DE602004004295T2 - 6-ä(substituiertes)phenylütriazolopyrimidine als antikrebsmittel - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidin-Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie Zusammensetzungen, die die Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon enthalten, wobei die Verbindungen Antikrebsmittel sind, die für die Behandlung von Krebs bei Säugetieren und die Behandlung oder Vorbeugung von krebsartigen Tumoren von Nutzen sind, die multiple Medikamentenresistenz (MDR) ausprägen oder wegen MDR resistent sind; eine Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat, durch Beschleunigung der Mikrotubulus-Polymerisation; und eine Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von krebsartigen Tumoren bei einem Säugetier, die eigene oder erworbene Resistenz gegen in der Chemotherapie verwendete Chemotherapeutika und insbesondere Antimitotika aufweisen, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon verabreicht wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die meisten der heutzutage eingesetzten Zytostatika hemmen die Bildung essenzieller Vorläufer für die Biosynthese von DNA, blockieren DNA- Polymerasen oder beeinflussen die Matrizenfunktion der DNA, da die DNA das primäre Ziel für die Entwicklung therapeutischer Arzneimittel für die Chemotherapie war. Leider beeinträchtigt die Hemmung der Bildung von essenziellen Vorläufern für die Biosynthese von DNA, das Blockieren von DNA-Polymerasen oder die Beeinflussung der Matrizenfunktion der DNA auch normale Gewebe.
  • Antimikrotubuläre Arzneimittel stellen eine Hauptkategorie von Antikrebsmitteln dar (Rowinsky, E. K., und Tolcher, A. W., Antimicrotubule agents; in: V. T. Devita, Jr., S. Hellman, und S. A. Rosenberg (Herausg.), Cancer Principles and Practice, 6. Aufl., S. 431–452, Philadelphia, Lippincrott Williams and Wilkins, 2001). Sie wirken, indem sie die Funktion zellulärer Mikrotubuli und insbesondere die mitotische Spindel beeinträchtigen. Die Störung der normalen Spindelfunktion führt zu apoptotischem Zelltod.
  • Gegenwärtig gibt es drei Hauptklassen von bekannten antimikrotubulären pharmakologischen Wirkstoffen. Jede hat eine charakteristische Bindungsregion an β-Tubulin und ausgeprägte Wirkungen auf die mikrotubuläre Funktion. Diese Klassen sind: 1) Wirkstoffe mit Taxan-Bindungsstelle, die die Mikrotubulusbildung beschleunigen und Mikrotubuli stabilisieren; 2) Wirkstoffe mit Vinca-/Peptid-Bindungsstelle, die Mikrotubuli destabilisieren und oft die Bildung unnormaler Polymere oder Aggregate bei hohen Konzentrationen hervorrufen; und 3) Wirkstoffe mit Colchicin-Bindungsstelle, die ebenfalls Mikrotubuli destabilisieren und im Allgemeinen keine anderen Polymere hervorrufen (Hamel, E., Antimitotic natural products and their interactions with tubulin; Med. Res. Rev., 16, S. 207–231, 1996). Die meisten Liganden aller drei Klassen von Bindungsstellen sind Naturstoffe oder halbsynthetische Derivate von Naturstoffen.
  • Paclitaxel und sein halbsynthetisches Derivat Docetaxel (Taxotere®) beeinflussen die Mikrotubulusbildung und stabilisieren Mikrotubuli. Paclitaxel (Taxol®) ist ein aus der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliertes Diterpen und repräsentiert eine neue Klasse eines Therapeutikums mit einem Taxan-Ringsystem. Es wurde außerdem in anderen Vertretern der Taxaceen-Familie gefunden, beispielsweise in der Kanadischen Eibe (Taxus canadensis), die in Gaspesia, Ostkanada, vorkommt, und in der in Europa heimischen Europäischen Eibe (Taxus baccata), deren Nadeln Paclitaxel und Analoga enthalten und daher einer erneuerbare Quelle für Paclitaxel und Derivate darstellen. Der Rohextrakt wurde erstmals in den 1960ern getestet; 1971 wurde sein Wirkstoff isoliert und die chemische Struktur identifiziert [M. C. Wani et al., J. Am. Chem. Soc., 93, S. 2325 (1971)]. Ferner wurde durch zusätzliche Tests eine große Bandbreite der Wirkung auf Melanomzellen, Leukämie, verschiedene Karzinome, Sarkome und Non-Hodgkin-Lymphome sowie auf mehrere solide Tumoren bei Tieren nachgewiesen. Paclitaxel und seine Analoga wurden durch Teilsynthese aus 10-Deacetylbaccatin III (einem aus Eibennadeln und -zweigen gewonnen Vorläufer) und durch Totalsynthese hergestellt [Holton et al., J. Am. Chem. Soc., 116, S. 1597–1601 (1994); und Nicolaou et al., Nature, 367, S. 630–634 (1994)]. Für Paclitaxel wurde nachgewiesen, dass es antineoplastische Wirkung besitzt. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass die Antitumoraktivität von Paclitaxel durch eine Beschleunigung der Mikrotubulus-Polymerisation bedingt ist [Kumar, N., J. Biol. Chem. 256, S. 10435–10441 (1981); Rowinsky et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, S. 1247–1259 (1990); und Schiff et al., Nature, 277, S. 665–667 (1979)]. Paclitaxel hat nun in klinischen Versuchen seine Wirksamkeit bei mehreren menschlichen Tumoren gezeigt [McGuire et al., Ann. Int. Med., 111, S. 273–279 (1989); Holmes et al., J. Natl. Cancer Inst., 83, S. 1797–1805 (1991); Kohn et al., J. Natl. Cancer Inst., 86, S. 18–24 (1994); und A. Bicker et al., Anti-Cancer Drugs, 4, S. 141–148 (1993)].
  • Zwei Wirkstoffe mit Taxan-Bindungsstelle (Paclitaxel und Docetaxel) und drei Wirkstoffe mit Vinca-/Peptid-Bindungsstelle (Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin) werden klinisch eingesetzt, um verschiedene menschliche Krebsarten zu behandeln. Es zeigte sich, dass Taxane besser gegen solide Tumoren (beispielsweise Lungen-, Brust- und Eierstocktumoren) nutzbar sind als die Vinca-Alkaloide; dies deutet darauf hin, dass Wirkstoffe, die die Mikrotubulusbildung beschleunigen, klinisch besser sind als diejenigen Wirkstoffe, die Mikrotubuli destabilisieren. Wirkstoffe mit Colchicin-Bindungsstelle werden therapeutisch nicht eingesetzt.
  • Trotz der weit verbreiteten klinischen Verwendung von Paclitaxel und Docetaxel haben diese Arzneimittel mehrere Einschränkungen, die Bedarf nach besseren Wirkstoffen entstehen lassen. Erstens sind viele Tumoren von sich aus resistent (beispielsweise Kolontumoren) oder werden nach mehreren Behandlungszyklen resistent – zumindest teilweise wegen der Expression der in Krebszellmembranen befindlichen Arzneimittel-Transportproteine, die die Arzneimittel aus den Zellen herauspumpen und dadurch deren Wirksamkeit verringern (Gottesman, M. M., Mechanisms of cancer drug resistance, Annu. Rev. Med., 53, S. 615–627, 2002). Das am besten bekannte dieser Transportproteine ist das P-Glykoprotein. Demzufolge besteht Bedarf nach neuen Wirkstoffen mit taxanartiger Wirkung auf die Mikrotubulus-Polymerisation, die keine Substrate des P-Glykoproteins oder anderer solcher Pumpen sind und deshalb diese Ursache der Taxanresistenz bei Patienten überwinden.
  • Zweitens sind Paclitaxel und Docetaxel schlecht wasserlöslich und muss Paclitaxel in Cremophor EL – einem Vehikel, das ernsthafte Überempfindlichkeitsreaktionen hervorruft – formuliert werden (Li, C. L., Newman, R. A., und Wallace, S., Reformulating paclitaxel, Science & Medicine, Jan./Febr., S. 38–47, 1999). Patienten werden vor der Verabreichung von Paclitaxel normalerweise mit Corticosteroiden und Antihistaminen vorbehandelt, um diese Giftwirkungen zu minimieren. Demnach besteht Bedarf nach neuen Wirkstoffen mit taxanartiger Wirkung auf die Mikrotubulus-Polymerisation, die gut wasserlöslich sind und in physiologischen Salzlösungen oder anderen geeigneten ungiftigen Vehikeln verabreicht werden können.
  • Drittens ist Paclitaxel ein Naturstoff mit äußerst komplexer Struktur und Docetaxel ein nahe verwandtes halbsynthetisches Derivat. Es besteht somit Bedarf nach Verbindungen, die leicht durch Synthese gewonnen werden können, sich strukturell von Taxanen unterscheiden und taxanartige Wirkungen auf die Mikrotubulus-Polymerisation haben.
  • Demgemäß besteht in der Technik immer noch Bedarf nach Zytotoxika, die in der Krebstherapie eingesetzt werden sollen. Es besteht insbesondere Bedarf nach Zytotoxika, die das Wachstum von Tumoren hemmen oder behandeln, eine ähnliche Wirkung wie Paclitaxel erzielen und den Vorgang der Mikrotubulusbildung beeinflussen. Ferner besteht in der Technik Bedarf nach Wirkstoffen, die die Tubulin-Polymerisation beschleunigen und die gebildeten Mikrotubuli stabilisieren.
  • Folglich wäre es von Vorteil, wenn neue Verbindungen vorgesehen werden, die ein Verfahren zur Behandlung oder Hemmung von Zellvermehrung, neoplastischem Wachstum und Wachstum bösartiger Tumoren bei Säugetieren bereitstellen, indem Verbindungen verabreicht werden, die eine paclitaxelartige Antikrebsaktivität aufweisen.
  • Ferner wäre es von Vorteil, wenn neue Verbindungen vorgesehen werden, die ein Verfahren zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von Krebstumoren bereitstellen, die multiple Medikamentenresistenz (MDR) ausprägen oder wegen MDR resistent sind.
  • Darüber hinaus wäre es von Vorteil, wenn neue Verbindungen vorgesehen werden, die ein Verfahren zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von Krebstumoren bei einem Säugetier bereitstellen, die eigene oder erworbene Resistenz gegen Chemotherapeutika und insbesondere Antimitotika aufweisen.
  • In der Technik wird die Herstellung und Verwendung von substituierten Triazolopyrimidinen als Fungizide in der Landwirtschaft in folgenden Dokumenten beschrieben: US-Patente Nr. 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783; 5,981,534; 5,612,345; 5,994,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252; 5,808,066; 5,817,663; 5,955,252; 5,965,561; 5,986,135; 5,750,766; 6,117,865; 6,117,876; 6,124,301; 6,204,269; 6,255,309; 6,268,371; 6,277,856; 6,284,762; 6,297,251; 6,387,848; US-Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern US2002/0045631 A1; US2002/0061882 A1; US20030055069 A1; und die internationalen Veröffentlichungsnummern: WO98/46607; WO98/46608; WO99/48893; WO99/41255; WO00/18227; WO01/35738 A2; WO02/46195 A1; WO02/067679 A1; WO02/083676A1; EP0834513 A2 ; EP0782997A2 ; EP0550113 B1 ; FR2784381 A1 ; EP0989130 A1 ; WO98/41496; WO94/20501; EP0945453 A1 ; EP0562615 A1 ; EP0562615 B1 ; EP0550113 A2 ; EP0943241 B1 ; und EP0988790 B1 ; wobei die substituierten Triazolopyrimidine folgende allgemeine Formel aufweisen:
  • Figure 00050001
  • In der internationalen Veröffentlichung WO02/02563 wird die Verwendung von Triazolopyrimidinen als Antikrebsmittel offenbart.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind eine neue Klasse von taxanartigen Wirkstoffen, die den vorstehend beschriebenen Bedarfsanforderungen genügen und in wesentlicher Weise von den bereits bekannten Klassen antimikrotubulärer Verbindungen verschieden sind. Die Verbindungen dieser Erfindung werden an der Vinca-Bindungsstelle von β-Tubulin gebunden und besitzen trotzdem zahlreiche Eigenschaften, die denen von Taxanen ähneln und sich von Wirkstoffen mit Vinca-Bindungsteile unterscheiden. Die Verbindungen dieser Erfindung verbessern ähnlich wie Paclitaxel und Docetaxel insbesondere die Polymersation von dem Mikrotubulus zugehörigen, proteinreichen (MAP-reichen) Tubulin in Gegenwart von GTP bei kleinen Verbindung-Tubulin-Molverhältnissen. Die Verbindungen dieser Erfindung bewirken unter geeigneten Versuchsbedingungen auch die Polymerisation von hochgereinigtem Tubulin in Abwesenheit von GTP, wobei diese Aktivität ein Merkmal von Taxanen ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind stark zytotoxisch für menschliche Krebszelllinien in Kultur, die Linien umfassen, die die Membrantransportproteine MDR (P-Glykoprotein), MRP und MXR überexprimieren, und wirken somit aktiv gegen Zelllinien, die gegen Paclitaxel und Vincristin resistent sind. Repräsentative Beispiele dieser Erfindung sind insbesondere gut wasserlöslich und können in einer Salzlösung formuliert werden. Repräsentative Beispiele dieser Erfindung sind bei intravenöser oder oraler Verabreichung von Dosen als Antitumormittel bei athymischen Mäusen aktiv, die Xenotransplantate menschlicher Tumoren von Lungen- und Kolonkarzinomen, Melanomen und Glioblastomen tragen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß sind Verbindungen vorgesehen, die durch folgende Formel repräsentiert werden:
    Figure 00070001
    wobei:
    R1 aus
    Figure 00070002
    und C6-C8-Cycloalkyl, das optional mit R8 substituiert ist, ausgewählt wird;
    R2 eine Komponente der Gruppe
    Figure 00070003
    ist;
    n eine Ganzzahl 2, 3 oder 4 ist;
    X Cl oder Br ist;
    Y O, S, -CH2 oder NR4 ist;
    Q aus -NR6R7 und -OH ausgewählt wird;
    L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br oder CF3 sind;
    R3 CF3 oder C2F5 ist;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; oder
    R6 und R7, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring mit 1–2 Stickstoffatomen und 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen bilden und optional mit R8 substituiert sind;
    R8 C1-C3-Alkyl ist;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Definitionen
  • Der Begriff „Alkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylkomponente mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der hier verwendete Begriff „t-BOC" bedeutet tert-Butoxycarbonyl.
  • Der Begriff „Aminoalkoxy" bedeutet eine Komponente der Formel
  • Figure 00080001
  • Der Begriff „Aminoalkyl" bedeutet eine Komponente der Formel
  • Figure 00080002
  • Der Begriff „Aminoalkylthio" bedeutet eine Komponente der Formel
  • Figure 00080003
  • Begriff „Aminoalkylamino" bedeutet eine Komponente der Formel
  • Figure 00080004
  • Der Begriff „Hydroxyalkoxy" bedeutet eine Komponente der Formel
  • Figure 00080005
  • Der Begriff „Alkalimetallhydroxid" umfasst Lithium-, Kalium- und Natriumhydroxid.
