KR20100016366A - 프탈라지논 유도체 및 암 치료를 위한 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 식에서,

A 및 B는 함께 임의 치환된 축합 방향족 고리를 나타내고;

X는 H 및 F에서 선택되고;

R¹ 및 R²는 H 및 메틸에서 독립적으로 선택되고;

R^N1은 H 및 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬에서 선택되고;

R^N2는 H, 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬, C_{3 -7} 헤테로시클릴 및 C_{5 -6} 아릴에서 선택되거나; 또는

R^N1과 R^N2 및 이들이 결합한 질소 원자는 임의 치환된 질소 함유 C_{5 -7} 복소환 기를 형성한다.

Description

프탈라지논 유도체 및 암 치료를 위한 약제로서의 이의 용도{PHTHALAZINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICAMENT TO TREAT CANCER}

본 발명은 프탈라지논 유도체 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 또한 폴리(ADP-리보스)합성효소 및 폴리 ADP-리보실전이효소로 공지되어 있고, 통상 PARP-1로 언급되는 효소 폴리(ADP-리보스)중합효소-1의 활성을 억제하는 화합물의 용도에 관한 것이다.

포유동물 효소 PARP-1(113-kDa 멀티도메인 단백질)은 DNA 단일 가닥 또는 이중 가닥 절단체를 인식하고 이와 신속하게 결합하는 능력을 통해 DNA의 손상을 신호전달하는 것과 관련되어있다(D'Amours, et al., Biochem . J., 342, 249-268 (1999)).

폴리(ADP-리보스) 중합효소 패밀리는 현재 모두 촉매 도메인과 일정 수준의 상동성을 나타내지만 이의 세포 기능은 상이한 대략 18개의 단백질을 포함한다(Ame et al., Bioessays ., 26(8), 882-893 (2004)). 상기 패밀리 중 PARP-1(최초 구성원) 및 PARP-2는 지금까지 DNA 가닥 절단체 발생에 의해 촉매 활성이 자극되는 단독 효소이며, 이것은 패밀리 중에서 상기 효소를 독특하게 한다.

PARP-1은 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 세포사멸, DNA 염기 절단 수복을 포함하는 각종 DNA 관련 기능 및 말단소립 길이 및 염색체 안정성에 대한 영향에 참여한다는 것이 현재 공지되어 있다(d' Adda di Fagagna, et al., Nature Gen ., 23(1), 76-80 (1999)).

PARP-1이 DNA 수복 및 기타 과정을 조절하는 기전에 대한 연구는 세포핵 내에서 폴리(ADP-리보스) 쇄를 형성함에 있어 이의 중요성을 확인한 바 있다(Althaus, F. R. and Richter, C, ADP-Ribosylation of Protins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)). DNA 결합되고 활성된 PARP-1은 NAD⁺를 사용하여 위상이성질화효소, 히스톤 및 PARP 자체를 포함하는 각종 핵 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성한다(Rhun, et al., Biochem . Biophys. Res . Commun ., 245, 1-10 (1998))

폴리(ADP-리보실)화는 또한 악성 형질전환과 관련되어있다. 예를 들어, PARP-1 활성은 SV40-형질전환된 섬유아세포의 단리된 핵에서 더 높지만, 백혈병 세포 및 결장암 세포 모두는 동등한 정상 백혈구 및 결장 점막보다 더 높은 효소 활성을 보여주고 있다(Miwa, et al., Arch . Biochem . Biophys ., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al., Proc . Soc . Exp . Biol . Med ., 149, 933-938 (1975); and Hirai, et al., Cancer Res ., 43, 3441-3446 (1983)). 보다 최근에는, 양성 전립선 세포와 비교하였을 때 악성 선립선 종양에 있어서, 유의적으로 증가한 활성 PARP(주로 PARP-1)의 농도가 높은 수준의 유전적 불안정성과 관련되어 있음을 확인하였다(McNealy, et al., Anticancer Res ., 23, 1473-1478 (2003)).

다수의 PARP-1의 저분자량 억제제는 DNA 수복에 있어 폴리(ADP-리보실)화의 기능적 역할을 설명하는데 사용되었다. 알킬화제를 처리한 세포에서, PARP를 억제하면 DNA 가닥 절단 및 세포사의 현저한 증가를 초래한다(Durkacz, et al., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101 , 4-14 (1985)).

이후, 그러한 억제제는 잠재적인 치사적 손상의 수복을 억제함으로써 방사선 반응의 효과를 향상시키는 것으로 확인되었다(Ben-Hur, et al., British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI), 34-42 (1984); Schlicker, et al., Int . J. Radial BioL, 75, 91-100 (1999)). PARP 억제제는 방사선 감작성 저산소 종양 세포에 효과적인 것으로 보고되었다(US 5,032,617; US 5,215,738 및 US 5,041,653). 특정 종양 세포주에서, PARP-1 (및 PARP-2) 활성의 화학적 억제는 또한 매우 낮은 방사선 투여량에 대한 현저한 감작과 관련되어있다(Chalmers, Clin . Oncol ., 16(1), 29-39 (2004))

또한, PARP-1 넉아웃(PARP -/-) 동물은 알킬화제 및 γ-조사에 대해 반응하여 게놈의 불안정성을 나타낸다(Wang, et al., Genes Dev ., 9, 509-520 (1995); Menissier-de Murcia, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 94, 7303-7307 (1997)). 최근 데이타에 따르면, PARP-1 및 PARP-2는 게놈 안정성의 유지에 있어서 중복 및 비중복 기능 모두를 보유하는 것을 나타내고 있으며, 이는 모두를 흥미로운 표적으로 만든다(Menissier-de Murcia, et al., EMBO . J., 22(9), 2255-2263 (2003)).

PARP 억제는 또한 최근 항신생혈관형성 효과를 갖는 것으로 보고된 바 있다. VEGF의 용량 의존적 환원 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF) 유도된 증식의 경우, HUVECS 내에서의 이동 및 관 형성이 보고된 바 있다(Rajesh, et al., Biochem . Biophys. Res . Comm ., 350, 1056-1062 (2006)).

특정 혈관 질병, 패혈성 쇼크, 허혈 손상 및 신경독성에서의 PARP-1의 역할 또한 입증되었다(Cantoni, et al., Biochim . Biophys . Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin . Invest, 100, 723-735 (1997)). DNA에서 가닥 절단이 일어난 후 PARP-1에 의해 인지되는 산소 라디칼 DNA 손상은 PARP-1 억제제 연구에서 확인된 바와 같이 상기 질병 상태에 대한 주요 유인이다(Cosi, et al., J. Neurosci . Res ., 39, 38-46 (1994); Said, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)). 보다 최근에는, PARP가 출혈성 쇼크의 발병(Liaudet, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000)), 황반 변성(AMD) 및 망막세포 색소침착에서와 같은 눈(안구) 관련 산화성 손상(Paquet-Durand et al, J. Neuroscience, 27(38), 10311-10319 (2007)), 마찬가지로 폐, 심장 및 신장과 같은 장기의 이식 거부(O'Valle, et al., Transplant . Proc, 39(7), 2099-2101 (2007))에서 역할을 하는 것으로 입증된 바 있다. 또한, PARP 억제제를 이용한 치료는 췌장염과 같은 급성 질병을 약독화시키는 것이 확인되었고 이것은 PARP가 역할을 하는 기전에 의해 야기되는 간 및 폐 손상과 관련이 있었다(Mota, et al., Br . J. Pharmacol ., 151(7), 998-1005 (2007)).

또한 포유동물 세포의 효율적인 레트로바이러스 감염은 PARP-1 활성의 억제 에 의해 차단되는 것이 입증되었다. 그러한 재조합 레트로바이러스 벡터 감염의 억제는 각종 상이한 세포 유형에서 발생하는 것이 확인되었다(Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)). 따라서 항바이러스 요법 및 암 치료에 사용하기 위해 PARP-1의 억제제가 개발된바 있다(WO 91/18591).

또한, PARP-1 억제는 인간 섬유아세포에서의 노화 특징의 개시(Rattan and Clark, Biochem . Biophys . Res . Comm ., 201(2), 665-672 (1994)) 및 노화 관련 질병, 예컨대 아테롬성동맥경화증(Hans, et al., Cardiovasc. Res ., (Jan 31, 2008))을 지연시킨다는 것이 추론되었다. 이것은 PARP가 말단소립 기능을 제어하는 역할을 하는 것과 관련이 있을 수 있다(d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen ., 23(1), 76-80 (1999)).

PARP 억제제는 또한 염증성 장 질환(Szabo C., Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARP as a Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204), 궤양성 대장염(Zingarelli, B, et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004)) 및 크론병(Jijon, H. B., et al., Am. J. Physiol . Gastrointest . Liver Physiol ., 279, G641-G651 (2000)의 치료와 관련이 있는 것으로 생각된다.

본 발명자들 중 일부는 이전(WO 02/36576)에 PARP 억제제로 작용하는 1(2H)-프탈라지논 화합물의 부류를 기술한 바 있다. 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시한다:

상기 식에서,

A 및 B는 함께 임의 치환된 축합 방향족 고리를 나타내고 R_c는 -L-R_L로 표시된다. 다수의 실시예는 하기 화학식의 것이다:

상기 식에서, R은 하나 이상의 임의 치환체를 표시한다.

본 발명자들 중 일부는 WO 03/093261에서 상기 식을 갖고, R은 메타 위치에 있으며, 개시된 실시예에는 하기에서 선택된 R 기를 갖는 상기 화합물 중 특정 부류를 기술하였다:

이하, 본 발명자들은 상기 기와 상이한 치환기를 갖는 화합물이 방사선요법 및 다양한 화학요법으로 PARP의 활성, 및/또는 종양 세포 증강에 대해 놀라운 억제 수준을 제시하는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물의 안정성은 일반적으로 WO 03/093261에 예시된 화합물의 안정성보다 향상된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 또한 수성 매질 및 인산염 완충액 모두에서 탁월한 용해도를 보여주는데, 즉 향상된 용해도는 IV 경로에 의한 투여를 위한 화합물, 또는 소아과에서 사용하기 위한 경구용 제형(예, 액체 및 소형 정제 형태)을 위한 화합물을 조제시 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 경구 생체이용성은 향상될 수 있다.

WO 03/093261에 예시된 것과 관련된 추가 화합물은 공계류 미국 출원 11/550,004 및 WO 2007/045877에 공개된 공계류 PCT 출원에 개시되어 있다.

따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 1의 화합물(이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보호 형태, 및 프로드러그를 포함함)을 제공한다:

상기 식에서,

A 및 B는 함께 임의 치환된 축합 방향족 고리를 나타내고;

X는 H 및 F에서 선택되고;

R¹ 및 R²는 H 및 메틸에서 독립적으로 선택되고;

R^N1은 H 및 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬에서 선택되고;

R^N2는 H, 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬, C_{3 -7} 헤테로시클릴 및 C_{5 -6} 아릴에서 선택되거나; 또는

R^N1과 R^N2 및 이들이 결합한 질소 원자는 임의 치환된 질소 함유 C_{5 -7} 복소환 기를 형성한다.

본 발명의 제2 측면은 제1 측면의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은 인체 또는 동물체의 치료 방법에서의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제4 측면은

(a) 세포 PARP (PARP-1 및/또는 PARP-2)의 활성 억제에 의한 폴리(ADP-리보스) 쇄 형성의 방지;

(b) 혈관 질병; 패혈성 쇼크; 대뇌 및 심혈관성 허혈 손상; 대뇌 및 심혈관성 재관류 손상; 뇌졸중 및 파킨슨병의 급성 및 만성 치료를 포함한 신경독성; 혈관형성; 출혈성 쇼크; 안구 관련 산화 손상; 이식 거부; 염증성 질환, 예컨대 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병; 다발성 경화증; 당뇨병의 부차적 영향; 및 심혈관성 외과처치 후 급성 치료의 세포독성; 췌장염; 아테롬성동맥경화증; 또는 PARP 활성의 억제에 의해 완화된 질병의 치료;

(c) 암 요법에서의 보조로서, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제로 치료하기 위해 종양 세포에 대한 약효를 증가시키기 위한 보조로서의 사용

을 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제1 측면에 정의된 화합물의 용도를 제공한다.

구체적으로, 본 발명의 제1 측면에 정의된 화합물은 알킬화제, 예컨대 메틸 메탄설포네이트(MMS), 테모졸로미드 및 다카르바진(DTIC), 또한 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 루르토테칸, 기메테칸, 디플로모테칸(호모캄토테신)과 같은 위상이성질화효소-I 억제제; 및 7-치환된 비실라테칸; 7-실릴 캄토테신, BNP 1350; 및 비캄토테신 위상이성질화효소-I 억제제, 예컨대 인돌로카르바졸, 또한 이원적 위상이성질화효소-I 및 II 억제제, 예컨대 벤조페나진, XR 11576/MLN 576 및 벤조피리도인돌과 함께 항암 조합 치료(또는 보조)에 사용할 수 있다. 상기 조합은, 예를 들어 특정 제제를 위한 투여의 바람직한 방법에 따라 정맥내 조제로 또는 경구 투여에 의해 제공될 수 있다.

