WO2002040455A1 - Substituierte amidoalkyluracile und ihre verwendung als inhibitoren der poly (adp-ribose)-synthetase (pars) - Google Patents

Substituierte amidoalkyluracile und ihre verwendung als inhibitoren der poly (adp-ribose)-synthetase (pars) Download PDF

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Werner Nickl
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Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular for the prevention and / or therapy of ischemia and repercussion damage.
  • PARS poly (ADP-ribose) synthetase
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • NO-induced neurotoxicity NMDA
  • cerebral ischemia Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)
  • traumatic brain injuries Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)
  • ischemia / re-perfusion damage in the heart and skeletal muscle ischemia / re-perfusion damage in the heart and skeletal muscle
  • PARS is activated, an enzyme that produces polymeric ADP-ribose units from nicotinamide
  • Adenosine dinucleotide (NAD + ) builds up as a substrate.
  • the polymeric ADP-ribose units formed are linked both to PARS itself and to other proteins, for example histones, topoisomerases and polymerases.
  • PARS knock-out mice that are healthy and capable of reproduction are essentially protected against reperfusion damage.
  • the infiltration of neutrophils is reduced by 50% and the structure of the myocardial tissue is preserved during the reperfusion phase.
  • Low-molecular PARS inhibitors such as 3-aminobenzamide and 1,5-dihydroxyisoquinoline protect the tissue against necrotic cell death (reduction of the infarct size by 30 to 48%) and delay the myocardial damage in ischemia and reperfusion damage in the heart and brain and neuronal dysfunction.
  • 3-aminobenzamide is a non-specific PARS inhibitor which also inhibits cytochrome P 45 o (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyrone, on the other hand, shows strong side effects (Szabo and Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)).
  • most inhibitors are not very potent and therefore only show an effect in animals at a relatively high dosage (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).
  • JP-A-03264579 and Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) describe bicyclic 2,4- (1H, 3H) -pyrimidinediones as 5- ⁇ T 2 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, depression and other mental illnesses.
  • US 5,859,014 discloses tetrahydroquinazolinedione derivatives as ⁇ i-adrenergic
  • Receptor antagonists used to treat prostate hypertrophy WO-A-00/42025 describes dihydropyrimidinones as PARS inhibitors.
  • DE-A-1959705 and DE-A-2126148 list uracil derivatives for the production of crop protection agents.
  • DE-A-2142317 names uracil derivatives with hypnotic properties.
  • various bridged uracils are used as nucleoside
  • the object of the present invention is now to provide new substances for the prevention and / or therapy of diseases, in particular ischemia and reperfusion damage.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • a ring member means that is selected from the group of:
  • D means -CH 2 -, -O- or -S-,
  • E denotes (CC ⁇ -alkylene or (C 3 -C 8 ) -cycloalkylene, which are optionally substituted one or more times, independently of one another, by substituents selected from the group consisting of (CrC 4 ) -alkoxy, hydroxy and amino,
  • G is (C 1 -C 6 ) alkylene or (C 3 -C 8 ) cycloalkylene which is optionally substituted one or more times, independently of one another, by substituents selected from the group of (dC ⁇ alkoxy, hydroxy and amino are,
  • T represents a methylene group
  • t 0 or 1
  • u means 0 or 1
  • v means 0 or 1
  • W -O-, -S-, -CO-O-, -O-CO- or -NR 4 - means
  • R 4 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • w means 0 or 1
  • XO, S or NR 5 means
  • R 5 denotes hydrogen, (dC 6 ) alkyl or benzyl
  • Y 1 is hydrogen
  • Y 2 is hydroxy
  • Y 1 and Y 2 together represent O, S or NR 6 ,
  • R 6 is hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl or benzyl
  • R 1 is hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl, which can be substituted one or more times by halogen, or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl,
  • R> 2 is hydrogen or (dC 6 ) alkoxycarbonyl
  • R 3 (C 6 -do) aryl or a 5- to 13-membered heterocycle with up to four
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S means, the ring systems being selected up to three times, independently of one another, by substituents from the group of nitro, cyano, halogen, (dC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) - Cycloalkyl, (-CC 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, di- and trifluoromethoxy, hydroxy, oxo, amino, mono- and di- (-C-C 6 ) alkylamino, mono- and di-
  • R 7 denotes a 5- to 7-membered heterocycle with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or
  • Diastereomers as well as their respective mixtures.
  • the racemic forms can be as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform constituents.
  • prodrugs of the compounds according to the invention are those forms of the compounds of the formula (I) which can themselves be biologically active or active, but which can be converted into the corresponding biologically active form under physiological conditions (for example metabolically or solvolytically).
  • Salts of the compounds according to the invention are physiologically acceptable salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts can also be physiologically acceptable metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanol, are particularly preferred - amine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • hydrates or “solvates” refer to those forms of the compounds of the formula (I) which are in the solid or liquid state
  • Hydration with water or coordination with solvent molecules a molecule cool-Nerbinding or form a complex.
  • examples of hydrates are sesquihydrates, monohydrates, dihydrates or trihydrates. Equally, the hydrates and / or solvates of salts of the compounds according to the invention are also suitable.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine and fluorine are preferred.
  • (dC 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • the corresponding alkyl groups with fewer carbon atoms, such as (C 1 -C 4 ) -alkyl and (dC 3 ) -alkyl, are derived analogously from this definition. In general, (C 1 -C 3 ) alkyl is preferred.
  • Mono- or di- (-CC 6 ) -alkylaminocarbonyl stands for an amino group linked via a carbonyl group with one or with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms.
  • the corresponding mono- or di-alkylaminocarbonyl groups with fewer carbon atoms, such as mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, which are preferred, are derived analogously from this definition.
  • Examples include: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, NN-D-unethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-memyl-iminocarbonyl, N-methyl-Nn- propylamino-carbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and Nt-buryl-N-methyl-iminocarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cyclic alkyl radical with 3 to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • the corresponding cycloalkyl groups with fewer carbon atoms, such as (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, are derived analogously from this definition. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (-C-C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • the corresponding alkoxy groups with fewer carbon atoms such as (dC 4 ) alkoxy and (C 1 -C 3 ) alkoxy, are derived analogously from this definition. In general, (dC 3 ) alkoxy is preferred.
  • (-CC 6 ) alkanoyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position. Examples include: formyl, acetyl,
  • (dC 4 ) alkanoyl is preferred.
  • (Cy-C ⁇ -alkanoyloxy stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via a further oxygen atom in the 1 position. Examples include: acetoxy, Propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • Cg-doVAryl stands for an aromatic radical with 6 to 10 carbon atoms. Examples include: phenyl and naphthyl.
  • a 5- to 13-membered heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S represents a mono- or bicyclic, saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples include: thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, quinoline, isoquinolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazinyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, finidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl,
  • Thienopyrimidinyl dihydroindolinyl, indolinyl, 1,3-benzodioxolyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepinyl, 1,4-di-azepinyl.
  • Ring size such as 5- to 10-membered, 5- to 7-membered or 6-membered heterocycles.
  • A is a ring member -CH 2 -D- or -D-CH 2 -,
  • D means -CH 2 -, -O- or -S-,
  • E (dC 6 ) -alkylene means that optionally one or more, independently of one another, by substituents selected from the group of (-C-C 4 ) -
  • G (-CC) alkylene means that optionally one or more times, independently of one another, by substituents selected from the group of (-C-C 4 ) -
  • Row denotes N, O and or S, the ring systems being up to three times, independently of one another, selected by substituents from the group of nitro, cyano, fluorine, chlorine, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl , (dC 6 ) -
  • Alkoxy, trifluoromethyl, di- and trifluoromethoxy can be substituted
  • u means 0 or 1
  • Row N, O and / or S means, where the ring systems up to three times, dependent on one another, substituted by substituents selected from the group of nitro, cyano, fluorine, chlorine, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (dC 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, di- and trifluoromethoxy can,
  • v means 0 or 1
  • W -O-, -S-, -CO-O-, -O-CO- or -NR 4 - means
  • R 4 represents hydrogen or (dC 6 ) alkyl
  • w means 0 or 1
  • Y 1 is hydrogen
  • Y 2 is hydroxy
  • Y 1 and Y 2 together represent O
  • R 1 is hydrogen or (dC 6 ) -alkyl, which can be substituted one or more times by halogen,
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 is phenyl, naphthyl or a 5- to 10-membered heterocycle having up to four heteroatoms from the series N, O and / or S, the ring systems being up to three times, independently of one another, selected by substituents from the group of nitro, Cyano, halogen, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (dC 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, di- and trifluoromethoxy,
  • A is a ring member -CH 2 -D- or -D-CH 2 -,
  • D means -CH 2 - or -S-
  • E represents a methylene or 1,2-ethylene group
  • G represents a methylene or 1,2-ethylene group
  • U denotes phenylene, pyridinediyl or piperazin-1,4-diyl,
  • u means 0 or 1
  • V means pyrimidinyl, v means 0 or 1,
  • W denotes -O-, -CO-O- or -O-CO-
  • w means 0 or 1
  • Y 1 and Y 2 together represent O
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 is phenyl, naphthyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thienopyrimidinyl, isoxazolyl, 1,3-benzodioxolyl or pyrrolidinyl, the ring systems in each case up to two, independently of one another, being selected by substituents from the group of nitro, cyano , Bromine, chlorine, fluorine, hydroxy, (-C-C 3 ) alkoxy, (dC 3 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, trifluoromethyl, amino and di- (dC 3 ) -alkylamino can be substituted .
