DE10056312A1 - Substituierte Amidoalkyluracile und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Amidoalkyluracile und ihre Verwendung

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Abstract

Es werden neue Amidoalkyluracil-Derivate der Formel (I) DOLLAR F1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden.
Die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Zelltodes ist Gegenstand inten­ siver biomedizinischer Forschungstätigkeit. Ziel ist es dabei, spezifisch wirksame Verbindungen zu finden, die modulierend in diesen Prozess eingreifen. Bei der Untersuchung der einzelnen biochemischen Schritte, die zum Zelltod führen, wurde man auf Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) aufmerksam, ein im Zellkern stark exprimiertes Protein, das an der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)- Schäden beteiligt ist [Szabo und Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].
Die Aktivierung von PARS spielt eine wichtige Rolle bei N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und NO-induzierter Neurotoxizität [Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)], cerebraler Ischämie [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)], traumatischen Gehirn­ verletzungen [Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] und Ischämie/Re­ perfusionsschäden im Herzen und Skelettmuskel [Thiemermann et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 94, 679-683 (1997)]. Darüber hinaus scheint die Inhibition von PARS einen positiven Effekt auf die Therapie von Arthritis [Szabo et al., Japanese J. Pharm., 75, Supp. I: 102 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest., 100, 290-295 (1997)] und endotoxischem oder septischem Schock [Zingarelli et al., Shock, 5, 258-264 (1996)]; Radiosensitisierung hypoxischer Tumorzellen [Weltin et al., Oncol. Res., 6, 399-403 (1994)] und Krebs zu haben.
Bei Schädigung der DNA durch Einzel- oder Doppelstrangbrüche wird PARS aktiviert, ein Enzym, das polymere ADP-Ribose-Einheiten aus Nikotinamid- Adenosin-Dinukleotid (NAD+) als Substrat aufbaut. Die gebildeten polymeren ADP- Ribose-Einheiten werden sowohl an PARS selbst als auch an andere Proteine, z. B. Histone, Topoisomerasen und Polymerasen angeknüpft.
Eine verstärkte Aktivierung von PARS führt zu einem massiven NAD+-Verbrauch. Die starke Abnahme der NAD+-Konzentration und die damit verbundene Behin­ derung der ATP-Synthese (Abnahme der ATP-Konzentration), bewirkt eine Ver­ schlechterung des energetischen Zustands der Zelle, was zum vorzeitigen Zelltod (Nekrose) führen kann.
Im Herzen führt die Reperfusion von ischämischem Myokard zur Generierung von Radikalen, Neutrophilen-Infiltration, Zerstörung der myokardialen Gewebestruktur, Kontraktionsdysfunktionen und Nekrose. Das während der Reperfusionsphase gene­ rierte H2O2 reagiert sehr schnell mit NO zu Peroxynitrit. NO, Peroxynitrit und H2O2 bewirken DNA-Strangbrüche und führen dadurch zu einer Überstimulation der PARS.
Ein weiterer wichtiger Punkt bei Reperfusionsschäden ist die Akkumulation von Neutrophilen im reperfundierten Myokard. Die Aktivierung der PARS verstärkt die Infiltration von Neutrophilen durch eine Stimulation der Expression von P-Selektin und ICAM-1.
PARS-Knockout-Mäuse, die gesund und vermehrungsfähig sind, sind gegenüber Reperfusionsschäden im wesentlichen geschützt. Die Infiltration von Neutrophilen ist um 50% reduziert und die Struktur des myokardialen Gewebes bleibt während der Reperfusionsphase erhalten.
Niedermolekulare PARS-Inhibitoren wie z. B. 3-Aminobenzamid und 1,5-Dihy­ droxyisochinolin bewirken bei Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen und im Gehirn einen Schutz des Gewebes vor nekrotischem Zelltod (Reduktion der Infarktgröße um 30 bis 48%) und eine Verzögerung der myokardialen und neurona­ len Dysfunktion.
Die bisher in Tierversuchen getesteten PARS-Inhibitoren besitzen allerdings ver­ schiedene Nachteile. So ist z. B. 3-Aminobenzamid ein unspezifischer PARS- Inhibitor, der auch Cytochrome P450 inhibiert (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyron da­ gegen zeigt starke Nebenwirkungen (Szabo und Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)). Außerdem sind die meisten Inhibitoren nicht sehr potent und zeigen deshalb nur bei einer relativ hohen Dosierung eine Wirkung im Tier (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 679-683 (1997)).
Aus JP-A-03264579 und Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) sind bicyclische 2,4-(1H,3H)-Pyrimidindione als 5-HT2-Antagonisten zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Depression und anderer mentaler Erkrankungen be­ kannt. Die Patentschrift US 5,859,014 offenbart Tetrahydrochinazolindion-Derivate als α1-adrenerge Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie. WO-A-00/42025 beschreibt Dihydropyrimidinone als PARS-Inhibitoren. In DE-A-19 59 705 und DE-A-21 26 148 werden Uracil-Derivate zur Herstellung von Pflan­ zenschutzmitteln aufgeführt. DE-A-21 42 317 nennt Uracil-Derivate mit hypnotischen Eigenschaften. Ferner werden in der Literatur verschiedene überbrückte Uracile als Nukleosid-Analoga mit potentieller antiviraler Wirkung beschrieben (z. B. Nucleosides Nucleotides 13 (1-3), 177-196; 13 (4), 891-902 (1994) und J. Med. Chem. 39 (3), 789-795 (1996)).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan­ zen zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen, insbesondere von Ischämie- und Reperfusionsschäden.