본 발명의 기타 추가 측면은, 바람직하게는 약학 조성물 및 암 치료의 형태로 제1 측면에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하고, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로, 방사선요법(이온화 방사선) 또는 화학요법제를 이용하여 동시에 또는 순차적으로 병행하여 제1 측면에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, PARP의 억제에 의해 완화되는 질병의 치료를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에서, 화합물은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 수복 활성에 결함이 있는 암을 치료하기 위한 약제의 조제, 또는 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HR 의존성 DNA DSB 수복 활성에 결함이 있는 암을 앓는 환자의 치료에서 사용할 수 있다.

HR 의존성 DNA DSB 수복 경로는 상동 기전을 통해 DNA에서 이중 가닥 절단(DSB)을 수복하여 연속적인 DNA 나선을 교정한다(K.K. Khanna and S. P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)). HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 구성 요소는, 비제한적 예로서, ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51L1(NM_002877), RAD51C(NM_002876), RAD51L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590) 및 NBS1(NM_002485)을 포함한다. HR 의존성 DNA DSB 수복 경로와 연관된 기타 단백질은 조절 인자, 예컨대 EMSY (Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp523-535)를 포함한다. HR 성분은 또한 문헌[Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)]에 기술되어 있다.

HR 의존성 DNA DSB 수복에 결함이 있는 암은 정상 세포에 비해 상기 경로를 통해 DNA DSB를 수복하기 위해 하나 이상의 암 세포를 포함하거나 이로 이루어질 수 있는 감소되거나 폐기된 능력을 가질 수 있는데, 즉 HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 활성은 하나 이상의 암 세포에서 감소되거나 폐기될 수 있다.

HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 하나 이상의 성분들의 활성은 HR 의존성 DNA DSB 수복에 결함이 있는 암을 앓는 개체의 하나 이상의 암 세포에서 파괴될 수 있 다. HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 성분들은 당업계에 잘 특성화되어 있고(예, 문헌[Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)] 참조) 상기 열거된 성분들을 포함한다.

일부 바람직한 구체예에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍성 표현형을 가질 수 있는데, 즉 BRCA1 및/또는 BRCA2 활성은 암 세포에서 감소되거나 파괴된다. 상기 표현형을 갖는 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함이 있을 수 있는데, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성은 암 세포, 예를 들어 코딩 핵산에서 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 코딩하는 유전자, 예컨대 BRCA2 조절 인자를 코딩하는 EMSY 유전자에서 증폭, 돌연변이 또는 다형성(Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535)에 의해 또는 유전자 프로모터 메틸화와 같은 후성유전학적 기전에 의해 감소되거나 파괴될 수 있다.

BRCA1 및 BRCA2는 이형 담체의 종양에서 야생형 대립유전자를 종종 손실시키는 공지된 종양 억제자이다(Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, et al., Trends Mol Med ., 8(12), 571-6, (2002)). BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 유방암의 회합은 당업계에 잘 특성화되어 있다(Radice, P. J., Exp Clin Cancer Res ., 21(3 Suppl ), 9-12 (2002)). BRCA2 결합 인자를 코딩하는 EMSY 유전자의 증폭은 또한 유방암 및 난소암과 관련된 것으로 공지되어 있다.

BRCA1 및/또는 BRCA2에서 돌연변이의 담체는 또한 난소암, 전립선암 및 췌장암의 증가된 위험에 처한다.

일부 바람직한 구체예에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 또는 이의 조절자에 서 하나 이상의 변형, 예컨대 돌연변이 및 다형성에 대하여 이형성이 있다. BRCA1 및 BRCA2에서 변화의 검출은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. and Ostrander, E.A., Genet . Test, 1, 75-83 (1992); Janatova M., et al., Neoplasms, 50(4), 246-50 (2003)]에 기술되어 있다. BRCA2 결합 인자 EMSY의 증폭 측정은 문헌[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535)]에 기술되어 있다.

암과 관련된 돌연변이 및 다형성은 변이체 핵산 서열의 존재를 검출함으로써 핵산 수준에서 또는 변이체(즉, 돌연변이체 또는 대립유전자 변이체) 폴리펩티드의 존재를 검출함으로써 단백질 수준에서 검출할 수 있다.

정의

용어 "방향족 고리"는 본 명세서에서 환형 방향족 구조, 즉 비편재된 π-전자 궤도를 갖는 환형 구조를 지칭하는데 통상의 의미로 사용된다.

주요 코어에 융합되는 방향족 고리, 즉 -A-B-로 형성되는 방향족 고리는 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라세닐 기를 초래하는) 추가 축합 방향족 고리를 보유할 수 있다. 방향족 고리(들)는 탄소 원자를 단독으로 포함할 수 있거나, 탄소 원자 및 비제한적 예로서의 질소, 산소, 및 황 원자를 포함한 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 방향족 고리(들)는 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다.

방향족 고리(들)는 임의 치환될 수 있다. 치환기 자체가 아릴 기를 포함하는 경우, 상기 아릴 기는 결합한 아릴 기의 일부로 간주하지 않는다. 예를 들어, 바이 페닐 기는 본원에서 페닐 기로 치환된 페닐 기(단일 방향족 고리를 포함하는 아릴 기)로 간주된다. 유사하게, 벤질페닐 기는 벤질 기로 치환된 페닐 기(단일 방향족 고리를 포함하는 아릴 기)로 간주된다.

바람직한 구체예의 한 군에서, 방향족 기는 고리 원자가 5개 또는 6개인 단일 방향족 고리를 포함하고, 고리 원자는 탄소, 질소, 산소, 및 황에서 선택되고, 상기 고리는 임의 치환된다. 상기 기의 예는, 비제한적 예로서, 벤젠, 피라진, 피롤, 티아졸, 이속사졸, 및 옥사졸을 포함한다. 2-피론은 또한 방향족 고리로 고려될 수 있지만, 덜 바람직하다.

방향족 고리가 6개의 원자를 갖는 경우, 바람직하게는 고리 원자 중 4개 이상, 또는 5개 또는 전부가 탄소이다. 기타 고리 원자는 질소, 산소 및 황에서 선택되고, 질소 및 산소가 바람직하다. 적당한 기는 헤테로원자(벤젠) 불포함; 하나의 질소 고리 원자(피리딘); 두개의 질소 고리 원자(피라진, 피리미딘 및 피리다진); 하나의 산소 고리 원자(피론); 및 하나의 산소 고리 원자 및 하나의 질소 고리 원자(옥사진)를 갖는 고리를 포함한다.

방향족 고리가 5개의 고리 원자를 갖는 경우, 바람직하게는 고리 원자 중 3개 이상은 탄소이다. 잔여 고리 원자는 질소, 산소 및 황에서 선택된다. 적당한 고리는 하나의 질소 고리 원자(피롤); 두개의 질소 고리 원자(이미다졸, 피라졸); 하나의 산소 고리 원자(퓨란); 하나의 황 고리 원자(티오펜); 하나의 질소 고리 원자 및 하나의 황 고리 원자(이소티아졸, 티아졸); 및 하나의 질소 및 하나의 산소 고리 원자(이속사졸 또는 옥사졸)을 갖는 고리를 포함한다.

방향족 고리는 임의의 접근가능한 고리 위치에서 하나 이상의 치환기와 관련이 있을 수 있다. 상기 치환체는 할로, 니트로, 히드록시, 에테르, 티올, 티오에테르, 아미노, C_{1 -7} 알킬, C_{3 -20} 헤테로시클릴 및 C_{5 -2O} 아릴에서 선택된다. 방향족 고리는 또한 함께 고리를 형성하는 하나 이상의 치환기와 관련이 있을 수 있다. 구체적으로는, 화학식 -(CH₂)_m- 또는 -O-(CH₂)_P-O-(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이고 p는 1, 2 또는 3임)의 것일 수 있다.

질소 함유 C_{5 -7} 복소환 고리: 본원에 사용된 용어 "질소 함유 C_{5 -7} 복소환 고리"는 헤테로시클릴과 관련하여 하기 정의된, 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 C_{5 -7} 복소환 고리와 관련이 있다.

알킬: 본원에 사용된 용어 "알킬"은 (달리 정의되지 않는 한) 지방족 또는 지환족일 수 있고, 포화 또는 불포화(예, 부분적으로 불포화, 완전히 불포화)될 수 있는 탄소 원자가 1∼20개인 탄화수소 화합물의 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 하기 논의되는 하위 부류 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 등을 포함한다.

알킬 기에 있어서, 접두사(예, C_{1 -4}, C_{1 -7}, C_{1 -20}, C_{2 -7}, C_{3 -7} 등)는 탄소 원자의 수, 또는 탄소 원자 수의 범위를 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_{1 -4} 알킬"은 탄소 원자가 1∼4개인 알킬 기에 관한 것이다. 알킬 기 군의 예는 C_{1 -4} 알킬 ("저급 알킬"), C_{1 -7} 알킬, 및 C_{1 -20} 알킬을 포함한다. 첫번째 접두사는, 예를 들 어 불포화된 알킬 기를 위한 다른 한정에 따라 달라질 수 있고, 첫번째 접두사는 환형 알킬 기의 경우 2개 이상, 첫번째 접두사는 3개 이상 등이어야 하는 것을 유념한다.

(비치환된) 포화된 알킬 기의 예는, 비제한적 예로서, 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃), 부틸(C₄), 펜틸(C₅), 헥실(C₆), 헵틸(C₇), 옥틸(C₈), 노닐(C₉), 데실(C₁₀), 운데실(C₁₁), 도데실(C₁₂), 트리데실(C₁₃), 테트라데실(C₁₄), 펜타데실(C₁₅), 및 에이코데실(C₂₀)을 포함한다.

(비치환된) 포화된 선형 알킬 기의 예는, 비제한적 예로서 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), n-부틸(C₄), n-펜틸(아밀)(C₅), n-헥실(C₆), 및 n-헵틸(C₇)을 포함한다.

(비치환된) 포화된 분지형 알킬 기의 예는, 비제한적 예로서, 이소-프로필(C₃), 이소-부틸(C₄), sec-부틸(C₄), tert-부틸(C₄), 이소-펜틸(C₅), 및 네오-펜틸(C₅)을 포함한다.

알케닐: 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기와 관련된다. 알케닐 기의 예는 C_{2 -4} 알케닐, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -20} 알케닐을 포함한다.

(비치환된) 불포화된 알케닐 기의 예는, 비제한적 예로서, 에테닐(비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐(-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐(C₄), 펜테닐(C₅), 및 헥세닐(C₆)을 포함한다.

알키닐: 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기와 관련된다. 알키닐 기의 예는 C_{2 -4} 알키닐, C_{2 -7} 알키닐, C_{2 -20} 알키닐을 포함한다.

(비치환된) 불포화된 알키닐 기의 예는, 비제한적인 예로서, 에티닐(에티닐, -C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파르길, -CH₂-C≡CH)을 포함한다.

시클로알킬: 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 또한 시클릴 기인 알킬기, 즉 탄소환 화합물의 탄소환 고리(이는 포화 또는 불포화(예, 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있음)의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분으로서, 3∼20개의 고리 원자를 포함하여 (달리 정의되지 않는 한) 3∼20개의 탄소 원자를 갖는 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "시클로알킬"은 하위 부류 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다. 바람직하게는, 각 고리는 3∼7개의 고리 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 군의 예는 C_{3 -20} 시클로알킬, C_{3 -15} 시클로알킬, C_{3 -10} 시클로알킬, C_{3 -7} 시클로알킬을 포함한다.

시클로알킬 기의 예는, 비제한적 예로서,

포화된 단환식 탄화수소 화합물:

시클로프로판(C₃), 시클로부탄(C₄), 시클로펜탄(C₅), 시클로헥산(C₆), 시클로 헵탄(C₇), 메틸시클로프로판(C₄), 디메틸시클로프로판(C₅), 메틸시클로부탄(C₅), 디메틸시클로부탄(C₆), 메틸시클로펜탄(C₆), 디메틸시클로펜탄(C₇), 메틸시클로헥산(C₇), 디메틸시클로헥산(C₈), 멘탄(C₁₀);

불포화된 단환식 탄화수소 화합물:

시클로프로펜(C₃), 시클로부텐(C₄), 시클로펜텐(C₅), 시클로헥센(C₆), 메틸시클로프로펜(C₄), 디메틸시클로프로펜(C₅), 메틸시클로부텐(C₅), 디메틸시클로부텐(C₆), 메틸시클로펜텐(C₆), 디메틸시클로펜텐(C₇), 메틸시클로헥센(C₇), 디메틸시클로헥센(C₈);

포화된 다환 탄화수소 화합물:

투잔(C₁₀), 카란(C₁₀), 피난(C₁₀), 보르난(C₁₀), 노르카란(C₇), 노르피난(C₇), 노르보르난(C₇), 아다만탄(C₁₀), 데칼린(데카히드로나프탈렌)(C₁₀);

불포화된 다환 탄화수소 화합물:

캄펜(C₁₀), 리모넨(C₁₀), 피넨(C₁₀);

방향족 고리를 갖는 다환 탄화수소 화합물:

인덴(C₉), 인단(예, 2,3-디히드로-1H-인덴)(C₉), 테트랄린(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)(C₁₀), 아세나프텐(C₁₂), 플루오렌(C₁₃), 페날렌(C₁₃), 아세페난트 렌(C₁₅), 아세안트렌(C₁₆), 콜란트렌(C₂₀)

에서 유도된 것이다.