  • Der Begriff „Alkalimetallcarbonat" umfasst Lithium-, Kalium- und Natriumcarbonat.
  • Der Begriff „Alkalimetallhydrid" umfasst Lithium-, Kalium- und Natriumhydrid.
  • Der Begriff „starke Base" bedeutet ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid).
  • Der hier verwendete Begriff „Phenyl" bezieht sich auf einen 6-gliedrigen aromatischen Kohlenstoffring.
  • Der hier verwendete Begriff „Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten carbocyclischen, monocyclischen Ring mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, die optional mit C1-C3-Alkyl substituiert sind. Nicht-einschränkende repräsentative Beispiele umfassen: Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der hier verwendete Begriff „gesättigter heterocyclischer Ring" ist ein 4- bis 6-gliedriger Ring mit 1–2 Stickstoffatomen, 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen, die optional mit C1-C3-Alkyl substituiert sind. Nichteinschränkende repräsentative Beispiele umfassen: Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, Azetidin und N-Methylpiperazin.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen bei einem Säugetier vor, das daran Bedarf hat, indem eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen durch Interaktion mit Tubulin und Mikrotubuli durch Beschleunigung der Mikrotubulus-Polymerisation bei Säugetieren vor, die daran Bedarf haben, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon an das Säugetier umfasst.
  • Ferner ist ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Tumoren, die multiple Medikamentenresistenz (MDR) ausprägen oder wegen MDR resistent sind, bei einem Säugetier vorgesehen, das daran Bedarf hat, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge solcher Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon an das Säugetier umfasst.
  • Diese Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Beschleunigung der Tubulin-Polymerisation in einem Tubulin enthaltenden System vor, indem das Tu bulin enthaltende System mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon in Kontakt gebracht wird.
  • Diese Erfindung sieht außerdem ein Verfahren zur Stabilisierung von Mikrotubuli in einem Tubulin enthaltenden System vor, das das Inkontaktbringen des Tubulin enthaltenden Systems mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
  • Es ist ferner ein Verfahren zur Behandlung, Hemmung des Wachstums oder Zerstörung eines Tumors bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat, vorgesehen, wobei der Tumor gegen mindestens einen chemotherapeutischen Wirkstoff resistent ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon an das Säugetier umfasst.
  • Diese Erfindung sieht bei noch einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) in Kombination oder Zuordnung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vor. Die vorliegende Erfindung sieht insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfasst.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten; ferner können einige Verbindungen dieser Erfindung eine oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und dadurch zu Stereoisomeren wie beispielsweise Enantiomeren und Diastereomeren führen. Die Stereoisomere der vorliegenden Erfindung werden nach dem Cahn-Ingold-Prelog-System benannt. Obwohl sie in Formel (I) ohne Berücksichtigung der Stereochemie dargestellt sind, umfasst die vorliegende Erfindung alle einzelnen möglichen Stereoisomere sowie die racemischen Gemische, andere Gemische von R- und S-Stereoisomeren (scalemische Gemische, die Gemische ungleicher Mengen von Enantiomeren sind) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfasst (R)- und (S)-Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ein Chiralitäts zentrum und die Racemate davon aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomere der Verbindungen – unabhängig davon, ob sie frei von anderen Stereoisomeren sind oder mit anderen Stereoisomeren in irgendeinem Verhältnis gemischt sind – und demnach beispielsweise ein racemisches Gemisch von Enantiomeren und das diastereomerische Gemisch von Isomeren. Die absolute Konfiguration irgendeiner Verbindung kann durch herkömmliche Röntgenkristallographie bestimmt werden.
  • Man kann optische Isomere durch Standard-Trennverfahren oder Enantiomer-spezifische Synthese in reiner Form erhalten.
  • Der Schutzbereich der Erfindung umfasst außerdem die polymorphen Formen, Hydrate und Solvate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Eine bevorzugte Ausführung der Erfindung ist die unten dargestellte Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00110001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine bevorzugte Ausführung der Erfindung ist die unten dargestellte Verbindung der Formel (Ib):
    Figure 00110002
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es werden auch Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen R2 Folgendes ist:
    Figure 00120001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ferner werden Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 C6-C8-Cycloalkyl ist, das optional mit R8 substituiert ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon bevorzugt.
  • Zu der bevorzugteren Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (Ia) einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zählt diejenige Gruppe, die aus den unten dargestellten Untergruppen a) und b) ausgewählt wird:
    • a) wobei R2
      Figure 00120002
      ist; n = 3; X Cl oder Br ist; Y O ist; R3 CF3 ist; Q -NR6R7 ist; R5 H oder Methyl ist; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; oder R6 und R7, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring mit 1–2 Stickstoffatomen und 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen bilden und optional mit R8 substituiert sind; R8 C1-C3-Alkyl ist; L1 F ist; L2 H oder F ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und
    • b) wobei R2
      Figure 00130001
      ist; n 3 ist; X Cl ist; Y O ist; Q -NR6R7 ist; R6 Methyl ist; R7 H oder Methyl ist; L1 F ist; L2 F ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
  • Zu der bevorzugteren Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (I) einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zählt die unten dargestellte Untergruppe:
    wobei
    R1 C6-C8-Cycloalkyl ist;
    R2
    Figure 00130002

    ist;
    n 3 ist;
    X Cl ist;
    Y O ist;
    Q -NR6R7 ist;
    R6 Methyl ist;
    R7 H oder Methyl ist;
    L1 F ist;
    L2 F ist;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu der am meisten bevorzugten Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (Ia) einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zählt diejenige der unten dargestellten Gruppe:
    wobei
    R2
    Figure 00140001
    ist;
    X Cl ist;
    n 3 ist;
    Y O ist;
    Q -NR6R7 ist;
    R3 CF3 ist;
    R5 H oder Methyl ist;
    R6 Methyl ist;
    R7 H oder Methyl ist;
    L1 F ist;
    L2 F ist;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu der am meisten bevorzugten Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (Ib) einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zählt diejenige der unten dargestellten Gruppe:
    wobei
    R2
    Figure 00150001
    ist;
    X Cl ist;
    n 3 ist;
    Y O ist;
    Q -NR6R7 ist;
    -R3 CF3 ist;
    R5 H oder Methyl ist;
    R6 Methyl ist;
    R7 H oder Methyl ist;
    L1 F ist;
    L2 F ist;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (I) sind folgende Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
    5-Chlor-6-{4-(3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-(3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    2-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol;
    3-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol;
    4-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin;
    5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-(3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol;
    3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amin;
    3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N-methylpropan-1-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl](1,2,4]triazolo(1,5-a]pyrimidin-7-amin; und
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-(3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (Ib) sind folgende Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die aus folgender Gruppe ausgewählt werden:
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    2-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol;
    3-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol;
    4-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin;
    5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; und
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (Ia) sind folgende Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    2-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)3,5-difluorphenoxy]ethanol;
    3-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol;
    4-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin;
    5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]trazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; und
    5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (Ia) sind folgende Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; und
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrmidin-7-amin;
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung nach Formel (Ib) ist folgende Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin.
  • Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung gehören:
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchlorid;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz-Dihydrat; und
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz-Dihydrat.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz; und
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz-Dihydrat.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung nach Formel (I) sind folgende Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
    5-Chlor-6-{4-(3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-(3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl)-5-chlor-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    2-[4-(5-Chlor-7-{[2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo(1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol;
    3-[4-(5-Chlor-7-{[2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol;
    4-[4-(5-Chlor-7-{[2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin;
    N1-[4-(5-Chlor-7-{[2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin;
    5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
    5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; und
    5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden aus: (a) handelsüblichen Ausgangsmaterialien; (b) bekannten Ausgangsmaterialien, die nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellbar sind; oder (c) neuen Zwischenstoffen, die in den hier beschriebenen Schemata und Versuchsverfahren beschrieben werden.
  • Die Reaktionen werden in einem Lösemittel durchgeführt, das für die verwendeten Reagenzien und Materialien sowie für die erfolgende Umwandlung geeignet sind. Es versteht sich für den Fachmann für organische Synthese, dass die am Molekül vorhandenen verschiedenen Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen vereinbar sein müssen. Dies kann dazu führen, dass die Reihenfolge der Syntheseschritte beurteilt werden muss. Es sind die geeigneten Kriterien in Bezug auf den Schutz reaktiver funktioneller Gruppen zu berücksichtigen, um unerwünschte Nebenreaktionen auszuschließen. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit manchen Reaktionsbedingungen unvereinbar sein. Solche Einschränkungen für die Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, sind für den Fachmann offensichtlich. Die Reaktionen laufen gegebenenfalls unter inerter Atmosphäre ab.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, die von der Formel (I) umfasst werden, bei der Y O, S oder NR4 ist und R1
    Figure 00290001
    ist, können durch das in Schema I beschriebene Verfahren hergestellt werden, das Folgendes umfasst: Behandeln einer Verbindung der Formel (II) (US-Patente 5,948,783; 5,986,135; 6,117,876; und 6,297,251), bei der R1, R2, R3, R5, L1, L2 und X wie vorstehend definiert sind und L3 eine Abgangsgruppe darstellt, die eine entfernbare Gruppe – insbesondere ein Fluoratom – ist, mit einer Verbindung der Formel HY-(CH2)nQ, bei der Q und Y wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, die ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat und Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid) umfasst, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels. Geeignete Lösemittel umfassen aprotische Lösemittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen. Die Reaktion wird geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C durchgeführt.
  • Schema
    Figure 00290002
  • Verbindungen der Formel (I), bei denen R1
    Figure 00300001
    ist und Y CH2 ist, können durch das unten in Schema II beschriebene Verfahren hergestellt werden, wobei R1, R2, R3, R5, R6, R7, L1, L2, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Schema II:
    Figure 00300002
  • Schema II beschreibt, dass das Behandeln eines Diesters (III) mit 2-Amino-1,3,4-triazol (IV) bei einer Temperatur bis 190°C in Gegenwart einer tertiären Aminbase wie Tributylamin die Verbindung (V) ergibt. Die Halogenierung der Verbindung (V) mit den Halogenierungsmitteln POX3, PX3 oder PX5 (beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid) liefert die 5,7-Dihalogen-Verbindung (VI), wobei X wie vorstehend definiert ist. Der Ersatz des 5-Brom-Atoms oder 5-Chlor-Atoms der 5,7-Dihalogen-Verbindung (VI) durch ein Amin (VII) in einem geeigneten aprotischen Lösemittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid und dergleichen in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin ergibt Verbindungen der Formel (I).
  • Der Diester (III) kann durch ein Verfahren mit Palladium-Katalyse hergestellt werden, bei dem Trifluormethansulfonat (XI) mit einer Aminoalkylboronsäure (XII) verbunden wird. Das Trifluorsulfonat (XI) kann durch Verbinden des Bromids (VIII) mit Diethylmalonat (US-Patent 5,981,534) hergestellt werden, um den Diester (IX) zu gewinnen; anschließend erfolgt die Entmethylierung in Gegenwart von Bortribromid, um das Phenol (X) zu erhalten. Die weitere Reaktion des Phenols (X) mit Trifluormethansulfonanhydrid liefert das in Schema III dargestellte Trifluormethansulfonat (XI).
  • Schema III:
    Figure 00310001
  • Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 C6-C8-Alkyl ist, Y O, S oder NR4 ist und Q OH ist, können durch das unten in Schema IV und Schema V beschriebene Verfahren hergestellt werden, wobei L1, L2, L3 und n wie vorstehend definiert sind. Der Ester (XIII) reagiert mit dem Säurechlorid (XIV), das aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wurde, bei der R1 C6-C8-Cycloalkyl ist, in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA), wobei der Ketoester (XV) gebildet wird. Die weitere Reaktion des Ketoesters (XV) mit 2-Amino-1,3,4-triazol (IV) bei einer Temperatur bis 190°C in Gegenwart einer tertiären Aminbase wie Tributylamin ergibt Pyrimidin-5-ol (XVI).
  • Schema IV:
    Figure 00320001
  • Schema V zeigt, dass Pyrimidin-5-ol (XVI) in Gegenwart einer starken Base, die ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat und Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid) umfasst, in einem aprotischen Lösemittel, das Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen umfasst, mit der Verbindung (XVII) reagiert und dabei der Ether (XVIII) entsteht. Die Reaktion des Ethers (XVIII) mit den Halogenierungsmitteln POX3, PX3 oder PX5 (beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid) in Gegenwart von N,N-Diethylanilin liefert die Verbindung (XIX), wobei X wie vorstehend definiert ist, die weiter mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) reagiert, wobei ein Alkohol (XX) gebildet wird, bei dem R1 C6-C8-Cycloalkyl ist.
  • Schema V:
    Figure 00320002
  • Bezug nehmend auf Schema VI reagiert Pyrimidin-5-ol (XVI), bei dem R1 C6-C8-Cycloalkyl ist, in Gegenwart einer starken Base, die ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid) umfasst, in Gegenwart eines aprotischen Lösemittels, das Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen umfasst, mit der Verbindung (XXI), bei der Y O, S oder -NR4 ist und R6 und R7 etwas anderes als N sind, wobei das Amin (XXII) entsteht. Die Reaktion des Amins (XXII) mit den Halogenierungsmitteln POX3, PX3 oder PX5 (beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid) in Gegenwart von N,N-Diethylanilin liefert die Verbindung (XXIII), bei der X wie vorstehend definiert ist, R1 C6-C8-Cycloalkyl ist und R6 und R7 etwas anderes als N sind.
  • Schema VI:
    Figure 00330001
  • In Schema VII reagiert Pyrimidin-5-ol (XVI), bei dem R1 C6-C8-Cycloalkyl ist, in Gegenwart einer starken Base, die ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat und Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid) umfasst, in Gegenwart eines aprotischen Lösemittels, das Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen umfasst, mit der Aminoverbindung (XXIV), bei der Y O, S oder -NR4 ist und R7 H ist, wobei das Amin (XXV) entsteht. Die Reaktion des Amins (XXV) mit Di-tert-butyldicarbonat liefert das durch tert-Butoxycarbonyl (t-BOC) blockierte Amin (XXVI). Die Reaktion des durch (t-BOC) blockierten Amins (XXVI) mit den Halogenierungsmitteln POX3, PX3 oder PX5 (beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid) in Gegenwart von N,N-Diethylanilin liefert die Verbindung (XXVII), bei der X wie vorstehend definiert ist. Die Verbindung (XXVII) wird dann mit Trifluoressigsäure (TFA) entblockiert, um das Amin (XXVIII) zu erhalten.
  • Schema VII:
    Figure 00340001
  • Es versteht sich, dass diese Erfindung alle kristallinen und hydratisierten Formen von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze umfasst. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen, die von solchen – pharmazeutisch annehmbare Salze bildenden – organischen und anorganischen Säuren wie Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, L-Aspartansäure, R- oder S-Mandelsäure, Palmitinsäure und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet sind. Ein weiteres Salz ist das Salz der Trifluoressigsäure (TFA). Es werden insbesondere die Hydrochlorid-, Fumarat- und Succinatsalze bevorzugt.
