JP4500161B2 - フタラジノン誘導体 - Google Patents
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Description
nは0または1であり;
YはNRN1およびCRC1RC2から選択され;
RN1はH、場合により置換されるC1-10アルキル、場合により置換されるC5-6アリール、および場合により置換されるC1-10アルキルアシルから選択され;
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、およびRC8は独立してH、R、SR、およびNHC(=O)ORから選択され、式中、Rは場合により置換されるC1-10 アルキルまたは場合により置換されるC5-6アリールであり;
RC4およびRC6、RC6およびRC8、またはRC8およびRC2は場合により合して二重結合を形成してもよく;
RC1およびRC2、RC5およびRC6、またはRC7およびRC8は、場合により、それらが結合する炭素原子と共にC5-7のスピロ縮合炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;そしてRC5およびRC7またはRC7およびRC1は、それらが結合する炭素原子と共に場合により置換される環系を形成してもよい);
b)
mは0または1であり;
XはNRN2およびCRC9RC10から選択され;
RN2はH、場合により置換されるC1-10アルキル、場合により置換されるC5-6アリール、および場合により置換されるC1-10アルキルアシルから選択され;
RC9、RC10、RC11、RC12、RC13、およびRC14は独立してH、R、SR、およびNHC(=O)ORから選択され、式中、Rは上記に定義するとおりであり;
RC12およびRC10またはRC10およびRC14は場合により合して二重結合を形成してもよく;
RC11およびRC12、RC9およびRC10、またはRC13およびRC14は、場合により、それらが結合する炭素原子と共にC5-7のスピロ縮合炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;そして
RC11およびRC9またはRC9およびRC13は、それらが結合する炭素原子と共に場合により置換される環系を形成してもよい。)]
nが0または1でありYがNRN1またはCRC1RC2である場合の上記a)のR2の構造は場合により以下であってもよい:
(a)好ましくはDNA修復阻害を最大にするための、PARP(PARP-1およびPARP-2)の活性の阻害;
(b)以下の治療:血管系疾患;敗血症性ショック;出血性ショック;虚血性損傷(脳および心血管の双方);再潅流傷害(脳および心血管神経毒性の双方。発作およびパーキンソン病の急性および慢性治療を含む);炎症性疾患(例えば関節炎);多発性硬化症;糖尿病の二次作用;並びに、心血管手術後の細胞傷害またはPARPの活性の阻害によって軽減される疾患の緊急治療;
(c)癌治療における補助として、またはイオン化放射線若しくは化学療法剤を用いる治療のための腫瘍細胞の強化のための使用。
ここで使用する「縮合環系」という用語は、既に式で定義した環に加えて1つ以上の芳香環または1つ以上の脂肪族環を含む系のいずれにも関する。
以下の好ましい例は、適用可能な場合には本発明の各態様に適用できる。
Yは好ましくはCRC1RC2である。
Xは好ましくはCRC9RC10である。
これらの置換基の周知のイオン体、塩、溶媒和物、および保護された形態のものも上記に含まれる。例えばカルボン酸(-COOH)に関する記述にはそのアニオン(カルボキシレート)型(-COO-)、塩、または溶媒和物、並びに慣例的な保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に関する記述にはアミノ基のプロトン化型(-N+HR1R2)、塩、または溶媒和物、例えば塩酸塩、並びに慣例的な保護形態のアミノ基が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に関する記述にはそのアニオン化型(-O-)、塩、または溶媒和物、並びに慣例的な保護形態のヒドロキシル基も含まれる。
ある種の化合物は1つ以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性、互換異性、配座異性体、またはアノマーとして存在してもよく、それらには、限定されるわけではないが以下がある:シス-およびトランス型;E-およびZ-型;c-、t-、およびγ-型;エンド-およびエキソ型;R-、S-、およびメソ型;D-およびL-型;d-およびl-型;(+)および(-)型;ケト-、エノール-、およびエノレート型;シン-およびアンチ型;シンクリナル-およびアンチクリナル型;α-およびβ-型アキシアル-およびエクアトリアル型;舟型、イス型、ねじれ型、エンベロープ型、および半イス(halfchair)型;そしてそれらを組み合わせたもの。以下、これらを集合的に「異性体」(または「異性体型」)と呼ぶ。
便宜上、多くの化学部分を周知の略語を使用して表すが、それらには、限定されるわけではないが以下がある:メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、およびアセチル(Ac)。
の合成は、式2の化合物:
を、塩基(例えばナトリウムエトキシド)と、溶媒(例えばエタノール)中、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
を市販の、または容易に入手できる式QCRC3RC4CRC5RC6(CRC7RC8)nCRC1RC2COZの化合物(式中、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、およびQは上記で定義する通りであり、Zは脱離基(例えば塩素のようなハロゲン)である)と、場合により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、溶媒(例えばジクロロメタンまたはジオキサン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させて行ってもよい。
