本発明は、PARPを阻害するために使用され得る化合物に関する。また、本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物、キット、および製品にも関する。さらに、本発明は、化合物を作製するために有用な方法および中間体に関する。さらには、本発明は、この化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、同一のタンパク質ファミリーの他のメンバーに対する活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーと関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
PARP阻害剤
本発明は、その態様の1つにおいて、PARP阻害剤として有用な化合物に関する。一実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含み、式中、
tは、1または2からなる群から選択され、
Xは、O、S、およびNR8からなる群から選択され、
R1は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキルアミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR1は、−L1−R13であり、
L1は存在しないか、あるいはR13とL1が結合する環との間に1、2、3、4、5、または6原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
R2は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R3は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R3は、式−L2−R18であり、
L2は存在しないか、あるいはR18と、L2が結合する環との間に1、2、3、4、5、または6原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
R4は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R5は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、R3、R4、およびR5のうちのいずれか2つは一緒になって、置換または非置換の環を形成し、
R6は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R7は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R8は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R13は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R13は、式
を有し、
R18は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R19およびR20は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
上記実施形態の一変形例において、この化合物は、(i)3−メチルピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン、(ii)3−メトキシピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン、(iii)2−(3−クロロ−6−オキソ−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−5(6H)−イル)−N−o−トリルアセトアミド、(iv)2−(3−クロロ−6−オキソ−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−5(6H)−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、(v)5−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−8−カルボン酸イソプロピルアミド、(vi)3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−5−オキソ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−8−カルボン酸フェニルアミド、(vii)5−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−8−カルボン酸ペンチルアミド、あるいは(viii)3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−5−オキソ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−8−カルボン酸ブチルアミドではない。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
なお別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
なおさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
またさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
なお別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
なおさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
またさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
なお別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、
R9は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、
R9は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
なおさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、
R9は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
またさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
pは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、
R9は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
uは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R31は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
またさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
uは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R31は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
なお別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
nは、0、1、および2からなる群から選択され、
R10は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
なおさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され、
R11は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され、
R11は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
なお別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成る。
またさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され、
R11は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され、
R11は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
なお別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
なおさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
またさらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
qは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明のPARP阻害剤は、
から成り、式中、
vは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R32は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、XはOである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
R1は−L1−R13であり、
R13は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、
L1は存在しないか、あるいは、−(CR14R15)r−、−CO−、−CS−、−C(=NR16)−、−NR17−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、
rは、1、2、および3からなる群から選択され、
R14は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R15は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R16は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R17は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、
L1は−CR14R15−であり、
R14は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R15は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、L1は−CH2−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、L1は−CF2−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、L1は−NR17−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、L1は−O−である。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R2は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R2はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R2は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R3は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R3はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R3はエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R3はプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R3はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R3は置換または非置換のアリール(C1−6)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R3は置換または非置換のベンジルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R3は式−L2−R18を有し、式中、L2は存在しないか、あるいはR18と、L2が結合する環との間に1、2、3、4、5、または6原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、R18は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、
L2は存在しないか、あるいは、−(CR14R15)r−、−CO−、−CS−、−C(=NR16)−、−NR17−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、
rは、1、2、および3からなる群から選択され、
R14は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R15は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R16は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R17は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、
L2は−CR14R15−であり、
R14は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R15は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、L2は−CH2−である。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R4は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R4はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R4は水素である。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の3、4、5、6、7、または8員環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の3、4、5、6、7、または8員のヘテロシクロアルキル環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の3、4、5、6、7、または8員のヘテロシクロアリール環を形成する。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R5は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R5はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R5は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R6は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R6は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R7は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R7はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R7は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R8は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R8は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R9は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R9は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R10は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R10は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R11は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R11はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R11は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R12は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R12はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R12は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R13は、それぞれ置換または非置換の(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R13は、それぞれ置換または非置換のヘテロ(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C1−10)アリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R13は、式
を有し、式中、
R19およびR20は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R13は置換または非置換のピペラジニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R13は、式
を有し、式中、
sは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され、
R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R28は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R13は、式
を有し、式中、
R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R13は、式
を有し、式中、
R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R13は、式
を有し、式中、
sは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8からなる群から選択され、
R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R28は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R13は、置換または非置換のピペリジニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R13は、式
を有し、式中、
R22は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R13は、置換または非置換の1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R13は、式
を有し、式中、
R22は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R13は置換または非置換の3−オキソ−ピペラジニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R13は、式
を有し、式中、
Yは、OおよびSからなる群から選択され、
R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、YはOである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R14は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R14はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R14は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R15は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R15はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R15は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R16は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R16は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R17は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R17は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R17は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R18は置換または非置換のフェニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R19は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R20は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換のヘテロ(C3−12)シクロアルキルを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換のヘテロ(C3−12)ビシクロアルキルを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換のヘテロ(C1−10)アリールを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R19およびR20は一緒になって、置換または非置換のヘテロ(C4−12)ビシクロアリールを形成する。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R21は、それぞれ置換または非置換の(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R21は置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R21は置換または非置換の4−クロロフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R21は置換または非置換のピリジニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R21は式
を有し、式中、
λは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
それぞれのR26は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R21は、式
を有し、式中、
R26aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R21は、式
を有し、式中、
R26bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R21は、式
を有し、式中、
R26aおよびR26bは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R21は、式
を有し、式中、
R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R21は、式
を有し、式中、
R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R21は、ハロ、シアノ、および置換または非置換のカルボニルからなる群から選択される置換基で置換される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R21は、式−C(=O)−R24を有する置換基で置換され、式中、R24は、それぞれ置換または非置換の水素、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R21は、式
を有し、式中、
vは、0、1、2、および3からなる群から選択され、
それぞれのR32は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R21は、式
を有し、式中、
vは、0、1、2、および3からなる群から選択され、
それぞれのR32は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R22は、それぞれ置換または非置換の(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R22は置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R22は置換または非置換の4−クロロフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R22は置換または非置換のピリジニルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R22は、式
を有し、式中、
R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R22は、式
を有し、式中、
R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R22は、ハロ、シアノ、および置換または非置換のカルボニルからなる群から選択される置換基で置換される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R22は、式−C(=O)−R24を有する置換基で置換され、式中、R24は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R22は、式
を有し、式中、
λは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
それぞれのR26は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R22は、式
を有し、式中、
R26aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R22は、式
を有し、式中、
R26bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R22は、式
を有し、式中、
R26aおよびR26bは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R22は、式
を有し、式中、
vは、0、1、2、および3からなる群から選択され、
それぞれのR32は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R22は、式
を有し、式中、
vは、0、1、2、および3からなる群から選択され、
それぞれのR32は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、(C1−10)オキサアルキル、(C1−10)オキソアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C4−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R23は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R23は置換または非置換の(C3−6)シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R23はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R24はヒドロキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R24は置換または非置換の(C1−3)アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R24は置換または非置換の(C1−3)アルキルアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R24は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R24は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R26は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R26はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R26は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R26は置換または非置換の(C1−3)アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R26は、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R26aは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R26aはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R26aは置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R26aは置換または非置換の(C1−3)アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R26aは、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R26bは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R26bはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R26bは置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R26bは置換または非置換の(C1−3)アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R26bは、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R27は−CO−NH−R23であり、R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R27は−CO−O−R23であり、R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R27は−SO2−O−R23であり、R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R27は−CO−NR29R30であり、R29およびR30は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、アザ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R29およびR30は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R27はシアノである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R27はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R27はクロロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R27はフルオロである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R28は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R28はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R28は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R28は置換または非置換の(C1−3)アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R28は置換または非置換のアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R28はチオである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R29は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、R29は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R30は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、R30は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R31は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R31はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R31は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R32は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R32はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、R32は置換または非置換の(C1−3)アルキルである。
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
R1は−L1−R13であり、
L1は−CR14R15−であり、
R13は、式
を有し、
R21は、式
を有し、
λは、0、1、および2からなる群から選択され、
それぞれのR26は、独立して、水素、ハロ(C1−3)アルキル、および(C1−3)アルコキシからなる群から選択され、
R27は−CO−NH−R23であり、
R23は、(C1−3)アルキルおよび(C3−6)シクロアルキルからなる群から選択される。
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、nは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、nは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、lは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、lは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、lは2である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、mは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、mは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、pは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、pは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、qは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、qは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、rは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、rは2である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、sは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、sは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、sは2である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、tは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、uは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、uは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、vは0である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、vは1である。
その別の態様において、本発明は、PARP阻害剤として有用である化合物の作製方法に関する。
そのさらに別の態様において、本発明は、PARP阻害剤の作製に有用である中間体に関する。
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、化合物は、任意に、インビボで水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を含む。
この化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよく、あるいは、この化合物は、単一の立体異性体として存在し得ることにさらに留意する。
その別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つによる化合物、および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。1つの特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した液体製剤である。また別の特定の変形例において、この組成物は、錠剤である。さらに別の特定の変形例において、この組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
本発明はまた、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つによる化合物を含む薬学的組成物も提供し、この組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由(例えば、カテーテルまたはステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している。
そのなお別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物および説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される病状の表示、組成物の保存情報、投与量情報、および組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される1つ以上の形態の情報を含む。1つの特定の変形例において、このキットは、複数回投与形態で化合物を含む。
そのさらに別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物、ならびに包装材料を含む製品が提供される。一変形例において、包装材料は、化合物を収容する容器を含む。1つの特定の変形例において、本容器は、化合物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および/または化合物の投与方法に関する指示からなる群のうちの1つ以上の要素を示すラベルを含む。別の変形例において、製品は、複数回投与形態で化合物を含む。
そのさらなる態様において、対象に対して、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
その別の態様において、PARPを、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物と接触させることを含む、PARPを阻害する方法が提供される。
そのなお別の態様において、インビボでPARPを阻害するために、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物を対象内に存在させることを含む、PARPを阻害する方法が提供される。
そのさらなる態様において、インビボで第2の化合物に変換される第1の化合物を対象に投与することを含む、PARPを阻害する方法が提供され、第2の化合物は、インビボでPARPを阻害し、第2の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つによる化合物である。
その別の態様において、PARPが、病状の病態および/または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物を、病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
そのなお別の態様において、PARPが、病状の病態および/または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つの化合物を対象に投与することを含み、化合物は病状に対する治療有効量で対象内に存在する。
そのさらなる態様において、PARPが、病状の病態および/または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法はインビボで第2の化合物に変換される第1の化合物を対象に投与することを含み、第2の化合物は、PARPをインビボで阻害し、第2の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか1つによる化合物である。
上記方法のそれぞれの一変形例において、病状は、癌(DNA損傷(例えば、アルキル化)剤、細胞毒性薬、放射線治療および/もしくはトポイソメラーゼ阻害剤が、標準的治療(例えば、癌治療に対する化学および/もしくは放射線増感剤と組み合わせて)である癌を含む);相同組換え(HR)依存的DNA DSB修復に欠損のある癌;BRCA−1およびBRCA−2欠損腫瘍;膀胱癌;血液感染性癌(例えば、急性リンパ性白血病(「ALL」)、急性リンパ性B細胞性白血病、急性リンパ性T細胞性白血病、急性骨髄性白血病(「AML」)、急性前骨髄球性白血病(「APL」)、急性単球性白血病、急性赤白血病(acute erythroleukemic leukemia)、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病(「CML」)、慢性リンパ球性白血病(「CLL」)、ヘアリー細胞白血病、および多発性骨髄腫);骨肉腫;乳癌;癌腫(例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、小細胞肺癌、膀胱癌、および上皮癌);CNSおよび脳腫瘍(例えば、神経膠腫(例えば、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、もしくは多形性膠芽腫)、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、前庭神経鞘腫、アデノーマ、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、および髄芽腫);子宮頸癌;結腸癌;結腸直腸癌;食道癌;肝臓癌;頭頸部癌;腎臓癌;急性および慢性白血病(例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、および骨髄性白血病);肝臓癌;肺癌;リンパ腫(例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症);黒色腫;鼻腔癌;神経芽細胞腫;口腔癌;卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;網膜芽腫;皮膚癌;固形癌(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫);胃癌;睾丸癌;咽喉癌;子宮癌、およびウィルムス腫瘍);心臓血管疾患(慢性心不全;アテローム性動脈硬化症;うっ血性心不全;循環性ショック;心筋ミオパチー;心臓移植;心筋梗塞、および心不整脈(例えば、心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍)を含む);心臓血管疾患以外の血管疾患(末梢動脈閉塞;閉塞性血栓血管炎;レイノー疾患および現象;肢端チアノーゼ;肢端紅痛症;静脈血栓症;静脈瘤;動静脈瘻;リンパ水腫、および脂肪性浮腫を含む);代謝性疾患(糖尿病(例えば、真性糖尿病(例えば、I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患に起因する糖尿病、他の内分泌疾患に関連する糖尿病(クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチノーマ)、タイプAインスリン抵抗症候群、タイプBインスリン抵抗症候群、リパトロフィック(lipatrophic)糖尿病、およびβ細胞毒素により引き起こされる糖尿病);および糖尿病の合併症(例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症(例えば、微量アルブミン尿および糖尿病性腎症)、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、多発ニューロパシー、足の壊疽、アテローム性冠動脈血疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足部潰瘍、関節障害、皮膚もしくは粘膜の合併症(例えば、感染、皮膚斑点(shin spot)、カンジダ感染もしくは糖尿病肥満性リポイド類壊死症(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、冠動脈疾患、足部潰瘍、関節障害、真菌感染症、細菌感染症、心筋ミオパチー、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス(SLE))を含む);炎症性疾患(臓器移植拒絶反応の結果として生じる状態;関節の慢性炎症性疾患(例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、および骨吸収増加に関連する骨疾患);炎症性腸疾患(例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病);炎症性肺疾患(例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患);目の炎症性疾患(例えば、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交換性眼炎、および眼内炎);歯肉の慢性炎症性疾患(例えば、歯肉炎および歯周炎);結核;ハンセン病;腎臓の炎症性疾患(例えば、尿毒症合併症、糸球体腎症、およびネフローゼ);皮膚の炎症性疾患(例えば、硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹);中枢神経系の炎症性疾患(例えば、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化、AIDS−関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルスもしくは自己免疫性脳炎);心臓の免疫性疾患(例えば、心筋ミオパチー、虚血性心疾患、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症);有意な炎症性成分を有し得る疾患(例えば、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷および多臓器不全症候群(MODS)(多臓器不全(MOF))を含む);グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショックによって例示される体全身の炎症、または炎症性サイトカインに応答する癌の化学療法により引き起こされるショック(例えば、炎症性サイトカインに関連するショック;例えば、癌の治療として投与される化学治療薬により引き起こされるショック);自然に発生する症状の発現、外科的処置の間の結果として生じるものを含む再かん流傷害(例えば、腸再かん流傷害;心筋再かん流傷害;心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈動脈内膜切除手術、または出血性ショックからの結果として生じる再かん流傷害;および心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、もしくは角膜等の臓器の移植から結果として生じる再酸素化傷害);臓器移植(例えば、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、重篤な肢虚血、慢性の重篤な肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血網膜疾患、敗血性ショック;および中枢神経系の虚血性疾患(例えば、脳卒中もしくは脳虚血)からの結果として生じるものを含む)虚血状態;神経変性疾患(例えば、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿様脳症、プリオン関連疾患、および多発性硬化症(MS));組織傷害;CNS疾患;心臓麻痺;血液リンパ系疾患;内分泌および神経内分泌系疾患;尿路疾患;呼吸器系疾患;女性生殖器系疾患;男性生殖器系疾患;レトロウイルス;網膜損傷;皮膚老化;紫外線で誘発された皮膚損傷;慢性もしくは急性腎疾患もしくは不全;加齢に関連した細胞機能障害;ならびに脂肪酸合成関連疾患(例えば、肥満、糖尿病、および心臓血管疾患)からなる群から選択される。
それぞれの上記方法の別の変形例において、PARPは、PARP−1、PARP−2、PARP−3、ボールトPARP、またはTiPARPである。本発明の化合物は、他のPARPファミリーメンバーに対する阻害活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。さらに、本発明の化合物はまた、タンキラーゼ(例えば、タンキラーゼ−1およびタンキラーゼ−2)に対する阻害活性も有し得、したがって、これらの標的タンパク質に関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
PARP阻害剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物、およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在して、任意に投与されてもよいことを認識されたい。例えば、本発明の化合物を当該技術分野で周知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形態に変換すること、およびそれらを、その形態で用いることは本発明の範囲内である。
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、遊離塩基の形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機の酸と反応させることによって、この化合物を薬学的に許容される酸付加塩として調製することができ、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハイドロハライド;硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸およびその対応する塩;エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩;ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩等の他の有機酸およびその対応する塩である。さらに本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(粘液酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離塩基の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基と、遊離酸の形態の化合物とを反応させることによって、薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例としては、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよびカルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート;ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびN−メチルグルタミン等の様々な有機塩基が挙げられる。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらに本発明の塩基性塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基性塩としては、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミン等の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン(メチルアミン)の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離酸の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
本発明による化合物のN−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、N−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素)中で、約0℃にて、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸等)を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のN−オキシドは、適切な出発物質のN−オキシドから調製され得る。
本発明による化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製でき、これらは後にインビボで異なる置換基に変換される。多くの例において、このプロドラッグ自体も、本発明による化合物の範囲内に属することも、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等)、またはアシル化剤とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Saulnier et al.(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985に記載されている。
本発明の化合物の保護された誘導体も、作製することができる。保護基の作製およびその脱離に適用し得る技術の例は、T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,Inc.1999に見出すことができる。
また、本発明の化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、塩の形態で利用される、本発明による任意の化合物を包含することを意図し、特にその塩は、化合物の遊離形態または化合物の異なった塩の形態と比べ、改善された薬物動態学的特性を化合物に付与する。また、その薬学的に許容される塩の形態は、以前は有しておらず、かつ、その化合物の体内における治療活性に関してその化合物の薬力学に正の影響さえも与える可能性がある、望ましい薬物動態学的特性を、その化合物にはじめに付与することも可能である。好ましい影響を与える可能性のある薬物動態学的特性の例は、化合物が細胞膜を通じて輸送される様式であり、これは立ち代って化合物の吸収、分布、生体内変化、および排出に、直接的に良い影響を与える可能性がある。この薬学的組成物の投与経路は重要であり、かつ、様々な解剖学的、生理学的、および病理学的因子がバイオアベイラビリテイーに多大な影響を与える可能性があるが、化合物の溶解度は、通常、その化合物が利用されるその特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が、治療される対象の体内で、その化合物の最も速い吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液ならびに固体投与形態が、その化合物のあまり速くない吸収をもたらすことを理解するであろう。
PARP阻害剤を含む組成物
多岐にわたる組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。このような組成物には、本発明の化合物に加え、従来の薬学的賦形剤、および他の従来の薬学的に不活性な薬剤が含まれていてもよい。さらに、組成物には、本発明の化合物に加えて活性薬剤が含まれていてもよい。これらの追加の活性薬剤には、本発明による追加の化合物、および/または1つ以上の他の薬学的に活性な薬剤が含まれ得る。
この組成物は、気体、液体、半液体、または固体の形態であってもよく、用いられる投与経路に好適な方法で処方される。経口投与には、カプセルおよび錠剤が典型的に用いられる。非経口投与には、本明細書に説明するように調製した、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由(例えば、カテーテルまたはステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内に、投与または同時投与され得る。本発明による化合物および/または組成物は、徐放性投与形態で投与または同時投与することもできる。
PARP阻害剤およびそれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で投与または同時投与され得る。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、1つより多い治療剤の投与を意味することを意図しており、その1つにはPARP阻害剤が含まれる。このような同時投与は、時間的空間的に同一の広がりを有していてもよく、すなわち、重複する期間中に行われていてもよい。
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、任意に以下の成分のうちの1つ以上を含んでいてもよい:注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等の滅菌希釈剤;ベンジルアルコールおよびメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩等の緩衝剤;塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透圧調節用の薬剤、ならびに炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、ならびに酢酸およびクエン酸等の有機酸等の、アルカリ化もしくは酸性化剤または緩衝剤等の、組成物の酸性度またはアルカリ度を調整する薬剤。非経口調製物は、任意にガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料で作られているのアンプル、使い捨ての注射器、または単回もしくは複数回投与用バイアルに収容することができる。
