CN101687855A - 酞嗪酮衍生物及其作为治疗癌症的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：其中A和B一起代表任选取代的稠合的芳环；X选自H和F；R1和R2独立地选自H和甲基；RN1选自H和任选取代的C1－7烷基；RN2选自H、任选取代的C1－7烷基、C3－7杂环基和C5－6芳基；或RN1和RN2和它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮的C5－7杂环基。

Description

酞嗪酮衍生物及其作为治疗癌症的药物的用途
本发明涉及酞嗪酮衍生物及其作为药物的用途。具体地讲，本发明涉及这些化合物抑制聚(ADP-核糖)聚合酶-1活性的用途，所述酶也被称为聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基转移酶，统称为PARP-1。
哺乳动物酶PARP-1(一种113kDa的多结构域蛋白质)通过其识别和迅速结合DNA单链或双链断裂的能力参与了DNA损伤的信号传导(D′Amours等，Biochem.J.，342，249-268(1999))。
聚(ADP-核糖)聚合酶家族现在包括约18种蛋白质，所有这些蛋白质在其催化结构域中显示出一定量的同源性，但在其细胞功能上却不同(Ame等，Bioessays.，26(8)，882-893(2004))。在该家族中，PARP-1(最早发现的成员)和PARP-2是目前发现的仅有的通过发生DNA链断裂而刺激其催化活性的酶，这使得它们在该家族中是非常独特的。
现已知的是，PARP-1参与多种DNA相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复，并且对端粒长度和染色体稳定性也产生作用(d′Adda di Fagagna等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
对PARP-1调控DNA修复和其它过程的机理研究已经确认了它在细胞核内聚(ADP-核糖)链形成中的重要性(Althaus，F.R.和Richter，C.，“蛋白质的ADP核糖基化：酶学和生物学意义”(“ADP-Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance”)，Springer-Verlag，Berlin(1987))。与DNA结合的活化的PARP-1利用NAD+在多种核靶蛋白上来合成聚(ADP-核糖)，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Rhun等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998))。
聚(ADP-核糖基)化作用也与恶性转化有关。例如，PARP-1活性在分离的SV40-转化的成纤维细胞的核中更高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示比相当的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa等，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio等，Proc.Soc.Exp.Bioi.Med.，149，933-938(1975)；以及Hirai等，Cancer Res.，43，3441-3446(1983))。最近，与良性前列腺细胞相比在恶性前列腺肿瘤中具有显著增加水平的活性PARP(主要是PARP-1)被认为与较高水平的遗传不稳定性有关(McNealy等，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003))。
多种PARP-1的低分子量抑制剂已经用于阐明聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修复中的功能作用。在经烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制引起DNA链断裂和细胞杀灭的显著增加(Durkacz等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。
随后，已经证实，此类抑制剂通过抑制潜在的致命性损伤的修复而增强放射响应的效果(Ben-Hur等，British Journal of Cancer，49(增刊VI)，34-42(1984)；Schlicker等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。据报道PARP抑制剂在放射敏感的低氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US5,215,738和US 5,041,653)。在某些肿瘤细胞系中，PARP-1(和PARP-2)活性的化学抑制也与对极低剂量辐射的显著增敏有关(Chalmers，Clin.Oncol.，16(1)，29-39(2004))。
此外，PARP-1剔除(PARP-/-)动物在对烷化剂和γ-照射的响应中显示基因组不稳定性(Wang等，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier deMurcia等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。最近的数据表明PARP-1和PARP-2在基因组稳定性的保持方面均具有重叠和非冗余的功能，这使得它们均成为令人感兴趣的靶点(Ménissier-de Murcia等，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003))。
最近还有报道指出，对PARP的抑制具有抗血管生成的作用。其中报道了VEGF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)-诱导的HUVECS内增殖、迁移和管形成的剂量依赖性的减少(Rajesh等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，350，1056-1062(2006))。
PARP-1的作用已经在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤和神经毒性中得到证明(Cantoni等人，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo等人，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997))。PARP-1抑制剂的研究证实，导致DNA链断裂(其随后被PARP-1识别)的氧自由基DNA损伤是此类疾病状态的主要起因(Cosi等人，J.Neurosci.Res.，39，38-46(1994)；Said等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996))。最近，PARP已被证明在出血性休克的发病(Liaudet等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000))、黄斑变性中的与眼睛有关的氧化性损害(AMD)和色素性视网膜炎(Paquet-Durand等.，J.Neuroscience，27(38)，10311-10319(2007)以及器官如肺、心脏和肾的移植排斥中起作用(O’Valle等，Transplant.Proc.，39(7)，2099-2101(2007)。此外，利用PARP抑制剂的治疗表现出可减弱急性疾病如胰腺炎以及通过其中PARP起作用的机理所引起的肝和肺的损害(Mota等.，Br.J.Pharmacol.，151(7)，998-1005(2007)。
也已证明，哺乳动物细胞的有效的逆转录病毒感染受到PARP-1活性抑制的阻滞。已证实重组逆转录病毒载体感染的此类抑制作用发生在多种不同的细胞类型中(Gaken等，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996))。PARP-1抑制剂因而已被开发用于抗病毒疗法和癌症的治疗中(WO91/18591)。
此外，据推测PARP-1抑制可延缓人成纤维细胞老化特征的出现(Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994))和年龄相关性疾病例如动脉粥样硬化(Hans等人，Cardiovasc.Res.，(2008年1月31日))。这可能涉及PARP在控制端粒功能中所起的作用(d′Adda diFagagna等人，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
PARP抑制剂亦被认为适于治疗下列疾病：炎性肠病(Szabo C.，“在PARP作为治疗靶中聚(ADP核糖)聚合酶的激活在休克与炎症的发病机理中的作用(Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in thePathogenesis of Shock and Inflammation，In PARP as a TherapeuticTarget)”；Ed J.Zhang，2002，CRC Press；169-204)、溃疡性结肠炎(Zingarelli，B等.，Immunology，113(4)，509-517(2004))和克隆病(Jijon，H.B.等，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000))。
部分本发明的发明人已经描述过(WO 02/36576)一类作为PARP抑制剂的1(2H)-酞嗪酮化合物。这些化合物具有如下通式：
Figure G2008800194584D00041
其中A和B一起代表任选被取代的稠合芳环，其中RC是-L-RL。大量的实例为下式结构：
Figure G2008800194584D00042
其中R代表一个或多个任选的取代基。
部分本发明的发明人在WO 03/093261中描述了一种具体类型的上述化合物，它们具有以上所示的通式并且其中R在间位上，所公开的实施例具有选自下列的R基团：
Figure G2008800194584D00043
本发明人现已发现，具有与以上不同的取代基的化合物表现出令人惊奇的抑制PARP的活性和/或提高肿瘤细胞对放射疗法和各种化学疗法的敏感性的水平。另外，本发明化合物的稳定性通常高于WO 03/093261所列举的那些化合物。此外，有些本发明化合物在含水介质和磷酸盐缓冲液中均表现出良好的溶解性-提高的溶解性可用于将化合物配制成通过静脉内途径给药或用于儿科应用的口服制剂(例如液体和小片剂形式)的形式。本发明化合物的口服生物利用度可以得到提高。
与WO 03/093261所列举的化合物相关的其它化合物公开于共同未决的美国申请US11/550,004和共同未决的PCT申请WO 2007/045877中。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物：
(包括其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前药)
其中：
A和B一起代表任选取代的稠合的芳环；
X选自H和F；
R1和R2独立地选自H和甲基；
RN1选自H和任选取代的C1-7烷基；
RN2选自H、任选取代的C1-7烷基、C3-7杂环基和C5-6芳基；
或RN1和RN2和它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮的C5-7杂环基。
本发明的第二方面提供了含有第一方面的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的第三方面提供了第一方面的化合物在治疗人类或动物体的方法中的应用。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面中所定义的化合物在制备用于下列目的的药物中用途：
(a)通过抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性而防止聚(ADP-核糖)链形成；
(b)治疗下列疾病：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管的局部缺血性损伤；脑血管和心血管的再灌注损伤；神经毒性，包括中风与帕金森病的急性和慢性治疗；血管生成；出血性休克；与眼睛有关的氧化性损害；移植排斥；炎性疾病例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克隆病；多发性硬化症；糖尿病的继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗；胰腺炎；动脉粥样硬化；或通过抑制PARP活性能够改善的疾病；
(c)用作癌症治疗中的辅助治疗或用于增强肿瘤细胞对电离辐射或化疗药的响应。