  • Als repräsentatives Beispiel für die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes wird das Hydrochloridsalz von 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin mit einem wässrigen Alkalimetallhydroxid oder einem wässrigen Alkalimetallcarbonat neutralisiert und danach mit einer vorstehend beschriebenen, ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildenden geeigneten Säure in einem geeigneten Lösemittel zur Reaktion gebracht. Geeignete verwendbare Lösemittel umfassen: Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder eine Kombination davon und dergleichen. Wasser ist ein bevorzugtes Lösemittel.
  • Vorzugsweise können pharmazeutisch annehmbare Salze dadurch gebildet werden, dass Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösemittel bei ungefähr 30–100°C, bevorzugt bei ungefähr 65–75°C, erhitzt werden, bis eine klare Lösung entsteht. Die Verbindung kann nach Abkühlung entnommen und getrocknet werden.
  • Unter Einsatz der vorstehend beschriebenen Bedingungen werden das 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methyfamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz und das 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz gebildet. Insbesondere deren Dihydrate können durch weiteren, ungefähr 24 Std. dauernden Kontakt mit einer Wasseratmosphäre bei ungefähr 80–100% relativer Feuchtigkeit und Raumtemperatur gebildet werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht demzufolge eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Zuordnung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die vorliegende Erfindung sieht insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Auf der Grundlage der Ergebnisse der hier beschriebenen pharmakologischen Standardprüfverfahren sind die Verbindungen dieser Erfindung als Wirkstoffe zur Behandlung, Hemmung oder Kontrolle des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen bei einem Säugetier von Nutzen, das daran Bedarf hat. Die Verbindungen der Erfindung sind als Wirkstoffe zur Behandlung, Hemmung oder Kontrolle des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen bei einem Säugetier von Nutzen, das daran Bedarf hat, indem sie mit Tubulin und Mikrotubuli interagieren und die Mikrotubulus-Polymerisation beschleunigen. Die Verbindungen der Erfindung sind auch für die Behandlung oder Vorbeugung von Krebstumoren nutzbar, die multiple Medikamentenresistenz (MDR) ausprägen oder wegen MDR resistent sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere dann als Wirkstoffe zur Behandlung, Hemmung oder Kontrolle des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen von Nutzen, wenn das Inkontaktbringen eines Tubulin enthaltenden Systems mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Beschleunigung der Mikrotubulus-Polymerisation führt und Mikrotubuli weiter stabilisiert werden und da es deshalb zur Beschleunigung der Mikrotubulus-Polymerisation und Stabilisation der Mikrotubuli kommt. Das Tubulin enthaltende System kann in einer Tumorzelle vorliegen, so dass die neoplastische Erkrankung durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer in der Erfindung beschriebenen Verbindung gehemmt wird. Man kann Säugetiere und insbesondere Menschen behandeln. Ferner kann das Tubulin enthaltende System bei einem Patienten vorliegen. Im Falle einer Krebsbehandlung wird davon ausgegangen, dass viele Neoplasien wie beispielsweise Leukämie, Lungenkrebs, Kolonkrebs, Schilddrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs behandelt werden können, indem in effizienter Weise wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) verabreicht werden. Darüber hinaus sind Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung oder Vorbeugung von Krebstumoren von Nutzen, die multiple Medikamentenresistenz (MDR) ausprägen oder wegen MDR resistent sind. Der hier verwendete Begriff „Krebs" bezieht sich auf alle Krebsarten, Neoplasmen und gut- bzw. bösartigen Tumoren.
  • Zu den bevorzugten, mit den hier vorgesehenen Verfahren zu behandelnden Krebsarten gehören Karzinome, Sarkome, Lymphome und Leukämie. „Karzinom" bedeutet eine gut- oder bösartige Epithelgeschwulst und umfasst – ist aber nicht darauf beschränkt – Brustkarzinom, Prostatakarzinom, ein nicht kleines Lungenkarzinom, Kolonkarzinom, Melanomkarzinom, Eierstockkarzinom und Nierenkarzinom. Als Wirt wird ein Mensch bevorzugt.
  • Die wirksame Dosierung des verwendeten aktiven Bestandteils kann je nach der verwendeten speziellen Verbindung, Verabreichungsart und Schwere der behandelten Erkrankung variieren. Im Allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen der Erfindung in Mengen verabreicht werden, die von ungefähr 0,10 bis ungefähr 100 mg/kg Körperge wicht pro Tag reichen. Ein bevorzugtes Therapieregime für optimale Ergebnisse würde ungefähr 1 bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag betragen, und solche Dosierungseinheiten werden so eingesetzt, dass innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums insgesamt ungefähr 70 bis ungefähr 1400 mg der aktiven Verbindung an einen Patienten mit ungefähr 70 kg Körpergewicht verabreicht werden.
  • Das Dosierungsregime für die Behandlung von Säugetieren kann so eingestellt werden, dass es die optimale therapeutische Antwort bereitstellt. Man kann beispielsweise mehrere unterteilte Dosen täglich verabreichen oder die Dosis je nach der durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation bedingten Indikation proportional verringern. Ein eindeutiger praktischer Vorteil besteht darin, dass diese aktiven Verbindungen in irgendeiner geeigneten Weise verabreicht werden können, beispielsweise oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können vorzugsweise z.B. oral mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger verabreicht, in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Hülle umschlossen, zu Tabletten zusammengepresst oder direkt in die Lebensmittel der Krankheitskost integriert werden. Diese aktiven Verbindungen können zur oralen therapeutischen Verabreichung in Vehikel integriert und in Form von einnehmbaren Tabletten, Bukkaltabletten, Pastillen, Kapseln, Heiltränken, Suspensionen, Sirups, Oblatenkapseln und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1% der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentanteil der Zusammensetzungen und Präparate kann selbstverständlich verändert variiert werden und geeigneterweise zwischen ungefähr 2% und ungefähr 60% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der aktiven Verbindung bei solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen wird so gewählt, dass man eine geeignete Dosierung erhält. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, dass die Form einer oralen Dosierungseinheit zwischen 10 und 1000 mg der aktiven Verbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch Folgendes enthalten: ein Bindemittel wie Tragantgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Vehikel wie Dicalciumphosphat; einen sich auflösenden Stoff wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein zusetzbares Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin oder einen Aromastoff wie Pfefferminz, Öl der Gaultherie oder Kirscharoma. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie neben Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen oder so beschaffen sein, dass sie die physikalische Form der Dosierungseinheit anderweitig verändern. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Sirups oder Heiltränke können die aktive Verbindung, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propyl-PHB-Ester als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollte jedes Material, das bei der Herstellung der Form einer Dosierungseinheit verwendet wird, pharmazeutisch rein und bei den verwendeten Mengen im Wesentlichen ungiftig sein. Ferner kann man diese aktiven Verbindungen in Retardpräparate und -formulierungen integrieren.
  • Diese aktiven Verbindungen können außerdem parenteral oder intrape ritoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmazeutisch annehmbares Salz können in Wasser hergestellt werden, das in geeigneter Weise mit einem grenzflächenaktiven Stoff wie Hydroxypropylcellulose gemischt ist. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen davon in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lager- und Einsatzbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für Injektionen geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen und Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril und in dem Maße flüssig sein, dass sie ohne weiteres über Spritzen verabreicht werden kann. Sie muss unter Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und so zubereitet werden, dass keine Verunreinigung durch Mikroorganismen wie Bakteren und Pilze eintritt. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält.
  • Die intravenöse Verabreichung ist eine bevorzugte Art der Verabreichung von Verbindungen der Erfindung. Beispiele für nicht-einschränkende, geeignete Träger zur intravenösen Verabreichung umfassen: physiologische Salzlösung, bakteriostatisches Wasser, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ, USA) oder Phosphatpuffer-Salzlösung (PBS). Die Zusammensetzung muss steril sein und sollte in dem Maße flüssig sein, dass sie ohne weiteres über Spritzen verabreicht werden kann. Sie sollte unter Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muss gegen Verunreinigung durch Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze konserviert werden. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol, flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen) und geeignete Gemische davon enthält. Man kann die Wirkung von Mikroorganismen durch verschiedene antibakterielle Mittel und Antimykotika wie beispielsweise PHB-Ester, Chlorbutanol, Phenol, Ascorbinsäure, Thimerosal und dergleichen verhindern. In vielen Fällen ist die Verwendung von isotonischen Mitteln wie beispielsweise Zuckern, Polyalkoholen wie Manitol, Sorbitol und Natriumchlorid in der Zusammensetzung vorzuziehen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann dadurch erzielt werden, dass ein Wirkstoff in die Zusammensetzung integriert wird, der die Absorption verzögert, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Der erfindungsgemäß verwendete Begriff „eine wirksame Menge einer Verbindung bereitstellen" bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer solchen Verbindung oder die Verabreichung eines Produgs, Derivats oder Analogons, das im Körper eine wirksame Menge der Verbindung bildet.
  • Einige Verbindungen dieser Erfindung sind neben den obigen Einrichtungen auch für die Herstellung anderer Verbindungen dieser Erfindung von Nutzen.
  • Die Beispiele dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardprüfverfahren bewertet, die nachwiesen, dass die Verbindungen dieser Erfindung eine wesentliche Aktivität als Beschleuniger der Mikrotubulus-Polymerisation besitzen und Antineoplastika sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind basierend auf der in den pharmakologischen Standardprüfverfahren gezeigten Aktivität demnach als Antikrebsmittel nützlich. Die zugeordneten Krebsarten werden aus der Gruppe bestehend aus Brustkrebs, Kolonkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Melanom, Oberhautkrebs, Leukämie, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Mundkrebs, Kehlkopfkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Leberkrebs, Hautkrebs und Gehirnkrebs ausgewählt. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen insbesondere eine Paclitaxel-artige Wirkung. Im Folgenden werden die eingesetzten Prüfverfahren und Ergebnisse dargelegt.
  • Pharmakologische Standardprüfverfahren
  • Materialien und Methoden
  • 1. Zellkulturmedien und Reagenzien
  • Das Medium ist RPMI-1640 mit L-Glutamin, das mit 10% wärmeinaktiviertem fötalem Kalbserum, 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Grand Island, NY, USA) supplementiert ist. Das dem Mikrotubulus zugehörige proteinreiche (MAP-reiche) Tubulin, das ungefähr 70% Tubulin und 30% MAPs (Nr. ML113) enthält, und hochgereinigtes Tubulin (> 99% rein, Nr. TL238), die beide aus Rinderhirn stammen, wurden bei Cytoskeleton, Inc., Denver, CO, USA, erworben. Der PEM-Puffer (80 mM Piperazin-N,N'-bis[2-ethansulfonsäure], pH-Wert 6,9, 1 mM Ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 1 mM Magnesiumchlorid) und Guanosin-5'-triphosphat (GTP) wurden ebenfalls bei Cytoskeleton bezogen. [3H]Paclitaxel (spezifische Aktivität 14,7 Ci/mmol) wurde bei Moravek Biochemicals (Brea, CA, USA) gekauft. [3H]Vinblastin (spezifische Aktivität 9,60 Ci/mmol) und MicroSpin-G-50-Säulen wurden bei Amersham Biosciences (Piscataway, NJ, USA) bezogen. [3H]Colchicin (spezifische Aktivität 76,5 Ci/mmol) wurde bei New England Nuclear (Boston, MA, USA) erworben. Andere Reagenzien wurden bei Sigma (St. Louis, MO, USA) bezogen.
  • 2. Zelllinien
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden menschliche Krebszelllinien bei der American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) bezogen. Die folgenden medikamentenempfindlichen Stammzelllinien und ihre abgeleiteten medikamentenresistenten Pendants wurden bei den im Folgenden angegebenen Bezugsquellen bezogen: (a) S1 (Stammlinie eines Subklons der menschlichen Kolonkarzinomlinie LS174T) und die abgeleitete Linie S1-M1-3.2 (hier als „S1-M1" bezeichnet), die das Arzneimittel-Transportprotein MXR exprimiert, wurden von Dr. L. Greenberger, Wyeth Research (Rabindran, S. K., He, N., Singh, M., Brown, E., Collins, K. I., Annable, T., und Greenberger, L. M.: Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon carcinoma cells by fumitremorgin, C. Cancer Res., 58, S. 5850–5858, 1998), bereitgestellt; (b) die HL-60-Stammlinie der menschlichen Promyelozytenleukämie und die abgeleitete Linie HL-60/ADR, die das Arzneimittel-Transportprotein MPR1 exprimiert, wurden von Dr. M. Center, University of Kansas (McGrath, T., und Center, M. S.: Adriamycin resistance in HL60 cells in the absence of detectable P-glycoprotein, Biochem. Biophys. Res. Comm., 145, S. 1171–1176, 1987), über Dr. L. Greenberger, Wyeth Research, bereitgestellt; und (c) die Stammlinie KB-3-1 (hier als „KB" bezeichnet; aus einem menschlichen Oberhautkarzinom kloniert) und die abgeleiteten Linien KB-8-5 und KB-V1, die gemäßigte bzw. sehr große Mengen des Arzneimittel-Transportproteins MDR1 (P-Glykoprotein) exprimieren, wurden von Dr. M. Gottesman, National Cancer Institute (Shen, D. W., Cardarelli, C., Hwang, J., Cornwell, M., Richert, N., Ishii, S., Pastan, I., und Gottesman, M. M.: Multiple drug-resistant human KB carcinoma cells independently selected for high-level resistance to colchicine, adriamycin, or vinblastine show changes in expression of specific proteins, J. Biol. Chem., 261, S. 7762–7770, 1986), über Dr. L. Greenberger, Wyeth Research, bereitgestellt.
  • 3. Pharmakologisches Standardverfahren zur Zytoxizitätsprüfung
  • Der Test, der von Promega (Madison, WI, USA; CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay) als Set verkauft wird, basiert auf der Umwandlung des Tetrazoliumsalzes MTS [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inneres Salz] durch lebende Zellen (nicht durch tote Zellen) in ein wasserlösliches, farbiges Formazan, das durch Spektrophotometrie erkannt wird. Die Verbindungen wurden bei neun Konzentrationen geprüft, um die IC50-Werte zu bestimmen. Die Zellen wurden für das Prüfverfahren durch Trypsinisierung (oder im Falle von nicht-adhärenten Zellen durch Resuspension) geerntet, gewaschen, gezählt und auf Wells von flachbödigen 96-Well-Mikrotiterplatten bei 1000 Zellen pro Well in 200 μL Medium verteilt. Ferner erhielt eine Wellreihe auf einer separaten Platte Zellen wie oben („Zeit 0"-Platte). Alle Platten wurden ungefähr 24 Std. bei 37°C in feuchtebeladenem 5% CO2 in Luft inkubiert.