本発明による化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は、当業者には既知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の共溶媒の使用、TWEEN等の界面活性剤の使用、または含水重炭酸ナトリウムへの溶解等が挙げられるが、これらに限定されない。また、化合物のプロドラッグ等の、これらの化合物の誘導体も、有効な薬学的組成物の製剤化に用いることができる。
ある組成物に、本発明による化合物を混合または添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョン等を形成することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクルにおける化合物の溶解度等の多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
本発明による組成物は、任意に、ヒトおよび動物への投与のために、単位投与形態(例えば、好適な量の化合物、特にその薬学的に許容される塩、好ましくはナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、油−水エマルジョン)で提供される。薬学的に、また治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位投与形態または複数回投与形態に製剤化され、投与される。本明細書で用いられる単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に好適であり、かつ当該技術分野で既知の如く個別に包装された、物理的に別々の単位を指す。各単位投与量は、必要とされる医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤とともに、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与形態の例には、アンプルおよびシリンジ、個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位投与形態は、その一部を、またはその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位用量である。
本発明による1つ以上の化合物に加えて、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース等の希釈剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルク等の滑沢剤;ならびにデンプン、天然ゴム(アカシアゼラチンゴム等)、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン等の結合剤、および当業者に既知の他のそのような結合剤を含み得る。薬学的に投与可能な液体の組成物は、例えば、上に定義したような活性化合物および任意の医薬アジュバントを、担体(例えば、水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、グリコール、エタノール等)に溶解、分散、またはこれらと混合して、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。所望の場合、投与されるべき薬学的組成物は、少量の補助的な物質(例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、pH緩衝剤等、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤)もまた、含有してもよい。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該技術分野において既知であるか、あるいは当業者には明らかとなるであろう(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,15th Edition,1975を参照)。投与されるべき組成物または製剤は、いずれにしても、インビボでPARP活性を低下させ、それにより対象の病状を治療するのに十分な量の本発明の阻害剤を含有する。
投与形態または組成物は、0.005%〜100%(重量/重量)の範囲で1つ以上の本発明による化合物を任意に含み得、残部は、本明細書において説明したような追加の物質を含む。経口投与には、薬学的に許容される組成物は、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク等の、通常用いられる1つ以上の任意の賦形剤を任意に含み得る。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、および徐放性製剤(例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系等であるが、これらに限定されない)、生分解性、生体適合性のあるポリマー(例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等)が含まれる。これらの製剤を調製するための方法は、当業者に既知である。本組成物は、任意に0.01%〜100%(重量/重量)、任意に0.1〜95%、任意に1〜95%の1つ以上のPARP阻害剤を含有し得る。
阻害剤の塩、好ましくは、ナトリウム塩は、持続放出型製剤またはコーティングのように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。この製剤は、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物をさらに含んでいてもよい。
経口投与用製剤
経口用の薬学的投与形態は、固体、ゲル、または液体であり得る。固体の投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒剤、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコートされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に既知の他の成分と組み合わせることができる。
ある実施形態において、本発明による化合物は、固体投与形態、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、任意に以下の成分のうちの1つ以上、または類似した性質の化合物を含有し得る:結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、および香料。
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、およびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る着色剤の例としては、認可認証された水溶性FDおよびC染料、その混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性FDおよびC染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る香料の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然の香料、ならびに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与が所望される場合、本化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から化合物を保護する、組成物に提供され得る。例えば、この組成物は、胃ではその保全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する、腸溶性コーティングとして製剤化され得る。本組成物は、制酸薬または他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
投与形態単位がカプセルである場合、それは脂肪油等の液状の担体を任意に付加的に含み得る。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的な形状を改変する様々な他の物質、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を任意に付加的に含み得る。
本発明による化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル(sprinkle)、チューイングガム等の構成成分としても投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の保存剤、染料、着色剤、および香料を任意に含み得る。
また、本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、H2ブロッカー、および利尿剤等の所望の作用を補充する物質とも混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息または高血圧を治療するために用いられる場合、この化合物を、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤とともに用いることができる。
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、薬学的に許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性にコートされた錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が塗布された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の好適なコーティングで被覆された、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、前述の薬学的に許容される物質を利用して、2つ以上の圧縮サイクルによって作製された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。香料および甘味剤は、錠剤において用いられ得、また咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
用いられ得る液状の経口用の投与形態の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および/または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
用いられ得る水性溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるエリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール調製物を指す。エリキシル剤に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。用いられ得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。本明細書で用いられるシロップとは、糖(例えば、スクロース)の濃縮された水性溶液を指す。シロップは、任意に保存剤をさらに含み得る。
エマルジョンとは二相系を指し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。エマルジョンは、任意に、水中油型または油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
非発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、薬学的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。
発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、薬学的に許容される物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
着色剤および香料が、上記の全ての投与形態において任意に用いられ得る。
用いられ得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
エマルジョンで用いられ得る非水性の液体の特定の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
用いられ得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。
用いられ得る懸濁剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、およびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味剤が挙げられる。
用いられ得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
用いられ得る有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認可認証された水溶性FDおよびC染料、ならびにその混合物が挙げられる。
用いられ得る香料の特定の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然香料、および爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
固体の投与形態において、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の、その溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。このような溶液、ならびにその調製およびその封入は、米国特許第4,328,245号、第4,409,239号、および第4,410,545号に開示されている。液体の投与形態において、溶液、例えば、ポリエチレングリコール溶液中を、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈して、投与のために容易に秤量できるようにしてもよい。
代替として、液体または半固体の経口用製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、プロピレンカーボネート)、および他のこのような担体中に、溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより調製され得る。他の有用な製剤には、米国再発行特許第28,819号および同第4,358,603号に掲載されているものが挙げられる。
注射剤、溶液、およびエマルジョン
また、本発明は、一般には、皮下、筋肉内、または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物も対象とする。注射剤は、任意の従来の形態、例えば液状溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体の形態、またはエマルジョンとして調製され得る。
本発明による注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。また、注射可能な組成物は、任意に、少量の非毒性の補助的な物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤、および他のこのような薬剤(例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリン等))を含み得る。一定レベルの用量が維持されるような徐放性または持続放出性システムの埋め込み(例えば、米国特許第3,710,795号を参照)も、本明細書において企図される。このような非経口用組成物中に含有される活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに化合物の活性、対象による必要性に大きく依存する。
これらの製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下、および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物には、そのまま注射できる滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば本明細書に記載される凍結乾燥粉末が含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、および滅菌したエマルジョンを含む。この溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
静脈内投与する場合、好適な担体の例としては、生理食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水(PBS)、ならびに増粘剤および可溶化剤(グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等)を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口用調製物に任意に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
任意に用いられ得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
任意に用いられ得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ごま油、およびピーナッツ油が挙げられる。
特に、非経口用調製物が複数回投与用の容器に収容され、その結果保存され、複数回のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌剤を、その非経口用調製物に添加することができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート80(TWEEN80)が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、EDTAが挙げられる。
薬学的担体には、任意に、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびにpH調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または酪酸も含み得る。
非経口用調製物中の阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な、薬学的に有効な量で注射により投与するように調節され得る。阻害剤の正確な濃度および/または使用すべき用量は、当該技術分野において知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存するであろう。
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当該技術分野において既知かつ実行されているように、滅菌であるべきである。
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上有効な用量は、治療される組織(単数もしくは複数)に対し、少なくとも約0.1重量/重量%〜最大約90重量/重量%以上、好ましくは、1重量/重量%を超える濃度のPARP阻害剤が含有されるように製剤化される。阻害剤は、一度に投与され得るか、またはより少量の用量で、何回かに分割して、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量および治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、および既知の試験プロトコルを用いて経験的に、またはインビボもしくは生体外での試験データを外挿することにより決定される、他の変数の関数であろうことが理解される。また、濃度および投薬量は、治療する個体の年齢によっても変化し得ることに留意する。さらに、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性、およびその製剤を投与するか、またはその投与を管理する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って、調節する必要があり得ることも理解されるべきである。したがって、本明細書に掲載する濃度範囲は、例示的なものであることを意図し、特許請求された製剤の範囲またはその実施を制限することを意図するものではない。
PARP阻害剤は、任意に、微細化された形態または他の好適な形態で懸濁化されてもよく、あるいはより可溶性の活性製品をもたらすため、またはプロドラッグをもたらすように誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクル中の化合物の溶解度等の数多くの要因に依存する。有効濃度は、病状の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョン、および他の混合物として投与するために再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとしても製剤化され得る。
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の好適な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。その後の溶液の滅菌濾過、およびこれに続く、当業者に既知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤がもたらされる。簡潔に述べると、この凍結乾燥粉末は、任意に、約1〜20%、好ましくは約5〜15%で、典型的にはおおよそ中性であるpHの、好適な緩衝剤(例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当業者に既知である他のこの種の緩衝剤)中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤を溶解させることにより調製され得る。次いで、PARP阻害剤を、好ましくは室温を上回り、より好ましくは約30〜35℃にて、得られた混合物に添加し、溶解するまで撹拌する。得られた混合物を、所望の濃度になるまでさらに緩衝剤を添加して希釈する。得られた混合物を、滅菌濾過するか、または微粒子を除去して滅菌性を確実にするように処理をして、凍結乾燥用のバイアルに配分する。各バイアルは、阻害剤を単回投与量または複数回投与量で含有し得る。
局所投与
また、本発明の化合物は、局所用混合物としても投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等となり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に好適な他のあらゆる製剤として製剤化される。
PARP阻害剤は、例えば、吸入により局所適用するための、エアロゾルとして製剤化され得る(米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号、および同第4,364,923号を参照されたく、これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している)。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトース等の不活性担体との組み合わせで、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形態、あるいは吸入用の微細な粉末として存在し得る。このような場合において、本製剤の粒子は、典型的には50ミクロン未満、好ましくは10ミクロン未満の直径を有するであろう。
また、本阻害剤は、局部的(local)または局所的(topical)適用、例えば、皮膚および粘膜(例えば、眼内)への局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、ならびに眼に適用するために、または嚢内もしくは脊髄内への適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達および目または粘膜への投与、または吸入療法にも、企図される。また、PARP阻害剤単独の、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、点鼻液も投与することができる。
他の投与経路のための製剤
また、治療されている病状に応じて、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与等の他の投与経路も用いることができる。例えば、直腸投与用の医薬投与形態は、全身的な効果を得るための直腸坐剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなり、1つ以上の薬理学的または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター(テオブロマ油)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、および脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約2〜3gである。直腸投与用錠剤およびカプセルは、同様な薬学的に許容される物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意に用いられ得る、経口、静脈内、および錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および製剤が使用される適応症に依存して変化し得ることに留意する。
経口用製剤
本発明の化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
香料
水 全体を100mLとするのに適当な量
静脈内用製剤
本発明の化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 等張とするために適当な量
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 全体を1.0mLとするのに適当な量
錠剤製剤
本発明の化合物 1%
微結晶性セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%
PARP阻害剤を含むキット
また、本発明は、PARPに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。疾患は、PARPが、病状の病態および/または症状の一因となる活性を有する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
一実施形態において、少なくとも1つの本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、その組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および/またはその組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
別の実施形態において、少なくとも1つの本発明の阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および/または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
本発明によるキットおよび製品において用いられる包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット(foil packet)等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意する。容器は、当該技術分野において既知であるような、あらゆる従来の形状または形態であり得、これは薬学的に許容される材料で作成されており、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封入可能なバッグ(例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を保持する)、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を含むブリスターパックであり得る。使用される容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来の段ボール箱は、一般に液状懸濁液を保持するためには用いられない。2つ以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも実現可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、キットは、これらの別々の構成成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別々の構成成分が、好ましくは異なる投与形態(例えば、経口、局所、経皮、および非経口)で投与され、また異なる投与間隔で投与される場合、あるいはその組み合わせにおける個々の成分の力価が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
本発明によるキットの1つの具体的な例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、医薬用単位投与形態(錠剤、カプセル等)の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで被覆された、比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有し得るか、あるいは包装される複数の錠剤および/またはカプセルを収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに適宜配置し、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルの、くぼみが形成された方向と逆のホイル面に対して封入する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望に応じて個々に封入されるか、または集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、くぼみに手で圧力をかけることによりシートのそのくぼみ部分に開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤またはカプセルが取り出せるような強度である。次いで、この開口を介して錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
キットの別の具体的な実施態様は、意図した使用の順に1回に1つずつで日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンに従うことをさらに容易にするために、記憶補助具を備えている。このような記憶補助具の例としては、分配された日用量の数を示す機械的計数器が挙げられる。このような記憶補助具の別の例としては、例えば日用量を最後に取った日付を読み出し、かつ/または次の用量を取る時期を思い出させる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリまたは音声式の注意喚起信号である。
用量、宿主、および安全性
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象(例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物)に対してPARP阻害剤として有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用している特定の化合物の具体的な特性等の条件に依存して、様々であり得る。一般に、成人(体重約60kg)への経口投与のための日用量は、約1〜1000mg、約3〜300mg、または約10〜200mgである。日用量は、1日に単回投与で、または複数回分(例えば、2つまたは3つ)として与えられてもよいことが理解されるであろう。
併用療法
多岐にわたる治療剤が、本発明によるPARP阻害剤との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。1つ以上の他の治療剤とともに1つ以上の本発明の化合物を含む併用療法は、例えば、1)1つ以上の本発明の化合物および/もしくは1つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、2)1つ以上の本発明の化合物および/もしくは1つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに/または3)1つ以上の本発明の化合物および/もしくは1つ以上の他の治療剤の有効な用量を軽減するために、使用され得る。
一実施形態において、抗増殖剤と組み合わせた本発明による化合物で細胞を治療することを含む、細胞増殖性病状を治療するための方法が提供され、その細胞は、細胞が、抗増殖剤で治療される前、同時に、および/またはその後に、本発明による化合物で治療され、これは、本明細書で併用療法と称される。別の薬剤の前に1つの薬剤での治療は、薬剤が、一緒に投与されるとしても、本明細書で継続療法と称されることに留意する。併用療法は、薬剤が互いに前または後に投与される(逐次型療法)、ならびに薬剤が同時に投与される場合を網羅することが意図されることに留意する。
PARP阻害剤と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン(例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード)、アジリジン(例えば、チオテパ)、アルキルアルカンスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的アルキル化剤(アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン)、白金化合物(カルボプラチンおよびシスプラチン)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物は、イオン化して、正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して、細胞周期停止および/または細胞死をもたらす。PARP阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
抗生剤は、天然産物の改変物として抗生剤と同様の方法において産生された一群の薬物である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン(例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素を標的とすることで細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性DNAの領域においてDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨げ、それはDNAストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは、鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いで、それはDNA中の塩基に結合して、ストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。PARP阻害剤および抗生剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞構成物の絶え間ない合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはDNA複製の酵素を阻害する。幾つかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびRNAの合成を妨げ、および/またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することにより、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、フルオロウラシル(5−FU)、フロクスウリジン(5−FUdR)、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン(6−TG)、メルカプトプリン(6−MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CDA)、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。PARP阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
ホルモン剤は、それらの標的臓器の増殖、および発達を調節する一群の薬物である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン等の性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロン、およびラロキシフェン)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール)、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロール、およびミフェプリストーンである。PARP阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
植物由来薬剤は、植物に由来するか、あるいは薬剤の分子構造に基づいて改変される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド(VP−16)およびテニポシド(VM−26))、およびタキサン(例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIと相互作用してDNAストランド切断をもたらすことにより、DNA合成を妨げると考えられている。PARP阻害剤および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
生物剤は、単独で、または化学療法および/または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌/腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。PARP阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、腫瘍発生シグナルに対する患者の免疫反応を増強し、この化学療法剤に伴う可能性のある副作用を軽減し得る。
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。インターロイキン−2(IL−2、アルデスロイキン)およびインターフェロン等の幾つかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマに罹患する患者の治療のために認可されている。IL−2は、T細胞が媒介する免疫反応の中心となるT細胞増殖因子である。一部の患者に対するIL−2の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞が媒介する免疫反応の結果であると考えられている。本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得るインターロイキンの例としては、インターロイキン2(IL−2)、およびインターロイキン4(IL−4)、インターロイキン12(IL−12)が挙げられるが、これらに限定されない。
インターフェロンは、重複する活性のある23を超える関連サブタイプを含み、全てのIFNサブタイプは、本発明の範囲内である。IFNは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感受性が高いと考えられる。
PARP阻害剤と組み合わせて用いられ得る他のサイトカインには、造血および免疫機能における著しい効果を発揮するこれらのサイトカインが含まれる。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−CSF(フィルグラスチム)、および顆粒球、マクロファージ−CSF(サルグラモスチム)が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインをPARP阻害剤と組み合わせて用いて、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させ得る。
また、サイトカイン以外の他の免疫調節剤をPARP阻害剤と組み合わせて用いて、異常細胞増殖を阻害してもよい。このような免疫調節剤の例としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異性抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)は、転移性乳癌等の一部の乳癌において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に対するものである。HER2タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患および不良な予後に関連している。ヘルセプチン(登録商標)は、腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌に罹患する患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。PARP阻害剤およびヘルセプチン(登録商標)を含む併用療法は、腫瘍、特に、転移性癌における治療上の相乗効果を有し得る。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例として、リンパ腫細胞上のCD20に対するものであるリツキサン(RITUXAN)(登録商標)(リツキシマブ)があり、それは、正常および悪性CD20+プレBおよび成熟B細胞を選択的に枯渇させる。リツキサン(登録商標)は、再発または難治性低悪性度または濾胞性、CD20+、B細胞非ホジキンリンパ腫に罹患する患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。PARP阻害剤およびリツキサン(登録商標)を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態もしくは種類における治療上の相乗効果を有し得る。
腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの1つ以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例としては、DPC−4、NF−1、NF−2、RB、p53、WT1、BRCA1、およびBRCA2が挙げられるが、これらに限定されない。
DPC−4は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関わる。NF−1は、Ras、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。NF−1は、神経線維腫および神経系の褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関与する。NF−2は、髄膜腫、シュワン腫および、神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードする。RBは、pRBタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。RBは、網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌、および乳癌に関与する。P53は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘発できるp53タンパク質をコードする。p53の突然変異および/または不活性化が、広範な癌において見られる。WT1は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。BRCA1は、乳癌および卵巣癌に関与しており、BRCA2は、乳癌に関与する。腫瘍サプレッサー遺伝子は、腫瘍細胞に転移することができ、そこで、その腫瘍抑制機能を発揮する。PARP阻害剤および腫瘍サプレッサーを含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者における治療上の相乗効果を有し得る。
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的免疫反応を誘発する薬剤の群である。研究および開発および臨床試験中の多くの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原(TAA)である。TAAは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、または減少している構造物(すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物)である。腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、TAAは、それらの破壊を認識し、引き起こすための免疫系の標的を提供する。TAAの例としては、ガングリオシド(GM2)、前立腺特異的抗原(PSA)、α−フェトプロテイン(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)(結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌によって産生される)、黒色腫関連抗原(MART−1、gap100、MAGE1,3チロシナーゼ)、パピローマウイルスE6およびE7フラグメント、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部/溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
アジュバントを使用して、TAAに対する免疫反応を増大させ得る。アジュバントの例としては、カルメット−ゲラン杆菌(BCG)、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシアニン(GKLH)、インターロイキン−2(IL−2)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、ならびに化学療法作用薬cytoxanが挙げられるが、これらに限定されず、これは、低用量で所与される場合、腫瘍に誘発される抑制を軽減すると考えられている。
PARP阻害剤と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例としては、Pl3/Aktシグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。PARP阻害剤と組み合わせて使用され得るPl3/Akt阻害剤の例としては、ヒト上皮成長因子受容体(HER2)阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。HER2阻害剤の例としては、ヘルセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)およびタイケルブ(登録商標)(ラパチニブ)が挙げられるが、これらに限定されない。タイケルブ(登録商標)は、経口投与可能な低分子であり、ErbB1およびErbB2受容体のチロシンキナーゼ成分を阻害する。ErbB1およびErbB2の刺激は、細胞増殖、ならびに腫瘍進行、浸潤、および転移に関係する複数の工程に関連する。これらの受容体の過剰発現は、種々のヒト腫瘍において報告されており、予後不良および生存率全体の低下に関連する。
PARP阻害剤と組み合わせて使用され得る治療剤のなおさらなる例としては、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。PARP阻害剤と組み合わせて使用され得るHDAC阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が挙げられるが、これに限定されない。
さらに、本発明のPARP阻害剤は、アミノグリシド系抗生物質、CHK阻害剤、細胞毒性薬、および/またはトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
PARP阻害剤の調製
本発明による化合物を合成するために様々な方法が、開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を、実施例中で提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。
本発明による幾つかの化合物は、化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子(例、キラル中心)を有することが容易に認識されるであろう。本発明による化合物の合成は、異なった立体異性体(すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー)の混合物の産生をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物を言及することにより、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい(例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩)。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差異に基づいた分離/分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley & Sons,Inc.(1981)に見出すことができる。
また、本発明による化合物は、遊離塩基の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することも可能である。代替として、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。化合物の薬学的に許容される塩の調製に好適な無機および有機酸ならびに塩基は、本出願の定義の項に掲載されている。代替として、本化合物の塩の形態は、出発物質または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、好適な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等)で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、好適な酸(例えば、塩酸等)で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
本発明による化合物のN−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、N−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素)中で、約0℃にて、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸等)を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のN−オキシドは、適切な出発物質のN−オキシドから調製され得る。
酸化されていない形態にある化合物は、好適な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等)中、0〜80℃にて、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化、三臭化リン等)を用いて処理することにより、化合物のN−オキシドから調製することができる。
本化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製することができる(例えば、さらなる詳細には、Saulnier et al.(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、好適なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等)と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。
本化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の作製およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,Inc.1999に見出すことができる。
本発明による化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
また、本発明による化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、解離性の錯体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩)。ジアステレオマーは、異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)を有し、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離/分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用し得る技術についてのより詳細な記載は、Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley & Sons,Inc.(1981)に見出すことができる。
本明細書で用いられる、これらの工程、スキーム、および実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、The Journal of the American Chemical SocietyまたはThe Journal of Biological Chemistry中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字の略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは別に断りのない限り、L配置にあるものと想定する。別に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、さらなる精製なく用いた。特に、以下の略語が、実施例および本明細書全体を通じて使用され得る。
エーテルまたはEt2Oに対する全ての言及は、ジエチルエーテルを指し、ブラインは、NaClの飽和水溶液を指す。別に記載のない限り、全ての温度を、℃(摂氏温度)で表す。別に断りのない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施される。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 400で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)として表す。
低分解能マススペクトル(MS)および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化(ESI)源、UV検出器(220および254nm)、および蒸発光散乱検出器(ELSD)を備えたWaters ZQ LC/MS単一四重極(single quadrupole)システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、0.25mmのE.Merckシリカゲルプレート(60F−254)上で行い、UV光、5%エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、またはp−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(230〜400メッシュ、Merck)上で行なった。
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)、Bachem(Torrance,CA)、Sigma(St.Louis,MO)等の商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,vols.1−17,John Wiley and Sons,New York,NY,1991、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,vols.1−5 and supps.,Elsevier Science Publishers,1989、Organic Reactions,vols.1−40,John Wiley and Sons,New York,NY,1991、March J.:Advanced Organic Chemistry,4th ed.,John Wiley and Sons,New York,NY、およびLarock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989等の標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
本出願を通じて引用される全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の合成スキーム
本発明による化合物は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、様々な異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。
後述の反応において、最終生成物においてこれらが所望される場合、反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基)を保護して、その反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な慣例に従って、従来の保護基を使用することができる(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons,1991を参照)。
α−アミノエステルを、置換2−ハロ−3−ニトロピリジンを用いて(代替として、溶媒もしくは熱の適用を伴って、または伴わずに)縮合し、続いて、ニトロ基の還元および閉環によって、置換ピリドピラジンを得る。代替として、ニトロ還元および環化は、加熱しながら、AcOH中で鉄塵を用いて行ってもよい。7位でのメチルエステルの還元は、アミドを保護するためのアミドN−Hの脱保護後、水素化アルミニウムリチウム(または他のヒドリド還元剤)を用いて達成される。
アミンによるアルコールの求核置換反応は、ヨウ化物へのアルコールの変換後、達成される。とりわけ、光延反応条件を含むアルコール活性化の他の方法が、利用され得る。
末端エステルの加水分解は、水酸化リチウムを用いて、続いて、末端カルボン酸を得るために、酸で処理することによって、達成される。代替として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および塩酸等を含む、塩基性および酸性の両方の他の加水分解条件を利用することができる。
末端カルボン酸は、HATUによる酸の活性化を通して、続いて、第1級または第2級アミンで処理することによって、末端カルボキサミドに変換される。代替として、中間体の酸塩化物への変換またはEDC、HOBt、EDAC、PyBOP、TATU等の他の活性化試薬の使用を含む、カルボキサミドにカルボン酸を変換するための他の方法が存在する。
イミダゾールによる2−ハロ−3−ニトロピリジンの芳香族求核置換が行われ、ニトロ基の還元がその後に続く。CDIによる処理は、ピラジノンを形成する。
Boc基の脱保護は、DCM中でTFAと共に撹拌することによって達成される。代替として、EtOAc中のHClが挙げられるが、これに限定されない他の強酸および溶媒が、使用され得る。
種々のアミンおよびHOBtを有するEDC等のカップリング試薬を用いて、置換4−フルオロ安息香酸をベンズアミドに変換する。代替として、他のカップリング試薬を用いて、アミドを形成することができる。その後のピペラジンによる芳香族求核置換により、必要とされる置換4−ピペラジニルベンズアミドを得る。
