DE10034801A1 - Substituierte Amidoalkyl-uracile und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Amidoalkyl-uracile und ihre Verwendung

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Joachim Mittendorf
Felix Oehme
Karl-Heinz Schlemmer
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Abstract

Es werden neue Amidoalkyl-uracil-derivate der allgemeinem Formel (I) DOLLAR F1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die als Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) wirken, ein Verfahren zu ihrer Herstel­ lung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z. B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurode­ generativen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Er­ krankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie von Arthritis, Diabetes und Krebs.
Die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Zelltodes ist Gegenstand inten­ siver biomedizinischer Forschungstätigkeit. Ziel ist es dabei, spezifisch wirksame Verbindungen zu finden, die modulierend in diesen Prozess eingreifen. Bei der Untersuchung der einzelnen biochemischen Schritte, die zum Zelltod führen, wurde man auf Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) aufmerksam, ein im Zellkern stark exprimiertes Protein, das an der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)- Schäden beteiligt ist [Szabo und Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].
Die Aktivierung von PARS spielt eine wichtige Rolle bei N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und NO-induzierter Neurotoxizität [Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)], cerebraler Ischämie [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)], traumatischen Gehirnverletzungen [Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] und Ischämie/- Reperfusionsschäden im Herzen und Skelettmuskel [Thiemermann et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 94, 679-683 (1997)]. Darüber hinaus scheint die Inhibition von PARS einen positiven Effekt auf die Therapie von Arthritis [Szabo et al., Japanese J. Pharm., 75, Supp. I: 102 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest., 100, 290-295 (1997)] und endotoxischem oder septischem Schock [Zingarelli et al., Shock, 5, 258-264 (1996)], Radiosensitisierung hypoxischer Tumorzellen [Weltin et al., Oncol. Res., 6, 399-403 (1994)] und Krebs zu haben.
Bei Schädigung der DNA durch Einzel- oder Doppelstrangbrüche wird PARS aktiviert, ein Enzym, das polymere ADP-Ribose-Einheiten aus Nikotinamid- Adenosin-Dinukleotid (NAD+) als Substrat aufbaut. Die gebildeten polymeren ADP- Ribose-Einheiten werden sowohl an PARS selbst als auch an andere Proteine, z. B. Histone, Topoisomerasen und Polymerasen angeknüpft.
Eine verstärkte Aktivierung von PARS führt zu einem massiven NAD+ Verbrauch. Die starke Abnahme der NAD+-Konzentration und die damit verbundene Behin­ derung der ATP-Synthese (Abnahme der ATP-Konzentration), bewirkt eine Ver­ schlechterung des energetischen Zustands der Zelle, was zum vorzeitigen Zelltod (Nekrose) führen kann.
Im Herzen führt die Reperfusion von ischämischem Myokard zur Generierung von Radikalen, Neutrophilen-Infiltration, Zerstörung der myokardialen Gewebestruktur, Kontraktionsdysfunktionen und Nekrose. Das während der Reperfusionsphase gene­ rierte H2O2 reagiert sehr schnell mit NO zu Peroxynitrit. NO, Peroxynitrit und H2O2 bewirken DNA-Strangbrüche und führen dadurch zu einer Überstimulation der PARS.
Ein weiterer wichtiger Punkt bei Reperfusionsschäden ist die Akkumulation von Neutrophilen im reperfundierten Myokard. Die Aktivierung der PARS verstärkt die Infiltration von Neutrophilen durch eine Stimulation der Expression von P-Selektin und ICAM-1.
PARS-Knockout-Mäuse, die gesund und vermehrungsfähig sind, sind gegenüber Reperfusionsschäden im wesentlichen geschützt. Die Infiltration von Neutrophilen ist um 50% reduziert und die Struktur des myokardialen Gewebes bleibt während der Reperfusionsphase erhalten.
Niedermolekulare PARS-Inhibitoren wie z. B. 3-Aminobenzamid oder 1,5-Dihy­ droxyisochinolin bewirken bei Ischämie- oder Reperfusionsschäden im Herzen und im Gehirn einen Schutz des Gewebes vor nekrotischem Zelltod (Reduktion der Infarktgröße um 30 bis 48%) und eine Verzögerung der myokardialen und neuronalen Dysfunktion.
