JP5730281B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤 - Google Patents
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Description
別に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものとする。
(1)疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病態または症状をまだ経験していないか、または示していない動物における、疾患の発生の予防、
(2)疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の阻害(すなわち、病態および/または症状のさらなる進行の停止)、あるいは
(3)疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の改善(すなわち、病態および/または症状の回復)を含む。
本発明は、PARPを阻害するために使用され得る化合物に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、キット、および製品にも関する。さらに、本発明は、化合物を作製するために有用な方法および中間体に関する。さらには、本発明は、この化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、同一のタンパク質ファミリーの他のメンバーに対する活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーと関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
本発明は、その態様の1つにおいて、PARP阻害剤として有用な化合物に関する。一実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
Xは、O、S、およびNR8からなる群から選択され;
R1は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、チオカルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
R2は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、チオカルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
R3は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立して、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
R6は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
R7は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
R8は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R1は、−L1−R9であり;
L1は、不在であるか、あるいはR9とL1が結合する環との間に1、2、3、4、5、または6個の原子の分離を提供するリンカーであり、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され;
R9は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R2は、−L1’−R9’であり;
L1’は、不在であるか、あるいはR9’とL1’が結合する環との間に1、2、3、4、5、または6個の原子の分離を提供するリンカーであり、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され;
R9’は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
L1もしくはL1’は、それぞれ独立して、−(CR10R11)r−、−CO−、−CS−、−C(=NR12)−、(C6−12)アリーレン、−NR13−、−O−、−S−、−SO2−、ならびにその組み合わせからなる群から選択され;
rは、1、2、または3であり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは代替として、R10もしくはR11のうちの1つが、2つの隣接する−(CR10R11)−基のそれぞれから不在であり、2つの−(CR10R11)−基を二重結合が連結し、一緒になって−CR10=CR10−、−CR10=CR11−、−CR11=CR10−、または−CR11=CR11−のうちの1つを形成し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
L1もしくはL1’は、それぞれ独立して、−CR10R11−であり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
L1もしくはL1’は、それぞれ独立して、−CR10R11−CR10R11−であり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは代替として、R10もしくはR11のうちの1つが、2つの隣接する−(CR10R11)−基のそれぞれから不在であり、2つの−(CR10R11)−基を二重結合が連結し、一緒になって−CR10=CR10−、−CR10=CR11−、−CR11=CR10−、または−CR11=CR11−のうちの1つを形成する。
R14およびR15は、それぞれ独立して、それぞれ置換もしくは非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、ヒドロキシカルボニル(C1−10)アルキル、アミノカルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR14およびR15は、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する。
R16は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、カルボニル(C6−12)アリール、アミノ(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R17は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、カルボニル(C6−12)アリール、アミノ(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R17は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、カルボニル(C6−12)アリール、アミノ(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
Yは、OおよびSからなる群から選択され;
R16は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、カルボニル(C6−12)アリール、アミノ(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R18は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R18は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R18は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
R18は、それぞれ置換もしくは非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C6−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C6−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
本発明の化合物は、塩、水和物、およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在して、任意に投与されてもよいことを認識されたい。例えば、本発明の化合物を当該技術分野で周知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形態に変換すること、およびそれらを、その形態で用いることは本発明の範囲内である。
多岐にわたる組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。このような組成物には、本発明の化合物に加え、従来の薬学的賦形剤、および他の従来の薬学的に不活性な薬剤が含まれていてもよい。さらに、組成物には、本発明の化合物に加えて活性薬剤が含まれていてもよい。これらの追加の活性薬剤には、本発明による追加の化合物、および/または1つ以上の他の薬学的に活性な薬剤が含まれ得る。
経口用の薬学的投与形態は、固体、ゲル、または液体であり得る。固体の投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒剤、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコートされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と組み合わせることができる。
また、本発明は、一般には、皮下、筋肉内、または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物も対象とする。注射剤は、任意の従来の形態、例えば液状溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体の形態、またはエマルジョンとして調製され得る。
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョン、および他の混合物として投与するために再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとしても製剤化され得る。
また、本発明の化合物は、局所用混合物としても投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等となり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に好適な他のあらゆる製剤として製剤化される。
また、治療されている病状に応じて、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与等の他の投与経路も用いることができる。例えば、直腸投与用の薬学的投与形態は、全身的な効果を得るための直腸坐剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなり、1つ以上の薬理学的または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター(テオブロマ油)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、および脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約2〜3gである。直腸投与用錠剤およびカプセルは、同様な薬学的に許容される物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
以下は、本発明の化合物とともに任意に用いられ得る、経口、静脈内、および錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および製剤が使用される適応症に依存して変化し得ることに留意する。
[経口用製剤]
本発明の化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
香料
水 全体を100mLとするのに適当な量
[静脈内用製剤]
本発明の化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 等張とするために適当な量
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 全体を1.0mLとするのに適当な量
[錠剤製剤]
本発明の化合物 1%
微結晶性セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%
また、本発明は、PARPに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。疾患は、PARPが、病状の病態および/または症状の一因となる活性を有する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象(例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物)に対してPARP阻害剤として有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用している特定の化合物の具体的な特性等の条件に依存して、様々であり得る。一般に、成人(体重約60kg)への経口投与のための日用量は、約1〜1000mg、約3〜300mg、または約10〜200mgである。日用量は、1日に単回投与で、または複数回分(例えば、2つまたは3つ)として与えられてもよいことが理解されるであろう。
多岐にわたる治療剤が、本発明によるPARP阻害剤との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。1つ以上の他の治療剤とともに1つ以上の本発明の化合物を含む併用療法は、例えば、1)1つ以上の本発明の化合物および/もしくは1つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、2)1つ以上の本発明の化合物および/もしくは1つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに/または3)1つ以上の本発明の化合物および/もしくは1つ以上の他の治療剤の有効な用量を低減するために、使用され得る。
本発明による化合物を合成するために様々な方法が、開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を、実施例中で提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。
本発明による化合物は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、様々な異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。
勾配溶出(合計3分または5分のクロマトグラフ時間)によって、3.5mL/分の流速で、Waters SunFire C18 50×4.6mm I.D.5μmのカラム上で分析分離を実施し、流速50mL/分および勾配溶出(合計8分のクロマトグラフ時間)で、Waters SunFire分取10×19mm I.D.5μmのガードカラムを有するWaters SunFire C18 75×30mm I.D.5μm OBDカラム上で分取分離を達成した。移動相Aは、0.05%の水中TFAであり、移動相Bは、アセトニトリル中で0.035%のTFAであった。分取クロマトグラフ分離のために、質量分析計の信号のイオン化の助けとなるよう、補助流(20/80、v/v、水/メタノール中の0.1%のギ酸)を使用した。2つのポンプ/2つのカラムでのハイスループット分取精製およびピーク収集後の稼動の早期終了の場合、各々の実行へのクロマトグラフ時間を、通常、4〜5分間にユーザ定義した。
勾配溶出(合計3分または5分のクロマトグラフ時間)によって、3.5mL/分の流速で、Gemini C18 50×4.6mm I.D.5μmのカラム(Phenomenex,Torrance,CA)上で分析分離を実施し、勾配溶出(合計8分のクロマトグラフ時間)によって、流速50mL/分でPhenomenex Gemini分取10×19mm I.D.5μmのガードカラムを有するPhenomenex Gemini C18 75×30mm I.D.5μmのカラム上で分取分離を達成した。移動相Aは、pH=9.5〜10の10mMの水中NH4HCO3であり、移動相Bは、pH=9.5〜10の20/80(v/v)水/アセトニトリル中で10mMのNH4HCO3であった。分取クロマトグラフ分離の場合、質量分析計の信号のイオン化の助けとなるよう、補助流(20/80、v/v、水/メタノール中の0.1%のギ酸)を使用した。
本発明はさらに例示されるが、本発明による特定の化合物の合成を説明する以下の実施例によって限定されるものではない。
メチル 2−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)アセテート(1)の合成:
200mLの丸底フラスコに、DMF(25mL)中の4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.671g、10.0mmol)、メチル 2−ブロモアセテート(0.950mL、10.00mmol)、およびK2CO3(1.382g、10.00mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄黄色の固体(2.031g、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.71(s,3H)5.18(s,2H)7.52(d,J=8.84Hz,1H)8.14(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.44(d,J=2.02Hz,1H)9.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 240.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、薄黄色の固体(1.55g、61%収率)が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(d,J=6.82Hz,3H)3.70(s,3H)5.46(q,J=6.65Hz,1H)7.45(d,J=8.84Hz,1H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.43(s,1H)9.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 254.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、薄黄色の油状物が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 9.98(s,1H),8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),5.08−5.15(m,1H),3.62(s,3H),1.57(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 328.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−3−メチル−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 9.97(s,1H),8.29(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),4.82(q,J=6.8Hz,1H),3.62(s,3H),2.42(s,3H),1.52(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 268.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、暗黒色の油状物が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 9.95(s,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),5.15(q,J=6.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.63(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 284.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとしてメチル 4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾエート、およびアルキル化剤としてメチル 2−ブロモアセテートを用いて、薄黄色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.87(s,3H),3.71(s,3H)。ESI−MS:m/z 270.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ブロモ−2−ニトロフェノール、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、深紅の油状物が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 8.13(d,J=2.5Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.24(d,J=9.1Hz,1H),5.29(q,J=6.8Hz,1H),3.68(s,3H),1.52(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 305.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 10.03(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.62−7.79(m,2H),5.43(q,J=6.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 254.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてエチル 2−ブロモ−2−フルオロアセテートを用いて、黄色の油状物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.26(t,J=7.07Hz,3H),4.26−4.38(m,2H),6.83(d,J=55.8Hz,1H),7.76(dd,J=8.84,1.26Hz,1H),8.28(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.54(d,J=2.02Hz,1H),10.02(s,1H)。ESI−MS:m/z 272.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、橙色の油状物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(d,J=6.82Hz,3H),3.71(s,3H),5.57−5.62(m,1H),7.67(s,1H),8.35(s,1H),10.17(s,1H)。ESI−MS:m/z 288.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)エタノンを用いて、黄色の固体(2.235g、88%収率)が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.59(s,3H)3.71(s,3H)5.16(s,2H)7.43(d,J=9.09Hz,1H)8.17(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.42(d,J=2.02Hz,1H)。ESI−MS:m/z 254.1(M+H)+。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(12)の合成:
100mLの丸底フラスコに、AcOH(23mL)中のメチル 2−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)アセテート(1)(1.381g、5.77mmol)および鉄(1.612g、28.9mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、DCM/MeOH(1:1、100mL)中に取り込み、濾過し、濾液を真空内で濃縮し、4.3gの茶色の固体の粗体を得た。固体を水中に取り込み、濾過し、固体を水で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄茶色の固体(0.712g、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.72(s,2H)7.14(d,J=8.34Hz,1H)7.38(d,J=1.77Hz,1H)7.54(dd,J=8.21,1.89Hz,1H)9.84(s,1H)10.99(s,1H)。ESI−MS:m/z 178.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、2−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)プロパノエート(2)(1.54g、6.08mmol)を用いて、黄褐色の固体(1.049g、90%収率)が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 10.95(s,1H),9.84(s,1H),7.54(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),4.84(q,J=6.8Hz,1H),1.46(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 192.0(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、メチル 2−(4−アセチル−2−ニトロフェノキシ)アセテート(11)(2.235g、8.83mmol)を用いて、黄褐色の固体(1.451g、86%収率)が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.50(s,3H)4.68(s,2H)7.04(d,J=8.34Hz,1H)7.46(d,J=1.77Hz,1H)7.59(dd,J=8.46,1.89Hz,1H)10.88(s,1H)。ESI−MS:m/z 192.0(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、3を用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 11.14(s,1H),9.83(s,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),4.99(q,J=7.0Hz,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 226.1(M+H)+
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、4を用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 10.89(s,1H),9.81(s,1H),7.44(d,J=1.3Hz,1H),7.24(d,J=1.5Hz,1H),4.78−4.87(m,1H),2.24(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 206.1(M+H)+
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、5を用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 10.92(br.s.,1H),9.82(s,1H),7.25(s,1H),7.08(s,1H),4.79(q,1H),3.86(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 222.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、6を用いて、白色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 10.89(s,1H),7.54(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),4.68(s,2H),3.81(s,3H)。ESI−MS:m/z 208.0(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、7を用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(クロロホルム−d,400MHz):δ ppm 8.06(br.s.,1H),7.10(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),4.66(q,J=6.8Hz,1H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 242.0(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、8を用いて、オフホワイトの固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ ppm 11.11(s,1H),9.83(s,1H),7.56(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),4.78(q,J=6.8Hz,1H),1.44(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 192.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、9を用いて、黄色の固体が得られる。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.42(d,J=51.5Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.54(d,J=1.5Hz,1H)7.68(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),9.93(s,1H),11.75(s,1H)。ESI−MS:m/z 196.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、10を用いて、オフホワイトの固体が得られる:ESI−MS:m/z 226.1(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、4−(エチルスルホニル)−2−ニトロフェノールおよびメチル 2−ブロモプロパノエートを用いて、続いて、ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順における生成物の反応により、白色の固体が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.96(s,1H),7.43(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),4.85(q,J=6.8Hz,1H),3.23(q,J=7.3Hz,2H),1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.10 ppm(t,J=7.5Hz,3H)。ESI−MS:m/z 256.1(M+H)+。
15mLのネジ蓋バイアルに、1,2−ジクロロエタン(4.0mL)中のカルボニル化合物(0.564mmol)およびアミン(0.677mmol)、続いて、AcOH(0.564mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(144mg、0.677mmol)を添加した。反応物を23℃で18時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮した。粗物質を分取HPLC−MS(5〜95%の水中MeCN)で精製し、画分を収集し、30〜80%の範囲の収率で、真空内で濃縮した。あるいは、粗物質を水(5mL)中に取り込み、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、所望の化合物を得た。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12およびN,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.72−1.86(m,2H)2.18−2.28(m,2H)2.75(br.s.,6H)2.95(br.s.,2H)3.32−3.55(m,3H)4.23(s,2H)4.61(s,2H)6.98(s,1H)7.00−7.08(m,2H)10.13(br.s.,1H)10.59(br.s.,1H)10.98(s,1H)。ESI−MS:m/z 290.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12および4−フェニルピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.84(br.s.,2H)1.98(br.s.,2H)2.79(br.s.,1H)3.05(d,J=12.63Hz,2H)3.43(br.s.,2H)4.26(d,J=4.80Hz,2H)4.63(s,2H)7.01(s,1H)7.07(s,2H)7.20−7.26(m,3H)7.33(t,J=7.33Hz,2H)10.99(s,1H)。ESI−MS:m/z 323.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12およびモルホリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.92−3.16(m,2H)3.16−3.37(m,2H)3.47−3.71(m,2H)3.96(d,J=12.13Hz,2H)4.27(s,2H)4.61(s,2H)6.86−7.14(m,3H)10.07(br.s.,1H)10.99(s,1H)。ESI−MS:m/z 249.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12およびアニリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.18(s,2H)4.53(s,2H)6.52−6.70(m,3H)6.90(s,3H)7.08(t,J=7.58Hz,2H)10.71(s,1H)。ESI−MS:m/z 255.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12およびシクロヘキシルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(br.s.,1H)1.17−1.37(m,4H)1.61(d,J=12.88Hz,1H)1.79(br.s.,2H)2.06(br.s.,2H)2.99(br.s.,1H)4.07(d,J=5.56Hz,2H)4.60(s,2H)6.99(s,1H)6.99−7.09(m,2H)8.65(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 261.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12およびベンジルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.08(br.s.,2H)4.16(d,J=3.28Hz,2H)4.60(s,2H)6.92−7.09(m,3H)7.35−7.53(m,5H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 269.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12およびシクロヘキシルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.92(d,J=10.86Hz,2H)1.16(t,J=8.97Hz,3H)1.57−1.76(m,6H)2.74(br.s.,2H)4.04(br.s.,2H)4.60(s,2H)6.98(s,1H)6.99−7.11(m,2H)8.60(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 275.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−フェニルピペリジンを用いて、灰色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34−1.46(m,7H)1.65−1.81(m,5H)1.91(s,1H)3.33−3.44(m,2H)6.76−6.94(m,4H)7.18−7.33(m,4H)10.59(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 337.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびベンジルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(br.s.,3H)1.57(br.s.,1H)3.50−3.61(m,2H)3.65(br.s.,2H)4.59(br.s.,1H)6.74−6.99(m,3H)7.13−7.38(m,5H)10.66(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 283.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−フェニルピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.89−2.99(m,2H)3.10−3.22(m,2H)3.36−3.45(m,2H)3.83(d,J=13.64Hz,2H)4.33(br.s.,2H)4.72(q,J=6.91Hz,1H)6.86(t,J=7.33Hz,1H)6.97(s,1H)7.01(d,J=12.13Hz,2H)7.07(s,2H)7.26(t,J=7.96Hz,2H)9.80(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 338.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.77(br.s.,2H)3.60(br.s.,2H)3.78(br.s.,2H)4.35(t,J=5.43Hz,2H)4.72(q,J=6.99Hz,1H)6.15(br.s.,1H)7.04(s,1H)7.05−7.13(m,2H)7.23(t,J=8.84Hz,2H)7.46−7.58(m,2H)9.85(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 352.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.76(br.s.,2H)3.23(br.s.,1H)3.60(br.s.,1H)3.79(br.s.,2H)4.35(br.s.,2H)4.72(q,J=6.57Hz,1H)6.22(br.s.,1H)6.96−7.14(m,3H)7.48(m,4H)9.94(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 369.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(4−メチルフェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)1.81(br.s.,2H)1.95(br.s.,2H)2.26(s,3H)2.66−2.83(m,1H)3.05(br.s.,2H)3.43(br.s.,2H)4.26(d,J=4.80Hz,2H)4.72(q,J=6.65Hz,1H)7.01(s,1H)7.04−7.19(m,6H)9.43(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 351.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)1.70−1.89(m,2H)1.90−2.06(m,2H)2.73−2.88(m,1H)2.96−3.12(m,2H)3.35−3.50(m,2H)4.27(br.s.,2H)4.72(d,J=6.82Hz,1H)7.01(s,1H)7.07(s,2H)7.16(t,J=8.84Hz,2H)7.26(dd,J=8.84,5.56Hz,2H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 354.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)1.69−1.92(m,2H)1.92−2.05(m,2H)2.74−2.88(m,1H)2.93−3.13(m,2H)3.37−3.51(m,2H)4.26(d,J=5.05Hz,2H)4.72(q,J=6.91Hz,1H)7.01(s,1H)7.07(s,2H)7.25(d,J=8.59Hz,2H)7.40(d,J=8.59Hz,2H)9.40(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 371.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および3−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)−1,2,4−チアジアゾールを用いて、融点192.5〜221.2℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)3.25(br.s.,2H)3.37−3.71(m,4H)4.12(br.s.,2H)4.33(br.s.,2H)4.72(q,J=6.23Hz,1H)6.89−7.17(m,3H)7.40−7.59(m,3H)7.97−8.24(m,2H)10.95(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 422.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−シクロペンチルピペラジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.57Hz,3H)1.45−1.61(m,4H)1.59−1.64(m,4H)1.61−1.77(m,4H)1.89−2.06(m,4H)3.52(br.s.,2H)3.89(br.s.,1H)4.66(q,J=6.65Hz,1H)6.91(s,1H)6.94−7.04(m,2H)10.81(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 330.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−ベンジルピペラジン−2−オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.79−1.00(m,1H)1.30−1.53(m,3H)3.15−4.87(m,13H)6.91−7.15(m,2H)7.20−7.52(m,6H)10.88(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 366.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−シクロプロピル−N−(ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.57−0.87(m,4H)1.42(d,J=6.57Hz,3H)1.53−1.75(m,2H)1.84−1.99(m,1H)1.99−2.21(m,2H)3.04(d,J=10.61Hz,2H)3.33(br.s.,2H)3.83−4.11(m,1H)4.11−4.23(m,3H)4.30(br.s.,1H)4.70(q,J=6.82Hz,2H)6.95(s,1H)6.97−7.16(m,2H)7.54−7.79(m,3H)7.81−7.96(m,2H)9.57(br.s.,1H)10.91(s,1H)。ESI−MS:m/z 456.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(3−ブロモベンジル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.95−3.24(m,6H)3.85(br.s.,2H)4.10(br.s.,2H)4.68(q,J=6.82Hz,2H)6.94(s,1H)6.97−7.08(m,2H)7.26−7.46(m,2H)7.47−7.70(m,2H)10.87(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 432.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.87−4.48(m,11H)4.70(q,J=6.57Hz,0H)6.87−7.15(m,3H)7.26(d,2H)7.38−7.55(m,2H)10.90(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 378.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H)1.82(d,J=1.01Hz,2H)2.13−2.28(m,2H)2.76(d,J=3.03Hz,6H)2.86−3.02(m,2H)3.35(br.s.,1H)3.42−3.56(m,2H)4.23(br.s.,2H)4.71(q,J=6.65Hz,1H)6.97(s,1H)7.05(s,2H)10.10(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 303.2(M+H)+。
化合物31のキラルHPLC分離で、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.57Hz,3H)1.71(d,J=1.01Hz,2H)1.78−1.91(m,4H)1.94−2.08(m,2H)2.82−2.95(m,2H)3.38(s,2H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.78−6.93(m,3H)7.17(s,1H)7.20−7.33(m,4H)。ESI−MS:m/z 337.2(M+H)+。