ピペラジンによるフッ化アリールの芳香族求核置換により、N−アリールピペラジンを得、これは、次いで、Boc基で保護され、アリール置換基のさらなる機能化を可能にすることができる。代替として、Boc以外の他の保護基を使用することができる。
置換4−フルオロベンゾニトリルを、ピペラジンによる芳香族求核置換に供し、続いて、Boc無水物を用いて保護する。ニトリルは、対応するカルボン酸に加水分解され、次いで、アミンと共役して、結果として生じるベンズアミドを得る。最後に、Boc保護基を酸で処理することによって除去し、置換4−ピペラジニルベンズアミドを得る。
置換4−フルオロベンゾニトリルを、Boc−ピペラジンによる芳香族求核置換に供する。ニトリルは、対応するカルボン酸に加水分解され、次いで、アミンと共役して、結果として生じるベンズアミドを得る。最後に、Boc保護基を除去し、置換4−ピペラジニルベンズアミドを得る。
置換アニリンは、ビス(2−クロロエチル)アミンを用いたアニリンのアルキル化を通して置換ピペラジンに変換することができる。代替として、他のハロゲンまたは脱離基が、ビス(2−ブロモエチル)アミンのように、アミンに組み込まれてもよい。
置換4−フルオロベンゾエートを、N−Bocピペラジンによる芳香族求核置換に供し、続いて、水酸化リチウムを用いてエステルを加水分解し、保護された4−カルボキシフェニル−N−ピペラジンを得る。代替として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および塩酸等を含む、塩基性および酸性の両方の他の加水分解条件を利用することができる。アミンを用いた安息香酸のアミド形成は、HOBtを有するEDC等のカップリング試薬で媒介され、続いて、HClを用いて保護基を除去し、所望の置換4−ベンズアミドピペラジンを得る。代替として、中間体の酸塩化物への変換またはEDAC、PyBOP、TATU等の他の活性化試薬の使用を含む、カルボキサミドにカルボン酸を変換するための他の方法が存在する。
キラル成分は、当業者に既知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて、精製することができる。1つの具体的な変形例において、キラル分析SFC/MS解析は、Berger FCM1100/1200超臨界流体ポンプおよびFCM1200改良流体ポンプを有するBerger SFCデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Berger TCM2000オーブン、ならびにAlcott718自動サンプラーからなるBerger解析SFCシステム(AutoChem、Newark,DE)を用いて実施される。統合されたシステムは、BI−SFC Chemstationソフトウエア、バージョン3.4により制御することができる。検出は、ESIインターフェイスおよび1スキャンあたり0.5秒の200〜800Daのスキャン範囲を有する、正モードで操作されるWatrers ZQ2000検出器を用いて達成され得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム(10mM)を用い、または用いず、調整剤(modifier)として10〜40%のメタノールを用いて、ChiralPak AD−H、ChiralPak AS−H、ChiralCel OD−H、またはChiralCel OJ−Hカラム(5μ、4.6×250mm、Chiral Technologies,Inc.West Chester,PA)により行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を100バールにセットした、1.5または3.5mL/分が挙げられる。さらに、様々な試料注入条件を用いることができ、例えば、0.1mg/mLの濃度のメタノール中、5または10μLのいずれかの試料注入が挙げられる。
別の変形例において、分取キラル分離は、Berger MultiGram II SFC精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ChiralPak ADカラム(21×250mm、10μ)に装填することができる。具体的な変形例では、分離のための流速は70mL/分、注入容量は最大2mLまで、および注入口の圧力は130バールに設定することができる。反復注入(stacked injection)を適用して効率を向上させることができる。
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で他に教示した様々な置換基の中から選択し得る。
上記反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成の説明を、本明細書に記載する。
PARP阻害剤の例
本発明は、本発明による特定の化合物の合成を説明する以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されない。
化合物1:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物1A:(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩:(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩(6.56g、50.8ミリモル)をメチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(5.00g、23.1ミリモル)に添加し、反応混合物を、90℃で10分間撹拌した(発熱反応)。これを室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、シリカゲル(20〜30% ヘキサン中EtOAc)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として表題化合物(6.70g、94%)を得た。[M+H]C13H15N3O6に対する計算値、310;実測値、310。
化合物1B:(S)−メチル6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸塩:(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(1.45g、46.9ミリモル)およびトリフェニルホスファイト(5.00mg、0.0161ミリモル)をジクロロメタン(12mL)に溶解した。メタバナジン酸アンモニウム(50mg、0.427ミリモル)およびPt/C(5重量%、200mg)を添加し、反応混合物を水素(80psi)下で、5時間撹拌した。反応混合物を、セライトの小さな栓を通して濾過し、白色沈殿物がなくなるまで、熱ジクロロメタンを用いて、沈殿物を数回洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、エチルエーテル(15mL)で結晶化した。得られた固体を濾去し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物(0.930g、80%)を得た。[M+H]C12H13N3O3に対する計算値、248;実測値、248。
化合物1C:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン:(S)−メチル6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸塩(3.00g、10.5ミリモル)を、THFに懸濁させ、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁物、0.712g、17.8ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、−78℃まで冷却した。LiAlH4(THF中2M、12.5mL、25ミリモル)を5分間にわたり滴加し、反応混合物を−40℃まで温め、−40〜(−20)℃で3時間維持した。反応混合物を−60℃まで冷却し、透明な混合物が得られるまで、MeOH、水、およびTFAで反応停止処理した。HPLC(1〜30%水中アセトニトリル、TFA緩衝化)を用いて、これを精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、エチルエーテルで結晶化した。固体を濾過し、真空内で乾燥させ、灰色固体として、表題化合物(2.60g、74%、TFA塩)を得た。[M+H]C11H13N3O2に対する計算値、220;実測値、220。
化合物1:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(200mg、0.912ミリモル)、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(200mg、0.858ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA;0.50mL)、および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(220mg、1.08ミリモル)を、プロピオニトリル(2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で4時間加熱した。反応混合物をMeOH(2mL)で希釈し、分取規模HPLC(45〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3で緩衝化)を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水(5mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物(135mg、40%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.43(s,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),3.91−4.06(m,1H),3.51−3.66(m,1H),3.37−3.47(m,1H),3.10(br.s.,4H),2.46(d,J=4.3Hz,4H),2.09−2.26(m,1H),1.80−2.03(m,3H);[M+H]C21H24ClN5Oに対する計算値、398;実測値、398;融点265〜268℃。
化合物2:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物2は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.29−7.33(m,2H),7.26−7.29(m,2H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.01−6.08(m,1H),4.07(dd,J=9.2,6.4Hz,1H),3.72−3.83(m,1H),3.57−3.66(m,1H),3.44−3.55(m,2H),3.15(q,J=2.8Hz,2H),2.65−2.76(m,2H),2.47−2.57(m,2H),2.34−2.46(m,1H),1.94−2.26(m,3H):[M+H]C22H23ClN4Oに対する計算値、395;実測値、395;融点234〜235℃。
化合物3:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物3は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.92(br.s.,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),6.99(d,J=1.5Hz,1H),4.07(dd,J=9.5,6.4Hz,1H),3.69−3.82(m,1H),3.54−3.66(m,1H),3.33−3.49(m,2H),3.00(d,J=11.4Hz,2H),2.33−2.55(m,2H),1.95−2.25(m,5H),1.74−1.85(m,3H);[M+H]C22H25ClN4Oに対する計算値、397;実測値、397。
化合物4:(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物4は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.44(s,1H),7.59(dd,J=16.9,5.3Hz,3H),6.99(dd,J=9.3,5.3Hz,3H),3.91−4.07(m,1H),3.51−3.65(m,1H),3.31−3.46(m,7H),2.37−2.47(m,4H),2.10−2.25(m,1H),1.82−2.01(m,3H);[M+H]C22H24N6Oに対する計算値、389;実測値、389;融点252℃。
化合物5:(S)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
化合物5は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに、6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリルを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.44(s,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),7.84(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.60(d,J=1.5Hz,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),3.92−4.06(m,1H),3.57−3.71(m,5H),3.27−3.48(m,3H),2.40(t,J=4.5Hz,4H),2.10−2.24(m,1H),1.81−2.01(m,3H);[M+H]C21H23N7Oに対する計算値、390;実測値、390;融点252〜256℃。
化合物6:(S)−N−メチル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
化合物6A:(S)−エチル6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(233mg、1.06ミリモル)、エチル6−(ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩(270mg、0.1.15ミリモル)、DIPEA(0.80mL)、および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(369mg、01.82ミリモル)を、プロピオニトリル(3mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、水(15mL)中のK2CO3(2.50g)の溶液で希釈し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物は、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮した。得られた油を、エチルエーテル−エタノール(10:1、22mL)で結晶化し、黄褐色固体として、表題化合物(0.355mg、77%)を得た。[M+H]C23H28N6O3に対する計算値、437;実測値、437。
化合物6B:(S)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸:(S)−エチル6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩(0.355mg、0.813ミリモル)を、ジオキサン(4mL)に懸濁させ、LiOH(1N、4.00mL、4.00ミリモル)で処理した。得られた溶液は、室温で3時間撹拌し、有機溶媒の大部分が除去されるまで、真空内で濃縮した。溶液は、pH=3までHCl(4.5N)で酸性化し、得られた沈殿物を濾去し、エチルエーテル(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、表題化合物(0.260g、78%)を得た。[M+H]C21H24N6O3に対する計算値、409;実測値、409。
化合物6:(S)−N−メチル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド:(S)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.245ミリモル)を、DMF(1.5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.3mL)を添加し、続いて、メチルアミン塩酸塩(27mg、0.400ミリモル)およびHATU(200mg、0.526ミリモル)を添加した。反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌し、MeOH(2mL)で希釈した。溶液は、HPCL(25〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた残渣物をMeOH−水(1:5、15mL)で結晶化し、オフホワイトの固体として、表題化合物(52.3mg、51%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.80−2.03(m,3H)2.09−2.25(m,1H)2.41(br.s.,4H)2.74(d,J=4.29Hz,3H)3.34−3.44(m,3H)3.46−3.64(m,5H)3.92−4.05(m,1H)6.82(d,J=9.09Hz,1H)6.99(d,1H)6.93−7.04(m,1H)7.61(s,1H)7.91(dd,J=8.97,2.15Hz,1H)8.17−8.23(m,1H)8.56(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C22H27N7O2に対する計算値、422;実測値、422。
化合物7:(S)−N−エチル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
(S)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(87mg、0.213ミリモル)およびエタンアミン塩酸塩(17.4mg、0.213ミリモル)を、DMF(1.065mL)に懸濁させ、DIPEA(0.186mL、1.065ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(162mg、0.426ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、HPLC(10〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製し、オフホワイトの固体として、(S)−N−エチル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(26.4mg、0.061ミリモル、収率28.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.82−2.02(m,3H)2.18(d,J=2.27Hz,1H)2.41(t,J=4.80Hz,5H)3.20−3.29(m,2H)3.34−3.44(m,3H)3.51−3.63(m,5H)3.95−4.03(m,1H)6.82(d,J=9.09Hz,1H)6.99(d,J=1.77Hz,1H)7.61(d,J=1.77Hz,1H)7.93(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.23(t,J=5.31Hz,1H)8.57(d,J=2.27Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C23H29N7O2に対する計算値、422;実測値、422。
化合物8:(S)−N−シクロプロピル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
(S)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(87mg、0.213ミリモル)およびシクロプロパンアミン(18.24mg、0.319ミリモル)を、DMF(1mL)に懸濁させ、DIPEA(0.186mL、1.065ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(162mg、0.426ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、HPLC(10〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製し、オフホワイトの固体として、(S)−N−シクロプロピル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(70.3mg、0.157ミリモル、収率73.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.49−0.56(m,2H)0.62−0.70(m,2H)1.82−2.02(m,3H)2.11−2.22(m,1H)2.40(t,J=4.93Hz,4H)2.78(tq,J=7.34,3.86Hz,1H)3.34(br.s.,2H)3.36−3.44(m,1H)3.49−3.64(m,5H)3.94−4.03(m,1H)6.81(d,J=8.59Hz,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.61(d,J=1.77Hz,1H)7.90(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)8.20(d,J=4.04Hz,1H)8.54(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C24H29N7O2に対する計算値、448;実測値、448。
化合物9:(S)−N−イソプロピル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
(S)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(87.0mg、0.213ミリモル)およびプロパン−2−アミン(18.89mg、0.319ミリモル)を、DMF(1mL)に懸濁させ、DIPEA(0.186mL、1.065ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(162mg、0.426ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、HPLC(10〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製し、オフホワイトの固体として、(S)−N−イソプロピル−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(62.1mg、0.138ミリモル、収率64.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.13(d,J=6.57Hz,6H)1.84−2.01(m,3H)2.12−2.22(m,1H)2.41(d,J=4.29Hz,4H)3.36−3.47(m,1H)3.49−3.64(m,5H)3.95−4.10(m,2H)6.81(d,J=8.84Hz,1H)6.99(d,J=2.02Hz,1H)7.61(d,J=1.77Hz,1H)7.94(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)7.97(d,J=7.83Hz,1H)8.57(d,J=2.53Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C24H31N7O2に対する計算値、450;実測値、450。
化合物10:(S)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物10A:(S)−エチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(187mg、0.854ミリモル)、エチル4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(200mg、0.854ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(311mg、1.280ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.745mL、4.27ミリモル)を、プロピオニトリル(2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で2時間加熱した。反応混合物は、透明な濃茶色溶液になった。混合物を室温まで冷却し、MeOH(2mL)で希釈し、濾過し、固体を保持し、分取HPLCを用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水(3mL)から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、生成物(18.3mg)を得た。初期濾過からの固体を、エーテル−MeOH(10mL、5:1)から再結晶した。混合した生成物を真空内で乾燥させ、茶色っぽい固体として、(S)−エチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(283mg、0.650ミリモル、収率76%)を得た。[M+H]C24H29N5O3に対する計算値、436;実測値、436;融点242℃。
化合物10B:(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸:(S)−エチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(280mg、0.643ミリモル)を、1,4−ジオキサン(3.22mL)に懸濁させ、1N LiOH(3.215mL、3.22ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で23時間撹拌した。反応混合物を、ジオキサンの大部分がなくなるまで真空内で濃縮し、濃い沈殿物を得るまでHCl(4.5N)で酸性化した。これを濾去し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(225mg、0.552ミリモル、収率86%)を得た。[M+H]C22H25N5O3に対する計算値、408;実測値、408。
化合物10:(S)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(75.0mg、0.184ミリモル)を、DMF(1.0mL)に懸濁させ、DIPEA(0.15mL)を添加し、続いて、エチルアミン(30mg、0.665ミリモル)およびHATU(85.0mg、0.224ミリモル)を添加した。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、別分量のHATU(60.0mg、0.158ミリモル)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、HPCL(10〜75%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた残渣物を、MeOH−水(1:10、5mL)で結晶化し、薄緑色固体として、表題化合物(24.0mg、30%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.85−2.01(m,3H)2.18(dt,J=5.37,2.75Hz,1H)2.43−2.48(m,4H)3.18−3.28(m,6H)3.35(s,2H)3.37−3.45(m,1H)3.54−3.67(m,1H)3.94−4.05(m,1H)6.92(d,J=9.09Hz,2H)6.99(d,J=2.02Hz,1H)7.62(d,J=2.02Hz,1H)7.71(d,J=9.09Hz,2H)8.17(t,J=5.56Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C24H30N6O2に対する計算値、435;実測値、435。
化合物10C:N−エチル−4−フルオロベンズアミド:DCM(容量:150mL)中のエチルアミン(69.4mL、139ミリモル)およびトリエチルアミン(21.10mL、151ミリモル)の溶液に、0℃でp−フルオロベンゾイルクロリド(15.13mL、126ミリモル)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、有機相は回転蒸発を介して乾燥するまで揮散した。有機抽出物を真空内で乾燥させ、黄褐色固体として、N−エチル−4−フルオロベンズアミド(21g、収率100%)を得た。
化合物10D:N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:ピペラジンによる芳香族求核置換反応のための一般的手順において、N−エチル−4−フルオロベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物(収率77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10(t,J=7.07Hz,3H)2.25(br.s.,1H)2.76−2.86(m,4H)3.09−3.18(m,4H)3.21−3.28(m,2H)6.90(m,J=8.84Hz,2H)7.67−7.75(m,2H)8.11(t,J=5.31Hz,1H)。ESI−MS:m/z 234.2(M+H)+。融点=131.3〜134.4℃。
化合物10:(S)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:プロピオノニトリル(容量:27.4mL)中の(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(0.8g、3.65ミリモル))の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド (1.064g、4.38ミリモル)、N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(0.851g、3.65ミリモル)、およびDIEA(1.912mL、10.95ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して混合物を精製し、白色固体として、生成物を得た。
化合物11:(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(87mg、0.214ミリモル)およびメタンアミン塩酸塩(21.62mg、0.320ミリモル)を、DMF(1mL)に懸濁させ、DIPEA(0.186mL、1.068ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(162mg、0.427ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で23時間撹拌し、HPLC(25〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製し、薄黄色固体として、(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(42.4mg、0.101ミリモル、収率47.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.83−2.01(m,3H)2.11−2.25(m,1H)2.39−2.48(m,4H)2.73(d,J=4.55Hz,3H)3.13−3.27(m,4H)3.34−3.44(m,3H)3.52−3.64(m,1H)3.96−4.02(m,1H)6.92(d,J=9.09Hz,2H)6.98(d,J=2.02Hz,1H)7.62(d,J=1.77Hz,1H)7.69(d,J=9.09Hz,2H)8.13(q,J=4.29Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C23H28N6O2に対する計算値、421;実測値、421。
化合物11A:N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:DMSO(容量:24.0mL)中の4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(6g、39.2ミリモル)の溶液に、ピペラジン(16.87g、196ミリモル)を23℃で添加した。反応物は、120℃で68時間撹拌した。反応混合物を氷(261g)に注ぎ入れ、反応容器をH2O(約50mL)ですすいだ。次に、濾過を促進するために、セライト(30g)を添加した。得られた懸濁液は、100℃まで温め、約40℃まで冷却し、濾過し、温かいH2O(4×50mL)ですすいだ。得られた固体を、真空内で乾燥させた。濾液を室温で一晩撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、H2O(3×25mL)ですすぎ、得られた固体を、真空内で乾燥させた。濁った濾液を中間フリット漏斗(medium fritted funnel)を通して再度濾過し、H2O(3×10mL)ですすいだ。濾液にNaCl(200.1g)を添加し、氷上で冷却し、濾過し、冷たいH2O(3×25mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。H2O(30mL)中の精製生成物を再懸濁させ、23℃で30分間撹拌し、濾過し、H2O(3×5mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。精製生成物をアセトニトリル(25mL)に再懸濁させ、10分間攪拌し、真空内で乾燥させた。この手順を3回繰り返し、白色固体として、N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(5.64g、25.7ミリモル、収率65.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.29(br.s.,1H)2.74(d,J=4.55Hz,3H)2.77−2.86(m,4H)3.08−3.18(m,4H)6.91(m,2H)7.69(m,2H)8.13(q,J=4.04Hz,1H)。ESI−MS:m/z 220.2(M+H)+。融点=153.9〜156.5℃。
化合物11:(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(1.500g、6.84ミリモル)、N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(1.500g、6.84ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(2.494g、10.26ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.97mL、34.2ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:27.4mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で90℃加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55−90、塩基性)を介して混合物を精製し、白色固体として生成物を得た。
化合物12:(S)−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(87.0mg、0.214ミリモル)およびプロパン−2−アミン(18.93mg、0.320ミリモル)を、DMF(1mL)に懸濁させ、DIPEA(0.186mL、1.068ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(162mg、0.427ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、HPLC(25〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製し、オフホワイトの固体として、(S)−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(39.6mg、0.088ミリモル、収率41.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.13(d,J=6.57Hz,6H)1.85−2.00(m,3H)2.11−2.24(m,1H)2.41−2.48(m,4H)3.17−3.27(m,4H)3.34−3.44(m,3H)3.53−3.65(m,1H)3.93−4.13(m,2H)6.91(d,J=9.09Hz,2H)6.99(d,J=2.02Hz,1H)7.62(d,J=2.02Hz,1H)7.72(d,J=9.09Hz,2H)7.89(d,J=7.83Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C25H32N6O2に対する計算値、449;実測値、449。
化合物13:(S)−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(87mg、0.214ミリモル)およびシクロプロパンアミン(18.29mg、0.320ミリモル)を、DMF(1mL)に懸濁させ、DIPEA(0.186mL、1.068ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(162mg、0.427ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、HPLC(25〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製し、オフホワイトの固体として、(S)−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(43.0mg、0.096ミリモル、収率45.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.46−0.59(m,2H)0.59−0.71(m,2H)1.82−2.02(m,3H)2.10−2.25(m,1H)2.46(br.s.,4H)2.74−2.83(m,1H)3.21(br.s.,4H)3.34−3.46(m,3H)3.53−3.64(m,1H)3.94−4.02(m,1H)6.91(d,J=8.84Hz,2H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.61(d,J=1.26Hz,1H)7.68(d,J=8.84Hz,2H)8.13(d,J=4.04Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C25H30N6O2に対する計算値、447;実測値、447;融点265〜268℃。
化合物13A:N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミドを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.47−0.58(m,2H)0.58−0.73(m,2H)2.28(br.s.,1H)2.70−2.88(m,5H)3.04−3.21(m,4H)6.90(m,J=9.09Hz,2H)7.69(m,J=8.84Hz,2H)8.12(d,J=3.79Hz,1H)。ESI−MS:m/z 246.2(M+H)+。融点=175.1〜177.2℃。
化合物13:(S)−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(300mg、1.368ミリモル)、N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(336mg、1.368ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(499mg、2.053ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1195μL、6.84ミリモル)を、プロピオニトリル(容量:4109μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、120℃で2時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(NH4HCO3緩衝化、20〜70%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を水−MeOH(1:1、15mL)、次いで、MeOH:EtOH:水(1:1:1、10mL)から再結晶し、水(3mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄緑色固体を得た。
化合物14:(S)−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(150mg、0.684ミリモル)、3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(140mg、0.684ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(249mg、1.026ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.597mL、3.42ミリモル)を、プロピオニトリル(2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で2時間加熱した。反応混合物は、透明な濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、DMSO(2mL)で希釈し、分取HPLC(25〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水(3mL)で結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、(S)−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(60.2mg、0.148ミリモル、収率21.65%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.83−2.03(m,3H)2.11−2.24(m,1H)2.44−2.49(m,4H)3.07−3.22(m,4H)3.34−3.42(m,3H)3.53−3.65(m,1H)3.93−4.03(m,1H)6.97(d,J=2.02Hz,1H)7.11(t,J=8.72Hz,1H)7.56(dd,J=8.46,1.64Hz,1H)7.61(d,J=2.02Hz,1H)7.69(dd,J=13.39,2.02Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C22H23FN6Oに対する計算値、407;実測値、407;融点226℃。
化合物15:(S)−3−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(150mg、0.684ミリモル)、1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン(136mg、0.684ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(249mg、1.026ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.597mL、3.42ミリモル)を、プロピオニトリル(2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で2時間加熱した。反応混合物は、透明な濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、DMSO(2mL)で希釈し、分取HPLC(25〜95%水中アセトニトリル、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水(3mL)から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、(S)−3−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(63.2mg、0.158ミリモル、収率23.13%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.84−2.03(m,3H)2.09−2.26(m,1H)2.41−2.49(m,4H)2.88−2.99(m,4H)3.34−3.43(m,3H)3.54−3.63(m,1H)3.94−4.02(m,1H)6.93−7.09(m,3H)7.18(ddd,J=12.44,9.16,2.91Hz,1H)7.61(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C21H23F2N5Oに対する計算値、400;実測値、400。
化合物16:(S)−3−クロロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物16A:tert−ブチル4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:Tert−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(0.931g、5ミリモル)および3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.785g、5.00ミリモル)を混合し、K2CO3(0.898g、6.50ミリモル)を添加し、反応混合物を90℃で1日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で粉砕し、混合した有機抽出物を濾過した。これを、約5〜10mLに凝縮し、シリカゲル(120g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル1:0〜4:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体として、tert−ブチル4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.264g、3.93ミリモル、収率79%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.42(s,9H)3.00−3.09(m,4H)3.42−3.53(m,4H)7.25(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.97(d,J=2.02Hz,1H);[M+H]C16H20ClN3O2に対する計算値、322;実測値、322。
化合物16B:3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩:Tert−ブチル4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.322g、1ミリモル)を、ジオキサン(3mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された高粘度の白色沈殿物をエチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.242g、0.937ミリモル、収率94%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.14−3.29(m,4H)3.27−3.38(m,4H)7.33(d,J=8.34Hz,1H)7.80(dd,J=8.46,1.89Hz,1H)8.02(d,J=2.02Hz,1H)9.37(br.s.,2H);4H)7.25(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.97(d,J=2.02Hz,1H);[M+H]C11H12ClN3に対する計算値、222;実測値、222。
化合物16:(S)−3−クロロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(118mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオニトリル(2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で2時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、シリカゲル(80g SiO2、ジクロロメタン−メタノール100:0−95:5)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた固体を、エーテル(7mL)に懸濁させ、微細懸濁液が得られるまで撹拌し、濾過し、この固体を真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、(S)−3−クロロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(135.4mg、0.320ミリモル、収率70.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.80−2.03(m,3H)2.10−2.25(m,1H)2.39−2.61(m,4H)2.94−3.19(m,4H)3.35−3.46(m,3H)3.51−3.65(m,1H)3.91−4.05(m,1H)6.97(d,J=1.77Hz,1H)7.22(d,J=8.59Hz,1H)7.62(d,J=1.52Hz,1H)7.74(dd,J=8.46,1.89Hz,1H)7.93(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H);[M+H]C22H23ClN6Oに対する計算値、423;実測値、423;融点213〜215℃。
化合物17:(S)−2,5−ジフルオロ4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物17は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに2,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物16に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.81−2.01(m,3H)2.11−2.25(m,1H)2.47(br.s.,4H)3.22(br.s.,4H)3.34−3.44(m,3H)3.52−3.65(m,1H)3.92−4.05(m,1H)6.97(d,J=1.52Hz,1H)7.08(dd,J=12.00,7.20Hz,1H)7.61(d,J=1.52Hz,1H)7.77(dd,J=13.14,6.32Hz,1H)10.45(s,1H);[M+H]C22H22F2N6Oに対する計算値、425;実測値、425;融点224〜227℃。
化合物18:(S)−2,3−ジフルオロ4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物18は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに2,3,4−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物16に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.82−2.03(m,3H)2.09−2.28(m,1H)2.38−2.49(m,4H)3.24(br.s.,4H)3.34−3.45(m,3H)3.52−3.63(m,1H)3.93−4.03(m,1H)6.88−6.99(m,2H)7.52−7.63(m,2H)10.45(s,1H);[M+H]C22H22F2N6Oに対する計算値、425;実測値、425。
化合物19:(S)−2,6−ジフルオロ4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物19は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに2,4,6−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物16に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.83−2.04(m,3H)2.09−2.26(m,1H)2.33−2.47(m,4H)3.35(s,2H)3.37−3.49(m,5H)3.53−3.66(m,1H)3.94−4.06(m,1H)6.86(d,J=12.63Hz,2H)6.97(d,J=1.77Hz,1H)7.61(d,J=1.52Hz,1H)10.45(s,1H);[M+H]C22H22F2N6Oに対する計算値、425;実測値、425。
化合物20:(S)−3,5−ジフルオロ4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物20は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物16に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.81−2.04(m,3H)2.11−2.25(m,1H)2.43(br.s.,4H)3.23(br.s.,4H)3.34−3.47(m,3H)3.53−3.64(m,1H)3.94−4.01(m,1H)6.98(d,J=1.52Hz,1H)7.61(d,J=1.77Hz,1H)7.62−7.72(m,2H)10.43(s,1H);[M+H]C22H22F2N6Oに対する計算値、425;実測値、425。
化合物21:(S)−2−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物21は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに2,4−ジフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物16に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.84−2.01(m,3H)2.10−2.23(m,1H)2.36−2.47(m,4H)3.34−3.44(m,7H)3.54−3.63(m,1H)6.83(dd,J=9.09,2.53Hz,1H)6.93(dd,J=14.27,2.40Hz,1H)6.97(d,J=2.02Hz,1H)7.55−7.62(m,2H)10.44(s,1H);[M+H]C22H23FN6Oに対する計算値、407;実測値、407;融点251〜255℃。
化合物22:(S)−3−フルオロ−5−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリル
化合物22は、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,5−ジフルオロピコリノニトリルを使用することを除いて、化合物16に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.83−2.02(m,3H)2.10−2.24(m,1H)2.35−2.47(m,4H)3.34−3.51(m,7H)3.52−3.65(m,1H)3.94−4.03(m,1H)6.97(d,J=1.77Hz,1H)7.38(dd,J=13.52,2.15Hz,1H)7.61(d,J=1.52Hz,1H)8.29(s,1H)10.45(s,1H);[M+H]C21H22FN7Oに対する計算値、408;実測値、408。
化合物23:(S)−3−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
1−フェニルピペラジン塩酸塩(11.9mg、0.060ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(0.025g、0.102ミリモル)、および(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(0.014g、0.063ミリモル)を、プロピオニトリル(0.5mL)で希釈し、DIPEA(0.017mL、0.100ミリモル)で処理した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(1mL)で洗浄し、濃縮した。残渣物をDMSO(1mL)に溶解し、HPLC(アセトニトリル−水、NH4HCO3緩衝化)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、ジオキサン−水(1:1、2mL)に溶解し、凍結乾燥させ、白色固体として、表題化合物(5.1mg、23%)を得た。[M+H]C21H25N5Oに対する計算値、364;実測値、364。
化合物24:(S)−3−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物24は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H24FN5Oに対する計算値、382;実測値、382。
化合物25:(S)−3−((4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物25は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C23H27N5O2に対する計算値、406;実測値、406。
化合物26:(S)−3−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物26は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C20H24N6Oに対する計算値、365;実測値、365。
化合物27:(S)−3−((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物27は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C19H22N4Oに対する計算値、323;実測値、323。
化合物28:(S)−3−((4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物28は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H27N5O2に対する計算値、394;実測値、394。
化合物29:(S)−3−((4−m−トリルピペラジン1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物29は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H27N5Oに対する計算値、378;実測値、378。
化合物30:(S)−3−((4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物30は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H27N5O2に対する計算値、394;実測値、394。
化合物31:(S)−3−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物31は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H27N5O2に対する計算値、394;実測値、394。
化合物32:(S)−3−((4−p−トリルピペラジン1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物32は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H27N5Oに対する計算値、378;実測値、378。
化合物33:(S)−3−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物33は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C19H23N7Oに対する計算値、366;実測値、366。
化合物34:(S)−3−((4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物34は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H25N5O2に対する計算値、380;実測値、380。
