用的术语 "氨基甲酰基"是指基团 -C (=0) NR 2， 其中 R1和 R2彼此独立地是 氢、 。烷基、 3-20元杂环基、 。杂芳基或 C6—2。芳基， 优选 H或 。烷基， 或者 R1和 R2与它们所连接的氮原子合在一起形成具有 4至 8个环原子的杂环。
本文中使用的术语 "氨基"是指基团 _NR 2， 其中 R1和 R2彼此独立地是氢、 Cw。烷 基、 3-20元杂环基、 d_2。杂芳基或 C6—2。芳基， 优选 H或 烷基， 或者 R1和 R2与它们所 连接的氮原子合在一起形成具有 4至 8个环原子的杂环。 氨基的例子包括但不限于- 顯 2、 -腿 CH3、 -腿 CH (CH3) 2、 -N (CH3) 2、 -N (CH2CH3) 2、 -NHPh、 1-氮杂环丙基、 1_氮杂环丁 基、 1-吡咯烷基、 1-哌啶基、 1-哌嗪基、 1-全氢二氮杂环庚三烯基、 4-吗啉基和 4-硫代 吗啉基。 环状氨基可以在其环上被诸如 -C00R、 -0C0R和酰基之类的取代基所取代， 其中 R 定义如上。
本文中使用的术语 "酰氨基"是指基团 - ¾(=0)！^， 其中 R1和 R2彼此独立地是氢、 d_ 1()烷基、 3-20元杂环基、 Cwo杂芳基或 C6—2。芳基， 优选 H或 烷基。 酰氨基的例子包括 但不限于-顯 C (=0) CH3、 -NHC (=0) CH2CH3和-顯 C (=0) Ph。
本文中使用的术语 "脲基"是指基团 _ΝΙΛ:(=0)ΝΚ 4， 其中 R1是氢、 。烷基、 3-20元 杂环基、 d-20杂芳基或 C6—2。芳基， 优选 H或 d-w烷基， 最优选 H; R3和 R4彼此独立地是 氢、 。烷基、 3-20元杂环基、 d_2。杂芳基或 ( 2。芳基， 优选 H或 。烷基， 或者 R1和 R2 与它们所连接的氮原子合在一起形成具有 4至 8个环原子的杂环。 脲基的例子包括但不限 于 -NHC (=0) NHCH3、 -NHC (=0) NHCH2CH3和 -NHC (=0) NHPh。
本文中使用的术语 "酰氧基"是指基团 _0C(=0)R， 其中 R是氢、 烷基、 3-20元杂 环基、 d_2。杂芳基或 C6-2。芳基， 优选氢或 。烷基。 酰氧基的例子包括但不限于- 0C(=0)CH3(乙酰氧基）、 -0C(=0)CH2CH3、 -0C(=0)C(CH3)3、 -0C(=0)Ph、 -0C (=0) C6H4F和-
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本文中使用的术语 "亚磺酰基"是指基团 _S(=0)R， 其中 R是 。烷基、 3-20元杂环 基、 C^杂芳基或 C6—2。芳基， 优选 烷基。 亚磺酰基的例子包括但不限于 -S(=0)CH3和- S(=0)CH2CH3。
本文中使用的术语 "磺酰基"是指基团 _S(=0)2R， 其中 R是 烷基、 3-20元杂环 基、 2。杂芳基或 C6—2。芳基， 优选 烷基。 磺酰基的例子包括但不限于 _S(=0) 2CH3 (甲 磺酰基）、 -S (=0) 2CF3、 -S (=0) 2CH2CH3和 4-甲基苯磺酰基 (甲苯磺酰基）。
本发明的某些化合物可能以一种或多种特殊的几何学异构体、 光学异构体、 对映体、 非对映体、 差向异构体、 立体异构体、 互变异构体、 构象或端基异构体的形式存在， 包括 但不限于顺式-和反式-形式； E-和 Z-形式； c -、 t-和 r-形式； 内型和外型形式； R -、 S- 和内消旋型形式； D-和 L-形式； （+)_和 (-) -形式； 酮、 烯醇和烯醇化物形式； 顺错和反 错形式； 《-和3_形式； 轴向和平伏形式； 船式、 椅式、 扭型、 信封型和半椅式形式及其 组合。 应该注意， 除了以下所述的互变异构体形式外， 本文中所用的术语 "异构体"不包 括结构性 (或组成)异构体 (也就是原子之间的连接不同、 而不仅仅是原子的空间位置不同 的异构体）。 例如， 所指的甲氧基 -0CH3不能解释成其结构性异构体羟基甲基 -C¾0H。 类似 地， 所指的邻氯苯基不能解释成其结构性异构体间氯苯基。 但是， 所指的一类结构则可以 包括在该类型内的结构性异构体形式 （例如 C3烷基包括正丙基和异丙基； 丁基包括正-、 异-、 仲 -和叔丁基； 甲氧基苯基包括邻-、 间-和对-甲氧基苯基)。 以上的排除不涉及互变 异构体形式， 例如下面的互变异构体对： 酮 /烯醇、 亚胺 /烯胺、 酰胺 /亚氨基醇、 脒 / 脒、 亚硝基 /肟、 硫酮 /烯硫醇、 N-亚硝基 /羟基偶氮基和硝基 /酸式硝基。 具有一个或 多个同位素取代的化合物也包括在术语 "异构体" 内。 例如， H可以是任何的同位素形 式， 包括1 H、 ¾ (D) 和 ¾ (T) ； C可以是任何的同位素形式， 包括 12C、 13C和 14C; 0可以 是任何的同位素形式， 包括 160和180。 除非另有说明， 化合物的 "异构体"包括所有这样 的异构体形式， 包括 (全部或部分地)外消旋的形式及其其它的混合物。 所述异构体形式的 制备 (例如非对称合成)和分离方法 (例如分级结晶和色谱方法)是本领域公知的， 或者很容 易按照公知方式通过对本文所描述的方法或已知方法进行适应性修改而得到。
如果化合物是结晶形式， 它可以以多种不同的多晶型存在。 这样的各种多晶型都包括 在本发明的范围内。
在一个实施方案中， 本发明的化合物以可药用盐的形式使用。 可药用盐的例子记载于 Berge等人， 1977， "可药用盐" ， J. Pharm. Sci.， 66卷， 1-19页。 例如， 如果化合物是 阴离子型的， 或者含有可以形成阴离子的官能团 (例如 -C00H) , 则可以与适当的阳离子形 成盐。 适当的无机阳离子的例子包括但不限于： 碱金属离子， 如 Na+和 K+ ; 碱土金属阳离 子， 如 Ca2+和 Mg2+ ; 和其它的阳离子， 如 Al3+。 适当的有机阳离子的例子包括但不限于铵 离子（即丽 4 +)和取代的铵离子 (例如丽 3R+、 NH2R2\ NHR3\ NR4 +)。 适当的取代的铵离子的例 子包括但不限于衍生自如下物质的铵离子： 乙胺、 二乙胺、 二环己基胺、 三乙胺、 丁基 胺、 乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌嗪、 苄基胺、 苯基苄基胺、 胆碱、 葡甲胺、 氨丁三醇 以及氨基酸， 如赖氨酸和精氨酸。 常用的季铵离子的例子是 N (CH3) 4 +。 如果化合物是阳离 子型的， 或者含有可以形成阳离子的官能团 (例如 -N¾)， 则可以与适当的阴离子形成盐。 适当的无机阴离子的例子包括但不限于衍生自如下无机酸的阴离子： 盐酸、 氢溴酸、 氢碘 酸、 硫酸、 亚硫酸、 硝酸、 亚硝酸、 磷酸和亚磷酸。 适当的有机阴离子的例子包括但不限 于衍生自如下有机酸的阴离子： 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 乙醇酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 乳酸、 苹果酸、 扑酸、 酒石酸、 柠檬酸、 葡糖酸、 抗坏血酸、 马来酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷 氨酸、 天门冬氨酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 丙酮酸、 水杨酸、 磺胺酸、 2-乙酰氧基苯甲酸、 富 马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 乙二磺酸、 草酸、 羟乙磺酸和戊酸。 适当的高分子阴 离子的例子包括但不限于衍生自如下高分子酸的阴离子： 鞣酸、 羧甲基纤维素。
在一个实施方案中， 本发明的化合物以溶剂化物的形式存在。 本文中所用的术语 "溶 剂化物 "具有常规的意义， 是指溶质 (例如活性化合物、 活性化合物的盐)和溶剂的复合 物。 如果溶剂是水， 则溶剂化物通常被称作水合物， 例如一水合物、 二水合物、 三水合物 等。
在一个实施方案中， 本发明的化合物以化学保护的形式存在。 本文中所用的术语 "化 学保护的形式"是指化合物中的一个或多个反应性官能团被保护以防止发生不需要的化学 反应形式的化合物， 也就是被保护或保护基 (也称作被掩蔽的或掩蔽基团， 或被封闭的或 封闭基团)形式的化合物。 通过保护反应性官能团可以进行涉及其它未保护的反应性官能 团的反应而不会影响被保护的基团。 保护基通常在随后的步骤中除去， 而基本上不会影响 分子的乘1 J余部分。 参见例如 Protective Groups in organic synthesis (T. Green和
P. Wuts， Wiley, 1991)。 例如， 羟基可以以醚 (_0R)或酯 (_0C (=0) R)例如叔丁基醚、 苄基 醚、 二苯甲基醚、 三苯甲基醚、 三甲基甲硅烷基醚、 叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙酸酯 (- 0C (=0) CH3， -OAc)的形式进行保护。 例如， 醛基或酮基可以分别以缩醛或缩酮的形式进行 保护， 其中通过与例如伯醇反应将羰基 (〉C=0)转化成二醚 (〉C (0R) 2)。 通过在酸存在下用 大大过量的水水解可以很容易地再生醛基和酮基。 例如， 胺基团可以以例如酰胺或氨基甲 酸乙酯的形式进行保护， 例如以乙酰胺 (_NHC0-CH3)、 苄氧基甲酰胺 (_NHC0-0CH2C6H5、 -顯- Cbz)、 叔丁氧基甲酰胺 (_NHC0-0C (C¾) 3、 -NH-Boc) , 9-芴基甲氧基甲酰胺 (-NH-Fmoc)的形 式进行保护。
在一个实施方案中， 本发明的化合物以前药的形式存在。 本文中所用的术语 "前药" 是指当进行代谢 (例如在体内）时能生成所需的活性化合物的化合物。 前药通常是无活性 的， 或者其活性小于活性化合物， 但却具有有利的操作、 给药或代谢特性。 例如， 某些前 药是活性化合物的酯 (例如生理上可接受的代谢不稳定的酯）。 在代谢过程中， 酯基 (- C (=0) 0R)裂解生成活性药物。 所述的酯可以通过例如将母体化合物中的任何一个羧酸基团 (_C (=0) 0H)进行酯化而形成， 如需要， 可先将母体化合物中存在的任何其它反应性基团进 行保护， 然后再根据需要脱保护。 所述代谢不稳定的酯的例子包括但不限于其中 R是 烷基 (例如 -Me、 -Et)的酯类。 其它适宜的前药形式包括膦酸酯和羟乙酸酯。 可以通过使含 羟基的化合物与氯代二苄基亚磷酸酯反应， 然后氢化形成膦酸酯基团 -0-P (=0 (0H) 2， 来将 该化合物制成膦酸酯前药。 该基团在代谢过程中可以在磷酸酯酶作用下水解， 生成含有羟 基的活性药物。 另外， 一些前药可通过酶催化活化生成活性化合物， 或是生成可通过进一 步的化学反应产生活性化合物的化合物。 例如， 前药可以是糖衍生物或其它的糖苷结合 物， 或者可以是氨基酸酯衍生物。 首字母缩拼词： 为了方便， 在本文中许多化学基团用公知的缩写词表示， 包括但不限 于甲基 (Me)、 乙基 (Et)、 正丙基 (nPr)、 异丙基（iPr)、 正丁基 (nBu)、 叔丁基 (tBu)、 正己 基 (nHex)、 环己基（cHex)、 苯基 (Ph)、 联苯基 (biPh)、 苄基 (Bn)、 甲氧基 (Me0)、 乙氧基 (Et0)、 苯甲酰基 (Bz)和乙酰基 (Ac)。 为了方便， 在本文中许多化合物用公知的缩写词表 示， 包括但不限于甲醇 (MeOH)、 乙醇 (EtOH)、 异丙醇（i_PrOH)、 乙酸 (AcOH)、 二氯甲烷 (DCM)、 三氟乙酸（TFA)、 二甲基甲酰胺 (DMF)、 四氢呋喃（THF)和二甲基亚砜 (DMS0)。 化合物用途
上述本发明的化合物， 包括具有固有活性的化合物 (药物）以及该化合物的前药或代谢 物， 可在体内尤其是在肿瘤组织内抑制 PARP活性。
在后面的实施例中记载了可以方便地评价化合物对 PARP活性的抑制作用的试验。 本发明还提供了抑制细胞内 PARP活性的方法， 该方法包括将所述细胞与有效量的活 性化合物 (优选以药物组合物的形式)接触。 所述的方法可以在体外尤其是在体内进行。 例 如， 可以使细胞样品在体外生长然后接种于动物体内， 在该种细胞长成肿瘤组织以后， 将 活性化合物给药动物体内与所述细胞接触， 然后观察化合物对这些细胞的效果。 作为 "效 果"的例子， 可以测定某一时间内抑制 PARP活性的产物 -PAR的形成， 也可以测定某一时 间内完成的 DNA修复的量。 当发现活性化合物对细胞产生影响时， 可将其在对携带有相同 细胞类型的患者进行治疗的方法中用作活性化合物的效力的预后或诊断的标志。
在本文中， 在治疗病症时所用的术语 "治疗"通常是指对人或动物的治疗 (例如在兽 医应用中）， 在治疗中可以达到所需要的治疗效果， 例如， 抑制病症的进展， 包括减缓病 症进展的速率、 中断病症的进展、 缓解病症和治愈病症。 也包括诸如预防性措施之类的治 疗 (即预防）。
本文所用的术语 "辅助剂"或 "增敏剂"或 "联合用药"涉及将活性化合物与已知的 治疗方法结合使用。 所述方法包括用于治疗不同癌症类型的药物的细胞毒方案和 I或电离 辐射。 给药
可将活性化合物或前药， 或含有活性化合物或前药的药物组合物以任何常规的途径对 个体给药， 无论是全身性 /外周给药还是在所需的作用位点给药， 包括但不限于， 口服 (例如吞服)； 局部给药 (包括例如经皮、 鼻内、 眼部、 口腔和舌下）； 肺部给药 (例如通过 吸入或吹入疗法， 使用例如气雾剂、 通过例如口腔或鼻给药）； 直肠给药； 阴道给药； 胃 肠外给药， 例如通过注射， 包括皮下、 真皮内、 肌肉内、 静脉内、 动脉内、 心内、 鞘内、 脊髓内、 囊内、 囊下、 眼窝内、 腹膜内、 气管内、 表皮下、 关节内、 蛛网膜下和胸骨内注 射； 通过例如皮下或肌肉内植入药物储库进行给药。
所针对个体可以是真核生物、 动物、 脊椎动物、 哺乳动物、 啮齿类动物 (例如豚鼠、 仓鼠、 大鼠、 小鼠）、 鼠科动物 (例如小鼠）、 犬科动物 (例如狗)、 猫科动物 (例如猫)、 马 科动物 (例如马）、 灵长类动物、 类人猿 (例如猴子或猿)、 猴子 (例如小猿、 狒狒）、 猿 (例 如大猩猩、 黑猩猩、 猩猩、 长臂猿)或人。 制剂
虽然可以将活性化合物或前药单独给药， 但是优选以药物组合物 (例如制剂)的形式给 药。 所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物以及一种或多种可药用载体、 辅剂、 赋 形剂、 稀释剂、 填充剂、 缓冲剂、 稳定剂、 防腐剂、 润滑剂或本领域技术人员公知的其它 物质， 以及任选的其它治疗性或预防性试剂。
因此， 本发明还提供了如上所定义的药物组合物， 以及制备药物组合物的方法， 该方 法包括将至少一种本发明的化合物与一种或多种可药用载体、 赋形剂、 缓冲剂、 辅剂、 稳 定剂或本文中所述的其它物质相混合。 本文中所用的术语 "可药用的"是指在合理的医学判定的范围内， 适于同个体 (例如人 类)的组织接触而没有过量的毒性、 刺激性、 过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的 利 /害比的化合物、 物质、 组合物和 /或剂量形式。 所有的载体、 赋形剂等在与制剂的其 它成分相容的意义上也必须是 "可接受的
适当的载体、 赋形剂等可以参见标准的药学教科书例如： Remington' s
Pharmaceutical Sciences, 第 18版， Mack。 Publishing Company, Easton, Pa. ， 1990。
制剂可方便地以单位剂量形式提供， 并可通过制药领域内的任何公知的方法制备。 该 方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体进行混合的步骤。 通常， 所述制剂 通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀、 紧密地混合进行制备， 然 后， 如果需要的话， 成型成产品。
制剂可以是液体、 溶液、 混悬液、 乳液、 酏剂、 糖 剂、 片剂、 锭剂、 颗粒剂、 散 剂、 胶囊剂、 扁囊剂、 丸剂、 安瓿、 栓剂、 子宫套、 软膏剂、 凝胶、 糊剂、 霜剂、 喷雾 剂、 烟雾剂、 泡沫、 洗剂、 油类、 大丸剂、 药糖剂或气雾剂的形式。
适于口服 (例如通过吞服)给药的制剂可以呈含有预定量活性成分的不连续的单位诸如 胶囊剂、 扁囊剂或片剂的形式； 呈粉末或颗粒剂的形式； 呈在水性或非水性液体中的溶液 或混悬液的形式； 或呈水包油液体乳液或油包水液体乳液的形式； 呈大丸剂、 药糖剂或糊 剂的形式。
片剂可以通过常规方法例如压制或模压的方法制备， 可任选地含有一种或多种辅助成 分。 压缩片剂可以通过在适当的机器中将自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒压缩制 得， 所述活性成分可任选地与一种或多种粘合剂 (例如聚维酮、 明胶、 阿拉伯胶、 山梨 醇、 西黄蓍胶、 羟丙甲基纤维素)、 填充剂或稀释剂 (例如乳糖、 微晶纤维素、 磷酸氢 钙）、 润滑剂 (例如硬脂酸镁、 滑石、 二氧化硅）、 崩解剂 (例如羟乙酸淀粉钠、 交联的聚维 酮、 交联的羧甲基纤维素钠）、 表面活性剂或分散剂或润湿剂 (例如十二烷基硫酸钠)和防 腐剂 (例如对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯)混合。 模压片剂可通过在适当的机器中 模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物制得。 可任选地对片剂进行包衣或刻痕， 并可将 片剂制成能够缓释或控释其中所含的活性成分的形式， 例如用不同比例的羟丙甲基纤维素 来提供所需的释放特性。 可任选地对片剂进行肠溶包衣， 以便能够在肠道而不是胃中释 放。
适于局部给药 (例如经皮、 鼻内、 眼、 口腔和舌下)的制剂可以配制成软膏剂、 霜剂、 混悬液、 洗剂、 散剂、 溶液、 糊剂、 凝胶、 喷雾剂、 气雾剂或油的形式。 或者， 制剂可以 包括贴剂或敷料， 诸如用活性成分以及任选的一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或粘 性硬膏剂。
适于在口腔内局部给药的制剂包括： 在矫味基质 （通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍 胶） 中包含活性成分的锭剂； 在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成 分的含片以及在适当的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
适于对眼局部给药的制剂还包括滴眼剂， 其中将活性成分溶解或悬浮在适当的载体、 特别是含水溶剂中。
其中载体是固体的适于鼻内给药的制剂包括粒径， 例如约为 20至约 500微米的粗粉 末， 该制剂以经鼻吸入的方式给药， 即， 通过鼻腔从靠近鼻子的含有粉末的容器迅速吸 入。 其中载体是液体的用于以例如鼻喷雾剂、 滴鼻剂或通过雾化器以气雾剂的形式给药的 适宜制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于通过吸入法给药的制剂包括从加压的包装产生的气雾剂， 所述加压包装使用适宜 的抛射剂如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其它适当的气体。
适于经皮局部给药的制剂包括软膏剂、 霜剂和乳剂。 当配制成软膏剂时， 活性成分可 任选地和石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。 或者， 可用水包油霜剂基质将活性成分 配制成霜剂。 如果需要， 霜剂基质的水相可以包含例如至少约 30 %w / w的多羟基醇， 即 含有两个或多个羟基的醇， 如丙二醇、 丁烷 -1， 3-二醇、 甘露醇、 山梨醇、 甘油和聚乙二 醇及其混合物。 局部制剂优选包含能增强活性成分通过皮肤或其它患病区域的吸收或渗透 的化合物。 该皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜和相关的类似物。