헤테로시클릴: 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 복소환 화합물의 고리 원자에서 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분으로서, (달리 정의되지 않는 한) 1∼10개가 고리 헤테로원자인 3∼20개의 고리 원자를 갖는 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각 고리는 1∼4개가 고리 헤테로원자인 3∼7개의 고리 원자를 갖는다.

이러한 문맥에서, 접두사(예, C_{3 -20}, C_{3 -7}, C_{5 -6} 등)는 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위, 탄소 원자인지 또는 헤테로원자인지 여부를 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_{5 - 6}헤테로시클릴"은 고리 원자가 5∼6개인 헤테로시클릴 기에 관한 것이다. 헤테로시클릴 기의 군의 예는 C_{3 -20} 헤테로시클릴, C_{5 -20} 헤테로시클릴, C_{3 -15} 헤테로시클릴, C_{5 -15} 헤테로시클릴, C_{3 -12} 헤테로시클릴, C_{5 -12} 헤테로시클릴, C_{3 -10} 헤테로시클릴, C_{5 -10} 헤테로시클릴, C_{3 -7} 헤테로시클릴, C_{5 -7} 헤테로시클릴, 및 C_{5 -6} 헤테로시클릴을 포함한다.

단환식 헤테로시클릴 기의 예는, 비제한적 예로서,

N₁: 아지리딘(C₃), 아제티딘(C₄), 피롤리딘(테트라히드로피롤)(C₅), 피롤린(예, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤)(C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸)(C₅), 피페리딘(C₆), 디히드로피리딘(C₆), 테트라히드로피리딘(C₆), 아제핀(C₇);

O₁: 옥시란(C₃), 옥세탄(C₄), 옥솔란(테트라히드로퓨란)(C₅), 옥솔(디히드로퓨란)(C₅), 옥산(테트라히드로피란)(C₆), 디히드로피란(C₆), 피란(C₆), 옥세핀(C₇);

S₁: 티이란(C₃), 티에탄(C₄), 티올란(테트라히드로티오펜)(C₅), 티안(테트라히드로티오피란)(C₆), 티에판(C₇);

O₂: 디옥솔란(C₅), 디옥산(C₆), 및 디옥세판(C₇);

O₃: 트리옥산(C₆);

N₂: 이미다졸리딘(C₅), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C₅), 이미다졸린(C₅), 피라졸린(디히드로피라졸)(C₅), 피페라진(C₆);

N₁O₁: 테트라히드로옥사졸(C₅), 디히드로옥사졸(C₅), 테트라히드로이속사졸(C₅), 디히드로이속사졸(C₅), 모르폴린(C₆), 테트라히드로옥사진(C₆), 디히드로옥사진(C₆), 옥사진(C₆);

N₁S₁: 티아졸린(C₅), 티아졸리딘(C₅), 티오모르폴린(C₆);

N₂O₁: 옥사디아진(C₆);

O₁S₁: 옥사티올(C₅) 및 옥사티안(티옥산)(C₆); 및

N₁O₁S₁: 옥사티아진(C₆)

에서 유도된 것을 포함한다.

치환된 (비방향족) 단환식 헤테로시클릴 기의 예는 환 형태의 당류, 예컨대 퓨라노스(C₅), 예를 들어 아라비노퓨라노스, 릭소퓨라노스, 리보퓨라노스, 및 크실로퓨란스, 및 피라노스(C₆), 예컨대 알로피라노스, 알트로피라노스, 글루코피라노스, 만노피라노스, 굴로피라노스, 아이도피라노스, 갈락토피라노스, 및 탈로피라노스에서 유도된 것을 포함한다.

C_{5 -20} 아릴: 본원에 사용된 용어 "C_{5 - 20}아릴"은 1개의 고리, 또는 (예를 들어, 융합된) 2개 이상의 고리를 가지며, 5∼20개의 고리(이 고리(들) 중 하나 이상이 방향족 고리임) 원자를 갖는 C_{5 -20} 방향족 화합물의 방향족 고리 원자에서 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각 고리는 5∼7개의 고리 원자를 갖는다.

고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자일 수 있고, 이 경우 상기 군은 "C_{5 -20} 카르보아릴" 기로 통상 지칭될 수 있다.

고리 헤테로원자(즉, C_{5 -20} 카르보아릴 기)를 갖지 않는 C_{5 -20} 아릴 기의 예는, 비제한적 예로서, 벤젠(즉, 페닐)(C₆), 나프탈렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 및 피렌(C₁₆)에서 유도된 것을 포함한다.

대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴 기"에서와 같이 산, 질소, 및 황을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 기 는 "C_{5 -20} 헤테로아릴" 기로 통상 지칭될 수 있고, "C_{5 -20}"은 고리 원자, 탄소 원자인지 또는 헤테로원자인지 여부를 의미한다. 바람직하게는, 각 고리는 5∼7개의 고리 원자를 가지며, 이중 0∼4개는 고리 헤테로원자이다.

C_{5 -20} 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적 예로서, 퓨란(옥솔), 티오펜(티올), 피롤(아졸), 이미다졸(1,3-디아졸), 피라졸(1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 테트라졸 및 옥사트리아졸에서 유도된 C₅ 헤테로아릴 기; 및 이속사진, 피리딘(아진), 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진; 예컨대, 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진) 및 트리아진에서 유도된 C₆ 헤테로아릴 기를 포함한다.

헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로 고리 원자를 통해 결합될 수 있다.

융합된 고리를 포함하는 C_{5 -20} 헤테로아릴 기의 예는, 비제한 예로서, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌에서 유도된 C₉ 헤테로아릴 기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피라이도피리딘에서 유도된 C₁₀ 헤테로아릴 기; 아크리딘 및 크산텐에서 유도된 C₁₄ 헤테로아릴 기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C_{5 -6} 아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 하나의 방향족 고리를 갖는 C_{5 -6} 방향족 화합물의 방향족 고리 원자에서 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 예 및 추가 한정은 상기 "C_{5 -20} 아릴"의 정의에 서 제공된다.

상기 알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴 기는, 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부 여부에 따라, 그 자체로 자기 자신 및 하기 열거된 추가의 치환기에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다.

할로: -F, -Cl, -Br, 및 -I.

히드록시: -OH.

에테르: -OR(여기서, R은 에테르 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 기(또한 C_{1 -7} 알콕시 기로 지칭됨), C_{3 -20} 헤테로시클릴 기(또한 C_{3 -20} 헤테로시클릴옥시 기로 지칭됨), 또는 C_{5 -20} 아릴 기(또한 C_{5 -20} 아릴옥시 기로 지칭됨), 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임).

니트로: -NO₂.

시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.

아실(케토): -C(=O)R(여기서, R은 아실 치환기, 예컨대 H, C_{1 -7} 알킬 기(또한 C_1-7 알킬아실 또는 C_{1 -7} 알카노일로 지칭됨), C_{3 -20} 헤테로시클릴 기(또한 C_{3 -20} 헤테로시클릴아실로 지칭됨), 또는 C_{5 -20} 아릴 기(또한 C_{5 -20} 아릴아실로 지칭됨), 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). 아실 기의 예는, 비제한적 예로서, -C(=O)CH₃(아세틸), -C(=O)CH₂CH₃(프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃(부티릴), 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 포 함한다.

카르복시(카르복실산): -COOH.

에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR(여기서, R은 에스테르 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 기, C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). 에스테르 기의 예는, 비제한적 예로서, -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh를 포함한다.

아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR¹R²(여기서, R¹ 및 R²는 아미노 기에 정의된 바와 같이 독립적으로 아미노 치환기임). 아미도 기의 예는, 비제한적 예로서, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂, 및 아미도 기를 포함하고, R¹ 및 R²는, 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 예를 들어 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐에서와 같은 복소환 구조를 형성한다.

아미노: -NR¹R²(여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어 수소, C_{1 -7} 알킬 기(또한 C_{1 -7} 알킬아미노 또는 디-C_{1 -7} 알킬아미노로 지칭됨), C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 H 또는 C_{1 -7} 알킬 기이거나, 또는 "환형" 아미노 기의 경우, R¹ 및 R²는, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 4∼8개의 고리 원자를 갖는 복소환 고리를 형성함). 아미노 기의 예는, 비제한적 예로서, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, 및 -NHPh를 포함한다. 환형 아미노 기의 예는, 비제한적 예로서, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 퍼히드로디아제피닐, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다. 구체적으로, 환형 아미노 기는 이의 고리 상에서 본원에 정의된 임의의 치환기, 예컨대 카르복시, 카르복실레이트 및 아미도로 치환될 수 있다.

아실아미도(아실아미노): -NR¹C(=O)R²(여기서, R¹은 아미드 치환기, 예컨대 수소, C_{1 -7} 알킬 기, C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7 알킬 기, 가장 바람직하게는 H이고, R²는 아실 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 기, C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). 아실아미드 기의 예는, 비제한적 예로서, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃, 및 -NHC(=O)Ph를 포함한다. R¹ 및 R²는, 예를 들어 숙신이미딜, 말레이미딜, 및 프탈이미딜에서와 같이 함께 환형 구조를 형성할 수 있다:

우레이도: -N(R¹)CONR²R³(여기서, R² 및 R³은 독립적으로 아미노 기에서 정의된 아미노 치환기이고, R¹은 우레이도 치환기, 예컨대 수소, C_{1 - 7}알킬 기, C_{3 - 20}헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 - 20}아릴 기, 바람직하게는 수소 또는 C_{1 - 7}알킬 기임). 우레이도 기의 예는, 비제한적 예로서, -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂, -NMeCONEt₂ 및 -NHCONHPh를 포함한다.

아실옥시(역 에스테르): -0C(=0)R(여기서, R은 아실옥시 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 기, C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). 아실옥시 기의 예는, 비제한적 예로서, -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OCC=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C₆H₄F, 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함한다.

티올 : -SH.

티오에테르(설피드): -SR(여기서, R은 티오에테르 치환기, 예컨대 C_{1 - 7}알킬 기(또한 C_{1 -7} 알킬티오 기로 지칭됨), C_{3 -2O} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). C_{1 -7} 알킬티오 군의 예는, 비제한적 예로서, -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃을 포함한다.

설폭시드(설피닐): -S(=O)R(여기서, R은 설폭시드 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 기, C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). 설폭시드 기의 예는, 비제한적 예로서, -S(=O)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃을 포함한다.

설포닐 (설폰): -S(=O)₂R(여기서, R은 설폰 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 기, C_{3 -20} 헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 -20} 아릴 기, 바람직하게는 C_{1 -7} 알킬 기임). 설폰 기의 예는, 비제한적 예로서, -S(=O)₂CH₃(메탄설포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃, -S(=O)₂CH₂CH₃, 및 4-메틸페닐설포닐(토실)임).

티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR¹R²(여기서, R¹ 및 R²는 아미노 기에 정의된 바와 같이 독립적으로 아미노 치환기임). 아미도 기의 예는, 비제한적 예로서, -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂, 및 -C(=S)NHCH₂CH₃을 포함한다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R(여기서, R¹은 아미노 기에 정의된 바와 같이 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예컨대 C_{1 - 7}알킬 기, C_{3 - 20}헤테로시클릴 기, 또는 C_{5 - 20}아릴 기, 바람직하게는 C_{1 - 7}알킬 기임). 설폰아미노 기의 예는, 비제한적 예로서, -NHS(O)₂CH₃, -NHS(=O)₂Ph 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅를 포함한다.

상기 언급한 바와 같이, 상기 열거된 치환기, 예컨대 C_{1 -7} 알킬, C_{3 -20} 헤테로 시클릴 및 C_{5 -20} 아릴을 형성하는 기는 그 자체로 치환될 수 있다. 따라서, 상기 정의는 치환된 치환기를 포괄한다.

추가 구체예

다음의 구체예는 적용가능한 경우 본 발명의 각 측면에 관한 것일 수 있다.

본 발명에서, -A-B-로 표시되는 축합 방향족 고리(들)는 단독으로 탄소 고리 원자로 이루어질 수 있어서, 벤젠, 나프탈렌일 수 있고, 더 바람직하게는 벤젠이다. 상기 기술된 바와 같이, 상기 고리는 치환될 수 있지만, 일부 구체예에서는 바람직하게는 비치환된다.

-A-B-로 표시되는 축합 방향족 고리는 하나 이상의 치환기를 보유하는 경우, 이는 바람직하게는 중심 고리의 탄소 원자에 대해 중심 고리 α-에 그 자체로 결합된 원자에 결합된다. 따라서, 축합 방향족 고리가 벤젠 고리인 경우, 바람직한 치환 위치는 *로 하기 화학식에 나타낸다:

상기 치환기는 할로 기, 및 더욱 구체적으로는 F에서 선택할 수 있다.

X는 바람직하게는 F이다.

R¹ 및 R²는 H 또는 메틸 모두일 수 있거나, 또는 R¹ 및 R²는 각각 H 및 메틸일 수 있다. R¹ 및 R²가 각각 H 및 메틸인 것이 바람직하다.