化合物35:(S)−3−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物35は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H25N5O2に対する計算値、380;実測値、380。
化合物36:(S)−3−((4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物36は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H23F3N6Oに対する計算値、433;実測値、433。
化合物37:(S)−3−((4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物37は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H24BrN5Oに対する計算値、444;実測値、444。
化合物38:(S)−3−((4−(3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物38は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H24FN5Oに対する計算値、382;実測値、382。
化合物39:(S)−3−((4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物39は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H25N7Oに対する計算値、404;実測値、404。
化合物40:(S)−3−((4−(4−ヨードフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物40は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H24IN5Oに対する計算値、490;実測値、490。
化合物41:(S)−3−((4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物41は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H24N6O2に対する計算値、405;実測値、405。
化合物42:(S)−3−((4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物42は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C20H23ClN6Oに対する計算値、399;実測値、399。
化合物43:(S)−3−(((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物43は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C20H24N4O2に対する計算値、353;実測値、353。
化合物44:(S)−3−((4−(1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物44は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C18H22N8Oに対する計算値、367;実測値、367。
化合物45:(S)−メチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩
化合物45は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C23H27N5O3に対する計算値、422;実測値、422。
化合物46:(S)−3−((4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物46は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H23F2N5Oに対する計算値、400;実測値、400。
化合物47:(S)−3−((4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物47は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H23ClFN5Oに対する計算値、416;実測値、416。
化合物48:(S)−3−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物48は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C22H24F3N5Oに対する計算値、432;実測値、432。
化合物49:(R)−3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物49は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(R)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩を使用することを除いて、化合物2に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.43(s,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.40−7.48(m,2H),7.29−7.40(m,2H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.18(br.s.,1H),3.91−4.06(m,1H),3.52−3.67(m,1H),3.40−3.49(m,3H),3.01(d,J=2.3Hz,2H),2.56−2.65(m,2H),2.43(br.s.,2H),2.10−2.24(m,1H),1.77−2.01(m,3H);[M+H]C22H23ClN4Oに対する計算値、395;実測値、395。
化合物50:(R)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物50は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(R)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩を使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.43(s,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),3.89−4.05(m,1H),3.52−3.66(m,1H),3.37−3.48(m,3H),3.10(br.s.,4H),2.46(d,J=4.5Hz,4H),2.07−2.25(m,1H),1.78−2.04(m,3H);[M+H]C21H24ClN5Oに対する計算値、398;実測値、398。
化合物51:(R)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物51は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(R)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩を使用することを除いて、化合物3に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.42(s,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.29−7.37(m,2H),7.19−7.29(m,2H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),3.90−4.05(m,1H),3.51−3.65(m,1H),3.35−3.45(m,1H),2.88(d,J=10.9Hz,2H),2.08−2.25(m,1H),1.82−2.05(m,5H),1.64−1.78(m,2H),1.48−1.64(m,2H);[M+H]C22H25ClN4Oに対する計算値、397;実測値、397。
化合物52:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物52は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用することを除いて、化合物2に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.28−7.33(m,4H),6.96−7.06(m,1H),6.01−6.08(m,1H),4.13(q,J=6.6Hz,1H),3.47−3.58(m,J=3.3Hz,2H),3.18(d,J=2.3Hz,2H),3.08(s,3H),2.69−2.79(m,2H),2.55(br.s.,2H),1.36(d,J=7.1Hz,3H);[M+H]C21H23ClN4Oに対する計算値、383;実測値、383。
化合物53:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物53は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用することを除いて、化合物3に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.82−7.94(m,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),7.00(br.s.,1H),4.13(q,J=7.0Hz,1H),3.48(br.s.,2H),3.08(s,5H),2.51(br.s.,1H),2.14(d,J=2.0Hz,2H),1.81(br.s.,4H),1.37(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C21H25ClN4Oに対する計算値、385;実測値、385。
化合物54:(S)−3,4−ジメチル−7−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物54は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに4−フェニルピペリジンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.23(d,J=6.82Hz,3H)1.82(m,J=13.89Hz,2H)2.00(d,J=12.88Hz,2H)2.74−2.85(m,1H)2.94−3.11(m,5H)3.47(t,J=13.77Hz,2H)4.22(d,J=5.05Hz,2H)7.06(d,J=2.27Hz,1H)7.18−7.26(m,3H)7.29−7.36(m,2H)7.85(d,J=2.02Hz,1H)9.30(br.s.,1H)10.83(s,1H);[M+H]C21H26N4Oに対する計算値、351;実測値、351。
化合物55:(S)−3,4−ジメチル−7−((3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物55は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−フェニルピペラジン−2−オンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.37−7.45(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,3H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),4.14(q,J=6.8Hz,1H),3.70(t,J=5.3Hz,2H),3.51(s,2H),3.26−3.38(m,2H),3.08(s,3H),2.83(t,J=5.4Hz,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C20H23N5O2に対する計算値、366;実測値、366。
化合物56:(S)−7−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物56は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.26(s,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.29−7.38(m,2H),6.93−7.05(m,3H),5.95−6.03(m,1H),4.08−4.17(m,1H),3.46−3.55(m,2H),3.14(d,J=2.8Hz,2H),3.07(s,3H),2.66−2.75(m,2H),2.48−2.57(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C21H23FN4Oに対する計算値、367;実測値、367。
化合物57:(S)−3,4−ジメチル−7−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物57は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.49(s,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,2H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.17−7.27(m,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.13(br.s.,1H),4.05(q,J=6.8Hz,1H),3.43(q,J=12.9Hz,2H),3.02(d,J=2.5Hz,2H),2.94(s,3H),2.57−2.65(m,2H),2.47(br.s.,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C21H24N4Oに対する計算値、349;実測値、349。
化合物58:(S)−7−((4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物58は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),6.89−7.06(m,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.13(q,J=6.8Hz,1H),3.45(br.s.,2H),3.21(br.s.,4H),3.08(s,3H),2.60(br.s.,4H),1.37(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C20H24ClN5Oに対する計算値、386;実測値、386。
化合物59:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物59は、(S)−メチルピロリジン2−カルボン酸塩の代わりに(S)−メチル2−(メチルアミノ)プロパン酸を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.72−7.78(m,1H),7.17−7.24(m,2H),6.89−7.02(m,1H),6.79−6.88(m,2H),4.13(q,J=7.0Hz,1H),3.45(br.s.,2H),3.17(br.s.,4H),3.08(s,3H),2.60(br.s.,4H),1.37(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C20H24ClN5Oに対する計算値、386;実測値、386。
化合物60:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−イソプロピル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物60A:(S)−メチル6−((1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(イソプロピル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩:(S)−エチル2−(イソプロピルアミノ)プロパン酸(2.83g、17.8ミリモル)をメチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(1.72g、7.94ミリモル)に添加し、反応混合物を、密閉したバイアル内で、90℃で20時間撹拌した。これを冷却し、EtOAc(25mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾去し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル(220g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル4:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として、表題化合物(1.12g、42%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ(ppm):1.18(t,J=7.07Hz,3H)1.30(d,J=6.32Hz,3H)1.36(d,J=6.57Hz,3H)1.66(d,J=6.82Hz,3H)3.48−3.62(m,1H)3.90(s,3H)4.03(q,J=6.65Hz,1H)4.06−4.21(m,2H)8.54(d,J=2.02Hz,1H)8.70(d,J=2.02Hz,1H);[M+H]C15H21N3O6に対する計算値、340;実測値、340。
化合物60B:(S)−メチル4−イソプロピル−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−カルボン酸塩:(S)−メチル6−((1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(イソプロピル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩(0.900g、2.65ミリモル)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスファイト(3.0mg、9.7umol)、メタバナジン酸アンモニウム(30mg、0.265ミリモル)、およびPt/C(5重量%、0.120g)を添加した。反応混合物を、80psiで、25℃で6時間水素化した。混合物は、セライトの小さいパッドを通して濾過し、このパッドをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。混合した濾液を真空内で濃縮し、エチルエーテルで結晶化し、白色固体として、表題化合物(0.658g、94%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ(ppm):1.33(d,J=6.82Hz,3H)1.36−1.41(m,6H)3.90(s,3H)4.34(q,J=6.65Hz,1H)4.86(m,1H)7.52(d,J=1.77Hz,1H)8.59(d,J=1.77Hz,1H)8.73(br.s.,1H);[M+H]C13H17N3O3に対する計算値、264;実測値、264。
化合物60C:(S)−7−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン:(S)−メチル4−イソプロピル−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−カルボン酸塩(0.649g、2.46ミリモル)をTHF(8mL)に溶解し、窒素雰囲気下で、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60% 懸濁物、0.112g、2.80ミリモル)を一度に添加した。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。次いで、これを−50℃まで冷却し、LiAlH4(THF中1M、9.80mL、9.80ミリモル)を10分間にわたり滴加した。反応混合物を−30〜(−20)℃で1時間維持し、−50℃より低温に冷却し、MeOH(5mL)でゆっくり反応停止処理した。得られた溶液を室温まで温め、分取HPLC(1〜30%水中アセトニトリル、TFA緩衝化)に供し、灰色固体として、表題化合物(TFA塩、450mg、52%)を得た。[M+H]C12H17N3O2に対する計算値、236;実測値、236。
化合物60:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−イソプロピル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン:化合物60は、(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オンの代わりに(S)−7−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オンを使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物1Dに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.33(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.21−7.36(m,4H),7.04(d,J=1.5Hz,1H),6.06(br.s.,1H),4.64−4.84(m,1H),4.28(q,J=6.7Hz,1H),3.52(s,2H),3.05−3.27(m,2H),2.65−2.79(m,2H),2.54(br.s.,2H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.25−1.33(m,6H);[M+H]C23H27ClN4Oに対する計算値、411;実測値、411。
化合物61:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−イソプロピル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物61は、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの代わりに1−(4−クロロフェニル)ピペラジンを使用することを除いて、化合物60に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.58(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.17−7.23(m,2H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),6.80−6.86(m,2H),4.67−4.81(m,1H),4.28(q,J=6.7Hz,1H),3.45(s,2H),3.12−3.21(m,4H),2.54−2.66(m,4H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.29(d,J=7.1Hz,3H);[M+H]C22H28ClN5Oに対する計算値、414;実測値、414。
化合物62:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−イソプロピル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物62は、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの代わりに4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを使用することを除いて、化合物60に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.15(s,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.22−7.30(m,2H),7.13−7.19(m,2H),7.00(s,1H),4.66−4.82(m,1H),4.28(q,J=6.8Hz,1H),3.43(s,2H),3.01(br.s.,2H),2.41−2.56(m,1H),2.08(t,J=11.4Hz,2H),1.57−1.87(m,4H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H);[M+H]C23H29ClN4Oに対する計算値、413;実測値、413。
化合物63:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−エチル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物63A:(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸:(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(10.0g、49.2ミリモル)をTHF(100mL)に溶解し、窒素下で、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60% 懸濁物、3.00g、75.1ミリモル)を2分間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を、0℃で5分間撹拌し、EtI(4.80mL、59.5ミリモル)を添加した。これを1時間にわたり室温まで温め、室温で一晩、70℃で7日間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空内で濃縮した。固体をヘキサン(2×70mL)で粉砕し、粉砕物を真空内で濃縮し、残渣物を、シリカゲル(330g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル19:1〜9:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、油として、表題化合物(4.40g、39%)を得た。[M+H]C11H21NO4に対する計算値、232;実測値、232。
化合物63B:(S)−メチル2−(エチルアミノ)プロパン酸:(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(4.40g、19.0ミリモル)をジクロロメタンに溶解し、TFA(10mL)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣物を、ブラインで希釈し、NaOH(水溶液 50%)をpH=12.5になるまで滴加した。これをEtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空内で濃縮し、不透明な液体として、表題化合物(1.85g、74%)を得た。[M+H]C6H13NO2に対する計算値、132;実測値、132。
化合物63C:(S)−メチル6−((1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(エチル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩:(S)−メチル2−(エチルアミノ)プロパン酸(1.83g、14.0ミリモル)を、メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(1.30g、6.00ミリモル)に添加し、反応混合物を、密閉したバイアル内で、90℃で1時間撹拌した。これを冷却し、EtOAc(25mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾去し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル(220g SiO2、ヘキサン中酢酸エチル0〜50%)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として、表題化合物(1.23g、66%)を得た。[M+H]C14H19N3O6に対する計算値、326;実測値、326。
化合物63D:(S)−メチル4−エチル−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩:(S)−メチル6−((1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)(エチル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩(1.22g、3.92ミリモル)をジクロロメタン(12mL)に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスファイト(5.0mg、16umol)、メタバナジン酸アンモニウム(50.0mg、0.427ミリモル)、およびPt/C(5重量%、0.200g)を添加した。反応混合物を、100psiで、25℃で18時間水素化した。混合物は、セライトの小さいパッドを通して濾過し、このパッドをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。混合した濾液を真空内で濃縮し、エチルエーテル(50mL)で結晶化し、白色固体として、表題化合物(0.560g、57%)を得た。[M+H]C12H15N3O3に対する計算値、250;実測値、250。
化合物63E:(S)−4−エチル−7−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:(S)−メチル4−エチル−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩(0.560g、2.25ミリモル)をTHF(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下で、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60% 懸濁物、0.135g、3.38ミリモル)を一度に添加した。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。次いで、これを−50℃まで冷却し、LiAlH4(THF中2M、3.40mL、6.80ミリモル)を10分間にわたり滴加した。反応混合物を−30〜(−20)℃で1時間維持し、−50℃以下まで冷却し、MeOH(5mL)でゆっくり反応停止処理した。得られた溶液を室温まで温め、分取HPLC(1〜30%水中アセトニトリル、TFA緩衝化)に供し、濃色油として、表題化合物(TFA塩、0.587mg、78%)を得た。[M+H]C11H15N3O2に対する計算値、222;実測値、222。
化合物63:(S)−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−エチル−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オン:化合物63は、(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オンの代わりに(S)−4−エチル−7−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−2(1H)−オンを使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物1Dに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.27−7.34(m,4H),7.02(s,1H),6.06(br.s.,1H),4.21(q,J=6.8Hz,1H),3.98−4.12(m,1H),3.44−3.61(m,2H),3.07−3.26(m,3H),2.75(t,J=5.2Hz,2H),2.55(br.s.,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]C22H25ClN4Oに対する計算値、397;実測値、397。
化合物64aおよび64b:3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オンおよび3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン
化合物64A:メチル5−アミノ−6−(1H−イミダゾl−1−イル)ニコチン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2.17g、10.0ミリモル)を酢酸エチル(55mL)に溶解し、イミダゾール(4.09g、60ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、SnCl2−2H2O(13.5g、60.0ミリモル)で処理した。これを70℃まで2時間加熱し、炭酸カリウム(飽和水溶液)で希釈し、酢酸エチル(5×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空内で濃縮し、粗黄色固体として、表題化合物を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。[M+H]C10H10N4O2に対する計算値、219;実測値、219。
化合物64B1および64B2:メチル6−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩およびメチル6−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩:上記のステップからの粗物メチル5−アミノ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸塩(最大10.0ミリモル)を、1,2−ジクロロベンゼン90mLに懸濁させ、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI、2.43g、15.0ミリモル)を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル内で、170℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、エチルエーテル:ヘキサン(1:1、300mL)に注ぎ入れ、得られた固体を濾過し、シリカゲル(330g SiO2、ジクロロメタン:メタノール19:1〜6:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。固体を、エチルエーテル(30mL)に懸濁させ、濾去し、真空内で乾燥させ、黄色固体として、表題化合物(0.467g、19%、約2:1 イミダゾール位置異性体の混合物)を得た。[M+H]C11H8N4O3に対する計算値、245;実測値、245。
化合物64C1および64C2:3−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オンおよび3−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン:メチル6−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(0.410g、1.68ミリモル)を、THF(20mL)に懸濁させ、水素化ナトリウム(鉱油中60% 懸濁物、0.112g、2.80ミリモル)を一度に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、−50℃まで冷却し、LiAlH4(THF中2M、1.7mL、3.4ミリモル)を2分間にわたり滴加した。反応混合物を−30〜(−10)℃で3時間維持し、さらにLiAlH4(THF中2M、0.7mLおよび1.0mL、3.4ミリモル混合)を添加した。反応混合物を−60℃まで冷却し、MeOHでゆっくりと反応停止処理し、室温まで温め、TFAおよび水を、透明な溶液が得られるまで添加した。溶液を分取HPLC(1〜30%水中アセトニトリル、TFA緩衝化)に供し、灰色固体として、表題化合物(147mg、40%、約2:1 イミダゾール位置異性体の混合物)を得た。[M+H]C10H8N4O2に対する計算値、217;実測値、217。
化合物64aおよび64b:3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オンおよび3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン:化合物64は、(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オンの代わりに3−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オンおよび3−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オンの混合物を使用し、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物1Dに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.51−2.53(m,2H)2.63−2.76(m,2H)3.12(br.s.,2H)3.72(br.s.,2H)6.20−6.23(m,1H)7.37−7.40(m,2H)7.45−7.48(m,2H)7.61(d,J=1.26Hz,1H)7.76(d,J=2.02Hz,1H)7.91(s,1H)8.27(d,J=1.77Hz,1H)8.38(d,J=1.26Hz,1H);[M+H]C21H18ClN5Oに対する計算値、392;実測値、392。副位置異性体:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.50−2.53(m,2H)2.63−2.76(m,2H)3.12(br.s.,2H)3.70(br.s.,2H)6.20−6.23(m,1H)7.37−7.40(m,2H)7.45−7.48(m,2H)7.70(d,J=1.77Hz,1H)7.91(d,J=0.76Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.91(d,J=0.76Hz,1H);[M+H]C21H18ClN5Oに対する計算値、392;実測値、392。
化合物65:3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物65A:メチル6−(2−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2.0g、9.23ミリモル)を、室温で撹拌しながら、メチルピペリジン−2−カルボン酸塩(5.2g、36.92ミリモル)に添加した。粘性黄色反応物を、90℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(220g SiO2、20〜30% 勾配、ヘキサン中酢酸エチル)を介して精製し、黄色油として、表題化合物(2.95g、収率99%)を得た。[M+H]C14H17N3O6に対する計算値、324;実測値、324。
化合物65B:メチル6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−カルボン酸塩:メチル6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(2.95g、9.12ミリモル)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム(20.0mg、0.171ミリモル)、トリフェニルホスファイト(約30μL、0.097ミリモル)、およびPt/C(300mg、5%w/w)を添加した。反応混合物を、水素ガス(110psi)で加圧し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで、これを、30分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物(1.91g、80%)を得た。[M+H]C13H15N3O3に対する計算値、262;実測値、262。
化合物65C:3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン:メチル6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(500mg、1.91ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(23mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(鉱油中60% 分散物、114.7mg、2.87ミリモル)を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応物を−45℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M、1.91mL、3.82ミリモル)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、1時間撹拌した。次いで、反応物を−60℃まで冷却し、MeOH(1mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(300mL)および水(200mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中間フリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物(429.4mg、96%)を得た。[M+H]C12H15N3O2に対する計算値、234;実測値、234。
化合物65:3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン:3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.43ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(103mg、0.41ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(94.0mg、0.41ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(31.8mg、18%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.47(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.41−7.48(m,2H),7.33−7.40(m,2H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.18(s,1H),4.43−4.57(m,1H),3.84(d,J=11.4Hz,1H),3.42(s,2H),3.01(d,J=2.8Hz,2H),2.55−2.66(m,3H),2.44(br.s.,2H),1.98−2.09(m,1H),1.78−1.92(m,1H),1.57−1.70(m,1H),1.33−1.56(m,3H)。[M+H]C23H25ClN4Oに対する計算値、409;実測値、409。
化合物66:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.43ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(103mg、0.41ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(94.0mg、0.41ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。この固体を収集し、白色固体として、表題化合物(69.9mg、39%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.47(s,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=9.1Hz,2H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.83(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),3.34(d,J=5.6Hz,2H),3.01−3.17(m,4H),2.55−2.65(m,1H),2.37−2.48(m,4H),1.98−2.08(m,1H),1.85(d,J=12.4Hz,1H),1.63(d,J=12.6Hz,1H),1.32−1.56(m,3H)。[M+H]C22H26ClN5Oに対する計算値、412;実測値、412。
化合物67:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.43ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(103mg、0.41ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(95.0mg、0.41ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、HPLC(10〜80 MeCN/H2O、TFA緩衝化)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、表題化合物(57.3mg、32%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.44(br.s.,1H),10.82(s,1H),9.52(br.s.,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),4.58(d,J=13.1Hz,1H),4.21(d,J=4.5Hz,2H),3.97(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.46(d,J=11.6Hz,2H),2.96−3.07(m,2H),2.79−2.85(m,1H),2.67(td,J=12.8,2.7Hz,1H),2.06−2.10(m,1H),1.95−2.02(m,2H),1.72−1.91(m,3H),1.64−1.67(m,1H),1.33−1.58(m,3H)。[M+H]C23H27ClN4Oに対する計算値、411;実測値、411。
化合物68:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物68A:(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2.333g、10.77ミリモル)を、撹拌しながら、(S)−メチルピペリジン−2−カルボン酸塩(2.93g、20.46ミリモル)にそのまま希釈せずに添加した。反応物を、90℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル(10mL)に取り込んだ。混合物を、SiO2(330g、20〜30% ヘキサン中酢酸エチル)により精製し、黄色油として、3.4g(98%)の表題化合物を得た。[M+H]C14H17N3O6に対する計算値、324;実測値、324。
化合物68B:(S)−メチル6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−カルボン酸塩:高圧水素化装置において、(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(1.95g、6.03ミリモル)、トリフェニルホスファイト(0.019mL、0.060ミリモル)、バナジン酸アンモニウム(0.056g、0.483ミリモル)、および白金(炭素上5%、0.235g、0.060ミリモル)を、ジクロロメタン(容量:30.2mL)中で混合し、懸濁液を得た。この高圧装置を密閉し、水素ガスを用いて110psiまで加圧した。反応物を、110psiで16時間撹拌し、減圧し、DCM(100mL)で希釈し、10分間還流した。熱混合物をセライトを通して濾過し、DCM(50mL)で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、白色固体として、1.4g(89%)の生成物を得、さらに精製せずに使用した。[M+H]C13H15N3O3に対する計算値、262;実測値、262。
化合物68C:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン:丸底フラスコ中で、(S)−メチル6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(860mg、3.29ミリモル)を、テトラヒドロフラン(容量:41mL)に溶解し、透明な溶液を得た。この溶液を0℃まで冷却し、NaH(197mg、4.94ミリモル)を添加した。反応物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、この半透明の溶液を−78℃まで冷却し、LAHを2分間にわたり添加した。撹拌しながら、反応温度を、−30℃〜−20℃で3時間維持し、次いで、−78℃まで冷却した。メタノール(3mL、ガス発生)および水(1mL)を添加した。反応物を、室温で30分間撹拌した。粗生成物を400mLの酢酸エチルに添加した。水(100ml)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を、中間フリットを通して濾過し、黄褐色固体を除去し、これを廃棄した。水層を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色残渣物として、743mg(97%)の生成物を得た。[M+H]C12H15N3O2に対する計算値、234;実測値、234。
化合物68:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.429ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(125.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(225μL、1.3ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(109mg、0.472ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、EtOH(3mL)および水(約300μL)で希釈し、次いで、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で2時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(75.1mg、43%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.47(s,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.40−7.48(m,2H),7.34−7.40(m,2H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.18(s,1H),4.45−4.55(m,1H),3.84(d,J=11.4Hz,1H),3.42(s,2H),3.01(d,J=2.8Hz,2H),2.56−2.66(m,3H),2.44(br.s.,2H),1.98−2.08(m,1H),1.80−1.89(m,1H),1.59−1.68(m,1H),1.34−1.57(m,3H)。[M+H]C23H25ClN4Oに対する計算値、409;実測値、409。融点:201.6℃。
化合物69:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.429ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(125.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(225μL、1.3ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(110mg、0.472ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、EtOH(3mL)および水(約300μL)で希釈し、次いで、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で2時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(67.3mg、43%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.47(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=9.1Hz,2H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.88−6.95(m,2H),4.45−4.55(m,1H),3.83(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.35(s,2H),3.05−3.16(m,5H),2.60(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.38−2.48(m,3H),2.03(d,J=12.6Hz,1H),1.77−1.91(m,1H),1.63(d,J=12.6Hz,1H),1.33−1.56(m,3H)。[M+H]C22H26ClN5Oに対する計算値、412;実測値、412。
化合物70:(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.429ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(125.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(225μL、1.3ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(109mg、0.472ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、3mLのDMSOに取り込み、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(22.1mg、12.5%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.46(s,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.29−7.37(m,2H),7.21−7.28(m,2H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),4.42−4.58(m,1H),3.83(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.32(s,2H),2.80−2.95(m,2H),2.54−2.66(m,1H),1.92−2.08(m,3H),1.83(br.s.,1H),1.66−1.77(m,2H),1.33−1.66(m,6H)。[M+H]C23H27ClN4Oに対する計算値、411;実測値、411。
化合物71:(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(86.0mg、0.369ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(108.0mg、0.442ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(193μL、1.1ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(76mg、0.406ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、3mLのDMSOに取り込み、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(29.7mg、20.0%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(s,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),6.94−7.04(m,3H),4.44−4.55(m,1H),3.79−3.88(m,1H),3.35(br.s.,2H),3.30(br.s.,4H),2.54−2.69(m,1H),2.45(br.s.,4H),1.97−2.09(m,1H),1.80−1.90(m,1H),1.57−1.69(m,1H),1.32−1.56(m,3H)。[M+H]C23H26N6Oに対する計算値、403;実測値、403。融点:212.2℃。
化合物72:(S)−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(89.0mg、0.382ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(111.0mg、0.458ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(200μL、1.1ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル(79mg、0.420ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、3mLのDMSOに取り込み、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(54.2mg、35.2%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(br.s.,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),7.83(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.83(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.55−3.70(m,4H),3.34(s,2H),2.59(td,J=12.6,2.4Hz,1H),2.40(t,J=4.8Hz,4H),2.03(d,J=12.6Hz,1H),1.84(d,J=12.1Hz,1H),1.63(d,J=13.6Hz,1H),1.29−1.56(m,3H)。[M+H]C22H25N7Oに対する計算値、404;実測値、404。
化合物73:(S)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物73A:(S)−エチル4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(400mg、1.715ミリモル)を、プロピオニトリル(4.3mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(500.0mg、2.06ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(898μL、5.1ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、エチルエチル4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(402mg、1.715ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、EtOH(8mL)および水(1mL)で希釈し、次いで、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、表題化合物(508mg、65.9%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(s,1H),7.77(d,J=9.1Hz,2H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),6.90−7.01(m,3H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),3.84(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.35(s,2H),3.28(br.s.,4H),2.60(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.40−2.47(m,4H),2.03(d,J=12.9Hz,1H),1.80−1.89(m,1H),1.64(d,J=12.6Hz,1H),1.33−1.57(m,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。[M+H]C25H31N5O3に対する計算値、450;実測値、450。