Hierbei wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen vermutlich als Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS).
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
A ein Ringglied bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D-,
-CH2-D-,
-D-CH2-,
-CH=CH-CH=CH2-,
-CH2-CH=CH-,
-CH2-CH2-D-,
-D-CH2-CH2- und
-CH2-D-CH2-,
worin
D -CH2-, -O- oder -S- bedeutet,
E (C1-C6)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
G (C1-C6)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
T eine Methylengruppe bedeutet,
t 0 oder 1 bedeutet,
U (C6-C10)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluor­ methoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1- C6)-Alkylaminosulfonyl und (C1-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V (C6-C10)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1-C6)- Alkylaminosulfonyl und (C1-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O-, -S-, -CO-O-, -O-CO- oder NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O, S oder N-R5 bedeutet,
worin
R5 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O, S oder N-R6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, (C1 -C6)-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen substi­ tuiert sein kann, oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
und
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ring­ systeme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausge­ wählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino, Mono- und Di- (C1-C6)-Alkylaminomethyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-C6)- Alkanoyloxy und -CH2-R7 substituiert sein können,
worin
R7 einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind eben­ falls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen. Als Prodrugs werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).
"Salze" der erfindungsgemäßen Verbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol­ sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Salze können ebenso physiologisch unbedenkliche Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calcium­ salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol­ amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Als "Hydrate" bzw. "Solvate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbin­ dungen der Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine Mole­ kül-Verbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesqui­ hydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate und/oder Solvate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.
(C1-C6-)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C4)-Alkyl und (C1-C3)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkyl bevor­ zugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Alkylen, Alkylsulfonyl, Mono- und Di-alkylaminosulfonyl, Mono- und Di-alkylamino oder Mono- und Di-alkylamino­ methyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entspre­ chenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C3-C6)-Cyclo­ alkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh­ lenstoffatomen wie z. B. (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkoxycarbonyl.
(C1-C6)-Alkanoyloxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über ein weiteres Sauerstoffatom in der 1-Position verknüpft ist. Beispiels­ weise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Arylen.
Ein 5- bis 13-gliedriger Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstick­ stoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Chino­ linyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Imidazopyridinyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thienopyrimidinyl, Dihydroindolinyl, Indolinyl, 1,3-Benzodioxolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Di­ azepinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit anderer Ringgröße wie z. B. 5- bis 10-gliedrige, 5- bis 7-gliedrige oder 6-gliedrige Hetero­ cyclen ab.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Heterocyclen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
worin
D -CH2-, -O- oder -S- bedeutet,
E (C1-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
G (C1-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, un­ abhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O-, -S-, -CO-O-, -O-CO- oder NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen sub­ stituiert sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphtyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ring­ systeme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausge­ wählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
worin
D -CH2- oder -S- bedeutet,
E eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
G eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, Pyridindiyl oder Piperazin-1,4-diyl bedeutet,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Pyrimidinyl bedeutet,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O-, -CO-O- oder -O-CO- bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienopyrimi­ dinyl, Isoxazolyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyrrolidinyl bedeutet, wobei die Ringsysteme jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Substi­ tuenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluor­ methyl, Amino und Di-(C1-C3)-Alkylamino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 4, 5, 7, 15, 16, 19, 20 und 23 und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), wobei man
Verbindungen der Formel (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel (III)
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
das erhaltene Reaktionsprodukt in einem nächsten Schritt in die Verbindungen der Formel (VI),
in welcher
A, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
überführt,
diese gegebenenfalls aktiviert, insbesondere durch Überführung in ein geeignetes Carbonsäurederivat wie beispielsweise Carbonsäurehalogenid, Carbonsäureanhydrid, Carbonsäureamid oder Carbonsäureester,
anschließend
entweder
[A] mit Verbindungen der Formel (VII),
in welcher G, R1, R3, T, U, V, W, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher A, E, G, R1, R3, T, U, V, W, X, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt
oder
[B] mit Verbindungen der Formel (VIIa);
in welcher G, R1, T, U, V, Y1, Y2, t und u die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, oder Triflat enthält,
über die Stufe von Verbindungen der Formel (VIIIa),
in welcher A, E, G, R1, T, U, V, X, Y1, Y2, t und u die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, oder Triflat enthält,
und anschließende Aryl-Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators mit Verbindungen der Formel (IX)
R3-M (IX),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein gegebenenfalls substi­ tuiertes metallisches oder halbmetallisches Element wie beispielsweise Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer oder Zinn bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (X)
R2-Q (X)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Q für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R2 ungleich Wasserstoff ist.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z. B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für das zuvor beschriebene Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, oder Wasser. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor­ methan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl­ ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder sonstige Lösungsmittel wie Dimethylform­ amid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid oder deren Mischungen.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 130°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium­ bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylamino­ pyridin oder Pyridin.
Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion von Verbindungen (II) mit Verbindun­ gen (III) zu Verbindungen (IV) ist Toluol. Der Temperaturbereich für diese Reaktion liegt insbesondere zwischen 80°C und 120°C. Außerdem kann die Reaktion gegebenenfalls durch Zusatz von katalytischen Mengen Säure, bevorzugt organischer Sulfonsäure, insbesondere Camphersulfonsäure, beschleunigt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen (IV) mit Chlorcarbonylisocyanat zu Ver­ bindungen (V) erfolgt vorzugsweise in Toluol als Lösungsmittel. Hierbei erfolgt die Zugabe von Chlorcarbonylisocyanat vorzugsweise bei Raumtemperatur, die weitere Reaktion erfolgt dann insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen 80°C und 120°C.
Die Hydrolyse von Verbindungen (V) zu Verbindungen (VI) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man beispielsweise die Ester in inerten Lösemitteln mit Säuren oder mit Basen behandelt, wobei in letzterem Fall die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der t-Butylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Methyl- oder Ethylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Basen.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwas­ serstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemisch gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Besonders bevorzugt wird Trifluoressigsäure eingesetzt.
Als Basen eignen sich für die Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Hydrolyse Wasser oder die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethyl­ formamid, Dichlormethan oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Wasser/Ethanol und im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure Dichlormethan.
Bei der Durchführung der Hydrolysen wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 100 mol, bevorzugt von 1,5 bis 40 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C durchgeführt.
Bei der Umsetzung von Verbindungen (VI) mit Verbindungen (VII) oder (VIIa) sind Dichlormethan oder Dimethylformamid bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion erfolgt insbesondere bei Raumtemperatur. Als Hilfsstoffe für diese Reaktion werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide z. B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Carbonyl­ verbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-per­ chlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro­ chinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethyl­ amino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra­ methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxy­ benztriazol. Als Basen werden Alkalicarbonate z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethyl­ amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diiso­ propylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Kombination von EDC, N- Methylmorpholin, 4- Dimethylaminopyridin und 1-Hydroxybenztriazol.
Die Arylkupplungsreaktion von Verbindungen (VIIIa) mit Verbindungen (IX) erfolgt unter üblichen Reaktionsbedingungen in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, insbesondere in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (siehe beispielsweise J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungs­ mittel. Als Übergangsmetallkatalysatoren finden bevorzugt Palladium(0)- oder Palladium (II)-Verbindungen, insbesondere Bis-(triphenylphosphan)-palladium-(II)- chlorid oder Tetrakis-(triphenylphosphan)-palladium, Verwendung. Als metallische oder halbmetallische Gruppe M in den Verbindungen der Formel (IX) werden bevor­ zugt Bor- oder Zinn-Derivate, beispielsweise B(OH)Z oder Tributylzinn, verwendet. Im Falle der Verwendung von Bor-organischen Verbindungen (Suzuki-Kupplung, Übersicht: N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C in Gegenwart einer Base, bevorzugt wässriger Natriumcarbonatlösung. Bei der Verwendung von Zinn­ organischen Verbindungen (Stille-Kupplung, Übersicht: V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott in: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 110°C bis 130°C.
Als Abgangsgruppe Q bei Verbindungen der Formel (X) kommen beispielsweise in Frage: Halogen, Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl. Bevorzugt ist Chlor.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (VII), (VIIa), (IX) und (X) sind dem Fachmann bekannt oder nach üblichen Methoden oder analog der bei den Beispielen beschriebenen Reaktionsschritte herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen überraschenderweise ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z. B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Erkrankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie Arthritis, Diabetes und Krebs eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von akutem Myokardinfarkt auch in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Arzneimitteln, die zur Standardtherapie von akutem Myokardinfarkt gehören, eingesetzt werden: Calciumkanalblocker (wie z. B. Nifedipin, Diltiazem, Verapamil), Nitrovasodilatatoren (wie z. B. Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Isosorbid-5-mono-nitrat, Molsidomin), beta-Blockern (wie z. B. Metoprolol, Atenolol, Propranolol, Solatol), Thrombozytenaggregatioshemmern (wie z. B. Acetylsalicylsäure, Triclopidin, Clopidrogrel), Thrombolytika (Fibrinolytika) (wie z. B. Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Urokinase, Anistreplase), Antikoagulantien (wie z. B. Heparin, Warfarin, Phenprocoumann, niedermolekulare Heparine), ACE- Hemmer (wie z. B. Enalapril), Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (wie z. B. Tirofiban, Eptifibatid), Antiarrhythmika (wie z. B. Lidocain, Amiodaron) und beta- Adrenerge Agonisten (wie z. B. Dopamin, Dobutamin).
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1) Testbeschreibung PARS-Inhibitionstest (in vitro)
Die Wirksamkeit von Substanzen als PARS-Inhibitoren wurde in Anlehnung an die Methode von Ushiro geprüft [Ushiro et al., J. Biol. Chem., 262, 2352-2357 (1987)]. Dazu wurde rekombinant exprimiertes (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) humanes PARS-Enzym in einem Puffer, der radioaktiv markiertes [14C]-NAD+ enthielt, aktiviert. Die synthetisierten Poly(ADP- Ribose)-Einheiten wurden durch Trichloressigsäure präzipitiert und der Anteil an markiertem Protein durch Szintillationsmessungen bestimmt. Die Inkubation von PARS mit Inhibitoren führt zur Abnahme des Anteils an markiertem Protein und somit zu einer geringeren Radioaktivität.