当配制成局部制剂时， 油相可任选地仅包含乳化剂或者可以包含至少一种乳化剂与 脂肪和 I或油的混合物。 优选同时含有亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂， 所述亲脂性乳化剂 起稳定剂的作用。 还优选同时含有油和脂肪。 含或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化 蜡， 该蜡同油和 /或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质， 该基质构成霜剂制剂的油分散 相。 适宜的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温 60、 司盘 80、 鲸蜡 /硬脂醇、 肉豆蔻醇、 甘油 单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。 对于制剂中适宜的油或脂肪的选择是基于获得所需的美学 特性， 因为活性成分在大部分可用于药用乳剂的油中的溶解度非常低。 因此， 霜剂应优选 是不油腻、 不着色并且可以洗掉的产品， 并具有适当的稠度以防止从药管或其它容器中漏 出。 可以使用直链或支链、 一元或二元的烷基酯， 例如二异己二酸酯（diiSOadioate)、 硬 脂酸异鲸蜡醇酯、 椰子脂酸的丙二醇二酯、 肉豆蔻酸异丙酯、 油酸癸酯、 棕榈酸异丙酯、 硬脂酸丁酯、 棕榈酸 2-乙基己酯或称为 Crodamol CAP的支链酯的混合物， 最后三种是优 选的酯。 这些物质可以单独使用或根据所需的性质组合使用。 或者， 可以使用高熔点的液 体例如白凡士林和 /或液体石蜡或其它矿物油。
适于直肠给药的制剂可以是用适宜的基质制成的栓剂的形式， 所述基质包括例如可 可脂水杨酸酯。
适于阴道给药的制剂可以是含有活性成分以及本领域己知的适宜载体的子宫套、 棉 球、 霜剂、 凝胶、 糊剂、 泡沫剂或喷雾剂的形式。
适于胃肠外给药 (例如通过注射， 包括皮肤、 皮下、 肌肉内、 静脉内和真皮内）的制剂 包括： 含水和非水的等渗、 无热源、 无菌的注射溶液， 其可含有抗氧剂、 缓冲剂、 防腐 剂、 稳定剂、 抑菌剂和可以使制剂与准备接受该制剂的个体的血液等渗的溶质； 以及含水 和非水的无菌混悬液， 其可含有助悬剂和增稠剂， 以及脂质体或其它旨在使化合物靶向于 血液成分或一个或多个器官的微颗粒系统。 适用于所述制剂的适宜等渗赋形剂的例子包括 氯化钠注射液、 林格溶液或加有乳酸盐的林格溶液。 制剂可以存在于单剂量或多剂量的密 封容器例如安瓿和小药瓶中， 并可以在冷冻干燥条件下存放， 其仅需在临用前加入无菌的 液体载体例如注射用水即可。 现场制备的注射溶液和混悬液可以由无茵的粉末、 颗粒和片 剂制得。 制剂可以是脂质体或其它旨在使活性化合物靶向于血液成分或一个或多个器官的 微颗粒系统的形式。 剂量
可以理解， 本发明化合物以及含有本发明化合物的组合物的适宜剂量在不同患者之间 或有所不同。 最佳剂量的确定通常涉及平衡本发明治疗方法的治疗益处与危险性或有害副 作用的水平。 选择的剂量水平取决于各种因素， 包括但不仅限于， 具体化合物的活性， 给 药途径， 给药时间， 化合物的排泄速率， 治疗的持续时间， 联合使用的其它药物、 化合物 和 /或材料， 患者的年龄、 性别、 体重、 病症、 一般健康状况以及先前的用药史。 化合物 的用量以及给药途径最终应由医生决定， 但通常， 所述剂量应能够在作用位点产生可以达 到所需效果而不会引起明显有害或不利的副作用的局部浓度。
在整个治疗过程中， 体内给药可以以单次给药、 连续或间歇给药 (例如以分割的剂量 以适宜的间隔给药）的方式来进行。 测定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人 员公知的， 并随着治疗所用的制剂、 治疗的目的、 所治疗的靶细胞以及所治疗的个体而改 变。 可以进行单次或多次给药， 剂量水平和模式由主治医师进行选择。
通常， 活性化合物的适宜剂量为每天每公斤患者体重约 100微克至约 500毫克。 当活 性化合物是盐、 酯、 前药等时， 给药量根据母体化合物来计算， 从而使所用的实际重量成 比例地增加。 实施例 实施例 1
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） -N- ( 2- ( 2-氧代四氢化吡咯 -1-基） 乙基） 苯甲酰胺 实施例 1A
(3 -氧代 -1,3 -二氢异苯并呋喃基） 膦酸二甲酯
在 1L的梨形烧瓶中加入 500mL无水甲醇， 冰浴条件下缓慢加入钠块 （11.5g， 0.5 mol ) ,待其完全消失后， 加入亚磷酸二乙酯 （46mL， 0.5 mol) 。 混合物搅拌 0.5小时后， 加入邻羧基苯甲醛 (52.5g, 0.35mol),而后升至室温搅拌 1小时。 然后向此反应物中加入甲 磺酸 （36mL, 0.55mol ) ,室温搅拌 2小时后蒸出溶剂， 残留物使用 400mL二氯甲烷和
200mL水分溶。 有机相顺序用饱和碳酸钠、 饱和氯化钠洗涤， 而后用无水硫酸钠干燥， 过 滤。 蒸出溶剂后残留物用二氯甲烷和乙醚的混合溶剂重结晶得白色固体 64.25g,收率： 75.8%。 丄！"！ NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.60 {d, J= 10·6Ηζ, 3 H); 3.94 {d, J= 10.8Hz, 3 H); 5.73 {d, J= 10.9Hz, 1H); 7.61 (t, J= 7.0Hz, 1H); 7.73-7.79(m, 2 H); 7.96 (d, J= 10.9Hz, 1 H). 实施例 IB
2-氟 -5-甲酰基-苯甲氰
在 1L圆底烧瓶中置入 3-溴 -4-氟-苯甲醛 （100g, 0.49mol ) ， 用 400毫升 NMP溶解， 而后加入氰化亚铜 (50.6g， 0.56mol)， 该反应物加热至 170°C搅拌过夜。 冷却至室温后加 入适量的硅藻土搅拌， 过滤。 滤液使用 400毫升水和 500毫升乙酸乙酯分溶， 有机相水 洗两次后用无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸出溶剂。 残留物用石油醚、 乙酸乙酯混合溶剂重结 晶， 得淡黄色固体 55.95g。 收率： 76.1%。 MS (ESI): 150 (M+1, 100%)。 实施例 ic
(Z) -2-氟 -5- ( (3-氧代异苯并呋喃 -1 (3H ) -亚基） 甲基） 苯甲氰 2-氟 -5-甲酰基-苯甲氰（18g， 0. 12mol)用 50ml四氢呋喃溶解， 而后加入 （3 -氧代 -1,3 - 二氢异苯并呋喃基） 膦酸二甲酯 （30g， 0. 12 mol ) ， 反应温度保持低于 5 下加入 12毫 升三乙胺。 而后升至室温并搅拌 1小时，蒸出有机溶剂， 残留物使用石油醚、 乙酸乙酯混 合溶剂重结晶， 得白色固体 28. 9g， 收率： 90. 8%。 MS (ESI)： 266 (M+1, 100%)； 267 (M+2, 30%)。 实施例 1D
2—氟—5— ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) 苯甲氰 在 1升圆底烧瓶中加入 （Z) -2-氟 -5- ( ( 3-氧代异苯并呋喃 -1 ( 3H ) -亚基） 甲基） 苯 甲氰 (11克, 4毫摩尔)和水合肼 （5克， 100毫摩尔） ， 用四氢呋喃 （500毫升） 溶解， 混 合物在室温下搅拌 3小时。 点板检测反应完全， 混合物浓缩后， 加入甲醇并搅拌， 过滤 干燥得到目标化合物 11克。 产率： 40.0%。 MS (ESI): 280 (M+1, 100%). 实施例 IE
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酸 将 10克 （Z) -2-氟 -5- ( (3-氧代异苯并呋喃 -1 (3H ) -亚基） 甲基） 苯甲氰置入 200 毫升水中， 加入 7.1克氢氧化钠。 90 °C搅拌 3小时， 冷却后用盐酸调节 pH至 4。 过滤、 水洗、 干燥， 得粉红色固体 9.8g。 收率： 87.1%。 MS (ESI): 299 (M+1, 100%); 300 (M+2, 30%). 实施例 1F
2—氟 -5— ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) -N- ( 2- ( 2-氧代四氢化吡咯 -1-基） 乙基） 苯甲酰胺 在 25毫升圆底烧瓶中置入 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酸 ( 100毫克， 0.335毫摩尔） ， 用 4毫升 DMF溶解， 然后依次加入 1- ( 2-氨乙基） 四氢吡 咯 -2-酮 ( 83毫克， 0.503毫摩尔) ， 三乙胺 (0.164毫升， 1.173毫摩尔)， 1_乙基- ( 3-二 甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 （EDC， 96毫克， 0.503毫摩尔） 和 1_羟基苯并三氮唑 (HOBt， 77毫克， 0.503毫摩尔)。 该混合物室温搅拌过夜， 而后使用乙酸乙酯和碳酸氢钠 水溶液萃取分层， 有机相用盐水洗涤一次、 浓缩。 残留物用柱层析纯化， 用 15%甲醇 /二 氯甲烷的混合溶剂作为展开剂淋洗， 得目标化合物 44毫克， 收率： 31%。 ^ NMR WOO MHz, CDCI3): δ 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.30 (t, 7=8.2 Hz, 2 H), 3.46 - 3.50 (m, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 7.14 (dd, =10.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.64 (dd, 7=6.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.91 - 7.94 (m, 1 H), 8.35 - 8.37 (m, 1 H); MS (DCI): 409 (M+l, 100%), 426 (M+18, 90%). 实施例 2
( 2- (乙基- ( 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰） 氨基） 乙氨基甲酸叔丁 酯 实施例 2A
(2-乙氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯
在 500毫升圆底烧瓶中加入 N-乙基 -1， 2-乙二胺（7.2g， O.OSmol ) ， 冰浴下 0.5小时 内滴加 0.06g/ml的氯化氢甲醇溶液 50ml， 而后加入 40mL水。 分多次加入二碳酸二叔丁 酯 （18g， 0.082mol ) ， 室温搅拌 2小时。 蒸出甲醇， 残留物使用乙醚萃取， 水相用饱和 氢氧化钠溶液调节 pH至 9， 而后使用乙酸乙酯萃取三次。 合并的乙酸乙酯溶液用无水硫 酸钠干燥、 蒸干， 得白色固体 8.5g。 收率： 61.1%。 MS (ESI): 175 (M+l, 100%); 176 (M+2, 30%) o 实施例 2B
( 2- (乙基- ( 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰） 氨基） 乙氨基甲酸叔丁 酯
重复实施例 1E， 只是用 (2-乙基氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯代替 1- ( 2-氨乙基） 四氢吡 咯 -2-酮， 得到 （2- (乙基- ( 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰） 氨基） 乙基氨基甲酸 '叔丁酯。 NMR (400Hz, CD3OD): δ 0.986 (t, 7=7.2Hz, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 3.04 - 3.10 (m, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 2 H), 3.55 - 3.58 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.39 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 3 H), 7.93 - 7.96 (m, 1 H), 8.35 - 8.38 (m, 1 H), LC-MS (ESI): 469 (M+l, 100%), 369 (M-100, 100%). 实施例 3
2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 _1-基甲基） -N- (2- (2-氧代-哌啶基） 乙基苯甲酰胺 重复实施例 1E， 只是用 1- ( 2-氨基-乙基） -哌啶 -2-酮代替 1- ( 2-氨乙基） 四氢吡咯 -2- 酮， 得到 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- ( 2- (2-氧代-哌啶基） 乙基苯 甲酰胺。 产率： 52.1%。 XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 1.77 - 1.84 (m, 4 H), 2.37 (t, =6.0Hz, 2 H), 3.38 (t, =5.6Hz, 2 H), 3.65 (s, 4 H), 4.30 (s, 2 H), 7.06 (dd, 7=8.8, 11.2Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 3 H), 8.05 (dd, 7=2.4, 7.6Hz, 1 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H), 9.94 (br s, 1 H). MS (ESI): 423 (M+l, 100%)。 实施例 4
-氟 -N-甲基 -5- (4-氧代 3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） -N- ( 2- ( 2-氧代-哌啶基） 苯甲酰胺 重复实施例 1E， 只是用 1- ( 2-甲氨基-乙基） 哌啶 -2-酮代替 1- ( 2-氨乙基） 四氢吡咯- 2-酮， 得到 2-氟 -N-甲基 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） -N- ( 2- ( 2氧代 -哌啶 基） 苯甲酰月安。 产率： 38.9%。 N MR (400Hz, CDCI3): S 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 2.33 (t, _/=6.0Hz, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 3.42 (t, V=8.3Hz, 2 H), 3.66 (t, 7=6.0Hz, 2 H), 3.74 (t, 7=6.0 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 7.01 (t, 7=9.2Hz, 1 H), 7.24 -7.27 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 3 H), 8.45 (d, 7=6.8Hz, 1 H), 9.99 (br s, 1 H), LC-MS (ESI): 437 (M+l, 100%). 实施例 5
N- ( 2- ( 2-氧代 -氮杂环庚烷 -1-基） -乙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -苯 甲酰胺 重复实施例 1E， 只是用 1- ( 2-氨基-乙基） 氮杂环庚烷 -2-酮代替 1- ( 2-氨乙基） 四氢 吡咯 -2-酮， 得到 N- ( 2- (2氧代 -氮杂环庚烷 -1-基） -乙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞 嗪 -1-基甲基） -苯甲酰胺。 产率： 57.8% o XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 1.63 - 1.64 (m, 3 H), 1.68 - 1.71 (m, 3 H), 2.50 - 2.53 (m, 2 H), 3.40 - 3.42 (m, 2 H), 3.60 - 3.64 (m, 4 H), 4.28 (s, 2 H), 7.03 (dd, J=8A, 11.2Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.70 - 7.76 (m, 3 H), 8.00 (dd, J=2At 7.2Hz, 1 H), 8.43 - 8.45 (m, 1 H), 10.35 (br s, 1 H). LC-MS (ESI): 437 (M+l, 100%). 实施例 6
2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- (3- (2-氧代吡咯) -1-基丙基)苯甲酰胺 重复实施例 1E， 只是用 1- (3-氨丙基）四氢吡咯 -2-酮代替 1- ( 2-氨乙基） 四氢吡咯 -2- 酮， 得到 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- (3- (2-氧代吡咯) -1-基丙基） 苯甲酰胺。 产率 31%。 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.77-1.83 (m, 2 H); 2.02-2.10 (m, 2 H); 2.42 (t, J= 7.8Hz, 2 H); 3.38-3.46 (m, 6 H); 4.30 (s, 2 H); 7.05 (t, J= 10.9Hz, 1 H); 7.28-7.34 (m, 1 H); 7.56-7.67 (m, 1 H); 7.73-7.78 (d, J= 5.3Hz, 3 H); 8.03 (d, J= 7.0Hz, 1 H); 8.44-8.46 (d, J= 7.0Hz, 1 H); 10.07 (br s, 1 H); MS (ESI): 423 (M+l, 100%); 424 (M+2, 30%). 实施例 7
4- (4-氟 -3- (3-氧代 -4-苯基哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮 将 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) 苯甲酸（100 mg， 0.335 mmol)用 20 mL干燥的二氯甲烷溶解， 向溶液中顺序加入 1-苯基 -哌嗪 -2-酮 （88 mg， 0.500 mmol), 三乙胺 （0.200 mL, 1.430 mmol), 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐 酸盐 （96 mg， 0.503 mmol), 和 1_羟基苯并三氮唑 （67 mg， 0.438 mmol) , 反应物室温 搅拌过夜。 反应结束后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相， 用无水硫酸钠干燥后蒸干， 残留物使用柱层析纯化， 10%-15%的乙醇二氯甲烷洗脱， 得目标产物 llO mg, 产率 72%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.71 (s, 2 H); 3.84 (t, J= 5.2 Hz , 2 H); 4.19 (s, 2 H); 4.30 (s, 2 H); 7.08 (t, J= 8.8Hz,l H); 7.28-7.45 (m, 7H); 7.71-7.82 (m, 3H); 8.46 (d, J= 7.4Hz , 1H); 9.98 (br s, 1H); MS (ESI): 457 (M+l, 100%); 458 (M+2, 30%). 实施例 8
4- (4-氟 -3- (3-氧代 4- (3- (三氟甲氧基） 苯基） -哌嗪小基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) - 酮 重复实施例 7， 只是用 1- (3-三氟甲氧基苯基） -哌嗪 -2-酮代替 1-苯基 -哌嗪 -2-酮， 得到 4- (4-氟 -3- (3-氧代 -4- (3- (三氟甲氧基） 苯基） -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1