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, wherein Compounds of formula (II)
  • Z represents an alkyl or benzyl radical and E and X the above
  • Z represents an alkyl or benzyl radical and A, E and X are those given above
  • carboxylic acid derivative such as, for example, carboxylic acid halide, carboxylic acid anhydride, carboxylic acid amide or carboxylic acid ester,
  • G, R 1 , T, U, V, Y 1 , Y 2 , t and u have the meaning given above, v is 1, w is 0 and V additionally as a substituent is a suitable leaving group such as halogen, preferably bromine or iodine, or contains triflate and which are optionally used in the form of their salts,
  • A, E, G, R ! , T, U, V, X, Y 1 , Y 2 , t and u have the meaning given above, v is 1, w is 0 and V additionally has a suitable leaving group as a substituent, such as halogen, preferably bromine or iodine, or Triflat contains
  • R 3 has the meaning given above and M represents an optionally substituted metallic or semi-metallic element such as zinc, magnesium, boron, lithium, copper or tin,
  • R 2 has the meaning given above but is not hydrogen and Q represents a leaving group
  • Suitable solvents for the process described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions or water. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, pyridine or hexamethylphosphoric acid triamide or mixtures thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, t
  • the reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to 150 ° C., preferably in the range from 0 ° C. to 130 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide or alkali and alkaline earth metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis - (Trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylamino-pyridine or pyridine.
  • alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide or alkali and alkaline earth metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides
  • amides such as sodium amide, lithium bis - (
  • the preferred solvent for the reaction of compounds (II) with compounds (EI) to compounds (IV) is toluene.
  • the temperature range for this reaction is in particular between 80 ° C and 120 ° C.
  • the reaction can optionally be carried out by adding catalytic amounts of acid, preferably organic
  • Sulfonic acid especially camphorsulfonic acid, can be accelerated.
  • the reaction of compounds (IV) with chlorocarbonyl isocyanate to give compounds (V) is preferably carried out in toluene as the solvent.
  • the addition of chlorocarbonyl isocyanate is preferably carried out at room temperature, the other The reaction then takes place in particular in a temperature range between 80 ° C and 120 ° C.
  • the hydrolysis of Neritatien (V) to compounds (VI) is carried out according to customary methods, for example by treating the esters in inert solvents with acids or with bases, in which case the salts formed initially are converted into the free carboxylic acids by treatment with acid ,
  • the hydrolysis is preferably carried out using acids.
  • the hydrolysis is preferably carried out with bases.
  • Suitable acids are generally trifluoroacetic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and acetic acid or a mixture thereof, optionally with the addition of water. Trifluoroacetic acid is particularly preferably used.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the hydrolysis. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for the hydrolysis are water or the usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dimethylformamide, dichloromethane or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Water / ethanol and, in the case of reaction with trifluoroacetic acid, dichloromethane are preferred.
  • the base or the acid is generally used in an amount of from 1 to 100 mol, preferably from 1.5 to 40 mol, based on 1 mol of the ester.
  • the hydrolysis is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C.
  • Preferred solvents for the reaction of compounds (VI) with compounds (VII) or (VIIa) are dichloromethane or dimethylformamide.
  • the reaction takes place in particular at room temperature.
  • Conventional condensing agents such as carbodiimides, e.g. N, N-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), or carbonyl - Compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-
  • N-methylmorpholine N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine are used.
  • the aryl coupling reaction of compounds (Villa) with Neritatien (IX) takes place under customary reaction conditions in the presence of a catalyst, preferably in the presence of a transition metal catalyst, in particular in the presence of a palladium catalyst (see, for example, J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) preferred in dimethylformamide as solvent.
  • a catalyst preferably in the presence of a transition metal catalyst, in particular in the presence of a palladium catalyst (see, for example, J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) preferred in dimethylformamide as solvent.
  • Palladium ( ⁇ ) compounds especially bis (triphenylphosphine) palladium (II) - chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), use.
  • Boron or tin derivatives for example B (OH) 2 or trialkyltin, are preferably used as the metallic or semi-metallic group M in the compounds of the formula (IX). If organic boron compounds are used (Suzuki coupling, review: N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), the reaction takes place in particular at a temperature of 90 ° C. to 110 ° C in the presence of a base, preferably aqueous sodium carbonate solution.
  • a base preferably aqueous sodium carbonate solution.
  • Examples of suitable leaving groups Q for compounds of the formula (X) are: halogen or 1-imidazolyl. Chlorine is preferred.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention surprisingly show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • They can preferably be used in drugs for the prevention and / or therapy of ischemia and reperfusion damage in the heart (after an acute infarction), in the brain
  • cardiovascular diseases such as unstable angina and arteriosclerosis, neuronal and neurodegenerative diseases such as Epilepsy, chronic pain, Alzheimer's disease and Parkinson's disease, traumatic brain injuries, septic shock as well as arthritis, diabetes, chronic colitis, sudden hearing loss, inflammatory diseases of the
  • Lungs such as asthma and chronic bronchitis and cancer can be used.
  • the present invention also relates to the use of the substances of the formula (I) for the production of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures.
  • the present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of the formula
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of acute myocardial infarction in combination with one or more of the following medicaments which belong to the standard therapy for acute myocardial infarction: calcium channel blockers (such as, for example, nifedipine, diltiazem, verapamil), nitrovasodilators (such as, for example, isosorbide dinitrate , Glycerol trinitrate, isosorbide-5-mono-nitrate, molsidomine), beta-blockers (such as metoprolol,
  • calcium channel blockers such as, for example, nifedipine, diltiazem, verapamil
  • nitrovasodilators such as, for example, isosorbide dinitrate , Glycerol trinitrate, isosorbide-5-mono-nitrate, molsidomine
  • beta-blockers such as metoprolol
  • antiarrhythmics such as lidocaine, amiodarone
  • beta-adrenergic agonists such as dopamine, dobutamine
  • Inhibition of PARS activity can be expressed as a% of PARS inhibition when incubated with various substances or as the concentration at which 50% of the enzyme is inhibited, i.e. H. are shown as ICso value.
  • Tris-HCl and MgCl 2 are dissolved in water, DTT is added from a 100 mM aqueous starting solution (stored at -20 ° C) and the pH is adjusted to 7.4 with concentrated HC1.
  • DNA 1 mg / ml calf thymus DNA
  • Histones 10 mg / ml type HA histones, calf thymus
  • NAD + Mix 2 mM NAD + in buffer
  • NAD + (Sigma) solutions are freshly prepared before each test. 3 ⁇ l of labeled [ 14 C] -NAD + (2.8 kBq, from Amersham) are added to 7 ⁇ l of cold NAD + solution.
  • TCA Trichloroacetic acid
  • PARS Human PARS protein is expressed recombinantly in the Baculo virus system (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) and purified. 500 ⁇ l aliquots are stored at -80 ° C.
  • the compounds to be tested are dissolved in a concentration of 10 mM in DMSO (dimethyl sulfoxide).
  • the assay is carried out in deep 96-hole plates. 70 ⁇ l buffer, 10 ⁇ l DNA, 10 ⁇ l histones, 10 ⁇ l NAD + / [ 14 C] -NAD + Mix and 0.5-5 ⁇ l PARS (approx. 10,000 cpm / test) with 1 ⁇ l of the compounds ( Final concentration 0.001-10 ⁇ M) combined in a total volume of approx. 110 ⁇ l. After 10 min.
  • DHCH 1,5-dihydroxyisoquinoline
  • MHEC5-T cells / hole DSM ACC 336; German coUection of microorganisms and cell cultures
  • DSM ACC 336 German coUection of microorganisms and cell cultures
  • the cells are incubated with 3 mM aqueous H 2 O 2 solution and various concentrations of the substances in the presence of 6 vol.% Alamar blue solution in the medium for 5 hours at 37 ° C.