R^N1이 C_{1 -7} 알킬인 경우, 이는 예컨대 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로부틸, 시클로헥실로 비치환될 수 있거나, 예를 들어 할로(F), 히드록시, 알콕시(메톡시) 및 C_{5 -6} 아릴(피리딜, 페닐)에서 선택된 군으로 치환될 수 있다.

R^N2가 C_{1 -7} 알킬인 경우, 이는 예컨대 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로부틸, 시클로헥실인 경우 비치환될 수 있고, 예를 들어 할로(F), 히드록시, 알콕시(메톡시) 및 C_{5 -6} 아릴(피리딜, 페닐)에서 선택된 군으로 치환될 수 있다.

R^N2가 C_{3 -7} 헤테로시클릴인 경우, 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환기는 C_{1 -7} 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 및 아미노를 포함할 수 있다. C₃, C₄, C₅, C₆ 또는 C₇ 헤테로시클릴일 수 있고 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있고, 불포화 상태를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, R^N2는 C_{5 -6} 헤테로시클릴, 예컨대 4,5-디히드로-티아졸-2-일이다.

R^N2가 C_{5 -6} 아릴인 경우, 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환기는 C_{1 -7} 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 및 아미노를 포함할 수 있다. 이는 C₅(피롤릴, 옥사졸릴) 또 는 C₆ 아릴(페닐, 피리디일, 피라지닐)일 수 있다. R^N1 및 R^N2는 동일할 수 있는데, 즉 H 및 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬에서 선택될 수 있다. 특히, R^N1 및 R^N2가 동일한 경우, 비치환된 C_{1 -7} 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소-프로필에서 선택될 수 있다.

R^N2가 C_{3 -7} 헤테로시클릴 또는 C_{5 -6} 아릴이거나 C_{5 -6} 아릴로 치환된 C_{1 -7} 알킬인 경우, R^N1은 수소일 수 있다.

R^N1과 R^N2 및 이와 결합된 질소 원자가 임의 치환된 질소 함유 C_{5 -7} 복소환 기를 포함하는 경우, 상기 기는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린에서 선택될 수 있다. C_{5 -7} 복소환 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. C_{5 -7} 복소환 기가 치환되는 경우, 치환기는 C_{1 -7} 알킬(메틸, 에틸), C_{5 -6} 아릴(퓨라닐), 히드록시 및 C_{1 -7} 알콕시(메톡시)에서 선택될 수 있다. 상기 치환기는 임의의 고리 위치에 있을 수 있다. 본 발명에서 기의 예는, 비제한적 예로서, 피롤리딘, 2,6-디메틸-모르폴린, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 2-메틸-피롤리딘, 피페리딘, 모르폴리노, 2-메틸-피페리딘, 3-히드록시-피페리딘, 티오모르폴린, 2-에틸-피페리딘, 4,4-디메틸-피페리딘, 3,3-디메틸-피페리딘, 2-퓨란-2-일-피롤리딘 및 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘을 포함한다.

특정 해당 화합물은 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일) 메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(9)이다.

포함되는 기타 형태

잘 공지된 이들 치환기의 이온, 염, 용매화물 및 보호된 형태가 상기에 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)에 대한 언급은 이의 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO^-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라 통상적인 보호된 형태도 포함된다. 유사하게, 아미노 기에 대한 언급은 아미노 기의 가양자 형태(-N⁺HR¹R²), 염 또는 용매화물, 예컨대 염산염 뿐 아니라, 아미노 기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 히드록실 기에 대한 언급은 또한 이의 음이온 형태(-0^-), 염 또는 용매화물, 마찬가지로 히드록실 기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다.

이성질체, 염, 용매화물 , 보호된 형태, 및 프로드러그

특정 화합물은 비제한적 예로서, 시스 형 및 트랜스 형; E형 및 Z형; c형, t형, 및 r형; 엔도형 및 엑소형; R형, S형, 및 메소형; D형 및 L형; d형 및 l형; (+)형 및 (-)형; 케토형, 에놀형, 및 에놀레이트형; syn 형 및 anti 형; 향사형 및 배사형; α형 및 β형; 축 형 및 수평 형; 보트형, 의자형, 트위스트형, 봉투형, 및 반의자형; 및 이의 조합(이하, 총괄적으로 "이성질체"(또는 "이성질체 형태")로 지칭함)을 포함하는 하나 이상의 특정한 기하학, 광학, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머, 입체 이성질체, 호변체, 배좌, 또는 아노머 형태로 존재할 수 있다.

화합물이 결정 형태인 경우, 이는 다수의 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다.

호변체 형태에 대해 하기 논의하는 바를 제외하고는, 구조 (또는 구성) 이성질체(즉, 공간 내 원자의 위치에 의해서만이 아니라 원자 사이의 관계에 있어서 상이한 이성질체)는 본원에 사용된 용어 "이성질체"로부터 명백하게 제외됨을 유념한다. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH₃에 대한 언급은 이의 구조 이성질체인, 히드록시메틸 기, -CH₂OH에 대한 언급으로 해석해서는 안된다. 유사하게, 오르소-클로로페닐에 대한 언급은 이의 구조 이성질체인, 메타클로로페닐에 대한 언급으로 해석해서는 안된다. 하지만, 구조의 부류에 대한 언급은 그 부류에 포함되는 구조적 이성질체 형태도 포함할 수 있다(예, C_{1 - 7}알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르소-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함함).

상기 배제는, 예컨대 다음의 호변체 쌍: 케토/에놀, 이민/에나민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히록사조, 및 니트로/아시-니트로에서와 같이 호변체 형, 예를 들어 케토형, 에놀형, 및 에놀레이트형에 속하지 않는다.

하기 예시된 호변체 쌍이 특히 본 발명과 관련된다:

하나 이상의 동위원소로 치환된 화합물이 용어 "이성질체"에 명확하게 포함됨을 유념한다. 예를 들면, H는 ¹H, ²H(D), 및 ³H(T)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 ¹²C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O 등을 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 (완전 또는 부분) 라세미체 및 다른 이의 혼합물을 비롯한 모든 그러한 이성질체 형태를 포함한다. 상기 이성질체 형태의 제조(예, 비대칭 합성) 및 분리(예, 분별 결정화 및 크로마토그래피 수단) 방법은 당업계에 공지되어 있거나 본원에 교시된 방법 또는 공지된 방식을 채택하여 공지된 방법으로 쉽게 얻어진다.

R¹이 H이고 R²가 메틸인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 화학식에서 *로 표시된 키랄 중심을 갖는다:

상기 화합물에 대한 언급은 입체 이성질체 형태, 마찬가지로 (완전 또는 부분) 라세미체 및 이의 다른 혼합물을 포함한다.

일단 키랄 HPLC로 분리된 화합물 9는 용액 중에 정치시 에피머화되는 것으로 밝혀졌다.

달리 정의되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 예컨대 하기 논의되는 바와 같이 이의 이온, 염, 용매화물, 및 보호된 형태, 마찬가지로 이의 상이한 다형체 형태를 포함한다.

활성 화합물의 해당 염, 예컨대 약학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하기에 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge, et al., "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에서 논의된다.

예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예, -COOH는 -COO^-일 수 있음), 염은 적당한 양이온으로 형성시킬 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예는, 비제한적 예로서, Na⁺ 및 K⁺와 같은 알칼리 금속 이온, Ca²⁺ 및 Mg^{2 +}와 같은 알칼리토 양이온, 및 Al^{3 +}와 같은 기타 양이온을 포함한다. 적당한 유기 양이온의 예는, 비제한적 예로서, 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함한다. 일부 적당한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 마찬가지로 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌에서 유도된 것이다. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음), 염은 적당한 음이온으로 형성시킬 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예는, 비제한적 예로서, 다음의 무기산에서 유도된 것을 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 및 아인산. 적당한 유기 음이온의 예는, 비제한적 예로서, 다음의 유기산에서 유도된 것들을 포함한다: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 파모산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 발레르산 및 글루콘산. 적당한 중합체 음이온의 예는, 비제한적 예로서, 다음의 중합체 산에서 유도된 것을 포함한다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스.

본 발명에서 특정 해당 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 메실산염, 토실산염, 말레산염, 황산염 및 인산염, 및 특히 염산염이다.

이는 활성 화합물의 해당 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하기에 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 통상의 의미로 용질(예, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 통상 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭될 수 있다.

화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학적 반응으로부터 보호되는, 즉 보호된 또는 보호하는 기(차폐된 또는 차폐하는 기, 또는 차단된 또는 차단하는 기로도 공지됨)의 형태에 있는 화합물에 관한 것이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 보호된 기에 영향을 미치지 않고 다른 비보호된 반응성 작용기를 수반하는 반응을 수행할 수 있으며, 일반적으로 후속 단계에서 실질적으로 분자의 나머지에 영향을 미치지 않고 보호기를 제거할 수 있다. 예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"(T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)] 참조.

예를 들어, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예컨대 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르[-OC(=O)CH₃, -OAc]로서 보호될 수 있다.

예컨대, 알데히드 또는 케톤 기는 예컨대 1급 알콜과의 반응에 의해 카르보닐기(>C=O)가 디에테르(>C(OR)₂)로 전환되도록, 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에 많은 과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 용이하게 재생된다.

예를 들어, 아민 기는, 예컨대 아미드 또는 우레탄으로서, 예컨대 메틸 아미 드(-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz)로서, t-부톡시 아미드[-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc]; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드[-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc]로서, 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우 N-옥시드(>NO·)로서 보호될 수 있다.

예컨대, 카르복실산 기는 에스테르로서, 예컨대 C_{1 -7} 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C_{1 -7} 할로알킬 에스테르(예, C_{1 -7} 트리할로알킬 에스테르); 트리C_{1 -7} 알킬실릴-C_{1 -7} 알킬 에스테르; 또는 C_{5 -20} 아릴-C_{1 -7} 알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예컨대 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 티올 기는 티오에테르(-SR)로서, 예컨대 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르[-S-CH₂NHC(=O)CH₃]로서 보호될 수 있다.

프로드러그 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 (예컨대 생체 내에서) 대사될 때 소정의 활성 화합물이 얻어지는 화합물에 관한 것이다. 통상적으로, 프로드러그는 비활성이거나 활성 화합물보다 활성이 더 적지만, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.

예를 들어, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예, 약리적으로 허용 가능한 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 기[-C(=O)OR]는 분리되어 활성 약물이 얻어진다. 이러한 에스테르는, 예컨대 적당한 경우 모화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 보호하고 필요할 경우 탈보호하기 전에, 모화합물 내의 카르복실산기[-C(=O)OH] 중 임의의 것을 에스테르화함으로써 형성될 수 있다. 이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는, 비제한적 예로서, R이 C_{1 -20} 알킬(예, -Me, -Et); C_{1 -7} 아미노알킬[예, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸]; 및 아실옥시-C_{1 -7} 알킬(예, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예컨대 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들을 포함한다.

추가의 적절한 프로드러그 형태는 포스포네이트 및 글리콜레이트 염을 포함한다. 특히, 히드록시기(-OH)는 클로로디벤질포스파이트와 반응시킨 후 수소화시켜 포스포네이트 기 -O-P(=O)(OH)₂를 형성시킴으로써 포스포네이트 프로드러그로 제조 할 수 있다. 이러한 기는 대사 동안 포스파타아제 효소에 의해 분리되어 히드록시기를 갖는 활성 약물을 얻을 수 있다.

또한, 일부 프로드러그는 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물 또는 추가 화학 반응시 활성 화합물이 얻어지는 화합물이 얻어진다. 예컨대, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 컨쥬게이트일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

화합물 9의 염산염

하기 실시예에 기술된 화합물 9의 염산염, 및 이의 특정 결정 형태(이하, "9a 1형"으로 지칭함)는 본 발명의 측면이다. 9a 1형은 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 다음의 2θ값 중 하나 이상은 제공하는 것을 특징으로 한다: 11.6 및 24.6°. 9a 1형은 실시예 6에서 표 B에 제시된 바와 같이 둘 이상의 10개의 가장 우세한 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 9a 1형은 또한 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 피크는 언급된 값 또는 언급된 값의 측면에서 0.5° 2θ 내에 있을 수 있다.

본 발명의 측면이 9a 1형에 관한 것임을 언급하는 경우, 결정도는 편리하게는 약 60% 이상, 더욱 편리하게는 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상이다. 가장 바람직한 결정도는 약 98% 이상이다.

9a 1형은 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하고 실질적으로 실시예 6에서 표 B에 제시된 10개의 가장 우 세한 피크(각 2-θ 값)을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴의 2-θ 값은 하나의 기계에서 또다른 기계 또는 하나의 샘플에서 또다른 샘플마다 약간씩 달라질 수 있고, 그래서 인용된 값은 절대적으로 이해해서는 안된다는 것을 알 것이다.

X-선 분말 회절 패턴은 측정 조건(예컨대, 사용된 장비 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 것을 얻을 수 있음이 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건에 따라 변동할 수 있음이 일반적으로 공지되어 있다. 따라서 본 발명의 9a 1형은 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정을 한정하지 않고, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 이해하여야 한다. X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.