を、式QCRC7RC8(CRC5RC6)nCRC3RC4Zの化合物(式中、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、およびnは上記の定義の通りであり、QおよびZは脱離基(例えば臭素のようなハロゲン)である)と、塩基(例えば水素化ナトリウム)と共に、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
を式RN1Xの化合物(式中、Xは脱離基(例えばヨウ素のようなハロゲン)である)と、塩基(例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム)と共に、溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。RN1が場合により置換されるC1-10アルキルアシル基である式4の化合物の合成は、式6の化合物を式RN1Qの化合物(式中、Qは脱離基(例えばアルコキシ基または塩素のようなハロゲン)である)と、場合により溶媒(例えばジオキサン)の存在下、場合により塩基(例えばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。それらの合成は、式6の化合物を式RN1OHの化合物と、カップリング試薬系(例えば(塩酸ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下、溶媒(例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド)の存在下、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
を、塩基(例えば水素化ナトリウム)と、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
の合成は、式8の化合物(式中、RN2はHである)を、式RN2Qのアルキル化剤(式中、Qは脱離基(例えば臭素のようなハロゲン)である)と、塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
の合成は、式8の化合物(式中、RN2はHである)を式RC15COQの化合物(式中、Qは脱離基(例えばアルコキシ基または塩素のようなハロゲン)である)と、場合により溶媒(例えばジオキサン)の存在下、場合により塩基(例えばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
の合成は、式10の化合物(式中、RN2はHである)を式RN2Qのアルキル化剤(式中、Qは脱離基(例えば臭素のようなハロゲン)である)と、塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。ある種のC5-7アリール基の場合、変換させるためにパラジウム触媒(Buchwald chemistry)が必要とされうる。
の合成は、式10の化合物(式中、RN2はHである)を式RC16COQの化合物(式中、Qは脱離基(例えばアルコキシ基または塩素のようなハロゲン)である)と、場合により溶媒(例えばジオキサン)の存在下、場合により塩基(例えばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。それらの合成は、式10の化合物(式中、RN2はHである)を式RC16CO2Hの化合物と、カップリング試薬系(例えば塩酸(ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下、溶媒(例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド)の存在下、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
反応は保護基の除去に適した反応条件下で、例えば水素ガス若しくはin situの水素源、例えばギ酸アンモニウム、および触媒、例えば炭素担持したパラジウム、またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用する触媒水素化分解反応で行ってもよい。
またはそれらの混合物をカップリング試薬系(例えば(塩酸ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)と、溶媒(例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド)の存在下、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
と、溶媒(例えばトルエンまたはアセトニトリル)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
またはそれらの混合物をカップリング試薬系(例えば塩酸(ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)と、溶媒(例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド)の存在下、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
と、溶媒(例えばトルエン)中で、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