化合物73B:(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸:(S)−メチル4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(152mg、0.349ミリモル)を、ジオキサン(2mL)に取り込み、LiOH(1N、2mL、2.000ミリモル)を添加した。反応物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、真空内で濃縮し、残渣物を水(5mL)に取り込み、pH4まで酸性化した(4.5N HCl)。白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(122.8mg、83%)を得た。[M+H]C23H27N5O3に対する計算値、422;実測値、422。
化合物73:(S)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(122mg、0.29ミリモル)を、DMF(2.9mL)に取り込んだ。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(152μL、0.87ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(165mg、0.434ミリモル)、およびエタンアミン塩酸塩(26.0mg、0.318ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(10〜80 MeCN/H2O、TFA緩衝化)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、135mg(85%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.82(s,1H),9.83(br.s.,1H),8.25(t,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),6.94−7.12(m,3H),4.59(d,J=13.1Hz,1H),4.27(br.s.,2H),3.85−4.10(m,3H),3.43(d,J=10.4Hz,2H),3.21−3.30(m,2H),2.95−3.19(m,4H),2.61−2.72(m,1H),2.05(d,J=11.8Hz,1H),1.87(d,J=12.4Hz,1H),1.66(d,J=12.1Hz,1H),1.31−1.62(m,3H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]C23H27N5O3に対する計算値、449;実測値、449。融点:232.6℃。
化合物73:(S)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(800mg、3.43ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(1000mg、4.12ミリモル)およびDIEA(1797μL、10.29ミリモル)およびN−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(800mg、3.43ミリモル))を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、濾過した。得られた固体を収集し、EtOH(24mL)に懸濁させ、加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。得られた物質をEtOHですすぎ、白色固体を得た。
化合物74:(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(50mg、0.119ミリモル)を、DMF(0.5mL)に取り込んだ。混合物に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34.1mg、0.178ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(27.2mg、0.178ミリモル)、4−メチルモルホリン(0.065mL、0.593ミリモル)、およびメタンアミン塩酸塩(8.01mg、0.119ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。撹拌した溶液に、水(2mL)を添加し、沈殿物を濾過し、収集し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(23.8mg、46.2%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.14(q,J=4.5Hz,1H),7.58−7.80(m,3H),6.82−7.04(m,3H),4.51(d,J=12.9Hz,1H),3.84(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),3.30−3.51(m,3H),3.23(br.s.,4H),2.74(d,J=4.5Hz,3H),2.61(td,J=12.7,2.7Hz,1H),2.49(br.s.,3H),2.04(d,J=12.6Hz,1H),1.85(d,J=12.1Hz,1H),1.64(d,J=12.6Hz,1H),1.33−1.59(m,3H)。[M+H]C24H30N6O2に対する計算値、435;実測値、435。
化合物75:(S)−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(50mg、0.119ミリモル)を、DMF(0.5mL)に取り込んだ。混合物に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34.1mg、0.178ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(27.2mg、0.178ミリモル)、4−メチルモルホリン(0.065mL、0.593ミリモル)、およびシクロプロパンアミン(6.77mg、0.119ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。撹拌した溶液に、水(2mL)を添加し、沈殿物を濾過し、収集し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(41.2mg、75.0%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(s,1H),8.13(d,J=4.0Hz,1H),7.57−7.76(m,3H),6.80−7.02(m,3H),4.50(d,J=13.1Hz,1H),3.84(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.35(br.s.,2H),3.22(br.s.,4H),2.79(td,J=7.3,3.9Hz,1H),2.60(td,J=12.6,2.7Hz,1H),2.46(br.s.,4H),2.03(d,J=12.9Hz,1H),1.83(br.s.,1H),1.64(d,J=12.9Hz,1H),1.31−1.57(m,3H),0.61−0.69(m,2H),0.48−0.56(m,2H)。[M+H]C26H32N6O2に対する計算値、461;実測値、461。
化合物76:(S)−N−イソプロピル−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
化合物76A:(S)−エチル6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(330mg、1.415ミリモル)を、プロピオニトリル(3.5mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(413.0mg、1.70ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(741μL、4.2ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、エチル6−(ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩(366mg、1.56ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、EtOH(8mL)および水(1mL)で希釈し、次いで、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、表題化合物(567mg、89%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(s,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=9.1Hz,1H),4.44−4.56(m,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),3.84(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.53−3.73(m,4H),3.35(s,2H),2.60(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.41(t,J=4.8Hz,4H),2.05(br.s.,1H),1.85(d,J=12.4Hz,1H),1.64(d,J=12.4Hz,1H),1.34−1.57(m,3H),1.28(t,3H)[M+H]C24H30N6O3に対する計算値、451;実測値、451。
化合物76B:(S)−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸:化合物76Bは、(S)−エチル4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩の代わりに(S)−エチル6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩を使用することを除いて、化合物73Bに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、白色固体として、表題化合物を得た。[M+H]C22H26N6O3に対する計算値、423;実測値、423。
化合物76:(S)−N−イソプロピル−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド:(S)−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(75mg、0.178ミリモル)を、DMF(0.9mL)に取り込んだ。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(93μL、0.53ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(101mg、0.266ミリモル)、およびプロパン−2−アミン(11.5mg、0.195ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(10〜80 MeCN/H2O、TFA緩衝化)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、64.8mg(65%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.84(s,1H),9.93(br.s.,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.02−8.11(m,2H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),4.43−4.63(m,3H),4.25(s,2H),4.07(dd,J=14.1,6.6Hz,1H),3.93−4.02(m,1H),3.37−3.55(m,1H),2.96−3.25(m,4H),2.68(td,J=12.9,2.5Hz,1H),2.02−2.11(m,1H),1.87(d,J=12.4Hz,1H),1.33−1.72(m,4H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。[M+H]C25H33N7O2に対する計算値、464;実測値、464。
化合物77:(S)−N−メチル−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
(S)−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(75mg、0.178ミリモル)を、DMF(0.9mL)に溶かした。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(93μL、0.53ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(101mg、0.266ミリモル)、およびメタンアミン塩酸塩(13.2mg、0.195ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(10〜80 MeCN/H2O、TFA緩衝化)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、23.8mg(30%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.48(s,1H),8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.20(d,J=4.5Hz,1H),7.92(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.65(s,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.77−3.94(m,1H),3.56(d,J=2.3Hz,4H),3.34(s,2H),2.74(d,J=4.5Hz,3H),2.53−2.69(m,1H),2.41(br.s.,4H),1.99−2.08(m,1H),1.84(br.s.,1H),1.59−1.69(m,1H),1.31−1.57(m,3H)。[M+H]C25H33N7O2に対する計算値、436;実測値、436。
化合物78:(S)−N−エチル−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
(S)−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(75mg、0.178ミリモル)を、DMF(0.9mL)に取り込んだ。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(93μL、0.53ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(101mg、0.266ミリモル)、およびエタンアミン塩酸塩(15.9mg、0.195ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(10〜80 MeCN/H2O、TFA緩衝化)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、27.4mg(34%)の表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.84(s,1H),10.03(br.s.,1H),8.64(s,1H),8.35(t,J=5.2Hz,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),7.83(s,1H),6.90−7.11(m,2H),4.40−4.71(m,3H),4.26(s,2H),3.98(d,J=11.1Hz,1H),2.96−3.57(m,8H),2.61−2.74(m,1H),2.08(d,J=11.9Hz,1H),1.87(d,J=12.4Hz,1H),1.33−1.73(m,4H),1.11(t,3H)。[M+H]C24H31N7O2に対する計算値、450;実測値、450。
化合物79:(S)−N−シクロプロピル−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
(S)−6−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸(75mg、0.178ミリモル)を、DMF(0.9mL)に取り込んだ。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(93μL、0.53ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(101mg、0.266ミリモル)、およびシクロプロパンアミン(11.15mg、0.195ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(10〜80 MeCN/H2O、TFA緩衝化)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、41.2mg(50%)の生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.81(s,1H),9.85(br.s.,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H),8.30(d,J=4.0Hz,1H),8.01(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),4.42−4.64(m,3H),4.24(br.s.,2H),3.92−4.01(m,1H),3.42(br.s.,2H),2.94−3.26(m,4H),2.75−2.86(m,1H),2.58−2.73(m,1H),2.03−2.12(m,1H),1.87(d,J=12.4Hz,1H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.31−1.61(m,3H),0.62−0.73(m,2H),0.46−0.57(m,2H)。[M+H]C25H31N7O2に対する計算値、462;実測値、462。
化合物80:7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物80A:メチル6−((2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2.0g、9.23ミリモル)を、室温で撹拌しながら、メチル2−(メチルアミノ)酢酸塩(1.9g、18.47ミリモル)に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、90℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(220g SiO2、20〜30% 勾配、ヘキサン中酢酸エチル)を用いて精製し、黄色油として、2.60g(収率99%)の表題化合物を得た。[M+H]C11H13N3O6に対する計算値、284;実測値、284。
化合物80B:メチル4−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩:メチル6−((2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩(2.7g、9.53ミリモル)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム(30.0mg、0.256ミリモル)、トリフェニルホスファイト(約30μL、0.097ミリモル)、およびPt/C(300mg、5% w/w)を添加した。反応混合物を、水素ガス(110psi)で加圧し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで、これを、30分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン(3×20mL)で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、白色固体として、表題化合物(1.45g、68%)を得た。[M+H]C10H11N3O3に対する計算値、222;実測値、222。
化合物80C:7−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:メチル4−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩(500mg、2.25ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(25mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(鉱油中60% 分散物、136mg、3.40ミリモル)を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応物を−45℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M、3.3mL、6.6ミリモル)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、1時間撹拌した。次いで、反応物を−60℃まで冷却し戻し、MeOH(1mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(300mL)および水(200mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物(415mg、95%)を得た。[M+H]C9H11N3O2に対する計算値、194;実測値、194。
化合物80:7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:7−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(85.0mg、0.44ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(103.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し戻し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(30.2mg、19%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.51(s,1H),7.64(s,1H),7.41−7.47(m,2H),7.34−7.40(m,2H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.18(s,1H),3.93(s,2H),3.41(s,2H),3.01(br.s.,2H),2.91(s,3H),2.60(br.s.,2H),2.39−2.47(m,J=7.3Hz,2H)。[M+H]C20H21ClN4Oに対する計算値、369;実測値、369。
化合物81:7−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
7−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(85.0mg、0.44ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(104.8mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(14.7mg、8%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=9.1Hz,2H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),3.93(s,2H),3.34(s,2H),3.10(br.s.,4H),2.91(s,3H),2.46(br.s.,4H)。[M+H]C19H22ClN5Oに対する計算値、372;実測値、372。
化合物82:7−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
7−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(85.0mg、0.44ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(104.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(18.1mg、11%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.49(s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.30−7.36(m,2H),7.23−7.29(m,2H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.32(s,3H),2.84−2.92(m,5H),1.98(t,J=10.7Hz,2H),1.66−1.75(m,2H),1.50−1.64(m,2H)。[M+H]C20H23ClN4Oに対する計算値、371;実測値、371。
化合物83:4−ベンジル−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
化合物83A:メチル6−(ベンジル(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2.0g、9.23ミリモル)を、室温で撹拌しながら、メチル2−(ベンジルアミノ)酢酸塩(6.0g、31.05ミリモル)に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、90℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(220g SiO2、20〜30% 勾配、ヘキサン中酢酸エチル)を介して精製し、黄色油として、表題化合物(3.10g、収率90%)を得た。[M+H]C18H19N3O6に対する計算値、374;実測値、374。
化合物83B:メチル4−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩:メチル6−(ベンジル(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩(445mgg、1.19ミリモル)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム(10.0mg、0.085ミリモル)、トリフェニルホスファイト(約10μL、0.032ミリモル)、およびPt/C(50mg、5%w/w)を添加した。反応混合物を、水素ガス(75psi)で加圧し、室温で48時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、次いで、これを、30分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物(250mg、71%)を得た。[M+H]C16H15N3O3に対する計算値、298;実測値、298。
化合物83C:4−ベンジル−7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:メチル4−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩(600mg、2.02ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(25mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(鉱油中60% 分散物、121mg、3.03ミリモル)を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応物を−78℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(3mL、THF中2M)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、2時間撹拌した。次いで、反応物を−78℃まで冷却し戻し、MeOH(1mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)および水(100mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物(540mg、99%)を得た。[M+H]C15H15N3O2に対する計算値、270;実測値、270。
化合物83:4−ベンジル−7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:4−ベンジル−7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(100mg、0.37ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(104.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(45.3mg、27%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.57(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.41−7.48(m,2H),7.23−7.41(m,7H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.72(s,2H),3.86(s,2H),3.43(s,2H),3.03(d,J=2.8Hz,2H),2.58−2.65(m,2H),2.44(br.s.,2H)。[M+H]C26H25ClN4Oに対する計算値、445;実測値、445。
化合物84:4−ベンジル−7−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
4−ベンジル−7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(100mg、0.37ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(104.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(66.6mg、40%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.57(s,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.33(d,J=4.5Hz,4H),7.25−7.30(m,1H),7.19−7.24(m,2H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),4.72(s,2H),3.86(s,2H),3.36(s,2H),3.07−3.15(m,4H),2.44−2.49(m,4H)。[M+H]C25H26ClN5Oに対する計算値、448;実測値、448。
化合物85:4−ベンジル−7−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
4−ベンジル−7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(100mg、0.37ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(104.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(69.9mg、42%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.56(s,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.30−7.37(m,6H),7.23−7.30(m,3H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),4.71(s,2H),3.85(s,2H),3.33(s,3H),2.89(d,J=11.4Hz,2H),1.99(t,J=10.6Hz,2H),1.67−1.78(m,2H),1.48−1.66(m,2H)。[M+H]C11H15Cl2Nに対する計算値、447;実測値、447。
化合物86:3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物86A:エチル4−(5−(メトキシカルボニル)−3−ニトロピリジン2−イル)チオモルホリン−3−カルボン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(1.1g、5.10ミリモル)を、室温で撹拌しながら、エチルチオモルホリン−3−カルボン酸塩(2.0g、11.41ミリモル)に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、90℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(220g SiO2、20〜30% 勾配、ヘキサン中酢酸エチル)を介して精製し、黄色油として、表題化合物(1.71g、95%)を得た。[M+H]C15H18N2O6Sに対する計算値、356;実測値、356。
化合物86B:メチル6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸塩:エチル4−(5−(メトキシカルボニル)−3−ニトロピリジン2−イル)チオモルホリン−3−カルボン酸塩(600mgg、1.69ミリモル)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム(10.0mg、0.085ミリモル)、トリフェニルホスファイト(約10μL、0.032ミリモル)、およびPt/C(50mg、5%w/w)を添加した。反応混合物を、水素ガス(110psi)で加圧し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、次いで、これを、30分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物(452mg、96%)を得た。[M+H]C12H13N3O3Sに対する計算値、280;実測値、280。
化合物86C:3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン:メチル6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸塩(386mg、1.38ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(25mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(鉱油中60% 分散物、121mg、3.03ミリモル)を添加し、30分間撹拌した。反応物を−78℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(3mL、THF中2M)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、3時間撹拌した。反応物を−78℃まで冷却し戻し、MeOH(1mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)および水(100mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中間フリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物(497mg、98%)を得た。[M+H]C11H13N3O2Sに対する計算値、252;実測値、252。
化合物86:3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン:3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.36ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(104.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。この固体を収集し、白色固体として、表題化合物(79.5mg、19%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.66(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.41−7.47(m,2H),7.33−7.40(m,2H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.18(br.s.,1H),4.88(dt,J=13.6,2.7Hz,1H),4.27(dd,J=10.6,3.0Hz,1H),3.43(d,J=3.5Hz,2H),2.98−3.07(m,3H),2.66−2.83(m,3H),2.58−2.65(m,2H),2.39−2.48(m,3H)。[M+H]C22H23ClN4OSに対する計算値、427;実測値、427。
化合物87:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン
3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(化合物86C、100mg、0.36ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(104.9mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。この固体を収集し、白色固体として、表題化合物(86.1mg、56%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:10.66(s,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.16−7.26(m,2H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),6.86−6.96(m,2H),4.88(dt,J=13.6,2.7Hz,1H),4.26(dd,J=10.7,2.9Hz,1H),3.34−3.42(m,2H),3.07−3.16(m,4H),3.02(td,J=12.8,2.3Hz,1H),2.65−2.83(m,3H),2.43−2.48(m,5H)。[M+H]C21H24ClN5OSに対する計算値、430;実測値、430。
化合物88:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン
3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(化合物86C、100mg、0.36ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(123.0mg、0.51ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(180μL、1.03ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(104.5mg、0.45ミリモル)を添加した。反応物を、2時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール(5mL)中で1時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(86.1mg、56%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.44−10.83(m,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.30−7.38(m,2H),7.23−7.29(m,2H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),4.83−4.91(m,1H),4.22−4.29(m,1H),3.33(s,3H),2.96−3.07(m,1H),2.83−2.94(m,2H),2.65−2.83(m,3H),2.39−2.48(m,1H),1.91−2.06(m,2H),1.66−1.78(m,2H),1.49−1.66(m,2H)[M+H]C22H25ClN4OSに対する計算値、429;実測値、429。
化合物89:(R)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
化合物89A:(R)−メチル6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸塩:THF中の(R)−チオモルホリン−3−カルボン酸(1.009g、6.86ミリモル)の懸濁液に、メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(1.35g、6.23ミリモル)および炭酸カリウム(2.58g、18.70ミリモル)を添加した。この懸濁液を3時間加熱還流した。この粗橙色溶液を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これをDCM(50mL)で洗浄し、高圧水素化装置に移した。この溶液に、トリフェニルホスファイト(0.019mL、0.061ミリモル)、白金(0.238g、0.061ミリモル)、およびメタバナジン酸アンモニウムを添加した。容器を密閉し、室温で24時間撹拌しながら、140psiまで加圧した。この容器を減圧し、混合物をDCM(100mL)で希釈し、30分間還流した。熱混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、白色固体として、887mg(52%)の生成物を得た。[M+H]C12H13N3O3Sに対する計算値、280;実測値、280。
化合物89B:(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン:(R)−メチル6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸塩(887mg、3.18ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(40mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(191mg、4.76ミリモル、鉱油中60% 分散物)を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応物を−45℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(4.76mL、THF中2M)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、1時間撹拌した。次いで、反応物を−78℃まで冷却し戻し、メタノール(5mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(400mL)および水(100mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。この濾液を収集した。層を分離し、水相を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、濃縮し、白色固体として、710.8mg(89%)の表題化合物を得た。[M+H]C11H13N3O2Sに対する計算値、252;実測値、252。
化合物89:(R)−6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル:(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(80.0mg、0.318ミリモル)を、プロピオニトリル(0.8mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(93.0mg、0.382ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(167μL、0.955ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル(59.9mg、0.318ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、48時間放置した。沈殿物を濾去し、エタノール(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(53.9mg、40.2%)を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,2H),7.62(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.95(br.s.,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),5.06(dt,J=13.6,2.8Hz,1H),4.43(dd,J=10.4,3.3Hz,1H),3.70(br.s.,4H),3.45(br.s.,2H),3.15(td,J=12.9,2.3Hz,1H),3.00(td,J=12.8,2.8Hz,1H),2.78−2.94(m,2H),2.54(br.s.,4H),2.40(dd,J=13.6,1.5Hz,1H)。[M+H]C21H23N7OSに対する計算値、422;実測値、422。
化合物90:(R)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(80.0mg、0.318ミリモル)を、プロピオニトリル(0.8mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(93.0mg、0.382ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(167μL、0.955ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(59.6mg、0.318ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、48時間放置した。沈殿物を濾去し、エタノール(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(36.0mg、26.9%)を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.26(br.s.,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.44−7.60(m,2H),6.96(br.s.,1H),6.76−6.91(m,2H),5.05(dt,J=13.6,2.7Hz,1H),4.43(dd,J=10.7,3.2Hz,1H),3.27−3.63(m,6H),3.15(td,J=12.8,2.3Hz,1H),3.00(td,J=12.8,2.7Hz,1H),2.77−2.93(m,2H),2.59(br.s.,4H),2.34−2.45(m,1H)。[M+H]C22H24N6OSに対する計算値、421;実測値、421。
化合物91:(R)−3−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン
プロピオノニトリル(容量:696μL)中の(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(70mg、0.279ミリモル)の懸濁液に、 (シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(81mg、0.334ミリモル)、DIEA(146μL、0.836ミリモル)、最後に4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(64.1mg、0.279ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで12時間加熱した。室温まで冷却し、茶色の残渣まで濃縮し、これをMeOH(5mL)で処理した。沈殿物を濾過し、固体を収集し、EtOH(15mL)に取り込み、2時間還流した。室温で放置した。濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、75.6mg(63.6%)の表題化合物を回収した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.66(br.s.,1H),7.30(d,J=3.8Hz,5H),7.04(br.s.,1H),6.02−6.09(m,1H),5.06(ddd,J=13.5,2.8,2.7Hz,1H),4.42(dd,J=10.5,3.2Hz,1H),3.54(br.s.,2H),3.10−3.26(m,3H),3.00(td,J=12.8,2.7Hz,1H),2.85−2.92(m,1H),2.75(br.s.,2H),2.56(br.s.,2H),2.35−2.44(m,1H)。[M+H]C22H23ClN4OSに対する計算値、427;実測値、427。
化合物92:(R)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物92A:(R)−エチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩:プロピオノニトリル(3313μL)中の(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(333mg、1.325ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(386mg、1.590ミリモル)およびDIPEA(694μL、3.98ミリモル)、最後にエチル4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(310mg、1.325ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで12時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、EtOH(8mL)および水(1mL)で希釈し、次いで、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物508mg、82%)を得た。[M+H]C24H29N5O3Sに対する計算値、468;実測値、468。
化合物92B:(R)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸:(R)−エチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩(180mg、0.385ミリモル)を、ジオキサン(2081μL)に取り込み、LiOH(1N、2310μL、2.310ミリモル)を添加した。反応物を、室温で16時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣物を水(5mL)に取り込み、pH4まで酸性化した(4.5N HCl)。黄褐色沈殿物を形成し、これを濾過し、固体を収集し、乾燥させ、黄褐色固体として、生成物(166mg、98%)であることを判定した。[M+H]C22H25N5O3Sに対する計算値、440;実測値、440。
化合物92:(R)−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(R)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(50mg、0.114ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(32.7mg、0.171ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(26.1mg、0.171ミリモル)、およびDMF(容量:0.5mL)を一緒に撹拌して、黄色溶液を得た。エタンアミン塩酸塩(9.28mg、0.114ミリモル)および4−メチルモルホリン(0.065mL、0.593ミリモル)を添加した。反応物を、室温で4時間撹拌した。粗反応物を、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(12.0mg、22.6%)を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.79(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.53(s,1H),6.85−7.00(m,3H),5.96(br.s.,1H),5.06(d,J=13.4Hz,1H),4.43(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),3.39−3.54(m,4H),3.30(br.s.,4H),3.15(td,J=12.9,2.3Hz,1H),3.00(br.s.,1H),2.87(d,J=10.4Hz,2H),2.60(br.s.,4H),2.42(d,J=1.5Hz,1H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]C24H30N6O2Sに対する計算値、467;実測値、467。融点:288.9℃。
化合物93:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン
化合物93A:メチル6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩:THF中のメチルモルホリン−3−カルボン酸塩(2.0g、13.78ミリモル)の懸濁液に、メチルメチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2.71g、12.53ミリモル)および炭酸カリウム(5.19g、37.6ミリモル)を添加した。この懸濁液を3時間加熱還流した。この粗橙色溶液を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これをDCM(50mL)で洗浄し、高圧水素化装置に移した。この溶液に、トリフェニルホスファイト(0.039mL、0.125ミリモル)、白金(5%、0.489g、0.125ミリモル)、およびメタバナジン酸アンモニウム(0.117g、1.0ミリモル)を添加した。容器を密閉し、室温で24時間撹拌しながら、140psiまで加圧した。この容器を減圧し、混合物をDCM(100mL)で希釈し、30分間還流した。熱混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、白色固体として、1.98g(60%)の生成物を得た。[M+H]C12H13N3O4に対する計算値、264;実測値、264。
化合物93B:3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン:メチル6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(1000mg、3.80ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(47mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(228mg、5.70ミリモル、鉱油中60% 分散物)を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応物を−45℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(11.4mL、THF中1M)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、1時間撹拌した。次いで、反応物を−78℃まで冷却し戻し、メタノール(3mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(400mL)および水(100mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。この濾液を収集した。層を分離し、水相を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、濃縮し、白色固体として、657mg(73.5%)の表題化合物を得た。[M+H]C11H13N3O3に対する計算値、236;実測値、236。
化合物93:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン:プロピオノニトリル(778μL)中の3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン(73.2mg、0.311ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(91mg、0.373ミリモル)およびDIPEA(163μL、0.934ミリモル)、最後に1−(4−クロロフェニル)ピペラジン(61.2mg、0.311ミリモル)を添加した。この混合物を90℃まで4時間加熱した。粗生成物を室温まで冷却し、16時間放置し、MeOH(5mL)で処理した。沈殿物を収集し、EtOH(15mL)中で2時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、白色固体として、表題化合物(75.6mg、58.7%)を回収した。1H NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.16−7.24(m,2H),6.99(br.s.,1H),6.77−6.89(m,2H),4.41(dd,J=11.5,3.7Hz,1H),4.26(dd,J=13.3,1.6Hz,1H),3.95−4.12(m,2H),3.59−3.75(m,2H),3.46(br.s.,2H),3.16(br.s.,4H),2.94−3.06(m,1H),2.60(br.s.,4H)。[M+H]C21H24ClN5O2に対する計算値、414;実測値、414。
化合物94:7−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン。
化合物94A:エチル2−(イソプロピルアミノ)酢酸塩:THF(400mL)中のエチル2−アミノアセテート塩酸塩(20g、143.28ミリモル)の懸濁液に、氷酢酸(20mL)を添加し、続いて、アセトン(11.59mL、151.62ミリモル)を添加した。反応物を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(60.73g、286.56ミリモル)を、1時間の過程にわたって添加した。反応物を、水(300mL)および酢酸エチル(800mL)の激しく撹拌した二相混合物に、ゆっくりと注ぎ入れた。水層は、50%(重量)NaOHの溶液を用いて、pH13まで調節した。混合物を30分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を収集し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で逆抽出した。有機層を混合し、ブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、半透明な油として、表題化合物(17.6g、85%)を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。[M+H]C7H15NO2に対する計算値、146;実測値、146。
化合物94B:メチル6−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩:メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(2g、9.23ミリモル)を、室温で撹拌しながら、エチル2−(イソプロピルアミノ)酢酸塩(5.0g、34.5ミリモル)に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、90℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、カラムクロマトグラフィー(220g SiO2、20〜30% 勾配、ヘキサン中酢酸エチル)を介して精製し、黄色油として、表題化合物(2.39g、83%)を得た。[M+H]C14H19N3O6に対する計算値、326;実測値、326。