具体地讲，本发明的第一方面所定义的化合物可以与下列药物一起在抗癌联合疗法中使用(或作为辅助剂)：烷化剂，例如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和氮烯唑胺(DTIC)；拓扑异构酶-1抑制剂，如拓扑替康、伊诺替康、卢比替康(Rubitecan)、依沙替康、勒托替康、吉马替康(Gimetecan)、氟替康(高喜树碱)；7-取代非硅杂替康(non-silatecans)；7-甲硅烷基喜树碱、BNP 1350；非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂例如吲哚并咔唑类，以及双重拓扑异构酶-I与II抑制剂，如苯并吩嗪类(benzophenazines)、XR 11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚类。此类组合可以根据特定药物的优选给药方法通过例如静脉制剂或通过口服给药。
本发明的另一方面提供了通过抑制PARP使疾病得以改善的治疗，该治疗包括给予有治疗需要的个体治疗有效量的如第一方面所定义的化合物，优选以药物组合物的形式给药，并且提供了对癌症的治疗，该治疗包括以组合的方式给予需要治疗的个体治疗有效量的如第一方面所定义的化合物，优选以药物组合物的形式给药，并且与放疗(电离辐射)或化疗药同时或依次使用。
另一方面，本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症的药物，该癌症为同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺乏的，或者用于治疗癌症患者，该癌症为HR依赖性DNA DSB修复活性缺乏的，包括给予所述患者治疗有效量的化合物。
HR依赖性DNA DSB修复途径经由同源机理修复DNA的双链断裂(DSB)，以重新生成连续的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001))。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE 11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。其它参与HR依赖性DNA DSB修复途径的蛋白质包括调节因子，例如EMSY(Hughes-Davies等，Cell，115，523-535页)。HR组分也描述在Wood等人，Science，291，1284-1289(2001)中。
HR依赖性DNA DSB修复缺乏的癌症可以包含或者由一种或多种癌细胞组成，相对于正常的细胞而言，它们通过该途径修复DNA DSB的能力降低或者消失，即HR依赖性DNA DSB修复途径的活性可能在一种或多种癌细胞中被降低或者消除。
HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性可能在患有HR依赖性DNA DSB修复缺乏型癌症的个体的一种或多种癌细胞中被消除。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分在本领域中被充分鉴定(例如参见Wood等人，Science，291，1284-1289(2001))，包括上文所列举的组分。
在某些优选的实施方案中，癌细胞可能具有BRCA1和/或BRCA2缺乏的表型，即BRCA1和/或BRCA2活性在该癌细胞中被降低或消除。具有这种表型的癌细胞可能是BRCA1和/或BRCA2缺乏的，即BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可能在该癌细胞中被降低或消除，例如通过编码核酸的突变或多态性，或者通过编码调节因子的基因，例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因的扩增、突变或多态性(Hughes-Davies等，Cell，115，523-535)，或者通过外遗传机制例如基因启动子甲基化。
BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤抑制剂，它们的野生型等位基因经常在杂合载体肿瘤中丧失(Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt等，Trends Mol Med.，8(12)，571-6(2002))。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的关联在本领域中已被充分确定(Radice，P.J.，Exp Clin CancerRes.，21(增刊3)，9-12(2002))。也有报道，编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增也与乳腺癌和卵巢癌有关。
BRCA1和/或BRCA2中突变的载体也会增加卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌发病的风险。
在某些优选的实施方案中，个体就BRCA1和/或BRCA2或其调节剂的一种或多种变异如突变和多态性而言是杂合的。BRCA1和BRCA2变异的检测在本领域中是已知的，例如描述于EP 699754；EP 705903；Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)；JanatovaM.等，Neoplasm，50(4)，246-50(2003))。BRCA2结合因子EMSY扩增的测定描述在Hughes-Davies等人，Cell，115，523-535中。
与癌症有关的突变和多态性可以通过检测变异核酸序列的存在而在核酸水平上检测，或者通过检测变异(也就是突变或等位基因变异)多肽的存在而在蛋白质水平上检测。
附图
图1是本发明化合物晶型的X-射线衍射图。
图2是相同晶型的DSC热分析图。
图3是相同晶型的TGA热分析图。
定义
本文所用的术语“芳环”在常规意义上是指环状芳族结构，即，具有离域π-电子轨道的环状结构。
稠合到主要核上的芳环、即通过-A-B-形成的芳环可进一步带有稠合的芳环(产生例如萘基或蒽基)。芳环可仅包含碳原子或可包含碳原子和一个或多个杂原子，所述的杂原子包括但不限于氮、氧和硫。芳环优选具有5或6个环原子。
芳环可任选地被取代。如果取代基本身包含芳基，则该芳基不能被认为是它所连接的芳基的一部分。例如，在本文中联苯基被认为是被苯基取代的苯基(包含单一芳环的芳基)。类似地，苄基苯基被认为是被苄基取代的苯基(包含单一芳环的芳基)。
在一组优选的实施方案中，芳族基团包含具有5或6个环原子的单一芳环，其环原子选自碳、氮、氧和硫，并且该环是任选取代的。这些基团的例子包括但不限于苯、吡嗪、吡咯、噻唑、异噁唑和噁唑。2-吡喃酮也可以被认为是芳环，但是是次优选的。
如果芳环具有6个原子，则优选至少4个或甚至5个或所有的环原子是碳。其它环原子选自氮、氧和硫，氮和氧是优选的。适当的基团包括具有下列原子的环：无杂原子(苯)；1个氮环原子(吡啶)；2个氮环原子(吡嗪、嘧啶和哒嗪)；1个氧环原子(吡喃酮)；和1个氧和1个氮环原子(噁嗪)。
如果芳环具有5个环原子，则优选环原子中的至少3个是碳。其它的环原子选自氮、氧和硫。适当的环包括具有下列原子的环：1个氮环原子(吡咯)；2个氮环原子(咪唑、吡唑)；1个氧环原子(呋喃)；1个硫环原子(噻吩)；1个氮和1个硫环原子(异噻唑、噻唑)；和1个氮和1个氧环原子(异噁唑或噁唑)。
芳环可在任何有效的环位置上带有一个或多个取代基。这些取代基选自卤素、硝基、羟基、醚、硫醇、硫醚、氨基、C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基。芳环还可带有一个或多个可一起形成环的取代基。尤其是，这些芳环可以是式-(CH2)m-或-O-(CH2)p-O-，其中m是2、3、4或5且p是1、2或3。
含氮的C5-7杂环基环：本文所用的术语“含氮的C5-7杂环基环”代表以下所定义的与杂环基有关的具有至少一个氮环原子的C5-7杂环基环。
烷基：本文所用的术语“烷基”代表从具有1至20个碳原子(另有指定除外)的烃化合物的碳原子上除去一个氢原子所得到的一价基团，它可以是脂族或脂环族，并且可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因而，术语“烷基”包括亚类链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等，见下文的讨论。
在烷基中，前缀(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子数或者碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”代表具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(低级烷基)、C1-7烷基、C1-10烷基和C1-20烷基。注意第一前缀可以根据其它限定而变化，例如，就不饱和的烷基而言，第一前缀必须至少是2；就环状烷基而言，第一前缀必须至少是3等等。
(未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一基(C11)、十二基(C12)、十三基(C13)、十四基(C14)、十五基(C15)和二十基(C20)。
(未取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
(未取代的)饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
链烯基：本文所用的术语“链烯基”代表具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C2-4链烯基、C2-7链烯基、C2-20链烯基。
(未取代的)不饱和链烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基：本文所用的术语“炔基”代表具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烷基：本文所用的术语“环烷基”代表也是环状基团的烷基；也就是从碳环化合物的碳环的脂环族环原子上除去一个氢原子所得到的一价基团，该碳环可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)，该基团具有3至20个碳原子(另有指定除外)，包括3至20个环原子。因而，术语“环烷基”包括亚类环烯基和环炔基。优选每个环具有3至7个环原子。环烷基的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。
环烷基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
饱和的单环烃化合物：
环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、薄荷烷(C10)；
不饱和的单环烃化合物：
环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；
饱和的多环烃化合物：
苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢萘)(C10)；
不饱和的多环烃化合物：
莰烯(C10)、苧烯(C10)、蒎烯(C10)；
具有芳族环的多环烃化合物：茚(C9)、二氢化茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。
杂环基：本文所用的术语“杂环基”代表从杂环化合物的环原子上除去一个氢原子所得到的一价基团，该基团具有3至20个环原子(另有指定除外)，其中1至10个是环杂原子。优选每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。
在本文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”代表具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
N1：氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂
Figure G2008800194584D00121
(C7)；
O1：氧杂环丙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂
Figure G2008800194584D00122
(C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