X-선 분말 회절의 당업자는 피크의 상대 강도가, 예를 들어 크기 및 비단일단위 측면 비율에서 30 미크론 이상의 입자에 의해 영향받을 수 있고, 이는 샘플 분석에 영향을 줄 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 반사 위치가 샘플을 회절분석기 및 회절분석기의 제로 교정에 두는 정확한 높이에 의해 영향받을 수 있음을 이해할 것이다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 영향을 가질 수도 있다. 따라서 제시된 회절 패턴 데이타는 절대값으로 취하지 않는다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry1 John Wiley & Sons 1996; Bunn, CW. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).

일반적으로, X-선 분말 회절분석도에서 회절 각의 측정 오류는 대략 ± 0.5° 2-θ이고, 그러한 측정 오류 정도는 도 1의 X-선 분말 회절 패턴을 감안하고 표 B를 판독하는 경우 고려하여야 한다. 또한, 실험 조건 및 샘플 조제(바람직한 방향)에 따라 강도가 변동할 수 있음을 이해하여야 한다.

약어

편의상, 다수의 화학적 부분은, 비제한적 예로서, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), tert-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 시클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac)을 포함하는 잘 공지된 약어를 이용하여 표시한다.

편의상, 다수의 화학적 부분은, 비제한적 예로서, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et₂O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(염화메틸렌, DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸설폭시드(DMSO)를 포함하고 잘 공지된 약어를 이용하여 표시한다.

합성

본 발명의 하기 화학식 1의 화합물은 적당한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 적당한 아민 HNR^N1R^N2와의 반응에 의해 하기 화학식 2로부터 합성할 수 있다:

[화학식 1]

상기 식들에서,

R은 설폰 치환기, 예컨대 메틸 또는 4-메틸페닐이다.

화학식 2의 화합물은 우선 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응시킨 후, 적당한 설포닐 클로라이드 RSO₃Cl과 반응시킴으로써 하기 화학식 3의 화합물에서 유도될 수 있다:

화학식 3의 화합물은 적당한 탈보호 조건을 이용하여 하기 화학식 4의 화합 물로부터 합성될 수 있다:

상기 식에서, Prot는 히드록실 보호기, 예컨대 실릴 에테르(TBDMS)이다.

화학식 4의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 커플링시켜 제조되는 하기 화학식 5의 중간체를 통해 합성될 수 있다:

상기 식들에서, OProt'는 오르소고날성 보호된 히드록시 기, 예컨대 C_{1 -4} 알콕시기(OEt)이다.

우레아 결합 형성 반응은 표준 조건 하에서 수행된다. 화학식 7의 화합물은, 예를 들어 탄산칼륨 및 휴니히 염기(Hunig's base)의 존재 하에 하기 화학식 8과 화학식 9의 화합물을 커플링시킴으로써 합성할 수 있다:

화학식 6의 화합물은 하기 예시된 바와 같이 공지된 방법으로 합성할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 화합물은 또한 고리 폐쇄가 진행되는 하기 화학식 10의 화합물과의 반응에 의해 하기 화학식 6의 화합물로부터 합성할 수도 있다:

[화학식 1]

[화학식 6]

화학식 6의 화합물은 해당 카르복실산으로부터 쿠르티우스(Curtius) 반응에 의해 얻을 수 있다.

용도

본 발명은 활성 화합물, 구체적으로는 PARP-1의 활성을 억제하는 데에 활성이 있는 활성 화합물을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "활성"은 PARP-1 활성을 억제시킬 수 있는 화합물에 관한 것이고, 구체적으로는 내인성 활성을 갖는 화합물(약물) 뿐 아니라 고유 호라성을 약간 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있는 이러한 화합물의 프로드러그 모두를 포함한다.

특정 화합물에 의해 제공되는 PARP-1 억제를 평가하기 위해 편리하게 이용할 수 있는 검정을 하기 실시예에서 설명한다.

본 발명은, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 조성물 형태의 활성 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 PARP-1의 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 방법은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 실시할 수 있다.

예컨대, 세포의 샘플을 시험관 내에서 성장시키고, 활성 화합물을 상기 세포와 접촉시킨 후, 이들 세포에 대한 화합물의 영향을 관찰할 수 있다. "영향"의 예로서, 특정 시간에 발생한 DNA 수복의 양을 측정할 수 있다. 활성 화합물이 세포에 대해 영향을 미치는 것으로 밝혀진 경우, 이를 동일한 세포 유형의 세포를 보유한 환자의 치료 방법에서 화합물의 효능에 대한 예후 또는 진단 마커로서 사용할 수 있다.

병태를 치료한다는 측면에서 본원에 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 여부에 따라(예, 수의 용도에서), 치료 및 요법에 관한 것으로서, 일부 바람직한 치료 효과는, 예를 들어 병태 진행의 억제를 실현하고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 병태의 완화 및 병태의 치료를 포함하는 치료 및 요법에 관한 것이다. 예방 척도(즉, 예방)으로서의 치료도 포함된다.

본원에 사용된 용어 "보조"는 공지된 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 이러한 수단은 상이한 암 유형의 치료에 사용되는 바의 이온화 방사선 및/또는 약물의 세포 독성 요법을 포함한다. 특히, 활성 화합물은 다수의 암 화학 요법 치료의 작용을 증가시키는 것으로 공지되어 있는데, 이는 독극물의 국소 이성화 효소 부류 및 암 치료에 사용되는 대부분의 공지된 알킬화제를 포함한다.

활성 화합물은 또한 예컨대 시험관 내에서 공지된 화학 요법제 또는 이온화 방사선을 감작하기 위해, PARP를 억제하기 위한 세포 배양 첨가물로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 예컨대 후보 숙주가 해당 화합물로의 치료로부터 이익을 얻을 것 같은지의 여부를 결정하기 위해, 시험관 내 검정의 일부로서 사용될 수 있다.

투여

활성 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 전신/말초 또는 소정 작용 위치 여부에 따라, 비제한적 예로서, (예컨대 섭취에 의한) 경구; (예컨대 경피, 비내, 안구, 협측 및 설하를 포함하는) 국소; (예컨대, 예를 들어 입 또는 코를 통해, 예컨대 에어로졸을 이용하여 흡입 또는 통기 요법에 의한) 폐; 직장; 질 투여; 예컨대 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 포막내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 큐티클하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 비롯한 주입에 의한 비경구 투여; 예컨대 피하 또는 근육내로 축적 부위의 이식에 의한 비경구 투여를 포함하는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 피험체에게 투여할 수 있다.

피험체는 진핵 생물, 동물, 척추 동물, 포유동물, 설치류(예, 기니아피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과 동물(예, 마우스), 개과 동물(예, 개), 고양이과 동물(예, 고양이), 말과 동물(예, 말), 영장류, 원숭이과 동물(예, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예, 명주 원숭이, 개코 원숭이), 유인원(예, 고릴라, 침팬지, 오랑우 탄, 긴팔 원숭이) 또는 인간일 수 있다.

조제물

활성 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충액, 안정화제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 재료 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 약학적 조성물(예, 조제물)로서 제공하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물, 및 하나 이상의 상기 정의된 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 완충액, 보조제, 안정화제 또는 상기 설명된 다른 재료와 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있으며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 피험체(예, 인간)의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하고, 이익/위험 비율이 적당한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 조제물의 다른 성분과의 상용성의 측면에서도 "허용 가능"해야 한다.

적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 교재에서 찾을 수 있다. 예컨대, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Additives", 2nd Edition(eds. M. Ash and I. Ash), 2001(Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and "Handbook of Pharmaceutical Excipient", 2nd edition, 1994] 참조.

조제물은 편리하게는 단위 제형으로 제공할 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조제물은 활성 화합물을 액상 담체 또는 미분 고상 담체 또는 양쪽과 균일하고 친밀하게 회합한 후, 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조한다.

조제물은 액체, 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠즈, 과립, 분말, 캡슐, 샤세이제, 환약, 앰플, 좌약, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이, 연무, 폼, 로션, 오일, 볼루스, 연약 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.

(예컨대 섭취에 의한) 경구 투여에 적당한 조제물은 각각 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 샤세이제 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션으로서; 볼루스로서; 연약으로서; 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 통상적인 방식, 예컨대 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축된 정제는 하나 이상의 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가캔스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제 또는 희석제(예, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘); 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제(예, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면 활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트); 및 보존제(예, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산)와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 적절한 기계에서 활성 화합물을 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 예컨대 소정의 방출 프로필을 제공하기 위해 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 다양한 비율로 사용하여 활성 화합물을 서방 또는 조절 방출시키도록, 정제를 임의로 코팅 또는 스코어링(scoring)할 수 있으며 제형화할 수 있다. 정제는 위 이외의 장의 일부에서 방출되도록 임의로 장용 코팅할 수 있다.

국소 투여(예, 경피내, 비강내, 안구, 협측 및 설하)에 적절한 조제물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화할 수 있다. 대안적으로, 조제물은 활성 화합물 및 임의로 하나 이상의 부형제 또는 희석제로 함침된 접착성 석고 또는 붕대와 같은 드레싱 또는 패치를 포함할 수 있다.

구강으로의 국소 투여에 적절한 조제물은 풍미가 나는 베이스, 일반적으로 자당 및 아카시아 또는 트래거캔스에 활성 화합물을 포함하는 로젠즈; 젤라틴 또는 글리세린, 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 화합물을 포함하는 향정; 및 적절한 액상 담체에 활성 화합물을 포함하는 구강 세정 용액을 포함한다.

눈에의 국소 투여에 적절한 조제물은 또한, 활성 화합물이 적절한 담체, 특 히 활성 화합물용 수성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는 점안약을 포함한다.

담체가 고체인, 코 투여에 적절한 조제물은 코로 흡입하는 방식으로, 즉 코 가까이에 있는 분말 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입하는 방식으로 투여되는, 입자 크기가 예컨대 약 20∼약 500 미크론 범위인 거친 입자를 포함한다. 담체가 예컨대 코 스프레이, 코 액적으로서의 투여 또는 분무기에 의한 에어로졸 투여에 의한 투여용 액체인 경우 적절한 조제물은 활성 화합물의 수성 또는 유성 오일을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적절한 조제물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 추진제를 사용하여 가압된 팩으로부터 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것들을 포함한다.

피부를 통한 국소 투여에 적절한 조제물은 연고, 크림 및 에멀션을 포함한다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 화합물은 임의로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물을 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수상은 예컨대 약 30% w/w 이상의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물과 같이 2 이상의 히드록실기를 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국소 조제물은 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 영역을 통한 활성 화합물의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체가 있다.

국소 에멀션으로서 제형화된 경우, 유상은 임의로 유화제(emulsifier)(다르게는 유화제(emulgent)로서 공지됨)만을 포함할 수 있거나, 또는 지방 또는 오일을 포함하거나, 또는 지방 및 오일 모두를 포함하는 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 모두가 포함되는 것도 바람직하다. 안정화제(들)를 함께 포함하는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및/또는 지방을 함께 포함하는 왁스는 크림 조제물의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.

적당한 유화제 및 에멀션 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 조제물에 적절한 오일 또는 지방은 소정의 미용 특성의 달성을 기준으로 하여 선택하는데, 이는 약학적 에멀션 조제물에 사용될 수 있을 것 같은 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누수를 방지하기 위해 적절한 굳기를 갖는 기름지지 않고 착색이 안 되며 세척 가능한 제품이어야 한다. 직쇄형 또는 분지쇄형의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 공지된 분지쇄형 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이는 단독으로 또는 소정 특성에 따라 배합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 광유를 사용할 수 있다.

직장 투여에 적절한 조제물은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스을 포함하는 좌약으로서 제공할 수 있다.

질 투여에 적절한 조제물은 당분야에 적당하다고 공지된 바의 담체와 같이 활성 화합물에 부가하여 함유되는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 조제물로서 제공할 수 있다.

(예컨대 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 비롯한 주입에 의한) 비경구 투여에 적절한 조제물은 산화 방지제, 완충액, 보존제, 안정화제, 정균제 및 목적으로 하는 수용자의 혈액과 조제물이 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는, 수성 및 비수성의 등장성이고 발열원이 없는 무균성 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 무균성 현탁액, 및 리포솜 또는 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 적용하기 위해 설계된 다른 미립자 시스템을 포함한다. 이러한 조제물에 사용하기 위한 적절한 등장성 매개체의 예로는 염화나트륨 주사제, 링거액 또는 락테이트 링거 주사액이 있다. 통상적으로, 용액 중 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖, 예컨대 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 ㎍/㎖이다. 조제물은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 무균성 액상 담체, 예컨대 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조)된 조건에서 저장할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액을 무균성 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다. 조제물은 리포솜, 또 는 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 적용하기 위해 설계된 다른 미립자 시스템의 형태일 수 있다.

투여량

활성 화합물, 및 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적당한 투여량은 환자에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 최적 투여량의 결정은 일반적으로 본 발명의 치료의 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료 이익 수준의 균형을 잡는 단계를 수반할 것이다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물 및/또는 배합하여 사용되는 재료, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 상태 및 이전의 병력을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 초래하지 않고 소정 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하기 위한 투여량이 되겠지만, 화합물의 양 및 투여 경로는 최종적으로 의사의 재량 내에 있을 것이다.