Die bisher in Tierversuchen getesteten PARS-Inhibitoren besitzen allerdings ver­ schiedene Nachteile. So ist z. B. 3-Aminobenzamid ein unspezifischer PARS- Inhibitor, der auch Cytochrome P450 inhibiert (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyron da­ gegen zeigt starke Nebenwirkungen (Szabo und Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)). Außerdem sind die meisten Inhibitoren nicht sehr potent und zeigen deshalb nur bei einer relativ hohen Dosierung eine Wirkung im Tier (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 679-683 (1997)).
Aus der japanischen Anmeldung JP 03264579 und der Publikation Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) sind bicyclische 2,4-(1H,3H)-Pyrimidindione als 5- HT2-Antagonisten zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Depression und anderer mentaler Erkrankungen bekannt. Die Patentschrift US 5,859,014 offenbart Tetrahydrochinazolindion-Derivate als α1-adrenerge Rezeptor-Antagonisten zur Be­ handlung von Prostata-Hypertrophie. In den deutschen Anmeldungen DE 19 59 705 und 21 26 148 werden Uracil-Derivate zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln auf­ geführt, und die DE 21 42 317 nennt Uracil-Derivate mit hypnotischen Eigenschaften. Ferner werden in der Literatur verschiedene überbrückte Uracile als Nukleosid- Analoga mit potentieller antiviraler Wirkung beschrieben (z. B. Nucleosides Nucleotides 13 (1-3), 177-196; 13 (4), 891-902 (1994) und J. Med. Chem. 39 (3), 789-795 (1996)).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Poly(ADP- Ribose)-Synthetase(PARS)-inhibierender Substanzen zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z. B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurode­ generativen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Er­ krankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie von Arthritis, Diabetes und Krebs.
Die Aufgabe wird gemäß der vorliegender Erfindung durch neue substituierte Amidoalkyl-uracile der allgemeinen Formel (I)
gelöst, in welcher
A für ein Ringglied steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D-,
-CH2-D-,
-D-CH2-,
-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-,
-CH2-CH2-D-,
-D-CH2-CH2- und
-CH2-D-CH2-,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C10)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)- Alkylamino und Oxo substituiert sind,
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -SO2-NR5R6, -CO-R7, -CO-NR8R9 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wo­ bei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Hetero­ arylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Amino­ carbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C1-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, die unabhängig voneinander jeweils durch (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C10)-Aryl oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem ge­ gebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Hetero­ aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (C1-C4-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Hetero­ arylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Amino­ carbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C1-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl stehen, die jeweils durch (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C10)-Aryl oder durch 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem ge­ gebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R10 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ge­ sättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stick­ stoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt,
in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und
der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substi­ tuenten ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhän­ gigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheit­ lichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Pharmazeutisch verträgliche, d. h. physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlor­ wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd­ alkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabi­ etylamin oder Methylpiperidin.
Als "Hydrate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser eine Molekül-Verbindung (Solvat) bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Be­ tracht.
Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physilogischen Bedingungen in die ent­ sprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Tod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C10) Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C2-C10)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Alkylsulfonyl oder Alkylthio.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C3-C6)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh­ lenstoffatomen wie z. B. (C1-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkoxycarbonyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Arylen.
5- bis 13-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 13-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benzothiadiazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit geringerer Ringgröße wie z. B. 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen oder auch mit weniger Hetero­ atomen wie z. B. mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z. B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Heteroarylen.
Ein 5- bis 13-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono- bi- oder tricyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispiels­ weise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2- Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholinyl-N- oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit anderer Ringgröße wie z. B. 3- bis 7-gliedrige Heterocyclen ab.
(C1-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkanoylamido.
Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, N,N-Dimethyl­ amino, N,N-Diethylamino, N Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Butyl-N-methylamino.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkyl oder Cyclohexyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -CO-R7 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist,
oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wo­ bei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substi­ tuiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkyl­ sulfonyl, (C1-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)-Alkylamino­ carbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sind,
R7 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
R10 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Chlor substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ge­ sättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt,
in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und
der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die je­ weils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hy­ droxy, (C1-C4-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)-Alkyl­ aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sind, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ge­ sättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt,
in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und
der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Sub­ stituenten ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkyl steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen teilweise unge­ sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind,
und
G fehlt oder für Phenylen oder Thienylen steht,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (V), für den Fall, dass Y für eine übliche Aminoschutzgruppe steht, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
überführt und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R2-T (VII),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
in welcher
Y für R2 steht und A, X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R3-T (VIII),
im welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in denen R3 ungleich Wasser­ stoff ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann durch folgende Formelschemata beispielhaft, nicht einschränkend, erläutert werden:
Als Lösemittel für das zuvor beschriebene Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di­ ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflußtemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhy­ droxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso­ propylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin.
Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und die weitere Umsetzung mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ist Toluol. Bei der Umsetzung von Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) ist für den Fall, dass R2 einen Sulfonylrest darstellt, Pyridin bevorzugt, für den Fall, dass R2 einen Alkoxycarbonylrest darstellt, sind Tetrahydrofuran, Dichlor­ methan oder Acetonitril bevorzugt.
Der Temperaturbereich für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu Verbindungen der allge­ meinen Formel (IV) liegt insbesondere zwischen 80 und 120°C. Bei der Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt die Zugabe von Chlorcarbonylisocyanat insbesondere bei Raum­ temperatur, die weitere Reaktion erfolgt dann insbesondere in einem Tempera­ turbereich zwischen 80 und 120°C. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemei­ nen Formel (VI) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt für den Fall, dass R2 einen Sulfonylrest darstellt, insbesondere bei Raumtemperatur.
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann gege­ benenfalls durch Zusatz von katalytischen Mengen Säure, bevorzugt organischer Sulfonsäure, insbesondere Camphersulfonsäure, beschleunigt werden.
Als Abgangsgruppe T bei Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) kommen beispielsweise in Frage: Halogen, Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1- Imidazolyl, bevorzugt ist Chlor.
Als Aminoschutzgruppe bei Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) kommen die üblicherweise verwendeten Reste in Frage, wie sie z. B. in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991 beschrieben sind. Beispielsweise seien genannt: Benzyl oder BOC (tert. Butoxyearbonyl). Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt in der für die jeweilige Aminoschutzgruppe üblichen Weise, wie sie z. B. in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991 beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (VII) und (VIII) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbe­ sondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z. B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurode­ generativen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Er­ krankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie von Arthritis, Diabetes und Krebs.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1) Testbeschreibung PARS-Inhibitionstest (in vitro)
Die Wirksamkeit von Substanzen als PARS-Inhibitoren wurde in Anlehnung an die Methode von Ushiro geprüft [Ushiro et al., J. Biol. Chem., 262, 2352-2357 (1987)]. Dazu wurde rekombinant exprimiertes (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) humanes PARS-Enzym in einem Puffer, der radioaktiv markiertes [14C]-NAD+ enthielt, aktiviert. Die synthetisierten Poly(ADP- Ribose)-Einheiten wurden durch Trichloressigsäure präzipitiert und der Anteil an markiertem Protein durch Scintillationsmessungen bestimmt. Die Inkubation von PARS mit Inhibitoren führt zur Abnahme des Anteils an markiertem Protein und somit zu einer geringeren Radioaktivität.
Die Inhibition der PARS-Aktivität kann als %-Wert der PARS-Inhibition bei Inkubation mit verschiedenen Substanzen oder als die Konzentration, bei der 50% des Enzyms gehemmt sind, d. h. als IC50-Wert dargestellt werden.
Material Puffer
100 mM Tris-HCl, pH 7.4
10 mM MgCl2
1 mM Dithiothreitol (DTT)
Tris-HCl und MgCl2
wurden in Wasser gelöst, DTT wurde aus einer 100 mM Ausgangslösung (gelagert bei -20°C) dazugegeben und der pH-Wert wurde mit HCl auf 7,4 eingestellt.
DNA
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA (Fa. Sigma) wurde in Wasser gelöst und für 4 min. sonifiziert, um Strangbrüche zu induzieren. 500 µl Aliquots wurden bei -20°C gelagert.
Histone
10 mg/ml Typ IIA Histone, Kalbsthymus
10 mg/ml lyophilisierte Histone (Fa. Sigma) wurden in Wasser gelöst.