化合物31のキラルHPLC分離で、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)1.54−1.67(m,2H)1.69−1.80(m,2H)2.01(br.s.,2H)2.89(d,J=9.09Hz,2H)3.38(s,2H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.76−6.93(m,3H)7.13−7.20(m,1H)7.20−7.34(m,5H)。ESI−MS:m/z 337.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.17(t,J=7.33Hz,1H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)1.92−2.14(m,2H)2.29−2.44(m,2H)3.04−3.25(m,4H)3.27−3.46(m,2H)3.54(br.s.,3H)4.28(s,4H)4.72(q,J=6.65Hz,2H)6.93−7.16(m,3H)7.32−7.50(m,2H)7.59−7.82(m,2H)9.74(br.s.,1H)10.85−11.02(m,1H)。ESI−MS:m/z 377.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いて、黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.39−2.48(m,4H)3.38−3.51(m,6H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.80−6.94(m,3H)7.02(m,J=9.35Hz,2H)8.05(m,J=9.60Hz,2H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 383.2(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、220または217を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31−1.53(m,3H)2.95−3.14(m,3H)3.14−3.25(m,1H)3.54(br.s.,4H)3.93−4.15(m,2H)4.32(br.s.,2H)4.72(q,J=6.74Hz,1H)6.55(br.s.,3H)6.93−7.17(m,5H)7.82(d,J=8.84Hz,2H)9.78(br.s.,1H)10.95(s,1H)12.45(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 382.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−シクロヘプチル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.55(m,8H)1.56−1.72(m,4H)1.85−2.05(m,2H)2.92(br.s.,2H)3.07−3.28(m,2H)3.28−3.58(m,5H)4.04(br.s.,2H)4.67(q,J=6.74Hz,1H)6.95(s,1H)7.00(s,2H)10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 358.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1,3,7−トリメチル−8−(ピペラジン−1−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオンを用いて、融点130.2〜138.3℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.57Hz,3H)3.13−3.33(m,3H)3.33−3.49(m,3H)3.65−3.77(m,10H)4.34(br.s.,2H)4.72(q,J=6.65Hz,1H)7.01(s,1H)7.07(s,2H)9.94(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 454.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(ピペラジン−1−イル)アニリンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.53−2.72(m,3H)2.93(br.s.,4H)3.17(d,J=5.05Hz,1H)3.37−3.66(m,2H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.41−6.57(m,2H)6.61−6.78(m,2H)6.82−7.00(m,3H)10.55−10.74(m,1H)。ESI−MS:m/z 353.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.68−2.83(m,2H)3.13−3.30(m,1H)3.52−3.68(m,1H)3.71−3.85(m,2H)4.34(d,J=4.55Hz,2H)4.63(s,2H)6.21(br.s.,1H)6.98−7.13(m,3H)7.48(m,4H)9.88−10.08(m,1H)10.99(s,1H)。ESI−MS:m/z 355.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−フルオロ−3−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.49(m,3H)1.94−2.13(m,2H)2.29(d,J=13.64Hz,2H)3.03−3.22(m,2H)3.29−3.59(m,2H)4.25−4.39(m,2H)4.72(q,J=6.82Hz,1H)6.98−7.17(m,3H)7.35(td,J=9.09,2.02Hz,1H)7.68−7.80(m,1H)7.98−8.10(m,1H)9.63(br.s.,1H)10.88−10.99(m,1H)。ESI−MS:m/z 396.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、14および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.65(dd,J=10.86,6.82Hz,3H)2.67(d,J=1.26Hz,1H)2.83(br.s.,1H)3.50−3.65(m,1H)3.77−3.98(m,1H)4.03−4.17(m,1H)4.43−4.58(m,1H)4.63(s,2H)6.12−6.30(m,1H)6.95−7.18(m,3H)7.35−7.57(m,4H)9.85(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 368.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および2−(ピペラジン−1−イル)フェノールを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.92(br.s.,4H)3.36−3.55(m,2H)4.63(q,J=6.65Hz,1H)6.62−7.02(m,7H)8.91(s,1H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 354.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、融点247.9〜255.3℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.57Hz,3H)2.69−2.94(m,2H)3.22(br.s.,1H)3.58(br.s.,1H)3.65−3.87(m,2H)4.21−4.44(m,2H)4.72(q,J=6.82Hz,1H)6.17(br.s.,1H)6.98−7.13(m,2H)7.20(d,J=8.34Hz,1H)7.25−7.43(m,3H)7.43−7.56(m,2H)10.57(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 335.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−o−トリルピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.25(s,3H)2.95−3.11(m,2H)3.11−3.26(m,4H)3.26−3.39(m,4H)4.32(d,J=5.31Hz,2H)4.71(q,J=6.65Hz,1H)6.94−7.12(m,4H)7.12−7.28(m,3H)10.55(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 352.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(2−メトキシフェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34−1.49(m,3H)2.86−3.07(m,2H)3.09−3.27(m,2H)3.35−3.41(m,2H)3.42−3.56(m,2H)3.78(s,3H)4.30(d,J=5.05Hz,2H)4.71(q,J=6.65Hz,1H)6.83−7.12(m,6H)7.18(dd,J=8.21,1.14Hz,1H)10.44(br.s.,1H)10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 368.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジンを用いて、融点197.0〜197.6℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm.1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.97−3.20(m,4H)3.29−3.48(m,2H)4.23−4.32(m,2H)4.37(d,J=11.62Hz,2H)4.66−4.77(m,1H)6.93−7.02(m,2H)7.06(s,2H)7.71(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.18(d,J=2.53Hz,1H)。ESI−MS:m/z 373.1(M+H)+。
化合物35のキラルHPLC分離で、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.41−7.49(m,2H),7.31−7.41(m,2H),6.79−6.93(m,3H),6.19(br.s.,1H),4.63(d,J=6.8Hz,1H),3.48(s,2H),2.57−2.68(m,2H),2.45(br.s.,2H),1.84(br.s.,2H),1.41 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 369.2(M+H)+。
化合物35のキラルHPLC分離で、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=7.44(br.s.,2H),7.37(br.s.,2H),6.89(br.s.,1H),6.87(d,J=6.3Hz,2H),6.19(br.s.,1H),4.56−4.68(m,1H),3.41−3.52(m,2H),2.55−2.67(m,2H),2.37−2.46(m,2H),1.79−1.93(m,2H),1.41 ppm(t,3H)。ESI−MS:m/z 369.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−メチル−1−フェニルメタンアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.87(s,1H),9.38(br.s.,1H),7.30−7.46(m,2H),7.21−7.30(m,3H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),4.73(d,J=6.8Hz,1H),4.26(d,J=5.1Hz,2H),3.46(d,J=12.9Hz,2H),2.98−3.10(m,J=12.1Hz,2H),2.76−2.85(m,J=12.1,12.1Hz,1H),1.96−2.04(m,2H),1.84(q,J=11.8Hz,2H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 297.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−メチル−1−(ピリジン−3−イル)メタンアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.64(br.s.,1H),8.52(s,1H),8.40−8.49(m,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.36(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.79−6.91(m,2H),4.62(q,J=6.8Hz,1H),3.49(s,2H),3.41(s,2H),2.06(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 298.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−メチル−1−(ピリジン−4−イル)メタンアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.63(s,1H),8.51(d,J=6.1Hz,2H),7.36(d,J=5.8Hz,2H),6.91−6.96(m,1H),6.84−6.91(m,2H),4.63(q,J=6.8Hz,1H),3.50(s,2H),3.42(s,2H),2.08(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 296.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−メチルピリジン−2−アミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.59(s,1H),8.04(dd,J=5.6,1.3Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.69−6.86(m,5H),4.74(s,2H),4.55−4.67(m,1H),2.47(s,3H),1.38 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 284.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(2−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンを用いて、茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.63(br.s.,1H),7.55(br.s.,1H),7.43(br.s.,1H),7.26−7.39(m,2H),6.85−6.96(m,3H),4.64(br.s.,1H),3.58(s,2H),3.47(s,2H),2.09(s,3H),1.41 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 331.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(3−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンを用いて、茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.65(br.s.,1H),7.17−7.49(m,4H),6.91(d,J=14.9Hz,3H),4.62(br.s.,1H),3.47(br.s.,2H),3.41(br.s.,2H),2.05(br.s.,3H),1.40 ppm(d,J=6.3Hz,3H)。ESI−MS:m/z 331.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンを用いて、茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.62(s,1H),7.22−7.49(m,4H),6.76−6.99(m,3H),4.63(q,J=6.6Hz,1H),3.45(s,2H),3.39(s,2H),2.05(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 331.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−ベンジルエタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.61(s,1H),7.29−7.37(m,4H),7.20−7.26(m,1H),6.95(d,J=1.0Hz,1H),6.86−6.88(m,2H),4.58−4.65(m,1H),3.51(s,2H),3.43(s,2H),2.40(q,J=7.1Hz,2H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),0.99 ppm(t,J=7.1Hz,3H)。ESI−MS:m/z 311.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(ビフェニル−4−イル)−N−メチルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.64(s,1H),7.60−7.70(m,4H),7.40−7.49(m,4H),7.32−7.38(m,1H),6.86−6.98(m,3H),4.59−4.67(m,1H),3.51(s,2H),3.43(s,2H),2.09(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 373.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−フルオロフェニル)−N−メチルメタンアミンを用いて、薄茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.62(s,1H),7.36(dd,J=8.0,5.9Hz,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),6.80−6.96(m,3H),4.63(q,J=6.8Hz,1H),3.45(s,2H),3.39(s,2H),2.04(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 315.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.62(s,1H),7.24(d,J=8.6Hz,2H),6.82−6.93(m,5H),4.58−4.66(m,1H),3.73(s,3H),3.39(s,2H),3.36(s,2H),2.03(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 327.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−フェニルピペラジン−2−オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.64(br.s.,1H),7.36−7.43(m,2H),7.29−7.34(m,2H),7.25(tt,J=7.2,1.3Hz,1H),6.86−6.94(m,3H),4.61−4.68(m,1H),3.59−3.66(m,2H),3.51(s,2H),3.13(s,2H),2.76(t,J=5.3Hz,2H),1.41 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 352.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いて、茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.61(s,1H),7.05−7.13(m,3H),7.01(d,J=6.6Hz,1H),6.86−6.95(m,3H),4.65(q,J=6.6Hz,1H),3.55(s,2H),3.51(s,2H),2.78−2.85(m,2H),2.67(d,J=5.6Hz,2H),1.42 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 309.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.60(br.s.,1H),6.92(br.s.,3H),6.66(br.s.,3H),4.56−4.73(m,1H),3.70(br.s.,3H),3.52(br.s.,2H),3.38−3.48(m,2H),2.78(br.s.,2H),2.62(br.s.,2H),1.31−1.52 ppm(m,3H)。ESI−MS:m/z 339.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびメチル 2−(2−オキソピペラジン−1−イル)アセテートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.88(br.s.,1H),7.03(s,2H),6.98(s,1H),4.70(q,J=6.8Hz,1H),4.18(s,2H),3.70−3.75(m,2H),3.67(s,3H),3.55(br.s.,2H),3.34(br.s.,4H),1.43 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 348.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびメチル 1−メチルピペラジン−2−オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(br.s.,1H),7.03(d,J=18.9Hz,2H),6.98(s,1H),4.67−4.74(m,1H),4.23(br.s.,2H),3.64(br.s.,2H),3.47(br.s.,4H),2.86(s,3H),1.43 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 290.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いて、薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.60(s,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.12−7.16(m,1H),7.03−7.07(m,1H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),4.60−4.67(m,1H),3.90(s,2H),3.54(s,2H),2.78−2.83(m,2H),2.61−2.66(m,2H),1.41 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 343.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.61(br.s.,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.85−6.92(m,3H),4.63(d,J=6.8Hz,1H),3.54(s,2H),3.46(s,2H),2.77−2.84(m,2H),2.61−2.66(m,2H),1.41 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 387.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.38(s,1H),6.64−6.74(m,3H),6.56−6.64(m,2H),6.15−6.30(m,2H),4.41(q,J=6.8Hz,1H),4.18(s,2H),3.09−3.17(m,2H),2.53(t,J=6.3Hz,2H),1.73(dq,J=5.9,5.8Hz,2H),1.20 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 309.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.58(s,1H),6.86−6.93(m,1H),6.75−6.81(m,1H),6.66−6.74(m,1H),6.63(s,1H),6.28−6.37(m,2H),4.61(q,J=6.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.25−3.32(m,1H),3.13(td,J=5.4,2.5Hz,1H),2.69(t,J=6.1Hz,1H),2.61(t,J=6.3Hz,1H),2.06−2.13(m,3H),1.86−1.95(m,1H),1.72−1.80(m,1H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 323.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを用いて、ピンク色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.60(s,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.77−6.81(m,2H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),5.91(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),5.85(d,J=2.3Hz,1H),4.58−4.65(m,1H),4.32(s,2H),3.26−3.33(m,2H),2.62(t,J=6.3Hz,2H),1.85−1.93(m,2H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 325.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−メチル−2−フェニルエタンアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H),2.74(s,3H),2.90−3.13(m,2H),3.13−3.41(m,2H),4.19−4.32(m,1H),4.32−4.43(m,1H),4.68−4.76(m,1H),7.01−7.08(m,2H),7.08−7.13(m,1H),7.23−7.30(m,3H),7.31−7.39(m,2H),10.05(br.s.,1H),10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 311.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および2−(ピペラジン−1−イル)エタノールを用いて、融点174.4〜174.5℃の薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.86(s,1H),6.97−7.04(m,2H),6.91−6.97(m,1H),4.68(q,J=6.8Hz,1H),3.92−4.17(m,2H),3.68−3.75(m,2H),3.12−3.41(m,7H),1.43(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 306.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および2−(ピペリジン−4−イル)エタノールを用いて、黄色の油状物として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.92(br.s.,1H),9.15−9.33(m,1H),6.93−7.14(m,2H),4.66−4.76(m,1H),4.37−4.49(m,2H),4.24−4.31(m,1H),4.13−4.24(m,2H),3.39−3.49(m,1H),3.26−3.39(m,1H),3.01−3.17(m,1H),2.78−3.01(m,1H),1.74−1.96(m,2H),1.50−1.74(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,2H),1.20−1.40(m,2H)。ESI−MS:m/z 305.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびエチル 2−(メチルアミノ)アセテートを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.62(s,1H),6.87−6.90(m,1H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),6.80−6.83(m,1H),4.63(d,J=6.8Hz,1H),4.08(d,J=7.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.24(s,2H),2.22(s,3H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.19 ppm(t,J=7.1Hz,3H)。ESI−MS:m/z 293.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、22および1−フェニルピペラジンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(d,J=6.82Hz,3H)2.74−4.05(m,8H)4.40−4.53(m,2H)4.76−4.83(m,1H)6.84−6.90(m,1H)6.96−7.02(m,2H)7.18(s,1H)7.23−7.31(m,3H)9.92(br.s.,1H)11.11(s,1H)。ESI−MS:m/z 372.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および4−フェニルピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.87(s,1H),9.38(br.s.,1H),7.30−7.46(m,2H),7.21−7.30(m,3H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),4.73(d,J=6.8Hz,1H),4.26(d,J=5.1Hz,2H),3.46(d,J=12.9Hz,2H),2.98−3.10(m,J=12.1Hz,2H),2.76−2.85(m,J=12.1,12.1Hz,1H),1.96−2.04(m,2H),1.84(q,J=11.8Hz,2H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 337.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20およびN−メチル−2−フェニルエタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H),2.74(d,J=3.54Hz,3H),2.93−3.12(m,2H),3.13−3.38(m,2H),4.18(dd,J=12.88,6.06Hz,1H),4.38(dd,J=12.76,3.66Hz,1H),4.72(qd,J=6.78,3.16Hz,1H),6.95(d,J=7.83Hz,1H),7.11(dd,J=8.08,1.77Hz,1H),7.17(d,J=1.52Hz,1H),7.24−7.30(m,3H),7.32−7.38(m,2H),9.81(br.s.,1H),10.86(s,1H)。ESI−MS:m/z 311.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20およびN−メチル−1−フェニルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H),2.52−2.54(m,2H),4.09−4.23(m,2H),4.30−4.49(m,2H),4.67−4.76(m,1H),6.95(d,J=7.83Hz,1H),7.10(dd,J=7.96,1.89Hz,1H),7.14−7.17(m,1H),7.45−7.55(m,5H),9.91(br.s.,1H),10.86(s,1H)。ESI−MS:m/z 297.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および(R)−3−フェニルピロリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.57Hz,3H),2.05−2.26(m,1H),2.26−2.48(m,1H),3.11−3.36(m,2H),3.36−3.46(m,2H),3.63−3.79(m,2H),4.29−4.43(m,2H),4.66−4.74(m,1H),6.91−6.96(m,1H),7.09−7.22(m,2H),7.24−7.40(m,4H),10.12−10.26(m,1H),10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 323.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−アミンを用いて、薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H),3.44(s,3H),4.46(d,J=5.81Hz,2H),4.63−4.70(m,1H),6.90(d,J=8.08Hz,1H),6.99−7.05(m,2H),7.28(s,1H),7.46−7.55(m,4H),8.60(t,J=6.19Hz,1H),10.70(s,1H),12.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 349.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および3−フェニルピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.57Hz,3H),1.61−1.72(m,1H),1.73−1.99(m,3H),2.86−3.13(m,3H),3.32−3.45(m,2H),4.18−4.27(m,2H),4.66−4.74(m,1H),6.93(dd,J=7.83,0.76Hz,1H),7.07(dt,J=7.96,1.96Hz,1H),7.14(s,1H),7.22−7.31(m,3H),7.33−7.39(m,2H),9.84(br.s.,1H),10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 337.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、21および4−フェニルピペリジンを用いて、融点217〜221℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.38(br.s.,1H),7.26−7.33(m,2H),7.21−7.26(m,2H),7.12−7.21(m,2H),7.05(d,J=1.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),3.44(s,2H),2.85−2.95(m,2H),2.43−2.49(m,1H),1.97−2.10(m,2H),1.57−1.78(m,4H)。ESI−MS:m/z 341.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、21および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.40(br.s.,1H),7.42−7.48(m,J=8.6Hz,2H),7.34−7.41(m,J=8.8Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=1.5Hz,1H),6.99−7.04(m,1H),6.22−6.38(m,1H),6.17−6.21(m,1H),3.48−3.59(m,2H),3.00−3.09(m,2H),2.59−2.67(m,2H),2.40−2.48(m,2H)。ESI−MS:m/z 373.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、21および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.36(br.s.,1H),7.31−7.37(m,2H),7.24−7.29(m,2H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),6.97−7.02(m,1H),6.21−6.37(m,1H),3.44(s,2H),2.89(d,J=11.6Hz,2H),1.97−2.08(m,2H),1.68−1.77(m,2H),1.53−1.68(m,2H)。ESI−MS:m/z 375.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、21および2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.73(br.s.,1H),7.43−7.49(m,2H),7.26−7.34(m,3H),7.12−7.22(m,2H),6.38−6.44(m,1H),6.30−6.38(m,1H),4.15−4.30(m,2H),3.71−3.99(m,3H),3.17−3.46(m,4H)。ESI−MS:m/z 382.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、21および4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、融点238.8〜238.9℃のオフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.37(br.s.,1H),7.42(d,J=7.3Hz,2H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),7.21−7.27(m,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),7.06−7.10(m,1H),7.02(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.11−6.18(m,1H),3.49−3.59(m,2H),3.00−3.10(m,2H),2.59−2.70(m,2H),2.42−2.49(m,2H)。ESI−MS:m/z 339.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、21および4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、融点266.2〜266.3℃のオフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.21(s,1H),7.39−7.50(m,2H),7.10−7.19(m,3H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.29−6.38(m,1H),6.08−6.14(m,1H),3.48−3.59(m,2H),2.99−3.08(m,2H),2.59−2.68(m,2H),2.39−2.49(m,2H)。ESI−MS:m/z 357.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびエチル 2−(ピペラジン−1−イル)アセテートを用いて、薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(s,1H),6.85−6.90(m,1H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),6.78−6.83(m,1H),4.62(q,J=6.8Hz,1H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.34(s,2H),3.18(s,2H),2.42−2.50(m,4H),2.34(br.s.,4H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 348.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびエチル 2−(ピペリジン−4−イル)アセテートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18(t,J=7.07Hz,3H)1.26−1.42(m,1H)1.43(d,J=6.82Hz,3H)1.62−1.80(m,1H)1.80−1.97(m,2H)2.27(d,J=6.82Hz,1H)2.86−3.02(m,2H)3.02−3.22(m,1H)3.22−3.38(m,2H)4.06(q,J=7.07Hz,2H)4.18(d,J=5.31Hz,2H)4.67−4.74(m,1H)6.95−7.07(m,3H)9.25−9.43(m,1H)10.92(s,1H)。ESI−MS:m/z 347.4(M+H)+。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸(104)の合成:
ジオキサン(4mL)中の18(1.0mmol)の溶液に、LiOH水(1M、4mL、4.0mmol)を添加した。溶液を23℃で1時間撹拌し、次いで、HCl水(4M、2mL、8mmol)で反応停止処理した。得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色の固体を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=12.81(s,1H),10.88(s,1H),7.48−7.54(m,2H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.67 ppm(s,2H)。ESI−MS:m/z 194.0(M+H)+。
6−(4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(105)の合成:
DMF(4mL)中の104(0.5mmol)の溶液に、4−フェニルピペリジン(0.75mmol)、EDC(0.6mmol)、およびHOBt(0.6mmol)、続いて、ヒューニッヒの塩基(1.5mmol)を添加した。溶液を23℃で4時間撹拌し、次いで、水(15mL)を添加した。得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色の固体を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.81(s,1H),7.24−7.32(m,5H),7.20(t,J=6.9Hz,1H),7.01(d,J=1.5Hz,1H),6.98(d,J=10.9Hz,3H),4.62(s,2H),3.90(s,0H),3.33(s,0H),2.81(t,J=12.0Hz,1H),1.73−1.85(m,2H),1.59 ppm(dd,J=12.5,3.7Hz,2H)。ESI−MS:m/z 337.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、104およびN,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.86(s,1H),9.62(br.s.,1H),7.00(s,2H),6.94(d,J=1.0Hz,1H),4.63(s,2H),3.44(br.s.,1H),2.76(d,J=4.8Hz,6H),1.98(br.s.,2H),1.56 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 304.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、104およびベンジルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.85(s,1H),8.95(t,J=5.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.27−7.36(m,4H),7.24(d,J=6.8Hz,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.45 ppm(d,J=5.8Hz,2H)。ESI−MS:m/z 283.1(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、104およびN−シクロヘキシルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.82(s,1H),8.32(t,J=5.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.06(t,J=6.4Hz,2H),1.67(br.s.,4H),1.59(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.08−1.24(m,3H),0.91 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 289.1(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、104およびモルホリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.82(s,1H),6.82−7.10(m,3H),4.50−4.72(m,2H),3.51−3.71 ppm(m,8H)。ESI−MS:m/z 263.1(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、104およびアニリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(s,1H),10.16(s,1H),7.75(dt,J=8.6,1.4Hz,2H),7.59(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),7.09(dd,J=14.8,1.1Hz,1H),4.67 ppm(s,2H)。ESI−MS:m/z 269.1(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、104およびN−シクロヘキシルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.79(s,0H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.64−3.79(m,1H),1.65−1.85(m,4H),1.53−1.65(m,1H),1.19−1.34 ppm(m,5H)。ESI−MS:m/z 275.1(M+H)+。
6−(2−モルホリノアセチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(112)の合成:
磁気撹拌器を有する20mLのシンチレーションバイアルに、市販の6−(2−クロロアセチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(113mg、0.5mmol)およびEtOH(2.5mL)、続いて、モルホリン(96mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶液をEt2O(10mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって単離し、Et2Oで洗浄し、真空内で乾燥させ、白色の固体を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.91(s,1H),9.31(br.s.,1H),7.65(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.67−3.87(m,6H),3.58(t,J=4.3Hz,2H),3.07 ppm(d,J=5.1Hz,2H)。ESI−MS:m/z 277.1(M+H)+。
α−クロロケトンのアルキル化のための一般的手順において、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて、橙色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.88(br.s.,1H),7.66(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),4.68(s,2H),3.65(s,2H),3.17(d,J=4.3Hz,1H),2.87(d,J=11.1Hz,2H),2.14(s,6H),2.05(t,J=10.9Hz,2H),1.67(br.s.,2H),1.36 ppm(dd,J=11.9,3.0Hz,2H)。ESI−MS:m/z 318.2(M+H)+。
α−クロロケトンのアルキル化のための一般的手順において、4−フェニルピペリジンを用いて、橙色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(br.s.,1H),7.69(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dq,J=14.3,7.1Hz,4H),7.11−7.35(m,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),4.69(s,2H),3.73(s,2H),3.17(d,J=5.3Hz,1H),2.97(d,J=10.1Hz,2H),2.21(br.s.,2H),1.61−1.81 ppm(m,4H)。ESI−MS:m/z 351.2(M+H)+。
6−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(115)の合成:
15mLのネジ蓋バイアルに、DCM(5.0mL)中の4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(238mg、1.0mmol)およびピペリジン(102mg、1.2mmol)、続いて、トリエチルアミン(346μL、2.5mmol)を添加した。23℃で1時間撹拌した後、反応物を真空内で濃縮し、得られた残渣物を飽和NaHCO3水中に取り込んだ。得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色の固体を得た。その後、置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順を用いて、アルキル化剤としてブロモ酢酸メチルを用いて、該物質をアルキル化し、続いて、ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順における処理で、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.91(s,1H),7.21−7.32(m,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),4.71(s,2H),2.85(t,J=5.1Hz,4H),1.46−1.62(m,4H),1.37 ppm(d,J=5.1Hz,2H)。ESI−MS:m/z 297.1(M+H)+。