(2H) -酮。 收率 55%。 ^NMR OOMHz, CDCI3):S 3.72 (s,2H); 3.85 (t,_/= 5.3Hz, 2 H); 4.19 (s, 2 H); 4.30 (s, 2 H); 7.07 (t, J= 8.9 Hz, 1 H); 7.13-7.27 (m, 3 H); 7.37-7.46 (m, 3 H); 7.70-7.81 (m, 3 H); 8.47 (d,J= 7.5Hz, 1H); 10.72 (brs, 1H); MS (ESI): 541 (M+l, 100%); 542 (M+2, 25%). 实施例 9
4- (4-氟 -3- (4-甲基 -3-氧代哌嗪 -1-基羰基） 苯基甲基 -酞嗪 -1 (2H) -酮 重复实施例 7， 只是用 1-甲基 -哌嗪 -2-酮代替 1-苯基 -哌嗪 -2-酮， 得到 4- (4-氟 -3- (4-甲基 -3-氧代哌嗪 -1-基羰基） 苯基甲基 -酞嗪 -1 (2H) -酮。 产率 54%。 ^ NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.00 (s, 3 H); 3.45 (t, J= 5.2Hz, 2 H); 4.00 (s, 2 H); 4.28 (s, 2 H); 5.29 (s, 2 H); 7.04 (t, J= 9.0Hz, 1 H); 7.34 (s, 2 H); 7.72-7.79 (m, 3 H); 8.47 (d, J= 7.7Hz, 1 H); 10.36 (br s, 1 H) ; MS (ESI): 395 (M+l, 100%); 396 (M+2, 25%). 实施例 10
N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -苯甲酰胺 在圆底烧瓶中， 将 （2- (乙基- ( 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰） 氨基） 乙基氨基甲酸叔丁酯 (5 g, 10.6 mmol)溶于二氯甲烷 (100 mL)， 而后加入三氟醋酸 (20 mL)， 混合物在室温下搅拌过夜。 薄层层析检测显示反应完全。 将反应物浓缩， 残留物用 甲醇和乙醚重结晶， 得到 2g目标产物。 产率： 51.2%. NMR (400Hz, CDCI3): S 0.97 - 1.27 (m, 3 H), 2.75 - 3.01(m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 3.58 - 3.60 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 7.03 (t, 7=8.8Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H), 8.44 - 8.46 (m, 1 H), LC-MS (ESI): 369 (M+l, 80%), 370 (M+2, 100%). 实施例 11
N-(2-苯甲酰氨基-乙基) -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中， 将 N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） -苯甲酰胺 (150 mg, 0.4 mmol)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 冰浴冷却至 0°C后慢慢加入苯甲 酰氯 (70 mg, 0.5 mmol)和三乙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol), 然后混合物升至室温反应 2个小时。 浓缩后用柱层析纯化， 得到 57mg目标产物。 XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 1.05 (t, V=6.0Hz, 3 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.77 - 3.82 (m, 4 H), 4.23 (s, 2 H), 7.03 (t, 7=8.8Hz, 1 H), 7.18 (d, 7=4.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 4 H), 7.65 - 7.86 (m, 5 H), 8.45 - 8.47 (m, 1 H), 10.60 (br s, 1 H), LC-MS (ESI): 473 (M+l, 100%). 实施例 12 N-(2-(3-环戊基-脲基)-乙基) -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酰 胺 在圆底烧瓶中置入 N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） -苯甲酰胺 (200 mg, 0.54 mmol)， 顺序加入二氯甲烷 (5 mL)和三乙胺 (0.2 mL, 1.5 mmol)。 将混合物在搅拌下冷却至 0°C后， 往混合物中慢慢加入环戊基异氰酸酯 (72 mg, 0.65 mmol)， 移开冰浴， 混合物加热至回流过夜。 反应物浓缩， 残留物用柱层析纯化， 得到 170mg目标产物。 产率： 65.5%. XH N MR (400Hz, CDCI3): δ 1.01 (t,
Figure imgf000031_0001
3 Η), 1.19 - 1.27 (m, 2 Η), 1.33 - 1.41 (m, 3 H), 1.53 - 1.58 (m, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 3 H), 3.20 (q, _/=6.8Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 3.64 (t, =6.4Hz, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.02 - 7.06 (t, 7=8.8Hz, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 4 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H), 10.39 (br s, 1 H), LC-MS (ESI): 480 (M+l, 80%). 实施例 13
四氢吡咯 -1-羧酸 （N-2- (N-乙基- ( 2 -氟 - 5 - ( (4 -氧代- 3，4 -二氢酞嗪- 1_基） 甲基） 苯甲酰氨基） -乙基） 酰胺 在圆底烧瓶中置入 N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） -苯甲酰胺 (200 mg, 0.54 mmol)， 用二氯甲烷 (5 mL)溶解， 加入三乙胺 (0.2 mL, 1.5 mmol) 后冷却至 0°C。 往混合物中慢慢加入四氢吡咯 -1-甲酰氯 (86.7 mg, 0.65 mmol), 加完后移开 冰浴， 反应物加热回流过夜。 反应物浓缩后用柱层析纯化， 得到 129mg目标产物。 产 率： 51.3%. XH N MR (400Hz, DMSO-d6): δ 0.86 - 0.89 (m, 2 H), 1.01 - 1.23 (m, 3 H), 1.71 - 1.76 (m, 4 H), 3.11 - 3.16 (m, 4 H), 3.19 - 3.23 (m, 2 H), 3.40 - 3.42 (m, 2 H), 4.29 (d, J=8.0Hz, 2 H), 7.14 (t, 7=9.2Hz, 1 H), 7.20 (t, 7=9.2Hz, 1 H ), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 8.23 - 8.25 (m, 1 H), 12.59 (br s, 1 H), LC-MS (ESI): 466 (M+l, 100%). 实施例 14 N- ( 2- ( 2， 6-二氟苯甲酰氨基) 乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) 甲基） 苯甲酰胺 在 25毫升圆底烧瓶中置入 N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞 嗪 -1-基甲基） -苯甲酰胺 (150 mg, 0.4 mmol)， 而后顺序加入二氯甲烷 (5 mL)和三乙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol)。 将反应物冷却至 0°C后， 在搅拌下往混合物中慢慢加入 2,6-二氟苯甲酰氯 (86 mg, 0.5 mmol)， 然后混合物升至室温反应 2个小时。 反应物浓缩， 残留物用柱层析纯 化， 得至 Ij 89mg目标产物。 产率： 43.8%. XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 1.05 (t, J=6.8Hz, 3 H), 3.26 - 3.47 (m, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 4.28 (s, 2 H), 6.88 (t, V=8.0Hz, 2 H), 7.02 (t, 7=8.8Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.28 - 7.30 (m, 3 H), 7.73 - 7.74 (m, 3 H), 8.42 - 8.43 (m, 1 H), 11.22 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 509 (M+l, 100%). 实施例 15
N- (2-环丙基羰基氨基） 乙基 -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 重复实施例 14， 只是用环丙酰氯代替 2,6-二氟苯甲酰氯， 得到 N- ( 2-环丙基羰基氨 基） 乙基 -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基) 苯甲酰胺。 XH NM (400 MHz, CDCI3): δ 0.66-0.71 (m, 2 H), 0.91-0.95 (m, 2 H), 0.96 (t, J= 7.1Hz, 3 H), 3.19 (q, J= 7.1Hz, 2 H), 3.31 (s, 1 H), 3.56 (t, J= 5.7Hz, 2 H), 3.69 (t, J= 5.8Hz, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 7.0 (t, J= 8.7Hz, 1 H), 7.26-7.32 (m, 3 H), 7.72-7.75 (m, 4 H), 8.45-8.47 (m, 1 H), 11.74 (m, 1 H); MS (ESI): 437 (M+l, 100%); 438 (M+2, 25%). 实施例 16
N- (2-环丙基磺酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 重复实施例 14， 只是用环丙基磺酰氯代替 2,6-二氟苯甲酰氯， 得到 N- ( 2-环丙基磺 酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺。 产率 24%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3: S 1.03 (t., J= 7.2Hz 3 H), 1.16-1.30 (m, 4 H), 2.44-2.48 (m, 1 H), 3.21- 3.34 (m, 2 H), 3.45-3.50 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.28 (s, 1 H), 7.05 (t, J= 8.6Hz, 1 H), 7.04-7.34 (m, 3 H), 7.73-7.78 (m, 3 H), 8.44-8.46 (m, 1 H), 10 .32 (br s, 1 H). MS (ESI): 473 (M+1, 100%); 474 (M+2, 30%). 实施例 17
N- ( 2-苯磺酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 重复实施例 14， 只是用苯磺酰氯代替 2,6-二氟苯甲酰氯， 得到 N- ( 2-苯磺酰氨基乙 基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪小基甲基） 苯甲酰胺。 产率 67%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.01 (t, J= 7.1Hz, 3 H), 3.22 (q, J= 7.1Hz, 2 H) 3.28 (q, J= 5.7Hz, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.36-7.38 (m, 1 H), 7.51 (d, J= 7.7Hz, 2 H), 7.57 (t, J= 7.3Hz, 3 H), 7.66 (t, J= 7.6Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 7.3Hz, 2 H), 8.20 (d, J= 7.8Hz, 1 H), 8.34 (d, J=
7.8Hz, 1 H)。 MS (ESI): 509 (M+1, 100%); 510 (M+2, 30%). 实施例 18
N- (2- (N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酰氨基） 乙基） 烟酰胺 重复实施例 14， 只是用烟酰氯代替 2,6-二氟苯甲酰氯， 得到 N- ( 2- (N-乙基 -2-氟- 5- ( ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酰氨基） 乙基） 烟酰胺。 产率 67%。 MS (ESI): 474 (M+1, 100%); 475 (M+2, 30%). 实施例 19
N-乙基 -N- ( 2- ( 3-乙基脲基） 乙基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 将 N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -苯甲酰胺
(184 mg, 0. 5 mmol)用 20 mL干燥的二氯甲烷溶解。 向溶液中顺序加入三乙胺 （0. 08 ml , 1. 57 mmol)和异氰酸乙酯 （0. 6 mL， 0. 75mmol) , 室温搅拌过夜。 反应结束后， 向溶 液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 过滤并蒸干， 残留物用 10%-15%的乙醇、 二氯甲烷混合溶剂作为流动相柱层析分离， 得目标产物 89mg， 产率 38%。 N MR (400 MHz, CDCI3): δ 0.99 (t, 7= 7.2Hz, 3 Η), 1.06 (t, 7= 7.2Ηζ, 3 Η), 3.16-3.20 (m, 4 Η), 3.44 (q, J= 5.9Hz, 2 Η), 3.62 (t, J= 6·5Ηζ, 2 H), 7.02 (t, J= 8.7Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 6.2Hz, 1 H), 7.29-7.30 (m, 3 H), 7.71-7.74 (m, 3 H), 8.42-8.44 (m, 1 H), 11.62 (br s, 1H)。 MS (ESI): 440 (M+l, 100%); 441 (M+2, 30%). 实施例 20
N- ( 3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 实施例 20A
N- (3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -氨基甲酸叔丁酯 在圆底烧瓶中将 2， 2-二甲基 -1， 3-丙二胺 （5克， 49毫摩尔） 溶于 1,4一二氧六环 ( 60毫升） 中。 将二碳酸二叔丁酯 （2.1克， 9.8毫摩尔） 慢慢加入反应物中， 室温下搅 拌过夜。 薄层层析检测显示反应完全。 将反应物浓缩后加入水， 过滤掉固体后水相用二氯 甲烷萃取。 有机相用食盐水洗涤、 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到目标化合物 l g。 产率： 50%。 实施例 20B
( 3- [2-氟 -5- ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1 -基甲基） 苯甲酰氨基] -2， 2-二甲基-丙基） -氨 基甲酸叔丁酯 在圆底烧瓶中顺序加入 2-氟 -5- ( ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酸 (6 克， 19.8毫摩尔) , Ν- ( 3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -氨基甲酸叔丁酯 (6克， 29.7毫摩尔),三 乙胺 (11毫升, 76毫摩尔 )，1-乙基- (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (5.7克， 29.7 毫摩尔)， 1-羟基苯并三氮唑 (4克， 29.7毫摩尔)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （150毫升） ， 将该 混合物在室温下搅拌过夜。 在混合物中加入水， 溶液用二氯甲烷萃取， 有机相用无水硫酸 钠干燥， 然后浓缩。 残留物用柱层析分离， 得到目标化合物 5克。 产率： 52%。 MS (ESI): 483 (M+1, 100%) o 实施例 20C
N- (3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中置入 3- [2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1 -基甲基） 苯甲酰氨基] - 2， 2-二甲基-丙基） -氨基甲酸叔丁酯 (5 g, 10mmol)， 用二氯甲烷 (50 mL)溶解， 而后加入三 氟醋酸 (10 mL)。 将该混合物在室温下搅拌过夜、 浓缩， 残留物用甲醇和乙醚重结晶， 得 到 2g目标产物。 产率： 52.6%. XH NMR (400 Hz, CDCI3): δ 0.96 (s, 6 Η), 2.60 (s, 2 Η), 3.38 - 3.39 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 7.03 (dd, 7=8.8, 11.6Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 4 H); 8.06 (dd, 7=2.4, 7.6Hz, 1 H), 8.43 - 8.45 (m, 1 H)。 LC-MS (ESI): 381 (M-l, 100%). 实施例 21