  • 10 ⁇ M 1,5-dihydroxyisoquinoline (DHCH) solution is used as reference substance.
  • the fluorescence is measured at 530-560 nm excitation wavelength and 590 nm emission wavelength.
  • The% of cell protection is calculated as the difference between the living cells treated with H 2 O 2 only and the cells treated with HO 2 and PARS inhibitor. 10 ⁇ M DHCH is used as the internal standard and 100% protection is set. The values obtained for the other substances are related to this value.
  • EC50 values indicate the concentration at which 50% of the maximum cell protection is reached, the maximum protection being set as 100% value by 10 ⁇ M DHCH.
  • DHCH has an EC 50 value of 2 ⁇ M.
  • the present invention furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the formula (I), preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resection step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by engaging absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resection step intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally
  • absorption intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • application forms are a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin or cyclodextrins), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell corrections.
  • carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the total mixture, ie. H. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 100, preferably 0.05 to 50 mg / kg of body weight per 24 hours in the form of several single doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.01 to 50, in particular 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • heteroaryl-piperazines required as starting compound for some synthesis examples can be prepared by reacting corresponding chloro-heteroaromatics with piperazine.
  • 2-chloroethylglycinate can be obtained from H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145-2157.
  • Chloroacetyl chloride (1.16 ml, 14.62 mmol) is added to an ice-cooled solution of 2- (l-piperazinyl) pyrimidine (2.0 g, 12.18 mmol) in dichloromethane (20 ml) and triethylamine (5.09 ml, 36.54 mmol) 5 minutes and the

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Abstract

Es werden neue Amidoalkyluracil-Derivate der Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beschrieben.

Description

SUBSTITUIERTE AMIDOALKYLURACILE UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DER POLY (ADP-RIBOSE) -SYNTHETASE (PARS)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reper usionsschäden.
Die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Zelltodes ist Gegenstand intensiver biomedizinischer Forschungstätigkeit. Ziel ist es dabei, spezifisch wirksame Verbindungen zu finden, die modulierend in diesen Prozess eingreifen. Bei der
Untersuchung der einzelnen biochemischen Schritte, die zum Zelltod fähren, wurde man auf Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) aufinerksam, ein im Zellkern stark exprimiertes Protein, das an der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)- Schäden beteiligt ist [Szabo und Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].
Die Aktivierung von PARS spielt eine wichtige Rolle bei N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und NO-induzierter Neurotoxizität [Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)], cerebraler Ischämie [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)], traumatischen Gehirnverletzungen [Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] und Ischämie/Re- perfusionsschäden im Herzen und Skelettmuskel [Thiemermann et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)]. Darüber hinaus scheint die Inhibition von PARS einen positiven Effekt auf die Therapie von Arthritis [Szabo et al., Japanese J. Pharm., 75, Supp. 1:102 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest, 100,
290-295 (1997)] und endotoxischem oder septischem Schock [Zingarelli et al., Shock, 5, 258-264 (1996)], Radiosensitisierung hypoxischer Tumorzellen [Weltin et al., Oncol. Res., 6, 399-403 (1994)], chronischer Colitis [Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-51 (2000)], Hörsturz [Tabuchi et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 110(2), 118-21 (2001)], entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie beispielsweise Asthma und chronische Bronchitis [Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharm., 342, 67-76 (1998)] und Krebs zu haben.
Bei Schädigung der DNA durch Einzel- oder Doppelstrangbrüche wird PARS aktiviert, ein Enzym, das polymere ADP-Ribose-Einheiten aus Nikotinamid-
Adenosin-Dinukleotid (NAD+) als Substrat aufbaut. Die gebildeten polymeren ADP- Ribose-Einheiten werden sowohl an PARS selbst als auch an andere Proteine, z.B. Histone, Topoisomerasen und Polymerasen angeknüpft.
Eine verstärkte Aktivierung von PARS führt zu einem massiven NAD+- Verbrauch.
Die starke Abnahme der NAD+-Konzentration und die damit verbundene Behinderung der ATP-Synthese (Abnahme der ATP-Konzentration), bewirkt eine Verschlechterung des energetischen Zustands der Zelle, was zum vorzeitigen Zelltod (Nekrose) führen kann.
Im Herzen führt die Reperfusion von ischämischem Myokard zur Generierung von Radikalen, Neutrophilen-Infiltration, Zerstörung der myokardialen Gewebestruktur, Kontraktionsdysfunktionen und Nekrose. Das während der Reperfusionsphase generierte H2O2 reagiert sehr schnell mit NO zu Peroxynitrit. NO, Peroxynitrit und H2O2 bewirken DNA-Strangbrüche und fuhren dadurch zu einer Überstimulation der
PARS.
Ein weiterer wichtiger Punkt bei Reperfiisionsschäden ist die Akkumulation von Neutrophilen im reperfimdierten Myokard. Die Aktivierung der PARS verstärkt die Infiltration von Neutrophilen durch eine Stimulation der Expression von P-Selektin und ICAM-1.
PARS-Knock-out-Mäuse, die gesund und vermehrungsfähig sind, sind gegenüber Reperfiisionsschäden im wesentlichen geschützt. Die Infiltration von Neutrophilen ist um 50 % reduziert und die Struktur des myokardialen Gewebes bleibt während der Reperfusionsphase erhalten. Niedermolekulare PARS-Inhibitoren wie z.B. 3-Aminobenzamid und 1,5-Dihy- droxyisochinolin bewirken bei Ischämie- und Reperfiisionsschäden im Herzen und im Gehirn einen Schutz des Gewebes vor nekrotischem Zelltod (Reduktion der Infarktgröße um 30 bis 48 %) und eine Verzögerung der myokardialen und neuronalen Dysfunktion.
Die bisher in Tierversuchen getesteten PARS-Inhibitoren besitzen allerdings verschiedene Nachteile. So ist z.B. 3-Aminobenzamid ein unspezifischer PARS- Inhibitor, der auch Cytochrome P45o inhibiert (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyron dagegen zeigt starke Nebenwirkungen (Szabo und Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)). Außerdem sind die meisten Inhibitoren nicht sehr potent und zeigen deshalb nur bei einer relativ hohen Dosierung eine Wirkung im Tier (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).
Aus JP-A-03264579 und Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) sind bicyclische 2,4-(lH,3H)-Pyrimidindione als 5-ΗT2-Antagonisten zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Depression und anderer mentaler Erkrankungen be- kannt. US 5,859,014 offenbart Tetrahydrochinazolindion-Derivate als αi-adrenerge
Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie. WO-A-00/42025 beschreibt Dihydropyrimidinone als PARS-Inhibitoren. In DE-A- 1959705 und DE- A-2126148 werden Uracil-Derivate zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln aufgeführt. DE-A-2142317 nennt Uracil-Derivate mit hypnotischen Eigenschaften. Ferner werden in der Literatur verschiedene überbrückte Uracile als Nukleosid-
Analoga mit potentieller antiviraler Wirkung beschrieben (z.B. Nucleosides Nucleotides 13 (1-3), 177-196; 13 (4), 891-902 (1994) und J. Med. Chem. 39 (3), 789-795 (1996)). Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen, insbesondere von Ischämie- und Reperfiisionsschäden.
Hierbei wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen vermutlich als Inhibitoren der
Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS).
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000006_0001
worin
ein Ringglied bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D- ,
-CH2-D- , -D-CH2- , -CH=CH-CH - , -CH -CH=CH- , -CH2-CH2-D- ,
-D-CH2-CH2- und -CH2-D-CH2-, worin
D -CH2- , -O- oder -S- bedeutet,
E (C C^-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (CrC4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
G (C1-C6)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (d-C^-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
T eine Methylengruppe bedeutet,
t 0 oder 1 bedeutet,
U (C6-C!o)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C^-Alkyl,
(C3-C8)-Cycloalkyl, ( -C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluor- methoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylamino, ( -C6)- Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (d-C^-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(Cr C6)-Alkylaminosulfonyl und ( -C^-Alkanoyloxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V (C6-C1o)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C^-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxy- carbonyl, Aminosulfonyl, (d-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(d-C6)- Alkylaminosulfonyl und (Cι-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O- , -S- , -CO-O- , -O-CO- oder -NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O, S oder N-R5 bedeutet,
worin
R5 Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O, S oder N-R6 stehen,
worin R6 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann, oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet,
R >2 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
und
R3 (C6-do)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Mono- und Di-
(Cι-C6)-Alkylaminomethyl, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylaminosulfonyl, (Cι-C6)- Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkanoyloxy und -CH2-R7 substituiert sein können,
worin
R7 einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als Prodrugs werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder maktiv sein können, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überfuhrt werden können (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).
„Salze" der erfindungsgemäßen Verbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren.
