EA020301B1 - Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp) - Google Patents

Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp) Download PDF

Info

Publication number
EA020301B1
EA020301B1 EA201170963A EA201170963A EA020301B1 EA 020301 B1 EA020301 B1 EA 020301B1 EA 201170963 A EA201170963 A EA 201170963A EA 201170963 A EA201170963 A EA 201170963A EA 020301 B1 EA020301 B1 EA 020301B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyrazin
piperazin
oxo
pyrrolo
Prior art date
Application number
EA201170963A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170963A1 (ru
Inventor
Энтони Р. Ганглофф
Эндрю Джон Дженнингз
Бенджамин Джоунз
Андре А. Кирянов
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42271897&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020301(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201170963A1 publication Critical patent/EA201170963A1/ru
Publication of EA020301B1 publication Critical patent/EA020301B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R, R, R, R, R, R, Rи X определены в описании. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и способу применения соединений для лечения заболеваний, нарушений и состояний, выбранных из злокачественных опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний и нейродегенеративных заболеваний.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К2, К3, К4, К5, Кб, К7 и X определены в описании. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и способу применения соединений для лечения заболеваний, нарушений и состояний, выбранных из злокачественных опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний и нейродегенеративных заболеваний.
(I)
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования поли(АДФ-рибозо)полимеразы (РАКР), а также композициям, наборам и промышленным изделиям, содержащим эти соединения. Изобретение также относится к способам ингибирования РАКР и способам лечения с использованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению, а также промежуточным соединениям, пригодным в таких способах.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента поли(АДФ-рибозо)полимеразы (РАКР), ранее известной как поли(АДФ-рибозо)синтаза и поли(АДФ-рибозил)трансфераза. РАКР образует суперсемейство белков, содержащих каталитические домены РАКР. Эти белки включают РАКР-1, РАКР-2, РАКР-3, уаиИРАКР и Т1РАКР. РАКР-1 состоит из Ν-концевого ДНК-связывающего домена (ΌΒΌ), содержащего два цинковых пальца; домена аутомодификации и С-концевого каталитического домена.
РАКР представляет собой ядерный и цитоплазматический фермент, расщепляющий ΝΛΌ+ до никотинамида и АДФ-рибозы с формированием длинных и разветвленных полимеров АДФ-рибозы на белках-мишенях, включая топоизомеразы, гистоны и саму РАКР. РАКР вовлечена в различные биологические процессы, включая репарацию ДНК, транскрипцию генов, прохождение клеточного цикла (включая пролиферацию и дифференцировку), гибель клеток, функции хроматина, стабильность генома (например, хромосом) и длину теломер.
Активация РАКР и результирующее образование поли(АДФ-рибозы) может индуцироваться разрывами цепей ДНК после воздействия химиотерапии, ионизирующей радиации, свободными радикалами кислорода или оксида азота (N0). Так как этот клеточный процесс переноса АДФ-рибозы ассоциирован с репарацией разрывов цепей ДНК в ответ на повреждение ДНК, вызываемого лучевой терапией или химиотерапией, он может вносить вклад в устойчивость, которая часто развивается к различным типам терапии злокачественных опухолей. Таким образом, полагают, что ингибирование РАКР снизит внутриклеточную репарацию ДНК и усилит противоопухолевое действие терапии злокачественных опухолей.
Кроме того, каталитический домен, гомологичный РАКР, содержит танкиразы (например, танкираза-1 и танкираза-2), которые связываются с теломерным белком ТКР-1, негативным регулятором поддержания длины теломер. Предположено, что функция теломер в клетках человека регулируется поли(АДФ-рибозил)ированием. Как следствие регуляции теломеразной активности танкиразой, полагают, что ингибиторы РАКР полезны в качестве средств для применения в лечении злокачественных опухолей (например, для снижения времени жизни бессмертных опухолевых клеток) или в качестве терапевтических средств против старения, так как полагают, что длина теломер ассоциирована со старением клеток.
Кроме того, модуляция РАКР вовлечена в сосудистые и сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, воспалительные заболевания, реперфузионные повреждения, ишемические состояния, нейродегенеративные заболевания и т.д.
Существует постоянная потребность в поиске новых терапевтических средств для лечения заболеваний человека. РАКР является особенно привлекательной мишенью для поиска новых терапевтических средств вследствие ее важной роли в злокачественных опухолях, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваниях, метаболических заболеваниях, воспалительных заболеваниях, реперфузионных повреждениях, ишемических состояниях, нейродегенеративных заболеваниях и других заболеваниях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям с активностью ингибирования РАКР. Настоящее изобретение также относится к композициям. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению, а также промежуточным соединениям, пригодным в таких способах. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют эффективность в моделях на животных ίη νίνο, увеличенное потенциирование клеток, сильное и длительное фармакодинамическое действие в опухолях и более длительное время до прогрессирования опухоли (ТТР).
В одном из вариантов осуществления предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента ингибитор РАКР по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут содержать 0,001-100% одного или нескольких ингибиторов по настоящему изобретению. Эти фармацевтические композиции можно вводить или совместно вводить широким спектром способов, включая, например, перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, интраокулярно, посредством локальной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрь сустава или интратекально. Композиции также можно вводить или совместно вводить в лекарственных формах с замедленным высвобождением.
Изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделиям для лечения болезненных состояний, ассоциированных с РАКР.