  • An Tag 2 wurden die zu prüfenden Verbindungen verdünnt und den den Wells zugesetzt. Die Verbindungen wurden in DMSO bei 10 mg/mL gelöst. Für jede Verbindung wurden neun Reihenverdünnungen von 1:2 in DMSO hergestellt. 10 μL jeder Verdünnung in DMSO wurden in 100 μL Medium gegeben und gut gemischt; dann wurden 5 μL dieser Verdünnung vierfach in Wells gegeben, die Zellen enthielten. Die hohe Endkonzentration jeder Verbindung betrug normalerweise 5 μM. Die Platten wurden in den Inkubator zurückgestellt und drei Tage dort aufbewahrt. Zu dem Zeitpunkt, als die Arzneimittel den Versuchsplatten zugesetzt wurden, erfolgte der MTS-Test an der „Zeit 0"-Platte. Dabei ergab sich der „Zeit 0-MTS-Wert", der sich auf die Anzahl lebender Zellen pro Well zum Zeitpunkt der Arzneimittelzugabe bezieht.
  • Nach drei Tagen Kultivierung mit Prüfverbindungen (Tag 5 insgesamt) wurde der MTS-Test an allen Wells der Versuchsplatten durchgeführt. Die Absorptionswerte der Wells mit Vierfachproben wurden gemittelt und durch den Durchschnitt der „Zeit 0"-Werte dividiert. Der Durchschnitt der Kontrollproben-Wells ohne Arzneimittel dividiert durch den mittleren „Zeit 0"-Wert ergab den maximalen relativen Anstieg des MTS-Farbausschlags wegen Zellwachstums in den letzten drei Tagen der Kultivierung. Der Durchschnitt der Kontrollproben-Wells mit hoher Arzneimittelkonzentration dividiert durch den „Zeit 0"-Wert ergab den minimalen relativen Farbausschlag bei Zellen, die ganz abgetötet waren. Die neun Werte jeder Verbindung wurden im Vergleich zur Konzentration geplottet, und die Konzentration, die einen relativen Farbausschlag auf halbem Weg zwischen Maximal- und Minimalwert bildete, wurde als IC50-Wert genommen. Die am stärksten wirksamen Verbindungen hatten die niedrigsten IC50-Werte.
  • 4. Pharmakologisches Standardverfahren zur Prüfung der Tubulin-Polymerisation
  • Es wurden zwei Varianten dieses Verfahrens durchgeführt, wobei bei einer MAP-reiches Tubulin und bei der anderen reines Tubulin zum Einsatz kam.
  • MAP-reiches Tubulin wurde in eiskaltem PEM-Puffer gelöst, der 1 mM GTP (GPEM-Puffer) bei einer Konzentration von 1,3 mg/mL enthielt. Die Lösung wurde unmittelbar vor der Verwendung 10 Minuten bei 4°C mit höchster Drehzahl in einer Eppendorf-Mikrozentrifuge, Modell 5415C (Brinkman Instruments, Westbury, NY, USA), zentrifugiert. Die Tubulin-Lösung wurde in die Wells einer 96-Well-Platte mit halber Fläche (Costar Nr. 3696, Corning, Inc., Corning, NY, USA) gegeben, die bereits die betreffenden Verbindungen enthielt. Jede Verbindung wurde doppelt bei einer Endkonzentration von 0,3 μM in einem Volumen von 110 μL pro Well geprüft. Die DMSO-Endkonzentration in allen Wells betrug 0,3%. Kontrollreaktionen, die nur das Verbindungs-Lösemittel erhielten, wurden vierfach durchgeführt. Die Platte wurde in einen Plattenleser Spectramax Plus (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA, USA) gestellt und auf 24°C temperiert, wobei 60 Minuten lang jede Minute die Absorption jedes Wells bei 340 nm – ein Maß für eintretende Trübheit wegen Tubulin-Polymerbildung – bestimmt wurde. Bei jedem Well wurde die Absorption bei der Zeit 0 von jeder der nachfolgenden Absorptions-Messwerte dieses Wells subtrahiert; danach wurden die Duplikate gemittelt.
  • Das Verfahren mit reinem Tubulin verlief außer folgenden Änderungen ähnlich: reines Tubulin wurde in kaltem PEM-Puffer gelöst, der 10% Glycerin und kein zugesetztes GTP bei einer Konzentration von 1,5 bis 1,8 mg/mL (15 bis 18 μM) enthielt. Der Überstand nach dem Zentrifugieren wurde auf eine 96-Well-Platte verteilt, die bereits Verbindungen enthielt. Jede Verbindung wurde beginnend bei 24,3 μM doppelt bei sechs Reihenverdünnungen von 1:3 geprüft. Der Plattenleser wurde auf 35° temperiert.
  • 5. Pharmakologisches Standardverfahren zur Prüfung der kompetitiven Bindung
  • Die Bindung von Beispielen dieser Erfindung an hochgereinigtes Tubulin wurde durch Methoden mit kompetitiver Hemmung untersucht. Das αβ-Tubulin-Heterodimer enthielt Bindungsstellen für die drei Hauptklassen von Mikrotubulus-aktiven pharmakologischen Mitteln: Taxane, Wirkstoffe mit Vinca-Peptid-Bindungsstelle und Wirkstoffe mit Colchicin-Bindungsstelle. Zur Untersuchung der möglichen Kompetition an den Vinca/Peptid- und Colchicin-Bindungsstellen erfolgten die Inkubationen unter Bedingungen, die die Polymerisation nicht begünstigten, da sich Vinblastin und Colchicin bevorzugt an das unpolymerisierte Heterodimer binden. Zur Untersuchung der möglichen Kompetition an der Taxan-Bindungsstelle wurde andererseits polymerisiertes Tubulin (Mikrotubuli) verwendet, da sich Paclitaxel bevorzugt an Mikrotubuli bindet.
  • Hochgereinigtes Tubulin wurde in PEM-Puffer ohne GTP gelöst und bei einer Endkonzentration von 1,0 bis 1,3 mg/mL (10 bis 13 μM) verwendet. Der Tubulin-Lösung wurden verschiedene Konzentrationen von Beispielen dieser Erfindung bis zu einer Höchstkonzentration von 100 μM zugesetzt; bei [3H]Vinblastin und [3H]Colchicin betrugen die Endkonzentrationen 100 nM bzw. 50 nM. Diese Lösungen wurden 1 Std. bei 24°C inkubiert und dann in MicroSpin-G-50-Säulen gefüllt, die 2 Minuten bei 3000 U/min in einer Mikrozentrifuge Eppendorf 5415C zentrifugiert wurden. Ein aliquoter Teil jedes Säulenablaufs (der Tubulin und einen gebundenen Radioliganden enthält) wurde mit Szintillationsflüssigkeit gemischt und in einem Flüssigkeits-Szintillations-Spektrometer gezählt. Die Kontrollproben umfassten Proben ohne Kompetitor sowie Proben mit unmarkiertem Vincristin, Colchicin bzw. Paclitaxel. Die Fähigkeit des Kompetitors, die Bindung des Radioliganden zu hemmen, wurde als Prozentanteil der Kontrollproben-Bindung in Abwesenheit eines Kompetitors ausgedrückt.
  • Zur Kompetition mit [3H]Paclitaxel wurde hochgereinigtes Tubulin in PEM-Puffer gelöst, der 0,75 M Glutamat und 25 μM Dideoxy-GTP enthielt; die Protein-Endkonzentration betrug 0,25 bis 0,35 mg/mL (2,5 bis 3,5 μM). Diese Bedingungen förderten die schnelle Bildung von kurzen, stabilen Mikrotubulus-Polymeren (Hamel, E., del Campo, A. A., und Lin, C. M.: Stability of tubulin polymers formed with dideoxyguanosine nucleotides in the presence and absence of microtubule-associated proteins, J. Biol. Chem., 259, S. 2501–2508, 1984). Diese Lösung wurde 30 Minuten bei 37°C inkubiert, damit sich Mikrotubuli bilden konnten. Dann wurden [3H]Paclitaxel (Endkonzentration 2,1 μM, 1,2 Ci/mmol) und der Kompetitor (Endkonzentration 20 μM, außer 5 μM bei unmarkiertem Paclitaxel) den aliquoten Teilen der das polymerisierte Tubulin enthaltenden Lösung zugegeben und die Inkubation weitere 30 Minuten bei 37°C fortgesetzt. Die Kontrollproben umfassten Proben ohne Kompetitor und Proben mit unmarkiertem Vincristin, Colchicin bzw. Paclitaxel. Die Reaktionsgemische wurden dann mit höchster Drehzahl 20 Minuten bei Raumtemperatur in einer Eppendorf-5415C-Mikrozentrifuge zentrifugiert, um das Mikrotubulus-Protein zu pelletieren. Dreifache aliquote Teile jedes Überstands wurden mit Szintillationsflüssigkeit gemischt und in einem Flüssigkeits-Szintillations-Spektrometer gezählt. Die Menge des an das pelletierte Mikrotubulus-Protein gebundenen [3H]Paclitaxels wurde aus dem Radioaktivitätsgrad in den Überständen und der gemessenen gesamten Anfangsradioaktivität errechnet. Die Fähigkeit jedes Kompetitors, die Radioligandbindung an pelletiertes Protein zu hemmen, wurde als Prozentanteil der Kontrollproben ohne Kompetitor ausgedrückt.
  • 6. Pharmakologisches Standardprüfverfahren zur Zellzyklusanalyse
  • HeLa-Zellen wurden durch Trypsinisierung geerntet, gewaschen, gezählt und auf Wells von 12-Well-Platten mit 125.000 Zellen pro Well in 2 mL Medium verteilt. Die Zellen wurden über Nacht kultiviert. Die Verbindungs-Lösungen wurden in DMSO zubereitet; aliquote Teile von 10 μL wurden jedem Well zugesetzt, um die gewünschten Endkonzentrationen zu erhalten. Die Zellen wurden nach Zusatz der Verbindung weitere 18 Stunden in der Kultur aufbewahrt, und danach wurden Zeilen jedes Wells geerntet (wobei darauf geachtet wurde, dass sowohl adhärente als auch nicht-adhärente Zellen rückgewonnen wurden) und mit dem CycleTEST-PLUS-Set (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA, USA) verarbeitet. Die Flusszytometrie wurde mit einem FACSort-Gerät (Becton Dickinson) durchgeführt.
  • 7. Pharmakologisches Standardverfahren zur Prüfung der Antitumoraktivität bei athymischen Mäusen, die Xenotransalantate menschlicher Tumoren tragen
  • Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, das Tumorwachstum bei Tieren zu hemmen, wurde mit einem pharmakologischen Standardverfahren untersucht, bei dem athymische Mäuse mit Xenotransplantaten geprüft wurden. Weibliche nu/nu-Mäuse mit ausgezüchtetem Albinohintergrund wurden bei Charles River Laboratories (Wilmington, MA, USA) bezogen. Den Tieren wurde an der Seite die gewünschte Tumorzellen-Suspension subkutan injiziert. Einige Tage später wurden Mäuse mit Tumoren von ungefähr 150 mm3 aus den Mäusen ausgewählt, die eine Injektion (Tumorstadiumeinteilung) erhalten hatten, und willkürlich in Gruppen mit 5–10 Tieren aufgeteilt. Der Tag der Stadiumeinteilung wurde als „Tag 0" bezeichnet. Verbindungen der Erfindung, die normalerweise in Salzlösung formuliert werden (Ausnahmen sind in den Tabellen aufgeführt), wurden den Tieren durch intravenöse Injektion oder orale Zwangsfütterung nach verschiedenen Zeitplänen verabreicht, die an Tag 0 oder 1 begannen (in den Tabellen angegeben). Die Kontrollgruppe jedes Versuchs wurde nach dem gleichen Zeitplan mit einem Vehikel dosiert. Die Tumorgröße wurde alle 3–7 Tage mit Greifzirkeln in zwei orthogonalen Dimensionen gemessen; das Tumorvolumen wurde aus folgender Formel errechnet: Volumen = [Länge × Breite2):2].
  • Der Wert Tumor/Kontrollgruppe (T/C) wurde erhalten, indem an jedem Messtag das mittlere Tumorvolumen der behandelten Gruppe durch das mittlere Tumorvolumen der Kontrollgruppe dividiert wurde. Eine Behandlungsdosis wurde als „aktiv" definiert, wenn sie einen statistisch signifikanten T/C von 0,50 oder weniger herbeiführte. Für die statistische Signifikanz war ein p-Wert ≤ 0,05 erforderlich, der durch den einseitigen t-Test eines Studenten bestimmt wurde. Eine Behandlungsdosis wurde als „toxisch" definiert, wenn über 10% der Tiere wegen einer auf die Verbindung bezogenen Toxizität starben.
  • Ergebnisse
  • 1. Pharmakologisches Standardverfahren zur Zytoxizitätsprüfung
  • 1.1 mit COLO-205-Zellen
  • COLO 205 ist eine Zelllinie des menschlichen Kolonkarzinoms, die für Vergleichsprüfungen der Beispiele dieser Erfindung und mehrerer Referenzverbindungen eingesetzt wurde. Diese Linie ist für Paclitaxel und Vincristin empfindlich. In Tabelle 1 hat Beispiel 32 z.B. einen IC50-Wert von 6,6 nM. Tabelle 1 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen MTS-Standardverfahren zur Prüfung der Zytotoxizität mit COLO-205-Zellen1
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    • 1 Die IC50-Werte und Standardabweichungen stammen von der angegebenen Anzahl unabhängiger Versuche
  • 1.2 mit KB-, KB-8-5- und KB-V1-Zellen
  • Die KB-Linien exprimierten unterschiedliche Mengen der P-Glykoprotein-Membranpumpe (MDR1), die Resistenz gegen die Wirkung vieler zytotoxischer Verbindungen einschließlich Paclitaxel und Vincristin erzeugt. Die KB-Stammzelllinie exprimierte kein P-Glykoprotein, wohingegen KB-8-5 mäßige und KB-V1 sehr große Proteinmengen exprimierten. Die Fähigkeit von P-Glykoprotein, einen potentiell zytotoxischen Wirkstoff zu erkennen und zu exportieren, lässt sich bei diesen Linien aus der Änderung der IC50-Werte ableiten (Loganzo, F., Discafani, C. M., Annale, T., Beyer, C., Musto, S., Hari, M., Tan, X., Hardy, C., Hernandez, R., Baxter, M., Singanallore, T., Khafizova, G., Poruchynsky, M. S., Fojo, T., Nieman, J. A., Ayral-Kaloustian, S., Zask, A., Andersen, R. J., und Greenberger, L. M.: HTI-286, a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent antimicrotubule agent that circumvents P-glycoprotein-mediated resistance in vitro and in vivo, Cancer Res., 63, S. 1838–1845, 2003). Wird eine Verbindung durch P-Glykoprotein erkannt, steigt ihr IC50-Wert wesentlich an (um ein Mehrhundertfaches), wenn man die Werte von KB über KB-8-5 zu KB-V1 verfolgt; wird eine Verbindung nicht erkannt, hat sie bei allen drei Linien ähnliche IC50-Werte (dreifache Differenz oder weniger). Tabelle 2 zeigt beispielsweise, dass KB-8-5-Zellen mäßig resistent gegen Paclitaxel (19-fach), Vincristin (11-fach), Colchicin (3,4-fach) und Doxorubicin (3,0-fach) sind. Repräsentative Beispiele dieser Erfindung (Nr. 1, 2a, 4a, 20, 25, 30, 32) zeigen bei den IC50-Werten eine Änderung, die unter dem Zweifachen liegt.