Besonders bevorzugt sind z.B. Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Salze können ebenso physiologisch unbedenkliche Metall- oder A moniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calcium- salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Als "Hydrate" bzw. "Solvate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbin- düngen der Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch
Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine Mole- kül-Nerbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesqui- hydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate und/oder Solvate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.
(d-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (Cι-C4)-Alkyl und (d-C3)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cι-C3)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Alkylen, in dem ein wie oben definierter Alkylrest über zwei Stellen verknüpft ist, Alkylsulfonyl, Mono- und Di- alkylaminosulfonyl, Mono- und Di-alkylamino oder Mono- und Di-alkylamino- methyl.
Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl steht für eine über eine Carbonylgruppe verknüpfte Amino-Gruppe mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Mono- oder Di-alkylaminocarbonylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl ab, die bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Iso- propylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, NN-D-unethylaminocarbonyl, N,N-Di- ethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-memyl-iminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylamino- carbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-t-Buryl-N-methyl-imino- carbonyl. (C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entspre- chenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C3-C6)-Cyclo- alkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Cycloalkylen, in dem ein wie oben definierter Cycloalkylrest über zwei Stellen verknüpft ist.
(Cι-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-C4)-Alkoxy und (Cι-C3)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (d-C3)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Alkoxycarbonyl, in dem ein wie oben definierter Alkoxyrest über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.
(Cι-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl,
Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-C4)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (d-C4)- Alkanoyl bevorzugt ist. (Cy-C^-Alkanoyloxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über ein weiteres Sauerstoffatom in der 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
(Cg-doVAryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Arylen, in dem ein wie oben definierter Arylrest über zwei Stellen verknüpft ist.
Ein 5- bis 13-gliedriger Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Chino- linyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Imidazopyridinyl, Isoxazolyl, finidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl,
Thienopyrimidinyl, Dihydroindolinyl, Indolinyl, 1,3-Benzodioxolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Di- azepinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit anderer
Ringgröße wie z.B. 5- bis 10-gliedrige, 5- bis 7-gliedrige oder 6-gliedrige Heterocyclen ab.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Heterocyclen, in dem ein wie oben definierter Heterocyclylrest über zwei Stellen verknüpft ist. Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
woπn
D -CH2- , -O- oder -S- bedeutet,
E (d-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (Cι-C4)-
Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
G (Cι-Ce)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (Cι-C4)-
Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der
Reihe N, O und oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C6)-
Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der
Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, un- abhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O- , -S- , -CO-O- , -O-CO- oder -NR4- bedeutet,
woπn
R4 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und R3 Phenyl, Naphthyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy,
Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylamino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
worin
D -CH2- oder -S- bedeutet,
E eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
G eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruρpe bedeutet,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, Pyridindiyl oder Piperazin- 1 ,4-diyl bedeutet,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Pyrimidinyl bedeutet, v 0 oder 1 bedeutet,
W -O- , -CO-O- oder -O-CO- bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienopyrimi- dinyl, Isoxazolyl, 1,3-BenzodioxoIyl oder Pyrrolidinyl bedeutet, wobei die Ringsysteme jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, (Cι-C3)-Alkoxy, (d-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino und Di-(d-C3)-Alkylamino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 4, 5, 7, 15, 16, 19, 23, 31 und 138 und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), wobei man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000018_0001
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000018_0002
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzyhest steht und E und X die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000018_0003
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzyhest steht und A, E und X die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
umsetzt, anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Nerbindungen der Formel (N)
Figure imgf000019_0001
in welcher
für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt,
das erhaltene Reaktionsprodukt in einem nächsten Schritt in die Nerbindungen der Formel (VT),
Figure imgf000019_0002
in welcher
A, E und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,
überführt, diese gegebenenfalls aktiviert, insbesondere durch Überführung in ein geeignetes Carbonsäurederivat wie beispielsweise Carbonsäurehalogenid, Carbonsäureanhydrid, Carbonsäureamid oder Carbonsäureester,
anschließend
entweder
[A] mit Verbindungen der Formel (VII),
Figure imgf000020_0001
in welcher G, R1, R3, T, U, V, W, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebene Bedeutung besitzen und die gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000020_0002
in welcher A, E, G, R1, R3, T, U, N, W, X, Y1, Y2, t, u, v und w die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt
oder
[B] mit Nerbindungen der Formel (Nlla),
Figure imgf000021_0001
Y /^τruu-vv-ww
in welcher G, R1, T, U, V, Y1, Y2, t und u die oben angegebene Bedeutung besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder lod, oder Triflat enthält und die gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden,
über die Stufe von Verbindungen der Formel (Villa),
(Vffla),
Figure imgf000021_0002
in welcher A, E, G, R!, T, U, V, X, Y1, Y2, t und u die oben angegebene Bedeutung besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder lod, oder Triflat enthält,
und anschließende Aryl-Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators mit
Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000022_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein gegebenenfalls substituiertes metallisches oder halbmetallisches Element wie beispielsweise Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer oder Zinn bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (X)
R2-Q (X),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Q für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R2 ungleich Wasserstoff ist. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z.B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Als Lösemittel für das zuvor beschriebene Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, oder Wasser. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder sonstige Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethyl- phosphorsäuretriamid oder deren Mischungen.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 130°C.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylamino- pyridin oder Pyridin.
Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion von Verbindungen (II) mit Verbindungen (EI) zu Verbindungen (IV) ist Toluol. Der Temperaturbereich für diese Reaktion liegt insbesondere zwischen 80°C und 120°C. Außerdem kann die Reaktion ge- gebenenfalls durch Zusatz von katalytischen Mengen Säure, bevorzugt organischer
Sulfonsäure, insbesondere Camphersulfonsäure, beschleunigt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen (IV) mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen (V) erfolgt vorzugsweise in Toluol als Lösungsmittel. Hierbei erfolgt die Zugabe von Chlorcarbonylisocyanat vorzugsweise bei Raumtemperatur, die weitere Reaktion erfolgt dann insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen 80°C und 120°C.
Die Hydrolyse von Nerbindungen (V) zu Verbindungen (VI) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man beispielsweise die Ester in inerten Lösemitteln mit Säuren oder mit Basen behandelt, wobei in letzterem Fall die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der t-Butylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Methyloder Ethylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Basen.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemisch gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Besonders bevorzugt wird Trifluoressigsäure eingesetzt.
Als Basen eignen sich für die Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Hydrolyse Wasser oder die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethyl- formamid, Dichlormethan oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Wasser/Ethanol und im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure Dichlormethan.
Bei der Durchführung der Hydrolysen wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 100 mol, bevorzugt von 1,5 bis 40 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C durchgeführt.
Bei der Umsetzung von Verbindungen (VI) mit Verbindungen (VII) oder (Vlla) sind Dichlormethan oder Dimethylformamid bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion erfolgt insbesondere bei Raumtemperatur. Als Hilfsstoffe für diese Reaktion werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide z.B. N,N- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Carbonyl- Verbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-
Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-per- chlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydro- chinolin, od,er Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchlorofor at, oder Bis- (2-oxo-3 -oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethyl- amino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra- methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- N,N,N^N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenz- triazol. Als Basen werden Alkalicarbonate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, öder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin,
N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Kombination von EDC, N-Methylmorpholin, 4- Dimethylaminopyridin und 1-Hydroxybenztriazol.
Die Arylkupplungsreaktion von Verbindungen (Villa) mit Nerbindungen (IX) erfolgt unter üblichen Reaktionsbedingungen in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, insbesondere in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (siehe beispielsweise J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungs- mittel. Als Übergangsmetallkatalysatoren finden bevorzugt Palladium(O)- oder
Palladium (π)-Nerbindungen, insbesondere Bis-(triphenylphosphan)-ρalladium-(II)- chlorid oder Tetrakis-(triphenylphosphan)-palladium(0), Verwendung. Als metallische oder halbmetallische Gruppe M in den Verbindungen der Formel (IX) werden bevorzugt Bor- oder Zinn-Derivate, beispielsweise B(OH)2 oder Trialkylzinn, verwendet. Im Falle der Verwendung von Bor-organischen Verbindungen (Suzuki- Kupplung, Übersicht: N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C in Gegenwart einer Base, bevorzugt wässriger Natriumcarbonatlösung. Bei der Verwendung von Zinn-organischen Verbindungen (Stille-Kupplung, Übersicht: V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott in: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 110°C bis 130°C.