생체 내 투여는 치료 과정 동안 하나의 투여량으로 계속적으로 또는 간헐적으로(예컨대 적당한 간격으로 분할 투여로) 실시할 수 있다. 가장 효과적인 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용되는 조제물, 요법의 목적, 치료하려는 표적 세포 및 치료하려는 개체에 따라 달라질 것이다. 치료하는 의사가 투여량 수준 및 패턴을 선택하면서 단일 또는 다중 투여를 실시할 수 있다.

일반적으로, 활성 물질의 적절한 투여량은 1 일당 개체의 체중 1 ㎏에 대해 약 100 ㎍ 내지 약 250 ㎎ 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등인 경우, 모화합물을 기준으로 투여되는 양을 계산하며, 따라서 실제 사용 중량은 이에 비례하여 증가한다.

도 1은 본 발명의 화합물의 결정 형태의 X-선 회절 패턴이다.

도 2는 동일한 결정 형태의 DSC 열분석도이다.

도 3은 동일한 결정 형태의 TGA 열분석도이다.

일반적인 실험 방법

분취용(preparative) HPLC

장비: 전기분무 이온화 방식으로 작동하는 Waters ZQ LC-MS 시스템 번호 LAA 254

이동상 A: 수중 0.1% 포름산

이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

컬럼: Genesis C184 ㎛ 50 x 4.6 mm

유속: 2.0 ㎖/분.

PDA 스캔 범위: 210∼400 nm.

구배 1:

구배 2:

NMR

Bruker DPX 300 분광계를 사용하여 각각 300 MHz 및 75 MHz에서 ¹H NMR 및 ¹³C NMR을 통상적으로 보고하였다. 테트라메틸실란 내부 표준과 비교하여 δ 규모 상에서 백만분율(ppm)로 화학적 이동을 보고하였다. 달리 언급하지 않는 한 모든 샘플을 DMSO-d₆ 중에 용해시켰다.

실시예 1

본원에 참고인용된 WO 03/093261의 실시예 23에 기술된 바와 같이 화학식 1의 화합물을 합성하였다.

(a) 4-(4-플루오로-3-이소시아네이토-벤질)-2H-프탈라진-1-온(2)

무수 DCM(1.6 ℓ) 및 트리에틸아민(4.62 ㎖, 40.86 mmol) 중의 4-(3-아미노-4-플루오로-벤질)-2H-프탈라진-1-온(1)(4.0 g, 14.8 mmol)의 현탁액에 무수 DCM(327 ㎖) 중의 트리포스겐(2.75 g, 9.28 mmol)의 미리제조된 용액을 적하하고 70분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 진공 건조시켜 회색 고체를 얻었다. LC-MS 분석에서 단일 피크, (정량이 되도록 취해진 수율) 정제를 수행하지 않았음, m/z (LC-MS, ESP), RT=4.49분, (M+MeOH) 328.0.

(b) 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르(4)

DMF(100 ㎖) 중의 (D/L)-알라닌 에틸 에스테르 염산염(19.0 mmol, 2.92 g)의 현탁액에 탄산칼륨(42.75 mmol, 5.9 g) 후 휴니히 염기(7.5 ㎖ 42.8 mmol)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 (2-브로모에톡시)-tert 부틸 디메틸실란실란(0.9 mmol, 5.O g)을 적하였다. 반응 혼합물을 추가 16시간 동안 90℃에서 유지시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 DMF (2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공 농축시키고 추가 정제할 필요없이 다음 단계를 통해 취하였다.(Rf 0.55 DCM / 에틸 아세테이트 8:3, 아니스알데히드 스테인).

(c) 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-3-[2-플루오로-5-(4-옥소-3,4-디히드로 프탈라진-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(6)

무수 DMF(100 ㎖) 중에 용해된 미정제 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르(4)(20.9 mmol)에 황산마그네슘(∼4.0 g)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 후 여과시켰다. 여과물을 4-(4-플루오로-3-이소시아네이토-벤질)-2H-프탈라진-1-온(2)(6.07 g, 20.9 mmol)으로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 진공 농축시켜 미정제 오일을 제공하였다. 상기 재료는 플래시 크로마토그래피를 실시하였다(초기에는 5 컬럼 부피에서 용리액 DCM/메탄올 1%를, 2% 메탄올로 증가시킴). 바람직한 생성물을 갈색 오일로 단리시켰다. LC-MS 내 주요 성분(4.2 g, 76% 순도); m/z (LC-MS, ESP), RT=4.32분 (M+H) 525. 다음 반응에서 추가 정제할 필요 없이 상기 재료를 사용하였다.

(d) 3-[2-플루오로-5-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-페닐]-1-(2- 히드록시-에틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(7)

THF(50 ㎖) 중에 용해된 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-3-[2-플루오로-5-(4-옥소-3,4-디히드로 프탈라진-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (6)(4.2 g, 76% 순도)의 용액에 TBAF(1.82 g, 6.96 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 상온에서 용액을 교반한 후 물(80 ㎖)로 희석하였다. 이후 혼합물을 DCM (4 x 40 ㎖)으로 추출하고, 조합된 유기상을 황산마그네슘 하에서 건조시키고 진공 농축시켜 담황색 오일을 제공하고 여기에 플래시 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/메탄올 1%)를 실시하하여 백색 고체를 얻었다. LC-MS 내 단일 피크, (1.73 g, 99% 순도); m/z (LC-MS, ESP), RT=2.83분 (M+H) 411.

(e) 메탄설폰산 2-{3-[2-플루오로-5-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-에틸 에스테르(8)

무수 DCM(30 ㎖) 중의 3-[2-플루오로-5-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-페닐]-1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(7)(1.73 g, 4.22 mol)의 용액에 트리에틸아민(0.95 ㎖, 7.0 mmol) 후 메탄설포닐 클로라이드(0.47 ㎖, 6.130 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 물(20 ㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 DCM (1 x 25 ㎖)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 베이지색 고체를 얻었다. LC-MS 내 단일 피크, (1.9 g, 95% 순도); m/z (LC-MS, ESP), RT=3.11분 (M+H) 489.

(f) 라이브러리 합성

무수 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 메탄설폰산 2-{3-[2-플루오로-5-(4-옥소-3,4- 디히드로-프탈라진-1-일메틸)-페닐]-5-메틸-2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-에틸 에스테르(8)(25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 적당한 아민(0.26 mmol)을 첨가하고 샘플을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 분취 HPLC 크로마토그래피를 실시하여 하기 제시된 화합물을 얻었다.

^* = 구배 1; 나머지는 모두 구배 2

하기 실시예에서, 5 mm QNP 프로브로 장치된 Bruker Avance 400 MHz NMR 분광계 상에서 NMR 스펙트럼을 얻었다.

실시예 2

(a) 메틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)프로파노에이트(32)

N,N-디이소프로필에틸아민(749 ㎖, 4298.59 mmol)을 DMF (10 부피)(2001 ㎖) 중의 DL-알라닌 메틸 에스테르 염산염(30)(200 g, 1432.86 mmol), 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(31)(249 g, 1432.86 mmol) 및 요오드화칼륨(7.60 ㎖, 143.29 mmol)에 적하하여 질소 하에서 1시간 동안 80℃로 가온하였다. 생성된 슬러리를 1일 동안 실온에서 교반하였다.

반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다(용출 구배 DCM 중의 3 내지 5% 메탄올성 암모니아). 순수 분획을 진공 건조시켜 메틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)프로파노에이트(32)(63.0 g, 21.95%)를 황색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.16 (3H, d). 1.62 -1.73 (4H, m), 1.99 (1H, s), 2.30 - 2.61 (8H, m), 3.29 (1H, q), 3.63 (3H, S)

본원에 참고인용된 WO 2004/080976(화합물 B)에 기술된 바와 같이 화합물 33을 합성하였다.

(b) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(9)

질소 하에 10분 동안 85℃에서 아세토니트릴 (1226 ㎖, 6.7 부피) 중의 메틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)프로파노에이트 (32)(135 g, 613.54 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (20 부피) (3652 ㎖) 중의 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(33)(183 g, 613.54 mmol), 및 트리에틸아민 (188 ㎖, 1349.79 mmol)의 교반된 슬러리에 적하하였다. 생성된 현탁액에 아세토니트릴 (604 ㎖, 3.3 부피) 중의 디페닐 포스포라지데이트(145 ㎖, 674.90 mmol)의 용액을 5분 동안 적하하고 1시간 동안 반응물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 건조시키고 DCM(1830 ㎖, 10 부피) 중에 재용해시키고, 순차적으로 물(1830 ㎖ x 2, 10 부피 x 2), 포화된 NaHCO₃(1830 ㎖, 10 부피), 및 포화된 염수(1830 ㎖, 10 부피)로 세척하 였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다(용출 구배 DCM 중 3∼5% 메탄올성 암모니아). 순수 분획을 증발 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(9)(271 g, 95%)을 백색 발포체로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.41 (3H, d), 1.60 -1.72 (4H, m), 2.46 (4H, d), 2.55 - 2.66 (2H, m), 3.20 - 3.31 (1H, m), 3.65 (1H, t), 4.31 - 4.44 (3H, m), 7.34 (2H, dd), 7.46 - 7.53 (1H, m), 7.84 (1H, td), 7.90 (1H, td), 7.98 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.62 (1H, s)

실시예 3

(a) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 (9a)

질소 하에 10분 동안 20℃에서 (i) 염산 (IPA 5N 내지 6N 중 HCl) (216 ㎕, 1.08 mmol)을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (9)(500 mg, 1.08 mmol)에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, MeOH (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조하여 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 (504 mg, 93%)을 백색 고체로 얻었고, 추가 정제 없이 이를 사용하였다. ¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.43 (3H, d), 1.88 - 2.00 (4H, m), 3.04 (2H, d), 3.26 (1H, s), 3.51 - 3.60 (3H, m), 4.00 (1H, s), 4.14 (1H, s), 4.34 (2H, s), 4.50 (1H, s), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.46 - 7.50 (2H, m), 7.82 - 7.86 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.25 - 8.28 (1H, m), 10.81 (1H, s), 12.62 (1H, s)

(ii) 질소 하에 에틸 아세테이트 (2810 ㎖, 10 부피) 중의 단계 (i)에서 얻은 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 염산염(281 g, 562.04 mmol). 생성된 슬러리를 상온에서 5일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et₂O (562 ㎖, 2 부피)로 세척하고 진공 건조하여 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 (266 g, 95%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. ¹H NMR (400.13 MHz, DMSOd₆) δ 1.43 (3H, d), 1.88 - 2.00 (4H, m), 3.04 (2H, d), 3.26 (1H, s), 3.51 - 3.60 (3H, m), 4.00 (1H, s), 4.14 (1H, s), 4.34 (2H, s), 4.50 (1H, s), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.46 - 7.50 (2H, m), 7.82 - 7.86 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.25 - 8.28 (1H, m), 10.81 (1H, s), 12.62 (1H, s)

(b) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 숙신산염 (9b)

질소 하에 5분 동안 20℃에서 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 숙신산 (127 mg, 1.08 mmol)의 용액을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (9)(500 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, TBME (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 숙신산염 (453 mg, 72.2%)을 백색 고체로 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.41 (3H, d), 1.66 -1.71 (4H, m), 2.38 (2H, s), 2.56 (4H, s), 2.61 - 2.78 (2H, m), 3.28 (1H, dd), 3.68 (1H, dt), 4.33 - 4.45 (1H, m), 4.35 (2H, s), 7.35 (2H, dd), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.84 (1H, td), 7.90 (1H, td), 7.98 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.62 (1H, s)

(c) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 푸마르산염 (9c)

질소 하에 10분 동안 20℃에서 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 푸마르산 (125 mg, 1.08 mmol) 용액을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (9)(500mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, TBME (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 푸마르산염 (485 mg, 78%)을 백색 고체로 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.34 (3H, d), 1.60 -1.74 (4H, m), 2.51 - 2.94 (6H, m), 3.27 (1H, dt), 3.69 (1H, 5중 피크), 4.27 (2H, s), 4.34 (1H, d), 6.47 (1.5H, s), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.40 (1H, ddd), 7.76 (1H, td), 7.82 (1H, td), 7.90 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 12.55 (1H, s)

(d) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 메실산염 (9d)

질소 하에 5분 동안 20℃에서 메탄설폰산 (70.7 ㎕, 1.08 mmol)을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (9)(500mg, 1.08 mmol)에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et₂O (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조하여 3-(2-플루오로-5-((4-옥소- 3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 메실산염 (479 mg, 79%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.43 (3H, d), 1.80 -1.95 (2H, m), 1.95 - 2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.03 - 3.16 (2H, m), 3.28 (2H, d), 3.45 - 3.69 (3H, m), 3.89 - 4.03 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.43 (1H, d), 7.29 - 7.41 (2H, m), 7.50 - 7.57 (1H, m), 7.84 (1H, td), 7.90 (1H, td), 7.98 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 9.43 (1H, s), 12.63 (1H, s)

(e) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 토실산염 (9e)