O2：二氧杂环戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三噁烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括从环状形式的糖类衍生的那些，例如，呋喃糖类(C5)，如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖；吡喃糖类(C6)，例如阿洛糖、阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”代表从C5-20芳族化合物的芳族环原子上除去一个氢原子所得到的一价基团，所述化合物具有一个环或者两个或多个环(例如稠合的)，并且具有5至20个环原子，其中至少一个所述环是芳族环。优选每个环具有5至7个环原子。
环原子可以都是碳原子，如“碳芳基”，在这种情况下，该基团可以适宜地被称为“C5-20碳芳基”。
不具有环杂原子的C5-20芳基(也就是C5-20碳芳基)的实例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)的那些基团。
或者，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如“杂芳基”。在这种情况下，该基团可以适宜地被称为“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”表示环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选每个环具有5至7个环原子，其中0至4个是环杂原子。
C5-20杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的C5杂芳基：呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(氮杂环戊二烯)、咪唑(1，3-二氮杂环戊二烯)、吡唑(1，2-二氮杂环戊二烯)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑；以及从下列化合物衍生的C6杂芳基：异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪，例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。
杂芳基可以经由碳或杂环原子键合。
包括稠合环的C5-20杂芳基的实例包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚的C9杂芳基；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的C10杂芳基；衍生自吖啶和呫吨的C14杂芳基。
本文所用的术语“C5-6芳基”代表从C5-6芳族化合物的芳族环原子上除去一个氢原子所得到的一价基团，所述化合物具有一个含有5或6个环原子的芳环。在以上关于“C5-20芳基”的定义中给出了实例和进一步的限制。
上述烷基、杂环基和芳基无论是单独还是作为其它取代基的一部分，本身可以任选地被一个或多个基团取代，取代基选自它们自身和下文列举的另外的取代基。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也被称为C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
硝基：-NO2。
氰基(腈、甲腈)：-CN。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如H、C1-7烷基(也被称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氨基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，如关于氨基所定义的。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成杂环结构的酰氨基，例如哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基和哌嗪基羰基。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也被称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或者在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶-1-基、哌嗪基、全氢二氮杂基、吗啉-4-基和硫吗啉-4-基。环状氨基可以在它们的环上被本文所定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯基和酰氨基。
酰基酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，最优选H，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰基酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起构成环状结构，在例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二酰亚氨基中：
琥珀酰亚氨基            马来酰亚氨基                 邻苯二酰亚氨基
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立为氨基取代基，如关于氨基所定义，R1为脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHCONHPh。
酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
巯基：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R为硫醚取代基，例如C1-7烷基(也被称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
亚砜(亚磺酰基)：-S(＝O)R，其中R为亚砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰基(砜)：-S(＝O)2R，其中R为砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，如关于氨基所定义。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义，R为磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
如上所述，构成以上所列取代基的基团(例如C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基)本身可以被取代。因而，上述定义涵盖被取代的取代基。
其它实施方案
下面的实施方案在合适的情况下可涉及本发明的所有方面。
在本发明中，通过-A-B-表示的稠合的芳环可仅由碳环原子组成，因此可以是苯、萘，更优选苯。如上所述，这些环可被取代，但在有些实施方案中优选是未取代的。
如果通过-A-B-表示的稠合的芳环带有一个或多个取代基，则这些取代基优选连接到其本身被连接到中心环中碳原子的α-位上的原子上。因此，如果稠合的芳环是苯环，则优选的取代基位置如下式中的＊所示：
Figure G2008800194584D00161
该取代基可选自卤素，更优选F。
X优选是F。
R1和R2都是H或甲基，或R1和R2分别是H和甲基。优选R1和R2分别是H和甲基。
如果RN1是C1-7烷基，则它可以是未取代的，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环丁基、环己基，或被例如选自下列的取代基所取代：卤素(F)、羟基、烷氧基(甲氧基)和C5-6芳基(吡啶基、苯基)。
如果RN2是C1-7烷基，则它可以是未取代的，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环丁基、环己基，或被例如选自下列的取代基所取代：卤素(F)、羟基、烷氧基(甲氧基)和C5-6芳基(吡啶基、苯基)。
如果RN2是C3-7杂环基，则它可以是取代的或未取代的。取代基可包括C1-7烷基、卤素、羟基、烷氧基和氨基。它可以是C3、C4、C5、C6或C7杂环基，可含有1、2或3个环杂原子并且可含有不饱和键。在某些实施方案中，RN2是C5-6杂环基，例如4，5-二氢-噻唑-2-基。
如果RN2是C5-6芳基，则它可以是取代的或未取代的。取代基可包括C1-7烷基、卤素、羟基、烷氧基和氨基。它可以是C5(吡咯基、噁唑基)或C6芳基(苯基、吡啶基、吡嗪基)。
RN1和RN2可相同，即可选自H和任选取代的C1-7烷基。尤其是，当RN1和RN2相同时，它们选自未取代的C1-7烷基，例如甲基、乙基、异丙基。
当RN2是C3-7杂环基或C5-6芳基或是被C5-6芳基取代的C1-7烷基时，RN1可以是氢。
如果RN1和RN2和它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮的C5-7杂环基，则该基团选自吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉。C5-7杂环基可以是取代的或未取代的。如果C5-7杂环基是取代的，则取代基可选自C1-7烷基(甲基、乙基)、C5-6芳基(呋喃基)、羟基和C1-7烷氧基(甲氧基)。这些取代基可在任何的环位置上。在本发明中所述基团的例子包括但不限于吡咯烷、2，6-二甲基-吗啉、1，2，3，6-四氢-吡啶、2-甲基-吡咯烷、哌啶、吗啉代、2-甲基-哌啶、3-羟基-哌啶、硫代吗啉、2-乙基-哌啶、4，4-二甲基-哌啶、3，3-二甲基-哌啶、2-呋喃-2-基-吡咯烷和2，2，6，6-四甲基-哌啶。
特别令人感兴趣的化合物是3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)。
包括的其它形式
包括在上文中的还包括这些取代基的已知的离子、盐、溶剂合物和被保护的形式。例如，当提及羧酸(-COOH)时，应当包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、其盐或溶剂合物以及常规的被保护形式。同样，当提及氨基时，应当包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基的常规被保护形式。同样，当提及羟基时，还应当包括其阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂合物以及羟基的常规被保护形式。
异构体、盐、溶剂合物、被保护形式和前药
某些化合物可能存在一种或多种特定的几何、光学、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式(cis)-与反式(trans)-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮-、烯醇-与烯醇化物-型；顺(syn)-与反(anti)-型；顺错-与反错-型；α-与β-型；轴向与平伏型；船式-、椅式-、扭曲-、信封-与半椅式-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
如果化合物为结晶形式，则它可以存在多种不同的多晶型。
需要注意的是，除了下文关于互变异构型的讨论外，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构(或构成)异构体(即在原子之间的连接不同而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，当提及甲氧基-OCH3时，不应当被理解为是指其结构异构体羟甲基-CH2OH。同样，当提及邻-氯苯基时，不应当被理解为是指其结构异构体，即间-氯苯基。然而，当提及一类结构时，应当包括属于这种类别的结构异构型(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构型，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互变异构对中：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。
与本发明特别相关的是以下所示的互变异构对：
需要注意的是，在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O等等。
除非另有指定，提及特定化合物时应当包括全部此类异构型，包括其(全部或部分)外消旋的及其它混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱手段)此类异构型的方法在本领域中是已知的，或者通过已知方式调整本文所述方法或已知方法而容易地获得。
当R1是H且R2是甲基时，本发明化合物具有如下式中的＊所示的手性中心：
Figure G2008800194584D00192
提及该化合物时应当包括立体异构形式以及(全部或部分)外消旋体及其它混合物。
在通过手性HPLC分离后，化合物9在溶液中静置时会成为差向异构体。