500 µl Aliquots wurden bei -20°C gelagert.
NAD+Mix
2 mM NAD+
in Puffer
NAD+
(Fa. Sigma) Lösungen wurden frisch vor jedem Test herge­ stellt. 3 µl markiertes [14
C]NAD+
(2,8 kBq, Fa. Amersham) wurde zu jeweils 7 µl kalter NAD+
Lösung gegeben.
Trichloressigsäure (TCA):
TCA wurde als 10%ige Lösung bei 4°C gelagert.
PARS
Humanes PARS-Protein wurde rekombinant im Baculo-Virus-System exprimiert (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) und aufgereinigt. 500 µl Aliquots wurden bei -80°C gelagert.
Methoden
Die zu testenden Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst. Der Assay wurde in tiefen 96-Loch Platten durchgeführt Pro Loch wurden 70 µl Puffer, 10 µl DNA, 10 µl Histone, 10 µl NAD+/[14C]NAD+ Mix und 0,5-5 µl PARS (ca. 10.000 cpm/Test) mit 1 µl der Verbindungen (Endkon­ zentration 0,001-10 µM) in einem Gesamtvolumen von 110 µl zusammengegeben. Nach 10 min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde 1 ml eiskalte TCA hinzugefügt und die präzipitierten, markierten Proteine mit Hilfe eines Harvesters (Fa. Scatron) auf ein Filterpapier (Printed Filter Mat A; Fa. Wallac) gesaugt. Der Filter wurde ge­ trocknet, mit einem Scintillation-Sheet (Multilex A; Fa. Wallac) zusammen einge­ schmolzen und in einem β-Counter für 1 min. pro Loch gemessen.
Ergebnisse des PARS-Inhibitionstests
Neben den Substanzen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, wurde auch der bekannte PARS-Inhibitor 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) als Referenzsubstanz getestet. Die Ergebnisse des Tests sind als IC50-Werte für die Inhibition der PARS angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1
PARS-Inhibition (in vitro)
Testbeschreibung Zellprotektionsassay (in vitro)
In Anlehnung an eine von Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124, 1760-1766 (1998)] beschriebene Methode wurde in einem Zellprotektionsassay die Fähigkeit von PARS-Inhibitoren untersucht, Zellen vor dem durch Inkubation mit H2O2 induzierten Zelltod zu schützen. Die Inkubation von Endothelzellen mit H2O2 führt zur Generierung von DNA-Strangbrüchen, die wiederum die PARS aktivieren, wo­ durch es zu einer drastischen Energieabnahme in den Zellen und zum Zelltod kommt. Lebende Zellen wurden durch einen im Elektronen-Transport-System der Mitochondrien umgesetzten fluorimetrischen Redox-Indikator (Alamar blue) quanti­ fiziert.
Im Detail wurden 7500 MHEC5-T Zellen/Loch (DSM ACC 336; german collection of microorganisms and cell cultures) als 4-fach Bestimmung auf einer 96-Loch-Platte ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen mit 3 mM H2O2 und verschiedenen Konzentrationen der Substanzen in Gegenwart von 6% Alamar blue im Medium für 5 Std. bei 37°C inkubiert. Als Referenzsubstanz wurde 10 µM 1,5-Dihydroxyiso­ chinolin (DHCH) verwendet. Nach der Inkubation wurde die Fluoreszenz bei 530- 560 nm Anregungswellenlänge und 590 nm Emissionswellenlänge gemessen. Der %- Wert der Zellprotektion wurde berechnet als die Differenz zwischen den lebenden Zellen, die nur mit H2O2, und den Zellen, die mit H2O2 und PARS-Inhibitor behan­ delt wurden. Als interner Standard wurde dabei 10 µM DHCH verwendet und gleich 100% Protektion gesetzt. Die erhaltenen Werte der anderen Substanzen wurden zu diesem Wert in Relation gesetzt.
Ergebnisse des Zellprotektionassays
Beispiele für die Protektion von Endothelzellen durch PARS-Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Die EC50-Werte geben die Konzentration an, bei der 50% der maximalen Zell Protektion erreicht werden, wobei die maximale Protektion durch 10 µM DHCH als 100% Wert gesetzt wurde. DHCH hat einen EC50-Wert von ca. 2 µM.