Als Abgangsgruppe Q bei Verbindungen der Formel (X) kommen beispielsweise in Frage: Halogen oder 1-Imidazolyl. Bevorzugt ist Chlor.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (VII), (Vlla), (IX) und (X) sind dem Fachmann bekannt oder nach üblichen Methoden oder analog der bei den Beispielen beschriebenen Reaktionsschritte herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen überraschenderweise ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfiisionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn
(nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z.B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Erkrankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie Arthritis, Diabetes, chronischer Colitis, Hörsturz, entzündlichen Erkrankungen der
Lunge wie z.B. Asthma und chronische Bronchitis und Krebs eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Substanzen der Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen der Formel
(I)-
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von akutem Myokardinfarkt auch in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Arzneimitteln, die zur Standardtherapie von akutem Myokardinfarkt gehören, eingesetzt werden: Calciumkanalblocker (wie z.B. Nifedipin, Diltiazem, Verapamil), Nitrovasodilatatoren (wie z.B. Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Isosorbid-5-mono-nitrat, Molsidomin), beta-Blockern (wie z.B. Metoprolol,
Atenolol, Propranolol, Solatol), Thrombozytenaggregationshemmern (wie z.B. Acetylsalicylsäure, Triclopidin, Clopidrogrel), Thrombolytika (Fibrinolytika) (wie z.B. Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Urokinase, Anistreplase), Antikoagulantien (wie z.B. Heparin, Warfarin, Phenprocoumarin, niedermolekulare Heparine), ACE- Hemmer (wie z.B. Enalapril), Glykoprotein Ilb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (wie z.B.
Tirofiban, Eptifibatid), Antiarrhythmika (wie z.B. Lidocain, Amiodaron) und beta- Adrenerge Agonisten (wie z.B. Dopamin, Dobutamin).
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1) Testbeschreibung PARS-Inhibitionstest (in vitro)
Die Wirksamkeit von Substanzen als PARS-Inhibitoren wird in Anlehnung an die Methode von Ushiro geprüft [Ushiro et al., J. Biol. Chem., 262, 2352-2357 (1987)]. Dazu wird rekombinant exprimiertes (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; mstruction Manual; Life Technologies) humanes PARS-Enzym in einem Puffer, der radioaktiv markiertes [14C]-NAD+ enthält, aktiviert. Die synthetisierten Poly(ADP- Ribose)-Einheiten werden durch Trichloressigsäure präzipitiert und der Anteil an markiertem Protein durch Szintillationsmessungen bestimmt. Die Inkubation von PARS mit Inhibitoren führt zur Abnahme des Anteils an markiertem Protein und somit zu einer geringeren Radioaktivität.
Die Inhibition der PARS-Aktivität kann als %-Wert der PARS-Inhibition bei Inkubation mit verschiedenen Substanzen oder als die Konzentration, bei der 50 % des Enzyms gehemmt sind, d. h. als ICso-Wert dargestellt werden.
Material Puffer: 100 mM 2-Amino-2-hydroxymethyl-l ,3-propandiol (Tris) -HC1, pH 7.4 10 mM MgCl2
1 mM Dithiothreitol (DTT)
Tris-HCl und MgCl2 werden in Wasser gelöst, DTT wird aus einer 100 mM wässrigen Ausgangslösung (gelagert bei -20°C) dazugegeben und der pH- ert wird mit konzentrierter HC1 auf 7,4 eingestellt. DNA: 1 mg/ml Kalbsthymus-DNA
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA (Fa. Sigma) wird in Wasser gelöst und sonifiziert, um Strangbrüche zu induzieren. 500 μl Aliquots wurden bei -20°C gelagert.
Histone: 10 mg/ml Typ HA Histone, Kalbsthymus
10 mg/ml lyophilisierte Histone (Fa. Sigma) werden in Wasser gelöst.
500 μl Aliquots werden bei -20°C gelagert.
NAD+ Mix: 2 mM NAD+ in Puffer
NAD+ (Fa. Sigma) Lösungen werden frisch vor jedem Test hergestellt. 3 μl markiertes [14C]-NAD+ (2,8 kBq, Fa. Amersham) wird zu jeweils 7 μl kalter NAD+ Lösung gegeben.
Trichloressigsäure (TCA): TCA wird als 10 gew.-%ige Lösung bei 4°C gelagert.
PARS: Humanes PARS-Protein wird rekombinant im Baculo- Virus-System exprimiert (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) und aufgereinigt. 500 μl Aliquots werden bei -80°C gelagert.
Methoden
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst. Der Assay wird in tiefen 96-Loch Platten durchgeführt. Pro Loch werden 70 μl Puffer, 10 μl DNA, 10 μl Histone, 10 μl NAD+/[14C]-NAD+ Mix und 0,5-5 μl PARS (ca. 10.000 cpm/Test) mit 1 μl der Verbindungen (Endkonzentration 0,001-10 μM) in einem Gesamtvolumen von ca. 110 μl zusammengegeben. Nach 10 min. Inkubation bei Raumtemperatur wird 1 ml eiskalte TCA-Lö- sung hinzugefügt und die präzipitierten, markierten Proteine mit Hilfe eines Harvesters (Fa. Scatron) auf ein Filterpapier (Printed Filter Mat A; Fa. Wallac) gesaugt. Der Filter wird getrocknet, mit einem Scintillation-Sheet (Multilex A; Fa. Wallac) zusammen eingeschmolzen und in einem ß-Counter für 1 min. pro Loch gemessen.
Ergebnisse des PARS -Inhibitionstests
Neben den Substanzen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, wird auch der bekannte PARS-Inhibitor 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) als Referenzsubstanz getestet. Die Ergebnisse des Tests sind als IC5o-Werte für die Inhibition der PARS angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1: PARS-Inhibition (in vitro)
Figure imgf000033_0001
2) Testbeschreibung Zellprotektionsassay (in vitro)
In Anlehnung an eine von Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124, 1760-1766 (1998)] beschriebene Methode wird in einem Zellprotektionsassay die Fähigkeit von PARS-Inhibitoren untersucht, Zellen vor dem durch Inkubation mit H2O2 induzierten Zelltod zu schützen. Die Inkubation von Endothelzellen mit H2O2 führt zur Generierung von DNA-Strangbrüchen, die wiederum die PARS aktivieren, wodurch es zu einer drastischen Energieabnahme in den Zellen und zum Zelltod kommt. Lebende Zellen werden durch einen im Elektronen-Transport-System der Mitochondrien umgesetzten fluorimetrischen Redox-Indikator (Alamar blue) quantifiziert.
Im Detail werden 7500 MHEC5-T Zellen/Loch (DSM ACC 336; German coUection of microorganisms and cell cultures) als 4-fach Bestimmung auf einer 96-Loch-Platte ausgesät. Nach 24 Stunden werden die Zellen mit 3 mM wässriger H2O2-Lösung und verschiedenen Konzentrationen der Substanzen in Gegenwart von 6 vol.-% Alamar blue-Lösung im Medium für 5 Std. bei 37°C inkubiert. Als Referenzsubstanz wird 10 μM 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) -Lösung verwendet. Nach der Inkubation wird die Fluoreszenz bei 530-560 nm Anregungswellenlänge und 590 nm Emissionswellenlänge gemessen. Der %-Wert der Zellprotektion wird berechnet als die Differenz zwischen den lebenden Zellen, die nur mit H2O2, und den Zellen, die mit H O2 und PARS-Inhibitor behandelt werden. Als interner Standard wird dabei 10 μM DHCH verwendet und gleich 100 % Protektion gesetzt. Die erhaltenen Werte der anderen Substanzen werden zu diesem Wert in Relation gesetzt.
Ergebnisse des Zellprotektionassays:
Beispiele für die Protektion von Endothelzellen durch PARS-Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Die EC50- Werte geben die Konzentration an, bei der 50 % der maximalen Zeil-Protektion erreicht werden, wobei die maximale Protektion durch 10 μM DHCH als 100 % Wert gesetzt wurde. DHCH hat einen EC50-Wert von 2 μM.
Tabelle 2: Zellprotektion (in vitro)
Figure imgf000035_0001
3) Testbeschreibung „Working heart"-ModelI (in vivo)
Für Untersuchungen am isolierten Herzen im „working heart"-Modus [Bardenheuer und Schrader, Circulation Res., 51, 263 (1983)] werden isolierte Rattenherzen zur Generierung einer globalen Ischämie einer 60-minütigen „low-flow"-Phase unterworfen und die Wirkung der Substanzen auf die Wiederherstellung des linksventri- kulären Drucks (LVPmax) und der Kontraktionskraft (dP/dt) während der Reperfusionsphase hin untersucht. Als Kontrollsubstanz wird 1,5-Dihydroxyisochinolin verwendet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel und pharmazeu- tische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Reso tionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin oder Cyclodextrine), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma- zeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis 50 insbe- sondere 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele auf das Gewicht; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.