N- (3-环丙基甲酰氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲 基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中置入 N- (3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1- 基甲基） 苯甲酰胺 (150 mg, 0.4 mmol)， 用二氯甲烷 (5 mL)溶解， 而后加入三乙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol)。 将该混合物冷却至 0°C后， 在搅拌下往其中慢慢加入环丙基甲酰氯 (49 mg, 0.47 mmol), 加完后混合物升至室温反应过夜。 向混合物中加入水， 然后用二氯甲烷萃取 三次， 有机相用食盐水洗漆、 硫酸钠干燥、 浓缩。 残留物用柱层析纯化， 得到 26mg目标 产物。 产率： 14.4%. XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 0.71 - 0.76 (m, 2 H), 0.94 (s, 8 H), 1.44 - 1.49 (in, 1 H), 3.08 (d, 7= 6.8Hz, 2 H), 3.25 (d, 7=6.8Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 6.82 (t, 7=6.4Hz, 1 H), 7.05 (dd, 7=8.8, 11.2Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 3 H), 7.98 - 8.01 (m, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1 H), 11.20 (br s, 1H)。 LC-MS (ESI): 451 (M+1, 100%). 实施例 22
N- (3-苯甲酰氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺 重复实施例 21， 只是用苯甲酰氯代替环丙基甲酰氯， 得到 N- ( 3-苯甲酰氨基 -2， 2-二 甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺。 产率： 25.6%. XH N MR (400Hz, CDCI3): δ 1.02 (s, 6 H), 3.28 (d, 7=6.4Hz, 2 H), 3.33 (d, 7=6.4Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 7.09 (dd, 7=8.4, 11.6Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7.65 (t, =6.0Hz, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 3 H), 7.92 - 7.94 (m, 2 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 10.30 - 10.35 (m, 1 H)。 LC-MS (ESI): 487 (M+l, 100%). 实施例 23
N-(3-(2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰氨基) -2， 2-二甲基-丙基)-烟酰胺 重复实施例 21， 只是用烟酰氯代替环丙基甲酰氯， 得到 N-(3-(2-氟 -5- ((4氧代 -3， 4- 二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰氨基) -2， 2-二甲基-丙基) -烟酰胺。 产率： 26.6%. NMR (400Hz, CD3OD): δ 1.00 (s, 6 H), 3.27 (d, 7=6.8 Hz, 4 H), 4.40 (s, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.73 (dd, 7=2.0, 6.8Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.95 (d, 7=8.0Hz, 1 H), 8.27 - 8.29 (m, 1 H), 8.34 - 8.36 (m, 1 H), 8.69 - 8.70 (m, 1 H), 9.02 - 9.03 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): 488 (M+l, 100%). 实施例 24
N- (2， 2-二甲基 -3-苯磺酰氨基丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺 将 N- ( 3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺（191 mg， 0. 5 讓 ol)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中加入三乙胺 （0. 08 ml 1. 57 mmol)和苯磺酰氯（131 mg, 0.75mmol)， 室温搅拌过夜。 向溶液中加入适量水， 分出 有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 浓缩。 残留物通过柱层析纯化， 用 10%-15%的乙 醇 /二氯甲烷洗脱， 得目标产物 150mg， 产率 57%。 NMR (400 MHz, CDCI3): S 0.96 (s, 6 H); 2.61-2.63 (s, 2 H); 3.32 (d, J= 6.2Hz, 2 H); 4.39 (s, 2 H); 6.11-6.19 (m, 1 H); 7.03-7.09 (m, 1 H); 7.40-7.48 (m, 3 H); 7.59 (t, J= 8.1Hz, 1 H); 7.68-7.79 (m, 2 H); 7.77-7.78 (m, 1 H); 7.84 (t, J= 2.2Hz, 1 H); 7.86 (t, J= 8.1Hz, IH); 8.00-8.04 (m, IH); 8.22 (d, J= 7.4Hz, 1 H)。 MS (ESI): 523 (M+l, 100%); 524 (M+2, 30%). 实施例 25
N- (2， 2-二甲基 -3-环丙基磺酰氨基丙基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯 甲酰胺 重复实施例 24， 只是用环丙基磺酰氯代替苯磺酰氯， 得到 N- (2， 2-二甲基 -3-环丙基 磺酰氨基丙基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺。 产率 62%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0.89-0.95 (m, 2 H); 1.00 (s, 6 H); 1.16-1.20 (m, 2 H); 2.36-2.40 (m, 1 H); 2.88 (d, J= 4.8Hz, 2 H); 3.32 (d, J= 6.7Hz, 2 H); 4.31 (s, 2H); 5.74 (t, J= 7.2Hz, 1 H); 7.00-7.03 (m, IH); 7.08 (q, J= 8.4Hz, 1 H); 7.36-7.40 (m IH); 7.75-7.80 (m, 3H); 8.06 (q, J= 7.3Hz,l H); 8.46 (d, J= 7.4Hz, 1 H); 9.81 (br s, 1 H)。 MS (ESI): 487 (M+l, 100%); 488 (M+2, 30%). 实施例 26
N- (3- (3-乙基-脲基) -2， 2-二甲基 -丙基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 将 N- ( 3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺 (191 mg, 0.5 mmol)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向该溶液中加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和异氰酸乙酯（0.60 mL, 0.75mmol)， 而后室温搅拌过夜。 向溶液中加入适量 水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干。 残留物通过柱层析纯化， 使用
10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为流动相洗脱， 得目标产物 139mg， 产率 61%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0.93 (s, 6 Η), 1.14 (t, J= 7·2Ηζ 3 H), 3.02 (d, J= 6.5Hz, 2 H), 3.17-3.26 (m, 4 H), 4.30 (s, 2H); 4.60 (t, J= 6.3Hz, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1 H), 7.58-7.64 (m, 1 H), 7.74-7.75 (m, 3 H), 7.96 (d, J= 7.0Hz, 1 H), 8.43-8.45 (d, = 7.0Hz, 1 H), 10.48 (br s, 1 H)。 MS (ESI): 454 (M+l, 100%); 455 (M+2, 30%). 实施例 27
四氢吡咯 -1-羧酸 (N- (3- (2-氟 -5- ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基) 苯甲酰基） -
2， 2-二甲基丙基） 酰胺 将 N- ( 3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺（191 mg, 0.5 mmol)溶解在20 mL干燥的二氯甲烷中。 向该溶液中依次加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和 1-四氢吡咯羧酰氯 (100mg, 0.75mmol)， 室温搅拌过夜。 向溶液中加入适量 水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干。 残留物通过柱层析纯化， 用 10%- 15%的乙醇 /二氯甲烷混合溶剂作为流动相， 得目标产物 140mg， 产率 64%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0.94 (s, 6 H), 1.90-1.93 (m, 4 H), 3.06 (d, = 6.6Hz, 2 H), 3.26 (d, J= 6.7Hz, 2 H), 3.39 (t, J= 6.7Hz, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 5.11 (t, J= 6.6Hz, 1 H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 7.74-7.76 (m, 1 H), 7.96-7.99 (m, 1 H), 8.44-8.46 (m, 1 H), 9.94 (br s, 1 H)。 MS (ESI): 480 (M+l, 100%); 481 (M+2, 30%). 实施例 28
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯 甲酰胺 实施例 28A
Ν-{3-(2-(1,3-二氧代 -1， 3-二氢-异吲哚 -2-基) -乙磺酰氨基 )-2， 2-二甲基 -丙基 }-2-氟 -5- (4-氧 代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺
将 N- ( 3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺 (400毫克， 1毫摩尔)溶于二氯甲烷 (5毫升)中， 而后顺序加入三乙胺 (0.4毫升， 2.8毫摩尔 和 2- ( 1,3-二氧代 -1， 3-二氢-异吲哚 -2-基） -乙磺酰氯 (371毫克, 1.36毫摩尔)。 允许该混合 物室温反应 5小时。 而后向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取， 有机相用食盐水洗涤、 硫酸钠干燥、 浓缩。 残留物使用柱层析纯化， 得到 250毫克目标产物。 产率： 40.0%。 NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.00 (s, 6 H), 3.27 (d, 7=6.8Hz, 4 H), 4.40 (s, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.73 (dd, 7=2.0, 6.8Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.95 (d, =8.0Hz, 1 H), 8.27 - 8.29 (m, 1 H), 8.34 - 8.36 (m, 1 H), 8.69 - 8.70 (m, 1 H), 9.02 - 9.03 (m, 1H)。 LC-MS (ESI): 488 (M+l, 100%). 实施例 28B
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯 甲酰胺 在圆底烧瓶中顺序加入 Ν-{3-(2-(1,3-二氧代 -1， 3-二氢-异吲哚 -2-基) -乙磺酰氨基 )-2， 2- 二甲基 -丙基 }-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺（250 mg, 0.4 mmol)、 水 合肼 (0.2 mL)及乙醇 (10 mL)， 将该混合物在 80°C下搅拌过夜。 冷却后过滤， 滤液继续浓缩 至有较多固体析出时停止浓缩， 过滤得到淡黄色固体 66 mg， 产率 33.7%。 XH NMR (400Hz, DMSO): δ 0.83 (s, 6 H), 2.72 (s, 2 H), 2.85 (t, =6.8Hz, 2 H), 3.03 (t, =6.4Hz, 2 H), 3.09 (d, =6.4Hz, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 4.32 - 4.36 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.53 - 7.55 (m, 1 H), 7.79 - 7.90 (m, 2 H), 7.96 - 7.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.23 - 8.26 (m, 1 H)。 LC-MS (ESI): 490 (M+l, 100%), 491 (M+2, 50%). 实施例 29
N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺 实施例 29A
(4-(4-氨基-环己基甲基) -环己基)氨基甲酸叔丁酯
将 4， 4'-二氨基-二环己基甲烷 (6.3g, 0.03moL)溶解在 50mL无水甲醇中， 在 20分钟内 慢慢滴加浓度为 0.06g/mL的氯化氢甲醇溶液 18mL， 室温搅拌 1小时。 加入 20mL水， 室 温搅拌 0.5小时后， 在 20分钟内慢慢滴加二碳酸二叔丁酯 (9.9g, 0.45mol)。 室温搅拌一小 时后蒸出有机溶剂， 加入 100毫升饱和碳酸钠溶液， 而后用二氯甲烷萃取。 有机相回合 后用水洗涤、 用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 得白色固体 9g,收率： 96.8%。 MS (ESI): 311 (M+1, 100%); 312 (M+2, 30%) o 实施例 29B
4- (4-[2 -氟 -5- (4-氧代 -3,4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -苯甲酰氨基]-环己基甲基） -环己基） 氨 基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中顺序加入 (4-(4-氨基-环己基甲基) -环己基)氨基甲酸叔丁酯
(3.1g,0.01mol ) 、 2善 5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) 苯甲酸 (4. 47g，
0. 15mol)、 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (2. 87g， 0. 15mol)、 1-羟基 苯并三氮唑 (2. 02g， 0. 15mol)、 二氯甲烷 （20毫升）及三乙胺 （5mL) 。 将该混合物室温 搅拌过夜， 而后水洗、 用无水硫酸钠干燥、 蒸干。 残留物通过用 1 : 1石油醚 /乙酸乙酯混 合溶剂作为流动相的柱层析纯化， 得 2. lg目标产物，收率 35. 6%。 MS (ESI): 591 (M+l,
100%); 592 (M+2, 30%) o 实施例 29C
N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺 将 4- (4-[2 -氟 -5- (4-氧代 -3,4-二氢酞嗪小基甲基） -苯甲酰氨基]-环己基甲基） -环己 基） 氨基甲酸叔丁酯 (148mg, 0.25mmOl)溶解在 8 mL干燥的二氯甲烷中， 向溶液中加入
2mL三氟乙酸， 室温搅拌过夜。 将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤， 用无水硫酸钠干 燥， 然后浓缩， 得目标产物 120 mg， 产率 81%。 NMR (400 MHz, CDCI3): S 0.86—1.14 (m, 8 H), 1.16-1.34 (m, 8 H), 1.78 (d, J= 9.9Hz, 2 H), 1.88 (d, J= 11.6Hz, 2 H), 2.08 (d, J= 8.9Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 6.99-7.01 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.71-7.77 (m, 4 H), 8.06-8.09 (m, 1 H), 8.43- 8.46 (m, 1 H)。 MS (ESI): 491 (M+l, 100%); 492 (M+2, 30%). 实施例 30
N- (4 ( ( 4-环丙基甲酰氨基） 环己基） 甲基）环己基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞 嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 将 N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺 (123mg, 0.25mmol)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向该溶液中加入三乙胺 (0.08 1 1.57 01)和环丙基甲酰氯(39 ^^, 0.375 01)， 室温搅拌过夜。 反应结束后， 向 溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 残留物通过用
10%-15%的乙醇 /二氯甲烷混合溶剂作为流动相的柱层析分离， 得目标产物 lOOmg, 产率 72%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0.34-0.36 (m, 2 Η), 0.59-0.61 (m, 2 Η), 0.86-1.14 (m, 8 Η), 1.16-1.34 (m, 8 Η), 1.79 (d, J= 9·8Ηζ, 2 H), 1.88 (d, J= 11.6Hz, 2 H), 2.08 (d, J= 8.9Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 4H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H)。 MS (ESI): 559 (M+1, 100%); 560 (M+2, 30%). 实施例 31