スルホニルクロリドのアルキル化のための一般的手順において、モルホリンを用いて、緑色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.93(s,1H),7.22−7.32(m,2H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),4.72(s,2H),3.63(d,J=3.8Hz,4H),2.78−2.98 ppm(m,4H)。ESI−MS:m/z 299.1(M+H)+。
スルホニルクロリドのアルキル化のための一般的手順において、ピロリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(s,1H),7.28−7.34(m,2H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),4.71(s,2H),3.03−3.15(m,4H),1.59−1.71 ppm(m,4H)。ESI−MS:m/z 283.1(M+H)+。
スルホニルクロリドのアルキル化のための一般的手順において、モルホリンを用いて、および置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、メチル 2−ブロモプロパノエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(s,1H),7.22−7.35(m,2H),7.13−7.22(m,1H),4.86(d,J=6.8Hz,1H),3.54−3.69(m,4H),2.75−2.93(m,4H),1.46 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 313.1(M+H)+。
スルホニルクロリドのアルキル化のための一般的手順において、ピペリジンを用いて、および置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、メチル 2−ブロモプロパノエートを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.87(s,1H),7.25(t,J=2.8Hz,1H),7.20−7.32(m,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),4.84(q,J=6.8Hz,1H),2.86(t,J=5.3Hz,4H),1.50−1.58(m,4H),1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.37 ppm(d,J=5.3Hz,2H)。ESI−MS:m/z 311.1(M+H)+。
スルホニルクロリドのアルキル化のための一般的手順において、ピロリジンを用いて、および置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、メチル 2−ブロモプロパノエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(br.s.,1H),7.35(d,J=6.1Hz,1H),7.32(t,J=2.8Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),4.83(q,J=6.8Hz,1H),3.02−3.17(m,4H),1.67(ddd,J=6.5,3.5,3.3Hz,4H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 297.1(M+H)+。
スルホニルクロリドのアルキル化のための一般的手順において、4−フェニルピペリジンを用いて、および置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、メチル 2−ブロモプロパノエートを用いて、橙色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(s,1H),7.23−7.37(m,5H),7.19(d,J=8.1Hz,3H),4.85(q,J=7.0Hz,1H),3.71(d,J=10.9Hz,1H),2.50−2.56(m,2H),2.34(d,J=2.0Hz,2H),1.77−1.88(m,2H),1.66(d,J=12.9Hz,2H),1.47 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 387.1(M+H)+。
6−エチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(122)の合成:
TFA(4mL)中の6−アセチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(14)(0.5mmol)の溶液に、Et3SiH(1.0mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣物を飽和NaHCO3水で処理し、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色の固体を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.63(s,1H),6.81−6.87(m,1H),6.71(s,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),4.51(s,2H),2.46−2.54(m,2H),1.12 ppm(t,J=7.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 178.0(M+H)+。
ケトンの還元のための一般的手順において、市販の6−(2−クロロアセチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.69(br.s.,1H),6.86(dd,J=13.0,2.4Hz,2H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),4.53(dd,J=3.8,2.3Hz,2H),3.77(dd,J=3.9,2.1Hz,2H),2.93 ppm(dd,J=3.9,2.1Hz,2H)。ESI−MS:m/z 212.1(M+H)+。
6−(2−(4−p−トリルピペリジン−1−イル)エチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(124)の合成:
20mLのネジ蓋バイアルに、DMF(2mL)中の123(100mg、0.472mmol)、4−p−トリルピペリジン(83mg、0.472mmol)、K2CO3(131mg、0.945mmol)を添加した。反応物を80℃で4時間撹拌した。反応物を濾過し、25〜95%の水中MeCN勾配を用いて、粗物質を分取HPLC−MSで精製した。適当な画分を収集し、真空内で濃縮し、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.79(br.s.,1H),9.27(br.s.,1H),7.14(br.s.,4H),6.94(br.s.,1H),6.80−6.87(m,1H),6.78(br.s.,1H),4.56(br.s.,2H),3.65(br.s.,2H),3.27(br.s.,2H),3.08(br.s.,2H),2.94(br.s.,2H),2.78(br.s.,1H),2.28(br.s.,3H),2.00(br.s.,2H),1.82 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 351.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、4−フェニルピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.79(s,1H),9.30(br.s.,1H),7.31−7.40(m,2H),7.26(d,J=7.1Hz,3H),6.87−6.99(m,1H),6.80−6.87(m,1H),6.78(s,1H),4.55(s,2H),3.65(br.s.,2H),3.20−3.34(m,2H),3.00−3.17(m,2H),2.88−3.00(m,2H),2.83(br.s.,1H),2.03(br.s.,2H),1.88 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 337.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.79(br.s.,1H),9.79(br.s.,1H),7.56(d,J=5.3Hz,2H),7.24(t,J=8.2Hz,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.79(br.s.,1H),6.20(br.s.,1H),4.55(s,2H),4.06(br.s.,1H),3.88(br.s.,1H),3.74(br.s.,1H),3.36(br.s.,3H),2.97(br.s.,2H),2.79 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 353.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.79(br.s.,1H),9.78(br.s.,1H),7.55(br.s.,2H),7.46(br.s.,2H),6.93(br.s.,1H),6.81−6.88(m,1H),6.78(br.s.,1H),6.27(br.s.,1H),4.55(d,J=2.5Hz,2H),4.07(br.s.,1H),3.88(br.s.,1H),3.75(br.s.,1H),3.35(br.s.,3H),2.96(br.s.,2H),2.79 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 369.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、1−(ピリジン−4−イル)ピペラジンを用いて、黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.67−10.87(m,1H),9.08(br.s.,1H),8.29−8.46(m,2H),7.20−7.38(m,2H),6.71−6.98(m,3H),4.49−4.62(m,2H),4.38(t,J=7.1Hz,2H),3.77−3.94(m,2H),3.26(br.s.,3H),3.03(t,J=7.2Hz,1H),2.93(br.s.,2H),2.52−2.59 ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 339.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、2−(ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.80(s,1H),7.45(dd,J=5.8,3.0Hz,2H),7.26(dd,J=5.8,3.3Hz,2H),6.89−6.98(m,1H),6.80−6.87(m,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),4.55(s,2H),2.86−2.99(m,4H),2.50(d,J=3.5Hz,4H),2.45−2.53 ppm(m,4H)。ESI−MS:m/z 377.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.80(s,1H),9.40(br.s.,1H),7.29(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.11−7.24(m,2H),6.91−6.99(m,1H),6.82−6.89(m,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.61−3.73(m,2H),3.21−3.34(m,2H),3.08(d,J=12.9Hz,2H),2.95(d,J=8.8Hz,2H),2.79−2.91(m,1H),1.96−2.13(m,2H),1.74−1.94 ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 355.2(M+H)+。
塩化フェネチルのアルキル化のための一般的手順において、4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.80(s,1H),9.45(br.s.,1H),7.36−7.46(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.90−6.99(m,1H),6.82−6.89(m,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.67(d,J=11.6Hz,2H),3.22−3.33(m,2H),3.08(d,J=12.4Hz,2H),2.94(dd,J=11.6,5.3Hz,2H),2.85(t,J=3.5Hz,1H),1.98−2.11(m,2H),1.73−1.93 ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 371.2(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、88を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:ESI−MS:m/z 265.1(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132およびアニリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.90(s,1H),10.53(s,1H),7.55(dd,J=8.7,1.1Hz,1H),7.28−7.43(m,1H),6.98−7.18(m,6H),4.61(d,J=6.8Hz,1H),4.27(br.s.,2H),4.04(br.s.,2H),2.82(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 340.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132およびベンジルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.25(t,J=6.1Hz,1H),7.27−7.33(m,2H),7.19−7.26(m,3H),6.89−6.93(m,1H),6.86−6.89(m,1H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),4.58−4.65(m,1H),4.30(d,J=6.3Hz,2H),3.47(s,2H),3.00(s,2H),2.17(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 354.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132およびN−メチル−1−フェニルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.62(br.s.,1H),7.29−7.36(m,2H),7.24−7.28(m,1H),7.18−7.24(m,1H),7.10(d,J=7.1Hz,1H),6.85−6.90(m,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.73−6.78(m,1H),4.55−4.66(m,1H),4.49(s,2H),3.42−3.49(m,2H),3.27(s,1H),3.17(s,1H),2.95(s,2H),2.76(s,1H),2.14−2.21(m,3H),1.35−1.43 ppm(m,3H)。ESI−MS:m/z 368.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132および(4−クロロフェニル)メタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.55(br.s.,1H),8.25(t,J=6.2Hz,1H),7.26−7.32(m,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.83−6.87(m,1H),6.80−6.84(m,1H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),4.56(q,J=6.7Hz,1H),4.21(d,J=6.3Hz,2H),3.40(s,2H),2.92(s,2H),2.10(s,3H),1.34 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 388.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132および1−(4−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.63(br.s.,1H),7.34−7.41(m,2H),7.24(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),6.85−6.90(m,1H),6.78−6.83(m,1H),4.57−4.66(m,1H),4.47(s,2H),3.41−3.48(m,2H),3.26(s,2H),2.94(s,2H),2.74(s,1H),2.13−2.20(m,3H),1.35−1.44 ppm(m,3H)。ESI−MS:m/z 402.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132およびピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.67(br.s.,1H),6.87−6.91(m,1H),6.80−6.86(m,2H),4.60−4.66(m,1H),3.41(s,4H),3.34(s,2H),3.14(s,2H),2.11(s,3H),1.58(br.s.,2H),1.46−1.53(m,2H),1.41 ppm(d,J=6.8Hz,5H)。ESI−MS:m/z 332.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132および4−フェニルピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.69(br.s.,1H),7.19−7.27(m,2H),6.96(d,J=7.8Hz,2H),6.87−6.91(m,1H),6.83−6.87(m,2H),6.78−6.83(m,1H),4.57−4.67(m,1H),3.63−3.71(m,2H),3.58(br.s.,2H),3.43(s,2H),3.22(s,2H),3.16(br.s.,2H),3.11(br.s.,2H),2.12(s,3H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 409.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、132およびシクロヘキシルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=6.90(s,3H),4.63(d,J=6.8Hz,1H),3.46(s,2H),2.94(s,2H),2.93(s,3H),2.66−2.70(m,1H),2.32−2.35(m,1H),2.17(s,3H),1.64(s,9H),1.41 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 360.3(M+H)+。
3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)安息香酸(141)の合成:
20mLのネジ蓋バイアルに、DMF(4mL)中の6−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 19(100mg、0.5mmol)、3−カルボキシフェニルボロン酸(91mg、0.55mmol)、Pd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)、およびNa2CO3水(2M、0.62mL、1.25mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩加熱し、次いで、冷却および濾過した。濾液を分取HPLC−MS(15〜60%の水中MeCN)で精製した。適当な画分を混合し、真空内で濃縮し、白色の固体を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=13.11(br.s.,1H),10.72(s,1H),8.09(t,J=1.6Hz,1H),7.91(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.80−7.85(m,1H),7.54−7.62(m,1H),7.27(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.69−4.77(m,1H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 284.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、141および塩化アンモニウムを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.75(s,1H),8.09(s,1H),8.06(t,J=1.6Hz,1H),7.77−7.93(m,1H),7.67−7.72(m,1H),7.49−7.56(m,1H),7.43(s,1H),7.29(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.67−4.76(m,1H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 283.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、141およびメチルアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.75(s,1H),8.55(br.s.,1H),8.02(t,J=1.6Hz,1H),7.76−7.81(m,1H),7.67−7.71(m,1H),7.50−7.56(m,1H),7.28(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.72(q,J=6.7Hz,1H),2.80(d,J=4.5Hz,3H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 297.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、141およびエチルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.75(s,1H),8.58(t,J=5.1Hz,1H),8.02(t,J=1.6Hz,1H),7.77−7.83(m,1H),7.69(ddd,J=8.1,1.5,1.3Hz,1H),7.49−7.56(m,1H),7.29(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),4.72(q,1H),3.26−3.31(m,2H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.14 ppm(t,J=7.3Hz,3H)。ESI−MS:m/z 311.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、141およびピロリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.72(s,1H),7.61−7.66(m,2H),7.48−7.54(m,1H),7.44−7.48(m,1H),7.25(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),4.68−4.76(m,1H),3.48(t,J=6.7Hz,2H),3.42(t,J=6.4Hz,2H),1.77−1.93(m,4H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 337.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、141およびモルホリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.74(s,1H),7.62−7.66(m,1H),7.54(s,1H),7.50−7.53(m,1H),7.34−7.39(m,1H),7.25(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.16(d,J=2.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),4.72(q,J=6.8Hz,1H),3.63(br.s.,6H),3.37(br.s.,2H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 353.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、141およびベンジルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.75(s,1H),9.17(t,J=5.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.69−7.74(m,1H),7.52−7.58(m,1H),7.34(d,J=4.3Hz,4H),7.27−7.32(m,1H),7.22−7.27(m,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.68−4.75(m,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 373.3(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、3−アセトアミドフェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.77(s,1H),10.03(s,1H),7.84(t,J=1.8Hz,1H),7.47−7.52(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.12−7.17(m,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),4.67−4.75(m,1H),2.06(s,3H),1.44 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 297.2(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、3−(N−イソプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.77(s,1H),7.96(t,J=1.6Hz,1H),7.79−7.84(m,1H),7.74−7.79(m,1H),7.66(t,J=7.3Hz,2H),7.27(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),4.70−4.78(m,1H),3.22−3.32(m,J=13.5,6.7,6.6,6.6Hz,1H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),0.95 ppm(d,J=6.6Hz,6H)。ESI−MS:m/z 361.3(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、4−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.75(s,1H),7.98−8.02(m,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.59−7.65(m,2H),7.35−7.40(m,1H),7.28(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),4.68−4.77(m,1H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 283.2(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、4−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.75(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.28(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),4.72(q,J=6.8Hz,1H),2.80(d,J=4.5Hz,3H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 297.3(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、4−(メトキシカルバモイル)フェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=11.78(s,1H),10.76(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.28(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.68−4.76(m,1H),3.72(s,3H),1.45 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 313.3(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、4−(シクロヘキシルカルバモイル)フェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.74(s,1H),8.24(s,1H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.28(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.19(d,J=2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),4.68−4.75(m,1H),3.07−3.12(m,1H),1.80−1.85(m,2H),1.75(br.s.,2H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.31(s,4H),1.17 ppm(t,J=7.3Hz,2H)。ESI−MS:m/z 365.3(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.80(s,1H),9.99(br.s.,1H),7.62−7.68(m,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.27(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.69−4.77(m,1H),3.45(br.s.,4H),3.10(br.s.,4H),2.83(s,3H),1.45 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 366.3(M+H)+。
Pd触媒鈴木反応のための一般的手順において、4−アセトアミドフェニルボロン酸を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.71(s,1H),10.01(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.44−7.51(m,2H),7.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.65−4.72(m,1H),2.05(s,3H),1.44 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 297.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および4−フェニルピペラジンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.57(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=8.1Hz,2H),6.76(t,J=7.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.52(s,1H),4.58(q,J=7.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),3.33(s,4H),3.12(br.s.,4H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 368.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および4−フェニルピペリジンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.55(s,1H),7.21−7.32(m,4H),7.14−7.21(m,1H),6.62(d,J=1.5Hz,1H),6.51(d,J=1.3Hz,1H),4.58(q,J=6.8Hz,1H),3.90(s,2H),3.77(s,3H),3.35−3.40(m,3H),2.90(br.s.,2H),2.01(br.s.,1H),1.72(br.s.,2H),1.61−1.67(m,1H),1.40 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 367.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.57(s,1H),7.37−7.46(m,2H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),7.21−7.27(m,1H),6.64(d,J=1.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.15(br.s.,1H),4.58(q,J=6.8Hz,1H),3.90(s,2H),3.77(s,3H),3.47(s,2H),3.06(d,J=2.5Hz,2H),2.60−2.66(m,2H),1.41 ppm(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 365.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17およびエチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.57(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,2H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),6.63(s,1H),6.52(s,1H),4.57(s,1H),4.17−4.28(m,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),3.33(s,8H),1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.28 ppm(t,J=6.9Hz,3H)。ESI−MS:m/z 440.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、159を用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.85(br.s.,1H),7.81(br.s.,2H),7.09−7.19(m,1H),7.02(br.s.,2H),6.64(br.s.,1H),4.65(br.s.,1H),4.27(br.s.,2H),4.02(br.s.,2H),3.82(br.s.,3H),3.57(d,J=2.5Hz,0H),3.22−3.31(m,4H),3.11(br.s.,2H),1.42 ppm(br.s.,3H)。ESI−MS:m/z 412.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、160およびメチルアミン塩酸塩を用いて、融点256.2℃の黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.58(br.s.,1H),8.15(br.s.,1H),7.70(br.s.,2H),6.93(br.s.,2H),6.64(br.s.,1H),6.53(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),3.77(br.s.,3H),3.33(br.s.,10H),2.74(br.s.,3H),1.40 ppm(br.s.,3H)。ESI−MS:m/z 425.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、160およびエチルアミン塩酸塩を用いて、茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.17(br.s.,1H),7.71(br.s.,2H),6.93(br.s.,2H),6.58−6.71(m,0H),6.53(br.s.,0H),4.59(br.s.,0H),3.77(br.s.,3H),3.39−3.47(m,4H),3.01−3.29(m,8H),1.41(br.s.,3H),1.09 ppm(br.s.,3H)。ESI−MS:m/z 439.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、160およびシクロプロピルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.58(br.s.,1H),8.14(br.s.,1H),7.70(br.s.,2H),6.92(br.s.,2H),6.64(br.s.,1H),6.52(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),3.77(d,J=4.3Hz,3H),3.24(br.s.,10H),2.79(br.s.,1H),1.40(br.s.,3H),0.65(br.s.,2H),0.53 ppm(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 451.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、160およびイソプロピルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.58(br.s.,1H),7.90(br.s.,1H),7.72(br.s.,2H),6.93(br.s.,2H),6.64(br.s.,1H),6.52(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),4.06(br.s.,1H),3.77(br.s.,3H),3.37−3.47(m,2H),3.10−3.31(m,8H),1.41(br.s.,3H),1.13 ppm(br.s.,6H)。ESI−MS:m/z 453.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、15および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=11.14(s,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),4.83−4.90(m,1H),4.27(d,J=4.8Hz,2H),3.44(br.s.,2H),3.04(d,J=11.9Hz,2H),2.76−2.86(m,1H),1.98(br.s.,2H),1.79(d,J=13.1Hz,2H),1.47 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 405.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、15および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=11.14(s,1H),7.48−7.53(m,2H),7.43−7.48(m,2H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.21(br.s.,1H),4.83−4.91(m,1H),4.35(d,J=5.3Hz,2H),3.80(br.s.,2H),3.62(br.s.,1H),3.17−3.29(m,1H),2.77(br.s.,2H),1.47 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 403.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、15および1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=11.15(br.s.,1H),7.29(d,J=8.8Hz,3H),7.00(d,J=9.1Hz,2H),6.96(br.s.,1H),4.86(q,J=6.7Hz,1H),4.32(br.s.,2H),3.83(br.s.,2H),3.40(br.s.,2H),3.16(s,2H),2.96(br.s.,2H),1.47 ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 406.3(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、102を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.89(s,1H),6.99−7.05(m,2H),6.97(s,1H),4.66−4.73(m,1H),4.12(br.s.,3H),3.51(br.s.,3H),2.89−3.19(m,6H),1.43(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 320.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168および塩化アンモニウムを用いて、薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.87(s,1H),7.72(br.s.,1H),7.52(br.s.,1H),6.98−7.04(m,2H),6.94−6.97(m,1H),4.65−4.72(m,1H),4.07(br.s.,2H),3.60(br.s.,2H),3.04−3.22(m,4H),2.08(s,4H),1.43(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 319.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびジメチルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(s,1H),6.78−6.92(m,3H),4.59−4.66(m,1H),3.34(s,6H),3.10(s,2H),3.00(s,3H),2.79(s,3H),2.23−2.49(m,5H),1.40(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 347.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびメチルアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.89(s,1H),8.18(d,J=4.5Hz,1H),7.02(s,2H),6.97(s,1H),4.69(q,J=6.7Hz,1H),4.12(br.s.,2H),3.50(br.s.,2H),2.97−3.27(m,7H),2.64(d,J=4.5Hz,3H),1.43(d,J=6.6Hz,3H)。ESI−MS:m/z 333.3(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、103を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28−1.41(m,1H)1.43(d,J=6.82Hz,3H)1.65−1.93(m,3H)2.19(d,J=6.32Hz,1H)2.85−3.03(m,2H)3.21−3.38(m,2H)4.18(d,J=5.31Hz,2H)4.68−4.74(m,1H)6.95−7.06(m,3H)9.21−9.36(m,1H)10.92(s,1H)。ESI−MS:m/z 319.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168および2−メチルプロパン−1−アミンを用いて、融点149.8℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(s,1H),7.64(t,J=6.1Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),4.59−4.66(m,1H),3.36(s,2H),2.86−2.95(m,4H),2.21−2.50(m,8H),1.63−1.76(m,J=13.5,6.7,6.7,6.7,6.7Hz,1H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.8Hz,6H。ESI−MS:m/z 375.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびプロパ−2−エン−1−アミンを用いて、融点150.8〜157.6℃の薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(s,1H),7.82(t,J=5.9Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.85(d,J=1.5Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),5.74−5.85(m,J=17.2,10.4,5.2,5.2Hz,1H),5.01−5.12(m,2H),4.59−4.65(m,1H),3.68−3.74(m,2H),3.36(s,2H),2.92(s,2H),2.21−2.50(m,8H),1.40(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 359.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびプロパン−1−アミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(s,1H),7.64(t,J=5.9Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),4.58−4.66(m,1H),3.36(s,2H),3.03(q,J=6.6Hz,2H),2.87(s,2H),2.19−2.49(m,7H),1.34−1.46(m,5H),0.82(t,J=7.5Hz,3H)。ESI−MS:m/z 361.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびシクロプロピルアミンを用いて、融点180.5〜181.1℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(s,1H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),6.85−6.90(m,1H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),6.78−6.83(m,1H),4.58−4.66(m,1H),3.34(s,2H),2.84(s,2H),2.57−2.66(m,1H),2.19−2.49(m,8H),0.56−0.63(m,2H),0.39−0.46(m,2H)。ESI−MS:m/z 359.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168および2−メトキシエタンアミンを用いて、融点111.0〜142.0℃のオフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(s,1H),7.64(t,J=5.7Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),4.59−4.66(m,1H),3.31−3.37(m,4H),3.21−3.28(m,5H),2.89(s,2H),2.21−2.50(m,7H),1.40(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 377.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびエタンアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(s,1H),7.64(t,J=5.8Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),4.59−4.66(m,1H),3.36(s,2H),3.04−3.14(m,2H),2.86(s,2H),2.22−2.49(m,7H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 347.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびイソプロピルアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(s,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),6.86−6.89(m,1H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),4.59−4.66(m,1H),3.81−3.91(m,1H),3.35(s,2H),2.85(s,2H),2.26−2.49(m,8H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,6H)。ESI−MS:m/z 361.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびシクロプロピルメタンアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.59(br.s.,1H),7.68(t,J=5.8Hz,1H),6.86−6.90(m,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.79−6.83(m,1H),4.59−4.66(m,1H),3.36(s,2H),2.96(t,J=6.4Hz,2H),2.89(s,2H),2.20−2.49(m,7H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),0.84−0.97(m,1H),0.33−0.40(m,2H),0.11−0.17(m,2H)。ESI−MS:m/z 373.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、168およびメタンスルホンアミドを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.54−2.82(m,2H)2.91−3.20(m,4H)3.25(s,3H)3.28−3.35(m,2H)4.11−4.33(m,2H)4.67−4.74(m,1H)6.95−7.00(m,1H)7.01−7.07(m,2H)9.56(br.s.,1H)10.92(s,1H)。ESI−MS:m/z 397.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、172およびメタンアミン塩酸塩を用いて、透明な油状物として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23−1.39(m,2H)1.43(d,J=6.82Hz,2H)1.64−1.94(m,3H)2.01(d,J=6.82Hz,1H)2.53−2.58(m,2H)2.83−3.11(m,2H)3.11−3.36(m,2H)4.17(d,J=5.31Hz,2H)4.28(d,J=5.56Hz,1H)4.68−4.74(m,1H)6.95−7.06(m,2H)7.80(q,J=4.38Hz,1H)9.10−9.21(m,1H)10.92(s,1H)。ESI−MS:m/z 332.4(M+H)+。