化合物94C:メチル4−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩:メチル6−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)−5−ニトロニコチン酸塩(2.39g、7.35ミリモル)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム(15.0mg、1.13ミリモル)、トリフェニルホスファイト(約10μL、0.032ミリモル)、およびPt/C(240mg、5% w/w)を添加した。反応混合物を、水素ガス(110psi)で加圧し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン(80mL)で希釈し、次いで、これを、30分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物(1.70g、93%)を得た。[M+H]C12H15N3O3に対する計算値、250;実測値、250。
化合物94D:7−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:メチル4−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸塩(1.3g、5.45ミリモル)を、テトラヒドロフラン(68mL)に懸濁させた。白色懸濁液を0℃まで冷却し、NaH(鉱油中60% 分散物、0.327g、8.17ミリモル)を添加した。反応物を氷浴から除去し、室温で0.5時間撹拌した。次いで、溶液を−78℃まで冷却し、LiAlH4を2分間にわたって添加した。−30〜−20℃の温度を維持した。反応物を−78℃まで冷却し、MeOH(2mL)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(400mL)および水(100mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。混合物を、中サイズのフリットを通して濾過し、黄褐色固体を除去した。水層を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。有機画分を混合し、ブライン(100mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色固体として、表題化合物(1.10g、91%)へと濃縮した。[M+H]C11H15N3O2に対する計算値、222;実測値、222。
化合物94:−((4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:7−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(100mg、0.452ミリモル)を、懸濁液として、プロピオノニトリル(1mL)に取り込んだ。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(132mg、0.542ミリモル)を添加し、続いて、DIPEA(0.237mL、1.356ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した白色懸濁液に、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(114mg、0.50ミリモル)を添加した。反応物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、3mLのDMSOに取り込み、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(46.9mg、26%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.40−7.46(m,2H),7.34−7.39(m,2H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.18(br.s.,1H),4.76−4.87(m,1H),3.81(s,2H),3.40(s,2H),3.01(d,J=2.8Hz,2H),2.60(t,J=5.6Hz,2H),2.43(br.s.,2H),1.12(d,J=6.8Hz,6H)。[M+H]C22H25ClN4Oに対する計算値、397;実測値、397。
化合物95:7−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
7−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(100mg、0.452ミリモル)をバイアルに秤量して加え、懸濁液として、プロピオノニトリル(1mL)に取り込んだ。次に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(132mg、0.542ミリモル)を添加し、続いて、DIEA(0.237mL、1.356ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した白色懸濁液に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(116mg、0.50ミリモル)を添加した。反応物を90℃で一晩撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、DMSO(3mL)に取り込み、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(46.6mg、26%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.49(s,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=9.1Hz,2H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),4.74−4.87(m,1H),3.81(s,2H),3.33(d,J=2.0Hz,2H),3.01−3.15(m,4H),2.41−2.48(m,4H),1.12(d,J=6.8Hz,6H)。[M+H]C21H26ClN5Oに対する計算値、400;実測値、400。
化合物96:7−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
7−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(100mg、0.452ミリモル)を、プロピオニトリル(1mL)に懸濁させた。これに、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(132mg、0.542ミリモル)を添加し、続いて、DIEA(0.237mL、1.356ミリモル)および4−(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(115mg、0.50ミリモル)を添加した。反応物を90℃で一晩撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、DMSO(3mL)に取り込み、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(28.3mg、16%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.49(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.29−7.37(m,2H),7.18−7.29(m,2H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),4.75−4.87(m,1H),3.81(s,2H),3.32(d,J=12.9Hz,3H),2.88(d,J=11.1Hz,2H),1.87−2.07(m,2H),1.65−1.77(m,2H),1.57(dd,J=12.4,3.3Hz,2H),1.10(d,6H)。[M+H]C22H27ClN4Oに対する計算値、399;実測値、399。
化合物97:7−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−メチル−1,3,4,10a−テトラヒドロ−2H,9H−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−10−オン
化合物97A:10−オキソ−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル7−メチルエステル:THF(46mL)中の4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(1169mg、5.08ミリモル)の懸濁液に、メチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(1000mg、4.62ミリモル)およびK2CO3(638mg、4.62ミリモル)を添加した。この懸濁液を2時間還流加熱し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。このセライトをDCM(50mL)で洗浄し、有機分量を混合した。この溶液を高圧水素化装置に装填し、次いで、トリフェニルホスファイト(0.015mL、0.048ミリモル)、バナジン酸アンモニウム(44mg、0.380ミリモル)、白金(1.853g、0.475ミリモル)で処理した。反応物を密閉し、水素ガス(150psi)で一晩加圧した。次いで、反応物をDCM(100mL)で希釈し、1時間加熱還流した。熱混合物を、セライトを通して濾過し、DCM(50mL)で洗浄し、オフホワイトの固体として、1.65g(96%)の表題化合物へと濃縮した。[M+H]C17H22N4O5に対する計算値、363;実測値、363。
化合物97B:7−ヒドロキシメチル−10−オキソ−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:10−オキソ−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル7−メチルエステル(545mg、1.504ミリモル)を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン(18mL)に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でNaH(90mg、2.26ミリモル、鉱油中60% 分散物)を添加し、30分間撹拌した。次いで、反応物を−45℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(2.26mL、THF中2M)を添加した。反応物を、−20〜−10℃の温度で、1時間撹拌した。次いで、反応物を−60℃まで冷却し、MeOH(5mL)を添加し、続いて、水(1mL)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(400mL)および水(100mL)に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。この濾液を収集した。層を分離し、水相を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(100mL)で洗浄し、濃縮し、オフホワイトの固体として、429.4mg(96%)の表題化合物を得た。[M+H]C16H22N4O4に対する計算値、335;実測値、335。
化合物97C:7−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−10−オキソ−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:7−ヒドロキシメチル−10−オキソ−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.0mg、0.598ミリモル)を、プロピオニトリル(1.5mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(174.0mg、0.718ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(313μL、1.794ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(139mg、0.598ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、シリカカラム(24g、25% 酢酸エチル中THF)上で精製した。画分を混合し、濃縮して、80% 純度の茶色固体として、250.9mg(82%)の表題化合物を得た。[M+H]C26H33ClN6O3に対する計算値、513;実測値、513。
化合物97D:7−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1,3,4,10a−テトラヒドロ−2H,9H−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−10−オン:7−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−10−オキソ−1,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.487ミリモル)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)を、室温で撹拌しながら、添加した。反応物を、16時間撹拌し、残渣まで濃縮した。残渣物を、DMFに溶解し、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(17.8mg、8.8%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.68(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.14−7.30(m,2H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),4.33(d,J=11.4Hz,1H),3.97(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.45(dd,J=12.5,2.9Hz,4H),3.32−3.36(m,4H),3.16(d,J=9.6Hz,1H),3.06−3.13(m,4H),2.72−2.87(m,3H)。[M+H]C26H33ClN6O3に対する計算値、413;実測値、413。
化合物97:7−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−メチル−1,3,4,10a−テトラヒドロ−2H,9H−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−10−オン:0℃まで冷却したDMF(3.4mL)中の7−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1,3,4,10a−テトラヒドロ−2H,9H−2,4a,5,9−テトラアザ−フェナントレン−10−オン(139mg、0.337ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(233mg、1.683ミリモル)およびヨウ化メチル(THF中2M、0.168mL)を添加した。反応物を、0℃で1時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(4.6mg、3.2%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.59(s,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.15−7.28(m,2H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.85−6.97(m,2H),4.17−4.30(m,1H),3.88(dd,J=10.6,3.3Hz,1H),3.37(s,2H),3.14−3.20(m,1H),3.06−3.14(m,4H),2.84(d,J=11.6Hz,1H),2.74(td,J=12.4,3.0Hz,1H),2.44−2.48(m,4H),2.26(s,3H),1.91−2.02(m,2H)。[M+H]C22H27ClN6Oに対する計算値、427;実測値、427。
化合物98:(R)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
撹拌棒を装備したバイアル中に、(R)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸 (50mg、0.114ミリモル)を装填した、DMF(1.14mL)に取り込んだ。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(59μL、0.34ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(64.9mg、0.171ミリモル)、およびメタンアミン塩酸塩(8.45mg、0.125ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、25.1mg(49%)の生成物を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.37(br.s.,1H),7.58−7.89(m,3H),7.15(br.s.,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.07(d,J=4.5Hz,1H),5.06(dt,J=13.6,2.5Hz,1H),4.42(dd,J=10.1,3.8Hz,1H),3.55(br.s.,2H),3.36(br.s.,4H),3.08−3.24(m,1H),2.56−3.08(m,8H),2.40(dd,J=13.5,1.1Hz,1H),1.74(br.s.,2H)。[M+H]C23H28N6O2Sに対する計算値、453;実測値、453。
化合物99:(R)−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
撹拌棒を装備したバイアル中に、(R)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(50mg、0.114ミリモル)を装填し、DMF(1.14mL)に取り込んだ。混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(59μL、0.34ミリモル)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト(64.9mg、0.171ミリモル)、およびシクロプロパンアミン(9.16μL、0.125ミリモル)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、HPLC(55〜90%水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液)を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、25.1mg(49%)の生成物を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.42(br.s.,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.13(br.s.,1H),6.85(d,J=9.1Hz,2H),6.17(d,J=2.3Hz,1H),5.05(ddd,J=13.5,2.7,2.5Hz,1H),4.42(dd,J=10.4,3.5Hz,1H),3.53(br.s.,2H),3.34(br.s.,4H),3.14(td,J=12.9,2.3Hz,1H),2.99(td,J=12.8,2.7Hz,1H),2.78−2.93(m,3H),2.68(br.s.,4H),2.39(dd,J=13.6,1.3Hz,1H),0.80−0.90(m,2H),0.54−0.67(m,2H)。[M+H]C23H28N6O2Sに対する計算値、479;実測値、479。
化合物100:6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−[1,4]オキサジノ[4,3−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン(70.0mg、0.298ミリモル)を、プロピオニトリル(0.74mL)に懸濁させ、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(87.0mg、0.357ミリモル)を添加し、続いて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(115μL、0.893ミリモル)を添加した。次いで、撹拌した混合物に、6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル(56.0mg、0.298ミリモル)を添加した。反応物を、16時間撹拌しながら、90℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、48時間放置した。沈殿物を濾去し、メタノール(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物(72.5mg、60.1%)を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.20(br.s.,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.99(br.s.,1H),6.59(d,J=9.1Hz,1H),4.42(dd,J=11.5,3.7Hz,1H),4.26(dd,J=13.3,1.6Hz,1H),3.95−4.12(m,2H),3.58−3.80(m,6H),3.45(s,2H),2.92−3.08(m,1H),2.53(br.s.,4H)。[M+H]C21H23N7O2に対する計算値、406;実測値、406。
化合物101:(S)−エチル4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸塩
化合物101は、化合物23に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C24H29N5O3に対する計算値、436;実測値、436.1。
化合物102:(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8−テトラヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物102A:(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩:(S)−メチルアゼチジン−2−カルボン酸塩塩酸塩(1g、6.60ミリモル)を、テトラヒドロフラン(容量:20mL)で希釈し、トリエチルアミン(0.919mL、6.60ミリモル)で処理した。反応混合物を、微細懸濁液が得られるまで、激しく撹拌し、周期的に超音波処理した。これを1時間撹拌し、セライトの小さな栓を通して濾過した。この栓をTHF(20mL)で十分に洗浄し、混合した濾液および洗浄液をメチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(0.714g、3.30ミリモル)で処理した。反応混合物を、真空内で濃縮し、短期間(5分間)、80℃まで加熱した。LCMSは、変換が完了したことを示した。反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、シリカゲル(80g SiO2、20〜30% ヘキサン中酢酸エチル)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として、表題化合物の(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(0.90g、3.05ミリモル、収率92%)を得た。[M+H]C12H13N3O6に対する計算値、295;実測値、295。
化合物102B:(S)−メチル6−オキソ−6,6a,7,8−テトラヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩:(S)−メチル6−(2−(メトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(0.90g、3.05ミリモル)を、ジクロロメタン(容量:15.24mL)に溶解し、この溶液に、トリフェニルホスファイト(9.46mg、0.030ミリモル)、メタバナジン酸アンモニウム(0.021g、0.183ミリモル)、およびPt/C(5重量%)(0.119g、0.030ミリモル)を添加した。反応混合物を、100psiで、25℃で2時間水素化した。LCMSは、対応するアミンに対する出発物質の変換の完了を示したが、環化生成物は観察されなかった。反応混合物を、セライトの短栓を通して濾過し、この栓および沈殿物を、ジクロロメタン(30mL)およびメタノール(20mL)で十分に洗浄した。混合した濾液を、真空内で濃縮(LC:CR1)し、AcOH(5mL)に溶解した(LC:AA−rt)。この溶液を80℃まで5分間加熱し(LCMS−AA−90C−5分間−所望の生成物への完全変換)、真空内で濃縮した。残渣物を、エチルエーテル(20mL)で結晶化し、微細懸濁液が得られるまで超音波処理した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、薄ピンク色固体として、(S)−メチル6−オキソ−6,6a,7,8−テトラヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(0.5840、2.504ミリモル、収率82%)を得た。[M+H]C11H11N3O3に対する計算値、234;実測値、234。
化合物102C:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(6aH)−オン:(S)−メチル6−オキソ−6,6a,7,8−テトラヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−カルボン酸塩(0.570g、2.444ミリモル)を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(容量:8.15mL)に懸濁させ、NaH(196mg、4.9ミリモル)を、2分間にわたって、数回に分けて添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌し、−50℃以下まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム(2.200mL、4.40ミリモル)を、5分間にわたって添加し、この反応を、−30〜−20℃の温度で、1時間維持した(LCMS:>95% 変換)。混合物を、−50℃より低い温度まで冷却し、MeOH(4mL)を添加した。水(1mL)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。ロッシェル塩(20% 溶液)を添加し(10mL)、混合物をEtOAc(3×30mL)およびTHF(3×100mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、乾燥させ(Na2SO4およびMgSO4)、濾過し、真空内で濃縮した。残渣物を、THF/エチルエーテル(1:1、20mL)に懸濁させ、濾去し、真空内で乾燥させ、薄黄褐色固体として、(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(6aH)−オン(0.332g、1.618ミリモル、収率66.2%)を得た。[M+H]C10H11N3O2に対する計算値、205;実測値、205。
化合物102:(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8−テトラヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(6aH)−オン(103mg、0.5ミリモル)、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(108mg、0.575ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(207mg、0.850ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.437mL、2.500ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.502mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で23時間加熱した。反応混合物を冷却し、MeOH(2mL)で希釈し、分取HPLC(塩基性相)を用いて精製した。生成物を含有する画分を、真空内で濃縮し、水−メタノール(3mL、約5:1)から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、(S)−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8−テトラヒドロ−5H−アゼト[1,2−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(11.7mg、0.031ミリモル、収率6.25%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.37−2.47(m,4H)2.68−2.80(m,1H)2.94(tt,J=10.67,7.26Hz,1H)3.30(d,J=4.80Hz,4H)3.36(s,2H)3.87−4.00(m,1H)4.21(q,J=7.66Hz,1H)4.93(t,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.00(d,J=9.09Hz,2H)7.57(d,J=9.09Hz,2H)7.65(d,J=1.77Hz,1H)10.34(s,1H)。[M+H]C21H22N6Oに対する計算値、374;実測値、374。
化合物103:4−(4−((6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物103A:メチル6−(2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル)−5−ニトロニコチネート:Tert−ブチル2−(ピロリジン−2−イル)酢酸塩(1.00g、5.40ミリモル)を、THF(容量:10mL)中のメチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(1.169g、5.40ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、K2CO3(0.760g、5.50ミリモル)を添加した。反応混合物を、2時間撹拌し、トリエチルアミン(0.379mL、2.70ミリモル)を添加した。混合物を1時間撹拌し、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲル(120g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル9:1)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色油として、メチル6−(2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(1.79g、4.90ミリモル、収率91%)を得た。[M+H]C17H23N3O6に対する計算値、365;実測値、365。
化合物103B:メチル6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸塩:メチル6−(2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(1.79g、4.90ミリモル)を、ジクロロメタン(容量:24.49mL)に溶解し、この溶液に、トリフェニルホスファイト(0.015g、0.049ミリモル)、メタバナジン酸アンモニウム(0.034g、0.294ミリモル)、およびPt/C(5重量%)(0.191g、0.049ミリモル)を添加した。反応混合物を、100psiで、25℃で3時間水素化した。反応混合物を、セライトの短栓を通して濾過し、この栓および沈殿物を、ジクロロメタン(30mL)で十分に洗浄した。混合した濾液を、真空内で濃縮し、AcOH(7mL)に溶解した。この溶液を90℃まで10分間加熱し、真空内で濃縮した。残渣物を、エチルエーテル(20mL)で結晶化し、微細懸濁液が得られるまで超音波処理した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、薄ピンク色固体として、メチル6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸塩(0.927g、3.55ミリモル、収率72.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.55−1.71(m,1H)1.74−1.89(m,1H)1.89−1.99(m,1H)2.19(d,J=5.81Hz,1H)2.59(dd,J=14.78,1.64Hz,1H)2.77(dd,J=14.78,9.98Hz,1H)3.56−3.67(m,1H)3.67−3.76(m,1H)3.78(s,3H)3.99(td,J=9.85,5.56Hz,1H)7.64(d,J=2.02Hz,1H)8.40(d,J=2.02Hz,1H)9.73(d,1H)[M+H]C13H15N3O3に対する計算値、261;実測値、261。
化合物103C:3−(ヒドロキシメチル)−7a,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン:メチル6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸塩(0.900g、3.44ミリモル)を、窒素雰囲気下で、THF(容量:11.48mL)に懸濁させ、NaH(276mg、6.9ミリモル)を2分間にわたって、数回に分けて添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌し、−50℃以下まで冷却した。水素化アルミニウム(III)リチウム(3.10mL、6.20ミリモル)を、5分間にわたって添加し、−30〜−20℃の温度で、1時間維持した(LCMS:>95% 変換)。混合物を、−50℃以下まで冷却し、MeOH(4mL)を添加した。水(1mL)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。ロッシェル塩(20% 溶液)を添加し(10mL)、混合物をTHF(4×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、乾燥させ(Na2SO4およびMgSO4)、濾過し、真空内で濃縮した。残渣物を、THF/エチルエーテル(1:1、20mL)から再結晶した。この固体を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、3−(ヒドロキシメチル)−7a,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン(0.654g、2.80ミリモル、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.58(m,J=11.62,11.62,9.73,6.69Hz,1H)1.74−1.85(m,1H)1.86−1.96(m,1H)2.14(m,J=11.91,5.98,5.98,1.89Hz,1H)2.52−2.58(m,1H)2.58−2.67(m,1H)3.49(ddd,J=10.93,8.15,2.15Hz,1H)3.66(td,J=10.61,6.82Hz,1H)3.81−3.93(m,1H)4.31(d,J=5.31Hz,2H)5.01(t,J=5.43Hz,1H)7.14(d,J=2.02Hz,1H)7.77(d,J=2.02Hz,1H)9.60(d,1H)。[M+H]C12H15N3O2に対する計算値、233;実測値、233。
化合物103:4−(4−((6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル:4−(4−((6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル:3−(ヒドロキシメチル)−7a,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン(100mg、0.429ミリモル)、4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(96mg、0.514ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(167mg、0.685ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.374mL、2.141ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、DMSO(2mL)で希釈し、分取HPLC(塩基性相、25〜95% アセトニトリル)を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水(5mL)から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、4−(4−((6−オキソ−6,7,7a,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(124.2mg、0.309ミリモル、収率72.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.51−1.65(m,1H)1.72−1.86(m,1H)1.87−1.97(m,1H)2.14(qd,J=5.81,4.04Hz,1H)2.40−2.48(m,4H)2.52−2.59(m,1H)2.66(dd,1H)3.30(br.s.,4H)3.33−3.40(m,2H)3.45−3.54(m,1H)3.66(td,J=10.61,6.82Hz,1H)3.88(td,J=9.47,6.06Hz,1H)7.00(d,J=9.35Hz,2H)7.14(d,J=2.02Hz,1H)7.57(d,J=9.09Hz,2H)7.75(d,J=2.02Hz,1H)9.56(d,1H)。[M+H]C23H26N6Oに対する計算値、402;実測値、402。
化合物104:3−((4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7a,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]ピロロ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン
化合物104は、1−(4−cシアノフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物103に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.51−1.65(m,1H)1.70−1.87(m,1H)1.87−1.98(m,1H)2.09−2.21(m,1H)2.40−2.48(m,4H)2.55(d,1H)2.66(dd,1H)3.04−3.15(m,4H)3.34(dd,2H)3.46−3.55(m,1H)3.66(td,J=10.55,6.69Hz,1H)3.88(td,J=9.35,6.06Hz,1H)6.92(d,J=9.09Hz,2H)7.14(d,J=1.77Hz,1H)7.21(d,J=9.09Hz,2H)7.76(d,J=1.77Hz,1H)9.55(br.s.,1H)。[M+H]C23H26ClN5Oに対する計算値、411;実測値、411。
化合物105:4−((S)−3−メチル−4−(((R)−6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
化合物105A:(S)−tert−ブチル4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸塩:(S)−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボン酸塩(1g、4.99ミリモル)、4−フルオロベンゾニトリル(0.605g、4.99ミリモル)、およびK2CO3(0.897g、6.49ミリモル)を、撹拌棒を装備したバイアル中で混合した。反応物を110℃まで48時間加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。透明な油に濃縮し、シリカゲル(80g、10〜20% ヘキサン中酢酸エチル)上で精製し、透明な油(450mg、収率30%)を得、これを放置すると、結晶性固体になった。[M+H]C17H23N3O2に対する計算値、301;実測値、301。
化合物105B:(S)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩:(S)−tert−ブチル4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸塩(0.404g、1.340ミリモル)を、ジオキサン(3mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された高粘度の白色沈殿物を、エチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を、窒素下で、濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体(300mg、94%)を得た。[M+H]C12H15N3に対する計算値、201;実測値、201。
化合物105:4−((S)−3−メチル−4−(((R)−6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル:プロピオノニトリル(1.2mL)中の(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.617ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(180mg、0.74ミリモル)およびDIEA(0.323mL、1.80ミリモル)、最後に(S)−4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.147g、0.617ミリモル)を添加した。このバイアルは、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製し、黄褐色固体として、生成物(58mg、収率22%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.62(s,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=9.1Hz,2H),6.92−7.11(m,3H),4.87(dt,J=13.6,2.7Hz,1H),4.25(dd,J=10.9,3.0Hz,1H),3.84(d,J=13.4Hz,1H),3.66(d,J=10.6Hz,1H),3.58(d,J=12.6Hz,1H),2.87−3.12(m,3H),2.64−2.83(m,5H),2.39−2.48(m,2H),2.06−2.19(m,1H),1.14(d,J=6.1Hz,3H)。[M+H]C23H26N6OSに対する計算値、434;実測値、434。
化合物106:(R)−N−エチル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
プロピオノニトリル(1.2mL)中の(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(146mg、0.581ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(169mg、0.697ミリモル)、N−エチル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(167mg、0.581ミリモル)、およびDIEA(304μL、1.743ミリモル))を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(97mg、収率34%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.66(s,1H),8.35(t,J=5.6Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.55−7.65(m,2H),6.97−7.08(m,2H),4.88(dt,J=13.6,2.7Hz,1H),4.27(dd,J=10.9,3.0Hz,1H),3.38(d,J=2.0Hz,2H),3.20−3.30(m,2H),2.95−3.15(m,5H),2.65−2.87(m,3H),2.51(br.s.,4H),2.45(dd,J=13.4,1.8Hz,1H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]C24H29FN6O2Sに対する計算値、484;実測値、484。
化合物107:(R)−3−クロロ−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物107A:3−クロロ−4−フルオロ−N−エチルベンズアミド:カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、エタンアミン塩酸塩および3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.12(t,J=7.20Hz,3H)3.28(qd,J=7.16,5.56Hz,2H)7.53(t,J=8.84Hz,1H)7.87(ddd,J=8.72,4.80,2.15Hz,1H)8.06(dd,J=7.33,2.27Hz,1H)8.61(t,J=4.67Hz,1H)。ESI−MS:m/z 202.0(M+H)+。融点=101.7〜101.8℃。
化合物107B:3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−4−フルオロ−N−エチルベンズアミドを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.24(br.s.,1H)2.81−2.87(m,4H)2.90−2.98(m,4H)3.26(qd,J=7.24,5.56Hz,2H)7.15(d,J=8.59Hz,1H)7.77(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.87(d,J=2.27Hz,1H)8.43(t,J=5.56Hz,1H)。ESI−MS:m/z 268.2(M+H)+。融点=117.3〜118.7℃。
化合物107:(R)−3−クロロ−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:プロピオノニトリル(1.2mL)中の(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(154mg、0.613ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(179mg、0.735ミリモル)、3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(186mg、0.613ミリモル)、およびDIEA(321μL、1.838ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(80mg、収率26%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.67(s,1H),8.43(t,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),4.88(dt,J=13.6,2.7Hz,1H),4.27(dd,J=10.7,3.2Hz,1H),3.40(s,2H),3.18−3.30(m,2H),2.90−3.16(m,5H),2.67−2.85(m,3H),2.52(br.s.,4H),2.45(dd,J=13.5,1.6Hz,1H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]C24H29ClN6O2Sに対する計算値、501;実測値、501。
化合物108:(R)−3−クロロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物108A:3−クロロ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド:DMF(容量:150mL)中の3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(25.0g、143ミリモル)、メチルアミン塩酸塩(11.60g、172ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(41.2g、215ミリモル)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(32.9g、215ミリモル)の懸濁液に、4−メチルモルホリン(79mL、716ミリモル)を23℃で添加した。反応物を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を、水(500mL)で希釈し、黄橙色溶液を得た。この溶液を23℃で一晩撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、H2O(3×100mL)で洗浄し、得られた固体を、30℃で真空内乾燥させ、オフホワイトの固体として、3−クロロ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(14.24g、76ミリモル、収率53.0%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.78(d,J=4.55Hz,3H)7.53(t,J=8.97Hz,1H)7.86(ddd,J=8.59,4.80,2.27Hz,1H)8.04(dd,J=7.20,2.15Hz,1H)8.51−8.65(m,1H)。ESI−MS:m/z 188.0(M+H)+。融点=108.3〜110.0℃。
化合物108B:3−クロロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−4−フルオロ−N−メチルベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物(収率29%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.59−2.70(m,2H)2.73−2.79(m,3H)2.87−2.93(m,2H)2.95−3.01(m,2H)3.03−3.11(m,2H)3.23−4.03(m,1H)7.14−7.23(m,1H)7.77(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)7.85−7.90(m,1H)8.38−8.48(m,1H)。ESI−MS:m/z 254.2(M+H)+。融点=176.4〜189.1℃。
化合物108:(R)−3−クロロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,9,10−ヘキサヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:プロピオノニトリル(1.2mL)中の(R)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,9,10−テトラヒドロピリド[3,2−e][1,4]チアジノ[4,3−a]ピラジン−6(5H)−オン(97mg、0.386ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(113mg、0.463ミリモル)、3−クロロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(112mg、0.386ミリモル)、およびDIEA(202μL、1.158ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(21mg、収率11%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.67(s,1H),8.41(d,J=4.5Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),4.88(ddd,J=13.5,2.7,2.5Hz,1H),4.27(dd,J=10.6,3.0Hz,1H),3.40(s,2H),2.92−3.14(m,5H),2.64−2.85(m,6H),2.51−2.64(m,3H),2.45(dd,J=13.4,1.5Hz,2H)。[M+H]C23H27ClN6O2Sに対する計算値、487;実測値、487。
化合物109:(S)−N−エチル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
プロピオノニトリル(1.2mL)中の(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(83mg、0.355ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(104mg、0.426ミリモル)およびDIEA(0.186mL、1.066ミリモル)、最後にN−エチル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(102mg、0.355ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(50mg、収率30%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.48(s,1H),8.35(t,J=5.4Hz,1H),7.49−7.72(m,3H),6.87−7.15(m,2H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.84(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.40(d,J=2.8Hz,2H),3.18−3.30(m,2H),3.08(br.s.,4H),2.60(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.49(br.s.,4H),2.03(d,J=12.9Hz,1H),1.77−1.91(m,1H),1.64(d,J=12.9Hz,1H),1.32−1.57(m,3H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]C25H31FN6O2に対する計算値、467;実測値、467。
化合物110:(S)−3−クロロ−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
プロピオノニトリル(1.2mL)中の(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(81mg、0.347ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(101mg、0.417ミリモル)およびDIEA(182μL、1.042ミリモル)、最後に3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(106mg、0.347ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(70mg、収率20%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.48(s,1H),8.43(t,J=5.4Hz,1H),7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.84(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.38(s,2H),3.18−3.31(m,2H),3.03(br.s.,4H),2.60(td,J=12.7,2.7Hz,1H),2.51(br.s.,4H),2.04(d,J=12.9Hz,1H),1.85(d,J=12.1Hz,1H),1.64(d,J=12.6Hz,1H),1.32−1.58(m,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。[M+H]C25H31ClN6O2に対する計算値、483;実測値、483。
化合物111:(S)−3−クロロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
プロピオノニトリル(1.2mL)中の(S)−3−((S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(111mg、0.476ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(139mg、0.571ミリモル)およびDIEA(249μL、1.428ミリモル)、最後に3−クロロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(138mg、0.476ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(64mg、収率29%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.52(br.s.,1H),8.43(d,J=4.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.54−7.74(m,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),6.99(br.s.,1H),4.52(d,J=12.6Hz,1H),3.85(br.s.,1H),3.44(br.s.,2H),2.92(d,J=4.5Hz,4H),2.75(d,J=4.5Hz,4H),2.52−2.69(m,3H),1.99−2.09(m,1H),1.85(d,J=12.4Hz,1H),1.64(d,J=12.4Hz,1H),1.32−1.58(m,3H)。[M+H]C24H29ClN6O2に対する計算値、469;実測値、469。
化合物112:(S)−3−フルオロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物112A:3,4−ジフルオロN−メチルベンズアミド:カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、メタンアミン塩酸塩および3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.78(d,J=4.55Hz,3H)7.55(dt,J=10.61,8.34Hz,1H)7.72(dddd,J=8.59,4.55,2.15,1.39Hz,1H)7.86(ddd,J=11.68,7.89,2.15Hz,1H)8.48−8.59(m,1H)。ESI−MS:m/z 172.1(M+H)+。融点=142.7〜145.0℃。
化合物112B:3−フルオロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3,4−ジフルオロN−メチルベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物(収率43%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.34(br.s.,1H)2.57−2.66(m,1H)2.72−2.79(m,3H)2.80−2.88(m,3H)2.95−3.04(m,3H)3.07−3.16(m,1H)6.99−7.11(m,1H)7.52−7.65(m,2H)8.29−8.38(m,1H)。ESI−MS:m/z 238.2(M+H)+。融点=174.1〜192.9℃。