B Herstellungsbeispiele
Die folgenden Abkürzungen werden in der Beschreibung der Beispiele verwendet:
DMF = N,N-Dimethylformamid
DMAP= 4-Dimethylaminopyridin
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
Z = Benzyloxycarbonyl
Ausgangsverbindungen
Die für einige Synthesebeispiele als Ausgangsverbindung benötigten Heteroaryl- piperazine können durch Umsetzung von entsprechenden Chlorheteroaromaten mit Piperazin hergestellt werden.
Figure imgf000039_0001
Λ V-DiethyI-2-(l-piperazinyl)-4-pyrimidinamin
Figure imgf000040_0001
Eine Lösung aus Piperazin (5.8 g, 67.33 mmol) und N-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N,N- diethylamin (5.0 g, 26.93 mmol; Herstellung siehe: L. Strekowski, Pol. J. Chem. 1980, 54, 1557-62) in Ethanol (200 ml) wird 16 Stunden auf 100 °C erhitzt. Anschließend wird die Mischung im Vakuum eingeengt und mit Wasser/Ethylacetat extraliiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach
Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan / Methanol) erhält man 4.01 g des Produktes (63 %) als gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, όVppm): 7.79 (1H, d); 5.87 (1H, d); 3.50-3.63 (4 H, m); 3.31-3.50 (4H, m); 2.63-2.77 (4H, m); 1.08 (6H, t).
MS (ESI+): 236 (M+H ).
Die für die Herstellung verschiedener Heteroarylpiperazine benötigten Chlor- heteroaromaten können beispielsweise analog folgender Literaturstellen hergestellt werden:
2-Chloro-5-(4-chlorophenyl)pyrimidin (D. J. Brown, T.-C. Lee, J. Chem. Soc. C 1970, 214-19) 2-Ghloro-l,3,5-triazin (aus 2-(Phenylsulfanyl)-l,3,5-triazin, G. Porrozzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1980, 110, 609-12)
6-Chloro-2-pyridinamin (J. J. Kaminski et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 2047-51) 2-Chloro-4-methoxychinazolin (N. A. Lange, F. E. Sheibley J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 3867-75)
2-Chloroethylglycinat kann nach H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145-2157 hergestellt werden.
Das zur Darstellung der Synthesebeispiele 138 und 166 benötigte 3-[4-(5-Fluoro-2- pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-3-oxo-l-propanamin wird analog Beispiel 4b*) aus 5- Fluoro-2-(l-piperazinyl)pyrimidin durch Umsetzung mit N-[(Benzyloxy)carbonyl]- ß-alanin und nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung synthetisiert.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-chinazolinyl)-N-(2-[2-naphthyl]-2-oxo- l-ethyI)propancarbonsäureamid
Figure imgf000042_0001
a) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-chinazolinyl)propancarbonsäure- ethylester
Das freigesetzte Amin von 15,36 g (100,0 mmol) 3-Alamnethylester-Hydrochlorid und 10,36 ml (100,0 mmol) Cyclohexanon werden in 200 ml Toluol vorgelegt, mit einer Spatelsitze Camphersulfonsäure versetzt und 1,5 Stunden am Wasserscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung unter Argon abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 8,05 ml (100,0 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss versetzt man nach Abkühlen das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumdihydrogenphosphat- Lösung und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulen- chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 500:1-20:1). Die Produktfraktion wird eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es werden 14,44 g (54,2 mmol; 54 % Ausbeute) eines blassgelben Feststoffes erhalten. RrWert: 0,31 (Ethylacetat). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11,20 (s, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,95 (t, 2H),
2,65-2,53 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,18 (t, 3H). MS (ESI): 284,2 (M+NH^, 267,2 (M+H ).
b) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-chinazolinyl)-propancarbonsäure
Eine Lösung von 14,4 g (54,1 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H chinazolinyl)-propancarbonsäureethylester und 6,47 g (270,4 mmol) Lithiumhy- droxid in 200 ml einer Mischung aus Ethanol und Wasser (4:1) wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die abgekühlte Lösung mit IM Salzsäure bis zum pH- Wert von 1 versetzt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der erhaltene
Rückstand wird in ca. 20 ml Wasser gelöst. Bei der Zugabe von Ether wird das Produkt als Niederschlag erhalten, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 10,2 g (42,8 mmol, 79 % Ausbeute) eines blassgelben Feststoffes erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,38 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 3,92 (t, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
MS (ESI): 256 (M+NH^, 239 (M+H ).
c) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-chinazolinyl)-N-(2-[2-naρhthyl]-2- oxo- 1 -ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung von 40 mg (0,17 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)- chinazolinyl)propancarbonsäure und 38 mg (0,17 mmol) 2-(2-Νaphthyl)-2-oxo-l- ethanaminiumchlorid (Fa. Bionet) in 5 ml Methylenchlorid gibt man 70 μl (0,42 mmol) N,N-Diisopropylamin sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin. Diese Reaktionslösung versetzt man bei 0°C mit 47 mg (0,18 mmol) 1,3-Dicyclo- hexylcarbodiimid und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Pufferlösung mit ρH=2 verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18, 5 mm, 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser ; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält 33 mg (0,08 mmol,
48 % Ausbeute) des Produktes als amorphen Feststoff. RrWert: 0,24 (Methylenchlorid/Methanol 20:1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,21 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,46 (t, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 7,72-7,60 (m, 3H), 4,76 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,64-2,54 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
MS (ESI): 406,8 (M+H+).
Beispiel 2
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)-N-(2- oxo-{2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}ethyl)propancarbonsäureamid
Figure imgf000045_0001
a) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tefrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)- propancarbonsäure-tert-butylester
Das freigesetzte Amin von 3,09 g (17,0 mmol) 3-Alanin-t-butylester-Hydrochlorid und 1,98 g (17,0 mmol) Tetrahydro-4-thiopyranon werden in 60 ml Toluol vorgelegt, mit einer Spatelsitze Camphersulfonsäure versetzt und eine Stunde am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Anschließend lässt man die Reaktionslösung unter Argon abkühlen und gibt bei Raumtemperatur 1,37 ml (17,0 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Nach emstündigem Erhitzen unter Rückfluss versetzt man nach Abkühlen das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumdihydrogenphosphat- Lösung und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt im Vakuum getrocknet. Es werden 5,20 g (16,6 mmol; 98 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs erhalten. RrWert: 0,51 (Ethylacetat).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11,46 (s, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,34 (s, 2H),
2.86 (s, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,40 (s, 9H).
MS (ESI): 330,4 (M+NH4 +), 313,3 (M+H1 .
b) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tettahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)- propancarbonsäure
Eine Lösung von 5,2 g (16,6 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thio- pyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)propancarbonsäure-tert-butylester und 77 ml
(998,7 mmol) Trifluoressigsäure in 200 ml Methylenchlorid wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung bis zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,2 g (16,64 mmol, 99 % Ausbeute) eines braunen Harzes, das langsam auskristallisiert. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,39 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,34 (s, 2H),
2.87 (s, 4H), 2,57 (t, 2H), COOH wurde nicht beobachtet. MS (ESI): 274 (M+NΗ ), 257 M+ϊ ).
c) 2-Bromo-l-(2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)ethanon
In 20 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure werden 1,75 g (10,1 mmol) l-(2- Methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)ethanon (Fa. Maybridge) vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man bei 60°C über eine Stunde eine Lösung von 0,56 ml (11,0 mmol) Brom in 10 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure zu. Man lässt über Nacht bei 5°C stehen, filtriert das Produkt ab und wäscht mit wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und Wasser. Man erhält 1,1 g (4,3 mmol, 43 % Ausbeute). RrWert: 0,34 (Methylenchlorid Methanol 20:1).
1H-NMR (200 MΗz, DMSO-de, δ/ppm): 9,76 (d, 1Η), 7,98 ( , 2Η), 7,58 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). MS (ESI): 252,9 (M+H4). d) 2- Amino- 1 -(2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl)ethanon-Hydrochlorid
Eine Lösung von 3,00 g (21,4 mmol) Hexamethylentetramin wird mit einer filtrierten Lösung von 1,00 g (3,95 mmol) 2-Bromo-l-(2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)- ethanon in Chloroform versetzt. Nach einstündigem Rühren kühlt man die Lösung auf 0°C und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Dieser wird in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und man lässt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird mit 20 ml Ethanol verdünnt, bis zur Trockne eingeengt, und aus i-Propanol konz. Salzsäure 100:1 umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit wenig i-Propanol gewaschen. Es werden 279 mg (1,23 mmol, 31,3 % Ausbeute) eines weißen mikrokristallinen Feststoffes erhalten.