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- ( 4- (4脲基-环己基） 甲基） -环 己基） 苯甲酰胺 将 N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺 (123mg, 0.25mmOl)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向该溶液中加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和三甲基硅基异氰酸酯 (43 mg, 0.375mmol)， 而后室温搅拌过夜。 反应 结束后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 残留物 通过使用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为流动相的柱层析纯化， 得目标产物 10 mg， 产率 26%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.14-1.31 (m, 8 H), 1.57-1.62 (m, 8 H), 1.69 (d, J= 11.6Hz, 2 H)， 2.02-2.09 (m, 2 H)， 4.30 (s, 2 H), 6.99-7.07 (m, 1 H), 7.31-7.34 (m, 1 H), 7.68-7.82 (m, 4 H), 8.04-8.09 (m, 1 H), 8.43-8.44 (m, 1 H), 10.50 (br s, 1 H)。 MS (ESI): 534 (M+1, 100%); 535 (M+2, 30%). 实施例 32
2-氟 -N- (4- ( (4-甲磺酰氨基环己基） 甲基） -环己基） -5- ( (4-氧代 -3， 4_二氢酞嗪 _1_ 基） 甲基） 苯甲酰胺 将 N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺 (123mg, 0.25mmol)溶剂在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向该溶液中加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和甲磺酰氯 (42 mg, 0.375mmol)， 而后室温搅拌过夜。 反应结束后， 向 溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 残留物通过使用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为流动相的柱层析纯化， 得目标产物 lOO mg, 产率 41%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.21-1.24 (m, 8 H), 1.53-1.57 (m, 8 H), 2.78 (s, 3 H), 2.91-2.93 (m, 2 H), 3.25-3.28 (m, 2 H), 3.39-3.40 (m, 1 H), 3.57-3.59 (m, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.30- 7.32 (m, 1 H), 7.71-7.73 (m, 4 H), 8.00-8.02 (m, 1 H)。 MS (ESI): 569 (M+l, 100%); 570 (M+2, 30%). 实施例 33
N- (4-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 实施例 33A
(4-氨基-环己基） 氨基甲酸叔丁酯 将 1， 3-二氨基环己烷 (2.28g, 0.02moL)溶解在 50mL无水甲醇中， 在 20分钟内慢慢滴 加浓度为 0.06g/mL的氯化氢甲醇溶液 12mL， 而后室温搅拌 1小时。 加入 20mL水， 继续 室温搅拌 0.5小时， 然后分多份加入二碳酸二叔丁酯 (6.54g, 0.03mol)。 将该混合物室温搅 拌一小时， 然后蒸去有机溶剂， 加入饱和碳酸钠溶液 100毫升。 混合物用二氯甲烷萃 取， 有机相水洗、 用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 得白色固体 3.8g,收率： 88.8%。 MS (ESI): 215 (M+l, 100%); 216 (M+2, 30%) 实施例 33 B (4 -[2-氟 -5- ( (4 -氧代 -3,4二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -苯甲酰氨基] -环己基) -氨基甲酸叔 丁酯 在 100毫升圆底烧瓶中， 将 （4-氨基-环己基） 氨基甲酸叔丁酯 （2.14g,0.01mol) 、 2- 氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) 甲基） 苯甲酸 (4.47g， 0.15mol), 1-乙基- (3-二 甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (2.87g， 0.15mol)和 1-羟基苯并三氮唑 (2.02g, 0.15mol)溶解在 100毫升二氯甲烷中， 加入 5毫升三乙胺， 并将得到的混合物室温搅拌过 夜。 反应结束后， 将反应混合物水洗， 浓缩。 残留物通过用 1:1石油醚 /乙酸乙酯作为流 动相的柱层析纯化， 得 3.5克目标产品，收率 70.8%。 MS (ESI): 495 (M+l, 100%); 496 (M+2, 30%) 实施例 33C
N- (4-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 将 (4 -[2-氟 -5- ( (4 -氧代 -3,4二氢酞嗪 -1-基) 甲基） -苯甲酰氨基] -环己基) -氨基 甲酸叔丁酯 (124mg, 0.25mmol)溶解在 8 mL干燥的二氯甲烷中， 而后加入 2mL三氟乙酸， 并将得到的混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤， 用 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得目标产物 98 mg， 产率 99% XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.27 (m, 4 Η), 1.44 (m, 4 Η), 2.69 (m, 1 Η), 3.95 (s, 1 Η), 7.00 (t, J= 10·2Ηζ,1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 5.8Hz, 3 H), 8.07 (t,J= 7.4Hz, 1 H), 8.45(d, J= 7.6Hz, 1 H)。 MS (ESI): 395 (M+l, 100%); 396 (M+2, 30%). 实施例 34
2-氟 -5- ( (4 -氧代 -3,4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- (4-脲基-环己基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中， 将 N- (4-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲 基） 苯甲酰胺 (160mg,0.4mmol)溶解在四氢呋喃 (20mL)中。 加入三乙胺 (0.2 mL)， 并将得 到的混合物用冰浴冷却至 0° (：。 往混合物中慢慢加入三甲基硅基异氰酸酯 (69 mg, 0.6 mmol), 然后将混合物升至室温反应过夜。 向混合物中加入水， 然后用二氯甲烷萃取三 次， 有机相用食盐水洗涤、 硫酸钠干燥、 浓缩。 残留物用柱层析纯化， 得到 28mg目标产 物。 产率： 16.0%。 iH NMR ^OOHz, DMSO-d6): S 1.08 - 1.34 (m, 4 H), 1.80 (d, _/= 10.4Hz, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.72 - 6.86 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.78 - 7.98 (m, 3 H), 8.11 - 8.13 (m, 1 H), 8.23 (d, 7=7.6Hz, 1 H), 8.53 - 8.55 (m, 1H), 12.58 - 12.59 (m, 1 H)。 LC-MS (ESI): 438 (M+l, 100%). 实施例 35
2—氟 -N- (4-甲磺酰氨基环己基） -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基）甲基） 苯甲酰胺 将 N- (4-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺
(99mg, 0.25mmol)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和甲磺酰氯 (42 mg, 0.375mmol)， 并将得到的混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 向 溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 残留物通过用
10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为流动相的柱层析纯化， 得目标产物 lOOmg, 产率 84%。
NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.22 (m, 2 H), 1.38 - 1.42 (m, 6 H), 2.83 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.33-7.36 (m, 1 H), 7.74-7.78 (m, 4 H), 8.45 (d, J= 6.1Hz, 1 H), 10.05 (br s, 1H)。 MS (ESI): 473 (M+l, 100%); 474 (M+2, 30%). 实施例 36
2-氟 -N-(4-氧代-环己基 )-5- (4-氧代 -3,4 -二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 实施例 36A
2-氟 -N-(4-羟基-环己基 )-5- (4-氧代 -3,4 -二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 重复实施例 33B， 但是用 4-氨基环己醇代替 （4-氨基-环己基） 氨基甲酸叔丁酯， 得到 目标化合物。 产率： 83%. LC-MS (ESI): 396 (M+1, 100%). 实施例 36B 2-氟 -N-(4-氧代-环己基 )-5- (4-氧代 -3,4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中加入 2-氟 -N-(4-羟基-环己基 )-5- (4-氧代 -3,4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺 (75 mg, 0.19mmol), PCC (氯铬酸吡啶) (61 mg, 0.28 mmol)、 硅胶 (61 mg) 、 二氯甲 烷 （10 mL) 和四氢呋喃 （10 mL) ， 混合物在室温下搅拌过夜。 薄层层析检测显示反应完 全。 将反应混合物过滤， 将滤液浓缩， 然后将残余物用柱层析纯化， 得到 54mg目标化合 物， 产率 72.9%。丄！"！ NMR (400Hz, DMSO): δ 1.71 - 1.75 (m, 2 H), 2.00 - 2.06 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 2 H), 2.42 - 2.45 (m, 2 H), 4.24 (t, 7=7.2 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 7.18 (dd, J=8.4, 10.0Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 (dd, 7=2.4, 6.8Hz, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.95 - 7.97 (m, 1 H), 8.24 (dd, 7=0.8, 7.6Hz, 1 H), 8.33 (d, 7=7.2 Hz, 1 H), 12.58 (br s, 1 H). 实施例 37
(4- (4- (2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基氨基） -环 己基） 氨基甲酸叔丁酯 在圆底烧瓶中顺序加入 2-氟 -N-(4-氧代-环己基 )-5- (4-氧代 -3 ,4 -二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 (150 mg, 0.38 mmol)、 （4-氨基-环己基）氨基甲酸叔丁酯 (123 mg, 0.57 mmol)、 氯化锌 (155.4 mg, 1.14 mmol)以及甲醇(50 mL>， 将该混合物在室温下搅拌 1个小时。 然后 加入氰基硼氢化钠 (71.6 mg, 1.14 mmol)， 将该溶液继续搅拌过夜。 浓缩溶液， 残留物用甲 醇-乙醚重结晶， 得 105 mg目标产物， 产率 47.1%。 NMR (400Hz, DMSO-d6>: δ 1.10 - 1.14 (m, 4 H), 1.20 - 1.26 (m, 4 H), 1.33 (m, 11 H), 1.46 - 1.49 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 8 H), 4.29 (s, 2 H), 6.65 - 6.68 (m, 1 H), 7.14 {t, 7=9.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.80 (t, 7=7.6Hz, 1H), 7.86 (t, 7.2Hz, 1 H), 7.94 - 7.97 (m, 1 H), 8.01 - 8.04 (m, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 1 H), 8.23 (d, 7=8.0Hz/ 1 H), 12.60 - 12.61 (m, 1 H)。 LC-MS (ESI): 592 (M+l, 100%)。 实施例 38
N-(4- (4-氨基环己基氨基） 环己基 )-2-氟 -5- ((4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺 将 （4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基氨 基） -环己基） 氨基甲酸叔丁酯 (200 mg, 0.33 mmol)溶于 50毫升 1M的盐酸甲醇溶液中。 将该混合物在室温下搅拌过夜， 然后浓缩。 将残留物用甲醇和乙醚重结晶， 得到 50 mg 目标产物， 产率 49.3%, XH NMR (400Hz, DMSO): δ 1.38 - 1.57 (m, 8 H), 1.99 - 2.12 (m, 8 H), 2.82 - 3.05 (m, 4 H), 4.31 (d, 7=14.8Hz, 2 H), 7.16 (t, J=9.2Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 8.36 (s, 4 H), 9.21 - 9.33 (m, 2 H), 12.60 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 492 (M+l, 100%)。 实施例 39
N- (4- (4- (环丙基羰基氨基） 环己基氨基） 环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4_二氢酞 嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 将 N-(4- (4-氨基环己基氨基） 环己基 )-2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯 甲酰胺 (123mg, 0.25mmOl)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中顺序加入三乙胺 (0.08 ml, 1.57 mmol)和环丙基甲酰氯 (39 mg, 0.375mmol)， 而后将得到的混合物室温搅拌 过夜。 反应结束后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 过 滤、 蒸干， 残留物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为流动相的柱层析分离， 得目标产 物 lOOmg, 产率 72%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0.34 (s, 2 H), 0.59 (s, 2 H), 1.20-1.57 (m, 9 H), 1.85-2.12 (m, 8 H), 2.86-3.02 (m, 4 H), 4.31 (d, J= 8.9Hz, 2 H), 7.16 (t, J= 9.1Hz, 1 H), 7.38- 7.40 (m, 1 H), 7.47(d, J= 6.8Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 7.5Hz, 1 H), 7.80 (t, J= 7.7Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.2Hz, 1 H), 7.95 {d, J= 8.2Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 7.5Hz , 1 H), 9.27(d, J= 7.7Hz, 2 H), 12.6 (br s, 1H)。 MS (ESI): 559 (M+l, 100%); 560 (M+2, 30%). 实施例 40
4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） 环己基） -哌嗪 -1-甲 酸叔丁酯 在圆底烧瓶中顺序加入 2-氟 -N-(4-氧代-环己基 )-5- (4-氧代 -3 ,4 -二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 ]安(250 mg, 0.63 mmol),哌嗪 -1-甲酸,叔丁酯 (176 mg, 0.95 mmol)、 氯化锌 (259.6 mg, 1.9 mmol )和甲醇 (50 mL)。 将该混合物在室温下搅拌 1小时， 然后加入氰基硼氢化钠 (79.8 mg, 1.27 mmol), 并将得到的混合物继续搅拌过夜。 薄层层析检测显示反应完全。 将反应 混合物浓缩， 残留物用甲醇-乙醚混合溶剂重结晶， 得到 57 mg目标化合物， 产率
15.9%。 NMR (400Hz, DMSO): δ 1.15 (m, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 3 H), 1.53 - 1.55 (m, 12 H),
1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.89 - 2.05 (m, 3 H), 2.42 - 2.59 (m, 2 H), 2.63 - 2.65 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.62 - 7.64 (m, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.11 (t, 7=7.6Hz, 1 H), 8.18 - 8.20 (m, 1 H), 8.40 - 8.41 (m, 1 H), 12.68 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 564 (M+l, 100%). 实施例 41