磁気撹拌棒を備えた100mLの丸底フラスコに、t−BuOK(352mg、3.14mmol)およびTHF(5mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却した。ホスホノ酢酸トリエチル(0.576mL、2.88mmol)をシリンジポンプで30分間かけてゆっくりと添加した。THF(5mL)中の13(500mg、2.62mmol)を用いて、アルデヒドを、シリンジポンプを介して30分間かけて0℃で添加した。添加が完了した時に、反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水(10mL)で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中25〜50%のEtOAcの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。適当な画分を合わせ、真空内で濃縮し、白色の固体(631mg、92%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.25(t,J=7.20Hz,3H)1.43(d,J=6.82Hz,3H)4.18(q,J=7.16Hz,2H)4.70−4.77(m,1H)6.38(d,J=15.92Hz,1H)7.13(d,J=2.02Hz,1H)7.33(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)7.56(d,J=15.92Hz,1H)10.78(s,1H)。ESI−MS:m/z 262.2(M+H)+。
磁気撹拌棒を備えた100mLの丸底フラスコに、183(67mg、0.256mmol)、Pd/C(10重量%、5mg)、およびEtOH(2mL)を添加した。混合物を水素雰囲気(バルーン)下で18時間撹拌した。反応物を濾過し、真空内で濃縮し、白色の固体(62mg、92%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15(t,J=7.07Hz,3H)1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.54(t,J=7.33Hz,2H)2.75(t,J=7.45Hz,2H)4.04(q,J=7.24Hz,2H)4.56−4.63(m,1H)6.71(d,J=1.77Hz,1H)6.76(dd,J=8.08,2.02Hz,1H)6.85(d,J=8.34Hz,1H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 264.2(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、184を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.48(m,2H)2.69−2.75(m,2H)4.60(q,J=6.74Hz,1H)6.72(d,J=1.77Hz,1H)6.77(dd,J=8.08,2.02Hz,1H)6.85(d,J=8.08Hz,1H)10.60(s,1H)12.13(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 236.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、185およびメタンスルホンアミドを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.57Hz,3H)2.13−2.21(m,2H)2.62−2.68(m,2H)2.71(s,3H)4.55−4.62(m,1H)6.71(d,J=1.77Hz,1H)6.75(d,J=2.02Hz,1H)6.80−6.84(m,1H)。ESI−MS:m/z 313.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、185およびメタンアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.29(t,J=7.71Hz,2H)2.55(d,J=4.55Hz,3H)2.67−2.74(m,2H)4.55−4.63(m,1H)6.70(d,J=1.77Hz,1H)6.71−6.76(m,1H)6.84(d,J=8.08Hz,1H)7.70−7.80(m,1H)。ESI−MS:m/z 249.3(M+H)+。
50mLの丸底フラスコに、窒素下で、185(161mg、0.68mmol)およびTHF(1mL)を添加した。混合物を0℃で磁気的に撹拌し、次いで、THF中のBH3(1M、2.25mL、2.25mmol)をゆっくりと滴下した。1時間後、反応物をMeOH中のHCl(2M、1.4mL)で反応停止処理した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を、15〜40%の水中MeCN勾配を用いる分取HPLC−MSで精製した。適当な画分を収集し、真空内で濃縮し、白色の固体(39mg、26%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H)1.61−1.69(m,2H)3.37−3.42(m,2H)4.47(br.s.,1H)4.56−4.63(m,1H)6.70(d,J=2.02Hz,1H)6.71−6.76(m,1H)6.84(d,J=8.08Hz,1H)10.58(s,1H)。ESI−MS:m/z 222.2(M+H)+。
磁気撹拌棒を備えた20mLのネジ蓋バイアルに、トルエン(0.85mL)中のトリホスゲン(20mg、0.068mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、ピリジン(0.017mL、0.21mmol)、続いて、トルエン(0.5mL)中の188(38mg、0.17mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、次に、DCM(1.0mL)中に取り込み、0℃まで冷却した。メチルアミン HCl(57mg、0.85mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.237mL、1.7mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、18時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を、勾配として20〜45%の水中MeCNを用いる分取HPLC−MSで精製した。適当な画分を収集し、真空内で濃縮し、白色の固体(14mg、29%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40(d,J=6.82Hz,3H)1.72−1.83(m,2H)2.51−2.55(m,2H)2.56(d,J=4.80Hz,3H)3.92(t,J=6.57Hz,2H)4.57−4.64(m,1H)6.69(d,J=1.77Hz,1H)6.74(dd,J=8.08,2.02Hz,1H)6.86(d,J=8.08Hz,1H)6.94−7.03(m,1H)10.60(s,1H)。ESI−MS:m/z 279.2(M+H)+。
置換2−ニトロフェノールのアルキル化の一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモブタノエートを用いて、透明な黄色の油状物が得られる:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=9.94(s,1H),8.44(d,J=2.3Hz,1H),8.13(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),5.36(dd,J=6.6,4.5Hz,1H),3.70(s,3H),1.88−2.05(m,2H),0.98 ppm(t,J=7.5Hz,3H)。ESI−MS:m/z 268.2(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、190を用いて、茶色の固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.90−1.05(m,3H)1.70−1.94(m,2H)4.66−4.76(m,1H)7.13−7.20(m,1H)7.37(d,J=1.77Hz,1H)7.49−7.59(m,1H)9.81−9.88(m,1H)10.96(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 206.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および4−フェニルピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.45Hz,3H)1.68−1.93(m,4H)1.93−2.08(m,2H)3.05(d,J=12.38Hz,2H)3.39−3.51(m,2H)4.22−4.31(m,2H)4.52−4.63(m,1H)6.99(s,1H)7.03−7.14(m,2H)7.17−7.30(m,3H)7.30−7.45(m,2H)9.31(br.s.,1H)10.89−11.01(m,1H)。ESI−MS:m/z 351.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.98(t,J=7.45Hz,3H)1.66−1.88(m,2H)2.41−2.45(m,1H)2.58−2.70(m,2H)2.98−3.06(m,2H)3.48(s,2H)4.48(dd,J=7.83,4.55Hz,1H)6.13−6.23(m,1H)6.82−6.94(m,3H)7.35−7.41(m,2H)7.41−7.49(m,2H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 382.8(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.92−1.07(m,3H)1.69−1.91(m,4H)1.92−2.07(m,2H)2.95−3.14(m,2H)3.38−3.53(m,2H)4.20−4.33(m,2H)4.52−4.62(m,1H)6.99(s,1H)7.02−7.12(m,2H)7.19−7.29(m,2H)7.35−7.48(m,2H)9.32(br.s.,1H)10.90−10.98(m,1H)。m/z 385.9(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および1−(ピリジン−4−イル)ピペラジンを用いて、融点113.0〜128.5℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.33Hz,3H)1.69−1.92(m,2H)2.99−3.23(m,2H)3.45(br.s.,3H)4.11−4.51(m,4H)4.57(dd,J=7.58,4.55Hz,1H)6.96(s,1H)6.99−7.11(m,2H)7.25(d,J=7.58Hz,2H)8.37(d,J=7.33Hz,2H)10.95(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 353.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.33Hz,3H)1.69−1.92(m,2H)2.99−3.23(m,2H)3.45(br.s.,3H)4.11−4.51(m,4H)4.57(dd,J=7.58,4.55Hz,1H)6.96(s,1H)6.99−7.11(m,2H)7.25(d,J=7.58Hz,2H)8.37(d,J=7.33Hz,2H)10.95(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 391.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および2−(ピペラジン−1−イル)フェノールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.33Hz,3H)1.66−1.95(m,2H)2.86(t,J=12.25Hz,2H)3.21(d,J=11.12Hz,2H)3.31−3.59(m,4H)4.32(d,J=3.54Hz,2H)4.58(dd,J=7.58,4.55Hz,1H)6.68−6.93(m,4H)7.02(d,J=1.26Hz,1H)7.04−7.16(m,2H)9.72(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 368.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、191および2−(ピペラジン−1−イル)アニリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.89−1.04(m,3H)1.59−1.88(m,4H)1.88−2.04(m,2H)2.91−3.12(m,3H)3.34−3.48(m,2H)4.20−4.33(m,2H)4.38−4.52(m,2H)6.39(d,J=7.58Hz,1H)6.58(t,J=7.07Hz,1H)6.80−7.05(m,4H)8.30−8.50(m,1H)8.54−8.70(m,1H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 366.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.37−2.43(m,1H)2.58−2.65(m,2H)2.99−3.08(m,2H)3.17(d,J=5.31Hz,1H)3.49(s,2H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.14−6.22(m,1H)6.79−6.87(m,1H)6.87−6.96(m,2H)7.31−7.41(m,2H)7.41−7.48(m,2H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 369.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.50(m,3H)1.71−1.90(m,2H)1.92−2.06(m,1H)2.74−2.88(m,1H)2.94−3.11(m,2H)3.35−3.52(m,3H)4.18−4.30(m,2H)4.67−4.78(m,1H)6.91−7.02(m,1H)7.04−7.13(m,1H)7.13−7.19(m,1H)7.19−7.30(m,2H)7.35−7.46(m,2H)10.86(s,1H)。ESI−MS:m/z 371.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(dd,J=6.82,1.52Hz,3H)2.69−2.85(m,2H)3.56−3.68(m,1H)3.78(br.s.,2H)4.23−4.43(m,2H)4.72(qd,J=6.74,2.53Hz,1H)6.14(br.s.,1H)6.96(d,J=8.08Hz,1H)7.06−7.29(m,4H)7.45−7.59(m,2H)9.87(br.s.,1H)10.86(s,1H)。ESI−MS:m/z 353.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および1−(ピリジン−4−イル)ピペラジンを用いて、融点129.9〜134.4℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H)1.99−2.12(m,1H)2.99−3.74(m,6H)4.21−4.38(m,3H)4.64−4.77(m,1H)6.96(d,J=8.08Hz,1H)7.01−7.17(m,2H)7.26(d,J=7.83Hz,2H)8.38(d,J=7.58Hz,2H)10.87(s,1H)。ESI−MS:m/z 339.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33−1.50(m,3H)1.94−2.13(m,2H)2.13−2.29(m,1H)2.29−2.43(m,2H)3.04−3.26(m,2H)3.28−3.48(m,1H)3.48−3.67(m,2H)4.18−4.35(m,2H)4.72(q,J=6.82Hz,1H)6.87−7.02(m,1H)7.02−7.19(m,2H)7.32−7.52(m,2H)7.64−7.78(m,2H)10.82−10.92(m,1H)。ESI−MS:m/z 377.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および2−(ピペラジン−1−イル)アニリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31−1.44(m,3H)1.61−1.82(m,2H)1.95(d,J=13.39Hz,2H)2.90−3.13(m,3H)3.35−3.48(m,2H)4.25(s,2H)4.53−4.69(m,1H)6.40(d,J=7.58Hz,1H)6.57(t,J=7.07Hz,1H)6.77−6.86(m,1H)6.86−7.02(m,4H)8.31−8.50(m,1H)8.53−8.70(m,1H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 352.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20およびメチル 3−(ピペリジン−4−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39−1.49(m,3H)1.79−1.95(m,2H)1.95−2.06(m,2H)2.85−2.97(m,1H)2.97−3.13(m,2H)3.40−3.52(m,2H)3.81−3.90(m,3H)4.21−4.31(m,2H)4.67−4.78(m,1H)6.88−7.03(m,1H)7.10(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.16(d,J=1.52Hz,1H)7.44−7.56(m,2H)7.79−7.89(m,2H)10.81−10.90(m,1H)。ESI−MS:m/z 395.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20および4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.50(m,3H)1.77−1.95(m,2H)1.95−2.10(m,2H)2.85−3.13(m,3H)3.47(d,J=11.62Hz,2H)4.19−4.32(m,2H)4.65−4.79(m,1H)6.90−7.02(m,1H)7.10(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.14−7.20(m,1H)7.46(d,J=8.08Hz,2H)7.62−7.78(m,2H)10.86(s,1H)。ESI−MS:m/z 405.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20およびメチル 4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.50(m,3H)1.76−1.93(m,2H)2.00(br.s.,2H)2.83−2.95(m,1H)2.95−3.11(m,2H)3.40−3.51(m,2H)3.77−3.88(m,3H)4.21−4.30(m,2H)4.67−4.76(m,1H)6.89−7.00(m,1H)7.09(dd,J=7.96,1.89Hz,1H)7.13−7.19(m,1H)7.37(d,J=8.34Hz,2H)7.88−7.99(m,2H)10.85(s,1H)。ESI−MS:m/z 395.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、205を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.52(m,3H)1.86−2.02(m,2H)2.06−2.27(m,2H)2.78−3.08(m,2H)3.39(br.s.,2H)4.13−4.26(m,2H)4.62−4.77(m,1H)6.91−7.04(m,1H)7.23(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.30−7.40(m,1H)7.40−7.56(m,2H)7.75−7.87(m,2H)10.88(s,1H)11.37(br.s.,1H)13.00(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 381.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、20およびメチル 2−(ピペラジン−1−イル)フェノールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.87(t,J=11.87Hz,2H)3.11−3.27(m,2H)3.32−3.55(m,4H)4.25−4.38(m,2H)4.66−4.77(m,1H)6.70−6.84(m,2H)6.84−6.92(m,2H)6.97(d,J=8.08Hz,1H)7.12(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.17(d,J=1.52Hz,1H)9.77(br.s.,1H)10.87(s,1H)。ESI−MS:m/z 354.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、207を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)1.89−2.07(m,4H)2.81−3.10(m,2H)3.38−3.49(m,2H)4.23(d,J=4.80Hz,2H)4.72(q,J=6.74Hz,1H)6.96(d,J=8.08Hz,1H)7.15(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J=8.59Hz,2H)7.85−7.99(m,2H)10.16(br.s.,1H)10.85(s,1H)12.89(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 381.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および2−(ピペラジン−1−イル)アニリンを用いて、薄灰色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H)1.72(q,J=11.87Hz,2H)1.89−2.02(m,2H)2.90−3.12(m,3H)3.42(d,J=12.38Hz,2H)4.27(s,2H)4.60(q,J=6.74Hz,1H)6.38(d,J=7.58Hz,1H)6.57(t,J=7.07Hz,1H)6.80−7.03(m,5H)8.31−8.48(m,1H)8.52−8.68(m,1H)10.64(s,1H)。ESI−MS:m/z 352.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびメチル 3−(ピペリジン−4−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.48(m,3H)1.78−1.95(m,2H)1.95−2.06(m,2H)2.83−2.98(m,1H)2.98−3.14(m,2H)3.38−3.54(m,2H)3.80−3.90(m,3H)4.28(d,J=5.05Hz,2H)4.66−4.78(m,1H)6.95−7.16(m,3H)7.43−7.58(m,2H)7.79−7.90(m,2H)9.42(br.s.,1H)10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 395.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンを用いて、融点216.7〜218.0℃のオフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.50(m,3H)1.76−1.95(m,2H)1.95−2.11(m,2H)2.84−2.99(m,1H)2.99−3.14(m,2H)3.39−3.55(m,2H)4.28(d,J=4.80Hz,2H)4.64−4.78(m,1H)6.97−7.17(m,3H)7.46(d,J=8.08Hz,2H)7.61−7.78(m,2H)10.89−11.00(m,1H)。ESI−MS:m/z 405.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびメチル 4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾエートを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.48(m,3H)1.82−2.05(m,4H)2.82−2.96(m,1H)2.96−3.12(m,2H)3.38−3.51(m,2H)3.85(s,3H)4.25(d,J=5.05Hz,2H)4.66−4.78(m,1H)6.97−7.20(m,3H)7.38(d,J=8.34Hz,2H)7.95(d,2H)10.87−11.00(m,1H)。ESI−MS:m/z 395.5(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、212を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39−1.49(m,3H)1.76−1.94(m,2H)1.94−2.09(m,2H)2.82−3.14(m,3H)3.40−3.53(m,2H)4.28(d,J=4.80Hz,2H)4.67−4.79(m,1H)7.01(s,1H)7.04−7.11(m,2H)7.43−7.54(m,2H)7.77−7.87(m,2H)9.25−9.42(m,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 381.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、214を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.38−1.49(m,3H)1.74−1.95(m,2H)1.95−2.12(m,2H)2.81−2.97(m,1H)2.99−3.14(m,2H)3.39−3.54(m,2H)4.22−4.32(m,2H)4.66−4.77(m,1H)6.96−7.11(m,3H)7.35(d,J=8.34Hz,2H)7.86−7.98(m,2H)9.45(br.s.,1H)10.89−10.99(m,1H)。ESI−MS:m/z 381.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびエチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.22−1.33(m,3H)1.36−1.46(m,3H)2.41−2.49(m,3H)3.23−3.36(m,5H)3.38−3.48(m,2H)4.23(q,J=7.07Hz,2H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.80−7.02(m,5H)7.77(d,J=9.09Hz,2H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 410.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)エタノンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.40−2.49(m,7H)3.27−3.37(m,4H)3.38−3.48(m,2H)4.58−4.70(m,1H)6.80−7.02(m,5H)7.79(d,J=9.09Hz,2H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 380.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、融点266.4〜268.0℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.38−1.49(m,3H)3.02−3.16(m,2H)3.16−3.29(m,2H)3.30−3.36(m,1H)4.07(d,J=13.39Hz,2H)4.23−4.34(m,2H)4.65−4.77(m,1H)6.99−7.20(m,5H)7.66(d,J=8.84Hz,2H)10.54(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 363.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびメチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,3H)3.00−3.22(m,3H)3.40(br.s.,2H)3.79(s,3H)4.07(br.s.,2H)4.32(br.s.,2H)4.66−4.78(m,1H)6.96−7.11(m,5H)7.84(d,J=8.84Hz,2H)9.94(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 396.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)3.07−3.20(m,2H)3.40(br.s.,3H)3.91−4.05(m,2H)4.31(d,J=5.05Hz,2H)4.72(q,J=6.74Hz,1H)7.00−7.11(m,2H)7.16(d,J=8.08Hz,2H)7.21−7.32(m,2H)7.42−7.54(m,1H)10.43(br.s.,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 406.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.43−2.49(m,4H)3.22−3.30(m,4H)3.38−3.49(m,2H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.79−6.95(m,3H)7.04(d,J=8.84Hz,2H)7.43−7.55(m,2H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 406.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびメチルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,3H)2.47(d,J=4.80Hz,4H)2.73(d,J=4.29Hz,3H)3.18−3.28(m,4H)3.38−3.47(m,2H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.79−7.01(m,5H)7.69(d,J=9.09Hz,2H)8.14(q,J=4.29Hz,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 395.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびエチルアミンを用いて、融点250.2〜255.7℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.07Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.48(m,4H)3.16−3.29(m,6H)3.38−3.46(m,2H)4.57−4.71(m,1H)6.81−6.98(m,5H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.18(t,J=5.56Hz,1H)10.64(s,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびイソプロピルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.08−1.17(m,6H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.48(m,4H)3.18−3.28(m,4H)3.42(s,2H)3.97−4.15(m,1H)4.58−4.70(m,1H)6.80−6.97(m,5H)7.66−7.77(m,2H)7.91(d,J=7.83Hz,1H)10.57−10.68(m,1H)。ESI−MS:m/z 423.5(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびシクロプロピルメタンアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.16−0.23(m,2H)0.36−0.44(m,2H)0.92−1.05(m,1H)1.41(d,J=6.57Hz,3H)2.44−2.48(m,4H)3.10(t,J=6.32Hz,2H)3.18−3.29(m,4H)3.42(s,2H)4.58−4.71(m,1H)6.79−6.99(m,5H)7.73(d,J=8.84Hz,2H)8.27(t,J=5.68Hz,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 435.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.48(m,3H)2.42−2.49(m,4H)3.08(s,3H)3.31(br.s.,2H)3.37−3.47(m,2H)4.57−4.69(m,1H)6.80−6.96(m,3H)7.00−7.12(m,2H)7.60−7.73(m,2H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 416.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペラジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16−1.25(m,9H)1.36−1.43(m,3H)2.45−2.49(m,3H)3.00−3.15(m,4H)3.37−3.46(m,2H)4.54−4.69(m,1H)6.77−6.95(m,5H)7.15−7.26(m,2H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 394.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジンを用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.44(m,3H)2.13(s,3H)2.42(t,J=4.80Hz,4H)3.35−3.47(m,6H)4.50−4.74(m,1H)6.73(d,J=8.59Hz,1H)6.79−6.94(m,3H)7.36(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)7.89−7.97(m,1H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 353.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジンを用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.44(m,3H)2.42(t,J=4.93Hz,4H)3.37−3.50(m,2H)3.55−3.69(m,4H)4.56−4.71(m,1H)6.81−6.99(m,4H)7.78(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.30−8.46(m,1H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 406.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,3H)2.35−2.46(m,4H)3.36−3.45(m,2H)3.59−3.69(m,4H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.80−6.95(m,4H)7.84(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.47(d,J=1.77Hz,1H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 364.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびメチル 6−(ピペラジン−1−イル)ニコチネートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.49(m,3H)2.98−3.16(m,2H)3.16−3.30(m,2H)3.33−3.49(m,2H)3.73−3.85(m,3H)4.23−4.34(m,2H)4.50−4.64(m,2H)4.71(q,J=6.82Hz,1H)6.92−7.11(m,4H)7.98−8.09(m,1H)8.68(d,J=2.27Hz,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 397.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、232を用いて、融点242.6〜248.4℃の淡黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.46(m,3H)2.35−2.47(m,4H)3.38−3.50(m,2H)3.52−3.75(m,4H)4.64(q,J=6.65Hz,1H)6.74−7.01(m,4H)7.92(dd,J=9.09,2.27Hz,1H)8.61(d,J=2.02Hz,1H)10.62(s,1H)12.36−12.66(m,1H)。ESI−MS:m/z 383.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、233およびシクロプロピルメタンアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.13−0.25(m,2H)0.36−0.46(m,2H)0.92−1.05(m,1H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.36−2.46(m,4H)3.10(t,J=6.19Hz,2H)3.38−3.46(m,2H)3.52−3.63(m,4H)4.56−4.72(m,1H)6.77−6.97(m,4H)7.95(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.34(t,J=5.68Hz,1H)8.59(d,J=2.27Hz,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 436.5(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、232およびメチルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.57Hz,3H)2.36−2.46(m,4H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)3.37−3.45(m,2H)3.51−3.63(m,4H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.76−6.94(m,4H)7.91(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)8.16−8.25(m,1H)8.56(d,J=2.27Hz,1H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 396.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、232およびエチルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03−1.15(m,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.35−2.46(m,4H)3.18−3.29(m,2H)3.41(s,2H)3.49−3.65(m,4H)4.64(q,1H)6.76−6.95(m,4H)7.93(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)8.23(t,J=5.43Hz,1H)8.57(d,J=2.27Hz,1H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 410.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびエチル 6−(ピペラジン−1−イル)ニコチネートを用いて、薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23−1.33(m,3H)1.36−1.45(m,3H)2.42(t,J=4.80Hz,4H)3.37−3.47(m,2H)3.58−3.71(m,4H)4.24(q,J=7.07Hz,2H)4.64(q,1H)6.80−6.98(m,4H)7.93(dd,J=9.09,2.27Hz,1H)8.57−8.68(m,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 411.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、232およびイソプロピルアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(d,J=6.57Hz,6H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.37−2.46(m,4H)3.37−3.46(m,2H)3.51−3.63(m,4H)3.99−4.14(m,1H)4.58−4.69(m,1H)6.76−6.95(m,4H)7.88−8.01(m,2H)8.57(d,J=2.27Hz,1H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 424.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびイソインドリンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31−1.48(m,3H)3.71−3.87(m,6H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.83−6.99(m,3H)7.10−7.29(m,4H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 295.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および5−ニトロイソインドリンを用いて、薄黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.47(m,3H)3.73−3.83(m,2H)3.86−3.99(m,4H)4.58−4.69(m,1H)6.88−6.97(m,3H)7.51(d,J=8.08Hz,1H)8.04−8.18(m,2H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 340.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および5−フルオロイソインドリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.50(m,3H)4.43−4.65(m,5H)4.72(q,J=6.74Hz,1H)7.02−7.17(m,3H)7.17−7.36(m,2H)7.44(dd,J=8.21,5.18Hz,1H)10.94(s,2H)。ESI−MS:m/z 313.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(イソインドリン−5−イル)アセトアミドを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.01(s,3H)3.68−3.84(m,6H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.84−6.99(m,3H)7.12(d,J=8.08Hz,1H)7.27−7.38(m,1H)7.49(s,1H)9.88(s,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 352.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(イソインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.72−0.87(m,4H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)1.71−1.84(m,1H)4.40−4.66(m,6H)4.66−4.80(m,1H)7.01−7.17(m,3H)7.31(d,J=8.34Hz,1H)7.47(dd,J=8.46,1.64Hz,1H)7.73(s,1H)10.35(s,1H)10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 378.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(イソインドリン−5−イル)ベンズアミドを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(d,J=6.82Hz,3H)4.54(d,J=5.05Hz,6H)4.72(q,J=6.74Hz,1H)7.01−7.11(m,2H)7.11−7.19(m,1H)7.38(d,J=8.34Hz,1H)7.48−7.72(m,4H)7.86−8.00(m,3H)10.41(s,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 414.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)アセトアミドを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.38−1.50(m,3H)1.99(s,3H)2.87−3.04(m,2H)3.04−3.25(m,2H)3.35−3.47(m,1H)3.67−3.78(m,2H)4.30(br.s.,2H)4.71(q,J=6.65Hz,1H)6.91(d,J=8.84Hz,2H)7.06(d,J=10.61Hz,2H)7.10−7.19(m,1H)7.45(d,J=8.84Hz,2H)9.78(s,1H)10.15(br.s.,1H)10.94(s,1H)。ESI−MS:m/z 395.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)プロピオンアミドを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.00−1.10(m,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.25(q,J=7.58Hz,2H)2.44−2.49(m,3H)2.98−3.11(m,4H)3.37−3.46(m,2H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.80−6.94(m,5H)7.41(d,J=9.09Hz,2H)9.61(s,1H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.67−0.80(m,4H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)1.65−1.79(m,1H)2.44−2.49(m,3H)3.05(br.s.,4H)3.37−3.45(m,2H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.80−6.94(m,5H)7.41(d,J=9.09Hz,2H)9.93(s,1H)10.61(s,1H)。ESI−MS:m/z 421.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13およびN−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミドを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.47(m,3H)3.09(d,J=4.55Hz,4H)3.38−3.47(m,2H)4.58−4.70(m,1H)6.80−6.99(m,5H)7.45−7.65(m,5H)7.86−7.99(m,2H)10.05(s,1H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 457.5(M+H)+。