除非另有指定，提及特定化合物时应当也包括例如如下文所讨论的其离子、盐、溶剂合物和被保护的形式，以及它的不同多晶型。
如果适宜或者需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等，“药学可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
例如，如果化合物是阴离子性的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以与适当的阳离子生成盐。适当的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，其它阳离子如Al3+。适当的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些适当的取代的铵离子的实例是从下列衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子性的或者具有可以是阳离子的官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，则可以与适当的阴离子生成盐。适当的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡糖酸。适当的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
在本发明中特别令人感兴趣的盐是：盐酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐、硫酸盐和磷酸盐，尤其是盐酸盐。
如果适宜或者需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以适宜地被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
如果适宜或者需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的化学保护形式。在本文中使用的术语“化学保护形式”表示其中一个或多个反应性官能团被保护免于发生不需要的化学反应的化合物，也就是说为被保护的或保护基团(也称被掩蔽或掩蔽基团或者被封闭或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行其它未保护的反应性官能团参与的反应，而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可以除去保护基团，而基本上不影响分子的其余部分。例如参见有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wileyand Sons，1999)。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别被保护为缩醛或缩酮，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇的反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下，采用大量过量的水，通过水解作用可容易地再生出醛或酮基团。
例如，胺基团可以被保护为例如酰胺或氨甲酸酯，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下，为N-氧化物(＞NO·)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。
例如，巯基可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
如果适宜或需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的前药形式。本文所用的术语“前药”代表在被代谢时(例如体内)能够产生所需的活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的处理加工、给药或代谢的性质。
例如，有些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的、易于代谢的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，得到活性药物。这类酯可以如下形成：通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用，如果适当的话，预先保护存在于母体化合物中的任何其它反应性基团，需要时随后除去保护。此类易于代谢的酯的实例包括下列酯：其中R是C1-20烷基(例如-Me、-ET)；C1-7氨基烷基(例如氨乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己氧基-羰基氧基甲基、1-环己氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
其它适当的前药形式包括膦酸酯和羟乙酸盐。特别的是，羟基(-OH)可以如下被制成膦酸酯前体药物：先与氯代二苄基亚磷酸酯反应，随后进行氢化，形成膦酸酯基-O-P(＝O)(OH)2。此类基团可以在代谢期间被磷酸酶裂解，获得具有羟基的活性药物。
而且，某些前药可以被酶活化而得到活性化合物，或得到在经过进一步的化学反应之后产生活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷结合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
化合物9的盐酸盐
化合物9的盐酸盐及其特定晶型(以下称作“9a型1”)是本发明的一个方面，如以下实施例所述。9a型1的特征在于，当用CuKa放射测定时，可以提供下列2θ值中的至少一个：11.6和24.6°。9a型1的特征还在于具有包含如实施例6的表B所列出的10个最突出的峰中的2个或多个的X-射线衍射图。9a型1的特征还在于提供了基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。这些峰可在所述的值上或在所述值任一侧的0.5°2θ范围内。
当指明本发明的一个方面涉及9a型1时，结晶度适宜地大于约60％，更适宜地大于约80％，优选大于约90％，更优选大于约95％。最优选结晶度大于约98％。
9a型1提供了基本上与图1所示的相同的X-射线粉末衍射图并且基本上具有实施例6的表B所示的10个最突出的峰(角度2-θ值)。应当理解，X-射线粉末衍射图的2-θ值在不同仪器或不同样品间会有轻微的变化，因此所引用的值不应理解成是绝对的。
已知的是，可得到具有一个或多个与测量条件(例如所用的设备或仪器)有关的测量误差的X-射线粉末衍射图。尤其通常已知的是，X-射线粉末衍射图中的强度可随着测量条件而变动。因此，应该理解，本发明的9a型1不限于可提供与图1所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的结晶，并且任何可提供与图1所示的实质相同的X-射线粉末衍射图的结晶都落入本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的实质等同性。
X-射线粉末衍射领域的技术人员将会意识到峰的相对强度可受到例如粒径大于30微米的颗粒和可影响样品的分析的非单一纵横比的影响。本领域技术人员还会认识到反射的位置可受到样品位于衍射计中的精确高度和衍射计的零点校准的影响。样品的表面平面度也具有细微的影响。因此，所述的衍射图数据不应该被认为是绝对值(Jenkins，R & Snyder，R.L.‘X-射线粉末衍射入门’John Wiley & Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-射线衍射方法)。
一般地讲，在X-射线粉末衍射图中衍射角的测量误差大约是加上或减去0.5°2-θ，当考虑图1中的X-射线粉末衍射图时以及当阅读表B时，应该考虑该测量误差的度数。此外，应该理解，强度可能随着实验条件和样品的制备而波动(优选定向)。
缩写
为方便起见，多种化学基团可以用熟知的缩写代表，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，多种化合物用熟知的缩写代表，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
合成
本发明的式I化合物：
Figure G2008800194584D00251
可从式2化合物通过与适当的胺HNRN1RN2在适当的有机溶剂例如乙腈中反应来合成：
Figure G2008800194584D00252
式2
其中R是砜取代基诸如甲基或4-甲基苯基。
式2化合物可从式3化合物：
Figure G2008800194584D00253
式3
通过首先与碱诸如三乙胺反应、然后与适当的磺酰氯RSO3Cl反应来得到。
式3化合物可从式4化合物利用适当的脱保护条件合成：
Figure G2008800194584D00254
式4
其中Prot是羟基保护基例如甲硅烷基醚(TBDMS)。
式4化合物可通过式5的中间体合成：
Figure G2008800194584D00261
式5
其中OProt’代表正交保护的羟基例如C1-4烷氧基(OEt)，该中间体通过将式6化合物：
Figure G2008800194584D00262
式6
和式7化合物偶联来制得：
Figure G2008800194584D00263
式7
脲键的形成反应在标准条件下进行。式7化合物可通过例如在碳酸钾和Hunig’s碱的存在下将式8和9的化合物偶联来合成：
Figure G2008800194584D00264
式8
Figure G2008800194584D00265
式9
式6化合物可通过已知方法合成，如下所示。
本发明的式I化合物：
Figure G2008800194584D00266
还可从式6化合物：
Figure G2008800194584D00271
式6
通过与式10化合物反应来合成：
Figure G2008800194584D00272
式10
该化合物发生环闭合。式6化合物可通过Curtius反应从相应的羧酸得到。
用途
本发明提供了活性化合物，特别是在抑制PARP-1的活性中具有活性的化合物。
本文所用的术语“有活性的”涉及能够抑制PARP-1活性的化合物，特别是包括具有内在活性的化合物(药物)以及此类化合物的前药，这些前药本身可能很少或没有内在活性。
在下文实施例中描述了一种可以方便地用于评估由特定化合物所产生的PARP-1抑制作用的分析方法。
本发明还提供了抑制细胞中PARP-1活性的方法，它包括使所述细胞与有效量的活性化合物(优选药学上可接受的组合物形式)接触。该方法可以在体外或体内实施。
例如，可以使细胞样品在体外生长，使活性化合物与所述细胞接触，观察该化合物对这些细胞的作用。作为“作用”的实例，可以测定在某一时间内完成的DNA修复的量。若发现活性化合物对细胞产生影响，则可将其用作化合物在治疗携带相同细胞型细胞的患者的方法中的有效性的预测或诊断标志。
就治疗病症而言，本文所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论是对人类还是动物(例如在兽医应用中)，其中达到一定的所需治疗效果，例如病症进展的抑制，包括进展速度降低、进展速度的终止、病症的改善和病症的治愈。也包括作为预防性措施的治疗(即预防)。
本文所用的术语“辅助手段”涉及活性化合物与已知治疗手段的联合应用。此类手段包括用于治疗不同类型癌症的药物细胞毒性方案和/或电离放射。确切而言，该活性化合物已知可增强多种癌症化学疗法的治疗作用，这包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒物和大多数已知的烷化剂。
活性化合物也可以用作抑制PARP的细胞培养添加剂，例如从而使得细胞对已知的化学治疗剂或体外电离放射治疗敏感。
活性化合物也可以用作体外分析方法的一部分，例如为了测定候选宿主是否可能从有关化合物治疗中受益。
给药
活性化合物或含有活性化合物的药物组合物可以通过任何适当的给药途径给药于个体，无论是系统性/外周性还是在需要的作用部位给药，包括但不限于口服(例如吞服)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼、口腔和舌下)；肺(例如吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠；阴道；肠胃外，例如注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过药库植入，例如皮下或肌内。
所述个体可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长目动物、类人猿(例如猴或猿)、猴(例如狨、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
制剂
尽管活性化合物可以单独给药，但优选其作为药物组合物(例如制剂)使用，该组合物包含至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它材料和任选的其它治疗或预防药物。