Die Inhibition der PARS-Aktivität kann als %-Wert der PARS-Inhibition bei Inkuba­ tion mit verschiedenen Substanzen oder als die Konzentration, bei der 50% des Enzyms gehemmt sind, d. h. als IC50-Wert dargestellt werden.
Material
Puffer:
100 mM 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Tris)-HCl, pH 7.4
10 mM MgCl2
1 mM Dithiothreitol (DTT)
Tris-HCl und MgCl2 wurden in Wasser gelöst, DTT wurde aus einer 100 mM wässrigen Ausgangslösung (gelagert bei -20°C) dazugegeben und der pH- Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 7,4 eingestellt.
DNA:
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA (Fa. Sigma) wurde in Wasser gelöst und sonifi­ ziert, um Strangbrüche zu induzieren. 500 µl Aliquots wurden bei -20°C gelagert.
Histone:
10 mg/ml Typ IIA Histone, Kalbsthymus
10 mg/ml lyophilisierte Histone (Fa. Sigma) wurden in Wasser gelöst. 500 µl Aliquots wurden bei -20°C gelagert.
NAD+ Mix:
2 mM NAD+ in Puffer
NAD+ (Fa. Sigma) Lösungen wurden frisch vor jedem Test hergestellt. 3 µl markiertes [14C]-NAD+ (2,8 kBq, Fa. Amersham) wurde zu jeweils 7 µl kalter NAD+ Lösung gegeben.
Trichloressigsäure (TCA):
TCA wurde als 10 gew.-%ige Lösung bei 4°C gelagert.
PARS:
Humanes PARS-Protein wurde rekombinant im Baculo-Virus-System exprimiert (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) und aufgereinigt. 500 µl Aliquots wurden bei -80°C gelagert.
Methoden
Die zu testenden Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst. Der Assay wurde in tiefen 96-Loch Platten durchgeführt. Pro Loch wurden 70 µl Puffer, 10 µl DNA, 10 µl Histone, 10 µl NAD+/[14C]-NAD+ Mix und 0,5-5 µl PARS (ca. 10.000 cpm/Test) mit 1 µl der Verbindungen (Endkon­ zentration 0,001-10 µM) in einem Gesamtvolumen von ca. 110 µl zusammen­ gegeben. Nach 10 min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde 1 ml eiskalte TCA- Lösung hinzugefügt und die präzipitierten, markierten Proteine mit Hilfe eines Harvesters (Fa. Scatron) auf ein Filterpapier (Printed Filter Mat A; Fa. Wallac) gesaugt. Der Filter wurde getrocknet, mit einem Scintillation-Sheet (Multilex A; Fa. Wallac) zusammen eingeschmolzen und in einem β-Counter für 1 min. pro Loch gemessen.
Ergebnisse des PARS-Inhibitionstests
Neben den Substanzen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, wurde auch der bekannte PARS-Inhibitor 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) als Referenzsubstanz getestet. Die Ergebnisse des Tests sind als IC50-Werte für die Inhibition der PARS angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1
PARS-Inhibition (in vitro)
2) Testbeschreibuns Zellprotektionsassav (in vitro)
In Anlehnung an eine von Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124, 1760-1766 (1998)] beschriebene Methode wurde in einem Zellprotektionsassay die Fähigkeit von PARS-Inhibitoren untersucht, Zellen vor dem durch Inkubation mit H2O2 induzierten Zelltod zu schützen. Die Inkubation von Endothelzellen mit H2O2 führt zur Generierung von DNA-Strangbrüchen, die wiederum die PARS aktivieren, wodurch es zu einer drastischen Energieabnahme in den Zellen und zum Zelltod kommt. Lebende Zellen wurden durch einen im Elektronen-Transport-System der Mitochondrien umgesetzten fluorimetrischen Redox-Indikator (Alamar blue) quanti­ fiziert.
Im Detail wurden 7500 MHEC5-T Zellen/Loch (DSM ACC 336; German collection of microorganisms and cell cultures) als 4-fach Bestimmung auf einer 96-Loch-Platte ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen mit 3 mM wässriger H2O2-Lösung und verschiedenen Konzentrationen der Substanzen in Gegenwart von 6 vol.-% Alamar blue-Lösung im Medium für 5 Std. bei 37°C inkubiert. Als Referenzsubstanz wurde 10 µM 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH)-Lösung verwendet. Nach der Inkubation wurde die Fluoreszenz bei 530-560 nm Anregungswellenlänge und 590 nm Emissionswellenlänge gemessen. Der %-Wert der Zeliprotektion wurde berechnet als die Differenz zwischen den lebenden Zellen, die nur mit H2O2, und den Zellen, die mit H2O2 und PARS-Inhibitor behandelt wurden. Als interner Standard wurde dabei 10 µM DHCH verwendet und gleich 100% Protektion gesetzt. Die erhaltenen Werte der anderen Substanzen wurden zu diesem Wert in Relation gesetzt.