と、カップリング試薬系(例えば塩酸(ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下、場合により溶媒(例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド)の存在下、場合により塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、または、溶媒の非存在下、0℃から250℃の範囲の温度で反応させることによって直接行ってもよい。
を還元剤(例えば塩化第一スズ、三塩化チタン、鉄粉/塩化アンモニウム、または水素)と、好適な水素化触媒(例えば炭素担持したパラジウム)の存在下、溶媒(例えばエタノールおよび/または水)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、場合により1気圧より高い圧力下で、反応させることによって行ってもよい。
をヒドラジン水和物と、場合により溶媒(例えばエタノール)の存在下、0℃から使用する溶媒または試薬の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
をヒドラジン水和物と、場合により溶媒(例えばエタノール)の存在下、0℃から使用する溶媒または試薬の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
を還元剤(例えば塩化第一スズ、三塩化チタン、鉄粉/塩化アンモニウム、または水素)と、好適な水素化触媒(例えば炭素担持したパラジウム)の存在下、溶媒(例えばエタノールおよび/または水)の存在下、0℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、場合により1気圧より高い圧力下で、反応させることによって行ってもよい。
を式24の化合物と、塩基(例えばナトリウムメトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド(hexamethyldisilazide)、またはトリエチルアミン)の存在下、溶媒(例えばメタノールまたはテトラヒドロフラン)の存在下、-80℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
をジメチルホスファイトおよび塩基(例えばナトリウムメトキシド)と、溶媒(例えばメタノール)の存在下、-10℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。
本発明は、特にPARPの活性の阻害に活性な、活性化合物を提供する。
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は任意の便宜な経路で、全身性/末梢性または所望の作用部位でのいずれかで被験体に投与してもよく、それらの投与経路には、限定されるわけではないが以下がある:経口(例えば経口摂取);局所(例えば経皮、経鼻、眼、頬側、および舌下);肺(例えば、例えばエアロゾルを使用し、例えば口または鼻を通じる、吸入または通気療法によって);直腸;経膣;腸管外(例えば注射(例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内(intrathecal)、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹膜内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内));デポー剤の(例えば皮下または筋肉内への)インプラント。
活性化合物を単独で投与することも可能であるが、上記の活性化合物の少なくとも1つを、1つ以上の製薬上許容される担体、補助剤、添加剤、希釈剤、充填剤、バッファー、安定化剤、保存剤、潤滑剤、または当業者に周知の他の物質、および場合により他の治療または予防のための物質と共に含む医薬組成物(例えば製剤)とするのが好ましい。
認識されるように、活性化合物および活性化合物を含有する組成物の好適な投与量は患者によって変化しうる。最適な投与量の決定は、一般に本発明の治療のリスクまたは有毒な副作用と治療的利益のレベルの兼ね合いに関係する。選択される投与量レベルは種々の因子に依存するが、それらには、限定されるわけではないが以下がある:特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、併用する他の薬剤、化合物、および/または物質、そして患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態、および既往歴。化合物の量および投与経路は最終的には医師の裁量で選択されるが、一般に、投与量は実質的に有害な、または有毒な副作用を起こすことなく所望の効果が得られるような作用部位での局所的濃度となる量である。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 250分光計を使用して記録した。化学シフトは内部標準のテトラメチルシランに対するδスケールに基づき、百万分率(ppm)で記載する。分析用LC-MSはMicromass Platform LC-MSで以下のように実施した:Phenomenex Luna C18 5mm - 50 x 2.1 mmカラムを使用。移動相-(3分間にわたって)10-90% アセトニトリル/水(0.4% ギ酸含有)、2分間保持、1分間にわたって再び10% アセトニトリルとし、4分間にわたって再び平衡化。ダイオードアレイ(220-350nm)で検出。コーン電圧は30Vに調整。スキャン範囲は1.5秒にわたって-スキャン間遅延(interscan delay)0.3秒で100-750ダルトン。検出 - 正及び負スペクトルを+/-切替え捕捉(switching capturing positive and negative spectra)。
250 MHz 1H-nmr (d6-DMSO) δ (ppm): 3.65 (d, 3H)(-OCH 3), 3.85 (d, 3H)(-OCH 3), 6.4 (d, 1H)(-CH-P), 7.75 (m, 2H)(2 x ArH), 7.85-8.05 (m, 2H)(2 x ArH); m/z (M+H)+. 243, 純度100%。