化合物112:(S)−3−フルオロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:プロピオノニトリル(1.2mL)中の(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(129mg、0.553ミリモル)の懸濁液に、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(161mg、0.664ミリモル)、3−フルオロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(151mg、0.553ミリモル)、およびDIEA(290μL、1.659ミリモル)を添加した。このバイアルを、90℃まで16時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、HPLC(55〜90、塩基性)を介して精製した。画分を収集し、沈殿物が観察できるまで濃縮し、濾過した。この固体を水で洗浄し、収集し、白色固体として、生成物(83mg、収率33%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.48(s,1H),8.33(d,J=4.5Hz,1H),7.45−7.70(m,3H),6.88−7.10(m,2H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.83(dd,J=11.1,2.5Hz,1H),3.36(s,2H),3.08(br.s.,4H),2.75(d,J=4.5Hz,3H),2.56−2.64(m,1H),2.50(br.s.,4H),1.97−2.12(m,1H),1.85(d,J=11.1Hz,1H),1.63(d,J=11.9Hz,1H),1.29−1.57(m,3H)。[M+H]C24H29FN6O2に対する計算値、453;実測値、453。
化合物113:(S)−N,3−ジメチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物113A:N,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:tert−ブチル4−(2−メチル−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.90g、5.70ミリモル)に、ジオキサン中の塩酸溶液(17.10mL、68.4ミリモル)を23℃で添加した。反応物を23℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液をEt2O(20mL)で希釈し、濾過し、Et2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの吸湿性固体として、N,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド二塩酸塩(1.70g、5.55ミリモル、収率97%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.28(s,3H)2.72−2.79(m,3H)3.05−3.14(m,4H)3.17−3.28(m,4H)7.06(d,J=8.34Hz,1H)7.64−7.68(m,1H)7.68−7.70(m,1H)8.29−8.39(m,1H)9.36(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 234.2(M+H)+。
化合物113:(S)−N,3−ジメチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.429ミリモル)、N,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド二塩酸塩(131mg、0.429ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(167mg、0.686ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(374μL、2.143ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1287μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、HPLC(NH4HCO3緩衝化、20〜70%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体をMeCN(5mL)から再結晶し、濾去し、水(2mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄ベージュ色固体として、(S)−N,3−ジメチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(27.4mg、0.061ミリモル、収率14.25%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.31−1.57(m,3H)1.64(d,J=11.87Hz,1H)1.85(d,J=11.37Hz,1H)2.04(d,J=11.87Hz,1H)2.25(s,3H)2.51−2.70(m,5H)2.56−2.70(m,2H)2.74(d,J=4.29Hz,3H)2.87(br.s.,4H)3.37−3.45(m,2H)3.84(dd,J=11.24,2.40Hz,1H)4.50(d,J=13.14Hz,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.01(d,J=8.34Hz,1H)7.61(dd,J=8.46,1.64Hz,1H)7.65(dd,J=12.25,1.64Hz,2H)8.23(q,J=4.13Hz,1H)10.48(s,1H);[M+H]C25H32N6O2に対する計算値、449;実測値、449。
化合物114:(S)−N−エチル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物114A:3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル:DMSO(容量:10.0mL)中の4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(2.5g、18.50ミリモル)の溶液に、ピペラジン(7.97g、92ミリモル)を23℃で添加した。反応物を、140℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)に注ぎ入れ、反応容器をH2O(約50mL)ですすいだ。得られた懸濁液を濾過し、H2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、白色固体として、3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(2.593g、12.88ミリモル、収率69.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.21−2.30(m,3H)2.57−2.70(m,1H)2.83(s,8H)7.03−7.09(m,1H)7.55−7.62(m,2H)。ESI−MS:m/z 202.1(M+H)+。
化合物114B:tert−ブチル4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:THF(比:1.000、容量:25mL)およびMeOH(比:1.000、容量:25mL)中の3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(2.533g、12.59ミリモル)の溶液に、ジ−tert−ブチル二炭酸塩(3.09mL、13.47ミリモル)を10℃で添加した。反応物を、10℃で15分間撹拌し、23℃まで温め、18時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、THF(3×5mL)ですすぎ、濾液を真空内で濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42(s,9H)2.28(s,3H)2.83−2.92(m,4H)3.42−3.52(m,4H)7.08−7.13(m,1H)7.57−7.65(m,2H)。ESI−MS:m/z 302.1(M+H)+。
化合物114C:4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル安息香酸:EtOH(比:1.000、容量:50mL)および水(比:1.000、容量:10mL)中のtert−ブチル4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(3.685g、12.23ミリモル)の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液(8.48mL、162ミリモル)を23℃で添加した。すすいだ水酸化ナトリウムを水(比:1.000、容量:2.5mL)とともに転送した。反応物を、90℃で10時間撹拌した。反応混合物を23℃まで冷却し、3N HCl(52mL)で中和させ、濾過し、H2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル安息香酸(3.588g、11.20ミリモル、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42(s,9H)2.29(s,3H)2.81−2.90(m,4H)3.42−3.53(m,4H)7.05(d,J=8.08Hz,1H)7.70−7.77(m,2H)12.61(br.s.,1H)。ESI−MS:m/z 321.2(M+H)+。
化合物114D:tert−ブチル4−(4−(エチルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル安息香酸(0.866g、2.70ミリモル)、エタンアミン塩酸塩(0.264g、3.24ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.777g、4.05ミリモル)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.621g、4.05ミリモル)を、DMF(容量:3.68mL)に懸濁させ、4−メチルモルホリン(1.486mL、13.52ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物を1N HCl(水溶液、25mL)、NaHCO3(飽和水溶液、25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、真空下で乾燥させ、白色固体として、tert−ブチル4−(4−(エチルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.9327g、2.68ミリモル、収率99%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.24(t,J=5.4Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),3.42−3.52(m,4H),3.20−3.27(m,2H),2.78−2.87(m,4H),2.28(s,3H),1.43(s,9H),1.10ppm(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS:m/z 348.4(M+H)+。
化合物114E:N−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:tert−ブチル4−(4−(エチルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.9323g、2.68ミリモル)を、ジオキサン(8mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された高粘度の白色沈殿物を、エチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、エーテル(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、N−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(0.7528g、2.65ミリモル、収率99%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.29(s,3H)3.00−3.14(m,4H)3.16−3.32(m,6H)7.07(d,J=8.34Hz,1H)7.62−7.71(m,2H)8.34(t,J=5.43Hz,1H)9.17(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 248.2(M+H)+。
化合物114:(S)−N−エチル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.429ミリモル)、N−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(133mg、0.469ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(167mg、0.686ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(374μL、2.143ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1287μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、HPLC(NH4HCO3緩衝化、20〜70%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、熱MeCN(5mL)でスラリー化し、周囲温度まで冷却し、濾去し、水(2mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄ベージュ色固体として、(S)−N−エチル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(70.3mg、0.152ミリモル、収率35.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.09(t,J=7.20Hz,3H)1.33−1.57(m,3H)1.64(d,J=12.13Hz,1H)1.85(d,J=11.37Hz,1H)2.04(d,J=12.13Hz,1H)2.26(s,3H)2.52−2.70(m,5H)2.87(br.s.,4H)3.19−3.29(m,2H)3.37−3.43(m,2H)3.84(dd,J=11.49,2.65Hz,1H)4.50(d,J=12.88Hz,1H)6.98(d,J=1.52Hz,1H)7.01(d,J=8.34Hz,1H)7.62(d,J=8.59Hz,1H)7.65(dd,J=9.35,1.26Hz,2H)8.26(t,J=5.43Hz,1H)10.49(s,1H);[M+H]C26H34N6O2に対する計算値、463;実測値、463。
化合物115:(S)−N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物115A:tert−ブチル4−(4−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:DMF(容量:6.4mL)中のシクロプロピルアミン(0.389mL、5.62ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.346g、7.02ミリモル)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(1.075g、7.02ミリモル)に、4−メチルモルホリン(2.57mL、23.41ミリモル)を23℃で添加した。反応物を、23℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、1N HCl(25mL)、飽和したNaHCO3(25mL)、H2O(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、EtOAcですすぎ、真空内で乾燥させ、薄黄色固体として、tert−ブチル4−(4−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.53g、4.26ミリモル、収率91%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.51−0.60(m,2H)0.60−0.70(m,2H)1.42(s,9H)2.28(s,3H)2.77−2.87(m,5H)3.41−3.53(m,4H)7.02(d,J=8.08Hz,1H)7.61(dd,J=8.21,1.89Hz,1H)7.64(d,J=1.77Hz,1H)8.25(d,J=4.29Hz,1H)。ESI−MS:m/z 360.3(M+H)+。融点=111.0〜115.4℃。
化合物115B:N−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:tert−ブチル4−(4−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.490g、4.15ミリモル)に、ジオキサン中の塩酸溶液(8.72mL、34.9ミリモル)を23℃で添加した。反応物を、23℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液を、Et2O(10mL)で希釈し、濾過し、Et2O(3×5mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、N−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド二塩酸塩(1.37g、4.15ミリモル、収率100%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.51−0.61(m,2H)0.61−0.70(m,2H)2.28(s,3H)2.82(tq,J=7.41,3.99Hz,1H)3.02−3.13(m,4H)3.14−3.29(m,4H)7.05(d,J=8.34Hz,1H)7.62−7.69(m,2H)8.32(d,J=4.29Hz,1H)9.38(br.s.,2H)。ESI−MS:m/z 260.2(M+H)+。融点=171.5〜172.8℃。
化合物115:(S)−N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(100mg、0.429ミリモル)、N−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド二塩酸塩(143mg、0.430ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(167mg、0.686ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(374μL、2.143ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1287μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、HPLC(NH4HCO3緩衝化、20〜70%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、MeCN(20mL)から再結晶し、濾去し、水(2mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、(S)−N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(50.7mg、0.107ミリモル、収率24.92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.49−0.59(m,2H)0.60−0.71(m,2H)1.33−1.57(m,3H)1.64(d,J=12.88Hz,1H)1.85(d,J=12.63Hz,1H)2.04(d,J=12.88Hz,1H)2.25(s,3H)2.42−2.56(m,4H)2.60(td,J=12.63,2.78Hz,1H)2.76−2.93(m,5H)3.38(s,2H)3.84(dd,J=11.37,2.78Hz,1H)4.50(d,J=13.14Hz,1H)6.98(d,J=2.02Hz,1H)7.00(d,J=8.34Hz,1H)7.56−7.63(m,2H)7.66(d,J=2.02Hz,1H)8.22(d,J=4.29Hz,1H)10.49(s,1H);[M+H]C27H34N6O2に対する計算値、475;実測値、475。
化合物116:(S)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物116A:N−シクロプロピル−3,4−ジフルオロベンズアミド:カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、シクロプロピルアミンおよび3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率89%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.52−0.63(m,2H)0.63−0.74(m,2H)2.83(tq,J=7.42,3.98Hz,1H)7.52(dt,J=10.55,8.37Hz,1H)7.66−7.75(m,1H)7.85(ddd,J=11.68,7.89,2.15Hz,1H)8.42−8.60(m,1H)。ESI−MS:m/z 198.1(M+H)+。融点=104.1〜108.4℃。
化合物116B:N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、N−シクロプロピル−3,4−ジフルオロベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物(収率33%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.51−0.61(m,2H)0.61−0.71(m,2H)2.55−2.68(m,1H)2.71−2.91(m,5H)2.92−3.09(m,4H)6.97−7.09(m,1H)7.51−7.65(m,2H)8.27(d,J=4.04Hz,1H)。ESI−MS:m/z 264.2(M+H)+。融点=140.9〜143.1℃。
化合物116:(S)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(150mg、0.643ミリモル)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(203mg、0.772ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(250mg、1.029ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(562μL、3.22ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1931μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、100℃で4時間加熱した。反応混合物は、沈殿物を伴って、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、沈殿物を濾去し、MeCN(2mL)で洗浄し、加熱し、かつ超音波処理をしながら、MeCNに懸濁させた。懸濁液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾去し、MeCN(2mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、(S)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(265mg、0.554ミリモル、収率86%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.31(d,J=4.3Hz,1H),7.53−7.69(m,4H),7.02(t,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),4.50(br.d,J=12.9Hz,1H),3.84(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),3.37(s,2H),3.01−3.13(m,4H),2.80(tq,J=7.4,3.9Hz,1H),2.60(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.44−2.51(m,4H),2.04(br.d,J=12.9Hz,1H),1.85(br.d,J=12.4Hz,1H),1.64(br.d,J=12.6Hz,1H),1.33−1.56(m,3H),0.61−0.71(m,2H),0.50−0.60(m,2H);[M+H]C26H31FN6O2に対する計算値、479;実測値、479。
化合物117:(S)−3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物117A:3−クロロ−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミド:カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的な手順において、シクロプロピルアミンおよび3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、白色固体として、表題化合物(収率89%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=8.56(d,J=3.5Hz,1H),8.03(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.85(ddd,J=8.6,4.8,2.3Hz,1H),7.52(t,J=9.0Hz,1H),2.83(tq,J=7.4,3.9Hz,1H),0.66−0.75(m,2H),0.53−0.61ppm(m,2H)。ESI−MS:m/z 214.0(M+H)+。
化合物117B:3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−N−シクロプロピル−4−フルオロベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物(収率77%)を得た。ESI−MS:m/z 280.2(M+H)+。
化合物117:(S)−3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(150mg、0.643ミリモル)、3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(216mg、0.772ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(250mg、1.029ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(562μL、3.22ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1931μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、100℃で4時間加熱した。反応混合物は、沈殿物を伴って、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、沈殿物を濾去し、MeCN(2mL)で洗浄し、加熱し、かつ超音波処理しながら、MeCN(15mL)に懸濁させた。次いで、これを周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾去し、MeCN(2mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、(S)−3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(272.4mg、0.550ミリモル、収率86%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.49(s,1H),8.39(d,J=4.3Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.84(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.38(s,2H),3.02(br.s.,4H),2.77−2.88(m,J=0.8Hz,1H),2.60(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.49−2.55(m,J=3.5,1.8,1.8Hz,4H),2.04(br.d,J=12.6Hz,1H),1.86−1.87(m,0H),1.84(br.s.,1H),1.64(br.d,J=12.6Hz,1H),1.32−1.57(m,3H),0.61−0.72(m,2H),0.51−0.61(m,2H);[M+H]C26H31ClN6O2に対する計算値、495;実測値、495。
化合物118:(S)−3−メトキシ−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(150mg、0.643ミリモル)、3−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(163mg、0.643ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(250mg、1.029ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(562μL、3.22ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1931μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、100℃で2時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これをMeCN(4mL)で希釈し、約3mLまで真空内で濃縮した。得られた沈殿物を濾過し、MeCN(5mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−3−メトキシ−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(125mg、0.289ミリモル、収率44.9%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.48(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.30−7.36(m,2H),6.93−6.98(m,2H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),3.79−3.87(m,4H),3.34−3.40(m,2H),3.07(br.s.,4H),2.60(td,J=12.7,2.7Hz,1H),2.47(br.s.,4H),2.02(br.s.,1H),1.85(d,J=12.1Hz,1H),1.64(d,J=12.4Hz,1H),1.32−1.57(m,3H);[M+H]C24H28N6O2に対する計算値、433;実測値、433。
化合物119:N−エチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
3−(ヒドロキシメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(50mg、0.214ミリモル)、N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(55.0mg、0.236ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(67.7mg、0.279ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(187μL、1.072ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:644μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で1時間加熱した。これを周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、MeCN(5mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、N−エチル−4−(4−((6−オキソ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(56mg、0.125ミリモル、収率58.2%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.43(s,1H),8.12(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.1Hz,2H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),4.47−4.55(m,1H),3.83(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),3.32−3.40(m,2H),3.18−3.28(m,6H),2.61(td,J=12.6,2.5Hz,1H),2.43−2.49(m,4H),2.04(d,J=13.1Hz,1H),1.80−1.91(m,2H),1.64(d,J=12.6Hz,2H),1.33−1.58(m,3H),1.09(d,J=14.4Hz,3H);[M+H]C25H32N6O2に対する計算値、449;実測値、449。
化合物120:(6aS)−3−((2−メチル−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物120は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに3−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ピペラジンを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C21H26N6Oに対する計算値、379;実測値、379。
化合物121:(S)−エチル6−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩
化合物121は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりにエチル6−(ピペラジン−1−イル)ニコチン酸塩を使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。[M+H]C23H28N6O3に対する計算値、437;実測値、437。
化合物122:(S)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物122A:(S)−エチル1−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン2−イル)ピロリジン−2−カルボン酸塩:5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(5.94g、25ミリモル)および(S)−エチルピロリジン−2−カルボン酸塩(7.52g、52.5ミリモル)を混合し、密閉したバイアル内で、90℃で10分間撹拌した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(20〜30% ヘキサン中EtOAcによって精製し、粘性黄色油として、(S)−エチル1−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン2−イル)ピロリジン−2−カルボン酸塩(8.43g、24.49ミリモル、収率98%)を得た。[M+H]C12H14BrN3O4に対する計算値、344;実測値、344。
化合物122B:(S)−3−ブロモ−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン:(S)−エチル1−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン2−イル)ピロリジン−2−カルボン酸塩(8.6g、24.99ミリモル)を、ジクロロメタン(容量:125mL)に溶解し、この溶液に、トリフェニルホスファイト(0.078g、0.250ミリモル)、メタバナジン酸アンモニウム(0.175g、1.499ミリモル)、およびPt/C(5重量%)(0.975g、0.250ミリモル)を添加した。反応混合物を、80psiで、25℃で4時間水素化した。DCMおよびMeOHを用いて、反応混合物を、セライトを通して濾過し、転移を完了し、セライト栓を洗浄した。混合した濾液および洗浄液を真空内で濃縮し、エチルエーテル(75mL)で結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、淡いベージュ色固体として、(S)−3−ブロモ−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(2.87g、10.70ミリモル、収率42.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.82−2.03(m,3H)2.11−2.26(m,1H)3.27−3.47(m,1H)3.49−3.63(m,1H)4.01−4.11(m,1H)7.06(d,J=2.27Hz,1H)7.77(d,J=2.02Hz,1H)10.57(s,1H)。[M+H]C10H10BrN3Oに対する計算値、268;実測値、268。
化合物122C:1−(4−クロロフェニル)−4−メチレンピペリジン:メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.429g、4.00ミリモル)を、THF(比:1.667、容量:2.5mL)に懸濁させ、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(0.960mL、2.400ミリモル)を、3分間にわたって滴加し、得られた黄色懸濁液を、−78℃で10分間撹拌した。THF(比:1.000、容量:1.5mL)中の1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン(0.419g、2ミリモル)の溶液を、3分間にわたって滴加し、深紅の懸濁液を、−78℃で10分間撹拌し、次いで、1時間にわたって、5℃までゆっくりと温めた。反応物を、5℃で4時間撹拌し、水(4mL)で反応停止処理した。これをエチルエーテル(2×5mL)で抽出し、抽出物を水(4×5mL)で洗浄した。混合した水洗浄液を、エチルエーテル(5mL)で逆抽出し、混合した有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル9:1)により、透明な黄色油として、1−(4−クロロフェニル)−4−メチレンピペリジン(0.196g、0.944ミリモル、収率47.2%)を得た。[M+H]C12H14Clに対する計算値、208;実測値、208。
化合物122:(S)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン:1−(4−クロロフェニル)−4−メチレンピペリジン(70mg、0.337ミリモル)を、窒素下で、9−BBNの0.5M THF溶液(0.674mL、0.337ミリモル)で希釈し、75℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、DMF(1.0mL)および水(0.1mL)中の(S)−3−ブロモ−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(90mg、0.337ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2 付加物(8.26mg、10.11μmol)、および炭酸カリウム(93mg、0.674ミリモル)の懸濁液に添加し、60℃で4時間撹拌した。
混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、得られた赤色物質を分離し、水で洗浄し、酢酸エチル(10mL)に溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12g SiO2、酢酸エチル)により、黄色固体として、所望の生成物を得た。これをMeOH(5mL)に懸濁させ、沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、生成物(16mg、収率12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.11−1.30(m,2H)1.43−1.58(m,0H)1.63(d,J=12.13Hz,1H)1.80−2.03(m,2H)2.06−2.25(m,1H)2.29−2.44(m,2H)2.53−2.64(m,2H)3.35−3.44(m,1H)3.51−3.62(m,1H)3.65(d,J=12.13Hz,2H)3.87−3.98(m,1H)6.82(d,J=1.77Hz,1H)6.91(d,J=9.09Hz,2H)7.19(d,J=9.09Hz,2H)7.54(d,J=1.77Hz,1H)10.40(s,1H)。[M+H]C22H25ClN4Oに対する計算値、397;実測値、397。
化合物123:(S)−5−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリル
化合物123は、1−(4−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに5−(ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリルを使用することを除いて、化合物1に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.84−2.02(m,3H)2.09−2.24(m,1H)2.39−2.48(m,4H)3.34−3.43(m,7H)3.53−3.64(m,1H)3.94−4.03(m,1H)6.97(d,J=1.77Hz,1H)7.34(dd,J=8.97,2.91Hz,1H)7.61(d,J=1.52Hz,1H)7.74(d,J=8.84Hz,1H)8.40(d,J=2.78Hz,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C21H23N7Oに対する計算値、390;実測値、390。
化合物124:(S)−N−エチル−2,5−ジフルオロ4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物124A:tert−ブチル4−(4−シアノ−2,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:tert−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(0.931g、5ミリモル)および2,4,6−トリフルオロベンゾニトリル(0.785g、5.00ミリモル)を混合し、炭酸カリウム(0.898g、6.50ミリモル)を添加し、反応混合物を90℃で1日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で粉砕し、混合した有機抽出物を濾過した。これを、約5〜10mLに凝縮し、シリカゲル(120g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル1:0〜4:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体として、tert−ブチル4−(4−シアノ−2,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.363g、4.22ミリモル、収率84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.41(s,9H)3.12−3.27(m,4H)3.45(d,J=4.80Hz,4H)7.12(dd,J=11.87,7.07Hz,1H)7.80(dd,J=12.88,6.32Hz,1H)。
化合物124B:4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸:tert−ブチル4−(4−シアノ−2,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(20mg、0.062ミリモル)を、エタノール(1mL)に溶解し、水(0.2mL)および50% NaOH(0.2mL、2.500ミリモル)で処理した。反応混合物を、90℃で1時間撹拌し、水(2mL)で希釈し、pH<4まで1N HClで酸性化した。この固体を濾過し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸(21.0mg、0.061ミリモル、収率99%)を得た。ESI−MS:m/z 343(M+H)+。
化合物124C:tert−ブチル4−(4−(エチルカルバモイル)−2,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸(0.021g、0.061ミリモル)およびエチルアミン塩酸塩(7.50mg、0.092ミリモル)を、DMF(容量:0.7mL)に懸濁させ、DIPEA(0.054mL、0.307ミリモル)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.047g、0.123ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、tert−ブチル4−(4−(エチルカルバモイル)−2,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(20.1mg、0.054ミリモル、収率89%)を得た。ESI−MS:m/z 370(M+H)+。
化合物124D:N−エチル−2,5−ジフルオロ4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:tert−ブチル4−(4−(エチルカルバモイル)−2,5−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.020g、0.054ミリモル)を、ジオキサン(3mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された高粘度の白色沈殿物を、エチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、N−エチル−2,5−ジフルオロ4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(16.2mg、0.053ミリモル、収率98%)を得た。ESI−MS:m/z 270(M+H)+。
化合物124:(S)−N−エチル−2,5−ジフルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(10.76mg、0.049ミリモル)、N−エチル−2,5−ジフルオロ4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(15mg、0.049ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(17.88mg、0.074ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.043mL、0.245ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:0.2mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で2時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、ジクロロメタン(2mL)およびメタノール(0.3mL)で希釈し、シリカゲル(12g SiO2、ジクロロメタン−メタノール100:0−90:10)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られたを、エーテル(1mL)に懸濁させ、微細懸濁液が得られるまで撹拌し、この固体をMeOH−水(1:7、4mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−N−エチル−2,5−ジフルオロ4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(8.5mg、0.018ミリモル、収率36.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.02(t,J=7.20Hz,3H)1.76−1.97(m,3H)2.11(m,J=6.44,4.17Hz,1H)2.36−2.42(m,4H)3.03(br.s.,4H)3.12−3.22(m,2H)3.28−3.37(m,3H)3.46−3.59(m,1H)3.86−3.97(m,1H)6.81(dd,J=12.63,7.07Hz,1H)6.91(d,J=1.77Hz,1H)7.30(dd,J=13.64,6.82Hz,1H)7.55(d,J=1.52Hz,1H)7.95−8.04(m,1H)10.38(s,1H)。
[M+H]C24H28F2N6O2に対する計算値、471;実測値、471。
化合物125:(S)−N−エチル−2−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(76mg、0.348ミリモル)、N−エチル−2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(100mg、0.348ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(127mg、0.521ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.303mL、1.738ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、120℃で3時間加熱した。反応混合物は、濃茶色懸濁液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、10〜95%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−メタノール(5:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、茶色っぽい固体として、(S)−N−エチル−2−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(28.5mg、0.063ミリモル、収率18.12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.13(t,J=7.20Hz,3H)1.83−2.02(m,3H)2.18(dd,J=6.44,4.17Hz,1H)2.44−2.49(m,4H)2.81−3.01(m,4H)3.23−3.32(m,2H)3.34−3.44(m,3H)3.52−3.64(m,1H)3.93−4.01(m,1H)6.91(td,J=8.21,2.53Hz,1H)6.97(d,J=1.77Hz,1H)7.00(dd,J=11.37,2.53Hz,1H)7.62(d,J=1.52Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,7.20Hz,1H)8.86(t,J=5.43Hz,1H)10.45(s,1H)。[M+H]C24H29FN6O2に対する計算値、453;実測値、453。
化合物126:(S)−N−エチル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物126A:3,4−ジフルオロN−エチルベンズアミド:カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、エタンアミン塩酸塩および3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率56%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.12(t,J=7.20Hz,3H)3.28(qd,J=7.24,5.56Hz,2H)7.55(dt,J=10.48,8.40Hz,1H)7.73(m,J=7.33,4.74,2.08,1.14,1.14Hz,1H)7.88(ddd,J=11.75,7.83,2.15Hz,1H)8.58(t,J=4.93Hz,1H)。ESI−MS:m/z 186.1(M+H)+。融点=94.1〜96.2℃。
化合物126B:3−フルオロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3,4−ジフルオロN−エチルベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物(収率80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10(t,J=7.20Hz,3H)2.31(br.s.,1H)2.79−2.87(m,4H)2.95−3.03(m,4H)3.26(qd,J=7.20,5.68Hz,2H)7.03(t,J=8.59Hz,1H)7.55−7.65(m,2H)8.35(t,J=5.43Hz,1H)。ESI−MS:m/z 252.2(M+H)+。融点=142.4〜144.9℃。
化合物126:(S)−N−エチル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(126):(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、N−エチル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(131mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、10〜95%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−メタノール(5:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、黄緑色固体として、(S)−N−エチル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(82.3mg、0.182ミリモル、収率39.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.98−1.08(m,3H)1.77−1.96(m,3H)2.04−2.18(m,1H)2.35−2.43(m,4H)2.93−3.07(m,4H)3.13−3.23(m,2H)3.28−3.38(m,3H)3.47−3.57(m,1H)3.88−3.95(m,1H)6.92(d,J=2.02Hz,1H)6.97(t,J=8.84Hz,1H)7.47−7.57(m,3H)8.28(t,J=5.56Hz,1H)10.37(s,1H)。[M+H]C24H29FN6O2に対する計算値、453;実測値、453。
化合物127:(S)−3−クロロ−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−クロロ−N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(139mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、10〜95%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−メタノール(5:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、黄褐色固体として、(S)−3−クロロ−N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(75.6mg、0.161ミリモル、収率35.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.03(t,J=7.20Hz,3H)1.76−1.93(m,3H)2.06−2.17(m,1H)2.44−2.51(m,4H)2.96(br.s.,4H)3.14−3.23(m,2H)3.28−3.38(m,3H)3.46−3.58(m,1H)3.88−3.97(m,1H)6.92(d,J=2.02Hz,1H)7.10(d,J=8.34Hz,1H)7.56(d,J=1.77Hz,1H)7.70(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.81(d,J=2.27Hz,1H)8.37(t,J=5.43Hz,1H)10.38(s,1H)。[M+H]C24H29ClN6O2に対する計算値、469;実測値、469。
化合物128:(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
化合物128A:N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド:4−フルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(189mg、0.999ミリモル)およびピペラジン(430mg、4.99ミリモル)を混合し、反応混合物を、120℃で2時間撹拌した。これを水(5mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を濾過し、水(5×3mL)で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(222mg、0.869ミリモル、収率87%)を得た。ESI−MS:m/z 256(M+H)+。
化合物128:(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(116mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、10〜95%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−メタノール(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、黄褐色固体として、(S)−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(110mg、0.241ミリモル、収率52.8%)を得た。1H NMR(400mhz,DMSO−d6)δppm1.88−2.04(m,3H)2.15−2.27(m,1H)2.38(d,J=4.80Hz,3H)2.51(d,J=4.29Hz,4H)3.32(br.S.,4H)3.38−3.49(m,3H)3.57−3.69(m,1H)3.97−4.07(m,1H)7.02(d,J=1.52Hz,1H)7.07(d,J=9.09Hz,2H)7.15(q,J=4.72Hz,1H)7.59(d,J=8.84Hz,2H)7.66(d,J=1.77Hz,1H)10.48(s,1H)。[M+H]C24H29ClN6O2に対する計算値、457;実測値、457。