Tabelle 2
Zellprotektion (in vitro)
3) Testbeschreibung "Working heart"-Modell (in vivo)
Für Untersuchungen am isolierten Herzen im "working heart"-Modus [Bardenheuer und Schrader, Circulation Res., 51, 263 (1983)] wurden isolierte Rattenherzen zur Generierung einer globalen Ischämie einer 60-minütigen "low-flow"-Phase unter­ worfen und die Wirkung der Substanzen auf die Wiederherstellung des linksventri­ kulären Drucks (LVPmax) und der Kontraktionskraft (dP/dt) während der Reperfu­ sionsphase hin untersucht. Als Kontrollsubstanz wurde 1,5-Dihydroxyisochinolin (10 µM) verwendet.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Hilfs- oder Trägerstoffen die er­ findungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, sowie Ver­ fähren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene so­ wie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge­ schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations­ formen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen­ sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder, buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro­ kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe­ tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxi­ dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma­ zeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. der Wirk­ stoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungs­ spielraum zu erreichen.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharma­ zeutische Wirkstoffe enthalten.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt­ mengen von etwa 0,1 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge­ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis 80, insbe­ sondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge­ nannte obere Grenze überschritten werden muss.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden bevorzugten Bei­ spiele veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichts­ prozente; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.
B Herstellungsbeispiele Beispiel 1
1-[3-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)- chinazolindion
Eine Lösung von 1,14 ml (11,0 mmol) Cyclohexanon und 1,42 g (10,0 mmol) 1-(3- Aminopropyl)-2-pyrrolidon [D. J. Bergmann et al., Tetrahedron, 17449 (1997)] in 20 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dieser Zeit lässt man das Gemisch auf Raum­ temperatur abkühlen und fügt 0,97 ml (12,0 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Anschließend wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 40 Minuten ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Essigester und gesättigter Natrium­ dihydrogenphosphat-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit Wasser ge­ waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Da das Produkt auch in der wässrigen Phase vorhanden ist, wird die wässrige Phase zur Trockene eingedampft und der er­ haltene Rückstand mit Methanol verrührt. Der methanolische Extrakt wird mit der Essigesterphase vereinigt, eingedampft und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester/Methanol 4 : 1). Die Produktfraktion wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 465 mg (1,6 mmol; 16% Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: 189°C.
Rf-Wert: 0,3 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,17 (1H, s), 3,67 (2H, dd), 3,32 (teilweise überdeckt durch Wassersignal, 2H, t), 3,21 (2H, t), 2,51 (teilweise über­ deckt durch DMSO-Signal, 2H), 2,25-2,15 (4H, m), 1,93 (2H, quart), 1,78-1,63 (4H, m), 1,62-1,48 (2H, m).
MS (ESI): 605,2 (2M + Na+), 583 (2M + H+), 314 (M + Na+), 292,2 (M + H+).
Beispiel 2
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)- yl)propyl]-N-methylphenylsulfonamid
Eine Lösung aus 0,98 g (4,3 mmol) N-(3-Aminopropyl)-N-methylphenylsulfonamid [Herstellung analog P. Daetwyler et al., Helv. Chim. Acta, 61, 2646 (1978)], 0,55 g (4,73 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-on und einer katalytischen Menge Campher­ sulfonsäure in 50 ml Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Wasserabscheider entfernt, 0,54 g (5,16 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzugegeben und eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird abrotiert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Man erhält 717 mg (42% Ausbeute) eines amorphen Feststoffs.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,42 (1H, br. s), 7,82-7,58 (5H, m), 3,80-3,70 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,00 (2H, t), 2,92-2,75 (4H, m), 2,68 (3H, s), 1,80-1,65 (2H, s).
MS (DCI): 413,3 (M + NH4 +).