  • Sogar geringfügige Wechselwirkungen zwischen den Verbindungen und P-Glykoprotein lassen sich mit der KB-V1-Linie bestimmen, die eine größere Menge dieses Proteins exprimiert als es normalerweise bei klinischen Proben von verschiedenen Tumoren der Fall ist [Goldstein, L. J., Galski, H., Fojo, T., Willingham, M., Lai, S. L., Gazdar, A., Pirker, R., Green, A., Crist, W., Brodeur, G. M., Lieber, M., Cossman, J., Gottesman, M. M., und Pastan, I.: Expression of a multidrug resistance gene in human cells, J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 81, S. 116–124, 1989]. KB-V1-Zellen sind hochresistent gegen Paclitaxel (> 345-fach), Vincristin (> 156-fach), Colchicin (116-fach), Mitoxantron (77-fach) und Doxorubicin (> 130-fach); repräsentative Beispiele dieser Erfindung (Nr. 20, 25, 30) zeigen eine unter dreifache Änderung bei IC50 im Vergleich zur KB-Stammlinie. Dies deutet darauf hin, dass diese Verbindungen überhaupt nicht durch P-Glykoprotein erkannt werden und dass sie demzufolge die durch P-Glykoprotein vermittelte Resistenz gegen Zelltötung ganz überwinden. Re präsentative Beispiele der Erfindung (Nr. 1a, 2a, 3a, 4a, 32) zeigen die Erkennung durch P-Glykoprotein. Tabelle 2 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen MTS-Standardverfahren zur Prüfung der Zytotoxizität mit KB-, KB-8-5- und KB-V1-Zellen
    Figure 00500001
    • 1 Die IC50-Werte sind Mittelwerte von 2 unabhängigen Versuchen.
    • 2 Verhältnis = IC50 bei KB-8-5- bzw. KB-V1-Zellen gegenüber IC50 bei KB-Zellen. Ein Verhältnis von ungefähr 1 bedeutet: keine Resistenz.
  • 1.3 mit HL-60- und HL-60/ADR-Zellen
  • HL-60/ADR-Zellen überexprimieren das Protein der multiplen Medikamentenresistenz, MRP1, das Resistenz gegen einige Chemotherapeutika vermittelt (Gottesman, M. M., Fojo, T., und Bates, S. E.: Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters, Nature Rev. Cancer, 2, S. 48–58, 2002). Die IC50-Werte von repräsentativen Beispielen dieser Erfindung und Referenzverbindungen bei HL-60/ADR wurden mit den Werten der medikamen tenempfindlichen HL-60-Stammlinie verglichen. Die in Tabelle 3 dargestellten Ergebnisse weisen darauf hin, dass – obwohl HL-60/ADR-Zellen Resistenz gegen Vincristin (8,2-fach), Colchicin (7,4-fach), Mitoxantron (17-fach) und Doxorubicin (93-fach) zeigen – diese Zellen keine Resistenz gegen irgendeines der repräsentativen Beispiele der Erfindung aufweisen. Dies lässt darauf schließen, dass die Verbindungen dieser Erfindung nicht durch MRP1 erkannt werden und dass demnach die durch dieses Transportprotein vermittelte zelluläre Resistenz überwunden wird. Tabelle 3 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen MTS-Standardverfahren zur Prüfung der Zytotoxizität mit HL-60- und HL-60/ADR-Zellen
    Figure 00510001
    • 1Die IC50-Werte sind Mittelwerte von 2 unabhängigen Versuchen.
    • 2 Verhältnis = IC50 bei HL-60/ADR-Zellen gegenüber IC50 bei HL-60-Zellen. Ein Verhältnis von ungefähr 1 bedeutet: keine Resistenz.
  • 1.4 mit S1- und S1-M1-Zellen
  • S1-M1-Zellen überexprimieren das Transportprotein MXR, das Resistenz gegen einige Chemotherapeutika vermittelt (Gottesman, M. M., Fojo, T., und Bates, S. E.: Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters, Nature Rev. Cancer, 2, S. 48–58, 2002). Die IC50-Werte von repräsentativen Beispielen dieser Erfindung und Referenzverbindungen bei S1-M1 wurden mit den Werten der medikamentenempfindlichen S1-Stammlinie verglichen. Die in Tabelle 4 dargestellten Ergebnisse weisen darauf hin, dass – obwohl S1-M1-Zellen Resistenz gegen Mitoxantron (> 300-fach) und Doxorubicin (74-fach) zeigen – diese Zellen keine Resistenz gegen repräsentative Beispiele der Erfindung aufweisen. Dies lässt darauf schließen, dass die Verbindungen dieser Erfindung nicht durch MXR erkannt werden und dass demnach die durch dieses Transportprotein vermittelte zelluläre Resistenz überwunden wird. Tabelle 4 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen MTS-Standardverfahren zur Prüfung der Zytotoxizität mit S1- und S1-M1-Zellen
    Figure 00520001
    • 1 Die IC50-Werte sind Mittelwerte von 2 unabhängigen Versuchen.
    • 2 Verhältnis = IC50 bei S1-M1-Zellen gegenüber IC50 bei S1-Zellen. Ein Verhältnis von ungefähr 1 bedeutet: keine Resistenz.
  • 2. Wirkung von Verbindungen auf die Polymerisation von MAP-reichem und reinem Tubulin in vitro
  • Bei diesem Test zeigten Kontrollreaktionen mit MAP-reichem Tubulin ein S-förmiges Absorptionsprofil, das durch folgende drei Phasen charakterisiert ist: erstens eine Lag-Phase, in der sich keine Absorptionsänderung ereignete; zweitens eine Polymerisationsphase, in der die Absorption zunahm; und drittens eine Plateauphase, in der die Absorption ein Maximum erreichte und nur eine geringe oder keine Änderung eintrat. Polymerisationsbeschleuniger wie Paclitaxel und Docetaxel verkürzten oder eliminierten die Lag-Phase, erhöhten die Rate der Polymerisationsphase und steigerten oft die Höhe des Plateaus. Polymerisationsinhibitoren wie Vincristin und Colchicin verringerten oder verhinderten den Anstieg der Absorption. Die Verbindungen dieser Erfindung hatten eine taxanartige Wirkung auf die Polymerisationsreaktion. Dies wurde quantitativ in Tabelle 5 angegeben, indem der bei 20 Minuten vorliegende Mittelwert A340 jeder Probe durch den bei 20 Minuten vorliegenden Mittelwert A340 der Kontrollprobe dividiert wurde, wobei sich ein mehrfacher Anstieg gegenüber der Kontrollprobe ergab. Paclitaxel hatte einen Steigerungsfaktor von 8,5. Die Beispiele dieser Erfindung hatten Faktoren, die bis 8,1 reichten, wobei die Mehrheit im 5- bis 6-fachen Bereich lag. Vincristin hatte einen Steigerungsfaktor von 0, da es die Polymerisation von MAP-reichem Tubulin vollkommen hemmte.
  • Tabelle 5 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung der Tubulin-Polymerisation mit MAP-reichem Tubulin
    Figure 00540001
  • Reines Tubulin ohne GTP-Zusatz zeigte bei Kontrollreaktionen keine Polymerisation. Docetaxel und in weitaus geringerem Maße Paclitaxel konnten unter diesen Bedingungen die Polymerisation von reinem Tubulin herbeiführen. Mehrere Beispiele dieser Erfindung bewirkten ebenfalls die Polymerisation von reinem Tubulin ohne GTP in Docetaxel-artiger Weise. Tabelle 6 zeigt die mittlere Absorption an vier Zeitpunkten nach Beginn der Reaktionen bei einer einzelnen Konzentration der Verbindung. Bei dieser Konzentration (24,3 μM) verursachten Docetaxel und die repräsentativen Beispiele 1a, 2a, 3a, 4a, 11a, 25 und 32 innerhalb der ersten 5 Minuten der Reaktion einen raschen Anstieg der Absorption zu einem Plateau. Diese sieben Beispiele riefen alle eine kleinere und weniger schnelle Steigerung bei 8,1 μM hervor, hatten bei 2,7 μM aber kei ne Wirkung. Docetaxel dagegen verursachte einen geringen Anstieg der Absorption bei 0,1 μM.
  • Tabelle 6 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung der Tubulin-Polymerisation mit reinem Tubulin
    Figure 00550001
  • 3. Bindung von Verbindungen an Tubulin
  • Die Bindungsstelle von hochgereinigtem Rinderhirn-Tubulin, an das sich Verbindungen dieser Erfindung binden, wurde durch Untersuchungen der kompetitiven Hemmung mit den radioaktiven Liganden [3H]Vinblastin, [3H]Colchicin und [3H]Paclitaxel bestimmt. Die in Tabelle 7 dargestellten Ergebnisse deuten darauf hin, dass alle geprüften Verbindungen die Bindung von [3H]Vinblastin an das Tubulin-Heterodimer (11–19% der Kontrollprobe) hemmen, aber nicht die Bindung von [3H]Colchicin an das Tubulin-Heterodimer oder von [3H]Paclitaxel an Mikrotubuli. Dies belegt eindeutig, dass sich diese Verbindungen an die Vinca/Peptid-Bindungsstelle von Tubulin und nicht an die Colchicin- oder Taxan-Bindungsstelle binden. Die meisten der geprüften Verbindungen steigerten die Bindung von [3H]Colchicin um 12–34% über den Wert der Kontrollprobe. Dies legt nahe, dass die Bindung dieser Verbindungen an die Vinca/Peptid-Bindungsstelle eine Konformationsänderung des Proteinmoleküls hervorruft, die zu gesteigerter Colchicinbindung führt. Diese Änderung scheint nicht durch Vincristin selbst bewirkt zu werden. Unter den geprüften Kontrollverbindungen hemmte Vincristin die [3H]Vinblastin-Bindung, aber nicht [3H]Colchicin, und Colchicin hemmte die [3H]Colchicin-Bindung, aber nicht [3H]Vinblastin. Vincristin und Colchicin schienen auch die Bindung von [3H]Paclitaxel an Mikrotubuli zu hemmen; dies ist jedoch nicht durch die Bindungskompetition, sondern mehr durch die Depolymerisation der Mikrotubuli bedingt, an die sich [3H]Paclitaxel bindet. Es ist klar, dass Verbindungen dieser Erfindung nicht die [3H]Paclitaxel-Bindung an Mikrotubuli vermindern, was darauf hindeutet, dass sie weder mit [3H]Paclitaxel um die Bindung kompetieren noch die Mikrotubuli depolymerisieren, an die sich [3H]Paclitaxel bindet. Tabelle 7 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung der kompetitiven Bindung1
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    • 1 Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Bindung gegenüber der Kontrollprobe ohne Kompetitor angegeben.
    • 2 Daten von 1 (4 Replikate) oder 2 (8 Replikate) unabhängigen Versuchen
    • 3 Daten von 1 bis 4 unabhängigen Versuchen (3 bis 12 Replikate)
  • 4. Wirkung von Verbindungen auf die Zellzyklusprogression
  • In diesem Verfahren wurden die Prozentanteile von Zellen in einer Population gemessen, die sich in den Phasen G1, S und G2/M des Zellzyklus befanden. Dabei wurden Zellkerne mit Propidiumiodid eingefärbt und erfolgte die Analyse durch Flusszytometrie. Das Verfahren lieferte auch eine Einschätzung der durch Arzneimittelbehandlung verursachten Apoptose, indem das Erscheinungsbild von Partikeln mit Sub-G1-Mengen von DNA gemessen wurde. Bei hohen Konzentrationen (d.h. mehr als ungefähr der fünffachen IC50-Konzentration) hemmten Mikrotubulus-aktive Verbindungen wegen der Spaltung der Mikrotubuli, die die mitotische Spindel umfassen, in charakteristischer Weise Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus. Bei niedrigeren Konzentrationen (Werte nahe IC50) führen Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel bei einigen Zelllinien (beispielsweise NeLa) jedoch eine wesentliche Apoptose herbei, bevor ein G2/M-Block beobachtet wird (Jordan, M. A., Wendell, K., Gardiner, S., Derry, W. B., Copp, N. und Wilson, L.: Mitotic block induced in NeLa cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death, Cancer Res., 56, S. 816–825, 1996); dies ist bei Mikrotubulus-depolymerisierenden Stoffen wie Vincristin und Colchicin nicht der Fall. Repräsentative Beispiele dieser Erfindung wurden in diesem Verfahren nach 18 Stunden in Kultur mit Zellen bei mehreren Konzentrationen geprüft, um herauszufinden, ob sie dem „Stabilisator-Muster" (Taxan) oder „Destabilisator-Muster" (Vincristin, Colchicin) folgen. Die in Tabelle 8 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass sie dem „Stabilisator-Muster" folgen.
  • Beispiel 1a verzeichnete z.B. ungefähr 70% Apoptose bei 40 nM (nahe seinem IC50-Wert bei HeLa-Zellen) ohne Zunahme der G2/M-Fraktion im Vergleich zur unbehandelten Kontrollprobe. Als die Konzentration über 40 nM anstieg, nahm die apoptotische Fraktion ab und die G2/M-Fraktion zu. Ähnliche Muster zeigten sich bei den Beispielen 2a, 3a, 4a und Docetaxel. Vincristin und Colchicin hatten allerdings eine parallel verlaufende Steigerung bei der apoptotischen Fraktion und der G2/M-Fraktion; ferner war das Ausmaß der Apoptose nach 18 Stunden hier weitaus geringer.