化合物129:(S)−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(92mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、10〜95%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水(6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル(90.1mg、0.224ミリモル、収率49.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.85−2.01(m,3H)2.12−2.21(m,1H)2.24(s,3H)2.43−2.55(m,4H)2.85−2.97(m,4H)3.35−3.44(m,3H)3.53−3.63(m,1H)3.95−4.03(m,1H)6.98(d,J=2.02Hz,1H)7.05−7.12(m,1H)7.54−7.60(m,2H)7.62(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C23H26N6Oに対する計算値、403;実測値、403。
化合物130:(S)−3−((4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
化合物130A:1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン:ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(1.79g、10.03ミリモル)および4−フルオロ−2−メチルアニリン(1.26g、10.07ミリモル)を、2−プロパノール(容量:10mL)に溶解し、密閉したバイアル内で、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を、i−PrOH(10mL)で希釈し、10℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、HPLC(10〜80%水中アセトニトリル、TFAで緩衝化)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、エーテル(3mL)に懸濁させ、ジオキサン(1mL)中の4N HClで処理した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩(150mg、0.561ミリモル、収率5.60%)を得た。ESI−MS:m/z 195(M+H)+。
化合物130:(S)−3−((4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩(122mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、45〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−3−((4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(102.3mg、0.259ミリモル、収率56.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.80−2.02(m,3H)2.09−2.20(m,1H)2.23(s,3H)2.37−2.49(m,4H)2.77(br.s.,4H)3.34−3.44(m,3H)3.52−3.65(m,1H)3.93−4.03(m,1H)6.88−7.07(m,4H)7.62(s,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C22H26FN5Oに対する計算値、396;実測値、396。
化合物131:(S)−3−フルオロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−フルオロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(125mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、45〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−3−フルオロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(128.5mg、0.293ミリモル、収率64.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.83−2.03(m,3H)2.09−2.25(m,1H)2.50(m,4H)2.75(d,J=4.29Hz,3H)2.96−3.14(m,4H)3.35−3.45(m,3H)3.53−3.65(m,1H)3.93−4.05(m,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.04(t,J=8.59Hz,1H)7.51−7.67(m,3H)8.27−8.38(m,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C23H27FN6O2に対する計算値、439;実測値、439。
化合物132:(S)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(137mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、45〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(85.3mg、0.184ミリモル、収率40.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.45−0.61(m,2H)0.61−0.76(m,2H)1.83−2.05(m,3H)2.08−2.25(m,1H)2.44−2.49(m,4H)2.80(td,J=7.33,3.79Hz,1H)3.08(br.s.,4H)3.54−3.66(m,1H)3.91−4.06(m,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.02(t,J=8.84Hz,1H)7.49−7.69(m,3H)8.31(d,J=4.04Hz,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C25H29FN6O2に対する計算値、465;実測値、465。
化合物133:(S)−3−フルオロ−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物133A:tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:炭酸カリウム(5.56g、40.3ミリモル)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(6.92g、37.2ミリモル)を混合し、メチル3,4−ジフルオロ安息香酸塩(5.33g、31.0ミリモル)を添加し、反応混合物を、90℃で1日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×5mL)で粉砕し、混合した有機抽出物を濾過した。これを、約5〜10mLに凝縮し、シリカゲル(120g SiO2、ヘキサン:酢酸エチル1:0〜4:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体として、tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(4.702g、13.90ミリモル、収率44.9%)を得た。ESI−MS:m/z 339(M+H)+。
化合物133B:4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸:tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(4.6g、13.59ミリモル)を、1,4−ジオキサン(容量:68.0mL)に懸濁させ、1N LiOH(68.0mL、68.0ミリモル)で処理した。反応混合物を、室温で23時間撹拌した。反応混合物を、ジオキサンの大部分がなくなるまで真空内で濃縮し、濃い沈殿物を得るまでHCl(4.5N)で酸性化した。これを濾去し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸(4.40g、13.57ミリモル、収率100%)を得た。ESI−MS:m/z 325(M+H)+。
化合物133C:tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩:4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロ安息香酸(1.1g、3.39ミリモル)、プロパン−2−アミン(0.241g、4.07ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.975g、5.09ミリモル)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.779g、5.09ミリモル)を、DMF(容量:13.57mL)に懸濁させ、4−メチルモルホリン(1.864mL、16.96ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、オフホワイトの固体として、tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.11g、3.04ミリモル、収率89%)を得た。ESI−MS:m/z 366(M+H)+。
化合物133D:3−フルオロ−N−イソプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(133D):tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(1.10g、3.01ミリモル)を、ジオキサン(3mL)中の4.0M HClで希釈し、30分間撹拌した。形成された高粘度沈殿物を、エチルエーテル(10mL)で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を、窒素下で濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、3−フルオロ−N−イソプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩を得た。ESI−MS:m/z 302(M+H)+。
化合物133:(S)−3−フルオロ−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−フルオロ−N−イソプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(138mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、45〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、薄黄色固体として、(S)−3−フルオロ−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(71.4mg、0.153ミリモル、収率33.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.14(d,J=6.57Hz,6H)1.82−2.01(m,3H)2.12−2.24(m,1H)2.46−2.50(m,4H)2.98−3.15(m,4H)3.35−3.44(m,3H)3.54−3.64(m,1H)3.92−4.14(m,2H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.03(t,J=8.84Hz,1H)7.56−7.66(m,3H)8.09(d,J=7.83Hz,1H)10.45(s,1H)。[M+H]C25H31FN6O2に対する計算値、467;実測値、467。
化合物134:(S)−3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(128mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、25〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を水−MeOH(2:1、15mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(120.4mg、0.250ミリモル、収率54.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.50−0.60(m,2H)0.61−0.72(m,2H)1.84−2.01(m,3H)2.12−2.23(m,1H)2.51−2.57(m,4H)2.77−2.86(m,1H)3.02(br.s.,4H)3.35−3.46(m,3H)3.54−3.64(m,1H)3.95−4.03(m,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.16(d,J=8.34Hz,1H)7.63(d,J=1.77Hz,1H)7.75(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.85(d,J=2.02Hz,1H)8.39(d,J=4.04Hz,1H)10.45(s,1H)。[M+H]C25H29ClN6O2に対する計算値、481;実測値、481。
化合物135:(S)−3−クロロ−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物135A:3−クロロ−4−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミド:カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において、イソプロピルアミン塩酸塩および3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、白色固体として、表題化合物(収率81%)を得た。ESI−MS:m/z 216(M+H)+。
化合物135B:3−クロロ−N−イソプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:芳香族求核置換反応のための一般的手順において、3−クロロ−4−フルオロ−N−イソプロピルベンズアミドを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物(収率51%)を得た。ESI−MS:m/z 282.2(M+H)+。
化合物135:(S)−3−クロロ−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−クロロ−N−イソプロピル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(129mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、25〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、15mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、薄黄褐色固体として、(S)−3−クロロ−N−イソプロピル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(122.1mg、0.253ミリモル、収率55.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.14(d,J=6.57Hz,6H)1.84−2.03(m,3H)2.12−2.25(m,1H)2.50−2.59(m,4H)3.02(br.s.,4H)3.35−3.45(m,3H)3.53−3.64(m,1H)3.94−4.09(m,2H)6.98(d,J=1.52Hz,1H)7.17(d,J=8.59Hz,1H)7.63(d,J=1.77Hz,1H)7.77(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.89(d,J=2.02Hz,1H)8.18(d,J=7.58Hz,1H)10.45(s,1H)。[M+H]C25H31ClN6O2に対する計算値、483;実測値、483。
化合物136:(S)−3−クロロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、3−クロロ−N−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(132mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、45〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−3−クロロ−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(53.1mg、0.117ミリモル、収率25.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.83−2.02(m,3H)2.10−2.24(m,1H)2.51(br.s.,4H)2.75(d,J=4.55Hz,3H)3.03(br.s.,4H)3.36−3.45(m,3H)3.52−3.65(m,1H)3.93−4.03(m,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.17(d,J=8.34Hz,1H)7.63(d,J=1.77Hz,1H)7.75(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.86(d,J=2.02Hz,1H)8.41(q,J=4.13Hz,1H)10.45(s,1H)。[M+H]C23H27ClN6O2に対する計算値、455;実測値、455。
化合物137:(S)−N−エチル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.456ミリモル)、N−エチル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩(129mg、0.456ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(166mg、0.684ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.398mL、2.281ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1.370mL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、90〜120℃で4時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(塩基性、45〜95%水中アセトニトリル、塩基性)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(2:1、6mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−N−エチル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(128.5mg、0.286ミリモル、収率62.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.83−2.03(m,3H)2.09−2.25(m,1H)2.50(m,4H)2.75(d,J=4.29Hz,3H)2.96−3.14(m,4H)3.35−3.45(m,3H)3.53−3.65(m,1H)3.93−4.05(m,1H)6.98(d,J=1.77Hz,1H)7.04(t,J=8.59Hz,1H)7.51−7.67(m,3H)8.27−8.38(m,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C25H32N6O2に対する計算値、449;実測値、449。
化合物138:(S)−3−((4−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン
1ドラムのバイアル中で、(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(100mg、0.245ミリモル)を、DMF(容量:1.227mL)に懸濁させ、次いで、ピロリジン(0.024mL、0.295ミリモル)、HATU(140mg、0.368ミリモル)、およびN−メチルモルホリン(0.108mL、0.982ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を、分取HPLC−MS(酸性モード、15〜35%)によって精製した。混合した画分のpHを、pH=8〜9まで調節し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣物を、水/アセトニトリル(1:1)に取り込み、真空内で濃縮し、綿毛状の白色固体として、表題化合物(29mg、収率26%)を得た。融点=121.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.73−1.87(m,4H)1.87−2.01(m,3H)2.14−2.21(m,1H)2.43−2.49(m,4H)3.15−3.23(m,4H)3.35(br.s.,2H)3.37−3.49(m,5H)3.54−3.65(m,1H)3.95−4.04(m,1H)6.91(d,J=9.09Hz,2H)6.99(d,J=2.02Hz,1H)7.42(d,J=8.84Hz,2H)7.62(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C26H32N6O2に対する計算値、461;実測値、461。
化合物139:(S)−N,N−ジメチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
1ドラムのバイアル中で、(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(100mg、0.245ミリモル)を、DMF(容量:1.227mL)に懸濁させ、ジメチルアミン塩酸塩(24.02mg、0.295ミリモル)、HATU(140mg、0.368ミリモル)、およびN−メチルモルホリン(0.108mL、0.982ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を、分取HPLC−MS(酸性モード、15〜35%)によって精製した。混合した画分のpHを、pH=8〜9まで調節し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣物を、水/アセトニトリル(1:1)に取り込み、真空内で濃縮させ、綿毛状の白色固体として、表題化合物(21mg、収率19%)を得た。融点=99.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.85−2.04(m,3H)2.12−2.21(m,1H)2.43−2.49(m,4H)2.94(s,6H)3.14−3.23(m,4H)3.35−3.43(m,3H)3.54−3.64(m,1H)3.94−4.03(m,1H)6.92(d,J=9.09Hz,2H)6.99(d,J=1.77Hz,1H)7.29(d,J=8.84Hz,2H)7.62(d,J=1.52Hz,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C24H30N6O2に対する計算値、435;実測値、435。
化合物140:(S)−N−エチル−N−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
1ドラムのバイアル中で、(S)−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(100mg、0.245ミリモル)を、DMF(容量:1.227mL)に懸濁させ、次いで、N−メチルエタンアミン(0.025mL、0.295ミリモル)、HATU(140mg、0.368ミリモル)、およびN−メチルモルホリン(0.108mL、0.982ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を、分取HPLC−MS(酸性モード、15〜35%)によって精製した。混合した画分のpHを、pH=8〜9まで調節し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣物を、水/アセトニトリル(1:1)に取り込み、真空内で濃縮し、綿毛状の白色固体として、表題化合物(18mg、収率17%)を得た。融点=91.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.09(t,J=7.07Hz,3H)1.24(br.s.,3H)1.85−2.04(m,3H)2.13−2.21(m,1H)2.43−2.48(m,3H)2.90(s,3H)3.14−3.22(m,4H)3.34−3.43(m,3H)3.54−3.64(m,1H)3.95−4.02(m,1H)6.92(d,J=8.84Hz,2H)6.99(d,J=2.02Hz,1H)7.25(d,J=8.59Hz,2H)7.62(d,J=1.77Hz,1H)10.44(s,1H)。[M+H]C25H32N6O2に対する計算値、449;実測値、449。
化合物141:(S)−N,3−ジメチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(300mg、1.368ミリモル)、[反応物質]、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(499mg、2.053ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1195μL、6.84ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:4109μL)に懸濁させ、密閉したバイアル内で、120℃で2時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、DMSO(2mL)に溶解し、HPLC(NH4HCO3緩衝化、20〜70%水中アセトニトリル)を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を、水−MeOH(1:1、5mL)から再結晶し、次いで、アセトニトリル(30mL)から再結晶し、真空内で乾燥させ、薄黄褐色固体として、(S)−N,3−ジメチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(232.7mg、0.536ミリモル、収率39.1%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:10.40(s,1H),8.19(q,J=4.0Hz,1H),7.57−7.66(m,3H),6.95−7.04(m,2H),3.93−4.02(m,1H),3.54−3.64(m,1H),3.38(s,3H),2.87(br.s.,4H),2.74(d,J=4.5Hz,3H),2.49−2.55(m,4H),2.25(s,3H),2.11−2.22(m,1H),1.80−2.02(m,3H)。[M+H]C24H30N6O2に対する計算値、435;実測値、435。
化合物142:(S)−N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
プロピオノニトリル(容量:2.0mL)中の(S)−3−(ヒドロキシメチル)−6a,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(0.1g、0.456ミリモル)、N−シクロプロピル−3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド二塩酸塩(0.179g、0.538ミリモル)、および(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(0.188g、0.775ミリモル)の懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.556mL、3.19ミリモル)を23℃で添加した。反応物を90℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、プロピオノニトリル(3×1mL)ですすいだ。得られた固体を、DMSO(容量:3.0mL)に再構成し、25〜65% アセトニトリル:10mM NH4HCO3(水溶液)の勾配溶離を用いて、マストリガー分取LCMSを介して精製した。収集した画分を混合し、アセトニトリルを、回転蒸発を介して除去し、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、H2O(3×10mL)ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、(S)−N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−((6−オキソ−5,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(0.0624g、0.135ミリモル、収率29.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.50−0.59(m,2H)0.60−0.70(m,2H)1.86−2.00(m,3H)2.14−2.20(m,1H)2.25(s,3H)2.47−2.50(m,4H)2.76−2.93(m,5H)3.34−3.44(m,3H)3.55−3.63(m,1H)3.93−4.02(m,1H)6.96−7.04(m,2H)7.56−7.67(m,3H)8.22(d,J=4.29Hz,1H)10.45(s,1H)。ESI−MS:m/z 461.4(M+H)+。融点=226.7〜233.5℃。
化合物143:N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
化合物143A:メチル6−(2−(メトキシカルボニル)−1H−ピロール−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩:メチル1H−ピロール−2−カルボン酸塩(5.78g、46.2ミリモル)を、DMSOに溶解し、10℃まで冷却した。NaHを、5分間にわたって、2度添加した。反応混合物を、10℃で10分間撹拌し、DMSO(10mL)中のメチル6−クロロ−5−ニトロニコチン酸塩(5g、23.09ミリモル)を、3分間にわたってゆっくりと添加した。赤色反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。これを0℃まで冷却し、水(12mL)で反応停止処理し、ブライン(50mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(2×25mL)で洗浄し、4.5N HClでpH=2まで水層を酸性化した。これをEtOAc(1×100mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮し、黄色固体を得、これをMeOH(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。塩化チオニル(45mL、617ミリモル)を、5分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。これを真空内で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル(300mL)で粉砕した。この固体を濾去し、濾液を真空内で濃縮し、次いで、エチルエーテルで洗浄し、黄色固体として、メチル6−(2−(メトキシカルボニル)−1H−ピロール−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(5.04g、16.51ミリモル、収率92%)を得た。[M+H]C13H11N3O6に対する計算値、306;実測値、306。
化合物143B:メチル6−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸塩:メチル6−(2−(メトキシカルボニル)−1H−ピロール−1−イル)−5−ニトロニコチン酸塩(5.00g、16.38ミリモル)を、ジクロロメタン(容量:82mL)に溶解し、この溶液に、トリフェニルホスファイト(0.051g、0.164ミリモル)、メタバナジン酸アンモニウム(0.115g、0.983ミリモル)、およびPt/C(5重量%)(0.639g、0.164ミリモル)を添加した。反応混合物を、100psiで、25℃で36時間水素化した。反応混合物を、セライトの短い栓を通して濾過し、この栓および沈殿物を、メタノール(100mL)、次いで、MeOH:DCM(100mL、1:1)で十分に洗浄した。これらの固体(セライトおよびPt/C)を、Soxlet抽出器において、MeOH/DCMの混合物(1:1)を用いて、連続的に2日間抽出した。この抽出物を、初期濾液と混合し、真空内で濃縮し、MeOH(100mL)で結晶化し、得られた固体を濾去し、エチルエーテル(200mL)に懸濁させた。固体を濾去し、真空内で乾燥させ、灰色固体として、メチル6−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸塩(2.15g、8.84ミリモル、収率54.0%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.49(s,1H),8.69(s,1H),8.15(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.16(d,J=2.5Hz,1H),6.78(t,J=3.0Hz,1H),3.91(s,3H)。[M+H]C12H9N3O3に対する計算値、244;実測値、244。
化合物143C:3−(ヒドロキシメチル)ピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン:メチル6−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸塩(2.0g、8.22ミリモル)を、窒素雰囲気下で、THF(容量:27.4mL)に懸濁させ、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(0.658g、16.45ミリモル)を7分間にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を、0℃で10分間、室温で20分間撹拌し、−50℃より低い温度まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム(7.40mL、14.80ミリモル)を、5分間にわたって添加し、−30〜−20℃の温度で、1時間維持した。混合物を−40℃より低い温度に維持し、MeOH(6mL)を添加した。水(5mL)を添加し、次いで、さらなるMeOH(50mL)を添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。得られた 沈殿物を濾過し、MeOH(100mL)に懸濁させ、再度濾過した。この固体を、一晩加熱しながら、MeOH:DCM(1:1、200mL)に懸濁させ、熱濾過した。この固体を、MeOH/DCM(100mL、3:1)に溶解し、シリカゲル(12g)に装填し、シリカゲル(220g SiO2、勾配 DCM:MeOH 100:1〜85:15)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として、3−(ヒドロキシメチル)ピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(854mg、3.97ミリモル、収率48.3%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.36(br.s.,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.10(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),7.61−7.66(m,1H),7.09(dd,J=3.8,1.5Hz,1H),6.71(dd,J=3.7,2.9Hz,1H),5.42(br.s.,1H),4.53−4.64(m,2H)。[M+H]C11H9N3O2に対する計算値、216;実測値、216。
化合物143:N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド:3−(ヒドロキシメチル)ピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−6(5H)−オン(100mg、0.465ミリモル)、N−エチル−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(119mg、0.511ミリモル)、(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(158mg、0.651ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(406μL、2.323ミリモル)を、プロピオノニトリル(容量:1395μL)に懸濁させ、小さな密閉したバイアル内で、7時間90〜120℃加熱した(温度は、4、5、および6時間後、10℃上昇した)。追加分量の(シアノメチル)トリメチルホスホニウムヨージド(43.3mg)を、4時間後添加した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を、MeCN(5mL)で洗浄し、オフホワイトの固体(168.4mg)を得た。この固体を、EtOH(15mL)中で5分間加熱還流し、周囲温度まで冷却させた。これを濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、N−エチル−4−(4−((6−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[3,2−e]ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド(112.5mg、0.261ミリモル、収率56.2%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:11.31(s,1H),8.08−8.17(m,3H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.09(dd,J=3.7,1.6Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.72(dd,J=3.7,2.9Hz,1H),3.62(s,2H),3.20−3.28(m,6H),2.52−2.59(m,4H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]C24H26N6O2に対する計算値、431;実測値、431。
化合物144:(S)−3−((4−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物144A:(S)−3−((4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン:化合物144は、4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩の代わりに1−(4−ブロモフェニル)ピペラジンを使用することを除いて、化合物68に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、白色固体を得た:[M+H]C22H26BrN5Oに対する計算値、456;実測値、456。
化合物144:(S)−3−((4−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン:(S)−3−((4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン(.04ミリモル)、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸(0.060ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.27mg、4.00μmol)、重炭酸ナトリウム(0.500mL、0.500ミリモル)、ジオキサン(容量:1mL)、および撹拌棒を、5mLのマイクロ波バイアル中に密閉した。このバイアルを、135℃まで30分間加熱した。水層をバイアルから除去し、反応混合物を1.8mL HPLC提出用バイアルに濾過した。反応混合物を、LCMSによって精製し、黄色固体を得た:[M+H]C28H32N6O2に対する計算値、485;実測値、485。
化合物145:(S)−3−((4−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物145は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに6−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、白色固体を得た:[M+H]C27H31N7Oに対する計算値、470;実測値、470。
化合物146:(S)−3−((4−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物146は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにチオフェン−3−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、白色固体を得た:[M+H]C26H29N5OSに対する計算値、460;実測値、460。
化合物147:(S)−3−((4−(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物147は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにチオフェン−2−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C26H29N5OSに対する計算値、460;実測値、460。
化合物148:(S)−3−((4−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物148は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにピリジン−4−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C27H30N6Oに対する計算値、455;実測値、455。
化合物149:(S)−3−((4−(ビフェニル−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物149は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C28H31N5Oに対する計算値、454;実測値、454。
化合物150:(S)−3−((4−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物150は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、白色固体を得た:[M+H]C28H32N6O2に対する計算値、485;実測値、485。
化合物151:(S)−3−((4−(4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物151は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにピリミジン−5−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、白色固体を得た:[M+H]C26H29N7Oに対する計算値、456;実測値、456。
化合物152:(S)−3−((4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物152は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、緑色固体を得た:[M+H]C27H31N7O2に対する計算値、486;実測値、486。
化合物153:(S)−3−((4−(4−(3−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物153は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに3−メトキシピリジン−4−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C28H32N6O2に対する計算値、485;実測値、485。
化合物154:(S)−3−((4−(2’−メチルビフェニル4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物154は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにo−トリルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、灰色固体を得た:[M+H]C29H33N5Oに対する計算値、468;実測値、468。
化合物155:(S)−3−((4−(4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物155は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに3−メチルピリジン−4−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C28H32N6Oに対する計算値、469;実測値、469。
化合物156:(S)−3−((4−(4−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物156は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C28H32N6O2に対する計算値、485;実測値、485。
化合物157:(S)−3−((4−(4−(ピリジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物157は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに2−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、黄色固体を得た:[M+H]C27H30N6Oに対する計算値、455;実測値、455。
化合物158:(S)−3−((4−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物158は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにピリジン−3−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C27H30N6Oに対する計算値、455;実測値、455。
化合物159:(S)−3−((4−(4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物159は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに5−メチルチオフェン−2−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C27H31N5OSに対する計算値、474;実測値、474。
化合物160:(S)−3−((4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物160は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1(3H)−オールを使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、灰色固体を得た:[M+H]C29H33N5O2に対する計算値、484;実測値、484。
化合物161:(S)−3−((4−(4−(4−メチルチオフェン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物161は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに4−メチルチオフェン−3−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、白色固体を得た:[M+H]C27H31N5OSに対する計算値、474;実測値、474。
化合物162:(S)−3−((4−(4−(3−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物162は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに3−メチルチオフェン−2−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、黄色固体を得た:[M+H]C27H31N5OSに対する計算値、474;実測値、474。
化合物163:(S)−3−((4−(4−(5−オキソシクロペント−1−エニル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物163は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに5−オキソシクロペント−1−エニルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C27H31N5O2に対する計算値、458;実測値、458。
化合物164:(S)−3−((4−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物164は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに6−メチルピリジン−3−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、黒色固体を得た:[M+H]C28H32N6Oに対する計算値、469;実測値、469。
化合物165:(S)−3−((4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物165は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、白色固体を得た:[M+H]C26H31N7Oに対する計算値、458;実測値、458。
化合物166:(S)−3−((4−(4−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物166は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、茶色固体を得た:[M+H]C28H32N6Oに対する計算値、469;実測値、469。
化合物167:(S)−3−((4−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物167は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに2−メチルピリジン−4−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、黄色固体を得た:[M+H]C28H32N6Oに対する計算値、469;実測値、469。
化合物168:(S)−3−((4−(4−(ピラジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物168は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりにピラジン−2−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、黄褐色固体を得た:[M+H]C26H29N7Oに対する計算値、456;実測値、456。
化合物169:(S)−3−((4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ジピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6(6aH)−オン
化合物169は、2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸の代わりに2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を使用することを除いて、化合物144に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、HPLC−MSによって精製した後、TFA塩として、緑色固体を得た:[M+H]C28H32N6O2に対する計算値、485;実測値、485。
生物学的試験
PARP阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞系で検定することができる。PARPに対する活性のためのインビトロ酵素PARP活性アッセイおよびPARP細胞の化学相乗作用アッセイの説明を以下に提供する。
酵素PARPアッセイ
表面プラズモン共鳴からの解離定数(KD)
酵素調製
ヒトPARPの触媒ドメインをクローンし、Kinoshita,T.、Nakanishi,I.、Warizaya,M.、Iwashita,A.、Kido,Y.、Hattori,K、およびFujii,T.2006 FEBS Letters 556,43−46に記載されるように調整した。6mg/mLの濃度で、25mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.4、150mM NaCl、2mM ジチオスレイトール(DTT)中で、−80℃で、精製酵素を保存した。
Biacoreアッセイ
試験化合物に対するBiacore親和性アッセイを、以下の通りに、Biacore T100(GE Healthcare)において実行した。Series S Sensor Chip CM5(部品番号BR−1006−68、GE Healthcare)を、製造業者によって記載される通りに、アミンカップリングキット(部品番号BR−1000−50、GE Healthcare)とのアミンカップリングのために活性化した。Biacore緩衝液HBS−P(部品番号BR−1003−68、GE Healthcare)からなる移動相緩衝液は、1%v/v ジメチルスルホキシド(DMSO)、0.5mM トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)、および5mM MgCl2が補充された。−80℃で保存された酵素試料(2μL/6mg/mL)を、10mM 4−モルホリノエタンスルホン酸(MES)を用いて、pH6.5で0.080mg/mLまで希釈し、10μL/分の流速で、240秒間、活性化されたBiacore CM5チップ上に装着された。うまく装着された場合、約8,000反射単位の信号を観察した。試験化合物を、(上記の)移動相緩衝液中で、9回、連続的に2倍希釈し、最終的に、1%v/v DMSOとし、それらの予測されるKDを一括する濃度勾配を生じた。Biacoreを装着したPARPに、様々な濃度の試験化合物に対して1分間の暴露(会合段階)を供し、定常平衡またはオン速度を観察した。暴露の後、5分間の解離段階が続いた。会合段階および解離段階は、50μL/分の流速で、25℃の温度であった。
Biacore結合分析
高速平衡モデル:試験化合物の結合が、高速平衡を示した場合、濃度に対して定常応答のプロットを作成し、式Rmax*[化合物]/([化合物]+KD)が、プロファイルにフィットされた。パラメータRmax(飽和での応答)およびKD(結合定数)は、Biacore T100分析ソフトウェアを使用することによって、データに対する式の非線形最小二乗適合を通して計算された。
低速結合モデル:試験化合物の結合は、1分間の暴露内で平衡を達成しなかった場合、試験化合物に対する会合速度定数および解離速度定数は、濃度勾配実験から得られたプログレス曲線のファミリーの同時分析を通して計算された。パラメータ最適化は、Biacore T100分析ソフトウェアを用いることによって、会合段階応答=Rmax*(1−exp(−(kon[cmpd]+koff)*t))および解離段階応答=Rmax*exp(−(kon[cmpd]+koff)*t)の非線形最小二乗分析を通してのものであった。結合定数KDは、定義KD=koff/konから計算された。
PARP ELISAからの阻害定数(IC50)
PARP触媒活性の阻害は、ELISAベースの比色PARP/Apoptosis Assayキット(部品番号4684−096−K HT、Trevigen)を用いることによって決定された。製造業者によって供給された96ウェルプレート(部品番号4677−096−P)のヒストンで被覆されたウエルそれぞれに、39μLのPARP緩衝液(部品番号4671−096−02)を添加し、1μLの試験化合物をDMSO(連続的に、3倍で11回希釈)に溶解した。混合後、5μLの0.1nM PARP(部品番号4684−096−01)を添加し、この溶液を周囲温度で10分間そのままにした。PARP触媒作用は、活性化したDNA(部品番号4671−096−06)とともに、5μLの100uM β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)(部品番号4684−096−02)を添加することから開始する。触媒から10分後、反応は、溶媒吸引し、続いて、0.1% t−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール(Triton(登録商標)X−100)を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて、アッセイウェルを4回洗浄することによって反応停止処理する。製造業者の仕様書に従って、マウス抗−ポリADPリボース(PAR)モノクローナル抗体、ヤギ抗マウス免疫グロブリンG(IgG)−西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)共役体およびHRP基質を添加して、PARP触媒活性に比例した、比色分析信号を生成する。試験化合物に対するIC50は、非線形最小二乗を介して12点の試験化合物の濃度勾配へフィットする等式、吸光度=(Amax−バックグラウンド)/(1+([cmpd]/IC50)^n)+バックグラウンドから計算される。
RPARP細胞の化学相乗作用アッセイからの増強因子(PF50)の決定
Jurkat細胞株が、供給元(American Type Culture Collection(Rockville,MD))に従って、維持された。細胞を、96ウェル組織培養マイクロプレート中に10,000細胞/ウェルで播種し、化合物、TMZ(テモゾロマイド)、またはDMSO(ジメチルスルホキシド)ビヒクルを添加する前に、24時間培養した。処理してから96時間後、代謝的に活性な細胞によるMTS([3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩]、Promega,Madison,WI)の変換を、Spectramaxマイクロプレート読み取り機(Molecular Devices,San Diego,CA)を用いてOD490nmを測定することを通して決定した。濃度応答曲線を生成するために、細胞は、100μM TMZ化学試薬の不在または存在下で、連続的な化合物の希釈の範囲内で(最終DMSO濃度は0.5%であった)、二重に処理された。バックグラウンドの補正およびDMSOで処理した細胞に対して正規化することによって、生存細胞/ウェルの割合が、計算された。細胞の生存の阻害に対するEC50値は、XLfit4 MicroSoft Excel曲線当てはめソフトウェアを用いて計算された。化学的増強因子PF50は、それぞれ、TMZを用いないで、および用いて共処理した細胞のEC50値の比である。
当業者によって容易に理解されるように、種々の他の発現系および宿主もまた、PARPの発現に対して適していることに留意すべきである。
表1は、本発明の選択された化合物に対するpKD、pIC50、およびPF50値を列記する。ここで、pIC50=−log(IC50)およびpKD=−log(KD)であり、IC50およびKDは、モル濃度で示される。
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法に、様々な改変および変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。