因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物以及制备药物组合物的方法，包括将至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种如本文所述的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅料、稳定剂或其它材料混合。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，即它们在合理的医药判断范围内适用于与个体(例如人)的组织接触，而没有过分的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症，具有合理的利益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂的其它成分相容方面也必须是“可接受的”。
适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以参见标准的药学著作。参见例如“药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)”，第2版(M.Ash和I.Ash编辑)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，纽约，USA)、“Remington药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”。第20版，Lippincott，Williams & Wilkins出版，2000和“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，第2版，1994。
制剂可以适宜地以单位剂型存在，可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所述方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。一般而言，制剂如下制备：使活性化合物与液体载体或细粉固体载体或者以上两种载体均匀和紧密地相混合，然后需要时使产品成形。
制剂可以是液体、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓、软膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷雾剂、烟雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、干糖浆剂或气雾剂的形式。
适合于口服给药(例如吞服)的制剂可以为离散的单元，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一单元含有预定量的活性化合物；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；大丸剂；干糖浆；或者糊剂。
片剂可以通过常规方法制备，例如压制或模制，任选含有一种或多种辅助成分。压制片可以如下制备：在适当的机械中压制自由流动形式的活性化合物，例如粉末或颗粒，任选与一种或多种下列成分混合：粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)；防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片可以如下制备：在适当的机械中将用惰性液体稀释剂湿润了的粉状化合物的混合物模制成形。片剂可以任选被包衣或刻痕，并且可以采用例如不同比例的(以提供所需的释放特性)羟丙基甲基纤维素进行配制以使得其中的活性化合物缓释或控释。片剂可以任选地进行肠溶包衣，从而可以在肠道部分而非胃中释放。
适合于局部给药(例如透皮、鼻内、眼、口腔和舌下)的制剂可以被配制成软膏剂、霜剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，制剂可以包括贴剂或敷料，例如浸渍有活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘附性硬膏剂。
适合于口腔局部给药的制剂包括糖锭(losenge)，其在经过矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性化合物；软锭(pastille)，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性化合物；以及漱口剂，其在适当的液体载体中包含活性化合物。
适合于眼睛局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或悬浮在适当的载体中，尤其是用于活性化合物的水性溶剂。
其中载体为固体的适合于鼻腔给药的制剂包括粒径例如在约20至约500微米范围内的粗粉，可以采取鼻吸的方式给药，也就是说通过鼻腔从紧邻鼻放置的粉剂容器中迅速吸入。其中载体为液体的并用于以例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或通过雾化器以气雾剂给药的适当的制剂包括活性化合物的水溶液或油溶液。
适合于吸入给药的制剂包括从加压装置中释放的以气雾剂存在的那些制剂，采用适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。
适合于经由皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制在软膏剂中时，活性化合物可以任选与石蜡类或水混溶性软膏基质一起使用。或者，可以采用水包油型霜剂基质将活性化合物配制在霜剂中。如果需要的话，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％w/w多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可能需要包含促进活性化合物穿过皮肤或其它病患区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
当配制成局部乳剂时，油相可以任选地仅包含乳化剂，或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。总体而言，乳化剂与稳定剂一起(或者没有稳定剂)构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化性软膏基质，后者构成霜剂的油性分散相。
适当的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择是基于获得所需的化妆品特性，因为活性化合物在大多数可用于药物乳剂的油中的溶解度可能非常低。因而，霜剂应当优选是非油腻、非掉色和可洗涤的产品，具有适当的粘稠度，以避免从管或其它容器中泄露。可以使用直链或支链一元或二元烷基酯，例如异己二酸二酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或已知称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，后三者是优选的酯。它们可以单独或组合使用，这取决于所需的性质。或者，可以使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于直肠给药的制剂可以为栓剂，其含有适当的基质，包括例如可可脂或水杨酸酯。
适合于阴道给药的制剂可以为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除了活性化合物以外其还含有本领域已知的适当的载体。
适合于肠胃外给药(例如注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和皮内注射)的制剂包括水性与非水性的等渗、无热原、无菌注射溶液，它可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使得制剂与受药者血液等渗的溶质；水性与非水性无菌混悬液，它可以含有助悬剂和增稠剂；脂质体或其它微粒系统，它们被设计成使化合物靶向于血液组分或者一种或多种器官。适用于这类制剂中的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，活性化合物在溶液中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可存放于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，仅需在使用前加入无菌液体载体例如注射用水即可。即时注射溶液和混悬液可以自无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。制剂可以是脂质体或其它微粒系统的形式，它们被设计成使活性化合物靶向于血液组分或者一种或多种器官。
剂量
可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适当剂量可以因患者而异。最佳剂量的确定通常包括本发明治疗的治疗有益水平与任何风险或有害副作用之间的平衡。所选择的剂量水平将依赖于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、联合使用的其它药物、化合物和/或物质，以及患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况与既往病史。化合物的量和给药途径最终将取决于医师，不过一般而言，该剂量为能够达到在作用部位获得所需要的效果的局部浓度，而同时不导致实质性的伤害或有害副作用。
体内给药可以在治疗过程中以一个剂量、连续或间歇的(例如以适当间隔分开的多剂量)完成。确定最有效的给药方法和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，取决于治疗所用制剂、治疗目的、待治疗的靶细胞和待治疗的个体。单次或多次给药可以以主治医师选择的剂量水平和方式进行。
一般而言，活性化合物的适当的剂量范围为每千克个体体重每天约100μg至约250mg。若活性化合物为盐、酯、前药等，则根据母体化合物计算给药量，因此所用的实际重量会按比例增加。
实施例
通用实验方法
制备型HPLC
仪器：以电喷雾离子化模式操作的Waters ZQ LC-MS系统No.LAA254。
流动相A：0.1％甲酸的水溶液
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液
柱：Genesis C184μm 50x 4.6mm
流速：2.0ml/min
PDA扫描范围：210-400nm。
梯度1：
  时间(分钟)   ％B
  1   5
  5   95
  10   95
  10.5   5
  11   5
梯度2：
  时间(分钟)   ％B
  1   5
  20   95
  23   95
  24   5
  25   5
NMR
1H NMR和13C NMR通常采用Bruker DPX 300光谱仪分别在300MHz和75MHz下记录。化学位移按百万分之份数(ppm)、相对于内标四甲基硅烷的δ报告。除非另有说明，全部样品均溶解于DMSO-d6中。
实施例1
Figure G2008800194584D00341
化合物1按照WO 03/093261的实施例23所述的方法合成，在本文中将该专利引入作为参考。
(a)4-(4-氟-3-异氰酸基-苄基)-2H-酞嗪-1-酮(2)
向4-(3-氨基-4-氟-苄基)-2H-酞嗪-1-酮(1)(4.0g，14.8mmol)的无水DCM(1.6L)和三乙胺(4.62mL，40.86mmol)悬浮液中滴加预先形成的三光气(2.75g，9.28mmol)的无水DCM(327mL)溶液并在室温下搅拌70分钟。然后将反应混合物真空浓缩至干得到灰色固体。在LC-MS分析中具有单个峰(收率被认为是定量的)，未进行纯化。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.49分钟，(M+MeOH)328.0。
(b)2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-丙酸乙酯(4)
向(D/L)-丙氨酸乙酯盐酸盐(19.0mmol，2.92g)的DMF(100ml)悬浮液中加入碳酸钾(42.75mmol，5.9g)，然后加入Hunig’s碱(7.5ml 42.8mmol)。然后将混合物加热至90℃并在2小时内滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3)(20.9mmol，5.0g)。将反应混合物在90℃下继续保持16小时，然后冷却至室温。将形成的悬浮液过滤并用DMF洗涤(2x 30ml)。将滤液真空浓缩并且不需要进一步纯化即可用于下一步骤。(Rf 0.55DCM/乙酸乙酯8∶3，含有对甲氧基苯甲醛)。