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- (4-哌嗪 -1-基环己基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中置入 4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨 基） 环己基） -哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (250 mg, 0.44 mmol)和 1M盐酸甲醇溶液 ( 50 mL)。 将该 混合物在室温下搅拌过夜、 浓缩。 残留物用甲醇和乙醚混合溶剂重结晶， 得到 50 mg目 标化合物， 产率 23.6%。 NMR (400Hz, DMSO-d6): δ 1.36 - 1.55 (m, 4 H), 1.72 - 1.98 (m, 4 H), 2.04 - 2.16 (m, 4 H), 3.65 (s, 6 H), 4.47 (d, 7=5.6 Hz, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H),
7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.95 - 7.99 (m, 1 H), 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.10 - 8.15 (m, 1 H), 8.30 - 8.35 (m, 1 H), 8.41 (d, =7.6Hz, 1 H), 12.68 - 12.69 (m, 1 H)。 LC-MS (ESI): 464 (M+l, 100%). 实施例 42
(3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基） 氨基甲酸 叔丁酯 将 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) 苯甲酸 (100 mg, 0.335 mmol)溶解 在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中加入 （3-氨基-环己基） 氨基甲酸叔丁酯 (103 mg, 0.503 mmol),三乙胺 (0.164 mL, 1.173 mmol), l-乙基- (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸 盐 (96 mg, 0.503 mmol)和 1-羟基苯并三氮唑 (77 mg, 0.503 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过 夜。 反应结束后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸 干， 残留物通过用 10%-15%乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱层析分离， 得目标产物 88 mg, 产率 37%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.59-1.60 (m, 11 H), 1.79 (s, 2 H), 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.19-2.21 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.47-7.51 (m, 1 H), 7.89-7.93 (m, 3 H), 8.23 (d, J= 7.2Hz, 1 H), 8.60-8.62 (m, 1 H), 10.28 (br s, 1 H)。 MS (ESI): 495 (M+1, 100%); 496 (M+2, 30%). 实施例 43
N- (3-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 将 （3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基） 氨 基甲酸叔丁酯 (494mg, lmmol)溶解在 8 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中加入 2mL三氟乙 酸， 并将得到的混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗 涤， 用无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得目标产物 230 mg， 产率 58%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.23 (t, J= 1.9Hz, 4 H), 1.27 (t, J= 1.3Hz, 4 H), 2.04 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.23 (d, J= 5.6Hz, 1 H), 7.60 (d, J= 8.0Hz, 2 H), 7.89-7.93 (m, 3H), , 8.60-8.62 (m, 1H)。 MS (ESI): 395 (M+1, 100%); 396 (M+2, 30%). 实施例 44
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- ( 3-脲基环己基）苯甲酰胺 将 N- ( 3-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 (124mg, 0.25mmol)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中顺序加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和三甲基硅基异氰酸酯 (43 mg, 0.375mmol)， 并将得到的混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 残 留物通过用 10%-15%乙醇 /二氯甲烷作为流动相的柱层析分离， 得目标产物 40 mg， 产率 37%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.25 (m, 4 H), 1.30 (m, 4 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.63 (d, J= 8.0Hz, 1 H), 7.76 (s, 3 H), 7.99-8.02 (m, 1 H), 8.45-8.48 (m,l H), 8.08 (s, 1 H)。 MS (ESI): 438 (M+l, 100%); 439 (M+2, 30%). 实施例 45
N- (3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基） 异烟酰 胺 将 N- ( 3-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 (124mg, 0.25mmol)溶解在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中顺序加入三乙胺 (0.08 ml 1.57 mmol)和异烟酰氯 (53 mg, 0.375mmol)， 并将得到的混合物室温搅拌过夜。 反应结束 后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥、 蒸干， 残留物通过 用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯化， 得目标产物 43 mg， 产率 34%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.69-1.79 (m, 4 H), 1.88-1.99 (m,4 H), 4.30 (s, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 6.82-6.87 (m, 1 H), 7.03-7.08 (m, 2 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.64-7.76 (m, 5 H), 8.07 (d, =7.3Hz, 1 H), 8.28 (d, =7.3Hz, 1 H), 11.21 (br s, 1 H)。 MS (ESI): 501 (M+2, 100%); 502 (M+3, 30%). 实施例 46
N-(3-(2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基 -2， 2-二甲基丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞 嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中置入 N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4- 二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 (200 mg, 0.4 mmol)， 用干燥的二氯甲烷 （10 mL) 溶解， 然 后加入三乙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol)。 将反应混合物在搅拌下冷却至 0° (：。 往反应混合物中慢 慢加入环丙基甲酰氯 (51 mg, 0.49 mrnol), 然后将反应混合物加热至室温反应 4个小时。 向 混合物中加入水， 然后用二氯甲烷萃取三次， 合并的有机相用食盐水洗涤， 用硫酸钠干 燥， 最后浓缩。 残余物用柱层析纯化， 得到 70 mg目标产物。 产率： 30.7%. XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 0.72 - 0.75 (m, 2 H), 1.02 (m, 7 H), 1.21 - 1.27 (m, 1 H), 1.35 - 1.39 (m, 1 H), 2.76 (d, 7=7.2Hz, 2 H), 3.14 - 3.17 (m, 2 H), 3.30 (d, =6.8Hz, 2 H), 3.80 (dd, 7=5.6, 10.4Hz, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 6.50 (t, _/=7.2Hz, 1 H), 6.70 - 6.73 (m, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 2 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 3 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 8.46 (d, 7=7.2Hz, 1 H), 10.76 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 558 (M+l, 90%), 577 (M+19, 100%). 实施例 47
N- (2- ( (3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -2， 2-二甲基 丙基） 氨磺酰基） 乙基） 吡啶 -2-甲酰胺
重复实施例 46， 但是用 2-吡啶甲酰氯代替环丙基甲酰氯， 得到目标化合物。 产率： 42.1%. XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 0.98 (s, 6 Η), 2.81 (d, 7=7.2Hz, 2 Η), 3.29 - 3.32 (m, 4 Η), 3.98 (dd, 7=6.0, 11.6Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 6.42 (t, 7=7.2Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 3 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.06 (d, 7=2.4, 7.6Hz, 1 H), 8.21 (d, 7=8.0 Hz, 1 H), 8.43 - 8.45 (m, 1 H), 8.54 - 8.55 (m, 1 H), 8.82 (t, =5.6Hz, 1 H), 10.69 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 595 (M+l, 100%). 实施例 48
N- (2- ( (3- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -2， 2-二甲基 丙基） 氨磺酰基） 乙基） 异烟酰胺
重复实施例 46， 但是用异烟酰氯代替环丙基甲酰氯， 得到目标化合物。 产率： 50.4%. XH N MR (400Hz, CDCI3): δ 0.97 (s, 6 Η), 2.77 (d,
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2 Η), 3.23 - 3.26 (m, 4 Η), 3.91 - 3.95 (m, 2 Η), 4.27 (s, 2 Η), 6.64 (t, V=6.8Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 6 H), 7.97 - 7.99 (m, 1 H), 8.39 - 8.41 (m, 1 H), 8.68 (d, 7=5.6Hz, 2 H), 11.10 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 595 (M+l, 100%). N- ( 2， 2-二甲基 -3- ( 2-脲基-乙磺酰氨基) -丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) 甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中置入 N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4- 二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 （200 mg, 0.4 mmol), 用二氯甲烷（10 mL) 溶解。 加入三 乙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol), 并将反应混合物冷却至 0° (：。 往反应混合物中慢慢加入三甲基硅 基异氰酸酯 (69 mg, 0.6 mmol), 而后将反应混合物加热至室温搅拌 4个小时。 薄层层析检 测显示反应完全。 向混合物中加入水， 然后用二氯甲烷萃取三次， 合并的有机相用食盐水 洗涤， 用硫酸钠干燥， 最后浓缩。 将残余物用柱层析纯化， 得到 80 mg目标产物。 产 率： 37.5%. XH NMR (400Hz, DMSO-d6): δ 0.83 (s, 6 H), 2.72 - 2.74 (m, 2 H), 3.04 - 3.10 (m, 4 H), 4.31 (s, 2 H), 5.62 - 5.73 (m, 2 H), 6.13 - 6.16 (m, 1 H), 7.04 - 7.21 (m, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 7.95 - 7.97 (m, 1 H), 8.13 - 8.24 (m, 2 H), 12.57 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 533 (M+l, 100%). 实施例 50
N- ( 2， 2-二甲基 -3- ( 2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基） -丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞 嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中， 将 N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4- 二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 (200 mg, 0.4 mmol)溶于 10毫升的无水二氯甲烷中， 而后加 入三乙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol), 并将混合物在搅拌下冷却至 0° (：。 往混合物中慢慢加入甲磺 酰氯 (56 mg, 0.49 mmol), 然后将混合物加热至室温反应 4个小时。 薄层层析检测显示反应 完全。 向混合物中加入水， 然后用二氯甲烷萃取三次， 合并的有机相用食盐水洗漆， 用硫 酸钠干燥， 最后浓缩。 将残余物用柱层析纯化， 得到 56 mg目标产物。 产率： 24.6%. XH NMR (400Hz, CDCI3): δ 1.00 (s, 6 Η), 2.79 - 2.84 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 4 H), 3.61 (br s, 2 H), 4.32 (s, 2H), 5.69 - 5.71 (m, 1 H), 6.47 (t, =6.8Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 3 H), 8.00 - 8.02 (m, 1 H), 8.43 - 8.45 (m, 1 H), 10.57 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 568 (M+l, 100%). 2-氟 -N- ( 3- ( 2-异丙基氨基乙磺酰氨基） -2， 2-二甲基-丙基） -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞 嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺 在圆底烧瓶中， 将 N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4- 二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺 (200 mg, 0.4 mmol)溶解在 50毫升的甲醇中， 而后顺序加入 丙酮 (34.8 mg, 0.6 mmol)和氯化锌 (163.5 mg, 1.2 mmol)。 将混合物在室温下搅拌 1个小时。 然后加入氰基硼氢化钠 (75.3 mg, 1.2 mmol) , 继续搅拌过夜。 薄层层析检测显示反应完 全。 浓缩溶液， 粗产品在甲醇 /乙醚中重结晶， 得到 120 mg化合物， 产率 56.4%. NMR (400Hz, DMSO-d6): δ 0.85 (s, 6 H), 1.02 - 1.09 (m, 6 H), 2.76 (s, 1 H), 3.09 - 3.11 (m, 4 H), 3.23 - 3.26 (m, 2 H), 3.40 - 3.43 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.94 - 7.97 (m, 1 H), 8.17 - 8.20 (m, 1 H), 8.23 - 8.25 (m, 1 H), 12.56 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 532 (M+l, 100%), 533 (M+2, 80%). 实施例 52
N-(2,2-二甲基 -3- ( 2- ( (4-吡啶基甲基） -氨基) -乙磺酰氨基) -丙基) -2善 5- ((4-氧代-
3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺 重复实施例 51， 但是用 4-吡啶甲醛代替丙酮， 得到目标化合物。 产率： 23.6%.