1H--NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,70 (d, 1H), 8,7 (br.s., Aminprotonen), 7,94 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 2,85 (s, 3H); zusätzlich Signale für -Ammoniumchlorid MS (ESI): 190,3 (M+H+).
e) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)-N- (2-oxo-{2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,39 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H- thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)propancarbonsäure und 88 mg (0,39 mmol) 2- Amino-l-(2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)ethanon-Hydrochlorid in 5 ml Dimethylformamid gibt man nacheinander 58 mg (0,43 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzo- triazol, 86 mg (0,45 mmol) EDC, 9 mg (0,08 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 150 μl (1,37 mmol) 4-Methyhnorpholin. Man lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gibt die Reaktionsmischung anschließend auf Eis. Man extrahiert die wässrige Phase mit Diethylether und Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18, 5 mm, 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm) aufge- trennt. Man erhält 16 mg (0,04 mmol, 9 % Ausbeute) des Produktes als amorphen weißen Feststoff.
RrWert: 0,12 (Methylenchlorid/Methanol 20:1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg, δ/ppm): 11,43 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 7,74(d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,24 (dt, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,86
(m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,61 (t, 2H). MS (ESI): 428,2 (M+ϊ ).
Beispiel 3
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)-N-(2- (3,4-dichIorophenyI)-2-hydroxy-l-ethyI)propancarbonsäureamid
Figure imgf000048_0001
Zu einer Lösung von 200 mg (0,78 mmol) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H- thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)propancarbonsäure und 189 mg (0,78 mmol) 2- Amino-l-(3,4-dichlorophenyl)ethanol-Hydrochlorid (H. Bercher et al., Pharmazie 1976, 31, 351-354) in 10 ml Dimethylformamid gibt man nacheinander 116 mg (0,86 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol, 172 mg (0,90 mmol) EDC, 18 mg
(0,16 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 260 μl (2,34 mmol) 4-Methyhnorpholin. Man lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gibt die Reaktionsmischung anschließend auf Eis. Man extrahiert die wässrige Phase nachfolgend mit Diethyl- ether und Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird säulenchromato- graphisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 50:1-20:1). Die Produkt- fraktion wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 68 mg (0,15 mmol,
20 % Ausbeute) des Produktes als amorphen weißen Feststoff. RrWert: 0,02 (Methylenchlorid/Methanol 20:1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11,43 (s, IH), 8,09 (t, IH), 7,57 (m, 2H), 7,27 (d, IH), 5,52 (m, 2H), 4,61 (q, IH), 3,89 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,41 (t, 2H), OH wurde nicht beobachtet.
MS (ESI): 461,2 (M+NΗ ), 444,1 (M+Η+).
Beispiel 4
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yI)-N-(2- oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethyl)propancarbonsäureamid
Figure imgf000049_0001
a) 2-[4-(Chloroacetyl)- 1 -piperazinyl]pyrimidin
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-(l-Piperazinyl)pyrimidin (2.0 g, 12.18 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (5.09 ml, 36.54 mmol) wird Chloracetyl- chlorid (1.16 ml, 14.62 mmol) gegeben, es wird 5 Minuten nachgerührt und die
Mischung auf RT erwärmt. Nach 30 min bei RT wird anschließend mit Wasser (50 ml) versetzt, und zweimal mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration, Konzentration im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan Ethylacetat = 10:1 bis 1:1) werden 2.05 g (70 %) Produkt als farbloser Feststoff erhalten.
MS (EI): 242 (M+H)+
1H-NMR (d6-DMSO): 3.45-3.65 (4 H, m); 3.65-3.85 (4 H, m); 4.43 (2 H, s); 6.79 (1 H, t); 8.39 (2 H, d)
b) 2-Oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)- 1 -piperazinyl] ethylamin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von Hexamethylentetramin (0.58 g, 4.11 mmol) in Ethanol (25 ml) wird eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 4a) (0.9 g, 3.74 mmol) in Chloroform
(4 ml) hinzugegeben und anschließend 10 min bei RT gerührt. Anschließend wird
Natriumiodid (0.56 g, 3.74 mmol) hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt.
Anschließend wird Natriumiodid (0.62 g, 4.15 mmol) hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt (Eiskühlung) und filtriert. Der Rückstand wird mit eisgekühltem Ethanol (10 ml) nachgewaschen, getrocknet, in einer Mischung aus Ethanol (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) gelöst und
3 Stunden bei 50°C gerührt. Die erhaltene Suspension wird ebenfalls abgekühlt
(Eiskühlung) und filtriert. Anschließend wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und aus einer Mischung aus Isopropanol konzentrierter Salzsäure (Verhältnis 100:1) umkristallisiert. Man erhält das Produkt als farblosen Feststoff (1.03 g, 79 %). Das so erhaltene Produkt enthält als Verunreinigung Spuren von Ammoniumchlorid, die aber für den weiteren Reaktionsschritt nicht abgetrennt werden müssen.
MS (ESI): 222.1 (M-Cl)+ 1H-NMR (d6-DMSO): 3.45-3.55(2H, m); 3.56-3.62 (2H, m); 3.70-4.0 (6H, m); 6.69
(1 H, t); 8.18 (br.s, Aminprotonen); 8.42 (2H, d); zusätzlich Signale für Ammoniumchlorid
c) 3-(2,4-Dioxo-3,4J,8-tefr-uiydro-2H-tl-üopyrano[4,3-d]pyrimidm-l(5H)-yl)-N- (2-oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2b) (505 mg, 1.97 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) werden 1-Hydroxybenzotriazol (293 mg, 2.17 mmol) und EDC (434 mg, 2.27 mmol) gegeben und 10 min bei RT gerührt. Anschließend werden N- Methylmorpholin (0.87 ml, 7.89 mmol), die Verbindung aus Beispiel 4b) (1.03g,
2.96 mmol) und eine Spatelspitze DMAP hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird die Lösung direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18, 5 μm, 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril Wasser; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält nach Konzen- tration im Vakuum 369 mg (40.7 %) des Produkts als amorphen Feststoff.
MS (ESI+): 460.3 (M+H )
1H-NMR (d6-DMSO): 2.45-2.60 (2 H, m); 2.80-2.95 (4 H, m); 3.30-3.40 (2 H, m); 3.45-3.60 (4 H, m); 3.65-3.83 (4 H, m); 3.86-4.05 (4 H, m); 6.68 (1 H, t); 8.20 (1 H, t); 8.39 (2 H, d); 11.41 (l H, s)
Das der Verbindung aus Beispiel 4b entsprechende freie Amin 2-Oxo-2-[4-(2- pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethylamin [ 4b* ] kann auch auf einem Alternativweg über die entsprechende Z-geschützte Verbindung [ 4a* ] hergestellt werden. 4a*) N-Z-2-Oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethylamin
Figure imgf000052_0001
Zu einer Lösung von l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin-dihydrochlorid (1.0 g, 4.22 mmol) in DMF (10 ml) wird 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol (0.42 g, 3.09 mmol) und EDC (0.62 g, 3.23 mmol) hinzugegeben. Anschließend wird N-Z-Glycin (0.59 g, 2.81 mmol), N-Methylmorpholin (1.85 ml, 16.87 mmol) und eine katalytische Menge DMAP hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 50 ml Wasser gegeben, 1 Stunde bei Raumtemperatur nachge- rührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 5 ml Wasser und 5 ml Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 852 mg (85 %) des Produktes als farblosen Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dό, δ/ppm): 8.39 (2H, d); 7.22-7.44 (5H, m); 6.67 (IH, t); 5.03 (2H, s); 3.92 (2H, d); 3.40-3.61 (4H, m), 3.62-3.84 (4H, m). MS (ESI+): 356 M+ϊt). 4b*) 2-Oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethylamin
Figure imgf000053_0001
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 4a*) (850 mg, 2.39 mmol) in Methanol
(20 ml) wird Palladium auf Kohle (85 mg, 10 Gew.-% Pd) gegeben und 3 Stunden bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wird über Celite abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlor- methan/Methanol/Triethylamin) werden 517 mg des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (2H, d); 6.67 (IH, t); 2.80-3.85 (12H, m, Signale stark überlagert). MS (ESI+): 222.1 (M+H*).
Beispiel 5
3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)-N-(2- oxo-2-[4-(2-pyrazinyl)phenyl]ethyI)propancarbonsäureamid
Figure imgf000054_0001
a) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin- 1 (5H)-yl)-N- (2-oxo-2-[4-bromphenyl]ethyl)propancarbonsäureamid
wird analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 4c) aus 2-Amino-l-(4- Bromphenyl)ethanon und der Verbindung aus Beispiel 2b) hergestellt.