(c)1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(6)
向溶于干燥DMF(100ml)的粗产物2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-丙酸乙酯(4)(20.9mmol)中加入硫酸镁(～4.0g)。将悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。将滤液用4-(4-氟-3-异氰酸基-苄基)-2H-酞嗪-1-酮(2)(6.07g，20.9mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到粗油。将该物质进行快速色谱，最初用DCM/甲醇1％洗脱，在5个柱体积内增加至2％甲醇。分离得到棕色油状所需产物。LC-MS中的主要成分(4.2g，76％的纯度)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.32分钟(M+H)525。该物质不需要任何进一步的纯化即可用于随后的反应。
(d)3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(7)
向溶于THF(50ml)的1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(6)(4.2g，76％的纯度)溶液中加入TBAF(1.82g，6.96mmol)。将溶液在室温下搅拌20分钟，然后用水(80ml)稀释。然后将混合物用DCM萃取(4x 40ml)，将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩得到浅黄色油，将其进行快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇1％洗脱得到白色固体。在LC-MS中具有单个峰(1.73g，99％的纯度)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝2.83分钟(M+H)411。
(e)甲磺酸2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酯(8)
向3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(7)(1.73g，4.22mol)的无水DCM(30ml)溶液中加入三乙胺(0.95ml，7.0mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.47ml，6.130mol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后用水(20ml)稀释。将混合物用DCM萃取(1x25ml)，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到米色固体。在LC-MS中具有单个峰(1.9g，95％的纯度)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.11分钟(M+H)489。
(f)库合成
向甲磺酸2-{3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酯(8)(25mg，0.051mmol)的干燥乙腈(3ml)溶液中加入适当的胺(0.26mmol)并将样品在40℃下搅拌16小时。然后将反应混合物进行制备型HPLC色谱得到以下所列的化合物。
Figure G2008800194584D00371
Figure G2008800194584D00372
Figure G2008800194584D00381
＊＝梯度1；所有其它的是梯度2
在以下实施例中，NMR波谱在配备有5mm QNP探针的BrukerAvance 400MHz NMR谱仪上得到。
实施例2
Figure G2008800194584D00391
(a)2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)丙酸甲酯(32)
将N，N-二异丙基乙基胺(749ml，4298.59mmol)滴加到DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(30)(200g，1432.86mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(31)(249g，1432.86mmol)和碘化钾(7.60ml，143.29mmol)的DMF(10vol)(2001ml)溶液中，在氮气下在1小时内升温至80℃。将形成的浆液在室温下搅拌1天。
将反应混合物过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用3至5％甲醇氨的DCM溶液梯度洗脱。将纯级分蒸发至干得到黄色油状的2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)丙酸甲酯(32)(63.0g，21.95％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.16(3H，d)，1.62-1.73(4H，m)，1.99(1H，s)，2.30-2.61(8H，m)，3.29(1H，q)，3.63(3H，s)。
化合物33按照WO 2004/080976(化合物B)所述的方法合成，在本文中将该专利引入作为参考。
(b)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)
将2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)丙酸甲酯(32)(135g，613.54mmol)的乙腈(1226ml，6.7vol)溶液于85℃下在10分钟内在氮气下滴加到搅拌着的2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(33)(183g，613.54mmol)和三乙胺(188ml，1349.79mmol)的乙腈(20vol)(3652ml)浆液中。向形成的悬浮液中在5分钟内滴加叠氮磷酸二苯酯(145ml，674.90mmol)的乙腈(604ml，3.3vol)溶液中并将反应液搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶于DCM(1830ml，10vol)，然后依次用水(1830ml x 2，10vol x 2)、饱和NaHCO3(1830ml，10vol)和饱和盐水(1830ml，10vol)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用3至5％甲醇氨的DCM溶液梯度洗脱。将纯级分蒸发至干得到白色泡沫状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(271g，95％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.41(3H，d)，1.60-1.72(4H，m)，2.46(4H，d)，2.55-2.66(2H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.65(1H，t)，4.31-4.44(3H，m)，7.34(2H，dd)，7.46-7.53(1H，m)，7.84(1H，td)，7.90(1H，td)，7.98(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.62(1H，s)
实施例3
(a)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐(9a)
(i)将盐酸(HCl的IPA溶液5N至6N)(216μl，1.08mmol)在20℃下于10分钟内在氮气下滴加到3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用MeOH(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐(504mg，93％)，其不经进一步纯化即可使用。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.43(3H，d)，1.88-2.00(4H，m)，3.04(2H，d)，3.26(1H，s)，3.51-3.60(3H，m)，4.00(1H，s)，4.14(1H，s)，4.34(2H，s)，4.50(1H，s)，7.31-7.36(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，7.99(1H，d)，8.25-8.28(1H，m)，10.81(1H，s)，12.62(1H，s)
(ii)将步骤(i)得到的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐(281g，562.04mmol)在氮气下溶于乙酸乙酯(2810ml，10vol)。将形成的浆液在室温下搅拌5天。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(562ml，2vol)洗涤并真空干燥得到白色结晶固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐(266g，95％)。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.43(3H，d)，1.88-2.00(4H，m)，3.04(2H，d)，3.26(1H，s)，3.51-3.60(3H，m)，4.00(1H，s)，4.14(1H，s)，4.34(2H，s)，4.50(1H，s)，7.31-7.36(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，7.99(1H，d)，8.25-8.28(1H，m)，10.81(1H，s)，12.62(1H，s)(b)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮丁二酸盐(9b)
将丁二酸(127mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液在20℃及氮气下于5分钟内滴加到搅拌着的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用TBME(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮丁二酸盐(453mg，72.2％)，其不经进一步纯化即可使用。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.41(3H，d)，1.66-1.71(4H，m)，2.38(2H，s)，2.56(4H，s)，2.61-2.78(2H，m)，3.28(1H，dd)，3.68(1H，dt)，4.33-4.45(1H，m)，4.35(2H，s)，7.35(2H，dd)，7.46-7.52(1H，m)，7.84(1H，td)，7.90(1H，td)，7.98(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.62(1H，s)
(c)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮富马酸盐(9c)
将富马酸(125mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液在20℃及氮气下于10分钟内滴加到搅拌着的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用TBME(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮富马酸盐(485mg，78％)，其不经进一步纯化即可使用。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.34(3H，d)，1.60-1.74(4H，m)，2.51-2.94(6H，m)，3.27(1H，dt)，3.69(1H，quintet)，4.27(2H，s)，4.34(1H，d)，6.47(1.5H，s)，7.22-7.32(2H，m)，7.40(1H，ddd)，7.76(1H，td)，7.82(1H，td)，7.90(1H，d)，8.19(1H，dd)，12.55(1H，s)
(d)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(9d)