224のキラルHPLC分離で、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.49(m,4H)3.17−3.29(m,6H)3.42(s,2H)4.58−4.71(m,1H)6.82−6.98(m,5H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.56−10.66(m,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
224のキラルHPLC分離で、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.49(m,4H)3.17−3.29(m,6H)3.42(s,2H)4.58−4.71(m,1H)6.82−6.98(m,5H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.56−10.66(m,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
置換2−ニトロフェノールのアルキル化の一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−3−メチル−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、薄黄褐色の固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.49−1.56(m,3H)2.42(s,3H)3.62(s,3H)4.82(q,J=6.82Hz,1H)8.10(d,J=1.52Hz,1H)8.29(d,J=1.52Hz,1H)9.98(s,1H)。ESI−MS:m/z 268.2(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、メチル 2−(4−ホルミル−2−メチル−6−ニトロフェノキシ)プロパノエートを用いて、黄褐色の固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46(d,J=6.82Hz,3H)2.24(s,3H)4.83(q,J=6.82Hz,1H)7.24(d,J=1.52Hz,1H)7.44(d,J=1.26Hz,1H)9.79−9.83(m,1H)10.90(s,1H)。ESI−MS:m/z 206.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、252および4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.43(m,3H)2.15(s,3H)2.40−2.48(m,4H)3.28−3.33(m,4H)3.37(s,2H)4.58−4.66(m,1H)6.66−6.81(m,2H)7.00(d,J=9.09Hz,2H)7.58(d,J=9.09Hz,2H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 377.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、252および6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.45(m,3H)2.15(s,3H)2.41(t,J=4.93Hz,4H)3.36(s,2H)3.59−3.69(m,4H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.65−6.79(m,2H)6.91(d,J=9.35Hz,1H)7.84(dd,J=9.09,2.27Hz,1H)8.47(d,J=1.77Hz,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 378.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、252およびエチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28(t,J=7.20Hz,3H)1.37−1.45(m,3H)2.16(s,3H)2.46(br.s.,3H)3.30(br.s.,4H)3.37(br.s.,2H)4.23(q,J=7.07Hz,2H)4.57−4.69(m,1H)6.74(d,J=10.36Hz,2H)6.90−7.03(m,2H)7.73−7.83(m,2H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 424.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、252およびエチル 6−(ピペラジン−1−イル)ニコチネートを用いて、融点206.0〜206.5℃のオフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28(t,J=7.07Hz,3H)1.37−1.44(m,3H)2.16(s,3H)2.42(t,J=4.80Hz,4H)3.37(s,2H)3.59−3.69(m,4H)4.24(q,J=7.07Hz,2H)4.58−4.68(m,1H)6.69−6.78(m,2H)6.86(d,J=8.84Hz,1H)7.93(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.60−8.66(m,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 425.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をメチルアミンと反応させることで、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.16(s,3H)2.41−2.49(m,4H)2.73(d,J=4.29Hz,3H)3.19−3.27(m,4H)3.37(s,2H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.74(d,J=9.35Hz,2H)6.92(d,J=9.09Hz,2H)7.70(d,J=9.09Hz,2H)8.06−8.20(m,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をエチルアミンと反応させることで、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.16(s,3H)2.42−2.48(m,4H)3.19−3.29(m,6H)3.37(s,2H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.74(d,J=9.35Hz,2H)6.92(d,J=9.09Hz,2H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 423.5(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をシクロプロピルアミンと反応させることで、融点256.7〜262.8℃の白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.48−0.56(m,2H)0.61−0.69(m,2H)1.41(d,J=6.57Hz,3H)2.16(s,3H)2.41−2.48(m,4H)2.79(tq,J=7.39,3.83Hz,1H)3.18−3.27(m,4H)3.37(s,2H)4.56−4.68(m,1H)6.68−6.81(m,2H)6.91(d,J=9.09Hz,2H)7.69(d,J=8.84Hz,2H)8.13(d,J=4.04Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 435.5(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をメチルアミンと反応させることで、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.16(s,3H)2.42(t,J=4.80Hz,4H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)3.38(s,2H)3.48−3.66(m,4H)4.63(q,J=6.74Hz,1H)6.64−6.89(m,3H)7.91(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.20(q,J=4.29Hz,1H)8.56(d,J=2.27Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 410.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をエチルアミンと反応させることで、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.16(s,3H)2.42(t,J=4.80Hz,4H)3.19−3.29(m,2H)3.37(s,2H)3.49−3.65(m,4H)4.58−4.69(m,1H)6.68−6.88(m,3H)7.93(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)8.23(t,J=5.56Hz,1H)8.57(d,J=2.27Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 424.5(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をシクロプロピルアミンと反応させることで、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.49−0.56(m,2H)0.62−0.70(m,2H)1.41(d,J=6.57Hz,3H)2.16(s,3H)2.35−2.45(m,4H)2.78(tq,J=7.28,3.82Hz,1H)3.36(s,2H)3.45−3.65(m,4H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.64−6.87(m,3H)7.90(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)8.20(d,J=3.79Hz,1H)8.54(d,J=2.27Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 436.5(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、252および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.46(m,3H)2.16(s,3H)2.39−2.47(m,2H)2.57−2.66(m,2H)3.02(d,J=3.03Hz,2H)3.44(s,2H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.14−6.24(m,1H)6.71−6.77(m,2H)7.33−7.41(m,2H)7.41−7.49(m,2H)10.50−10.60(m,1H)。ESI−MS:m/z 383.8(M+H)+。
置換2−ニトロフェノールのアルキル化の一般的手順において、フェノールとして3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、黄色の固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(d,J=6.57Hz,3H)3.66(s,3H)5.27(qd,J=6.78,1.64Hz,1H)8.10−8.18(m,1H)8.31−8.38(m,1H)9.95(d,J=2.02Hz,1H)。ESI−MS:m/z 272.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、メチル 2−(2−フルオロ−4−ホルミル−6−ニトロフェノキシ)プロパノエートを用いて、茶色の固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46−1.53(m,3H)4.90−5.01(m,1H)7.26(s,1H)7.50(dd,J=10.36,1.26Hz,1H)9.83(s,1H)11.16(s,1H)。ESI−MS:m/z 210.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、265および4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、薄茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.43−2.48(m,4H)3.31(br.s.,4H)3.42(s,2H)4.75(q,J=6.74Hz,1H)6.72(s,1H)6.84(dd,J=11.24,1.64Hz,1H)7.01(d,J=9.09Hz,2H)7.58(d,J=8.84Hz,2H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 381.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、265および6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルを用いて、薄茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.49(m,3H)2.42(t,J=4.67Hz,4H)3.42(s,2H)3.65(d,J=4.55Hz,4H)4.75(q,J=6.82Hz,1H)6.72(s,1H)6.79−6.99(m,2H)7.84(dd,J=9.09,2.27Hz,1H)8.47(d,J=2.02Hz,1H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 382.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、265および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、融点214.1〜233.3℃の薄茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20−1.33(m,1H)1.34−1.53(m,3H)2.38−2.48(m,2H)2.56−2.72(m,2H)3.05(br.s.,2H)3.49(br.s.,2H)4.67−4.82(m,1H)6.20(br.s.,1H)6.65−6.96(m,2H)7.26−7.55(m,3H)10.82(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 387.8(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、265およびエチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19−1.34(m,3H)1.40−1.54(m,3H)2.44−2.49(m,4H)3.27−3.32(m,4H)3.39−3.48(m,2H)4.23(q,J=7.07Hz,2H)4.76(q,J=6.74Hz,1H)6.73(s,1H)6.85(dd,J=11.37,1.52Hz,1H)6.97(d,J=9.09Hz,2H)7.78(d,J=9.09Hz,2H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 428.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、269を用いて、茶色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(d,J=6.82Hz,3H)2.81−3.28(m,4H)4.02(br.s.,2H)4.30(br.s.,2H)4.82(d,J=6.57Hz,1H)6.70−7.12(m,3H)7.23(br.s.,1H)7.81(d,J=8.34Hz,2H)10.70(br.s.,1H)11.14(br.s.,1H)12.43(d,J=6.32Hz,1H)。ESI−MS:m/z 400.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、270およびメチルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(d,J=6.57Hz,3H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)3.16−3.28(m,4H)3.42(s,2H)4.76(q,J=6.74Hz,1H)6.73(s,1H)6.84(d,J=11.12Hz,1H)6.93(d,J=8.84Hz,2H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.07−8.20(m,1H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 413.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、270およびエチルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.45(d,J=6.57Hz,3H)3.17−3.28(m,6H)3.42(s,2H)4.76(q,J=6.82Hz,1H)6.73(s,1H)6.85(d,J=11.12Hz,1H)6.93(d,J=8.84Hz,2H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.43Hz,1H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 427.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、270およびシクロプロピルアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.47−0.56(m,2H)0.60−0.69(m,2H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.49(m,4H)2.74−2.86(m,1H)3.24(br.s.,4H)3.42(s,2H)4.75(q,J=6.65Hz,1H)6.73(s,1H)6.80−6.88(m,1H)6.92(d,J=8.84Hz,2H)7.69(d,J=8.84Hz,2H)8.13(d,J=4.04Hz,1H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 439.4(M+H)+。
3−クロロ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(274)の合成:
DMF(150mL)中の3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(25.0g、143mmol)、メチルアミン塩酸塩(11.60g、172mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(41.2g、215mmol)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(32.9g、215mmol)の懸濁液に、4−メチルモルホリン(79mL、716mmol)を23℃で添加した。反応物を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、黄色がかった橙色の溶液を得た。溶液を23℃で一晩撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、H2O(3×100mL)で洗浄し、得られた固体を30℃で真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体(14.24g、76mmol、53.0%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.78(d,J=4.55Hz,3H)7.53(t,J=8.97Hz,1H)7.86(ddd,J=8.59,4.80,2.27Hz,1H)8.04(dd,J=7.20,2.15Hz,1H)8.51−8.65(m,1H)。ESI−MS:m/z 188.0(M+H)+。Mp=108.3−110.0℃。
カルボン酸とのアミンのカップリングのための一般的手順において、エタンアミン塩酸塩および3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体(77%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.12(t,J=7.20Hz,3H)3.28(qd,J=7.16,5.56Hz,2H)7.53(t,J=8.84Hz,1H)7.87(ddd,J=8.72,4.80,2.15Hz,1H)8.06(dd,J=7.33,2.27Hz,1H)8.61(t,J=4.67Hz,1H)。ESI−MS:m/z 202.0(M+H)+。融点=101.7〜101.8℃。
カルボン酸とのアミンのカップリングのための一般的手順において、イソプロピルアミン塩酸塩および3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、白色の固体(81%収率)として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 216(M+H)+。
カルボン酸とのアミンのカップリングのための一般的手順において、シクロプロピルアミンおよび3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、白色の固体(89%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.56(d,J=3.5Hz,1H),8.03(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.85(ddd,J=8.6,4.8,2.3Hz,1H),7.52(t,J=9.0Hz,1H),2.83(tq,J=7.4,3.9Hz,1H),0.66−0.75(m,2H),0.53−0.61ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 214.0(M+H)+。
カルボン酸とのアミンのカップリングのための一般的手順において、メタンアミン塩酸塩および3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体(75%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.78(d,J=4.55Hz,3H)7.55(dt,J=10.61,8.34Hz,1H)7.72(dddd,J=8.59,4.55,2.15,1.39Hz,1H)7.86(ddd,J=11.68,7.89,2.15Hz,1H)8.48−8.59(m,1H)。ESI−MS:m/z 172.1(M+H)+。融点=142.7〜145.0℃。
カルボン酸とのアミンのカップリングのための一般的手順において、エタンアミン塩酸塩および3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体(56%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.12(t,J=7.20Hz,3H)3.28(qd,J=7.24,5.56Hz,2H)7.55(dt,J=10.48,8.40Hz,1H)7.73(m,J=7.33,4.74,2.08,1.14,1.14Hz,1H)7.88(ddd,J=11.75,7.83,2.15Hz,1H)8.58(t,J=4.93Hz,1H)。ESI−MS:m/z 186.1(M+H)+。融点=94.1〜96.2℃。
カルボン酸とのアミンのカップリングのための一般的手順において、シクロプロピルアミンおよび3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体(89%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.52−0.63(m,2H)0.63−0.74(m,2H)2.83(tq,J=7.42,3.98Hz,1H)7.52(dt,J=10.55,8.37Hz,1H)7.66−7.75(m,1H)7.85(ddd,J=11.68,7.89,2.15Hz,1H)8.42−8.60(m,1H)。ESI−MS:m/z 198.1(M+H)+。融点=104.1〜108.4℃。
DCM(150mL)中のエチルアミン(69.4mL、139mmol)およびトリエチルアミン(21.10mL、151mmol)の溶液に、塩化p−フルオロベンゾイル(15.13mL、126mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、有機相を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散させた。有機抽出物を真空内で乾燥させ、黄褐色の固体(21g、100%収率)として表題化合物を得た。
N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(282)の合成。
4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(6g、39.2mmol)の、DMSO(24.0mL)中の溶液に、ピペラジン(16.87g、196mmol)を23℃で添加した。反応物を120℃で68時間撹拌した。反応混合物を氷(261g)中に注ぎ、反応容器をH2O(〜50mL)ですすいだ。次に、セライト(30g)を添加し、濾過を助長した。得られた懸濁液を100℃まで温め、〜40℃まで冷却し、濾過し、温かいH20(4×50mL)ですすいだ。得られた固体を真空内で乾燥させた。濾液を室温で一晩撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、H2O(3×25mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。濁った濾液を中間フリット漏斗(medium fritted funnel)を通して再度濾過し、H2O(3×10mL)ですすいだ。濾液にNaCl(200.1g)を添加し、氷上で冷却し、濾過し、冷たいH2O(3×25mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。精製生成物をH2O(30mL)中で再懸濁し、23℃で30分間撹拌し、濾過し、H2O(3×5mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。精製生成物をACN(25mL)中に再懸濁し、10分間撹拌し、真空内で乾燥させた。この手順を3回繰り返し、白色の固体(5.64g、25.7mmol、65.7%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.29(br.s.,1H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)2.77−2.86(m,4H)3.08−3.18(m,4H)6.91(m,2H)7.69(m,2H)8.13(q,J=4.04Hz,1H)。ESI−MS:m/z 220.2(M+H)+。融点=153.9〜156.5℃。
ピペラジンでの芳香族求核置換反応のための一般的手順において、N−エチル−4−フルオロベンズアミド 281を用いて、白色の固体(77%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.07Hz,3H)2.25(br.s.,1H)2.76−2.86(m,4H)3.09−3.18(m,4H)3.21−3.28(m,2H)6.90(m,J=8.84Hz,2H)7.67−7.75(m,2H)8.11(t,J=5.31Hz,1H)。ESI−MS:m/z 234.2(M+H)+。融点=131.3〜134.4℃。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミドを用いて、オフホワイトの固体(15%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.47−0.58(m,2H)0.58−0.73(m,2H)2.28(br.s.,1H)2.70−2.88(m,5H)3.04−3.21(m,4H)6.90(m,J=9.09Hz,2H)7.69(m,J=8.84Hz,2H)8.12(d,J=3.79Hz,1H)。ESI−MS:m/z 246.2(M+H)+。融点=175.1〜177.2℃。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド 274を用いて、白色の固体(29%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.59−2.70(m,2H)2.73−2.79(m,3H)2.87−2.93(m,2H)2.95−3.01(m,2H)3.03−3.11(m,2H)3.23−4.03(m,1H)7.14−7.23(m,1H)7.77(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)7.85−7.90(m,1H)8.38−8.48(m,1H)。ESI−MS:m/z 254.2(M+H)+。融点=176.4〜189.1℃。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−4−フルオロ−N−エチルベンズアミド 275を用いて、オフホワイトの固体(74%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.24(br.s.,1H)2.81−2.87(m,4H)2.90−2.98(m,4H)3.26(qd,J=7.24,5.56Hz,2H)7.15(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.87(d,J=2.27Hz,1H)8.43(t,J=5.56Hz,1H)。ESI−MS:m/z 268.2(M+H)+。融点=117.3〜118.7℃。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−4−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミド 276を用いて、オフホワイトの固体(51%収率)として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 282.2(M+H)+。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド 277を用いて、白色の固体(77%収率)として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 280.2(M+H)+。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3,4−ジフルオロ−N−メチルベンズアミド 278を用いて、白色の固体(43%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.34(br.s.,1H)2.57−2.66(m,1H)2.72−2.79(m,3H)2.80−2.88(m,3H)2.95−3.04(m,3H)3.07−3.16(m,1H)6.99−7.11(m,1H)7.52−7.65(m,2H)8.29−8.38(m,1H)。ESI−MS:m/z 238.2(M+H)+。融点=174.1〜192.9℃。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3,4−ジフルオロ−N−エチルベンズアミド 279を用いて、白色の固体(80%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.31(br.s.,1H)2.79−2.87(m,4H)2.95−3.03(m,4H)3.26(qd,J=7.20,5.68Hz,2H)7.03(t,J=8.59Hz,1H)7.55−7.65(m,2H)8.35(t,J=5.43Hz,1H)。ESI−MS:m/z 252.2(M+H)+。融点=142.4〜144.9℃。
芳香族求核置換反応のための一般的手順において、N−シクロプロピル−3,4−ジフルオロベンズアミド 280を用いて、白色の固体(33%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.51−0.61(m,2H)0.61−0.71(m,2H)2.55−2.68(m,1H)2.71−2.91(m,5H)2.92−3.09(m,4H)6.97−7.09(m,1H)7.51−7.65(m,2H)8.27(d,J=4.04Hz,1H)。ESI−MS:m/z 264.2(M+H)+。融点=140.9〜143.1℃。
DMSO(10.0mL)中の4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(2.5g、18.50mmol)の溶液に、ピペラジン(7.97g、92mmol)を23℃で添加した。反応物を140℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)中に注ぎ、反応容器をH2O(〜50mL)ですすいだ。得られた懸濁液を濾過し、H2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、白色の固体(2.593g、12.88mmol、69.6%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21−2.30(m,3H)2.57−2.70(m,1H)2.83(s,8H)7.03−7.09(m,1H)7.55−7.62(m,2H)。ESI−MS:m/z 202.1(M+H)+。
THF(25mL)およびMeOH(25mL)中の3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル 292(2.533g、12.59mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボネート(3.09mL、13.47mmol)を10℃で添加した。反応物を10℃で15分間撹拌し、23℃まで温め、18時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、THF(3×5mL)ですすぎ、濾液を真空内で濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,9H)2.28(s,3H)2.83−2.92(m,4H)3.42−3.52(m,4H)7.08−7.13(m,1H)7.57−7.65(m,2H)。ESI−MS:m/z 302.1(M+H)+。
EtOH(比:1.000、50mL)および水(比:1.000、10mL)中のtert−ブチル 4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート 293(3.685g、12.23mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液(8.48mL、162mmol)を23℃で添加した。NaOH溶液を水(比:1.000、2.5mL)ですすぎ、反応物を90℃で10時間撹拌した。反応混合物を23℃まで冷却し、3N HCl(52mL)で中和し、濾過し、H2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体(3.588g、11.20mmol、92%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,9H)2.29(s,3H)2.81−2.90(m,4H)3.42−3.53(m,4H)7.05(d,J=8.08Hz,1H)7.70−7.77(m,2H)12.61(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 321.2(M+H)+。
DMF(8.5mL)中の4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル安息香酸 294(2.0g、6.24mmol)、メタンアミン塩酸塩(0.506g、7.49mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.795g、9.36mmol)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(1.434g、9.36mmol)の懸濁液に、4−メチルモルホリン(3.43mL、31.2mmol)を23℃で添加した。反応物を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、EtOAcですすぎ、真空内で乾燥させ、黄色の油状物(1.90g、5.70mmol、91%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,9H)2.28(s,3H)2.75(d,J=4.55Hz,3H)2.79−2.87(m,4H)3.42−3.52(m,4H)7.03(d,J=8.34Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,2.27Hz,1H)7.64−7.69(m,1H)8.26(q,J=4.46Hz,1H)。ESI−MS:m/z 334.3(M+H)+。
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル安息香酸 294(0.866g、2.70mmol)、エタンアミン塩酸塩(0.264g、3.24mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.777g、4.05mmol)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.621g、4.05mmol)をDMF(3.68mL)中に懸濁し、4−メチルモルホリン(1.486mL、13.52mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。混合有機抽出物を1N HCl(水性、25mL)、NaHCO3(飽和水、25mL)、水(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、真空下で乾燥させ、白色の固体(0.9327g、2.68mmol、99%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6 ,400MHz):δ=8.24(t,J=5.4Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),3.42−3.52(m,4H),3.20−3.27(m,2H),2.78−2.87(m,4H),2.28(s,3H),1.43(s,9H),1.10 ppm(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 348.4(M+H)+。
DMF(6.4mL)中のシクロプロピルアミン(0.389mL、5.62mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.346g、7.02mmol)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(1.075g、7.02mmol)に、4−メチルモルホリン(2.57mL、23.41mmol)を23℃で添加した。反応物を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N HCl(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)、H2O(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、EtOAcですすぎ、真空内で乾燥させ、薄黄色の固体(1.53g、4.26mmol、91%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.51−0.60(m,2H)0.60−0.70(m,2H)1.42(s,9H)2.28(s,3H)2.77−2.87(m,5H)3.41−3.53(m,4H)7.02(d,J=8.08Hz,1H)7.61(dd,J=8.21,1.89Hz,1H)7.64(d,J=1.77Hz,1H)8.25(d,J=4.29Hz,1H)。ESI−MS:m/z 360.3(M+H)+。融点=111.0〜115.4℃。
tert−ブチル 4−(2−メチル−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.90g、5.70mmol)に、ジオキサン中の塩酸溶液(17.10mL、68.4mmol)を23℃で添加した。反応物を23℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液をEt2O(20mL)で希釈し、濾過し、Et2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの吸湿性固体(1.70g、5.55mmol、97%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.28(s,3H)2.72−2.79(m,3H)3.05−3.14(m,4H)3.17−3.28(m,4H)7.06(d,J=8.34Hz,1H)7.64−7.68(m,1H)7.68−7.70(m,1H)8.29−8.39(m,1H)9.36(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 234.2(M+H)+。
tert−ブチル 4−(4−(エチルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート 296(0.9323g、2.68mmol)をジオキサン(8mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された粘度が高い白色沈殿物をエチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、エーテル(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色の固体(0.7528g、2.65mmol、99%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.29(s,3H)3.00−3.14(m,4H)3.16−3.32(m,6H)7.07(d,J=8.34Hz,1H)7.62−7.71(m,2H)8.34(t,J=5.43Hz,1H)9.17(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 248.2(M+H)+。
ジオキサン中のtert−ブチル 4−(4−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート 297(1.490g、4.15mmol)に、ジオキサン中の塩酸溶液(8.72mL、34.9mmol)を23℃で添加した。反応物を23℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液をEt2O(10mL)で希釈し、濾過し、Et2O(3×5mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体(1.37g、4.15mmol、100%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.51−0.61(m,2H)0.61−0.70(m,2H)2.28(s,3H)2.82(tq,J=7.41,3.99Hz,1H)3.02−3.13(m,4H)3.14−3.29(m,4H)7.05(d,J=8.34Hz,1H)7.62−7.69(m,2H)8.32(d,J=4.29Hz,1H)9.38(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 260.2(M+H)+。融点=171.5〜172.8℃。
炭酸カリウム(5.56g、40.3mmol)およびtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(6.92g、37.2mmol)を混合し、メチル 3,4−ジフルオロベンゾエート(5.33g、31.0mmol)を添加し、反応混合物を90℃で1日撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で粉砕し、混合有機抽出物を濾過し、約5〜10mLまで濃縮し、シリカゲル(120gのSiO2、ヘキサン:酢酸エチル 1:0〜4:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色の固体(4.702g、13.90mmol、44.9%収率)として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 339(M+H)+。