MS (DCI): 469.1 (M+NEU 1H-NMR (d6-DMSO): 2.40-2.65 (4 H, m); 2.75-2.95 (4 H, m); 3.85-4.05 (2 H, m);
4.60 (2 H, d); 7.74 (2 H, d); 7.92 (2 H, d); 8.41 (1 H, br.t); 11.42 (1 H, s) b) 3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thioρyrano[4,3-d]ρyrimidin-l(5H)-yl)-N- (2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyl)ρhenyl]ethyl)propancarbonsäureamid
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 5a) (200 mg, 0.44 mmol) in DMF (5 ml) werden Bis(triphenylphosphino)palladium(II)chlorid (31 mg, 0.044 mmol) und 2-Tributylstannylpyrazin (196 mg, 0.53 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen und Filtration wird das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18, 5 μm, 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril Wasser; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm) aufgetrennt. Man erhält nach Konzentration im Vakuum 44 mg (22 %) des
Produktes als farblosen Feststoff.
MS (DCI): 451.9 (M+H"1")
1H-NMR (d6-DMSO): 2.40-2.65 (4 H, m); 2.80-2.95 (4 H, m); 3.90-4.05 (2 H, m); 4.68 (2 H, d); 8.12 (2 H, d); 8.32 (2 H, d); 8.49 (1 H, br.t); 8.70 (1 H, m); 8.80 (IH, m); 9.37 (1 H, m); 11.43 (1 H, br.s)
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
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Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
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Figure imgf000090_0001
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Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
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Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
HPLC-Methoden:
(A): Eluent A: 0,5 % HClO4 in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 98 % A, 2 % B; 4,5 min. 10 % A, 90 % B; 6,7 min. 98 % A, 2 % B; Fluss: 0,75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Kromasil
C18 (60x2 mm).
(B): Eluent A: 0,1 % Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0,1 % Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0 min. 90 % A, 10 % B; 4 min. 10 % A, 90 % B; 6,1 min. 90 % A, 10 % B; Fluss: 0,5 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion bei
210 nm; Säule: Symmetry C18 (50x2,1 mm).
(C): Eluent A: 0,06 % HCI in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 1 min. 90 % A, 10 % B; Fluss: 0,6 ml/min; 4 min. 10 % A, 90 % B; Fluss: 0,8 ml/min; Säulentemperatur: 50°C; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18
(150x2,1 mm).

Claims

Patentansprttche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000112_0001
worin
A ein Ringglied bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D- ,
-CH2-D- , -D-CH2- , -CH=CH-CH2- , -CH2-CH= H- ,
-CH2-CH2-D- , -D-CH2-CH2- und -CH2-D-CH2-,
worin
D -CH2- , -O- oder -S- bedeutet, E (d-C^-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (CrC^-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
G (C1-C6)-Al-kylen oder (C -C8)-Cycloalkylen bedeutet, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (Cι-C )-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert sind,
T eine Methylengruppe bedeutet,
t 0 oder 1 bedeutet,
U (C6-Cιo)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Tri- fluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und
Di-(Cι-C6)-Alkylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl und (Cι-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V (C6-Cιo)-Arylen, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Ethindiyl bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano,
Halogen, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Tri- fluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(d-Cö)-Alkylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (d-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(d-C6)-Alkylaminosulfonyl und (d-C6)-Alkanoyloxy substituiert sein können,
v 0 oder 1 bedeutet,
W -O- , -S- , -CO-O- , -O-CO- oder -NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O, S oder N-R5 bedeutet,
worin
R5 Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O, S oder N-R6 stehen,
worin R6 Wasserstoff, (C C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann, oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
und
R3 (C6-Cιo)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Ci- C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-
Alkylamino, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylaminomethyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Aminosulfonyl, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylaminosulfonyl, (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkanoyl- oxy und -CH2-R7 substituiert sein können,
worin
R7 einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
worin A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
woπn
D -CH2- , -O- oder -S- bedeutet,
E (d-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (Cι-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
G (Cι-C6)-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (Cι-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Amino substituiert ist,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-
C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy substituiert sein können,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Phenylen, 6-gliedriges Heterocyclen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, (Cι-C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy substituiert sein können, 0 oder 1 bedeutet,
W -O- , -S- , -CO-O- , -O-CO- oder -NR4- bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 Wasserstoff bedeutet,
Y2 Hydroxy bedeutet
oder
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphthyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei die Ringsysteme bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Sub- stituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Ci- C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Di- und Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Mono- und Di-(d-C6)- Alkylamino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
worin
A ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- bedeutet,
worin
D -CH2- oder -S- bedeutet,
E eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
G eine Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe bedeutet,
t 0 bedeutet,
U Phenylen, Pyridindiyl oder Piperazin- 1 ,4-diyl bedeutet,
u 0 oder 1 bedeutet,
V Pyrimidinyl bedeutet,
v 0 oder 1 bedeutet, W -O- , -CO-O- oder -O-CO- bedeutet,
w 0 oder 1 bedeutet,
X O bedeutet,
Y1 und Y2 gemeinsam für O stehen,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
R3 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thieno- pyrimidinyl, Isoxazolyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyrrolidinyl bedeutet, wobei die Ringsysteme jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, (d-C3)-Alkoxy, (d-C3)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino und Di-(d-C3)-Alkyl- amino substituiert sein können,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
4. Nerbindungen der Beispiele 4, 5, 7, 15, 16, 19, 23, 31 und 138 und ihre Salze,
Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
5. Nerbindungen der Formel (T), wie in Anspruch 1 definiert, zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen. Nerfahren zur Herstellung von Nerbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
Nerbindungen der Formel (IN)
Figure imgf000120_0001
in welcher
Z für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit Chlorcarbonylisocyanat zu Nerbindungen der Formel (V)
Figure imgf000120_0002
in welcher
für einen Alkyl- oder Benzylrest steht und A, E und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt,
das erhaltene Reaktionsprodukt in einem nächsten Schritt in die Nerbindungen der Formel (NI),
Figure imgf000121_0001
in welcher
A, E und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
überführt,
anschließend
entweder
[A] mit Nerbindungen der Formel (NU),
Figure imgf000121_0002
in welcher G, Rl, R3, T, U, N, W, Y1, Y2, t, u, v und w die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
zu Nerbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000122_0001
in welcher A, E, G, R1, R3, T, U, N, W, X, Yl, Y2, t, u, v und w die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt
oder
[B] mit Nerbindungen der Formel (Vlla),
Figure imgf000122_0002
in welcher G, R1, T, U, N, Y1, Y2, t und u die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und N zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe enthält,
über die Stufe von Nerbindungen der Formel (Villa),
Figure imgf000123_0001
in welcher A, E, G, R1, T, U, N, X, Y1, Y2, t und u die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und N zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe enthält,
und anschließende Aryl-Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators mit Nerbindungen der Formel (IX)
R3-M (IX),
in welcher
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und M ein ge- gebenenfalls substituiertes metallisches oder halbmetallisches Element wie beispielsweise Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer oder Zinn bedeutet,
zu Nerbindungen der Formel (NIII) umsetzt
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (X) R2-Q (X),
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Q für eine Abgangsgruppe steht,
zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist.
7. Nerfahren zur Herstellung von Nerbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
Nerbindungen der Formel (VT),
Figure imgf000124_0001
in welcher
A, E und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
entweder
[A] mit Nerbindungen der Formel (VII),
Figure imgf000125_0001
in welcher G, R1, R3, T, U, V, W, Y1, Y2, t, u, v und w die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000125_0002
in welcher A, E, G, R1, R3, T, U, V, W, X, Y1, Y2, t, u, v und w die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt
oder
[B] mit Verbindungen der Formel (Vlla),
Figure imgf000126_0001
in welcher G, R1, T, U, V, Y1, Y2, t und u die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und V zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe enthält,
über die Stufe von Nerbindungen der Formel (Villa),
Figure imgf000126_0002
in welcher A, E, G, R1, T, U, N, X, Y1, Y2, t und u die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, v gleich 1 ist, w gleich 0 ist und N zusätzlich als Substituenten eine geeignete Abgangsgruppe enthält,
und anschließende Aryl-Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators mit Nerbindungen der Formel (IX)
R3-M (IX),
in welcher R3 die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt und M ein gegebenenfalls substituiertes metallisches oder halbmetallisches Element wie beispielsweise Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer oder Zinn bedeutet,
zu Nerbindungen der Formel (NIII) umsetzt
und gegebenenfalls Nerbindungen der Formel (NIII) mit Nerbindungen der Formel (X)
R2-Q (X),
in welcher
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und Q für eine Abgangsgruppe steht,
zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R2 die in Anspruch 1 ange- gebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist.
8. Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
10. Nerwendung von Nerbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ischämie- und Reperfiisionsschäden.
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