NMR (400Hz, CDCI3): δ 0.99 (s, 6 H), 2.79 (d, 7=7.2 Hz, 2 H), 3.10 - 3.13 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (m, 2 H), 3.29 (d, 7=6.0Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 6.18 (t, _/=7.8Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 (dd, 7=8.4, 11.6Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 (d, _/=5.2Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 3 H), 8.04 (dd, 7=2.4, 7.2Hz, 1 H), 8.43 - 8.46 (m, 1 H), 8.51 (d, 7=6.0Hz/ 2 H), 8.58 (d, 7=6.0Hz, 1 H), 10.58 (br s, 1 H)。 LC-MS (ESI): 581 (M+l, 100%). 实施例 53
4- (4-氟 -3- ( 2-甲基 -3-氧代 -4-苯基哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H ) -酮 将 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) 苯甲酸 (100 mg, 0.335 mmol)溶解 在 20 mL干燥的二氯甲烷中。 向溶液中顺序加入 3-甲基 -1-苯基哌嗪 -2-酮 (85 mg, 0.500 mmol),三乙胺 (0.200 mL, 1.430 mmol), 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (96 mg, 0.503 mmol)和 1-羟基苯并三氮 (67 mg, 0.438 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反 应结束后， 向溶液中加入适量水， 分出有机相。 将有机相用无水硫酸钠干燥后蒸干。 残留 物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯化， 得目标产物 95 mg， 产率 60% o XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.67 (d, 7=7.1 Hz, 3H); 3.13-3.19 (m, 1H); 3.13-3.56 (m, 2H); 3.60-3.37 (m, 2H); 4.30 (s, 2H); 7.02-7.12 ( m, 2H); 7.42 (q, 7=7.5Hz, 3H); 7.69-7.79 (m, 5H); 8.47 (d, 7=7.42, 2H); 10.43 (s, 1H)。 MS (ESI): 471 (M+2, 100%); 472 (M+3, 30%). 实施例 54
4- (4-氟 -3- (4- (2-甲氧基-苯基） -3-氧代 -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮 重复实施例 53， 但是用 1- ( 2-甲氧基苯基） -哌嗪 -2-酮代替 3-甲基 -1-苯基哌嗪 -2- 酮， 得到目标化合物。 产率 64%。 ^ N MR ^OO MHz, CDCI3): S 3.53— 3.58 (m, 2 H); 3.69-3.70 (m, 2 H);3.82 (s, 3 H); 4.11^.17(m, 2 H); 4.30(s,2 H); 6.98 (t, 7=7.0 Hz, 2 H); 7.04-7.09 (m, 1 H); 7.17-7.20 (m, 1 H); 7.29-7.44 (m, 3 H); 7.72-7.82 (m, 3 H); 8.47 (d, 7=7.3 Hz, 1 H); 10.43 (br s, 1H)。 MS (ESI): 487 (M+l, 100%); 488 (M+2, 30%). 实施例 55
4-(4-氟 -3-(3-羟甲基 -4-(4-径基苯基） -5-氧代 -哌嗪 -1-基羰基） -苄基） 酞嗉 -1 (2H ) -酮 重复实施例 53， 但是用 6- (羟甲基） -1- (4-羟基苯基） -哌嗪 -2-酮代替 3-甲基 -1-苯 基哌嗪 -2-酮， 得到目标化合物。 产率 22%。 MS (ESI): 503 (M+1, 100%); 504 (M+2, 30%)· 实施例 56
4- (4-氟 -3- (3-氧代 （2-吡啶基） -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮 重复实施例 53， 但是用 1- ( 2-吡啶基） 哌嗪 -2-酮代替 3-甲基 -1-苯基哌嗪 -2-酮， 得 至 IJ目标化合物。 产率 36%。 IH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.47 (m, 2 H); 3.73 (m, 2 H); 3.92- 4.02 (m, 2 H); 4.19-4.23 (m, 2 H)， 6.89-7.04 (m, 2 H); 7.13-7.36 (m, 3 H); 7.61-7.69 (m, 4 H); 8.35-8.40 (m, 2 H)。 11.43-11.56 (br s, 1 H); MS (ESI): 458 (M+l, 100%); 459 (M+2, 30%). 实施例 57
4- (4-氟 -3- ( ( 14-二氧代 -2-苯基 -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷 -5-基） 羰基） 苄基） 酞嗪-
( 2H ) -酮 重复实施例 53， 但是用 1,1-二氧代 -2-苯基 -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷代替 3-甲基 -1-苯 基哌嗪 -2-酮， 得到目标化合物。 产率 20% XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.61 (s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 4.30 (s, 2H ) , 4.79 (s, 2 H), 6.20 (s, 2 H),6.7 (d, J= 7·7Ηζ, 2H), 6.43 (q, J= 7·1Ηζ, 2H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.87 (d, J= 7.6Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 7.7Hz, 1 H), 8.06 (d, J =7.8Hz, 1 H), 8.16-8.18 (m, 2 H)。 MS (ESI): 493 (M+l, 100%); 494 (M+2, 30%). 实施例 58
4- (4-氟 -3- ( ( 1,1-二氧代 -2- ( 2-吡啶基） -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷 -5-基）羰基） 苄基） 酞 嗪 -1 ( 2H ) -酮 重复实施例 53， 但是用 1,1-二氧代 -2- (2-吡啶基） -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷代替 3-甲 基 -1-苯基哌嗪 -2-酮， 得到目标化合物。 产率 16%。 XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.73(s,2 H), 4.01(s, 2H>， 4.23 (s,2H), 5.16-5.24 (m, 2H), 7.04 (t, J =6·8Ηζ, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.35 (s, IH), 7.54-7.58 (m, IH), 7.77-7.80 (m, IH), 7.92 (d, J =8.6Hz, IH), 8.35-8.39 (m, 3H)。 MS (ESI): 495 (M+2, 100%); 497 (M+4, 30%). 实施例 59
4- (4-氟 -3- (5, 6， 7, 8-四氢咪唑并 [1， 5-a]哌嗪 _7_羰基)苄基)酞嗪 -1 (2H) -酮 将实施例 IE的化合物 (422 mg， 1. 419 mmol)溶解在 5 毫升 干燥的 DMF中。 向溶液 中顺序加入 5， 6， 7， 8-四氢咪唑并 [1,5]哌嗪 （160 mg， 1. 290 mmol) , 三乙胺（2. 34 mL， 1. 430 mmol) , 1_乙基 _ (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (271 mg， 1. 419 mmol)和 1-羟基苯并三氮（191 mg， 1. 419 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 向溶 液中加入 15 ml水， 20 ml乙酸乙酯， 分出有机相。 将有机相用盐水洗涤， 而后用无水硫 酸钠干燥后蒸干。 残留物用柱层析纯化 （10%-15%梯度的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂） ， 得 目标产物 310 mg， 产率 54. 2%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4.01-4.05 (m,4H); 4.20 (s, 2H); 4.76 (s, 2H);6.72 (s, 1H); 6.99 (t, 7=8.9Hz, 2H);7.72-7.74 (m, 4H); 8.44 (d, 7=8.0 Hz, 2H)。 LC-MS (ESI): 404 (M+l, 100%). 实施例 60
4-(3-(l-乙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮 将实施例 1E的化合物（328 mg， 1. lmmol)溶解在 5 mL干燥的 DMF中。 向溶液中顺 序加入 1-乙基 5， 6， 7， 8-四氢咪唑并 [1 ,5]哌嗪（151 mg， 1 mmol) , 三乙胺（0. 55 mL， 3. 932 mmol) , 1_乙基 _ (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐（210 mg， 1. 099 mmol)和 1-羟基苯并三氮（149 mg， 1. 100 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 向溶 液中加入 15 ml水， 20 ml乙酸乙酯， 分出有机相。 有机相再用盐水洗涤， 而后用无水硫 酸钠干燥后蒸干。 残留物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯化， 得 目标产物 300 mg， 产率 69· 6%。 ^ NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 7=7.5Hz, 3H); 2.58-2.67 (m,4H);3.92 (t, 7=4.3 Hz, 2H); 4.30 (s, 2H); 4.67 (s, 2H);6.99 (t, 7=8.8 Hz, 2H);; 7.62-7.72 (m, 4H); 8.35 (d, 7=7.15, 2H)。 LC-MS (ESI): 432 (M+l, 100%). 实施例 61
4-(3-(l-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮 将实施例 IE的化合物 （328 mg， 1. 101 mmol)溶解在 5 mL干燥的 DMF中。 向溶液 中顺序加入 1-三氟甲基 5， 6， 7， 8-四氢咪唑并 [1,5]哌嗪盐酸盐 (228 mg， 1. 000 mmol) , 三 乙胺 (0. 55 mL, 3. 932 mmol) , 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (210 mg, 1. 099 mmol)和 1-羟基苯并三氮（149 mg， 1. 100 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反 应结束后， 向溶液中加入 15 ml水， 20 ml乙酸乙酯， 分出有机相。 有机相用盐水洗涤， 而后用无水硫酸钠干燥后蒸干。 残留物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱 层析纯化， 得目标产物 230 mg， 产率 48. 8%。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4.26 (s, 2H);4.30 (t, 7=7.7 Hz , 4H); 4.82 (s, 2H); 7.10 (t, 7=9.0 Hz, 2H); 7.76-7.83 (m, 4H); 8.45 (d, J=l. IS, 2H); 10.67 (s, 1Η)·。 LC-MS (ESI): 432 (M+l, 100 LC-MS (ESI): 472 (M+l, 100%) 实施例 62
4-(3-(l-异丙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-簾基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮 将实施例 1E的化合物 (258 mg, 0. 867 mmol)溶解在 20 mL干燥的 DMF中。 向溶液 中顺序加入 1-异丙基 5， 6， 7， 8-四氢咪唑并 [1,5]哌嗪（130 mg， 0. 788 mmol) , 三乙胺 (0. 485 mL, 2. 425 mmol) , 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐（166 mg, 0. 867 mmol)和 1-羟基苯并三氮（117 mg， 0. 867 ol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反 应结束后， 向溶液中加入 15 ml水， 20 ml乙酸乙酯， 分出有机相。 将有机相用盐水洗 涤， 而后用无水硫酸钠干燥后蒸干。 残留物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂 的柱层析纯化， 得目标产物 180 mg， 产率 46. 6%。 ^ NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.39 (d, 7=6.9Hz, 6H); 3.37 (s, 1H), 4.014.05 (m,4H); 4.28 (s, 2H); 4.76 (s, 2H);7.01 (t, _/=8.9Hz, 2H); 7.72-7.80 (m , 4H); 8.44 (d, 7=8.0, 2H); 10.67 (s, 1H LC-MS (ESI):446 (M+l, 100%) 实施例 63
4-(3-(l-环丙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮 将实施例 1E的化合物 (201 mg, 0. 674 mmol)溶解在 5 mL干燥的 DMF中。 向溶液中 顺序加入 1-环丙基 5， 6， 7， 8-四氢咪唑并 [1，5]哌嗪（100 mg， 0. 613 mmol) , 三乙胺（0. 55 mL, 3. 932 mmol) , 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐（129 mg, 0. 674 ol)和 1-羟基苯并三氮 (91 mg, 0. 674 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反应结束 后， 向溶液中加入 15 ml水， 20 ml乙酸乙酯， 分出有机相。 有机相用盐水洗涤， 而后用 无水硫酸钠干燥后蒸干。 残留物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯 化， 得目标产物 130 mg, 产率 36. 7%。 N MR (400 MHz, CDCI3): δ 0.97(d, J=6.8Hz, 4H); 3.78 (s, 1H), 4.014.05 (m,4H); 4.28 (s, 2H); 4.76 (s, 2H );7.00 (t, 7=8.9Hz, 2H); 7.72-7.74 (m, 4H); 8.44 (d, 7=8.0, 2H) ; LC-MS (ESI)444 (M+l, 100 实施例 64
4-(3-( 1-苯基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H )-酮 将实施例 1E的化合物（328 mg, 1. lOOmmol)溶解在 20 mL干燥的 DMF中。 向溶液中顺序 加入 1-苯基 5， 6， 7， 8-四氢咪唑并 [1 ,5]哌嗪（234 mg， 1. 000 mmol) , 三乙胺（0. 55 mL， 3. 932 mmol) , 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (210 mg， 0. 503 mmol)和 1-羟基苯并三氮（149 mg， 0. 438 mmol)。 将反应混合物室温搅拌过夜。 反应结束后， 向溶 液中加入 15 ml水， 20 ml乙酸乙酯， 分出有机相。 有机相用盐水洗涤， 而后用无水硫酸 钠干燥后蒸干。 残留物通过用 10%-15%的乙醇 /二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯化， 得目 标产物 200 mg， 产率 40· 2%。 N MR (400 MHz, CDCI3): δ 4.260 (s, 2Η);4·30 (t, _/=7.7Hz , 4H); 4.82 (s, 2H); 6.99 ( t, _/=9.0Hz, 2H); 7.75-7.76 (m, 3H), 7.76-7.83 (m, 6H); 8.44 (d, 7=7.15, 2H) ; LC-MS (ESI)480 (M+l, 100%)。 生物学实验
通过以下生物学实验确定本发明化合物抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的生物活性及功 能。
1. 对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的抑制
该实验使用 HT F Homogeneous PARP Inhibition试剂盒（Trevigen, Inc.美国 cat# 4690-096- K)。 整个测定过程分两步： 1 ) Parp酶反应， 2 ) 乙醇脱氢酶和黄递酶循环反应检测步骤。 基本原理如下： Parp酶反应时消耗 NAD+, 当化合物抑制 Parp酶活性时， NAD+消耗率降低或 停止。 乙醇脱氢酶将 NAD+转换成 NADN， 黄递酶再将 NADH转换成 NAD+， 同时把非萤光底物 resazurin转换成高度荧光性的 resorufin。 使用荧光酶标仪测定 resoruf in荧光信号。 整个操 作过程见试剂盒说明。
具体实验过程如下： 力 P25 y L不同浓度的 NAD标准液于黑色的 96孔板 （96-well FluoroNunc Plate, Thermo Fisher Scientific Inc. 美国）， 用于确定 NAD标准曲线。 在标准孔中加入 Ι μ ΐ DMS0以及 25 μ 1 PARP Mix minus Enzyme溶液， 轻轻混匀。 然后， 在每个测试孔中加入 25 μ 1 200 μ Μ NAD及 1 μ 1 不同浓度的待测试化合物， 并分别加入 25 μ 1 PARP plus Enzyme溶液， 轻轻混匀。 25摄氏度孵育 30 分钟后， 每孔加 50 μ 1 Cycling Mix溶液， 轻轻混匀； 25摄氏度孵育 40分钟后， ；¾50 μ 1 Stop Solution中止反应。将 96孑 L板方夂入读板仪（VarioskanFlash 4. 00. 52， Thermo Fisher
Scientific Inc. 美国)进行分析。 分别设定 FITC的激发光波长为 544nm， 发射光波长为 590讓。 利用标准曲线， 由得到的荧光信号强度计算不同浓度的化合物作用后相对应的底物 NAD浓度， 并应用 GraphPad Prism 4软件做非线性回归分析， 计算出每个化合物对 PARP的半数抑制量（ IC50 溶液中试验物质的半数抑制浓度， 以纳摩尔（nM)浓度表示）。
按照上述测定方法所得的实施例化合物的 IC5。值归纳于表 1中。 作为比较， 在表 1中同 时给出了目前在美国已进入二期临床试验的化合物 ABT-888的半数抑制量。 表 1中的结果显 示， 本发明实施例的化合物抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的 IC5。值在 0. 2-625nM之间， 其中最 强的化合物的活性是化合物 ABT-888活性的 80倍。
l. 实施例化合物抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性
Figure imgf000059_0001
2. 化合物对替莫挫胺的强化效应 （PF5。）
该实验使用黑色素瘤细胞株 （B16F10 ) ， 乳腺癌细胞株 （ffi-1 ) 和子宫颈癌细胞株 (Hela) ， 以及 RPMI-1640培养液 (Sigma美国)和 10%胎牛血清 （Hyclone美国） 。
在做实验的当天上午， 将细胞接种在 96孔细胞培养板中， 下午加化合物处理 (替莫唑 胺单独用药， 替莫唑胺和化合物共同用药）。 经处理的细胞继续在 37° (、 5%C02孵育箱中培 养三天。 然后， 每孔加 30uL MTS 试剂（Promega, 美国， G3581) , 让细胞继续在 37°C孵育 2- 4小时。 接着将细胞板放入读板仪 (BiotechSOO, 美国）进行分析 (492nm) 。 所得数据被用 来做非线性回归分析， 以计算出替莫唑胺和替莫唑胺 +化合物抑制癌细胞生长的半数剂量 (EC5„) 。 化合物对替莫唑胺的强化系数 (PF5。)按以下公式计算： PF5。 =替莫唑胺抑制癌细 胞生长的半数剂量 （EC5。） I 替莫唑胺 +化合物抑制癌细胞生长的半数剂量 （EC5。） 。 PF5。 数值越大表明强化作用越好。
实施例化合物对替莫唑胺的最佳强化效应 （PF5。） 归纳于表 2中。 部分实施例化合物强 化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应显示在图 1中。 表 2中的结果显示， 本发明的化合物具有显 著强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应， 特别对敏感的肿瘤细胞 （B16F10和 MX-1 ) 。 另 外， 图 1中显示的结果表明， 本发明的化合物 CG7， GC16, 和 CG58等等， 强化替莫唑胺抑制癌细 胞生长的效应优于 ABT-888。