tert−ブチル 4−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート 301(4.6g、13.59mmol)を1,4−ジオキサン(68.0mL)中に懸濁し、1N LiOH(68.0mL、68.0mmol)で処理した。反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物をジオキサンの大部分がなくなるまで真空内で濃縮し、粘度の高い沈殿物が得られるまでHCl(4.5N)で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、茶色の固体(4.40g、13.57mmol、100%収率)として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 325(M+H)+。
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸 302(1.1g、3.39mmol)、プロパン−2−アミン(0.241g、4.07mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.975g、5.09mmol)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.779g、5.09mmol)をDMF(13.57mL)中に懸濁し、4−メチルモルホリン(1.864mL、16.96mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合有機抽出物をブライン(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、オフホワイトの固体(1.11g、3.04mmol、89%収率)として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 366(M+H)+。
tert−ブチル 4−(2−フルオロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート 303(1.10g、3.01mmol)をジオキサン(3mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された粘度の高い白色沈殿物をエチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、真空内で乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た。ESI−MS:m/z 302(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、255を用い、続いて、カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られた酸をイソプロピルアミンと反応させることで、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.67(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),4.75(q,J=6.8Hz,1H),4.18(dd,J=14.0,6.7Hz,1H),3.49(s,2H),3.35(br.s.,4H),2.59(br.s.,4H),2.28(s,3H),1.53(d,J=6.8Hz,3H),1.25ppm(d,J=6.6Hz,6H)。ESI−MS:m/z 437(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、15およびエチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28(t,J=7.07Hz,3H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.48(m,4H)3.31(d,J=4.55Hz,4H)3.42(s,2H)4.23(q,J=7.24Hz,2H)4.79(q,J=6.82Hz,1H)6.85(d,J=1.52Hz,1H)6.96(d,J=8.84Hz,2H)7.01(d,J=1.52Hz,1H)7.77(d,J=9.09Hz,2H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 444.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、306を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(d,J=6.82Hz,3H)3.05−3.27(m,4H)3.38−3.44(m,2H)4.05(d,J=12.63Hz,2H)4.31(d,J=4.29Hz,2H)4.87(q,J=6.82Hz,1H)6.97−7.07(m,3H)7.37(s,1H)7.82(d,J=8.59Hz,2H)11.16(s,1H)12.46(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 416.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、307およびメチルアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.49(m,4H)2.73(d,J=4.55Hz,3H)3.24(br.s.,4H)3.42(s,2H)4.79(q,J=6.74Hz,1H)6.86(d,J=1.77Hz,1H)6.93(d,J=8.84Hz,2H)7.01(d,J=1.52Hz,1H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.13(d,J=4.55Hz,1H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 429.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、307およびエチルアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.48(m,4H)3.18−3.28(m,6H)3.42(s,2H)4.79(q,J=6.74Hz,1H)6.86(s,1H)6.93(d,J=8.84Hz,2H)7.01(s,1H)7.71(d,J=8.59Hz,2H)8.17(t,J=5.31Hz,1H)10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 443.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、307およびイソプロピルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.57Hz,6H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.49(m,4H)3.24(br.s.,4H)3.43(s,2H)3.99−4.13(m,1H)4.79(q,J=6.65Hz,1H)6.86(s,1H)6.92(d,J=8.59Hz,2H)7.01(s,1H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)7.90(d,J=7.58Hz,1H)10.83(s,1H)。ESI−MS:m/z 457.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、307およびシクロプロピルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.50−0.56(m,2H)0.62−0.69(m,2H)1.45(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.49(m,4H)2.80(td,J=7.26,3.66Hz,1H)3.25(br.s.,4H)3.43(s,2H)4.80(q,J=6.74Hz,1H)6.87(s,1H)6.92(d,J=8.84Hz,2H)7.01(s,1H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.14(d,J=3.79Hz,1H)10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 455.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、265およびエチル 6−(ピペラジン−1−イル)ニコチネートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.84(s,1H),8.58−8.67(m,1H),7.94(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.79−6.92(m,2H),6.73(s,1H),4.76(q,J=6.8Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.58−3.72(m,4H),3.42(s,2H),2.44(t,J=4.8Hz,4H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.29ppm(t,J=7.1Hz,3H)。ESI−MS:m/z 429.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、312を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=12.53(br.s.,1H),10.84(s,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),6.85(d,J=9.6Hz,2H),6.73(s,1H),4.76(q,J=6.7Hz,1H),3.64(br.s.,4H),3.42(s,2H),2.44(br.s.,4H),1.45ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 401.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、313およびメチルアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=11.16(s,1H),8.63(d,J=2.3Hz,1H),8.32(d,J=4.5Hz,1H),8.03(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.09(dd,J=11.1,1.8Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),6.85(s,1H),4.84(q,J=6.7Hz,1H),4.53(d,J=10.4Hz,2H),4.30(s,2H),3.42(br.s.,2H),2.99−3.28(m,4H),2.76(d,J=4.3Hz,3H),1.48ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 414.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、313およびエチルアミン塩酸塩を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.82(br.s.,1H),8.58(d,J=2.3Hz,1H),8.24(t,J=5.4Hz,1H),7.94(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.77−6.90(m,2H),6.73(s,1H),4.69−4.82(m,1H),3.53−3.64(m,4H),3.42(s,2H),3.19−3.31(m,2H),2.44(t,J=4.8Hz,4H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.10ppm(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 428.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、313およびイソプロピルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.76(s,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),7.81−7.95(m,2H),6.71−6.83(m,2H),6.66(s,1H),4.69(q,J=6.8Hz,1H),3.91−4.09(m,1H),3.44−3.60(m,4H),3.35(s,2H),2.37(t,J=4.7Hz,4H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.07ppm(d,J=6.6Hz,6H)。ESI−MS:m/z 442.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、313およびシクロプロピルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.76(s,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.13(d,J=4.0Hz,1H),7.84(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),6.70−6.83(m,2H),6.64(d,J=11.4Hz,1H),4.69(q,J=6.8Hz,1H),3.44−3.57(m,4H),3.35(s,2H),2.72(td,J=7.2,3.8Hz,1H),2.36(t,J=4.8Hz,4H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),0.54−0.67(m,2H),0.40−0.52ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 440.4(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−2−メチル−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、白色の固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(d,J=6.82Hz,3H)2.66(s,3H)3.70(s,3H)5.47(q,J=6.82Hz,1H)7.26(s,1H)8.36(s,1H)10.11。ESI−MS:m/z 268.2(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、318を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)2.54(s,3H)4.76−4.83(m,1H)6.93(s,1H)7.31(s,1H)10.11(s,1H)10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 206.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、319および1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.23(s,3H)2.46−2.50(m,4H)3.07−3.14(m,4H)3.34−3.42(m,2H)4.57−4.63(m,1H)6.77(s,1H)6.83(s,1H)6.93(m,2H)7.22(m,2H)10.50(s,1H)。ESI−MS:m/z 386.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、319および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.22(s,3H)2.41−2.48(m,2H)2.60−2.65(m,2H)3.04−3.10(m,2H)3.39−3.48(m,2H)4.57−4.63(m,1H)6.19−6.23(m,1H)6.77(s,1H)6.86(s,1H)7.38(m,2H)7.45(m,2H)10.49(s,1H)。ESI−MS:m/z 383.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、319および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=6.57Hz,3H)1.52−1.64(m,2H)1.68−1.77(m,2H)2.00−2.09(m,2H)2.22(s,3H)2.52−2.56(m,1H)2.85−2.92(m,2H)3.34−3.40(m,2H)4.56−4.63(m,1H)6.76(s,1H)6.82(s,1H)7.27(m,2H)7.34(m,2H)10.48(s,1H)。ESI−MS:m/z 385.3(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−2−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、白色の固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51(d,J=6.82Hz,3H)2.50(s,3H)3.69(s,3H)5.40(q,J=6.82Hz,1H)7.29(d,J=9.09Hz,1H)8.00(d,J=8.84Hz,1H)10.12(s,1H)。ESI−MS:m/z 268.2(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、323を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物が得られる:ESI−MS:m/z 206.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、324および1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40(d,J=6.57Hz,3H)2.24(s,3H)2.43−2.49(m,4H)3.04−3.12(m,4H)3.36−3.46(m,2H)4.51−4.58(m,1H)6.77(d,J=8.08Hz,1H)6.84(d,J=8.34Hz,1H)6.92(m,2H)7.21(m,2H)10.13(s,1H)。ESI−MS:m/z 386.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、324および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.24(s,3H)2.37−2.46(m,2H)2.58−2.65(m,2H)3.01−3.07(m,2H)3.43−3.52(m,2H)4.55(q,J=6.65Hz,1H)6.15−6.22(m,1H)6.77(d,J=8.08Hz,1H)6.86(d,J=8.08Hz,1H)7.34−7.40(m,2H)7.41−7.48(m,2H)10.13(s,1H)。ESI−MS:m/z 383.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、324および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40(d,J=6.57Hz,3H)1.46−1.64(m,2H)1.64−1.77(m,2H)1.97−2.08(m,2H)2.24(s,3H)2.51−2.55(m,1H)2.83−2.92(m,2H)3.34−3.41(m,2H)4.51−4.57(m,1H)6.76(d,J=8.08Hz,1H)6.83(d,J=8.08Hz,1H)7.26(m,2H)7.32(m,2H)10.12(s,1H)。ESI−MS:m/z 385.3(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、白色の固体として表題化合物が得られる:ESI−MS:m/z 272.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、328を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46(d,J=6.82Hz,3H)4.89(q,J=6.82Hz,1H)7.11(d,J=11.12Hz,1H)7.29(d,J=6.82Hz,1H)10.09(s,1H)10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 210.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、328および1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.50−2.54(m,4H)3.07−3.16(m,4H)3.42−3.51(m,2H)4.69(q,J=6.82Hz,1H)6.88(d,J=10.36Hz,1H)6.90−6.96(m,3H)7.18−7.25(m,2H)10.64(s,1H)。ESI−MS:m/z 390.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、328および4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.41−2.48(m,2H)2.60−2.69(m,2H)3.04−3.11(m,2H)3.54(s,2H)4.69(q,J=6.65Hz,1H)6.18−6.22(m,1H)6.88(d,J=10.36Hz,1H)6.96(d,J=7.33Hz,1H)7.36−7.40(m,2H)7.42−7.47(m,2H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 387.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、328および4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)1.52−1.77(m,4H)2.00−2.11(m,2H)2.51−2.55(m,1H)2.85−2.94(m,2H)3.40−3.48(m,2H)4.69(q,J=6.82Hz,1H)6.86(d,J=10.36Hz,1H)6.93(d,J=7.07Hz,1H)7.26(m,2H)7.34(m,2H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 389.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、328およびエチル 4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28(t,J=7.20Hz,3H)1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.50−2.55(m,4H)3.26−3.33(m,4H)3.43−3.52(m,2H)4.23(q,J=7.07Hz,2H)4.66−4.73(m,1H)6.88(d,J=10.36Hz,1H)6.92−7.00(m,3H)7.75−7.80(m,2H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 428.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順において、333を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.50(m,3H)3.14−3.38(m,5H)3.40−3.51(m,3H)3.94−4.13(m,1H)4.29−4.44(m,1H)4.62−4.83(m,1H)6.87−7.17(m,4H)7.70−7.88(m,2H)10.54−10.72(m,1H)11.02(br.s.,1H)12.39(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 400.2(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、334およびメチルアミン塩酸塩を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.56(m,4H)2.74(d,J=4.29Hz,3H)3.19−3.27(m,4H)3.47(s,2H)4.70(q,J=6.65Hz,1H)6.86−6.97(m,4H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.14(q,J=4.13Hz,1H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 413.3(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、334およびエチルアミン塩酸塩を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.56(m,4H)3.16−3.29(m,6H)3.42−3.53(m,2H)4.70(q,J=6.65Hz,1H)6.85−6.98(m,4H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 427.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、334およびイソプロピルアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.57Hz,6H)1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.57(m,4H)3.17−3.28(m,4H)3.43−3.53(m,2H)4.06(dq,J=13.67,6.64Hz,1H)4.70(q,J=6.74Hz,1H)6.85−6.98(m,4H)7.72(d,J=8.84Hz,2H)7.90(d,J=7.83Hz,1H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 441.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、334およびイソプロピルアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.49−0.56(m,2H)0.61−0.69(m,2H)1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.58(m,4H)2.74−2.83(m,1H)3.17−3.28(m,4H)3.42−3.52(m,2H)4.69(q,J=6.99Hz,1H)6.84−6.99(m,4H)7.69(d,J=8.84Hz,2H)8.13(d,J=4.04Hz,1H)10.64(s,1H)。ESI−MS:m/z 439.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、328および4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.50(m,4H)3.27−3.33(m,4H)3.43−3.51(m,2H)4.70(q,J=6.65Hz,1H)6.88(d,J=10.36Hz,1H)6.94(d,J=7.33Hz,1H)7.01(m,2H)7.58(m,2H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 381.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、328および6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.41−2.48(m,4H)3.43−3.51(m,2H)3.60−3.69(m,4H)4.69(q,J=6.82Hz,1H)6.88(d,J=10.36Hz,1H)6.90−6.95(m,2H)7.84(dd,J=9.09,2.27Hz,1H)8.46−8.49(m,1H)10.65(s,1H)。ESI−MS:m/z 382.3(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして2−フルオロ−4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、白色の固体として表題化合物が得られる:ESI−MS:m/z 272.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、341を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(d,J=6.82Hz,3H)4.89(q,J=6.82Hz,1H)6.99(d,J=8.59Hz,1H)7.44(dd,J=8.46,7.45Hz,1H)10.07(s,1H)11.16(s,1H)。ESI−MS:m/z 210.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、342および1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.57Hz,3H)2.46−2.50(m,4H)3.06−3.15(m,4H)3.51(s,2H)4.67−4.74(m,1H)6.80(d,J=8.34Hz,1H)6.89−6.97(m,3H)7.18−7.24(m,2H)10.84(s,1H)。ESI−MS:m/z 390.3(M+H)+。
100mLの丸底フラスコに、DMF(26.7mL)中の4−(クロロメチル)−2−ニトロフェノール(1.0g、5.33mmol)、1H−インダゾール(0.630g、5.33mmol)、および炭酸カリウム(0.884g、6.40mmol)を添加した。混合物を23℃で18時間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させた。粗固体をISCOフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75%のEtOAc;40g カラム)を介して精製し、黄色の固体(341mg、24%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.50(d,J=1.0Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.68−7.72(m,1H),7.56−7.61(m,1H),7.48(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.5,7.2Hz,2H),7.00−7.06(m,1H),5.62ppm(s,2H)。ESI−MS:m/z 270.2(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−((2H−インダゾール−2−イル)メチル)−2−ニトロフェノール、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、薄黄色の固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51(d,J=6.82Hz,3H)3.66(s,3H)5.24(q,J=6.82Hz,1H)5.66(s,2H)7.00−7.08(m,1H)7.19−7.29(m,2H)7.54−7.63(m,2H)7.71(d,J=8.34Hz,1H)7.94(d,J=2.02Hz,1H)8.52(s,1H)。ESI−MS:m/z 356.2(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、344Bを用いて、オフホワイトの固体が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.38(d,J=6.82Hz,3H)4.62(q,J=6.99Hz,1H)5.55(s,2H)6.85(s,1H)6.94(s,2H)7.03(t,J=7.58Hz,1H)7.22(t,J=7.07Hz,1H)7.58(d,J=8.84Hz,1H)7.70(d,J=8.08Hz,1H)8.45(s,1H)10.64(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 294.2(M+H)+。
微量成分として344Aの精製物から単離した:ESI−MS:m/z 270.2(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−((1H−インダゾール−1−イル)メチル)−2−ニトロフェノール 345A、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、薄黄色の固体として表題化合物が得られる:ESI−MS:m/z 356.2(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、345Bを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(d,J=6.82Hz,3H)4.59(q,J=6.82Hz,1H)5.57(s,2H)6.76−6.78(m,1H)6.82−6.90(m,2H)7.11−7.16(m,1H)7.35−7.40(m,1H)7.69(dq,J=8.49,0.96Hz,1H)7.77(dt,J=8.08,1.01Hz,1H)8.10(d,J=1.01Hz,1H)10.58(s,1H)。ESI−MS:m/z 294.2(M+H)+。
トルエン(比:5.00、5mL)および水(比:1.000、1.0mL)中の三塩基性リン酸カリウム(0.141g、0.665mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(0.049g、0.332mmol)、8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 15(0.05g、0.222mmol)の懸濁液に、PdOAc2(3.73mg、0.017mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.016g、0.033mmol)を23℃で添加した。反応物を110℃で14時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)中に注ぎ、Et2O(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、有機相を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散させた。得られた粗物質をDCM(0.25mL)中で再構成し、1〜5% MeOH:DCMの勾配溶出を用いて、中圧クロマトグラフィーを介して精製した。適当な画分を混合し、溶媒を、回転蒸発を介して除去した。後期の溶出画分を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体(0.0283g、0.122mmol、55.2%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.69−0.81(m,2H)0.91−1.04(m,2H)1.48(d,J=6.57Hz,3H)2.15(tt,J=8.49,5.15Hz,1H)4.85(q,J=6.82Hz,1H)7.13(d,J=1.77Hz,1H)7.19(d,J=1.77Hz,1H)9.79(s,1H)10.89(s,1H)。ESI−MS:m/z 232.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、346AおよびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 283を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.60−0.70(m,2H)0.88−0.94(m,2H)1.09(t,J=7.07Hz,3H)1.43(d,J=6.57Hz,3H)2.04−2.12(m,1H)2.41−2.49(m,4H)3.17−3.29(m,6H)3.36(s,2H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.41(d,J=1.52Hz,1H)6.69(d,J=1.77Hz,1H)6.92(m,J=9.09Hz,2H)7.71(m,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 449.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、346AおよびN−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 282を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.60−0.71(m,2H)0.87−0.95(m,2H)1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.04−2.12(m,1H)2.40−2.48(m,4H)2.73(d,J=4.55Hz,3H)3.18−3.26(m,4H)3.36(s,2H)4.61−4.67(m,1H)6.41(d,J=1.77Hz,1H)6.69(d,J=1.77Hz,1H)6.93(m,2H)7.69(m,2H)8.14(q,J=4.21Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 435.4(M+H)+。融点=256.1〜258.6℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、346AおよびN−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 284を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.50−0.57(m,2H)0.61−0.70(m,4H)0.89−0.95(m,2H)1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.03−2.12(m,1H)2.40−2.49(m,4H)2.76−2.83(m,1H)3.19−3.26(m,4H)3.37(br.s.,2H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.41(d,J=1.52Hz,1H)6.67−6.73(m,1H)6.91(m,J=8.84Hz,2H)7.70(m,J=8.59Hz,2H)8.17(d,J=3.54Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 461.4(M+H)+。融点=202.5〜207.3℃。
トルエン(比:4.00、16mL)および水(比:1.000、4.0mL)中の三塩基性リン酸カリウム(0.564g、2.66mmol)、フェニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.245g、1.330mmol)、および8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 15(0.2g、0.886mmol)の溶液に、PdOAc2(0.015g、0.066mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.062g、0.133mmol)を23℃で添加した。反応物を115℃で42時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)中に注ぎ、Et2O(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、有機相を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散させた。得られた粗物質を、CH2Cl2/MeOHの勾配溶出を用いて、中圧クロマトグラフィーを介して精製した。適当な画分を合わせ、回転蒸発を介して濃縮した。不純物質をDMSO(1.0mL)中で再構成し、45〜70% ACN:0.05% TFA(水性)の勾配溶出を用いて、質量トリガ分取LCMSを介して精製した。初期の画分を合わせ、溶媒を、回転蒸発を介して除去した。精製生成物を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体(0.0459g、0.172mmol、19.37%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)4.85−4.92(m,1H)7.38−7.43(m,2H)7.46−7.51(m,2H)7.57−7.62(m,2H)7.64(d,J=2.02Hz,1H)9.91(s,1H)11.04(s,1H)。ESI−MS:m/z 268.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、349AおよびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド283を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.55(m,4H)3.19−3.30(m,6H)3.48(s,2H)4.67(q,J=6.57Hz,1H)6.87−6.97(m,4H)7.31−7.38(m,1H)7.40−7.47(m,2H)7.51−7.56(m,2H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)8.17(t,J=5.68Hz,1H)10.72(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 485.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、349AおよびN−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド282を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.57(m,4H)2.73(d,J=4.55Hz,3H)3.18−3.29(m,4H)3.48(s,2H)4.70(q,J=6.65Hz,1H)6.90−6.96(m,4H)7.32−7.37(m,1H)7.41−7.46(m,2H)7.51−7.56(m,2H)7.66−7.72(m,2H)8.13(q,J=4.38Hz,1H)10.71(s,1H)。ESI−MS:m/z 471.4(M+H)+。融点=184.9〜188.9℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、349AおよびN−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 284を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.48−0.59(m,2H)0.59−0.69(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.56(m,4H)2.75−2.82(m,1H)3.19−3.29(m,4H)3.48(s,2H)4.70(q,J=6.74Hz,1H)6.92(m,4H)7.32−7.37(m,1H)7.41−7.46(m,2H)7.51−7.57(m,2H)7.69(d,J=9.09Hz,2H)8.13(d,J=4.04Hz,1H)10.71(s,1H)。ESI−MS:m/z 497.3(M+H)+。融点=217.0〜223.5℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、346Aおよび4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.58−0.71(m,2H)0.85−0.96(m,2H)1.42(d,J=6.82Hz,3H)2.05−2.12(m,1H)2.38−2.48(m,4H)3.27−3.32(m,4H)3.36(s,2H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.41(d,J=1.52Hz,1H)6.68(d,J=1.77Hz,1H)7.00(m,J=9.09Hz,2H)7.57(m,2H)10.56(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 403.4(M+H)+。融点=194.3〜195.5℃。
トルエン(比:5.00、20mL)および水(比:1.000、4.0mL)中の三塩基性リン酸カリウム(0.564g、2.66mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(0.263g、1.330mmol)、8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 15(0.2g、0.886mmol)の懸濁液に、PdOAc2(0.015g、0.066mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.062g、0.133mmol)を23℃添加した。反応物を115℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)中に注ぎ、Et2O(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、有機相を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散させた。得られた粗物質をDCM(1.0mL)中で再構成し、1〜5% MeOH:DCMの勾配溶出を用いて、中圧クロマトグラフィーを介して精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を、回転蒸発を介して除去した。後期の溶出画分を真空内で乾燥させ、黄色の固体を得た。黄色の固体をIPA(1.0mL)中に再懸濁し、還流加熱し溶液を得、室温まで冷却し、濾過し、IPAですすぎ、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体(0.0704g、0.250mmol、28.2%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(d,J=6.82Hz,3H)3.98(s,2H)4.75−4.81(m,1H)7.16−7.32(m,6H)7.45(d,J=2.02Hz,1H)9.80(s,1H)10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 282.2(M+H)+。融点=163.2〜166.1℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、353AおよびN−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 282を用いて、薄灰色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(d,J=6.82Hz,3H)2.42−2.49(m,4H)2.74(d,J=4.29Hz,3H)3.16−3.28(m,4H)3.38(s,2H)3.89(s,2H)4.54−4.60(m,1H)6.73−6.82(m,2H)6.92(m,2H)7.14−7.19(m,1H)7.19−7.23(m,2H)7.24−7.30(m,2H)7.70(m,2H)8.14(q,J=4.29Hz,1H)10.60(s,1H)。ESI−MS:m/z 485.4(M+H)+。融点=227.0〜230.9℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、353AおよびN−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 284を用いて、薄灰色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.49−0.55(m,2H)0.62−0.69(m,2H)1.31(d,J=6.82Hz,3H)2.42−2.49(m,4H)2.75−2.82(m,1H)3.17−3.25(m,4H)3.38(s,2H)3.89(s,2H)4.57(q,J=6.74Hz,1H)6.73−6.82(m,2H)6.91(d,J=9.09Hz,2H)7.14−7.19(m,1H)7.19−7.24(m,2H)7.24−7.30(m,2H)7.69(d,J=9.09Hz,2H)8.14(d,J=4.04Hz,1H)10.60(s,1H)。ESI−MS:m/z 511.4(M+H)+。融点=192.3〜203.2℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、353AおよびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 283を用いて、薄灰色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.32(d,J=6.82Hz,3H)2.41−2.49(m,4H)3.16−3.29(m,6H)3.38(s,2H)3.89(s,2H)4.53−4.60(m,1H)6.75−6.82(m,2H)6.93(m,2H)7.14−7.19(m,1H)7.19−7.23(m,2H)7.24−7.29(m,2H)7.71(m,2H)8.17(t,J=5.68Hz,1H)10.59(s,1H)。ESI−MS:m/z 499.4(M+H)+。融点=198.1〜205.7℃