Beispiel 3
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)cyclohexyl]-4-nitro­ benzolsulfonamid
a) tert.-Butyl-3-(2,4-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)cyclo­ hexylcarbamat
Eine Lösung von 2,13 ml (20,53 mmol) Cyclohexanon und 4,0 g (18,66 mmol) tert.- Butyl-3-aminocyclohexylcarbamat [Herstellung aus 1,3-Diamonocyclohexan und Di­ tert.-butyldicarbonat {(BOC)2O}] in 300 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 1,5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man löst das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 1,8 ml Chlorcarbonyl­ isocyanat hinzu. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 45 Minuten ist die Reaktion beendet. Der Großteil des Toluols wird abrotiert und der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt. Es wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird einrotiert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 1 : 2). Die Produktfraktion wird vom Lösemittel befreit und der Rückstand aus Essigester um­ kristallisiert. Es werden 900 mg (2,48 mmol, 13% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten, bei dem es sich um ein cis/trans-Isomerengemisch handelt.
Schmelzpunkt: < 240°C.
Rf-Wert: 0,46 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10,96 (1H, s), 6,81 (1H, d), 3,91-3,79 (1H, m), 3,40-3,24 (1H, m, teilweise überdeckt durch Wassersignal), 2,53-2,47 (2H, m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,49-2,24 (2H, m), 2,21 (2H, t), 1,76-1,63 (6H, m), 1,58-1,48 (4H, m), 1,37 (9H, s).
MS (ESI): 749,4 (2M + Na+), 727 (2M + H+), 386,1 (M + Na+), 364 (M + H+).
b) 1-(3-Aminocyclohexyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)-chinazolindion- Hydrochlorid
Eine Suspension von 860 mg (2,37 mmol) tert.-Butyl-3-(2,4-dioxo-3,4,5,6,7,8- hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)cyclohexylcarbamat in 6 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 40 bis 50°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden wird der Ansatz zur Trocknen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester um­ kristallisiert. Es werden 700 mg (2,33 mmol, 98% Ausbeute) eines farblosen Fest­ stoffs erhalten, das ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren darstellt.
Schmelzpunkt: < 250°C.
Rf-Wert: 0,36 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, Hauptisomer): 11,08 (1H, s), 8,08 (3H, s breit), 4,02-3,85 (1H, m), 3,23-3,07 (1H, m), 2,52 (2H, t, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,20 (2H, t), 1,97-1,84 (2H, m), 1,73-1,62 (6H, m), 1,60-1,48 (4H, m).
MS(ESI): 264 (M - HCl + H+), 247 (M+ - HCl - NH2).
c) N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)cyclohexyl]-4- nitrobenzolsulfonamid
150 mg (0,50 mmol) 1-(3-Aminocyclohexyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)-chinazo­ lindion-Hydrochlorid werden zusammen mit 99 mg (1,25 mmol) Natriumhydro­ gencarbonat in 10 ml Wasser, dem einige Tropfen 2-molare Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt sind, auf 50°C erwärmt. Diese Lösung wird mit 166 mg (0,75 mmol) 4- Nitrobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach einigen Minuten bildet sich ein wachs­ artiger Niederschlag. Nach einer Stunde wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit. Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 33 mg (0,07 mmol) eines weißen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: < 240°C.
Rf-Wert: 0,77 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, Hauptisomer): 10,99 (1H, s), 8,42 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,07 (2H, d), 3,90-3,73 (1H, m), 3,31-3,13 (1H, m), 2,45-2,08 (6H, m), 1,70-1,42 (8H, m), 1,30-0,95 (2H, m).
MS (ESI): 897,5 (2H + H+), 490,3 (M + H+ + CH3CN), 449,3 (M + H+).
Beispiel 4
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)propyl]-4-fluor-N- methylphenylsulfonamid
a) 1-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)-china­ zolindion
Eine Lösung von 24,0 g (134,6 mmol) N-(3-Aminopropyl)-N-benzyl-N-methylamin [J.-M. Contreras et al., J. Med. Chem., 42, 730 (1999)] und 14,5 g (148,1 mmol) Cyclohexanon in 200 ml Toluol wird zwei Stunden lang am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und versetzt mit 17,0 g (161,6 mmol) Chlorcarbonylisocyanat. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester). Es werden 22,5 g (68,7 mmol, 51% Ausbeute) eines gelb­ lichen Öls erhalten.
Rf-Wert: 0,3 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,06 (1H, s), 7,37-7,19 (5H, m), 3,86 (2H, dd), 3,45 (2H, s), 2,60-2,50 (2H, m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,35 (2H, t), 2,20 (2H, t), 2,07 (3H, s), 1,80-1,48 (6H, m).