O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.14g、0.44mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.097g、0.44mmol)を、2-ベンジル-N-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)フェニル]スクシンアミド酸(0.156g、0.34mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に混合した撹拌溶液に室温で連続的に添加し、混合液を室温で3時間撹拌した後、氷冷水(10ml)に滴下添加した。混合液を30分間撹拌した後、得られた固体を濾過によって回収し、水(5ml)で洗浄し、減圧乾燥して3-ベンジル-1-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)フェニル]ピロリジン-2,5-ジオン(0.120g)の白色固体を得た。
化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC50値を測定した。
Claims (21)
- 以下の式:
RLは基R2でメタ位で置換されるフェニル基であり、場合によりハロ及びC 1-4 アルコキシから選択される基によってパラ位で置換され、ここでR2は、
a)
nは0または1であり、
YはNRN1及びCRC1RC2から選択され、
RN1はH、及び、場合によりC 5-7 アリールによって置換されるC 1-4 アルキルから選択され、
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7及びRC8は独立してH、R、SR及びNHC(=O)OR(Rは場合によりC 5-6 アリールによって置換されるC1-10アルキルであるか、または場合によりC 1-4 アルキルによって置換されるC5-6アリールである)から選択され、
RC4及びRC6、RC6及びRC8またはRC8及びRC2は共に二重結合を形成してもよく、
RC1及びRC2、RC5及びRC6またはRC7及びRC8はそれらが結合する炭素原子と共にスピロ縮合C5-7炭素環または複素環を形成してもよく、そして
RC5及びRC7またはRC7及びRC1はそれらが結合する炭素原子と共にニトロ、C 1-4 アルキルまたはC 5-6 アリール基で場合により置換される環系を形成する。)
b)
mは0または1であり、
XはNRN2及びCRC9RC10から選択され、
RN2はH、及び、場合によりC 5-7 アリールによって置換されるC 1-4 アルキルから選択され、
RC9、RC10、RC11、RC12、RC13及びRC14は独立してH、R、SR及びNHC(=O)OR(Rは先に定義した通りである)から選択され、
RC12及びRC10またはRC10及びRC14は場合により共に二重結合を形成してもよく、
RC11及びRC12、RC9及びRC10またはRC13及びRC14はそれらが結合する炭素原子と共に場合によりスピロ縮合C5-7炭素環または複素環を形成してもよく、そして
RC11及びRC9またはRC9及びRC13はそれらが結合する炭素原子と共にニトロ、C 1-4 アルキルまたはC 5-6 アリール基で場合により置換される環系を形成する。)
から選択される。]
の化合物、またはその異性体、塩、若しくは溶媒和物。 - R2がa)である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項2記載の化合物。
- YがCRC1RC2である、請求項2または3記載の化合物。
- RC1及びRC2が独立してH及びRから選択される、請求項4記載の化合物。
- RC1及びRC2が共にHである、請求項5記載の化合物。
- RC2、RC4、RC6及びRC8のいずれも二重結合を形成せず、スピロ-縮合環がなく、そしてRC5及びRC7、及びRC7及びRC1が環系を形成しない、請求項2〜6のいずれか1項記載の化合物。
- RC3、RC4、RC5、RC6、RC7及びRC8が独立してH及びRから選択される、請求項2〜7のいずれか1項記載の化合物。
- RC3、RC4、RC5、RC6、RC7及びRC8が全てHである、請求項8記載の化合物。
- R2がb)である、請求項1記載の化合物。
- mが0である、請求項10記載の化合物。
- RN2がH及び非置換C1-4アルキルから選択される、請求項10または11記載の化合物。
- XがCRC9RC10である、請求項10または11記載の化合物。
- RC9及びRC10が独立してH及びRから選択される、請求項13記載の化合物。
- RC9及びRC10が共にHである、請求項14記載の化合物。
- RC10、RC12及びRC14のいずれも二重結合を形成せず、スピロ縮合環がなく、そしてRC11及びRC9、及びRC9及びRC13が環系を形成しない、請求項10〜15のいずれか1項記載の化合物。
- RC11、RC12、RC13及びRC14が独立してH及びRから選択される、請求項10〜16のいずれか1項記載の化合物。
- RC11、RC12、RC13及びRC14が独立してH、場合によりC 5-6 アリールによって置換されるC1-4アルキル及びフェニルから選択される、請求項17記載の化合物。
- RC11、RC12、RC13及びRC14の少なくとも2つがHである、請求項10〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
- ヒトまたは動物の治療方法において使用するための、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
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