  • Tabelle 8 Aktivität von repräsentativen Beispielen der Erfindung und Referenzverbindungen im pharmakologischen Standardprüfverfahren zur Zellzyklusanalyse mit HeLa-Zellen
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • 5. In-vivo-Antitumoraktivität von Verbindungen
  • Es wurden mehrere Versuche mit menschlichen Tumortransplantaten in athymischen Mäusen durchgeführt, um die Fähigkeit der Verbindungen die ser Erfindung zu bewerten, Tumorwachstum in vivo zu hemmen. Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse von Beispiel 2a mit Mäusen, die das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) H157 trugen. Die Verbindung hemmte das Tumorwachstum bei 25, 15 und 7,5 mg/kg, wenn sie an den Tagen 0 und 6 intravenös verabreicht wurde. Bei einem anderen Versuch mit NSCLC H157 war das Succinatsalz von Beispiel 2c aktiv, wenn es an den Tagen 0 und 7 zu 20 und 10 mg/kg intravenös verabreicht wurde (Tabelle 10). Beispiel 2a hemmte außerdem das Wachstum eines anderen NSCLC, nämlich A549 (Tabelle 11), bei 25 und 20 mg/kg – aber nicht bei 15 mg/kg –, wenn es an den Tagen 0, 6, 13 und 20 intravenös verabreicht wurde. Beispiel 2a hemmte das Wachstum von HT-29-Kolonkarzinom-Xenotransplantaten (siehe Tabelle 12), wenn es intravenös zu 25 mg/kg an den Tagen 1 und 7 verabreicht wurde. Ferner hemmte Beispiel 2a das Wachstum des Glioblastoms U87-MG, wenn es oral als Einzeldosis an Tag 0 zu 30., 20 und 10 mg/kg verabreicht wurde, aber nicht bei 5 oder 2,5 mg/kg (Tabelle 13). Beispiel 2a war auch bei 20 mg/kg gegen das Kolonkarzinom HCT-15 aktiv, wenn es an den Tagen 1, 8 und 15 intravenös verabreicht wurde (Tabelle 14). HCT-15 überexprimierte P-Glykoprotein und war gegen Paclitaxel und Vincristin resistent.
  • Die Beispiele 1a, 2a, 3a und 4a wurden gegen LOX-Melanom-Xenotransplantate getestet. Die Ergebnisse in Tabelle 15 zeigen, dass alle vier Verbindungen bei 6 und 3 mg/kg aktiv waren – nicht jedoch bei 1 mg/kg –, wenn sie an den Tagen 1, 5, 9 und 13 intravenös verabreicht wurden.
  • Die Beispiele 1a, 2a, 3a und 4a wurden auch gegen das Kolonkarzinom DLD1 getestet. Dieser Tumor überexprimiert P-Glykoprotein und ist gegen Paclitaxel und Vinca-Alkaloide resistent. Aktivität zeigte sich bei Beispiel 1 bei 15 mg/kg und bei Beispiel 2 bei 20 mg/kg, wenn sie an den Tagen 1, 5, 9 und 13 intravenös verabreicht wurden (Tabelle 16).
  • Die Beispiele 3a und 9 wurden gegen Xenotransplantate des Glioblastoms U-87 MG getestet (Tabelle 17). Bei oraler Verabreichung waren Beispiel 3a bei 40, 20 und 10 mg/kg und Beispiel 9 bei 20 mg/kg aktiv.
  • Beispiel 4 hemmte das Wachstum des Lungenkarzinoms A549 (siehe Tabelle 18), wenn es intravenös zu 40 mg/kg mit einer Dosis alle 4 Tage achtmal verabreicht wurde, aber nicht bei 20 oder 10 mg/kg.
  • Beispiel 20 schließlich war gegen Xenotransplantate des menschlichen LoVo-Kolonkarzinoms aktiv, wenn es oral an den Tagen 1, 7 und 14 zu 50 und 30 mg/kg verabreicht wurde (Tabelle 19). Beispiel 32 war bei 50 mg/kg, aber nicht bei 30 mg/kg aktiv, wenn es in identischer Weise verabreicht wurde (Tabelle 19). Tabelle 9 In-vivo Aktivität von Beispiel 2a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinom H157 tragen
    Figure 00620001
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 10 In-vivo Aktivität von Beispiel 2c im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinom H157 tragen
    Figure 00620002
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 11 In-vivo-Aktivität von Beispiel 2a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinom A549 tragen
    Figure 00630001
    • * = p < 0,05
    • * = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 12 In-vivo Aktivität von Beispiel 2a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche Kolonkarzinom HT-29 tragen
    Figure 00630002
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 13 In-vivo Aktivität von Beispiel 2 im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche Glioblastom U87-MG tragen
    Figure 00640001
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist Klucel Tabelle 14 In-vivo Aktivität von Beispiel 2a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche Kolonkarzinom HCT-15 tragen
    Figure 00640002
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung
    Anmerkung: 2 von 5 Mäusen starben in der Gruppe mit 25 mg/kg. Tabelle 15 In-vivo Aktivität der Beispiele 1a, 2a, 3a und 4a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche Melanom LOX tragen
    Figure 00650001
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 16 In-vivo Aktivität der Beispiele 1a, 2a, 3a und 4a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche Kolonkarzinom DLD1 tragen
    Figure 00650002
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 17 In-vivo-Aktivität der Beispiele 3a und 9 im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche Glioblasfom U87-MG fragen
    Figure 00660001
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 18 In-vivo Aktivität von Beispiel 4a im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinom A549 tragen
    Figure 00660002
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,41
    Vehikel ist normale Salzlösung Tabelle 19 In-vivo Aktivität der Beispiele 20 und 32 im pharmakologischen Standardverfahren zur Prüfung von Xenotransplantaten menschlicher Tumoren mit Mäusen, die das menschliche LoVo-Kolonkarzinom tragen
    Figure 00670001
    • * = p < 0,05
    • ** = p < 0,01
    Vehikel ist 0,5% Methocel/0,4% Tween 80
  • Verbindungen dieser Erfindung zeigen eine starke zytotoische Aktivität gegen mehrere menschliche Krebszelllinien in Kultur, die Linien umfassen, die wegen Überexpression des Arzneimittel-Transportproteins gegen Paclitaxel und Vincristin resistent sind. Die Verbindungen der Erfindung steigern die Anfangsrate der Polymerisation von MAP-reichem Tubulin in einer Weise, die an Taxane erinnert und sich von der Hemmwirkung von depolymerisierenden Stoffen wie Vinca-Alkaloiden und Colchicin unterscheidet. Verbindungen der Erfindung bewirken auch die Polymerisation von reinem Tubulin in Abwesenheit von GTP. Verbindungen dieser Erfindung verursachen ferner bei niedrigen Konzentrationen (ungefähr zytotoxische IC50-Werte) die Apoptose in Targetzellen ohne Zellzyklusblock; dies ist eine weitere Eigenschaft, die für Taxane typisch ist, aber nicht für Vinca-Alkaloide oder Colchicin. Repräsentative Verbindungen der Erfindung hemmen das Wachstum mehrerer Xenotransplantate menschlicher Tumoren in athymischen Mäusen einschließlich der Tumoren, die gegen Taxane und Vinca-Alkaloide resistent sind.
  • Die folgenden Referenzbeispiele sind für die Herstellung der repräsentativen, nicht einschränkenden Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung gut verwendbar, die als Beschleuniger der Mikrotubulus-Polymerisation und als Antikrebsmittel von Nutzen sind.
  • Referenzbeispiel 1
  • (1S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin-hydrogenchlorid
  • Das Produkt (1S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin-hydrogenchlorid wurde nach den in den US-Patenten 5,986,135 und 6,204,269 offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 2
  • (1R)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin-hydrogenchlorid
  • Das Produkt (1R)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin-hydrogenchlorid wurde nach den in den US-Patenten 5,986,135 und 6,204,269 offenbarten Bedingungen hergestellt, wobei L-(+)-Weinsäure statt D-(–)-Weinsäure verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 3
  • 5-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methyfethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Das Produkt 5-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin wurde nach den im US-Patent 5,986,135 offenbarten Bedingungen hergestellt, außer dass in dem hier in Beispiel 1 beschriebenen letzten Schritt DMF als Lösemittel verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 4
  • 5-Chlor-6-(2,3,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Das Produkt 5-Chlor-6-(2,3,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin wurde nach den im US-Patent 5,986,135 offenbarten Bedingungen hergestellt, außer dass in dem hier in Beispiel 1 beschriebenen letzten Schritt DMF als Lösemittel verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 5
  • 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Das Produkt 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin wurde nach den in den US-Patenten 6,117,876 und 6,297,251 offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 6
  • 5,7-Dihydroxy-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Das Produkt 5,7-Dihydroxy-6-(2,4,6-trifluorphenyf)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin wurde nach den in den US-Patenten 6,117,876 und 6,297,251 offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 7
  • Diethyl-2-(2,6-difluor-4-methoxyphenyl)malonat
  • Das Produkt Diethyl-2-(2,6-difluor-4-methoxyphenyl)malonat wurde nach den im US-Patent 5,981,534 offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 8
  • 3-(Methylamino)propan-1-ol
  • Das Produkt 3-(Methylamino)propan-1-ol wurde nach den in J. Org. Chem., 44, S. 2718 (1979) offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 9
  • 3-(Ethylamino)propan-1-ol
  • Das Produkt 3-(Ethylamino)propan-1-ol wurde nach den in J. Chem. Soc. B, S. 1300 (1971) offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 10
  • 3-[Ethyl(methyl)amino]propan-1-ol
  • Das Produkt 3-(Ethyl(methyl)amino]propan-1-ol wurde nach den in J. Am. Chem. Soc., 54, S. 2484 (1932) offenbarten Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 11
  • 3-Piperidin-1-ylpropan-1-ol
  • Das Produkt 3-Piperidin-1-ylpropan-1-ol wurde nach den in Tetr. Lett., 35, S. 761 (1994) beschriebenen Bedingungen hergestellt, außer dass das Rohprodukt im Ist-Zustand ohne Destillation verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 12
  • 3-Morpholin-4-ylpropan-1-ol
  • Das Produkt 3-Morpholin-4-ylpropan-1-ol wurde nach den in Tetr. Lett., 35, S. 761 (1994) beschriebenen Bedingungen hergestellt, außer dass das Rohprodukt im Ist-Zustand ohne Destillation verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 13
  • 3-Pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol
  • Das Produkt 3-Pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol wurde nach den in Tetr. Lett., 35, S. 761 (1994) beschriebenen Bedingungen hergestellt, außer dass das Rohprodukt im Ist-Zustand ohne Destillation verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 14
  • 3-(Methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol
  • Das Produkt 3-(Methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol wurde nach den in Tetr. Lett., 35, S. 761 (1994) beschriebenen Bedingungen hergestellt, außer dass das Rohprodukt im Ist-Zustand ohne Destillation verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 15
  • 3-Azetidin-1-ylpropan-1-ol
  • Das Produkt 3-Azetidin-1-ylpropan-1-ol wurde nach den in Tetr. Lett., 35, S. 761 (1994) beschriebenen Bedingungen hergestellt, außer dass das Rohprodukt im Ist-Zustand ohne Destillation verwendet wurde.
  • Referenzbeispiel 16
  • 3-(Dimethylamino)propan-1-thiol
  • Das Produkt 3-(Dimethylamino)propan-1-thiol wurde nach den in J. Organomet. Chem., 480, S. 177 (1994) beschriebenen Bedingungen hergestellt.
  • Referenzbeispiel 17
  • 3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-1-propanol
  • Das Produkt 3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-1-propanol wurde nach den in Tetrahedron, 54, S. 1 (1998) beschriebenen Bedingungen hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele sind repräsentative, nicht einschränkende Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung.
  • Beispiel 1 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
    Figure 00710001
  • Schritt A: 5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Ein Gemisch von 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin (3,0 g, 9,4 mmol), (1S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylaminhydrogenchlorid (4,2 g, 28,2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4,9 mL, 28,2 mmol) in 100 mL N,N-Dimethylformamid wurde 13 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (2 ×) und gesättigtem Natriumchlorid (2 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1- methylethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin als hellgelben Feststoff (3,56 g). MS: m/z 396,0 (M + H).
  • Schritt B: 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Einer Lösung von 5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin (600 mg, 1,5 mmol) und 3-Dimethylamino-1-propanol (1,03 g, 10 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 400 mg, 10 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Min. bei 50°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Löschen der Reaktion wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (4 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 20% Methylalkohol in Ethylacetat eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin als farbloses Öl (486 mg). MS: m/z 479,2 (M + H).
  • Beispiel 1a
  • 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchloridsalz
  • Das Produkt von Beispiel 1, 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin, wurde in Methylenchlorid (50 mL) gelöst und filtriert. Dem Filtrat wurde sprudelndes Hydrogenchloridgas zugeführt. Das Einengen ergab 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchloridsalz als weißen Feststoff (540 mg).
  • Beispiel 2 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S}-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
    Figure 00730001
  • Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 2,3 g, 57,6 mmol) in 20 mL Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 3-(Methylamino)propan-1-ol (5,14 g, 57,6 mmol) in 10 mL Dimethylsulfoxid zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde 5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin (5,7 g, 14,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. bei 60°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Aceton und dann Hexanen pulverisiert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100% Ethylacetat bis 100% Methylalkohol eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin als weißen Feststoff (2,7 g). MS: m/z 465,1 (M + H).
  • Beispiel 2a
  • 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchlorid
  • Das Produkt von Beispiel 2 wurde in 10% Methylalkohol in Methylenchlorid (150 mL) gelöst und filtriert. Dem Filtrat wurde sprudelndes Hydrogenchloridgas zugeführt. Das Einengen ergab 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3- (methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchloridsalz als hellgelben Feststoff (2,92 g).
  • Beispiel 2b
  • 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz
  • Einem Brei aus 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo(1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrochlorid (7,50 g, 15,0 mmol) und Wasser (100 mL) wurde tropfenweise eine Natriumhydroxid-Lösung (10 N, 2,0 mL, 20 mmol) zugesetzt. Dann wurde Fumarsäure (3,48 g, 30 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde ungefähr 15–20 Min. gerührt, anschließend auf ungefähr 65–75°C erhitzt und gerührt, bis der Feststoff gelöst war. Nach Filtrierung der Lösung wurde das Filtrat ungefähr 1 Std. auf ungefähr 0–5°C gekühlt. Das Gemisch wurde 1 Std. gerührt und dann filtriert; der gewonnene Feststoff wurde mit kaltem Wasser und Isopropanol gewaschen. Der Feststoff wurde ungefähr 20 Std. unter Vakuum bei 60°C / 13,33 mbar getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (6,54 g, 75%) in wasserfreier Form erhalten wurde. Ein Teil der Verbindung wurde ungefähr 24 Std. bei ungefähr 80–100% relativer Feuchtigkeit (RF) und Raumtemperatur in einer Trockenschale aufbewahrt. Die Verbindung absorbierte 5,8% Wasser und bildete ein Dihydrat, das bei Raumtemperatur und 5–100% relativer Feuchtigkeit (RF) stabil war. 1H NMR (CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 6,86 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 6,51 (s, 2H), 5,84 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,7, 3H).
  • Diese Verbindung absorbierte zwei Mol Wasser bei 5–100% RF und wurde dabei zu ihrem Dihydrat 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz-Dihydrat.