トルエン(比:5.00、20mL)および水(比:1.000、4.0mL)中の三塩基性リン酸カリウム(0.564g、2.66mmol)、アリルトリフルオロホウ酸カリウム(0.197g、1.330mmol)、および8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 15(0.2g、0.886mmol)の溶液に、PdOAc2(0.015g、0.066mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.062g、0.133mmol)を23℃で添加した。反応物を115℃で48時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)中に注ぎ、Et2O(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、有機相を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散させた。得られた粗物質をDCM(0.25mL)中で再構成し、1〜5% MeOH:DCMの勾配溶出を用いて、中圧クロマトグラフィーを介して精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を、回転蒸発を介して除去した。不純物質をDMSO(1.0mL)中で再構成し、45〜70% ACN:0.05% TFA(水性)の勾配溶出を用いて、質量トリガ分取LCMSを介して精製した。収集画分を合わせ、回転蒸発を介して溶媒を除去し、オフホワイトの固体(0.007g、0.030mmol、3.41%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(d,J=6.82Hz,3H)3.38−3.42(m,2H)4.82(q,J=6.82Hz,1H)5.06−5.12(m,2H)5.91−6.01(m,1H)7.28(d,J=2.02Hz,1H)7.42(d,J=2.02Hz,1H)9.82(s,1H)10.93(s,1H)。ESI−MS:m/z 232.2(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、356AおよびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 283を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.39(d,J=6.82Hz,3H)2.43−2.49(m,4H)3.18−3.29(m,6H)3.30−3.32(m,2H)3.39(s,2H)4.61(q,J=6.82Hz,1H)5.01−5.07(m,2H)5.93(m,J=16.86,10.17,6.57,6.57Hz,1H)6.77(d,J=2.02Hz,1H)6.73(d,J=2.02Hz,1H)6.92(m,2H)7.71(m,2H)8.18(t,J=5.56Hz,1H)10.60(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 449.4(M+H)+。
20mLのシンチレーションバイアルに、((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)トリフルオロホウ酸カリウム(280mg、1.050mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(28.6mg、0.060mmol)、炭酸セシウム(977mg、3.00mmol)、および酢酸パラジウム(II)(6.73mg、0.030mmol)、続いて、THF(4.0mL)および水(0.4mL)中の6−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(228mg、1.000mmol)の溶液を添加した。混合物を80℃で18時間加熱した。反応物をさらに24時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、分取HPLC(15〜40%の水中アセトニトリル)で精製した。適当な画分を収集し、真空内で濃縮し、オフホワイトの固体(114mg、0.328mmol、32.8%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,9H)2.94−3.08(m,4H)3.30(d,J=9.85Hz,2H)4.03(d,J=11.12Hz,2H)4.26(br.s.,2H)4.62(s,2H)6.98(s,1H)7.04(s,2H)11.00(s,1H)。ESI−MS:m/z 348.2(M+H)+。
置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)プロパン−1−オン、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、金色の油状物として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03−1.10(m,3H)1.44(d,J=6.82Hz,3H)3.00−3.12(m,2H)3.59(s,3H)4.56(q,J=6.82Hz,1H)8.07(d,J=2.53Hz,1H)8.34(d,J=2.53Hz,1H)。ESI−MS:m/z 361.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、358Aを用いて、黒色の固体として表題化合物が得られる:ESI−MS:m/z 300.1(M+H)+。
20mLのシンチレーションバイアルに、TFA(7.0mL)中の6−ブロモ−2−メチル−8−プロピオニル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 358B(517mg、1.734mmol)およびトリエチルシラン(0.554mL、3.47mmol)を添加し、40℃で4時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)中に取り込み、飽和NaHCO3水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をISCOフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−100% EtOAc;40g カラム)を介して精製した。収集画分から、黄色の固体(249mg、0.876mmol、50.5%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=10.69(s,1H),6.98(d,J=2.5Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),4.65(q,J=6.8Hz,1H),1.48−1.58(m,2H),1.38(d,J=6.8Hz,5H),0.87ppm(t,J=7.3Hz,3H)。ESI−MS:m/z 284.1(M+H)+。
20mLのシンチレーションバイアルに、((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)トリフルオロホウ酸カリウム(141mg、0.528mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(XPhos)(14.39mg、0.030mmol)、炭酸セシウム(492mg、1.510mmol)、および酢酸パラジウム(II)(3.39mg、0.015mmol)、続いて、THF(2.0mL)および水(0.2mL)中の6−ブロモ−2−メチル−8−プロピル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 358C(143mg、0.503mmol)の溶液を添加した。混合物を80℃で18時間加熱した。混合物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−75% EtOAc;40g カラム)を介して精製した。収集画分から、金色の油状物(94mg、0.233mmol、46.3%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.54(s,1H),6.71(d,J=1.5Hz,2H),4.56−4.64(m,1H),3.34(s,4H),3.25−3.32(m,4H),2.28(t,J=4.9Hz,4H),1.47−1.60(m,2H),1.39(d,J=6.8Hz,12H),1.18ppm(t,J=7.1Hz,3H).ESI−MS:m/z 404.4(M+H)+。
20mLのシンチレーションバイアルに、DCM(2.0mL)中のtert−ブチル 4−((2−メチル−3−オキソ−8−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート 358D(90mg、0.223mmol)およびTFA(2.0mL、26.0mmol)を添加し、23℃で1時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、MeOH中に取り込み、PL−HCO3 MP樹脂カラムを通して濾過し、遊離塩基を得た。MeOH濾液を真空内で濃縮し、黄色の固体(68mg、0.224mmol、100%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.88(t,J=7.33Hz,3H)1.38(d,J=6.82Hz,3H)1.53(dt,2H)2.43−2.49(m,4H)2.52(br.s.,2H)3.00(d,J=4.29Hz,4H)3.33(br.s.,1H)3.39(s,2H)4.60(q,J=6.74Hz,1H)6.63−6.76(m,2H)10.58(s,1H)。ESI−MS:m/z 304.3(M+H)+。
20mLのシンチレーションバイアルに、DMSO(1.104mL)中の2−メチル−6−(ピペラジン−1−イルメチル)−8−プロピル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 358E(67mg、0.221mmol)および4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(50.7mg、0.331mmol)を添加し、120℃で4時間撹拌した。DBU(0.133mL、0.883mmol)を添加し、反応混合物を120℃で18時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮してDBUを除去し、次いで、K2CO3(61.0mg、0.442mmol)を添加した。混合物を120℃で一晩加熱した。反応物を、続いて濾過し、粗物質を分取HPLC(20〜45%の水中アセトニトリル)で精製した。適当な画分を収集し、真空内で濃縮し、黄色の固体(18mg、0.041mmol、18.67%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.89(s,1H),10.73(br.s.,1H),8.04(br.s.,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(s,1H),6.95−7.04(m,2H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),4.66−4.72(m,1H),4.64(d,J=6.6Hz,2H),3.26(t,J=7.1Hz,2H),3.03(q,J=6.7Hz,2H),2.30−2.45(m,3H),1.61−1.67(m,2H),1.55(d,J=6.8Hz,5H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),0.86−0.93ppm(m,3H)。ESI−MS:m/z 437.4(M+H)+。
20mLのシンチレーションバイアルに、DCM(2.5mL)中の8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 17(111mg、0.502mmol)および三臭化ホウ素(2.0mL、2.000mmol)を添加し、−10℃で1時間撹拌し、次いで、23℃までゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応物をMeOHで反応停止処理し、EtOAc中に取り込み、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮し、黄褐色の固体(100mg、0.483mmol、96%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(d,J=6.82Hz,3H)4.75(q,J=6.82Hz,1H)6.92(d,J=2.02Hz,1H)7.03(d,J=1.77Hz,1H)9.74(s,1H)9.98(br.s.,1H)10.85(s,1H)。ESI−MS:m/z 208.0(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、359AおよびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 283を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03(t,J=7.07Hz,3H)1.37(d,J=6.82Hz,3H)2.90−3.13(m,4H)3.13−3.24(m,2H)3.33(br.s.,2H)3.92(d,J=12.63Hz,2H)4.16(br.s.,2H)4.57(q,J=6.65Hz,1H)6.43(d,J=1.77Hz,1H)6.57(d,J=1.52Hz,1H)6.94(d,J=8.84Hz,2H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.18(t,J=5.43Hz,1H)9.66(d,J=9.35Hz,1H)10.75(s,1H)。ESI−MS:m/z 425.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17およびN−エチル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミドを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)1.41(d,J=6.57Hz,3H)2.54(br.s.,4H)3.11(br.s.,4H)3.21−3.31(m,2H)3.43(s,2H)3.78(s,3H)4.59(q,J=6.82Hz,1H)6.52(d,J=1.26Hz,1H)6.64(d,J=1.26Hz,1H)7.01−7.11(m,1H)7.55−7.66(m,2H)8.36(t,J=5.43Hz,1H)10.58(s,1H)。ESI−MS:m/z 457.4(M+H)+。融点=228〜229℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.58(s,1H),8.44(t,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=1.5Hz,1H),6.53(d,J=1.8Hz,1H),4.54−4.63(m,1H),3.78(s,3H),3.44(s,2H),3.21−3.31(m,2H),3.06(br.s.,4H),2.55(br.s.,4H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),1.11ppm(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 473.3(M+H)+;融点=119〜121℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17およびN,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 298を用いて、白色の固体として表題化合物を得た;1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.57(s,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H),7.54−7.66(m,2H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.64(d,J=1.8Hz,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),4.52−4.65(m,1H),3.77(s,3H),3.43(s,2H),2.89(br.s.,4H),2.74(d,J=4.5Hz,3H),2.53−2.57(m,4H),2.26(s,3H),1.40ppm(d,J=6.8Hz,3H)。ESI−MS:m/z 439.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17およびN−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 299を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=9.81(s,1H),8.26(t,J=5.6Hz,1H),7.55−7.69(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=1.8Hz,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),4.51−4.65(m,1H),3.77(s,3H),3.43(s,2H),3.19−3.29(m,2H),2.89(br.s.,4H),2.51−2.57(m,4H),2.26(s,3H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.09ppm(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 453.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17およびN−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 300を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:ESI−MS:m/z 465.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および3−フルオロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 289を用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.58(m,4H)2.75(d,J=4.55Hz,3H)3.03−3.18(m,4H)3.42(s,2H)3.77(s,3H)4.58(q,J=6.82Hz,1H)6.52(d,J=1.52Hz,1H)6.61−6.66(m,1H)7.05(t,J=8.72Hz,1H)7.54−7.64(m,2H)8.33(q,J=4.38Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 443.4(M+H)+。融点=240.9〜244.1℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および3−クロロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 285を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.61(m,4H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)2.97−3.14(m,4H)3.43(s,2H)3.77(s,3H)4.55−4.62(m,1H)6.52(d,J=1.77Hz,1H)6.64(d,J=1.52Hz,1H)7.19(d,J=8.34Hz,1H)7.76(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)7.86(d,J=2.27Hz,1H)8.42(q,J=4.38Hz,1H)10.58(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 459.3(M+H)+。融点=199.7〜202.7℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、12および3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(t,J=7.20Hz,3H)2.95−3.10(m,2H)3.16−3.34(m,4H)3.38−3.62(m,4H)4.37(br.s.,2H)4.64(s,2H)7.00−7.12(m,3H)7.27(d,J=8.34Hz,1H)7.82(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.94(d,J=2.02Hz,1H)8.50(t,J=5.43Hz,1H)11.01(s,1H)。ESI−MS:m/z 429.4(M+H)+。
置換2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド、およびアルキル化剤としてメチル 2−ブロモアセテートを用いて、暗橙色の油状物として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.66(s,3H)3.97(s,3H)4.98(s,2H)7.83(d,J=1.77Hz,1H)8.05(d,J=1.77Hz,1H)9.97(s,1H)。ESI−MS:m/z 270.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、368を用いて、茶色の固体として表題化合物が得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.85(s,3H)4.68(s,2H)7.07(d,J=1.52Hz,1H)7.24(d,J=1.26Hz,1H)9.81(s,1H)10.96(s,1H)。ESI−MS:m/z 208.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、369および3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(t,J=7.20Hz,3H)2.97−3.12(m,2H)3.17−3.34(m,4H)3.38−3.62(m,4H)3.78−3.88(m,3H)4.35(d,J=4.55Hz,2H)4.59(s,2H)6.68(s,1H)6.89(s,1H)7.28(d,J=8.59Hz,1H)7.82(dd,J=8.34,1.77Hz,1H)7.94(d,J=2.02Hz,1H)8.50(t,J=5.31Hz,1H)10.95(s,1H)。ESI−MS:m/z 459.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、13および3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.51−2.62(m,4H)2.92−3.18(m,4H)3.20−3.31(m,2H)3.44(s,2H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.84−6.94(m,3H)7.18(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)7.88(d,J=2.02Hz,1H)8.43(t,J=5.56Hz,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 443.3(M+H)+。融点=238.8〜242.9℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17およびN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 291を用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.58(s,1H),8.32(d,J=4.3Hz,1H),7.54−7.63(m,2H),7.04(t,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=1.5Hz,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),4.55−4.62(m,1H),3.77(s,3H),3.42(s,2H),3.11(br.s.,4H),2.81(ttd,J=7.4,3.9,3.7Hz,1H),2.52(br.s.,4H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),0.64−0.71(m,2H),0.51−0.57ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 469.4(M+H)+;融点=233℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、17および3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 288を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=10.51(s,1H),8.32(d,J=4.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.57(d,J=1.8Hz,1H),6.45(d,J=1.8Hz,1H),4.51(q,J=6.7Hz,1H),3.66−3.73(m,3H),3.36(s,2H),2.98(br.s.,4H),2.75(tq,J=7.4,3.8Hz,1H),2.47(br.s.,4H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),0.56−0.65(m,2H),0.43−0.51ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 485.4(M+H)+。融点=226℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、369およびN−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 299を用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.27(s,3H)2.52(br.s.,4H)2.89(br.s.,4H)3.20−3.30(m,2H)3.43(s,2H)3.72−3.82(m,3H)4.47−4.55(m,2H)6.46−6.57(m,1H)6.60−6.69(m,1H)7.03(d,J=8.08Hz,1H)7.58−7.70(m,2H)8.27(t,J=5.43Hz,1H)10.64(s,1H)。ESI−MS:m/z 439.4(M+H)+。融点=208.1〜224.9℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、369およびN−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 300を用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.49−0.57(m,2H)0.63−0.71(m,2H)2.26(s,3H)2.52−2.58(m,4H)2.76−2.84(m,1H)2.84−2.94(m,4H)3.43(s,2H)3.77(s,3H)4.51(s,2H)6.48−6.56(m,1H)6.61−6.67(m,1H)7.02(d,J=8.08Hz,1H)7.55−7.65(m,2H)8.23(d,J=4.29Hz,1H)10.64(s,1H)。ESI−MS:m/z 451.4(M+H)+。融点=219.6〜228.3℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、369およびN,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 298を用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.26(s,3H)2.51−2.59(m,4H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)2.89(br.s.,4H)3.43(s,2H)3.77(s,3H)4.51(s,2H)6.53(d,J=1.52Hz,1H)6.64(d,J=1.52Hz,1H)7.02(d,J=8.34Hz,1H)7.58−7.67(m,2H)8.19−8.28(m,1H)10.63(s,1H)。ESI−MS:m/z 425.4(M+H)+。融点=233.8〜235.4℃。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびピロリジンを用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.57Hz,3H)1.81(br.s.,4H)2.45−2.49(m,4H)3.21(br.s.,4H)3.37−3.50(m,6H)4.64(q,J=6.74Hz,1H)6.82−6.96(m,5H)7.42(d,J=8.84Hz,2H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 435.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびジメチルアミンHClを用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.44−2.49(m,4H)2.94(s,6H)3.14−3.25(m,4H)3.38−3.46(m,2H)4.64(q,J=6.82Hz,1H)6.81−6.98(m,5H)7.29(d,J=8.84Hz,2H)10.62(s,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、50およびN−エチル−N−メチルアミンHClを用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.07Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.40−2.49(m,4H)2.90(s,3H)3.20(br.s.,4H)3.42(br.s.,2H)4.64(q,J=6.57Hz,1H)6.81−7.00(m,5H)7.25(d,J=8.59Hz,2H)10.62(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 423.4(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16および3−フルオロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 289を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.38−1.45(m,3H)2.14−2.20(m,3H)2.52−2.54(m,4H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)3.10(br.s.,4H)3.39(s,2H)4.57−4.69(m,1H)6.69−6.80(m,2H)7.05(t,J=8.72Hz,1H)7.52−7.66(m,2H)8.34(d,J=4.55Hz,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 427.3(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16および3−フルオロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 290を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03(t,J=7.20Hz,3H)1.30−1.37(m,3H)2.05−2.13(m,3H)2.44−2.48(m,4H)3.02(br.s.,4H)3.13−3.23(m,2H)3.23−3.29(m,3H)4.51−4.60(m,1H)6.61−6.72(m,2H)6.98(t,J=8.84Hz,1H)7.47−7.59(m,2H)8.29(t,J=5.56Hz,1H)10.48(s,1H)。ESI−MS:m/z 441.3(M+H)+。融点=241.7〜245.2℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16および3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(t,J=7.20Hz,3H)1.39−1.44(m,3H)2.14−2.18(m,3H)2.52−2.57(m,4H)3.04(br.s.,4H)3.21−3.31(m,2H)3.37−3.44(m,2H)4.58−4.68(m,1H)6.69−6.80(m,2H)7.18(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.88(d,J=2.02Hz,1H)8.44(t,J=5.56Hz,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 457.3(M+H)+。融点=227.4〜228.4℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16および3−クロロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 285を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.57Hz,3H)2.17(s,3H)2.52−2.61(m,4H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)3.04(br.s.,4H)3.37−3.46(m,2H)4.63(q,J=6.82Hz,1H)6.75(d,J=13.64Hz,2H)7.19(d,J=8.59Hz,1H)7.76(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.86(d,J=2.02Hz,1H)8.42(q,J=4.38Hz,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 443.3(M+H)+。融点=231.8〜231.9℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16およびN,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 298を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.17(s,3H)2.26(s,3H)2.52−2.62(m,4H)2.75(d,J=4.55Hz,3H)2.81−2.97(m,4H)3.37−3.46(m,2H)4.58−4.68(m,1H)6.68−6.80(m,2H)7.02(d,J=8.34Hz,1H)7.57−7.68(m,2H)8.24(q,J=4.38Hz,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 423.3(M+H)+。融点=113.2〜120.0℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16およびN−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 299を用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.07Hz,3H)1.34−1.45(m,3H)2.15(s,3H)2.25(s,3H)2.50−2.54(m,4H)2.78−2.96(m,4H)3.18−3.29(m,2H)3.39(s,2H)4.56−4.68(m,1H)6.67−6.79(m,2H)7.01(d,J=8.34Hz,1H)7.56−7.68(m,2H)8.25(t,J=5.56Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 437.4(M+H)+。融点=223.4〜230.1℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16およびN−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 300を用いて、淡いベージュ色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.51−0.57(m,2H)0.64−0.70(m,2H)1.38−1.43(m,3H)2.16(s,3H)2.25(s,3H)2.52−2.55(m,4H)2.76−2.94(m,5H)3.40(s,2H)4.57−4.68(m,1H)6.69−6.79(m,2H)6.97−7.06(m,1H)7.55−7.66(m,2H)8.23(d,J=4.29Hz,1H)10.56(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 449.4(M+H)+。融点=240.9〜242.5℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16およびN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 291を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.50−0.57(m,2H)0.63−0.72(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)2.15(s,3H)2.51(br.s.,4H)2.74−2.87(m,1H)3.02−3.14(m,4H)3.38(s,2H)4.56−4.68(m,1H)6.67−6.79(m,2H)7.03(t,J=8.84Hz,1H)7.50−7.65(m,2H)8.31(d,J=4.04Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 453.4(M+H)+。融点=252.9〜253.0℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、16および3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 288を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.49−0.59(m,2H)0.63−0.73(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)2.16(s,3H)2.51−2.59(m,4H)2.81(tq,J=7.36,3.94Hz,1H)3.03(br.s.,4H)3.36−3.45(m,2H)4.56−4.68(m,1H)6.68−6.79(m,2H)7.10−7.19(m,1H)7.74(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)7.85(d,J=2.02Hz,1H)8.39(d,J=4.29Hz,1H)10.55(s,1H)。ESI−MS:m/z 469.4(M+H)+。融点=251.7〜255.4℃。
50mLの丸底フラスコ内で、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(1.384g、3.42mmol)をTHF(10.0mL)に懸濁し、0℃まで冷却した。N−ブチルリチウム(1.370mL、3.42mmol)を滴下し、得られた黄色の懸濁液を0℃で30分間撹拌した。THF(5.0mL)中の1−フェニルピペリジン−4−オン(0.500g、2.85mmol)の溶液を滴下し、次に、橙黄色の懸濁液を2時間にわたって23℃までゆっくりと温めた。反応混合物を飽和NH4Cl(30mL)で反応停止処理し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。黄色の粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:Hex、1:9のアイソクラチック)で精製し、透明な薄黄色の油状物(0.0906g、18.33%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.14−2.39(m,4H)3.12−3.29(m,4H)4.74(s,2H)6.64−6.85(m,1H)6.87−7.07(m,2H)7.08−7.29(m,2H)。ESI−MS:m/z 174.1(M+H)+。
20mLのネジ蓋バイアルに、N2下で、4−メチレン−1−フェニルピペリジン(0.0906g、0.523mmol)を9−BBN(1.046mL、0.523mmol)の0.5M THF溶液で希釈し、75℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、DMF(1.0mL)および水(0.1mL)中の6−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 19(0.127g、0.523mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.0128g、0.016mmol)、およびK2CO3(0.145g、1.046mmol)の懸濁液に添加し、60℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%〜50% EA/Hex)での精製から、淡黄色の固体として所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21−1.32(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)1.47(br.s.,1H)1.64(d,J=13.14Hz,2H)2.45(d,J=6.82Hz,2H)2.52−2.62(m,2H)3.59−3.70(m,2H)4.55−4.67(m,1H)6.65−6.78(m,3H)6.81−6.94(m,3H)7.11−7.22(m,2H)10.58(s,1H)。ESI−MS:m/z 337.3(M+H)+。
200mLの丸底フラスコ内で、ピペリジン−4−オール(2.165g、21.41mmol)およびK2CO3(2.96g、21.41mmol)をMeCN(51.0mL)に懸濁した。エチル 4−フルオロベンゾエート(2.62mL、17.84mmol)を添加し、反応混合物を還流(95℃)下で96時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサンを用いて再結晶により精製し、白色の固体(0.878g、19.74%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28(t,J=7.07Hz,3H)1.34−1.47(m,2H)1.73−1.85(m,2H)3.03(ddd,J=13.14,9.98,3.16Hz,2H)3.63−3.77(m,3H)4.23(q,J=7.07Hz,2H)4.72(d,J=4.04Hz,1H)6.86−7.05(m,2H)7.66−7.85(m,2H)。ESI−MS:m/z 250.2(M+H)+。
200mLの丸底フラスコ内で、エチル 4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾエート 390A(0.878g、3.52mmol)、DCC(2.202g、10.67mmol)、およびDMSO(5.0mL、70.5mmol)をベンゼン(9.52mL)中に取り込み、無色の溶液を得た。次に、混合物を氷/ブライン浴中で冷却した。反応混合物を5℃以下に維持しながら、ピリジン(0.26mL、3.21mmol)およびTFA(0.12mL、1.558mmol)を液滴法で順次添加した。添加が完了したら、反応物をより低い温度で撹拌し、次いで、24時間かけて23℃までゆっくりと温めた。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、23℃で一晩撹拌した。未溶解の白色の固体(ジシクロヘキシル尿素)を濾過によって除去し、追加のEtOAcですすいだ。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、透明な油状物まで濃縮した。油状物をヘキサンで粉砕し、一晩穏やかに撹拌した。白色の固体を濾過によって収集し、真空内で乾燥させた。CCl4中の再結晶によって、真空濾過によって除去した微細固体(ジシクロヘキシル尿素不純物)を得た。CCl4濾液を黄色の油状物まで濃縮し、真空内で乾燥させ、黄色の固体(0.575g、66.0%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29(t,J=7.07Hz,3H)2.45(t,J=6.06Hz,4H)3.74(t,J=6.06Hz,4H)4.24(q,J=7.07Hz,2H)6.97−7.09(m,2H)7.75−7.86(m,2H)。ESI−MS:m/z 248.2(M+H)+。
エチル 4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾエート 390B(0.575g、2.325mmol)を用いて、ウィッティヒオレフィン化を389Aについて説明されるように実行した。オフホワイトの結晶性固体(0.338g、59.3%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21−1.38(m,3H)2.18−2.30(m,4H)3.37−3.50(m,4H)4.23(q,J=7.16Hz,2H)4.78(s,2H)6.95−7.04(m,2H)7.72−7.82(m,2H)。ESI−MS:m/z 246.2(M+H)+。
窒素下で、エチル 4−(4−メチレンピペリジン−1−イル)ベンゾエート 390C(145.8mg、0.594mmol)を9−BBN(1.189mL、0.594mmol)の0.5M THF溶液に取り込み、75℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、DMF(2.0mL)および水(0.2mL)中の6−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 19(144mg、0.594mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(14.56mg、0.018mmol)、および炭酸カリウム(164mg、1.189mmol)の懸濁液に添加し、60℃で撹拌した。反応物を引き出し、室温まで冷却し、水(10mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%〜20%〜30% EA/Hex)によって、オフホワイトの固体(62mg、25%収率)として所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09−1.32(m,6H)1.35−1.46(m,2H)1.56−1.76(m,3H)2.43(d,J=6.82Hz,2H)2.77(t,J=11.75Hz,2H)3.82−3.96(m,2H)4.22(q,J=7.07Hz,2H)4.56−4.66(m,1H)6.63−6.77(m,2H)6.86(d,J=8.08Hz,1H)6.94(d,J=9.09Hz,2H)7.69−7.82(m,2H)10.59(s,1H)。ESI−MS:m/z 409.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順を用いて、390Dの鹸化を実行した。カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られたカルボン酸およびメチルアミン塩酸塩を用いて、ピンク色がかった黄褐色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13−1.28(m,2H)1.40(d,J=6.57Hz,3H)1.55−1.71(m,3H)2.44(d,J=6.57Hz,2H)2.62−2.78(m,5H)3.82(d,J=12.63Hz,2H)4.61(q,J=6.65Hz,1H)6.65−6.77(m,2H)6.82−6.95(m,3H)7.67(d,J=9.09Hz,2H)8.05−8.15(m,1H)10.59(s,1H)。ESI−MS:m/z 394.3(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順を用いて、390Dの鹸化を実行した。カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られたカルボン酸およびイソプロピルアミンを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.57Hz,6H)1.17−1.29(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)1.58−1.69(m,3H)2.41−2.47(m,2H)2.63−2.75(m,2H)3.82(d,J=12.38Hz,2H)4.00−4.12(m,1H)4.61(q,J=6.74Hz,1H)6.65−6.77(m,2H)6.88(dd,J=12.88,8.59Hz,3H)7.70(d,J=9.09Hz,2H)7.86(d,J=7.58Hz,1H)10.59(s,1H)。ESI−MS:m/z 422.4(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順を用いて、390Dの鹸化を実行した。カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られたカルボン酸およびイソプロピルアミンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.46−0.57(m,2H)0.60−0.70(m,2H)1.12−1.29(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)1.56−1.71(m,3H)2.44(d,J=6.57Hz,2H)2.63−2.84(m,3H)3.82(d,J=12.63Hz,2H)4.61(q,J=6.74Hz,1H)6.65−6.76(m,2H)6.82−6.93(m,3H)7.66(d,J=8.84Hz,2H)8.10(d,J=4.04Hz,1H)10.59(s,1H)。ESI−MS:m/z 422.4(M+H)+。ESI−MS:m/z 420.3(M+H)+。