MS (ESI): 328 (M + H+).
b) 1-[3-(Methylamino)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1H,3H)-chinazolindion
Eine Lösung von 4,29 g (13,11 mmol) 1-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-5,6,7,8- tetrahydro-2,4(1H,3H)-chinazolindion in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,6 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt. An­ schließend werden über einen Zeitraum von 45 Minuten in drei Portionen insgesamt 8,61 g (136,6 mmol) Ammoniumformiat hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird über wenig Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2,24 g (9,44 mmol, 72% Ausbeute) des Produkts als farblosen Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,26 (1H, s), 8,95 (1H, br. s), 2,89 (2H, t), 3,82 (2H, t), 2,65-2,42 (5H, m), 2,20-2,12 (2H, m), 2,00-1,50 (6H, m).
MS (ESI+): 238.1 (M + H+).
c) N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2H)-chinazolinyl)propyl]-4-fluor- N-methylphenylsulfonamid
Eine Lösung von 75 mg (0,32 mmol) 1-[3-(Methylamino)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro- 2,4(1H,3H)-chinazolindion und 61,5 mg (0,32 mmol) 4-Fluorophenylsulfonylchlorid in 3 ml Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 2-molarer Salzsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser- Gradient) aufgereinigt. Man erhält 43,1 mg (34% Ausbeute) des Produktes als amorphen Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,20 (1H, s), 7,89-7,81 (2H, m), 7,52-7,42 (2H, m), 3,71 (2H, m), 2,98 (2H, t), 2,69 (3H, s), 2,65-2,48 (2H, m), 1.50-1.61 (2H, m); 2,20 (2H, t), 1,80-1,86 (4H, m).
MS (CI): 413,3 (M + NH4 +).
Beispiel 5
2,2,2-Trichlorethyl-3-(2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3- d]pyrimidin-1(5H)-yl)propyl(methyl)carbamat
a) 1-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-1,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dion
Eine Lösung von 9,9 g (55,55 mmol) N-(3-Aminopropyl)-N-benzyl-N-methylamin und 7,1 g (61,11 mmol) Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on in 250 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und zwei Stunden lang am Wasser­ abscheider zum Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raum­ temperatur kommen und versetzt mit 7 g (66,67 mmol) Chlorcarbonylisocyanat. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester). Es werden 12,8 g (37 mmol, 67% Aus­ beute) eines gelblichen, glasartig erstarrten Materials erhalten.
Rf-Wert: 0,42 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).
H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,49 (1H, s), 7,37-7,20 (5H, m), 3,79 (2H, dd), 3,45 (2H, s), 3,36 (2H, s), 2,83 (4H, s), 2,37 (2H, t), 2,10 (3H, s), 1,80-1,67 (2H, m).
MS (ESI): 346 (M + H+).
b) 2,2,2-Trichlorethyl-3-(2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)propyl(methyl)carbamat
Eine Lösung von 11,5 g (33,29 mmol) 1-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-1,5,7,8- tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dion in 200 ml Acetonitril wird mit 7,92 g (36,63 mmol) 2,2,2-Trichlorethylchloroformiat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essig­ ester 1 : 1). Man erhält 9,4 g (63% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,40 (1H, s), 4,85-4,78 (2H, m), 3,85-3,70 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,98-2,80 (8H, m), 1,90-1,72 (2H, m).
MS (CI): 447 (M + NH4 +).
Beispiel 6
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran[4,3-d]pyrimidin-1(5H)- yl)propyl]-N-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid
a) 1-[3-(Methylamino)propyl]-1,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano-[4,3-d]pyrimi­ din-2,4(3H)-dion Hydrochlorid
Eine Lösung von 3 g (6,96 mmol) 2,2,2-Trichlorethyl-3-(2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahy­ dro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)propyl(methyl)carbamat in 60 ml Tetrahydrofuran wird mit 60 ml 0,01-molarer Salzsäure und 2,28 g (34,8 mmol) Zinkstaub versetzt. Über einen Zeitraum von vier Stunden werden Portionsweise weitere insgesamt 4 ml 2-molare Salzsäure und 455 mg (6,96 mmol) Zinkstaub zuge­ geben. Nach vollständiger Umsetzung wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit 60 ml 0,01-molarer Salzsäure verdünnt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,49 (1H, s), 8,30 (2H, br. s), 4,00-4,12 (4H, m), 3,82 (2H, t), 2,80-3,00 (4H, m), 2,57 (3H, t), 1,92-1,78 (2H, m).