实施例化合物强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应
PFso
B16F10细胞 MX-1细胞 Hela细胞
(2.5μΜ) (2.5μΜ) (5μΜ)
CG7 60 18 3
CG13 5 10 1
CG16 23 6 2
CG17 4 15 2
CG21 3 8 3
CG22 13 5 3
CG27 13 6 1
CG32 1 ND 1
CG34 1 ND 1
CG39 1 ND 1
CG45 1 ND 1
CG52 3 3 3
CG53 556 3 4
CG54 36# 7 3
CG55 39 3 12
CG56 49 2 2
CG57 2 2 2
CG58 69 ND 2
ABT888 6 ND 1
0.05μΜ
3. 细胞内抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性 （酶标法 ELISA)
该实验使用人大肠癌 LoVo细胞株 （美国 ATCC, 货号： CCL-229 ) ， F12K 培养液 （美 国 Invitrgen, 货号： 21127-022) 和 10%胎牛血清 (美国 Hyclone, 货号： CH30160. 03) 。 化合物处理前一天， 将 LoVo细胞接种在 96孔细胞培养板中， 在 37 °C培养。 第二天， 先用化合物处理细胞 30分钟， 接着用 20mM 的 ¾02激活 PARP的活性。 用预冷至 4 °(^ PBS洗 一遍细胞， 然后用细胞固定液 （甲醇 /丙酮 （7: 3) 混合液） 在 _20° C固定细胞 10分， 室温 风干残留的固定液， 然后用 PBS重新润湿板孔。 接着用封闭液（含有 5%脱脂牛奶的洗液） 室温封闭板孔中的非特异位点 30分钟。 用封闭液稀释抗 PAR抗体 500倍， 室温条件下孵育固 定好的细胞 60分钟， 然后用洗液（含有 0. 05% Tween-20的 PBS ) 洗 4遍。 接着将细胞用封闭 液稀释 100倍的 FITC偶联羊抗兔抗体和 lug/ml DAPI在室温条件下共同孵育 60分钟。 用洗液 洗 4遍后， 将细胞板放入读板仪 （HT analyst) 进行分析， 分别设定 FITC的激发光波长为 480nm， 发射光波长为 530nm， 并设定 DAPI的激发光波长为 360nm， 发射光波长为 460nm。 每 孔中 PARP的相对活性 (FITC信号)用细胞数量 (DAPI信号)进行标准化。 标准化的数据使用下 列公式计算得出： 标准化数据 = (FITC读数 - 阴性对照孔的 FITC读数） I (DAPI读数 -空 白对照孔的 DAPI读数） 。 标准化的数据被用来做非线性回归分析， 以计算出每个化合物对 PARP的半数抑制量 （IC5。） 。
按照上述方法测定的实施例化合物的 IC5。值 （以纳摩尔 (nM) 浓度表示)归纳于表 3中。 表 3中的结果显示， 本发明的化合物能够显著抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性， 其中 CG7 的活性比 ΑΒΤ888大 53倍。
表 3. 实施例化合物细胞内抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性
Figure imgf000063_0001

Claims

权利 要 求
1. 式 I或 π的化合物， 其异构体、 盐、 溶剂化物、 化学保护的形式和前药:
Figure imgf000064_0001
I II 、 R2、 R3和 R4独立地表示氢、 烷基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 d.2。杂芳基、 卤 素、 羟基、 d.H)烷氧基、 d.H)卤代烷基、 d.H)卤代烷氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 -
C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基烷基、 氨基甲酰基、 _SR、 脲基、 亚磺酰基或磺酰基；
A和 B独立地表示 。亚烷基、 -0-、 -S -、 -NR -、 单键、 CM。亚杂环基、 C6 亚芳基、
C1-2Q亚杂芳基、 _C0-、 -SO-或 -S02-， 并且 B与 R3可以连接成环；
X和 Z独立地表示 -CR'2-、 -NR -、 -0-、 -S-或单键， X和 Z还可以连接形成环；
Y表示 C、 S或 SO;
E表示 0、 S、 C或 CH， E和 R3可以连接成环；
R表示氢、 。垸基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 杂芳基或 。卤代烷基；
R'表示氢、 Cw。烷基、 3-20元杂环基、 C 。芳基、 C^。杂芳基、 Cw。卤代垸基、 羟基、
Cw。烷氧基、 氨基或羧基；
前提是 -X-B -、 -X-Z -、 或 -E-R3-不是 -0-0-或其它不稳定结构。
2. 权利要求 1的化合物， 其中式 I或 II中的 X-B-Y (E) -Z-R3形成下列基团之一：
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
m和 n独立地是 0-5的整数；
R5和 Re独立地表示氢、 d.K)烷基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 .2。杂芳基、 羟基、 烷氧基、 氨基、 -C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰基、 亚磺酰基或磺酰基；
R3和 R7独立地表示氢、 Cw。烷基、 3-20元杂环基、 0«。芳基、 Cw。杂芳基、 羟基、 Cwo 烷氧基、 氨基、 卤素、 氰基或 -SR， 其中的烷基还可以进一步被选自卤素、 羟基、 C1-10 ¾¾ 氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 _C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰基、 _SR、 亚磺酰基和磺酰 基的取代基取代； 、 R9、 Rio, RU. R12和 R13独立地表示氢、 d.u)烷基、 3-20元杂环基、 C6.2Q芳基、 C1-20 杂芳基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 氨基、 氰基、 -C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰 基、 亚磺酰基或磺酰基；
R如权利要求 1中所定义。
3. 权利要求 1的化合物， 其中 R3表示氢、 。烷基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 d. 2。杂芳基、 羟基、 C 烷氧基、 氨基、 卤素、 氰基或 -SR， 其中的烷基任选地进一步被选 自卤素、 羟基、 Cw。烷氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 -C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰 基、 _SR、 亚磺酰基和磺酰基的取代基取代， 并且 R3任选与 B连接在一起以形成环。
4. 权利要求 1的化合物， 其中 A表示 d_3的直链亚烷基、 -NR -、 -0-或 -S -， 其中 R 如权利要求 1中所定义。
5. 权利要求 1的化合物， 其中 A表示亚甲基。
6. 权利要求 1的化合物， 其中 和 独立地是氢、 卤素、 d_3烷氧基、 d_3卤代烷 氧基、 Ci-3烧基。
7. 权利要求 1的化合物， 其中 和 R2独立地是氢或氟。
8. 权利要求 1的化合物， 其中 是氢、 卤素、 d_3烷氧基、 d_3卤代烷氧基、 d_3烷
9. 权利要求 1的化合物， 其中 是氟。
10. 权利要求 1的化合物， 其中 X和 Z独立地表示 -CR'2-、 -NR-或 -S -， 其中 R和 R' 如权利要求 1中所定义。
11. 权利要求 1的化合物， 其中所述 _1()烷基、 3-20元杂环基、 C^杂芳基和 C6—2。 芳基各自独立地任选被选自下组的取代基取代： 。烷基、 Cwo卤代烷基、 卤素、 _0R、 酰基、 -C00R、 硝基、 氰基、 氨基、 。酰氨基、 氨基甲酰基、 脲基、 氧代、 。酰氧 基、 _SR、 亚磺酰基、 磺酰基、 3-20元杂环基、 。杂芳基和 C6—2。芳基， 其中 R如权利要 求 1中所定义。
12. 权利要求 1的化合物， 其中
表示氢、 Cw。烷基、 3-20元杂环基、 C6.2。芳基、 杂芳基、 羟基、 。烷氧 基、 氨基、 ¾素、 氰基或 -SR， 其中的烷基任选地进一歩被选自 ¾素、 羟基、 d.u)烷氧 基、 氨基、 氰基、 硝基、 _C00R、 -0C0R、 酰氨基、 氨基甲酰基、 _SR、 亚磺酰基和磺酰基 的取代基取代， 并且 R3任选与 B连接在一起以形成环，
A表示 的直链亚烷基、 -NR -、 -0-或 -S -，
和1¾独立地是氢、 卤素、 d-3烷氧基、 d-3卤代垸氧基、 d-3烷基，
是氢、 卤素、 d.3烷氧基、 d.3卤代烷氧基、 d.3烷基，
X和 Z独立地表示 -CR'2-、 -NR-或 -S -，
并且其中 R和 R'如权利要求 1中所定义。
13. 权利要求 1的化合物， 其选自下组：
2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基) -甲基) -N- ( 2- ( 2-氧代四氢化吡咯小基） 乙 基） 苯甲酰胺，
( 2- (乙基- ( 2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰） 氨基） 乙基氨基甲 酸叔丁酯，
2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- (2- (2-氧代-哌啶基） 乙基苯甲酰 胺，
2-氟 -N-甲基 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） -N- ( 2- ( 2氧代-哌啶基） 苯甲 酰胺，
N- ( 2- (2氧代 -氮杂环庚烷 -1-基） -乙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） -苯甲酰胺，
2-氟 -5 ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） -N- (3- (2-氧代吡咯) -1-基丙基)苯甲酰 胺，
4- ( 4-氟 -3- ( 3-氧代 -4-苯基哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H) -酮，
4- (4-氟 -3- ( 3-氧代 -4- (3- (三氟甲氧基） 苯基） -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
4- (4-氟 -3- (4-甲基 -3-氧代哌嗪 -1-基羰基） 苯基甲基 -酞嗪 -1 ( 2H ) -酮，
N- ( 2-氨基-乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基苯甲酰胺，
N-(2-苯甲酰氨基-乙基) -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲 酰胺， N-(2-(3-环戊基-脲基)-乙基) -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯 甲酰胺，
四氢吡咯 -1-羧酸 （N-2- (N-乙基- (2 -氟 - 5 - ( ( 4 -氧代- 3，4 -二氢酞嗪- 1_ 基） -甲基） 苯甲酰氨基） -乙基） 酰胺，
N- ( 2- ( 2， 6-二氟苯甲酰氨基） 乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1- 基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- ( 2-环丙基羰基氨基） 乙基 -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺，
N- ( 2-环丙基磺酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲 酰胺，
N- ( 2-苯磺酰氨基乙基） -N-乙基 -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺，
N- ( 2- (N-乙基 -2-氟 -5- ( ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） -甲基） 苯甲酰氨基） 乙 基） 烟酰胺，
N-乙基 -N- ( 2- (3-乙基脲基） 乙基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4二氢酞嗪 -1-基） 甲 基） 苯甲酰胺，
N- (3-氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰 胺，
N- (3-环丙基甲酰氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- ( 3-苯甲酰氨基 -2， 2-二甲基-丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯 甲酰胺，
N-(3-(2-氟 -5- ( (4氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰氨基) -2， 2-二甲基-丙基) -烟 酰胺，
N- (2， 2-二甲基 -3-苯磺酰氨基丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺，
N- (2，2-二甲基 -3-环丙基磺酰氨基丙基） -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺， N- (3- (3-乙基-脲基) -2， 2-二甲基 -丙基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺，
四氢吡咯- 1 -羧酸 （N- ( 3 - ( 2 -氟- 5 - (4 -氧代- 3，4 -二氢酞嗪- 1_基甲 基） 苯甲酰基） -2， 2 -二甲基丙基） 酰胺，
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基) -2， 2-二甲基 -丙基 )-2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲 基） 苯甲酰胺，
N- (4- ( (4-氨基环己基）甲基)环己基 ) -2-氟 -5- (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺，
N- ( 4 ( (4-环丙基甲酰氨基） 环己基） 甲基） 环己基） -2-氟 -5- ( 4-氧代 -3， 4-二 氢酞嗪 -1-基甲基） 苯甲酰胺，
2-氟 -5- ( ( 4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- ( 4- ( 4脲基-环己基） 甲 基） -环己基） 苯甲酰胺，
2-氟 -N- (4- ( (4-甲磺酰氨基环己基） 甲基） -环己基） -5- ( (4-氧代 -3， 4_二氢酞 嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- (4-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺， 2—氟 -5— ( ( 4 -氧代 - 3 , 4 -二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- ( 4-脲基-环己基） 苯甲酰胺， 2—氟 -N- (4-甲磺酰氨基环己基） -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基）甲基） 苯甲酰 胺，
2-氟 -N-(4-氧代-环己基 )-5- (4-氧代 -3 ,4 -二氢酞嗪 - 1-基甲基） 苯甲酰胺，
(4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞唪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基氨 基） -环己基） 氨基甲酸叔丁酯，
N-(4- (4-氨基环己基氨基） 环己基 )-2-氟 -5- ((4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲 酰胺，
N- (4- (4- (环丙基羰基氨基） 环己基氨基）环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4_二氢 酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
4- (4- ( 2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞唪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基）环己基） -哌嗪- 1-甲酸叔丁酯，
2—氟—5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- (4-哌嗪 -1-基环己基） 苯甲酰胺， (3- (2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基） 氨基 甲酸叔丁酯，
N- (3-氨基环己基） -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺， 2—氟—5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） -N- (3-脲基环己基） 苯甲酰胺， N- (3- (2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -环己基） 异 烟酰胺，
N-(3-(2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基 -2， 2-二甲基丙基) -2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二 氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N- (2- ( (3- (2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -2， 2-二 甲基丙基） 氨磺酰基） 乙基） 吡啶 -2-甲酰胺，
N- (2- ( (3- (2-氟 -5- ( (4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰氨基） -2， 2-二 甲基丙基） 氨磺酰基） 乙基） 异烟酰胺，
N- (2， 2-二甲基 -3- (2-脲基-乙磺酰氨基） -丙基） -2-氟 -5- ((4-氧代 -3， 4-二氢酞嗪 -1- 基)甲基） 苯甲酰胺，
N- (2， 2-二甲基 -3- (2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基） -丙基） -2-氟 -5- ((4-氧代 -3， 4-二氢 酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺，
2-氟 -N- (3- (2-异丙基氨基乙磺酰氨基） -2， 2-二甲基-丙基） -5- ( (4-氧代 -3， 4-二 氢酞嗪 -1-基） 甲基） 苯甲酰胺，
N-(2,2-二甲基 -3- (2- ( (4-吡啶基甲基） -氨基） -乙磺酰氨基） -丙基） -2-氟 -5- ((4-氧 代 -3， 4-二氢酞嗪 -1-基)甲基） 苯甲酰胺，
4- (4-氟 -3- (2-甲基 -3-氧代 -4-苯基哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮，
4- (4-氟 -3- (4- (2-甲氧基-苯基） -3-氧代 -呢嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮， 4-(4-氟 -3-(3-羟甲基 -4-(4-羟基苯基） -5-氧代 -哌嗪 -1-基羰基） -苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮，
4- (4-氟 -3- (3-氧代 -4- (2-吡啶基） -哌嗪 -1-基羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮，
4- (4-氟 -3- ( (1,1-二氧代 -2-苯基 -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷 -5-基） 羰基） 苄基） 酞嗪 -1 (2H) -酮，
4- (4-氟 -3- ( (1,1-二氧代 -2- (2-吡啶基） -1,2,5-硫杂二氮杂环己烷 -5-基） 羰基） 苄 基） 酞嗪 -1 (2H) -酮， 4-(4-氟 -3-(5A7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基)苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-乙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮， 4-(3-(1-异丙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮，
4-(3-(1-环丙基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮， 和 4-(3-(1-苯基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -7-羰基) -4-氟苄基)酞嗪 -1(2H)-酮。
14.权利要求 1 13中任一项所述的化合物、 其异构体、 盐、 溶剂化物和 /或前药在制 备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性的药物中的用途。
15. 一种药物组合物， 其包含有效量的至少一种权利要求 1至 13中任何一项所述的 化合物、 其异构体、 盐、 溶剂化物和 /或前药， 和可药用载体或赋形剂。
16. 权利要求 15的药物组合物， 其被用作癌症治疗剂或癌症治疗辅助剂如增敏剂。
17.权利要求 16的药物组合物， 其与电离辐射治疗联合使用。
18.权利要求 16的药物组合物， 其与化疗剂联合使用。
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