Ergebnisse des Zellprotektionassays:
Beispiele für die Protektion von Endothelzellen durch PARS-Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Die EC50-Werte geben die Konzentration an, bei der 50% der maximalen Zell-Protektion erreicht werden, wobei die maximale Protektion durch 10 µM DHCH als 100% Wert gesetzt wurde. DHCH hat einen EC50-Wert von 2 µM.
Tabelle 2
Zellprotektion (in vitro)
3) Testbeschreibung "Working heart"-Modell (in vivo)
Für Untersuchungen am isolierten Herzen im "working heart"-Modus [Bardenheuer und Schrader, Circulation Res., 51, 263 (1983)] wurden isolierte Rattenherzen zur Generierung einer globalen Ischämie einer 60-minütigen "low-flow"-Phase unter­ worfen und die Wirkung der Substanzen auf die Wiederherstellung des linksventri­ kulären Drucks (LVPmax) und der Kontraktionskrafi (dP/dt) während der Reperfu­ sionsphase hin untersucht. Als Kontrollsubstanz wurde 1,5-Dihydroxyisochinolin verwendet.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge­ schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations­ formen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen­ sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro­ kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe­ tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin oder Cyclodextrine), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma­ zeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. der Wirk­ stoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosie­ rungsspielraum zu erreichen.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirk­ stoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt­ mengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge­ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis 50 insbe­ sondere 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele auf das Gewicht; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.
B Herstellungsbeispiele
Die folgenden Abkürzungen werden in der Beschreibung der Beispiele verwendet:
DMF = N,N-Dimethylformamid
DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
Beispiel 1
3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)-N-(2-[2-naphthyl]-2-oxo- 1-ethyl)propancarbonsäureamid
a) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)propancarbonsäure­ ethylester
Das freigesetzte Amin von 15,36 g (100,0 mmol) 3-Alaninethylester-Hydrochlorid und 10,36 ml (100,0 mmol) Cyclohexanon werden in 200 ml Toluol vorgelegt, mit einer Spatelsitze Camphersulfonsäure versetzt und 1,5 Stunden am Wasserscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung unter Argon abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 8,05 ml (100,0 mmol) Chlorcarbonyliso­ cyanat hinzu. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss versetzt man nach Ab­ kühlen das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumdihydrogenphosphat- Lösung und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 500 : 1 - 20 : 1). Die Produktfraktion wird eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es werden 14,44 g (54,2 mmol; 54% Ausbeute) eines blassgelben Feststoffes erhalten.
Rf-Wert: 0,31 (Ethylacetat).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,20 (s, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,65-2,53 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
MS (ESI): 284,2 (M+NH4 +), 267,2 (M+H+).
b) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)-propancarbonsäure
Eine Lösung von 14,4 g (54,1 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)- chinazolinyl)-propancarbonsäureethylester und 6,47 g (270,4 mmol) Lithium­ hydroxid in 200 ml einer Mischung aus Ethanol und Wasser (4 : 1) wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die abgekühlte Lösung mit 1M Salzsäure bis zum pH-Wert von 1 versetzt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in ca. 20 ml Wasser gelöst. Bei der Zugabe von Ether wird das Produkt als Niederschlag erhalten, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 10,2 g (42,8 mmol, 79% Ausbeute) eines blassgelben Feststoffes erhal­ ten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,38 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 3,92 (t, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
MS (ESI): 256 (M+NH4 +), 239 (M+H+).
c) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)-N-(2-[2-naphthyl]-2- oxo-1-ethyl)propansäurecarbonsäureamid
Zu einer Lösung von 40 mg (0,17 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)- chinazolinyl)propancarbonsäure und 38 mg (0,17 mmol) 2-(2-Naphthyl)-2-oxo-1- ethanaminiumchlorid (Fa. Bionet) in 5 ml Methylenchlorid gibt man 70 µl (0,42 mmol) N,N-Diisopropylamin sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin. Diese Reaktionslösung versetzt man bei 0°C mit 47 mg (0,18 mmol) 1,3-Dicyclo­ hexylcarbodiimid und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Pufferlösung mit pH = 2 verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18,5 mm, 250 × 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält 33 mg (0,08 mmol, 48% Ausbeute) des Produktes als amorphen Feststoff.
Rf-Wert: 0,24 (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,21 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,46 (t, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 7,72-7,60 (m, 3H), 4,76 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,64-2,54 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
MS (ESI): 406,8 (M+H+).
Beispiel 2
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N-(2- oxo-{2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}ethyl)propancarbonsäureamid
a) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)- yl)propancarbonsäure-tert-butylester
Das freigesetzte Amin von 3,09 g (17,0 mmol) 3-Alanin-t-butylester-Hydrochlorid und 1,98 g (17,0 mmol) Tetrahydro-4-thiopyranon werden in 60 ml Toluol vorgelegt, mit einer Spatelsitze Camphersulfonsäure versetzt und eine Stunde am Wasserab­ scheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung unter Argon abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 1,37 ml (17,0 mmol) Chlorcarbonyl­ isocyanat hinzu. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss versetzt man nach Abkühlen das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumdihydrogen­ phosphat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt im Vakuum getrocknet. Es werden 5,20 g (16,6 mmol; 98% Ausbeute) eines gelben Feststoffs erhalten.