  • Beispiel 2c
  • 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz
  • Ein Gemisch von 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin (9,00 g, 19,4 mmol) und Bernsteinsäure (2,75 g, 23,3 mmol) in Wasser (90 mL) wurde ungefähr 15–20 Min. gerührt und anschließend auf ungefähr 65–75°C erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde ungefähr 1 Std. auf ungefähr 0–5°C gekühlt. Das Gemisch wurde ungefähr 1 Std. gerührt und dann filtriert; der gewonnene Feststoff wurde mit kaltem Wasser (2 × 9 mL) und kaltem Isopropanol (9 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde ungefähr 20 Std. unter Vakuum bei 40°C/13,33 mbar getrocknet, wobei ein weißer Feststoff (6,6 g, 73%) in wasserfreier Form erhalten wurde. Ein Teil der Verbindung wurde ungefähr 24 Std. bei ungefähr 80–100% relativer Feuchtigkeit (RF) und Raumtemperatur in einer Trockenschale aufbewahrt. Der Verbindung absorbierte 5,8% Wasser und bildete ein Dihydrat, das bei Raumtemperatur und 5–100% relativer Feuchtigkeit (RF) stabil war. 1H NMR (CDCl3): δ 10,2 (bs, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 6,80 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 5,79 (m, 1 H), 4,13 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0, 3H).
  • Diese Verbindung absorbierte zwei Mol Wasser bei 5–100% RF und wurde dabei zu ihrem Dihydrat 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz-Dihydrat.
  • Die Beispiele 3–21 und ihre Hydrogenchloridsalze wurden analog zu Beispiel 1 und Beispiel 1a synthetisiert.
  • Beispiel 3 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 451,2 (M + H)
    Figure 00760001
  • Beispiel 3a 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchloridsalz Beispiel 4 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 465,2 (M + H)
    Figure 00760002
  • Beispiel 4a 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchloridsalz Beispiel 5 6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 451,5 (M + H)
    Figure 00760003
  • Beispiel 6 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 534,4 (M + H)
    Figure 00770001
  • Beispiel 7 5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 479,1 (M + H)
    Figure 00770002
  • Beispiel 8 5-Chlor-6-(4-3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-7-amin; 493,0 (M + H)
    Figure 00770003
  • Beispiel 9 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 505,2 (M + H)
    Figure 00780001
  • Beispiel 10 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 519,3 (M + H)
    Figure 00780002
  • Beispiel 11 5-Chlor-6-(2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 521,1 (M + H)
    Figure 00780003
  • Beispiel 11a 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchlorid Beispiel 12 6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 489,1 (M – H)
    Figure 00790001
  • Beispiel 13 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 461,2 (M + H)
    Figure 00790002
  • Beispiel 14 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 451,0 (M + H)
    Figure 00790003
  • Beispiel 15 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 493,1 (M + H)
    Figure 00790004
  • Beispiel 16 5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino}ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 465,1 (M + H)
    Figure 00800001
  • Beispiel 17 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethopxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 504,9 (M – H)
    Figure 00800002
  • Beispiel 18 5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 495,2 (M + H)
    Figure 00800003
  • Beispiel 19 2-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol; 438,1 (M + H)
    Figure 00810001
  • Beispiel 20 3-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol; 452,1 (M + H)
    Figure 00810002
  • Beispiel 21 4-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol; 463,9 (M – H)
    Figure 00810003
  • Beispiel 22 N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin; 492,1 (M + H)
    Figure 00820001
  • Einem Gemisch von 5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin (200 mg, 0,51 mmol) in N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin (3,0 g, 25,8 mmol) wurde Natriumhydrid (100 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 16 Std. bei 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser gelöscht und das Produkt mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100% Ethylacetat bis 50% Methylalkohol in Ethylacetat bis 100% Methylalkohol eluiert wurde. Das Einengen ergab N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl)-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin (20 g) als gelbes Öl. MS: m/z 492,1 (M + H).
  • Die Beispiele 23 und 24 wurden analog zu Beispiel 22 synthetisiert.
  • Beispiel 23 N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin; 478,2 (M + H)
    Figure 00820002
  • Beispiel 24 N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin; 464,1 (M + H)
    Figure 00830001
  • Beispiel 25 5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
    Figure 00830002
  • Schritt A: 5,7-Dibrom-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Einem Gemisch von 5,7-Dihydroxy-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrmidin (282 mg, 1,0 mmol) und Phosphoroxybromid (2,0 g, 7,0 mmol) wurde 4 Std. bei 120°C erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxybromid wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid (3 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert und eingeengt. Es wurde 5,7-Dibrom-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin als gelbbrauner, halbfester Stoff erhalten (380 mg) und direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS: m/z 408,9 (M + H).
  • Schritt B: 5-Brom-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Ein Gemisch von 5,7-Dibrom-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin (320 mg, 0,78 mmol), (1S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylaminhydrogenchlorid (235 mg, 1,57 mmol) und Diisopropylethylamin (260 mg, 2,0 mmol) in 5 mL N,N-Dimethylformamid wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zum Löschen der Reaktion wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (3 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 9:1 Hexane/Ethylacetat bis 2:1 Hexane/Ethylacetat eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Brom-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin als hellgelbbraunen Feststoff (60 mg, Schmelzpunkt 95–97°C). MS: m/z 440,0, 442,0 (M + H).
  • Schritt C: 5-Brom-6-4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-H-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Einer Lösung von 5-Brom-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin (44 mg, 0,1 mmol) und 3-Dimethylamino-1-propanol (51 mg, 0,5 mmol) in 1 mL Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 20 mg, 0,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Std. bei 60°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Löschen der Reaktion wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid (3 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 30% Methylalkohol in Ethylacetat eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Brom-6-4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin als hellgelbbraunen Feststoff (41 mg, Schmelzpunkt 40–42°C). MS: m/z 523,1, 525,1 (M + H).
  • Beispiel 26 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
    Figure 00850001
  • Schritt A: Diethyl-2-(2,6-difluor-4-hydroxyphenyl)malonat
  • Einer Lösung von Diethyl-2-(2,6-difluor-4-methoxyphenyl)malonat (2,11 g, 7,0 mmol) in 60 mL Methylenchlorid bei –78°C wurde tropfenweise Bortribromid (2,65 mL, 28 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten bei –78°C gerührt, auf 0°C erwärmt und 1 Std. bei 0°C gerührt. Langsam wurde eine 5%ige wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, um die Reaktion zu löschen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 10% Ethylacetat in Hexanen bis 30% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab Diethyl-2-(2,6-difluor-4-hydroxyphenyl)malonat als farbloses Öl (1,91 g), MS: m/z 287,2 (M – H).
  • Schritt B: Diethyl-2-(2,6-difluor-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}phenyl)malonat
  • Einer Lösung von Diethyl-2-(2,6-difluor-4-hydroxyphenyl)malonat (288 mg, 1,0 mmol) und Triethylamin (505 mg, 5,0 mmol) in 5 mL Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,41 g, 5,0 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Langsam wurde eine 5%ige wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, um die Reaktion zu löschen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rück stand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Hexanen bis 15% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab Diethyl-2-(2,6-difluor-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}phenyl)malonat als farbloses Öl (361 mg). MS: m/z 419,2 (M – H).
  • Schritt C: Diethyl-2-[2,6-difluor-4-(4-hydroxybutyl)phenyl]malonat
  • Einer 0,5-M-Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) in Tetrahydrofuran (95 mL, 47,6 mmol) wurde tropfenweise 3-Buten-1-ol (4,1 mL, 47,6 mmol) zugesetzt; das Gemisch wurde 6 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer doppelendigen Nadel unter Stickstoffdruck in ein Gemisch von Diethyl-2-(2,6-difluor-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}phenyl)malonat (10,0 g, 23,8 mmol), Kaliumphosphat (10,1 g, 47,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (825 mg, 0,714 mmol) in 40 mL Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde dann 8 Std. bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde Trimethylamin-N-oxid (3,57 g, 47,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. bei 80°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Verdünnen des Reaktionsgemischs wurde Ethylacetat zugesetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid (2 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 10% Ethylacetat in Hexanen bis 50% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab Diethyl-2-[2,6-difluor-4-(4-hydroxybutyl)phenyl]malonat als braunes Öl (3,5 g). MS: m/z 345,2 (M + H).
  • Schritt D: Diethyl-2-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl]malonat
  • Einer Lösung von 2-[2,6-Diuor-4-(4-hydroxybutyl)phenyl]malonat (2,0 g, 5,8 mmol) und Triethylamin (2,43 mL, 17,4 mmol) in 15 mL Methylenchlorid bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (0,898 mL, 11,6 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Std. auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencar bonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Das so erhaltene gelbe Öl wurde 16 Std. bei Raumtemperatur mit 2,0 M Diethylamin in Tetrahydrofuran (56 mL, 112 mmol) gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100% Ethylacetat bis 50% Methylalkohol in Ethylacetat bis 100% Methylalkohol eluiert wurde. Das Einengen ergab Diethyl-2-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl]malonat als gelbes Öl (1,2 g). MS: m/z 372,2 (M + H).
  • Schritt E: 6-{4-[4-(Dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5,7-diol
  • Ein Gemisch von Diethyl-2-{4-[4-(dimethylaminu)butyl]-2,6-difluorphenyl]malonat (1,0 g, 2,7 mmol), 3-Amino-1,2,4-triazol (250 mg, 3,0 mmol) und Tributylamin (0,71 mL, 3,0 mmol) wurde 16 Std. bei 160°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde mit 20 mL Hexanen gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gewonnen und mit Hexanen gewaschen, wobei 6-{4-[4-(Dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5,7-diol als weißer Feststoff gewonnen wurde (795 mg). MS: m/z 362,1 (M – H).
  • Schritt F: 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin
  • Ein Gemisch von 6-{4-[4-(Dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-5,7-diol (795 mg, 2,19 mmol) in 4 mL Phosphoroxychlorid wurde 4 Std. bei 115°C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt, und der resultierende Rückstand wurde unter hohem Vakuum weiter getrocknet, wobei ein gelber Feststoff (1,13 g) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch von dem obigen Feststoff (300 mg, 0,75 mmol), (1S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin-hydrogenchlorid (675 mg, 4,51 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,787 mL, 4,51 mmol) in 4 mL N,N-Dimethylformamid wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100% Ethylacetat bis 50% Methylalkohol in Ethylacetat bis 100% Methylalkohol eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin als hellgelbes Öl (44 mg). MS: m/z 477,2 (M + H).
  • Die Beispiele 27–29 wurden analog zu Beispiel 1 synthetisiert, wobei mit 5-Chlor-6-(2,3,6-trifluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin begonnen wurde.
  • Beispiel 27 5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 465,1 (M + H)
    Figure 00880001
  • Beispiel 28 5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 479,1 (M + H)
    Figure 00890001
  • Beispiel 29 5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 493,1 (M + H)
    Figure 00890002
  • Beispiel 30 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo(1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol
    Figure 00890003
  • Schritt A: Ethyl-3-cycloheptyl-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorphenyl)propanoat
  • Ein Gemisch von 2,4,6-Trifluorphenylessigsäure (570 mg, 3,0 mmol), Iodethan (1,56 g, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid wurde 3 Std. bei 50°C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei Ethyl-2,4,6-trifluorphenylacetat als hellgelbes Öl erhalten wurde (581 mg, 2,66 mmol).
  • Ein Gemisch von Cycloheptancarbonsäure (5,0 g, 35,2 mmol) in 25 mL Thionylchlorid wurde 1 Std. unter Rückfluss erhitzt und eingeengt. Das so erhaltene rohe Cycloheptancarbonsäure-chlorid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Eine Lösung von Ethyl-2,4,6-trifluorphenylacetat (436 mg, 2,0 mmol) in 3 mL Tetrahydrofuran wurde auf –78°C abgekühlt; dann wurde tropfenweise bei Rühren Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in Heptan/Tetrahydrofuran/Ehtylbenzol, 1,0 mL, 2,0 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Std. bei –78°C gerührt und Cycloheptancarbonsäure-chlorid (321 mg, 2,0 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 2 mL 1,0 N Salzsäure sauer eingestellt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Hexanen bis 10% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab Ethyl-3-cycloheptyl-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorphenyl)propanoat als farbloses Öl (410 mg). MS: m/z 341,2 (M – H).
  • Schritt B: 7-Cycloheptyl-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol
  • Ein Gemisch von Ethyl-3-cycloheptyl-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorphenyl)propanoat (342 mg, 1,0 mmol), 3-Amino-1,2,4-triazol (84 mg, 1,0 mmol) und Tributylamin (185 mg, 1,0 mmol) wurde 2,5 Std. bei 160°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat gelöst; die organische Schicht wurde mit 1,0 N Salzsäure und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Der so gewonnene Feststoff wurde mit Hexanen gewaschen, wobei rohes 7-Cycloheptyl-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazalo[1,5-a]pyrimidin-5-ol als hellgelbbrauner Feststoff erhalten wurde (225 mg). MS: m/z 363,2 (M + H).
  • Schritt C: 5-Chlor-7-cycloheptyl-6-(2,6-difluor-4-{3-[(4-methoxybenzyl)oxy]propoxy}phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin
  • Einer Lösung von 7-Cycloheptyl-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol (362 mg, 1,0 mmol) und 3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-1-propanol (490 mg, 2,5 mmol) in 4,0 mL Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 120 mg, 3,0 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ethylacetat und 1,0 N Salzsäure verteilt. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 66% Ethylacetat in Hexanen bis 5% Methylalkohol in Ethylacetat eluiert wurde. Das Einengen ergab 7-Cycloheptyl-6-(2,6-difluor-4-{3-[(4-methoxybenzyl)oxy]propoxy}phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol als gelbes Öl (820 mg).
  • Dem obigen 7-Cycloheptyl-6-(2,6-difluor-4-{3-[(4-methoxybenzyl}oxy]propoxy}phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol (820 mg) wurden 5 mL Phosphoroxychlorid und 2 mL N,N-Diethylanilin zugegeben; das Gemisch wurde 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt; der resultierende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Hexanen bis 20% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab 5-Chlor-7-cycloheptyl-6-(2,6-difluor-4-{3-[(4-methoxybenzyl)oxy]propoxy}phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin als gelbes Öl (180 mg). MS: m/z 557,2 (M + H).
  • Schritt D: 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol
  • Einer Lösung von 5-Chlor-7-cycloheptyl-6-(2,6-difluor-4-{3-[(4-methoxybenzyl)oxy]propoxy}phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin (56 mg, 0,1 mmol) in 4 mL Methylenchlorid und 0,2 mL Wasser wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (100 mg, 0,44 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 33% Ethylacetat in Hexanen bis 66% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol als hellgelben Feststoff (34 mg). MS: m/z 437,2 (M + H).
  • Beispiel 31 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amin
    Figure 00920001
  • Einer Lösung von 7-Cycloheptyl-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol (396 mg, 1,1 mmol) und 3-Dimethylamino-1-propanol (561 mg, 5,5 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 200 mg, 5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 neutralisiert. Ein Teil des gewünschten Produkts fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gewonnen. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mit dem festen Produkt kombiniert, wobei rohes 7-Cycloheptyl-6-{4-[3- (dimethylamino)propoxy-2,6-difluorphenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol erhalten wurde. MS: m/z 446,1 (M + H).