MS (ESI+): 456,4(M - HCl + H+).
b) N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran[4,3-d]pyrimidin-1(5H)-yl)- propyl]-N-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid
Eine Lösung von 150 mg (0,59 mmol) 1-[3-(Methylamino)propyl]-1,5,7,8-tetra­ hydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dion-Hydrochlorid in 2,4 ml Pyridin wird mit 206,8 mg (0,88 mmol) Benzothiadiazol-4-sulfonylchlorid, 0,6 ml (4,3 mmol) und einer Spatelspitze 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird der Ansatz zur Trockene einrotiert und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert (PR-18, Aceto­ nitril/Wasser-Gradient). Es werden 104,5 mg (0,23 mmol, 39% Ausbeute) eines amorphen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,40 (1H, br. s), 8,46-8,18 (2H, m), 7,92- 7,82 (1H, m), 3,85-3,69 (2H, m), 3,40-3,23 (4H, m), 2,75-2,90 (7H, m), 1,85-1,65 (2H, m).
MS (ESI+): 454 (M + H+).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
[a] HPLC-Methoden
(A): Eluent A: 0,5% HClO4
in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 98% A., 2% B; 4,5 min. 10% A, 90% B; 6,7 min. 98% A, 2% B; Fluss: 0,75 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Kromasil C18 60 × 2 mm.
(B): Eluent A: 0,5% H3
PO4
in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 90% A, 10% B; 4,5 min. 10% A, 90% B; 8,5 min. 90% A, 10% B; Fluss: 0.75 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Kromasil C18 60 × 2 mm.
(C): Eluent A: 0,1% Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 90% A, 10% B; 4 min. 10% A, 90% B; 6,1 min. 90% A, 10% B; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 50 × 2,1 mm.
(D): Eluent A: 0,1% Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 1 min. 95% A, 5% B; 5 min. 10% A, 90% B; 6,1 min. 95% A, 5% B; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 50 × 2,1 mm.
[b] DC-Laufmittel
(E): Ethylacetat/Methanol 4 : 1.
(F): Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 2.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für ein Ringglied steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D-,
-CH2 D
-D-CH2-,
-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-,
-CH2-CH2-D-,
-D-CH2-CH2- und
-CH2-D-CH2-,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C10)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino und Oxo substituiert sind,
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -SO2-NR5R6, -CO-R7, -CO- NR8R9 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebe­ nenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen ge­ sättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme je­ weils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder ver­ schieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl­ amido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)- Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C1-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl stehen, die unabhängig voneinander jeweils durch (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C10)-Aryl oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebe­ nenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen ge­ sättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl­ amido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)- Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C1-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cyclo­ alkyl oder (C1-C6)-Alkyl stehen, die jeweils durch (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C10)- Aryl oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R10 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,
der eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt,
in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und
der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkyl oder Cyclohexyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -CO-R7 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen ge­ sättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme je­ weils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder ver­ schieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Amino, Amino­ carbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenyl­ sulfonyl substituiert sind, und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)-Alkylamino­ carbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsul­ fonyl und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sind,
R7 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
R10 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Chlor substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,
der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoff­ atom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt,
in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und
der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkyl steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substi­ tuiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkyl­ sulfonyl, (C1-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)-Alkylamino­ carbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sind, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,
der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoff­ atom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt,
in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und
der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2-, -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkyl steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, und
G fehlt oder für Phenylen oder Thienylen steht, und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (V), für den Fall, dass für eine übliche Aminoschutzgruppe steht, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, X und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
überführt und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R2-T (VII),
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und T für eine Abgangs­ gruppe steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
in welcher
Y für R2 steht und A, X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Be­ deutungen besitzen,
und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (V), gegebenen­ falls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R3-T (VIII),
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasser­ stoff ist und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in denen R3 ungleich Wasserstoff ist.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 sowie ein oder mehrere pharma­ kologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend einen PARS-Inhibitor.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden.
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