Rf-Wert: 0,51 (Ethylacetat).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,46 (s, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,40 (s, 9H).
MS (ESI): 330,4 (M+NH4 +), 313,3 (M+H+).
b) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)- propancarbonsäure
Eine Lösung von 5,2 g (16,6 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thio­ pyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)propancarbonsäure-tert-butylester und 77 ml (998,7 mmol) Trifluoressigsäure in 200 ml Methylenchlorid wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung bis zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,2 g (16,64 mmol, 99% Ausbeute) eines braunen Harzes, das langsam auskristallisiert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,39 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,87 (s, 4H), 2,57 (t, 2H), COOH wurde nicht beobachtet.
MS (ESI): 274 (M+NH4 +), 257 (M+H+).
c) 2-Bromo-1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanon
In 20 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure werden 1,75 g (10,1 mmol) 1-(2- Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanon (Fa. Maybridge) vorgelegt. Zu dieser Lö­ sung tropft man bei 60°C über eine Stunde eine Lösung von 0,56 ml (11,0 mmol) Brom in 10 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure zu. Man lässt über Nacht bei 5°C stehen, filtriert das Produkt ab und wäscht mit wässriger Natriumhydrogen­ carbonat-Lösung und Wasser. Man erhält 1,1 g (4,3 mmol, 43% Ausbeute).
Rf-Wert: 0,34 (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,76 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).
MS (ESI): 252,9 (M+H+).
d) 2-Amino-1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanon-Hydrochlorid
Eine Lösung von 3,00 g (21,4 mmol) Hexamethylentetramin wird mit einer filtrierten Lösung von 1,00 g (3,95 mmol) 2-Bromo-1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3- yl)ethanon in Chloroform versetzt. Nach einstündigem Rühren kühlt man die Lösung auf 0°C und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Dieser wird in 10 ml kon­ zentrierter Salzsäure gelöst und man lässt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird mit 20 ml Ethanol verdünnt, bis zur Trockne eingeengt, und aus i-Propanol/konz. Salzsäure 100 : 1 umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit wenig i-Propanol gewaschen. Es werden 279 mg (1,23 mmol, 31,3% Ausbeute) eines weißen mikrokristallinen Feststoffes erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,70 (d, 1H), 8,7 (br.s., Aminprotonen), 7,94 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 2,85 (s, 3H); zusätzlich Signale für Ammoniumchlorid
MS (ESI): 190,3 (M+H+).
e) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N- (2-oxo-{2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl}ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,39 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H- thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)propancarbonsäure und 88 mg (0,39 mmol) 2- Amino-1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanon-Hydrochlorid in 5 ml Di­ methylformamid gibt man nacheinander 58 mg (0,43 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzo­ triazol, 86 mg (0,45 mmol) EDC, 9 mg (0,08 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 150 µl (1,37 mmol) 4-Methylmorpholin. Man lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gibt die Reaktionsmischung anschließend auf Eis. Man extrahiert die wässrige Phase mit Diethylether und Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18,5 mm, 250 × 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 25 ml/min. UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält 16 mg (0,04 mmol, 9% Ausbeute) des Produktes als amorphen weißen Feststoff.
Rf-Wert: 0,12 (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,43 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 7,74(d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,24 (dt, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,61 (t, 2H).
MS (ESI): 428,2 (M+H+).
Beispiel 3
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N-(2- (3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxy-1-ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung von 200 mg (0,78 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H- thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)propancarbonsäure und 189 mg (0,78 mmol) 2- Amino-1-(3,4-dichlorophenyl)ethanol-Hydrochlorid (Bercher, H. et al., Pharmazie 1976, 31, 351-354) in 10 ml Dimethylformamid gibt man nacheinander 116 mg (0,86 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 172 mg (0,90 mmol) EDC, 18 mg (0,16 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 260 µl (2,34 mmol) 4-Methylmorpholin. Man lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gibt die Reaktionsmischung anschließend auf Eis. Man extrahiert die wässrige Phase nachfolgend mit Diethylether und Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird säulenchromato­ graphisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 50 : 1-20 : 1). Die Produkt­ fraktion wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 68 mg (0,15 mmol, 20% Ausbeute) des Produktes als amorphen weißen Feststoff.
Rf-Wert: 0,02 (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,43 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 5,52 (m, 2H), 4,61 (q, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,41 (t, 2H), OH wurde nicht beobachtet.
MS (ESI): 461,2 (M+NH4 +), 444,1 (M+H+).
Beispiel 4
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d] pyrimidin-1(5H)-yl)-N-(2- oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]ethyl)propancarbonsäureamid
a) 2-[4-(Chloroacetyl)-1-piperazinyl]pyrimidin
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-(1-Piperazinyl)pyrimidin (2.0 g, 12.18 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (5.09 ml, 36.54 mmol) wird Chloracetyl­ chlorid (1.16 ml, 14.62 mmol) gegeben, es wird 5 Minuten nachgerührt und die Mischung auf RT erwärmt. Nach 30 min bei RT wird anschließend mit Wasser (50 ml) versetzt, und zweimal mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration, Konzentration im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Ethylacetat = 10 : 1 bis 1 : 1) werden 2.05 g (70%) Produkt als farbloser Feststoff erhalten.