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順を用いて、390Dの鹸化を実行した。カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、得られたカルボン酸およびエチルアミン塩酸塩を使用して、ピンク色がかった黄褐色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.13−1.31(m,2H)1.40(d,J=6.82Hz,3H)1.56−1.72(m,3H)2.44(d,J=6.82Hz,2H)2.62−2.78(m,2H)3.17−3.29(m,2H)3.76−3.89(m,2H)4.61(q,J=6.82Hz,1H)6.63−6.78(m,2H)6.88(dd,J=15.41,8.59Hz,3H)7.68(d,J=9.09Hz,2H)8.13(t,J=5.43Hz,1H)10.59(s,1H)。ESI−MS:m/z 408.4(M+H)+。
置換−2−ニトロフェノールのアルキル化のための一般的手順において、フェノールとして4−メトキシ−2−ニトロフェノール、およびアルキル化剤としてメチル−2−ブロモプロパノエートを用いて、薄黄色の固体(5.35g、70.9%収率)として表題化合物が得られる。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.50(d,J=6.82Hz,3H)3.67(s,3H)3.78(s,3H)5.12(q,J=6.65Hz,1H)7.15−7.27(m,2H)7.39−7.49(m,1H)。ESI−MS:m/z 256.1(M+H)+。
ニトロ基の還元およびそれに続く閉環のための一般的手順において、メチル 2−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)プロパノエート(394A)(5.35g、20.92mmol)を用いて、黄褐色の固体(4.08g、100%収率)として表題化合物が得られる。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(d,J=5.05Hz,3H)3.69(br.s.,3H)4.57(br.s.,1H)6.47(br.s.,2H)6.88(d,J=8.34Hz,1H)10.58(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 194.0(M+H)+。
N2下で、50mLの丸底フラスコを1MのBBr3溶液(3.11mL、3.11mmol)で充填し、次いで、氷/ブライン浴中で冷却した。冷却した溶液に、無水DCM(4mL)中の6−メトキシ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 394B(0.2g、1.035mmol)を滴下した。反応物をN2下で撹拌し、次いで、23℃までゆっくりと温めた。2時間後、氷冷水(25mL)を反応混合物にゆっくりと添加した。生成物を真空濾過で収集し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄黄褐色の固体(0.116g、62.5%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(d,J=6.57Hz,3H)4.44−4.57(m,1H)6.24−6.32(m,1H)6.36(d,J=2.78Hz,1H)6.74(d,J=8.59Hz,1H)9.15(s,1H)10.50(s,1H)。ESI−MS:m/z 180.1(M+H)+。
40mLのバイアル内で、6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 394C(0.200g、1.116mmol)、tert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.225g、1.116mmol)、およびPPh3(0.439g、1.674mmol)をTHF(5.58mL)に懸濁し、茶色の溶液を得た。混合物を0℃まで冷却した。冷却した混合物に、DEADを滴下した。反応物を23℃までゆっくりと温め、18時間撹拌した。粗物質を分取HPLC−MS(45〜85%の水中MeCN)で精製した。画分を収集し、真空内で濃縮し、表題化合物(0.223g、55.1%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33−1.44(m,9H)1.44−1.59(m,2H)1.86(ddd,J=9.47,6.32,3.16Hz,2H)3.06−3.24(m,2H)3.33−3.71(m,5H)4.32−4.44(m,1H)4.57(q,J=6.65Hz,1H)6.48(d,J=2.78Hz,1H)6.55(dd,J=8.84,2.78Hz,1H)6.86(d,J=8.59Hz,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 307.2および263.2(M+H)+。
tert−ブチル 4−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 394D(0.223g、0.615mmol)を含有する40mLのバイアルに、DCM(2.0mL、12.98mmol)中のTFAの50%溶液を添加し、透明な茶色の溶液を得た。反応物をHPLCでモニタリングした。0.5時間時点で、反応物を引き出し、真空内で濃縮し、透明な茶色の油状物(0.161g、100%収率)として生成物を得た。ESI−MS:m/z 263.2(M+H)+。
20mLのネジ蓋バイアル内で、6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(0.116g、0.647mmol)、エチル 4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾエート 394E(0.194g、0.777mmol)、PPh3(0.204g、0.777mmol)をTHF(3.24mL)に懸濁し、茶色の溶液を得た。混合物を0℃まで冷却し、次いで、DEADを液滴法で添加した。反応物を23℃までゆっくりと温め、18時間撹拌した。粗物質を分取HPLC−MS(45〜85%の水中MeCN)で精製した。画分を収集し、真空内で濃縮し、薄ピンク色の固体(0.0219g、8.24%収率)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21−1.34(m,3H)1.34−1.45(m,3H)1.58−1.72(m,2H)1.92−2.05(m,2H)3.16−3.31(m,2H)3.62−3.77(m,3H)4.24(q,J=7.07Hz,2H)4.46(tt,J=7.77,3.73Hz,1H)4.58(q,J=6.65Hz,1H)6.51(d,J=2.78Hz,1H)6.57(dd,J=8.84,2.78Hz,1H)6.88(d,J=8.84Hz,1H)6.95−7.06(m,2H)7.78(d,J=8.84Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 411.3(M+H)+。
4mLのネジ蓋バイアル内で、2−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 394E(0.054g、0.206mmol)、K2CO3(0.142g、1.029mmol)、および4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(0.038g、0.247mmol)をDMSO(0.412mL)に懸濁し、茶色の懸濁液を得た。反応物を120℃で72時間撹拌した。粗物質を分取HPLC−MS(40〜75%の水中MeCN)で精製した。画分を収集し、真空内で濃縮し、黄褐色の固体(0.0186g、22.85%収率)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34−1.47(m,3H)1.59−1.74(m,2H)1.93−2.07(m,2H)2.71−2.82(m,3H)3.09−3.23(m,2H)3.61(br.s.,2H)4.38−4.50(m,1H)4.58(q,J=6.65Hz,1H)4.68(d,J=6.57Hz,1H)6.50(d,J=2.78Hz,1H)6.53−6.62(m,1H)6.67(dd,J=8.72,2.91Hz,1H)6.88(d,J=8.84Hz,1H)6.94−7.06(m,2H)7.71(d,J=8.84Hz,2H)7.81−7.88(m,1H)8.10−8.20(m,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 396.3(M+H)+。
アルキル化剤としてN−エチル−4−フルオロベンズアミド 281を用いて、394Eとの反応を395について説明されるように実行し、黄褐色の固体(0.0051g、6.0%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)1.40(d,J=6.57Hz,3H)1.59−1.74(m,2H)1.92−2.07(m,1H)3.08−3.34(m,3H)3.54−3.69(m,2H)4.36−4.50(m,1H)4.58(q,J=6.65Hz,1H)6.50(d,J=2.78Hz,1H)6.52−6.63(m,1H)6.88(d,J=8.59Hz,1H)6.92−7.04(m,2H)7.72(d,J=8.84Hz,2H)8.18(s,1H)10.56(s,1H)。ESI−MS:m/z 410.3(M+H)+。
アルキル化剤としてN−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミドを用いて、394Eとの反応を395について説明されるように実行し、黄褐色の固体(0.0308g、35.5%収率)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.50−0.57(m,2H)0.62−0.70(m,2H)1.35−1.43(m,3H)1.59−1.73(m,2H)1.92−2.05(m,2H)2.80(tq,J=7.34,3.95Hz,1H)3.11−3.22(m,2H)3.56−3.69(m,2H)4.38−4.49(m,1H)4.54−4.62(m,1H)6.50(d,J=2.78Hz,1H)6.57(dd,J=8.84,2.78Hz,1H)6.88(d,J=8.84Hz,1H)6.96(d,J=9.09Hz,2H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.14(d,J=4.29Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 422.3(M+H)+。
氷/ブライン浴中で冷却した200mLの丸底フラスコに、DCM(30mL)中のBBr3(3.4g、13.56mmol)をN2下で添加した。DCM(10mL)中の17の溶液を、冷却したBBr3溶液に滴下した。反応物をN2下で1時間撹拌し、次いで、23℃まで温めた。2時間後、反応物を氷上に注ぎ、得られた固体を真空濾過で単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、黄褐色の固体(0.722g、77%収率)を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40−1.50(m,3H)4.76(q,J=6.74Hz,1H)6.93(d,J=2.02Hz,1H)7.04(d,J=2.02Hz,1H)9.72−9.77(m,1H)9.95−10.01(m,1H)10.85(s,1H)。ESI−MS:m/z 208.0(M+H)+。
20mLのネジ蓋バイアルに、8−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 398A(0.619g、2.99mmol)および炭酸セシウム(0.973g、2.99mmol)を添加した。混合物をDMF(5.98mL)に懸濁し、次いで、氷浴中で冷却した。ヨードエタン(0.241mL、2.99mmol)を、2回に分けて5分間にわたって添加した。反応混合物を2時間撹拌し、23℃までゆっくりと温め、18時間撹拌した。粗物質を分取HPLC−MS(30〜50%の水中MeCN、塩基性モード)で精製し、画分を収集し、真空内で濃縮した。得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、黄褐色の固体(0.404g、57%収率)を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(t,J=6.95Hz,3H)1.46(d,J=6.82Hz,3H)4.14(qd,J=6.99,1.77Hz,2H)4.72−4.88(m,1H)7.07(d,J=1.77Hz,1H)7.24(d,J=1.77Hz,1H)9.82(s,1H)10.92(s,1H)。ESI−MS:m/z 236.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、398BおよびN−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 282を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(t,J=7.07Hz,3H)1.37−1.44(m,3H)2.41−2.49(m,4H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)3.24(d,J=5.05Hz,4H)3.40(s,2H)3.98−4.12(m,2H)4.55−4.65(m,1H)6.51(d,J=1.77Hz,1H)6.63(d,J=1.77Hz,1H)6.94(d,J=8.84Hz,2H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.14(q,J=4.72Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 439.4(M+H)+。融点228.2〜233.0℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、398Bおよび3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(t,J=7.20Hz,3H)1.29−1.38(m,3H)1.38−1.47(m,3H)2.52−2.59(m,4H)3.05(br.s.,4H)3.20−3.31(m,2H)3.43(s,2H)3.99−4.09(m,2H)4.55−4.65(m,1H)6.51(d,J=1.77Hz,1H)6.60−6.67(m,1H)7.19(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)7.88(d,J=2.02Hz,1H)8.44(t,J=5.56Hz,1H)10.58(s,1H)。ESI−MS:m/z 487.4(M+H)+。融点186.6〜198.7℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、398BおよびN,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド−2HClを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33(t,J=6.95Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.26(s,3H)2.52−2.57(m,4H)2.75(d,J=4.29Hz,3H)2.89(br.s.,4H)3.42(s,2H)4.04(d,J=7.07Hz,2H)4.55−4.65(m,1H)6.52(s,1H)6.63(s,1H)7.03(d,J=8.34Hz,1H)7.58−7.67(m,2H)8.24(d,J=4.04Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 453.4(M+H)+。融点173.4〜180.5℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、398BおよびN−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド−2HClを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.07Hz,3H)1.32(t,J=6.95Hz,3H)1.40(d,J=6.57Hz,3H)2.26(s,3H)2.51−2.59(m,4H)2.88(br.s.,4H)3.19−3.29(m,2H)3.42(s,2H)3.98−4.09(m,2H)4.55−4.64(m,1H)6.51(d,J=1.52Hz,1H)6.63(d,J=1.52Hz,1H)7.02(d,J=8.34Hz,1H)7.55−7.69(m,2H)8.26(t,J=5.56Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 467.4(M+H)+。融点199.8〜199.9℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、398BおよびN−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド−2HClを用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.51−0.57(m,2H)0.63−0.70(m,2H)1.33(t,J=7.07Hz,3H)1.41(d,J=6.82Hz,3H)2.25(s,3H)2.52−2.60(m,4H)2.81(td,J=7.26,3.92Hz,1H)2.89(br.s.,4H)3.42(s,2H)3.98−4.10(m,2H)4.54−4.66(m,1H)6.51(d,J=1.52Hz,1H)6.63(d,J=1.77Hz,1H)7.01(d,J=8.08Hz,1H)7.55−7.66(m,2H)8.23(d,J=4.04Hz,1H)10.57(s,1H)。ESI−MS:m/z 479.5(M+H)+。融点223.4〜223.5℃。
ドライアイス/アセトン浴中で冷却した40mLのバイアルを、クロロジフルオロメタン(0.209g、2.413mmol)で充填し、続いて、8−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド 398A(0.5g、2.413mmol)、Cs2CO3(0.786g、2.413mmol)、およびDMF(4.83mL)を添加した。ドライアイス/アセトン浴を除去し、撹拌し続けながら、反応物を23℃までゆっくりと温めた。2.5時間後、反応物を砂浴に移し、70℃で72時間撹拌した。粗物質を分取HPLC−MS(30〜55%の水中MeCN、塩基性モード)で精製した。画分を収集し、真空内で濃縮し、白色の固体(0.404g、57%収率)として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44−1.51(m,3H)4.93(q,J=6.82Hz,1H)7.08−7.28(m,1H)7.32(d,J=1.77Hz,1H)7.46(d,J=1.01Hz,1H)9.83−9.88(m,1H)11.14(s,1H)。ESI−MS:m/z 258.1(M+H)+。
還元的アミノ化のための一般的手順において、403AおよびN−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 282を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.45−2.49(m,4H)2.73(d,J=4.55Hz,3H)3.24(d,J=4.80Hz,4H)3.43(s,2H)4.74(q,J=6.74Hz,1H)6.80(s,2H)6.93(d,J=9.09Hz,2H)6.95−7.35(m,1H)7.70(d,J=8.84Hz,2H)8.10−8.17(m,1H)10.80(s,1H)。ESI−MS:m/z 461.4(M+H)+。融点210.4〜213.0℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、403AおよびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 283を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.43(d,J=6.82Hz,3H)2.46−2.49(m,4H)3.19−3.29(m,6H)3.43(s,2H)4.70−4.77(m,1H)6.80(s,2H)6.93(d,J=8.84Hz,2H)6.95−7.34(m,1H)7.71(d,J=9.09Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.80(s,1H)。ESI−MS:m/z 475.4(M+H)+。融点219.3〜223.8℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、403Aおよび3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 286を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(t,J=7.20Hz,3H)1.39−1.46(m,3H)2.52−2.61(m,4H)3.05(br.s.,4H)3.21−3.30(m,2H)3.45(s,2H)4.70−4.78(m,1H)6.78−6.83(m,2H)7.13−7.21(m,2H)7.77(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)7.87(d,J=2.02Hz,1H)8.43(t,J=5.56Hz,1H)10.81(s,1H)。ESI−MS:m/z 509.3(M+H)+。融点101.7〜104.0℃。
還元的アミノ化のための一般的手順において、403AおよびN,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド 298を用いて、白色の固体として表題化合物を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36−1.49(m,3H)2.26(s,3H)2.52−2.62(m,4H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)2.89(br.s.,4H)3.41−3.50(m,2H)4.74(q,J=6.65Hz,1H)6.81(s,2H)6.92−7.37(m,2H)7.56−7.66(m,2H)8.23(d,J=4.55Hz,1H)10.81(s,1H)。ESI−MS:m/z 475.4(M+H)+。
PARP阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞系で検定することができる。PARPに対する活性のためのインビトロ酵素PARP活性アッセイおよびPARP細胞の化学相乗作用アッセイの説明を以下に提供する。
表面プラズモン共鳴からの解離定数(KD)
酵素調製
Kinoshita,et al.FEBS Letters(2006)、556:43−46に記載されるように、ヒトPARPの触媒ドメインをクローンし、調製した。25mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(「トリス」)pH7.4、150mM NaCl、2mM ジチオスレイトール(DTT)中、6mg/mLの濃度で、精製酵素を−80℃で保存した。
試験化合物に対するBiacore親和性アッセイを、以下の通りに、Biacore T100(GE Healthcare)で実行した。Series S Sensor Chip CM5(部品番号BR−1006−68、GE Healthcare)を、製造業者によって記載される通りに、アミンカップリングキット(部品番号BR−1000−50、GE Healthcare)とのアミンカップリングのために活性化した。移動相緩衝液は、1%v/v ジメチルスルホキシド(DMSO)が補充されたBiacore緩衝液HBS−P(部品番号BR−1003−68、GE Healthcare)、0.5mM トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)、および5mM MgCl2から構成された。−80℃で保存された酵素試料(2μL/6mg/mL)を、10mM 4−モルホリンエタンスルホン酸(MES) pH6.5を用いて0.080mg/mLまで希釈し、その後、10μL/分の流速で240秒間、活性化されたBiacore CM5チップ上にマウントした。うまくマウントされた場合、約8,000反射単位の信号を観察した。試験化合物を、(上記の)移動相緩衝液中で、9回、連続的に2倍希釈し、最終的に、1%v/v DMSOとし、それらの予測されるKDを包含する濃度勾配を作成した。BiacoreマウントPARPに、様々な濃度の試験化合物に対して1分間の暴露(会合段階)を供し、定常平衡またはオン速度を観察した。暴露の後、5分間の解離段階が続いた。会合段階および解離段階は、50μL/分の流速で、25℃の温度であった。
高速平衡モデル:試験化合物の結合が高速平衡を示した場合、濃度に対する定常応答のプロットを作成し、式:Rmax *[化合物]/([化合物]+KD)をプロファイルにフィットさせた。パラメータRmax(飽和での応答)およびKD(結合定数)は、Biacore T100分析ソフトウェアを使用することによって、データに対する式の非線形最小二乗適合を通して計算した。
低速結合モデル:試験化合物の結合が1分間の暴露内で平衡に達成しなかった場合、試験化合物に対する会合速度定数および解離速度定数は、濃度勾配実験から得られた進行曲線のファミリーの同時分析を通して計算した。パラメータの最適化は、Biacore T100分析ソフトウェアを用いることによって、会合段階応答=Rmax *(1−exp(−(kon[cmpd]+koff)*t))および解離段階応答=Rmax *exp(−(kon[cmpd]+koff)*t)の非線形最小二乗分析を通して行った。結合定数KDは、定義KD=koff/konから計算した。
PARP触媒活性の阻害は、ELISAベースの比色分析PARP/Apoptosis Assayキット(部品番号4684−096−K HT、Trevigen)を用いることによって決定した。製造業者によって供給された96ウェルプレート(部品番号4677−096−P)のヒストンで被覆されたウエルそれぞれに、39μLのPARP緩衝液(部品番号4671−096−02)およびDMSOに溶解した1μLの試験化合物(連続的に、3倍で11回希釈)を添加する。混合後、5μLの0.1nM PARP(部品番号4684−096−01)を添加し、この溶液を周囲温度で10分間静置する。PARP触媒は、活性化DNA(部品番号4671−096−06)とともに、5μLの100μM β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)(部品番号4684−096−02)を添加することで開始する。触媒から10分後、反応は、溶媒吸引し、続いて、0.1%のt−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール(Triton(登録商標)X−100)を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて、アッセイウェルを4回洗浄することによって反応停止処理する。製造業者の仕様書に従って、マウス抗−ポリADPリボース(PAR)モノクローナル抗体、ヤギ抗マウス免疫グロブリンG(IgG)−西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)共役体およびHRP基質を添加して、PARP触媒活性に比例した、比色分析信号を生成する。試験化合物に対するIC50は、非線形最小二乗を介して12点の試験化合物の濃度勾配へフィットする等式、吸光度=(Amax−バックグラウンド)/(1+([cmpd]/IC50)^n)+バックグラウンドから計算される。
供給元(American Type Culture Collection(Rockville,MD))に従って、Jurkat細胞株を維持した。細胞を、96ウェル組織培養マイクロプレート中に10,000細胞/ウェルで播種し、化合物、TMZ(テモゾロマイド)、またはDMSO(ジメチルスルホキシド)ビヒクルを添加する前に、24時間培養した。処理してから96時間後、代謝的に活性な細胞によるMTS([3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩]、Promega,Madison,WI)の変換を、Spectramaxマイクロプレート読み取り機(Molecular Devices,San Diego,CA)を用いてOD490nmを測定することを通して決定した。濃度応答曲線を生成するため、100μM TMZ化学試薬の不在または存在下で、連続的な化合物の希釈の範囲内で(最終DMSO濃度は0.5%であった)、細胞を二重に処理した。バックグラウンドの補正およびDMSOで処理した細胞に対して正規化することによって、生存細胞/ウェルの割合を計算した。細胞の生存の阻害に対するEC50値は、XLfit4 MicroSoft Excel曲線当てはめソフトウェアを用いて計算した。化学的増強因子PF50は、それぞれ、TMZを用いないで、および用いて共処理した細胞のEC50値の比として計算した。
Claims (11)
- 式:
(式中、
Xは、Oを示し;
R1は、−L1−R9を示し;
R2は、水素、ハロ、および置換もしくは非置換の(C1−3)アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、置換もしくは非置換の(C1−3)アルキル、および置換もしくは非置換の(C1−3)アルコキシからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロ、および置換もしくは非置換の(C1−3)アルキルからなる群から選択され;
R5は、メチルを示し;
R6は、水素を示し;
R7は、水素、ハロ、および置換もしくは非置換の(C1−3)アルキルからなる群から選択され;
L1は、−CH 2 −、および−SO2 −からなる群から選択され;
R 9は、
からなる群から選択され;および
R 16およびR17のそれぞれは、独立して、それぞれ置換もしくは非置換の、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され;
ここで、前記置換された基における置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(C 1−10 )アルコキシ、カルボニル、アミド、アミノ、(C 1−10 )アルキル、ハロ(C 1−10 )アルキル、スルホニル(C 1−10 )アルキル、および(C 6−12 )アリール(ここで、前記カルボニル、アミド、およびアミノは、独立して、それぞれ水素、ヒドロキシ、(C 1−10 )アルコキシ、(C 1−10 )アルキル、(C 3−12 )シクロアルキル、ヘテロ(C 3−12 )シクロアルキル、または(C 6−12 )アリールで置換されている。)からなる群から選択される。)
の化合物またはその互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。 - R2が、水素である、請求項1に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
- R3が、水素である、請求項1に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
- R4が、水素である、請求項1に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
- R7が、水素である、請求項1に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
- R16またはR17が、式:
(式中、
R18は、水素、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、および(C6−12)アリールからなる群から選択される。)
を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。 - R16またはR17が、式:
(式中、
R18は、請求項6に定義される通りである。)
を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。 - R18が、水素および(C1−3)アルキルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物:
2−メチル−6−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−p−トリルピペリジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
(S)−2−メチル−6−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
(R)−2−メチル−6−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
6−((4−シクロヘプチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
1,3,7−トリメチル−8−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン;
6−((4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−o−トリルピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
(S)−6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
(R)−6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
7−クロロ−2−メチル−6−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−(4−フェニルピペリジン−1−イルスルホニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−メトキシ−2−メチル−6−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−メトキシ−2−メチル−6−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−メトキシ−2−メチル−6−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
エチル 4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−イソプロピル−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
8−クロロ−6−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−クロロ−6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−クロロ−6−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
メチル 3−(1−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート;
2−メチル−6−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
メチル 4−(1−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート;
3−(1−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸;
4−(1−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸;
エチル 4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
6−((4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
メチル 4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
2−メチル−6−((4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
N−メチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−エチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−イソプロピル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
2−メチル−6−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−tert−ブチルフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
2−メチル−6−((4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
メチル 6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート;
6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸;
N−(シクロプロピルメチル)−6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−メチル−6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−エチル−6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
エチル 6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート;
N−イソプロピル−6−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)プロピオンアミド;
N−(4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド;
(S)−N−エチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(R)−N−エチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
エチル 4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
エチル 6−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
6−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルニコチンアミド;
6−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルニコチンアミド;
N−シクロプロピル−6−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
4−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−8−フルオロ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
エチル 4−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
4−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
4−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
エチル 4−(4−((8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
4−(4−((8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
4−(4−((8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(4−((8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
4−(4−((8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルベンズアミド;
4−(4−((8−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド;
エチル 6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート;
6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸;
6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルニコチンアミド;
N−エチル−6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド;
N−シクロプロピル−6−(4−((8−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2,7−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2,7−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2,7−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7−フルオロ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−7−フルオロ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−7−フルオロ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
エチル 4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート;
4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−((7−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
6−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
4−(4−((8−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(4−((8−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド;
4−(4−((8−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
4−(4−((8−アリル−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
N−メチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−8−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−エチル−3−フルオロ−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−エチル−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N,3−ジメチルベンズアミド;
N−エチル−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−{4−[(8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド;
3−フルオロ−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
3−クロロ−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
3−クロロ−N−エチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−{4−[(8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((8−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
2−メチル−6−((4−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
N,N−ジメチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−エチル−N−メチル−4−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチル−3−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
3−クロロ−4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N,3−ジメチルベンズアミド;
4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチル−3−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((2,8−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((8−エトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
3−クロロ−4−(4−((8−エトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
4−(4−((8−エトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N,3−ジメチルベンズアミド;
4−(4−((8−エトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチル−3−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(4−((8−エトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(4−((8−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(4−((8−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
3−クロロ−4−(4−((8−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−エチルベンズアミド;
4−(4−((8−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N,3−ジメチルベンズアミド;
前記化合物のいずれか1つの互変異性体;
前記化合物または互変異性体のいずれか1つの立体異性体;および
前記化合物、互変異性体または立体異性体のいずれか1つの薬学的に許容される塩
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 有効成分として、請求項1〜9のいずれか1項で定義される化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項で定義される化合物、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用。
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