질소 하에 5분 동안 20℃에서 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물 (192 ㎕, 1.19 mmol)의 용액을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (500mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et₂0 (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 토실산염 (527 mg, 77%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.43 (3H, d), 1.79 -1.93 (2H, m), 1.96 - 2.09 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.03 - 3.16 (2H, m), 3.22 - 3.32 (1H, m), 3.45 - 3.67 (4H, m), 3.90 - 4.01 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.41 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.29 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.48 (2H, dt), 7.51 - 7.59 (1H, m), 7.84 (1H, td), 7.90 (1H, td), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 9.32 (1H, s), 12.63 (1H, s)

(f) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3, 4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 말레산염 (9f)

질소 하에 5분 동안 20℃에서 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 말레산 (125 mg, 1.08 mmol)의 용액을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (9)(500mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et₂O (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 말레산염 (490 mg, 78%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.43 (3H, d), 1.79 - 2.13 (4H, m), 3.19 - 3.41 (6H, m), 3.45 - 3.58 (1H, m), 3.89 - 4.01 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.38 - 4.47 (1H, m), 6.04 (2H, s), 7.20 - 7.33 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.52 - 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, td), 7.90 (1H, td), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.63 (1H, s)

(g) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 황산염 (9g)

질소 하에 5분 동안 20℃에서 황산 (58.6 ㎕, 1.08 mmol)을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (500mg, 1.08 mmol)에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et₂O (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소- 3,4-디히드로프탈라 진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘- 2,4-디온 황산염 (522 mg, 86%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz1 DMSO) δ 1.36 (3H, d), 1.71 -1.87 (2H, m), 1.88 - 2.03 (2H, m), 2.96 - 3.09 (2H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 3.38 - 3.60 (3H, m), 3.82 - 3.94 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.31 - 4.41 (1H, m), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.30 (1H, 1), 7.44 - 7.51 (1H, m), 7.77 (1H, td), 7.83 (1H, td), 7.91 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 9.28 (1H, s), 12.55 (1H, S)

(h) 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 인산염 (9h)

질소 하에 5분 동안 20℃에서 인산 (73.8 ㎕, 1.08 mmol)을 MeOH (10 부피) (4994 ㎕) 중의 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (9)(500mg, 1.08 mmol)에 적하하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et₂O (5 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켜 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (422 mg, 69.7%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.42 (3H, d), 1.77 (4H, s), 2.70 - 3.01 (6H, m), 3.31 - 3.42 (1H, m), 3.76 (1H, dt), 4.35 (2H, s), 4.41 (1H, d), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.49 (1H, ddd), 7.84 (1H, td), 7.90 (1 H1 td), 7.99 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.63 (1H, s)

실시예 4

화합물 9는 제시된 키랄 중심을 갖는다:

키랄 분취용 HPLC를 사용하여 상기 라세미체 혼합물을 분리시켰다.

Merck 100 mm 20 ㎛ Chiralpak AD 컬럼을 사용하여 Rainin 프렙 기계 (200 ㎖ 헤드) 상에서 이러한 분리를 수행하였다. 용리액은 i-헥산, 에탄올 및 메탄올 (70:15:15)의 혼합물이고, 이는 190 ㎖/분의 속도로 유동하였다. 215 nm 파장으로 분석하였다. 샘플 농도 12.5 mg/㎖, 주입 부피 40 ㎖ 및 런타임 3시간을 이용하여 2개의 이성질체의 완전한 분리를 실현하였다.

하지만, 용액 중에 정치시켜 화합물 9는 라세미체화된다.

실시예 5

화합물의 억제 작용을 평가하기 위해, 다음의 검정을 사용하여 IC₅₀값을 측정하였다(Dillon, et al., JBS ., 8(3), 347-352 (2003)).

Hela 세포 핵 추출에서 단리된 포유동물 PARP를 96웰 FlashPlates(TRADEMARK) (NEN, UK) 중의 Z-완충액(25 mM Hepes (Sigma)); 12.5 mM MgCl₂ (Sigma); 5O mM KCl (Sigma); 1 mM DTT (Sigma); 10% 글리세롤 (Sigma) 0.001% NP-40 (Sigma); pH 7.4)에 항온처리하고 다양한 농도의 상기 억제제를 첨가 하였다. 모든 화합물을 DMSO 중에 희석시키고 10 및 0.01 ㎛ 사이의 최종 검정 농도를 제공하고, DMSO를 웰 당 최종 농도의 1%가 되게 하였다. 웰 당 최종 검정 부피는 40 ㎕이었다.

30℃에서 10분간 항온처리 후, NAD (5㎛), ³H-NAD 및 30량체 이중 가닥 DNA-올리고를 포함한 10 ㎕ 반응 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 고안된 양성 및 음성 반응 웰을 화합물 웰(미공지물)과 함께 실시하여 효소 활성(%)을 계산하였다. 이후 플레이트를 2분간 진탕하고 45분 동안 30℃에서 항온처리하였다.

항온처리 후, 각 웰에 30% 아세트산 50 ㎕를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이후 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하였다.

신틸레이션 계수를 위해 플레이트를 TopCount NXT (TRADE MARK) (Packard, UK)로 옮겼다. 각 웰을 분 당 계수(cpm)한 후 30초 당 기록된 값을 계수하였다.

이후 하기 식을 이용해 각 화합물에 대한 효소 활성(%)을 계산하였다:

IC₅₀값(효소 활성의 50%를 억제하는 농도)을 계산하고, 통상 10 ㎛에서 0.001 ㎛까지 상이한 농도 범위에 걸쳐 측정하였다. 그러한 IC₅₀값을 비교값으로 사용하여 증가된 화합물의 효능을 확인하였다.

화합물 9 내지 11은 평균 IC₅₀이 0.1 ㎛ 미만이었다.

화합물의 평균 IC₅₀값을 하기 제시하였다:

세포 성장 + PARP 억제제의 IC₅₀으로 나눈 대조군 세포 성장의 IC₅₀의 비로 화합물의 증강 인자 (PF₅₀)를 계산하였다. 대조군과 페포 처리된 화합물에 대한 성장 억제 곡선은 알킬화제 메틸 메탄설포네이트 (MMS)의 존재 하에 있었다. 0.2 또는 0.5 μM의 고정 농도로 테스트 화합물을 사용하였다. MMS의 농도는 0∼10 ㎍/㎖의 범위에 걸쳐 있었다. 설포로다민 B (SRB) 검정을 사용하여 세포 성장을 평가하였다(Skehan, P., et al., (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112). 부피 100 ㎕ 에서 평판 바닥의 96웰 마이크로역가판의 각 웰에 2000개의 HeLa 세포를 시딩하고 37℃에서 6시간 동안 항온처리하였다. 0.5, 1 또는 5 ㎛의 최종 농도에서 배지 단독 또는 PARP 억제제 함유한 배지로 세포를 대체하였다. 세포를 추가 1시간 동안 성장시킨 후 미처리된 세포 또는 PARP 억제제 처리된 세포에 일정 범위의 농도(통상 0, 1 , 2, 3, 5, 7 및 10 ㎍/㎖)에서 MMS를 첨가하였다. PARP 억제제로 처리된 세포 단독을 사용하여 PARP 억제제에 의한 성장 억제를 평가하였다.

추가 16시간 동안 세포를 방치한 후 배지를 대체하고 37℃에서 추가 72시간 동안 세포를 성장시켰다. 이후 배지를 제거하고 얼음 냉각한 10%(w/v) 트리클로로아세트산 100㎕로 세포를 고정시켰다. 20분 동안 4℃에서 플레이트를 항온처리한 후 물로 4회 세척하였다. 이후 각 세포 웰을 20분 동안 1% 아세트산 중의 0.4% (w/v) SRB 100 ㎕로 염색한 후 1% 아세트산으로 4회 세척하였다. 이후 실온에서 2시간 동안 플레이트를 건조시켰다. 각 웰에 1O mM Tris Base 100 ㎕를 첨가하여 염색된 세포로부터의 염료를 용해시켰다. 플레이트를 적당하게 진탕하고 30분 동안 실온에 방치한 후 Microquant 마이크로역가판 판독기 상에서 564 nM으로 광학 밀도를 측정하였다.

1 nM에서, 화합물 9, 12, 19, 20, 21 및 22는 평균 PF₅₀이 2 이상이었다. 30 nM에서, 화합물 9, 10, 12, 20, 21, 22 및 23은 평균 PF₅₀이 2 이상이었다. 200 nM에서, 화합물 13, 14, 16, 17, 18, 24, 26, 27, 28 및 29는 평균 PF₅₀이 2 이상이었다.

용해도 검정

본 발명의 화합물의 용해도 평가에 사용할 수 있는 통상적인 검정은 다음과 같다. pH 7.4에서 물 및 인산 완충 식염수(pbs) 중에서 화합물의 용해도를 평가하였다. 샘플을 모두 20 시간 동안 실온에서 (진탕하면서) 용매 중에서 평형화되도록 하였다. 이 기간 후에, 샘플을 육안으로 검사하여 미용해 고체의 존재/부재를 측정하였다. 샘플을 필요에 따라 원심 분리 또는 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 용액을 분석하여 수성 및 DMSO 샘플 모두를 DMSO와 유사한 농도로 희석하면서 DS의 용해도를 결정할 수 있다. 샘플로부터의 HPLC(다이오드 어레이 검출기 사용)에 의해 얻은 피크 면적을 DMSO 용액(샘플과 동일한 농도로 희석함)으로부터 얻은 피크 면적과 비교하고, 초기 용해에 대해 취한 샘플 중량을 고려하여 정량할 수 있다. 테스트에 사용한 농도에서 샘플이 DMSO에 완전히 용해될 것으로 가정한다.

피크 면적의 비를 비교하여, 원래 샘플의 농도로부터 용해도를 계산할 수 있다.

샘플의 제조

약 1 ㎎의 샘플을 4 ㎖ 유리 바이알에 정확하게 칭량하고, 정확하게 1.0 ㎖의 물, 수성 완충액 또는 DMSO를 피펫으로 첨가하였다. 각각의 바이알을 2 분 이하 동안 초음파 처리하여 고체가 용해되도록 보조하였다. 샘플을 궤도형 진탕기 상에서 진탕하면서 20 시간 동안 실온에서 유지하였다. 이 기간 후 바이알을 검사하여 미용해 고체의 존재/부재를 결정하였다. 샘플은 필요한 경우 불용성 물질을 제거하기 위해 원심 분리하거나 또는 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과해야 하며, 적당한 경우 모든 샘플을 DMSO로 희석한 후 여과물을 분석하여 용액 중 화합물 농도의 측정해야 한다. 하기 나타낸 방법을 이용하여 20 ㎕를 HPCL 상에 주입하는데, 모든 샘플을 2 회 주입하였다. 이 방법을 이용하여 측정할 수 있는 최대 용해도는 보통 1.0 ㎎/㎖였고, 사용된 용매의 부피로 나누어 중량을 취하였다.

분석 기법

통상적으로 다음과 같은 테스트 변수로 Waters Micromass ZQ 기구 (또는 등가물)을 이용하여 샘플을 LC/MS 처리하였다.

양이온 모드에 있는 Waters Micromass ZQ

m/z 100 내지 800에서 주사

이동상 A - 0.1% 수성 포름산

이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

컬럼 - Jones Chromatography Genesis 4 μ C18 컬럼, 4.6×50 mm

유속 - 2.0 ㎖/분

주입 부피 - 20 ㎕ 루프(loop)에 30 ㎕ 주입

구배 - 95% A/5% B에서 시작하여 4분 후 95% B로 상승시키고, 4분 동안 거기서 유지한 후, 시작 조건으로 되돌림(이는 필요할 경우 피크를 더 잘 분리시키기 위해 변경할 수 있음)

210 내지 400 nm에서 PDA 검출 주사

샘플의 정량

수성 희석물을 함유하는 샘플 바이알의 초기 검사는, 화합물이 그 농도에서 그 완충액에 용해되는지의 여부를 시사한다. 이것이 용해되지 않을 경우, 이는 HPLC/MS에 의해 용액 중 얻어진 농도에 반영되어야 한다. 용액이 투명한 경우, 수성 용매 중 농도는 DMSO 중 농도와 유사해야 하고, 화합물의 분해가 일어나지 않는 경우, 이는 크로마토그램 상에서 보여야 한다.

샘플이 DMSO에 완전히 용해된다고 가정하고, 이에 따라 그 샘플로부터 얻어진 피크 크기는 100% 용해도를 반영할 것이다. 모든 샘플의 희석도가 동일하다고 가정하면, ㎎/㎖로 표시된 용해도는 (pbs 용액으로부터의 면적/DMSO 용액으로부터의 면적)×(DMSO 용액 중 원래 중량/희석도)이다.

안정성 검정

본 발명의 화합물의 안정성 평가에 이용할 수 있는 통상적인 검정은 다음과 같다. 화합물의 안정성을 다양한 수용액 및 인산 완충 식염수(pbs)에서 평가하였다. 샘플을 공칭 pH 2, 7.4(pbs) 및 9에서 실험할 것이다. 소화 중 장(약 pH 2 내지 약 pH 9) 내 및 혈장(공칭 pH 7.4) 내 처한 조건을 반영하도록 이 값을 선택하였다. 샘플을 메탄올/DMSO에 용해시켜 스톡 용액을 제조하였다. 그 다음 스톡 용액을 희석하여 공칭 pH 2, 7.4 및 9의 수용액을 얻었다. 샘플을 즉시 분석하여 순도 및 가능한 관련 화합물에 대한 초기 값을 얻었다. 그 다음 샘플을 (일반적으로) 실온으로 유지시키고, 2 시간, 6 시간, 24 시간 및 2 일(공칭) 후 재분석하였다.