MS (EI): 242 (M+H)+
1H-NMR (d6-DMSO): 3.45-3.65 (4H, m); 3.65-3.85 (4H, m); 4.43 (2H, s); 6.79 (1H, t); 8.39 (2H, d)
b) 2-Oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]ethylamin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von Hexamethylentetramin (0.58 g, 4.11 mmol) in Ethanol (25 ml) wird eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 4a) (0.9 g, 3.74 mmol) in Chloroform (4 ml) hinzugegeben und anschließend 10 min bei RT gerührt. Anschließend wird Natriumiodid (0.56 g, 3.74 mmol) hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird Natriumiodid (0.62 g, 4.15 mmol) hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt (Eiskühlung) und filtriert. Der Rückstand wird mit eisgekühltem Ethanol (10 ml) nachgewaschen, getrocknet, in einer Mischung aus Ethanol (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) gelöst und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die erhaltene Suspension wird ebenfalls abgekühlt (Eiskühlung) und filtriert. Anschließend wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und aus einer Mischung aus Isopropanol/konzentrierter Salzsäure (Verhältnis 100 : 1) umkristallisiert. Man erhält das Produkt als farblosen Feststoff (1.03 g, 79%). Das so erhaltene Produkt enthält als Verunreinigung Spuren von Ammoniumchlorid, die aber für den weiteren Reaktionsschritt nicht abgetrennt werden müssen.
MS (ESI): 222.1 (M-Cl+H)+
1H-NMR (d6-DMSO): 3.45-3.55(2H, m); 3.56-3.62 (2H, m); 3.70-4.0 (6H, m); 6.69 (1H, t); 8.18 (br.s, Aminprotonen); 8.42 (2H, d); zusätzlich Signale für Ammonium­ chlorid
c) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N- (2-oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2b) (505 mg, 1.97 mmol) in Dimethyl­ formamid (20 ml) werden 1-Hydroxybenzotriazol (293 mg, 2.17 mmol) und EDC (434 mg, 2.27 mmol) gegeben und 10 min bei RT gerührt. Anschließend werden N- Methylmorpholin (0.87 ml, 7.89 mmol), die Verbindung aus Beispiel 4b) (1.03 g, 2.96 mmol) und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird die Lösung direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18, 5 µm, 250 × 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält nach Konzen­ tration im Vakuum 369 mg (40.7%) des Produkts als amorphen Feststoff.
MS (ESI+): 460.3 (M+H+)
1H-NMR (d6-DMSO): 2.45-2.60 (2H, m); 2.80-2.95 (4H, m); 3.30-3.40 (2H, m); 3.45-3.60 (4H, m); 3.65-3.83 (4H, m); 3.86-4.05 (4H, m); 6.68 (1H, t); 8.20 (1H, t); 8.39 (2H, d); 11.41 (1H, s)
Beispiel 5
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N-(2- oxo-2-(4-(2-pyrazinyl)phenyl]ethyl)propancarbonsäureamid
a) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N- (2-oxo-2-[4-bromphenyl]ethyl)propancarbonsäureamid
Wird analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 4c) aus 2-Amino-1-(4- Bromphenyl)ethanon und der Verbindung aus Beispiel 2b) hergestellt.
MS (DCI): 469.1 (M+NH4 +)
1H-NMR (d6-DMSO): 2.40-2.65 (4H, m); 2.75-2.95 (4H, m); 3.85-4.05 (2H, m); 4.60 (2H, d); 7.74 (2H, d); 7.92 (2H, d); 8.41 (1H, br.t); 11.42 (1H, s)
b) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)-N- (2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyl)phenyl]ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 5a) (200 mg, 0.44 mmol) in DMF (5 ml) werden Bis(triphenylphosphino)palladium(II)chlorid (31 mg, 0.044 mmol) und 2-Tributylstannylpyrazin (196 mg, 0.53 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen und Filtration wird das Reaktions­ gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18, 5 µm, 250 × 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 25 ml/min. UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält nach Konzentration im Vakuum 44 mg (22%) des Produktes als farblosen Feststoff.
MS (DCI): 451.9 (M+H+)
1H-NMR (d6-DMSO): 2.40-2.65 (4H, m); 2.80-2.95 (4H, m); 3.90-4.05 (2H, m); 4.68 (2H, d); 8.12 (2H, d); 8.32 (2H, d); 8.49 (1H, br.t); 8.70 (1H, m); 8.80 (1H, m); 9.37 (1H, m); 11.43 (1H, br.s)
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
HPLC-Methoden
  • 1. (A): Eluent A: 0,5% HClO4 in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 98% A, 2% B; 4,5 min. 10% A, 90% B; 6,7 min. 98% A, 2% B; Fluss: 0,75 ml/min. Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Kromasil C18 (60 × 2 mm).
  • 2. (B): Eluent A: 0,1% Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0 min. 90% A, 10% B; 4 min. 10% A, 90% B; 6,1 min. 90% A, 10% B; Fluss: 0,5 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 (50 × 2,1 mm).
  • 3. (C): Eluent A: 0,06% HCl in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 1 min. 90% A, 10% B; Fluss: 0,6 ml/min; 4 min. 10% A, 90% B; Fluss: 0,8 ml/min; Säulentemperatur: 50°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 (150 × 2,1 mm).