将甲磺酸(70.7μl，1.08mmol)在20℃及氮气下于5分钟内滴加到3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(479mg，79％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.43(3H，d)，1.80-1.95(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.33(3H，s)，3.03-3.16(2H，m)，3.28(2H，d)，3.45-3.69(3H，m)，3.89-4.03(1H，m)，4.36(2H，s)，4.43(1H，d)，7.29-7.41(2H，m)，7.50-7.57(1H，m)，7.84(1H，td)，7.90(1H，td)，7.98(1H，d)，8.27(1H，dd)，9.43(1H，s)，12.63(1H，s)。
(e)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮甲苯磺酸盐(9e)
将一水合对甲苯磺酸(192μl，1.19mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液在20℃及氮气下于5分钟内滴加到搅拌着的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮甲苯磺酸盐(527mg，77％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.43(3H，d)，1.79-1.93(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.29(3H，s)，3.03-3.16(2H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.45-3.67(4H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.36(2H，s)，4.41(1H，s)，7.12(2H，d)，7.29(1H，s)，7.38(1H，t)，7.48(2H，dt)，7.51-7.59(1H，m)，7.84(1H，td)，7.90(1H，td)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，9.32(1H，s)，12.63(1H，s)
(f)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮马来酸盐(9f)
将马来酸(125mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液在20℃及氮气下于5分钟内滴加到搅拌着的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮马来酸盐(490mg，78％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.43(3H，d)，1.79-2.13(4H，m)，3.19-3.41(6H，m)，3.45-3.58(1H，m)，3.89-4.01(1H，m)，4.37(2H，s)，4.38-4.47(1H，m)，6.04(2H，s)，7.20-7.33(1H，m)，7.38(1H，t)，7.52-7.60(1H，m)，7.84(1H，td)，7.90(1H，td)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.63(1H，s)
(g)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮硫酸盐(9g)
将硫酸(58.6μl，1.08mmol)在20℃及氮气下于5分钟内滴加到3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮硫酸盐(522mg，86％)。1HNMR(400.132MHz，DMSO)δ1.36(3H，d)，1.71-1.87(2H，m)，1.88-2.03(2H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.16-3.26(2H，m)，3.38-3.60(3H，m)，3.82-3.94(1H，m)，4.29(2H，s)，4.31-4.41(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.30(1H，t)，7.44-7.51(1H，m)，7.77(1H，td)，7.83(1H，td)，7.91(1H，d)，8.19(1H，dd)，9.28(1H，s)，12.55(1H，s)
(h)3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮磷酸盐(9h)
将磷酸(73.8μl，1.08mmol)在20℃及氮气下于5分钟内滴加到3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(9)(500mg，1.08mmol)的MeOH(10vol)(4994μl)溶液中。将形成的溶液搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集，用Et2O(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮磷酸盐(422mg，69.7％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.42(3H，d)，1.77(4H，s)，2.70-3.01(6H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.76(1H，dt)，4.35(2H，s)，4.41(1H，d)，7.31-7.41(2H，m)，7.49(1H，ddd)，7.84(1H，td)，7.90(1H，td)，7.99(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.63(1H，s)
实施例4
化合物9：
Figure G2008800194584D00451
具有所示的手性中心。将该外消旋混合物利用手性制备型HPLC分离。
该分离在Rainin制备机器(prep machine)(200ml头)上利用Merck100mm 20μm Chiralpak AD柱进行。洗脱剂是异己烷、乙醇和甲醇的混合物(70∶15∶15)，流速为190ml/分钟。分析在215nm的波长下进行。利用样品浓度12.5mg/ml、注射体积40ml和运行时间3小时可达到两种异构体的完全分离。
然而，在静置时，化合物9在溶液中会发生外消旋化。
实施例5
为了评价化合物的抑制作用，利用下列分析方法测定IC50值(Dillon等，JBS.，8(3)，347-352(2003))。
将从Hela细胞核提取物中分离的哺乳动物PARP与Z-缓冲液(25mMHepes(Sigma)；12.5mM MgCl2(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10％甘油(Sigma)；0.001％NP-40(Sigma)；pH7.4)一起在96孔FlashPlates(商标)(NEN，UK)中温育，加入不同浓度的所述抑制剂。全部化合物均用DMSO稀释，最终测定浓度在10与0.01μM之间，每孔中DMSO的最终浓度为1％。每孔的总测定体积为40μl。
在30℃下温育10分钟后，加入10μl反应混合物引发反应，该反应混合物中含有NAD(5μM)、3H-NAD和30聚双链DNA-寡聚物。指定的阳性和阴性反应孔与化合物孔(未知)一起处理，以计算酶活性％。然后将板振摇2分钟，在30℃下温育45分钟。
在温育之后，向每孔加入50μl 30％乙酸猝灭反应。然后将板在室温下振摇1小时。
将板转移至TopCount NXT(商标)(Packard，UK)进行闪烁计数。所记录的数值是每孔计数30秒后得到的每分钟的计数(cpm)。
然后采用下列方程计算每种化合物的酶活性％：
Figure G2008800194584D00461
计算IC50值(抑制50％酶活性的浓度)，它是在不同浓度范围内测定的，该浓度通常从10μM至0.001μM。将该IC50值用作对比值，以确定增加的化合物的效能。
化合物9至11的平均IC50低于0.1μM。
化合物的平均IC50值如下所示：
  化合物   平均IC50(μM)
  9   0.0038
  10   0.0031
  11   0.0033
  12   0.0030
  13   0.0031
  14   0.0035
  15   0.0030
  16   0.0029
  17   0.0040
  18   0.0038
  19   0.0040
  20   0.0032
  21   0.0026
  22   0.0029
  23   0.0046
  24   0.0036
  25   0.0028
  26   0.0037
  27   0.0030
  28   0.0042
  29   0.0039
计算化合物的增效系数(Potentiation Factor)(PF50)，为对照细胞生长的IC50除以加PARP抑制剂的细胞生长的IC50之比。对照的和化合物处理的细胞的生长抑制曲线是在烷化剂甲磺酸甲酯(MMS)的存在下生成的。采用0.2或0.5微摩尔固定浓度的实验化合物。MMS的浓度范围为0至10μg/ml。
利用磺基罗丹明B(SRB)分析方法评估细胞生长(Skehan，P.等，(1990)，“用于抗癌药物筛选的新的比色细胞毒性测定法”(Newcolorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening)，J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112)。将2,000个HeLa细胞接种到平底96孔微量滴定板的每个孔中，体积为100μl，在37℃下温育6小时。将细胞用单独的培养基培养，或者用含有最终浓度为0.5、1或5μM的PARP抑制剂的培养基培养。使细胞再生长1小时，然后向未处理细胞或PARP抑制剂处理的细胞中加入一定浓度范围的MMS(通常为0、1、2、3、5、7和10μg/ml)。采用单独用PARP抑制剂处理过的细胞评价PARP抑制剂的生长抑制作用。
将细胞再静置16小时，然后更换培养基，使细胞在37℃下再生长72小时。然后除去培养基，用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固化细胞。将板在4℃下温育20分钟，然后用水洗涤四次。然后将每孔的细胞用100μl0.4％(w/v)的SRB的1％乙酸溶液染色20分钟，然后用1％乙酸洗涤四次。随后将板在室温下干燥2小时。向每孔中加入100μl 10mM Tris碱，使来自染色细胞的染料溶解。将板轻轻振摇，在室温下静置30分钟，然后在Microquant微量滴定板读板仪上测定564nm处的光密度。
在1nM下，化合物9、12、19、20、21和22的平均PF50大于2。在30nM下，化合物9、10、12、20、21、22和23的平均PF50大于2。在200nM下，化合物13、14、16、17、18、24、26、27、28和29的平均PF50大于2。
溶解度试验
可用于评价本发明化合物的溶解度的常用试验如下。该化合物的溶解度在水和磷酸盐缓冲盐水(pbs)中在pH 7.4下进行评价。将样品均在室温下在溶剂中平衡(在振荡下)20小时。然后，用目测检查样品以确定存在/不存在未溶解的固体。需要时将样品离心或过滤以除去不溶物质，然后分析溶液以确定DS的溶解度，将水和DMSO样品均用DMSO稀释至相似的浓度。将通过HPLC(利用二极管序列检测器)得到的样品的峰面积与从DMSO溶液(稀释至与样品相同的浓度)得到的峰面积进行比较并定量，考虑用于初始溶解所取的样品的重量。假定在用于试验的水平下样品完全溶于DMSO。
比较峰面积的比率并且知道初始样品的浓度，由此可计算溶解度。
样品的制备
将约1mg样品精确称重放入4-ml玻璃瓶中并通过移液管精确地加入1.0ml水、含水缓冲液或DMSO。每个瓶子均超声处理最多2分钟以有助于固体的溶解。将样品在室温下保存20小时，同时在轨道振荡器上振荡。然后检查瓶子以确定存在/不存在未溶解的固体。如果需要的话，应将样品离心或通过0.45μm过滤器过滤以除去不溶物，根据需要将所有样品用DMSO稀释之后分析滤液以确定溶液中化合物的浓度，然后。将20μl用以下所示的方法注射到HPLC上，一式两份地注射所有样品。利用该方法可确定的最大溶解度标称是1.0mg/ml，用所取的重量除以所用溶剂的体积。
分析技术
利用通常具有如下试验参数的Waters Micromass ZQ仪(或等同设备)，将样品进行LC/MS。
阳离子模式的Waters Micromass ZQ。
扫描m/z 100-800
流动相A-0.1％甲酸的水溶液
流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液
柱-Jones Chromatography Genesis 4μC18柱，4.6x 50mm