초기 샘플의 크로마토그램과 소정 시간 후 수성 완충액 중 샘플의 크로마토그램을 비교하여, 테스트 기간에 걸친 이 수성 완충액 중 화합물의 안정성을 평가할 수 있다.

샘플의 제조 및 분석

약 5 내지 6 ㎎의 샘플을 4 ㎖ 유리 바이알에 정확히 칭량하고, 약 2 ㎖의 메탄올을 거기에 첨가하였다. 용액이 이 유기 용매에 완전히 용해되지 않는 경우, 추가 0.5 내지 1.0 ㎖의 DMSO를 첨가하였고, 최종 용액 농도는 약 2.0 ㎎/㎖여야 한다. 그 다음, 이 2 ㎎/㎖의 유기 용액을 (a) '초기' 샘플로서 사용하기 위해 물로, (b) 약 pH 2의 매우 묽은 HCl로, (c) pH 7.4의 pbs로, 그리고 (d) 약 pH 9의 매우 묽은 NaOH로 1+3으로 희석하였다. 그 다음 각각의 희석물의 pH를 확인 및 기록하였고, 소정 값에 가깝지 않은 경우, 적당한 경우 묽은 산 또는 알칼리로 pH를 조정할 수 있다. '초기' 샘플 후 소정 간격으로 이들 희석물을 제조하여 HPLC 분석에 의해 지연되게 하였다. 모든 샘플을 HPLC 상에 주입하기 전에 DMSO로 50/50으로 희석해야 한다.

샘플을 초기에 2 시간 동안 실온에서 유지한 후, 주입 전에 상기한 바의 부샘플을 DMSO로 50/50으로 희석하였다. 하기 나타낸 방법을 이용하여 20 ㎕를 HPLC 상에 주입하였는데, 모든 샘플을 2 회 주입하였다. 상기 절차를 6 시간, 24 시간 및 2 일(공칭 시간 간격) 후에 반복하였다.

분석 기법

통상적으로 하기와 같은 테스트 변수로 Waters Micromass ZQ 기구(또는 등가물)을 이용하여 샘플을 LC/MS 처리하였다.

양이온 모드에 있는 Waters Micromass ZQ

m/z 150 내지 900에서 주사

이동상 A - 0.1% 수성 포름산

이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

컬럼 - Jones Chromatography Genesis 4 μ C18 컬럼, 4.6×50 mm

유속 - 2.0 ㎖/분

주입 부피 - 20 ㎕ 루프에 30 ㎕ 주입

구배 - 95% A/5% B에서 시작하여 5 분 후 95% B로 상승시키고, 4 분 동안 거기서 유지한 후, 시작 조건으로 되돌림(이는 필요할 경우 피크를 더 잘 분리시키기 위해 변경할 수 있음)

210 내지 400 nm에서 PDA 검출 주사

안정성 평가

임의의 소정 시간 간격 후에 다양한 pH에서의 샘플의 크로마토그램 피크 면적을 0 시간에서의 초기 분석으로부터의 면적과 비교하였다. DS 피크는 초기 샘플의 %로서 정량해야 하고, 값은 표로 만들어야 한다.

VC8 검정

결함이 있는 BRCA2(VC8 - 햄스터 세포주) 및 보완된 BRAC2(VC8+BAC) 세포에 대해 화합물의 성장 억제 작용을 평가하기 위해 다음의 검정을 사용하여 GI₅₀값을 측정하였다.

90 ㎕ 부피에서 평판 바닥의 96웰 마이크로역가판의 각 웰에 500 VC8 세포 또는 200 VC8+BAC 세포를 시딩하고 37℃에서 4∼6시간 동안 항온처리하였다. 모든 화합물을 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), 10% 우태혈청(Fetal Bovine Serum), 페니실린/스트렙토마이신/글루타민)로 희석시키고 0∼30O nM의 최종 농도로 세포에 첨가하였다.

추가 48시간 동안 세포를 방치한 후 새로운 배지(화합물 불포함)로 배지를 대체하고 37℃에서 총 120시간 동안 세포를 성장시켰다. 이후 배지를 제거하고 세포를 얼음 냉각된 10% (w/v) 트리클로로아세트산 50 ㎕로 고정시켰다. 30분 동안 4℃에서 플레이트를 항온처리한 후 물로 3회 세척하였다. 이후 각 세포의 웰을 15분 동안 1% 아세트산 중의 0.4% (w/v) 설포로다민 B (SRB) 50 ㎕로 염색한 후 1% 아세트산으로 3회 세척하였다. 이후 실온에서 2시간 동안 플레이트를 건조시켰다. 각 웰에 1O mM Tris Base 100 ㎕를 첨가하여 염색된 세포로부터의 염료를 용해시켰다. 이후 플레이트를 진탕하고 Microquant 마이크로역가판 판독기 상에서 564 nM으로 광학 밀도를 측정하였다.

50%의 세포 성장을 억제하는데 필요한 ㎛ 농도로 GI₅₀을 계산하였다.

실시예 6

상기 얻어진 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 (9a)을 하기 제시된 바와 같이 고상성을 측정함으로써 연구하였다.

X-선 분말 회절

분석 기구: Siemens D5000.

Siemens 단일 실리콘 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 재료의 샘플을 탑재하고 현미경 슬라이드에 의해 박막으로 샘플을 전개하여 X-선 분말 회절 스펙트럼을 측정하였다. (계수 통계를 향상시키기 위해) 샘플을 분당 30회 회전으로 회전시켜 1.5406 Å의 파장으로 4O kV 및 40 mA에서 작동된 구리 롱-파인 초점 튜브에 의해 발생한 X-선을 조사하였다. V20에서 셋팅된 자동의 각종 발산 슬릿을 통해 시준된 X-선원을 통과시키고 반사된 방사선은 2 mm 산란방지 슬릿 및 0.2 mm 검출기 슬릿을 통해 지정되었다. θ-θ 모드에서 2°내지 40° 2-θ이 범위에 걸쳐 0.02° 2-θ 증가(연속적인 주사 모드) 당 1초 동안 샘플을 노출시켰다. 러닝 시간은 31초 및 41초였다. 검출기로서 신틸레이션 계수기가 기구에 구비되었다. 대조군 및 데이타 포획은 Diffract+ 소프트웨어로 작동하는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation에 의해 실시하였다. X-선 분말 회절의 당업자는 피크의 상대 강도는, 예를 들어 샘플 분석에 영향을 줄 수 있는 크기가 30 미크론 이상인 입자 및 비단일단위 측면의 비율에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 또한 당업자는 반사 위치가 샘플이 회절분석기 및 회절분석기의 제로 교정에 놓이는 정확한 높이에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 샘플의 표면 평면성 또한 적은 영향을 가질 수도 있다. 따라서 제시된 회절 패턴 데이타는 절대값으로 취하지 않는다.

시차 주사 열량법

분석 기구: TA Instruments Q1000 DSC.

통상 뚜껑으로 고정된 표준 알루미늄 팬에 포함된 5 mg 미만의 재료를 10분 동안 일정한 가열 속도로 25℃∼325℃의 온도 범위에 걸쳐 가열하였다. 질소의 퍼지 기체를 사용하였다 - 분 당 유속 100 ㎖.

열중량 분석

분석 기구: TA Instruments Q5000TGA

통상 표준 백금 팬에 포함된 10 mg 미만의 재료를 분 당 10℃의 일정한 가열 속도에서 상온 내지 325℃로 가열하였다. 질소의 퍼지 기체를 사용하였다 - 분 당 유속 25 ㎖.

X-선 분말 회절 패턴을 도 1에 도시하였다. 10개의 가장 우세한 피크를 하기 표 B에 제시한다:

DSC 열분석도를 하기 도 2에 도시하였다. 이는 상온에서 150℃로의 초기 광범위한 사건 후, 228℃의 개시 및 230℃에서의 피크로 후속 용융을 제시한다.

TGA 열분석도를 도 3에 도시하였다. 이는 상온에서 100℃까지 물 분자 손실과 일치하는 3.13% w/w의 중량 손실을 제시하였다.

이론과 결부시키고자 하는 것은 아니지만, DSC 및 TGA 분석은 재료 9a로부터의 물 손실 후 탈수된 형태의 용융을 제시하는 것으로 생각된다.

Claims (22)

1. 하기 화학식 1의 화합물:

   [화학식 1]

   

   상기 식에서,

   A 및 B는 함께 임의 치환된 축합 방향족 고리를 나타내고;

   X는 H 및 F에서 선택되고;

   R¹ 및 R²는 H 및 메틸에서 독립적으로 선택되고;

   R^N1은 H 및 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬에서 선택되고;

   R^N2는 H, 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬, C_{3 -7} 헤테로시클릴 및 C_{5 -6} 아릴에서 선택되거나; 또는

   R^N1과 R^N2 및 이들이 결합한 질소 원자는 임의 치환된 질소 함유 C_{5 -7} 복소환 기를 형성한다.
2. 제1항에 있어서, A 및 B는 함께 융합 벤젠 또는 피리딘 고리를 나타내는 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 F인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 H이고 R²는 메틸인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N1은 임의 치환된 C_{1 -7} 알킬인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R^N1은, 할로, 히드록시, 알콕시 및 C_{5 -6} 아릴에서 선택된 기로 임의 치환된, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로부틸, 시클로헥실에서 선택되는 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N2는 C_{1 -7} 알킬인 화합물.
8. 제7항에 있어서, R^N2는, 할로, 히드록시, 알콕시 및 C_{5 -6} 아릴에서 선택된 기로 임의 치환된, 예를 들어 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로부틸, 시클로헥실에서 선택되는 화합물.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N2는 C_{1 -7} 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 및 아미노에서 선택된 기로 임의 치환된 C_{3 -7} 헤테로시클릴인 화합물.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N2는 C_{1 -7} 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 및 아미노에서 선택된 기로 임의 치환된 C_{5 -6} 아릴인 화합물.
11. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 동일한 것인 화합물.
12. 제11항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 비치환된 C_{1 -7} 알킬에서 선택되는 화합물.
13. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N1과 R^N2 및 이들이 결합한 질소 원자는 임의 치환된 질소 함유 C_{5 -7} 복소환 기를 형성하는 화합물.
14. 제13항에 있어서, R^N1과 R^N2 및 이들이 결합한 질소 원자는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린에서 선택된 기를 형성하는 화합물.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, C_{5 -7} 복소환은 C_{1 -7} 알킬, C_{5 -6} 아릴, 히드록시 및 C_{1 -7} 알콕시에서 선택된 치환기로 치환되는 화합물.
16. 제13항 또는 제14항에 있어서, C_{5 -7} 복소환은 비치환되는 화합물.
17. 3-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온, 및 이의 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
20. 제19항에 있어서, 치료 방법은

    (a) 세포 PARP (PARP-1 및/또는 PARP-2)의 활성 억제에 의한 폴리(ADP-리보스) 쇄 형성의 방지;

    (b) 혈관 질병; 패혈성 쇼크; 대뇌 및 심혈관성 허혈 손상; 대뇌 및 심혈관성 재관류 손상; 뇌졸중 및 파킨슨병의 급성 및 만성 치료를 포함한 신경독성; 혈관형성; 출혈성 쇼크; 염증성 질환, 예컨대 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병; 다발성 경화증; 당뇨병의 부차적 영향; 및 심혈관성 외과처치 후 급성 치료의 세포독성 또는 PARP 활성의 억제에 의해 완화된 질병의 치료;

    (c) 암 요법에서의 보조로서, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제로 치료하기 위해 종양 세포에 대한 약효를 증가시키기 위한 보조로서의 사용

    인 것인 화합물.
21. (a) 세포 PARP (PARP-1 및/또는 PARP-2)의 활성 억제에 의한 폴리(ADP-리보스) 쇄 형성의 방지;

    (b) 혈관 질병; 패혈성 쇼크; 대뇌 및 심혈관성 허혈 손상; 대뇌 및 심혈관성 재관류 손상; 뇌졸중 및 파킨슨병의 급성 및 만성 치료를 포함한 신경독성; 혈관형성; 출혈성 쇼크; 염증성 질환, 예컨대 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병; 다발성 경화증; 당뇨병의 부차적 영향; 및 심혈관성 외과처치 후 급 성 치료의 세포독성 또는 PARP 활성의 억제에 의해 완화된 질병의 치료;

    (c) 암 요법에서의 보조로서, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제로 치료하기 위해 종양 세포에 대한 약효를 증가시키기 위한 보조로서의 사용

    을 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
22. 상동 재조합(HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 수복 활성에 결함이 있는 암을 치료하기 위한 약제의 제조, 또는 HR 의존성 DNA DSB 수복 활성에 결함이 있는 암을 앓는 환자의 치료에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.

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