  • Dem obigen rohen 7-Cycloheptyl-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy-2,6-difluorphenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol wurden 2 mL Phosphoroxychlorid und 1 mL N,N-Diethylanilin zugegeben; das Gemisch wurde 1 Std. bei 110°C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt; der resultierende Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Methylenchlorid bis 20% Methylalkohol in Methylenchlorid eluiert wurde. Das Einengen ergab 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amin als gelbbraunen Feststoff (105 mg). MS: m/z 464,0 (M + H).
  • Beispiel 32 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N-methylpropan-1-amin-trifluoressigsäuresalz
    Figure 00930001
  • Schritt A: tert-Butyl-3-[4-(7-cycloheptyl-5-hydroxy[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl(methyl)carbamat
  • Einem Gemisch von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 334 mg, 8,35 mmol) in 10 mL Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur wurde 3-(Methylamino)propan-1-ol (744 mg, 8,35 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und es wurde eine Lösung von 7-Cycloheptyl-6-(2,4,6-trifluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol (1,12 g, 3,1 mmol) in 10 mL Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. bei Raumtempeatur gerührt; dann wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (1,82 g, 8,35 mmol) in 10 mL Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 30% Ethylacetat in Hexanen bis 70% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab tert-Butyl-3-[4-(7-cycloheptyl-5-hydroxy[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl(methyl)carbamat als gelben Feststoff (876 mg). MS: m/z 530,4 (M – H).
  • Schritt B: tert-Butyl-3-[4-(5-chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl(methyl)carbamat
  • Dem tert-Butyl-3-[4-(7-cycloheptyl-5-hydroxy[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl(methyl)carbamat (876 mg, 1,64 mmol) wurden 5,8 mL Phosphoroxychlorid und 2,9 mL N,N-Diethylanilin zugegeben; das Gemisch wurde 3 Std. bei 90°C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt; der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Eiswasser und gesättigtem Natriumchlorid (2 ×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Hexanen bis 40% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Einengen ergab tert-Butyl-3-[4-(5-chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl(methyl)carbamat als hellgelbes Öl (452 mg). MS: m/z 550,1 (M + H).
  • Schritt C: 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N-methylpropan-1-amin
  • Einer Lösung von tert-Butyl-3-[4-(5-chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl(methyl)carbamat (452 mg, 0,82 mmol) in 4 mL Methylenchlorid wurden 2,3 mL Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt, wobei 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy)-N-methylpropan-1-amin als Trifluoressigsäuresalz als gelber, halbfester Stoff erhalten wurde (400 mg). MS: m/z 450,2 (M + H).
  • Beispiel 33 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4)triazol[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 465,2 (M + H)
    Figure 00950001
  • Das Produkt 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazol[1,5-a]pyrimidin-7-amin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 1 synthetisiert, wobei (1S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin-hydrogenchlorid durch (1R)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylaminhydrogenchlorid ersetzt wurde.
  • Die Beispiele 34–37 können analog zu Beispiel 30 synthetisiert werden.
  • Beispiel 34 3-[4-(5-Chlor-7-cyclooctyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol
    Figure 00960001
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 30 synthetisiert werden, indem Cycloheptancarbonsäure durch Cyclooctancarbonsäure ersetzt wird.
  • Beispiel 35 3-[4-(5-Chlor-7-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol
    Figure 00960002
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 30 synthetisiert werden, indem Cycloheptancarbonsäure durch Cyclohexancarbonsäure ersetzt wird.
  • Beispiel 36 2-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol
    Figure 00960003
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 30 synthetisiert werden, indem 1,3-Propandiol durch Ethylenglykol ersetzt wird.
  • Beispiel 37 4-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol
    Figure 00970001
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 30 synthetisiert werden, indem 1,3-Propandiol durch 1,4-Butandiol ersetzt wird.
  • Die Beispiele 38–41 können analog zu Beispiel 31 synthetisiert werden.
  • Beispiel 38 N-{3-[4-(5-Chlor-7-cyclooctyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 00970002
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 31 synthetisiert werden, indem Cycloheptancarbonsäure durch Cyclooctancarbonsäure ersetzt wird.
  • Beispiel 39 N-{3-[4-(5-Chlor-7-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 00980001
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 31 synthetisiert werden, indem Cycloheptancarbonsäure durch Cyclohexancarbonsäure ersetzt wird.
  • Beispiel 40 N-{2-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethyl}-N,N-dimethylamin
    Figure 00980002
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 31 synthetisiert werden, indem 3-Dimethylamino-1-propanol durch 2-(Dimethylamino)ethanol ersetzt wird.
  • Beispiel 41 N-{4-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butyl}-N,N-dimethylamin)
    Figure 00990001
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 31 synthetisiert werden, indem 3-Dimethylamino-1-propanol durch 4-(Dimethylamino)-1-butanol ersetzt wird.
  • Die Beispiele 42–45 können analog zu Beispiel 32 synthetisiert werden.
  • Beispiel 42 N-{3-[4-(5-Chlor-7-cyclooctyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propyl}-N-methylamin
    Figure 00990002
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 32 synthetisiert werden, indem Cycloheptancarbonsäure durch Cyclooctancarbonsäure ersetzt wird.
  • Beispiel 43 N-{3-[4-(5-Chlor-7-cyclohexyl[1,2,4]triazolo(1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy)propyl}-N-methylamin
    Figure 01000001
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 32 synthetisiert werden, indem Cycloheptancarbonsäure durch Cyclohexancarbonsäure ersetzt wird.
  • Beispiel 44 N-{2-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethyl}-N-methylamin
    Figure 01000002
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 32 synthetisiert werden, indem 3-(Methylamino)propan-1-ol durch 2-(Methylamino)ethanol ersetzt wird.
  • Beispiel 45 N-{4-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butyl}-N-methylamin)
    Figure 01000003
  • Das Produkt des Beispiels kann unter den Bedingungen von Beispiel 32 synthetisiert werden, indem 3-(Methylamino)propan-1-ol durch 4-(Methylamino)-1-butanol ersetzt wird.
  • Die Messung bei der Pulver-Röntgenbeugung zeigt an, dass das gewonnene wasserfreie bzw. hydratisierte 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz (Beispiel 2c) sowie das gewonnene wasserfreie bzw. hydratisierte 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz (Beispiel 2b) kristallin sind und unterschiedliche Kristallstrukturen aufweisen. Ein Philips-Röntgendiffraktometer X'Pert PW3040 diente zur Erfassung der Röntgenbeugungsdaten. Die Beugungsintensität wurde jede 0,01° oder 0,02° zwischen dem 2-Theta-Winkel von 4° und 40° erfasst. Es wurde ein normaler θ/2θ-Scanmodus eingesetzt. In Tabelle 20 sind die Peakpositionen bzw. 2-Theta-Winkel der entsprechenden Pulver-XRD-Muster angegeben. Tabelle 20: Peakpositionen des Succinatsalzes (Beispiel 2c) und des Fumaratsalzes (Beispiel 2b)
    Figure 01020001
    Tabelle 20: Peakpositionen des Succinatsalzes (Beispiel 2c) und des Fumaratsalzes (Beispiel 2b) (Fortsetzung)
    Figure 01030001
    Tabelle 20: Peakpositionen des Succinatsalzes (Beispiel 2c) und des Fumaratsalzes (Beispiel 2b) (Fortsetzung)
    Figure 01040001
    • * s = schwach, b = breit
    Sehr schwache Peaks sind mit „(s)" gekennzeichnet.
    Relativ breite Peaks sind mit „(b)" gekennzeichnet.

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01050001
    wobei: R1 aus
    Figure 01050002
    und C6-C8-Cycloalkyl, das optional mit R8 substituiert ist, ausgewählt wird; R2 eine Komponente der Gruppe
    Figure 01050003
    ist; n eine Ganzzahl 2, 3 oder 4 ist; X Cl oder Br ist; Y O, S, CH2 oder NR4 ist; Q aus -NR6R7 und -OH ausgewählt wird; L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br oder CF3 sind; R3 CF3 oder C2F5 ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; oder R6 und R7, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring mit 1–2 Stickstoffatomen und 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen bilden und optional mit R8 substituiert sind; R8 C1-C3-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure 01060001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y O ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n 3 ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Q -NR6R7 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R6 H ist und R7 H oder Methyl ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei L1 F ist und L2 H oder F ist.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei X Cl ist.
  9. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R3 CF3 ist.
  10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R5 H oder Methyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure 01070001
    ist; n = 3; X Cl oder Br ist; Y O ist; R3 CF3 ist; Q -NR6R7 ist; R5 H oder Methyl ist; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; oder R6 und R7, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring mit 1–2 Stickstoffatomen und 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen bilden und optional mit R8 substituiert sind; R8 C1-C3-Alkyl ist; L1 F ist; L2 H oder F ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure 01070002
    ist; n 3 ist; X Cl ist; Y O ist; Q -NR6R7 ist; R6 Methyl ist; R7 H oder Methyl ist; L1 F ist; L2 F ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure 01080001
    ist; X Cl ist; n 3 ist; Y O ist; Q -NR6R7 ist; R3 CF3 ist; R5 H oder Methyl ist; R6 Methyl ist; R7 H oder Methyl ist; L1 F ist; L2 F ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, repräsentiert durch die Formel (Ia)
    Figure 01090001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, repräsentiert durch die Formel (Ib)
    Figure 01090002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R1 C6-C8-Cycloalkyl ist, das optional mit R8 substituiert ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 C6-C8-Cycloalkyl ist; R2
    Figure 01090003
    ist; n 3 ist; X Cl ist; Y O ist; Q -NR6R7 ist; R6 Methyl ist; R7 H oder Methyl ist; L1 F ist; L2 F ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4)]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]-thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 2-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy]ethanol; 3-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol; 4-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin; 5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol; 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amin; 3-[4-(5-Chlor-7-cycloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]-N-methylpropan-1-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino}propoxy]phenyl}-N-[(2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo(1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-((1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 2-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol; 3-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol; 4-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin; 5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-ethylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 6-[4-(3-Aminopropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(ethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(4-{3-[ethyl(methyl)amino]propoxy}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 6-[4-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)-2,6-difluorphenyl]-5-chlor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; 5-Chlor-6-{4-(2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-(4-{[3-(dimethylamino)propyl]thio}-2,6-difluorphenyl)-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 2-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]ethanol; 3-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]propan-1-ol; 4-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenoxy]butan-1-ol; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N1,N3,N3-trimethylpropan-1,3-diamin; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N3,N3-dimethylpropan-1,3-diamin; N1-[4-(5-Chlor-7-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorphenyl]-N2,N2-dimethylethan-1,2-diamin; 5-Brom-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[4-(dimethylamino)butyl]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{3-[4-(dimethylamino)butoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4)triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl}[1,2,4}triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; 5-Chlor-6-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,6-difluorphenyl}-N-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; oder 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Folgenden ist: 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-hydrogenchlorid; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz; 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz-Dihydrat; oder 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz-Dihydrat.
  20. Polymorpher Stoff von 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz 3 mit den 2-Theta-Winkel-Gradwerten der Röntgenbeugung (XRD), die in Tabelle 20 dargelegt sind.
  21. Polymorpher Stoff von 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3- (methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumaratsalz mit den 2-Theta-Winkel-Gradwerten der Röntgenbeugung (XRD), die in Tabelle 20 dargelegt sind.
  22. Polymorpher Stoff von 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-succinatsalz-Dihydrat mit den 2-Theta-Winkel-Gradwerten der Röntgenbeugung (XRD), die in Tabelle 20 dargelegt sind.
  23. Polymorpher Stoff von 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin-fumarat-Dihydrat mit den 2-Theta-Winkel-Gradwerten der Röntgenbeugung (XRD), die in Tabelle 20 dargelegt sind.
  24. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Hemmung des Wachstums von krebsartigen Tumorzellen und Begleiterkrankungen bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat.
  25. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Tubulinpolymerisation in einem Tubulin enthaltenden System.
  26. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Stabilisierung von Mikrotubuli in einem Tubulin enthaltenden System.
  27. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Tumoren, die multiple Medikamentenresistenz (MDR) ausprägen oder wegen MDR resistent sind, bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat, wobei das Verfahren die Verabreichung an das Säugetier umfasst.
  28. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Hemmung des Wachstums oder Zerstörung eines Tumors bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat, wobei der Tumor gegen mindestens einen chemotherapeutischen Wirkstoff resistent ist.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01210001
    wobei: R1
    Figure 01220001
    ist; R2 eine Komponente
    Figure 01220002
    ist; n eine Ganzzahl 2, 3 oder 4 ist; X Cl oder Br ist; Y O, S oder NR4 ist; Q aus -NR6R7 und -OH ausgewählt wird; L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br oder CF3 sind; R3 CF3 oder C2F5 ist; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; oder R6 und R7, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring mit 1–2 Stickstoffatomen und 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen bilden und optional mit R8 substituiert sind; R8 C1-C3-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01220003
    wobei L3 eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel HY-(CH2)nQ in Gegenwart einer starken Base, optional in Gegenwart eines aprotischen Lösemittels, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, das Isolieren als pharmazeutisch annehmbares Salz.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01230001
    wobei: R1
    Figure 01230002
    ist R2 eine Komponente der Gruppe
    Figure 01230003
    ist; n eine Ganzzahl 2, 3 oder 4 ist; X Cl oder Br ist; Y CH2 ist; Q -NR6R7 ist; L1 und L2 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br oder CF3 sind; R3 CF3 oder C2F5 ist; R5 H oder C1-C3-Alkyl ist; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C3-Alkyl sind; oder R6 und R7, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammen genommen werden, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring mit 1–2 Stickstoffatomen und 0–1 Sauerstoffatomen oder 0–1 Schwefelatomen bilden und optional mit R8 substituiert sind; R8 C1-C3-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, umfassend folgende Schritte: a) Reagieren des Diesters (III)
    Figure 01240001
    mit 2-Amino-1,3,4-triazol in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung (V) der Formel
    Figure 01240002
    zu erhalten; b) Halogenieren der Verbindung (V) mit POX3, um die 5,7-Dihalogen-Verbindung (VI)
    Figure 01250001
    zu erhalten; und c) Reagieren der 5,7-Dihalogen-Verbindung (VI) mit dem Amin (VII)
    Figure 01250002
    in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösemittel, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei Y -CH2- ist, und, wenn gewünscht, Isolieren als pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  32. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01250003
    wobei: R1
    Figure 01250004
    ist; R2 eine Komponente
    Figure 01260001
    ist; n eine Ganzzahl 3 ist; X Cl ist; Y O ist; Q -NR6R7 ist; L1 und L2 jeweils F sind; R3 CF3 ist; R5 CH3 ist; R6 H ist; R7 CH3 ist; umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01260002
    wobei R1, R2 und X vorstehend definiert sind, mit einer ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildenden Säure optional in Gegenwart einer starken Base in einem Lösemittel, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel (I) zu erhalten.
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