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I)
worin
A ein Ringglied bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D-,
-CH2-D-,
-D-CH2-,
-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-,
-CH2-CH2-D-,
-D-CH2-CH2- und
-CH2-D-CH2-,
worin
D -CH2-, -O- oder -S- bedeutet,
E (C1-C6)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenen­ falls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituen­ ten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
G (C1-C6)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenen­ falls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituen­ ten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
T eine Methylengruppe bedeutet,
t 0 oder 1 bedeutet,
U (C6-C10)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Tri­ fluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl und (C1-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V (C6-C10)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Tri­ fluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl und (C1-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O-, -S-, -CO-O-, -O-CO- oder -NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O, S oder N-R5 bedeutet,
worin
R5 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O, S oder N-R6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann, oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
und
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substi­ tuenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1- C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)- Alkylamino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminomethyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-C6)-Alkanoyloxy und -CH2-R7 substituiert sein können,
worin
R7 einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
worin
D -CH2-, -O- oder -S- bedeutet,
E (C1-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, un­ abhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
G (C1-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluor­ methoxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder 5 bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluor­ methoxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O-, -S-, -CO-O-, -O-CO- oder NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halo­ gen substituiert sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphtyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Sub­ stituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1- C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)- Alkylamino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
worin
D -CH2- oder -S- bedeutet,
E eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
G eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, Pyridindiyl oder Piperazin-1,4-diyl bedeutet,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Pyrimidinyl bedeutet,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O-, -CO-O- oder -O-CO- bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thieno­ pyrimidinyl, Isoxazolyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyrrolidinyl bedeutet, wobei die Ringsysteme jeweils bis zu zweifach, unabhängig von­ einander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino und Di-(C1-C3)-Alkyl­ amino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
4. Verbindungen der Beispiele 4, 5, 7, 15, 16, 19, 20 und 23 und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
5. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekenn­ zeichnet, dass man
Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die oben an­ gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
das erhaltene Reaktionsprodukt in einem nächsten Schritt in die Verbin­ dungen der Formel (VI),
in welcher
A, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
überführt,
diese gegebenenfalls aktiviert, insbesondere durch Überführung in ein geeig­ netes Carbonsäurederivat wie beispielsweise Carbonsäurehalogenid, Carbon­ säureanhydrid, Carbonsäureamid oder Carbonsäureester,
anschließend
entweder
[A] mit Verbindungen der Formel (VII),
in welcher G, R1, R3, T, U, V, W, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher A, E, G, R1, R3, T, U, V, W, X, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt
oder
[B] mit Verbindungen der Formel (VIIa),
in welcher G, R1, T, U, V, Y1, Y2, t und u die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vor­ zugsweise Brom oder Iod, oder Triflat enthält,
über die Stufe von Verbindungen der Formel (VIIIa),
in welcher A, E, G, R1, T, U, V, X, Y1, Y2, t und u die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, oder Triflat enthält,
und anschließende Aryl-Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators mit Verbindungen der Formel (IX)
R3-M (IX),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein gegebenenfalls substituiertes metallisches oder halbmetallisches Element wie bei­ spielsweise Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer oder Zinn be­ deutet,
zu Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (X)
R2-Q (X),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Q für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R2 ungleich Wasserstoff ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch ge­ kennzeichnet, dass man
Verbindungen der Formel (VI),
in welcher
A, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
gegebenenfalls aktiviert, insbesondere durch Überführung in ein geeignetes Carbonsäurederivat wie beispielsweise Carbonsäurehalogenid, Carbonsäure­ anhydrid, Carbonsäureamid oder Carbonsäureester,
und anschließend
entweder
[A] mit Verbindungen der Formel (VII),
in welcher G, R1, R3, T, U, V, W, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher A, E, G, R1, R3, T, U, V, W, X, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt
oder
[B] mit Verbindungen der Formel (VIIa),
in welcher G, R1, T, U, V, Y1, Y2, t und u die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vor­ zugsweise Brom oder Iod, oder Triflat enthält,
über die Stufe von Verbindungen der Formel (VIIIa),
in welcher A, E, G, R1, T, U, V, X, Y1, Y2, t und u die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, oder Triflat enthält,
und anschließende Aryl-Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators mit Verbindungen der Formel (IX)
R3-M (IX),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein gegebenenfalls substituiertes metallisches oder halbmetallisches Element wie bei­ spielsweise Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer oder Zinn bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (X)
R2-Q (X),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Q für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R2 ungleich Wasserstoff ist.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2415767B1 (de) * 2009-03-27 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly(ADP-Ribose)Polymerase- (PARP-) Inhibitoren
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1959705A1 (de) 1969-11-28 1971-06-03 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten
DE2126148A1 (en) 1971-05-26 1972-12-07 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters
DE2142317A1 (de) 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
JP2860689B2 (ja) 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5185446A (en) 1990-09-04 1993-02-09 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands
US5859014A (en) 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
GB9513508D0 (en) 1995-07-03 1995-09-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
EP1142881A4 (de) * 1999-01-14 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha Pyrimidinderivate als inhibitoren der poly(adp-ribose)-polymerase

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