流速2.0ml/min
注射体积30μl注射进入20μl环。
梯度-从95％A/5％B开始，4分钟后升至95％B，持续4分钟，然后返回到起始条件。(如果需要得到峰的更好分离，可改变这一条件)。
PDA检测扫描：210-400nm
样品的定量
含有水性稀释液的样品瓶的初始检查表明化合物在该浓度下是否溶解在该缓冲液中。如果它是不溶的，应该通过HPLC/MS将其反应在溶液中得到的浓度中。如果溶液是澄清的，则含水溶剂中的浓度应该类似于DMSO中的浓度，除非发生化合物的降解；这一点在色谱图上应该是可见的。
假定样品将完全溶于DMSO，因此从该样品得到的峰的大小将反应100％的溶解度。假定所有样品的稀释一直是相同的，则以mg/ml表示的溶解度＝(从pbs溶液得到的峰面积/从DMSO溶液得到的峰面积)x(DMSO溶液中的初始重量/稀释度)。
稳定性试验
可用于评价本发明化合物的稳定性的常用试验如下。该化合物的稳定性在各种水溶液和磷酸盐缓冲盐水(pbs)中进行评价。将样品在标称pH2、7.4(pbs)和9下进行试验。选择这些值以反应在肠道中在消化过程中(约pH2至约pH9)以及在血浆(标称pH7.4)中遇到的条件。将样品溶于甲醇/DMSO以制备储备液。然后将储备液稀释以得到标称pH2、7.4和9的水溶液。立即分析样品以得到纯度的初始值和可能的相关化合物。然后将样品在保存(通常)在室温下，在2小时、6小时、24小时和2天后重新分析。
化合物在该含水缓冲液中在试验期间的稳定性可通过比较样品在初始阶段的色谱图与在含水缓冲液中给定时间后的色谱图而进行评价。
样品的制备和分析
将约5-6mg样品精确测量放入4-ml玻璃瓶中并向其中加入约2ml甲醇。如果在该有机溶剂中未完全溶解，则补加0.5-1.0ml DMSO；最终的溶液浓度应该约为2.0mg/ml。然后将该2mg/ml有机溶液用下列物质进行稀释(1+3)：(a)水，以用作‘初始’样品，(b)pH约为2的非常稀的HCl，(c)pH为7.4的pbs和(d)pH约为9的非常稀的NaOH。然后检查所有稀释液的pH并记录；如果不接近所需的值，则在适当的情况下用稀酸或碱调节pH。在‘初始’样品之后以一定的间隔制备这些稀释液，以允许由于HPLC分析所造成的延迟。将所有样品用DMSO稀释50/50，然后注射到HPLC上。
最初将样品在室温下保存2小时，然后按照以上方法将保存后的样品用DMSO稀释50/50，然后注射。利用以下所示的方法将20μl注射到HPLC上，一式两份地注射所有样品。6小时、24小时和2天(标称时间间隔)后重复上述操作。
分析技术
利用通常具有如下试验参数的Waters Micromass ZQ仪(或等同设备)，将样品进行LC/MS。
阳离子模式的Waters Micromass ZQ。
扫描m/z150-900
流动相A-0.1％甲酸的水溶液
流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液
柱-Jones Chromatography Genesis 4μC18柱，4.6x 50mm
流速2.0ml/min
注射体积30μl注射进入20μl环。
梯度-从95％A/5％B开始，5分钟后升至95％B，持续4分钟，然后返回到起始条件。(如果需要得到峰的更好分离，可改变这一条件)。
PDA检测扫描：210-400nm
稳定性的评价
将样品在各种pH下在任何给定时间间隔后的色谱峰面积与在时间零点时初始分析的色谱峰面积进行比较。将DS峰以初始样品的百分率的形式进行定量，然后将数值制表。
VC8试验
为评价化合物对BRCA2缺乏(VC8-仓鼠细胞系)和BRAC2补足(VC8+BAC)细胞的生长抑制作用，将下列试验用于确定GI50值。
将500个VC8细胞或200个VC8+BAC细胞以90μl的体积接种到平底96-孔微量滴定板的每个孔中，然后在37℃下温育4-6小时。将所有化合物在培养基中稀释(DMEM培养基、10％胎牛血清、青霉素/链霉素/谷氨酸)并以终浓度0-300nM加入到细胞中。
将细胞继续放置48小时，然后用新鲜的培养基(无化合物)替换培养基，然后使细胞在37℃下生长共120小时。然后除去培养基并将细胞用50μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定。将该板在4℃下保温30分钟，然后用水洗涤三次。然后将各孔的细胞用50μl0.4％(w/v)磺基罗丹明B(SRB)的1％乙酸溶液染色15分钟，然后用1％乙酸洗涤三次。然后将该板在室温下干燥2小时。通过将100μl 10mM Tris碱加入到每个孔中将着色细胞的染料溶解。然后振荡该板并在Microquant微量滴定板读板仪上测定564nm处的光密度。
以抑制50％细胞生长所需的化合物浓度(μM)来计算GI50。
实施例6
将以上得到的3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐(9a)通过测定其固态性质而进一步研究，如下所示。
X-射线粉末衍射
表A
Figure G2008800194584D00521
＊相对强度得自用固定狭缝测定的衍射图
分析仪器：Siemens D5000
X-射线粉末衍射波谱通过将结晶物质的样品安装在Siemens单硅晶(SSC)晶片装配台上并借助于显微镜载片将样品展开形成薄层来确定。将样品以30转/分钟旋转(以提高计数统计)并用通过在40kV和40mA下操作的铜的长细焦管产生的波长为1.5406埃的X-射线照射。将校准的X-射线源通过在V20处设置的自动变量分散狭缝并将反射的辐射通过2mm抗散射狭缝和0.2mm检测器狭缝。将样品在2度-40度的2-θ范围内以θ-θ方式暴露1秒/0.02度2-θ增量(连续扫描方式)。运行时间为31分钟41秒。该仪器配备有作为检测器的闪烁计数器。通过Dell Optiplex 686NT 4.0Workstation利用Diffract+软件进行控制和数据收集。X-射线粉末衍射领域的技术人员将会意识到峰的相对强度可受到例如粒径大于30微米的颗粒和可影响样品的分析的非单一纵横比的影响。本领域技术人员还会认识到反射的位置可受到样品位于衍射计中的精确高度和衍射计的零点校准的影响。样品的表面平面度也有小的影响。因此，所提出的衍射图数据不应被认为是绝对值。
差示扫描量热法
分析仪器：TA Instruments Q1000DSC
通常将带有盖子的标准铝盘内含有的小于5mg的物质以恒定加热速率10℃/分钟加热至25℃～325℃。使用吹扫用氮气-流速100ml/分钟。
热重分析
分析仪器：TA Instruments Q5000TGA
通常将标准铂盘中含有的小于10mg的物质以恒定加热速率10℃/分钟从室温加热至325℃。使用吹扫用氮气-流速25ml/分钟。
X-射线粉末衍射图如图1所示。10个最突出的峰如下表B所列：
表B
  角度(2θ)   强度％   相对强度
  11.6   100   vs
  24.6   93.0   vs
  26.4   92.5   vs
  14.9   88.4   vs
  26.8   81.7   vs
  20.6   69.9   vs
  17.4   65.6   vs
  23.1   58.9   vs
  9.7   48.7   vs
  25.0   44.6   Vs
DSC温度记录图如图2所示。其显示从室温至150℃的最初的宽的变化，接着是随后在228℃开始融化并且在230℃下出现峰值。
TGA温度记录图如图3所示。其显示从室温至100℃的重量损失是3.13％w/w，与水分子的损失相一致。
不希望受到理论的束缚，可以认为DSC和TGA分析表明物质9a中水的损失，然后是脱水形式的融化。

Claims (22)

1、式(I)化合物：
Figure A2008800194580002C1
其中：
A和B一起代表任选取代的稠合的芳环；
X选自H和F；
R1和R2独立地选自H和甲基；
RN1选自H和任选取代的C1-7烷基；
RN2选自H、任选取代的C1-7烷基、C3-7杂环基和C5-6芳基；或RN1和RN2和它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮的C5-7杂环基。
2、权利要求1所述的化合物，其中A和B一起代表稠合的苯或吡啶环。
3、权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是F。
4、权利要求1至3中的任何一项所述的化合物，其中R1是H且R2是甲基。
5、权利要求1至4中的任何一项所述的化合物，其中RN1是任选取代的C1-7烷基。
6、权利要求5所述的化合物，其中RN1选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环丁基、环己基，它们任选地被选自卤素、羟基、烷氧基和C5-6芳基的基团所取代。
7、权利要求1至6中的任何一项所述的化合物，其中RN2是C1-7烷基。
8、权利要求7所述的化合物，其中RN2选自例如甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环丁基、环己基，它们任选地被选自卤素、羟基、烷氧基和C5-6芳基的基团所取代。
9、权利要求1至6中的任何一项所述的化合物，其中RN2是C3-7杂环基，其任选地被选自下列的基团所取代：C1-7烷基、卤素、羟基、烷氧基和氨基。
10、权利要求1至6中的任何一项所述的化合物，其中RN2是C5-6芳基，其任选地被选自下列的基团所取代：C1-7烷基、卤素、羟基、烷氧基和氨基。
11、权利要求1至5中的任何一项所述的化合物，其中RN1和RN2相同。
12、权利要求11所述的化合物，其中RN1和RN2选自未取代的C1-7烷基。
13、权利要求1至4中的任何一项所述的化合物，其中RN1和RN2和它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮的C5-7杂环基。
14、权利要求13所述的化合物，其中RN1和RN2和它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉。
15、权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中C5-7杂环被选自C1-7烷基、C5-6芳基、羟基和C1-7烷氧基的取代基所取代。
16、权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中C5-7杂环是未取代的。
17、3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮及其异构体、可药用盐和溶剂化物。
18、药物组合物，所述组合物含有权利要求1-17中任一项所述的化合物和可药用载体或稀释剂。
19、用于人类或动物体的治疗方法中的权利要求1-17中任一项的化合物。
20、权利要求19所述的化合物，其中的治疗方法是：
(a)通过抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性而防止聚(ADP-核糖)链形成；
(b)治疗下列疾病：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管的局部缺血性损伤；脑血管和心血管的再灌注损伤；神经毒性，包括中风与帕金森病的急性和慢性治疗；血管生成；出血性休克；炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克隆病；多发性硬化症；糖尿病的继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗；或通过抑制PARP活性能够改善的疾病；
(c)用作癌症治疗中的辅助治疗或用于增强肿瘤细胞对电离辐射或化疗药的响应。
21、权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于下列用途的药物中的用途：
(a)通过抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性而防止聚(ADP-核糖)链形成；
(b)治疗下列疾病：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管的局部缺血性损伤；脑血管和心血管的再灌注损伤；神经毒性，包括中风与帕金森病的急性和慢性治疗；血管生成；出血性休克；炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克隆病；多发性硬化症；糖尿病的继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗；或通过抑制PARP活性能够改善的疾病；
(c)用作癌症治疗中的辅助治疗或用于增强肿瘤细胞对电离辐射或化疗药的响应。
22、权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于下列用途的药物中的用途：治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺乏的癌症或治疗患有HR依赖性DNA DSB修复活性缺乏的癌症的患者。
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