Также предоставлены способы получения соединений, композиций и наборов по настоящему изо
- 1 020301 бретению. Например, в настоящем документе предоставлено несколько схем синтеза для синтеза соединений по настоящему изобретению.
Также предоставлены способы использования соединений и композиций по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления соединения и композиции применяют для лечения болезненного состояния, в котором РАКР обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят индивидууму, где активность РАКР у субъекта изменена, предпочтительно снижена.
В другом варианте осуществления предоставлен способ ингибирования РЛКР, который включает приведение РАКР в контакт с соединением по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления предоставлен способ ингибирования РАКР, который включает обеспечение присутствия соединения по настоящему изобретению у индивидуума для ингибирования РАКР ίη νίνο.
В другом варианте осуществления предоставлен способ ингибирования РАКР, который включает введение индивидууму первого соединения, которое ίη νίνο преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует РАКР ίη νίνο. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединения.
В другом варианте осуществления предоставлен терапевтический способ, который включает введение соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления предоставлен способ для лечения у пациента состояния, для которого известно, что оно опосредовано РАКР, или для которого известно, что его лечат ингибиторами РАКР, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения болезненного состояния, у которого РАКР обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает обеспечение присутствия соединения по настоящему изобретению у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве.
В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения болезненного состояния, у которого РАКР обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение индивидууму первого соединения, которое ίη νίνο преобразуется во второе соединение так, что второе соединение присутствует у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединения.
В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения болезненного состояния, у которого РАКР обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение индивидууму соединения по настоящему изобретению так, что соединение присутствует у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве.
В другом варианте осуществления предоставлен способ применения соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для применения для лечения болезненного состояния, для которого известно, что оно опосредовано РАКР, или для которого известно, что его лечат ингибиторами РАКР.
В отношении всех указанных выше вариантов осуществления следует отметить, что настоящее изобретение подразумевает включения всех фармацевтически приемлемых ионизированных форм (например, солей) и сольватов (например, гидратов) соединений, вне зависимости от того, указаны ли такие ионизированные формы и сольваты, так как в данной области хорошо известно введение фармацевтических средств в ионизированной или сольватированной форме. Также следует отметить, что, если не указана конкретная стереохимия, перечисление соединения подразумевает включение всех возможных стереоизомеров (например, энантиомеров или диастереомеров в зависимости от количества хиральных центров), вне зависимости от того, существует ли соединение в виде индивидуального изомера или смеси изомеров. Кроме того, если не указано иначе, перечисление соединения подразумевает включение всех возможных резонансных форм и таутомеров. В отношении формулы изобретения, если в конкретном пункте формулы изобретения конкретно не указано иначе, формулировки соединение, включающее формулу, соединение с формулой и соединение формулы подразумевает включение соединений и всех фармацевтически приемлемых ионизированных форм и сольватов, всех возможных стереоизомеров и всех возможных резонансных форм и таутомеров.
- 2 020301
Определения
Если не указано иначе, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, должные иметь указанные ниже значения для всех целей настоящего изобретения.
Следует отметить, что, как используют в описании и приложенной формуле изобретения, если из контекста явно не следует иначе, формы единственного числа включают указание на формы множественного числа. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Сагеу апб ЗипбЬетд ΛΌνΛΝΟΕΌ ΘΚΟΆΝΙΟ ΘΗΕΜΙ8ΤΒΥ 4411 ΕΌ., νοί. А (2000) апб В (2001), Р1епит Рге55. №\ν Уогк. Также, если не указано иначе, используют общепринятые способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, способы рекомбинантной ДНК и фармакологии, известные специалисту в данной области.
Алициклическая означает группу, содержащую структуру, не являющуюся ароматическим циклом. Алициклические группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Также алициклические группы необязательно могут содержать гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Атомы азота необязательно могут быть четвертичными или окисленными, а атомы серы необязательно могут быть окисленными. Примеры алициклических групп в качестве неограничивающих примеров включают группы с (С3-8)циклами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен.
Алифатическая означает группу, характеризующуюся структурой неразветвленной или разветвленной цепи составляющих атомов углерода, и она может быть насыщенной или частично ненасыщенной с одной, двумя или более двойными или тройными связями.
Алкокси означает кислородную группу с дополнительным алкильным заместителем. Алкоксигруппы по настоящему изобретению необязательно могут быть замещенными.
''Алкил, представленный самостоятельно, означает неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал с цепью атомов углерода, необязательно с одним или несколькими из атомов углерода, замещенными кислородом (см. оксаалкил), карбонильной группой (см. оксоалкил), серой (см. тиоалкил) и/или азотом (см. азаалкил). Как правило, применяют (Сх)алкил и (Сх-У)алкил, где X и Υ означают количество атомов углерода в цепи. Например, (С1-6)алкил включает алкилы с цепью из атомов углерода в количестве от 1 до 6 (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный совместно с другим радикалом (например, как в арилалкиле, гетероарилалкиле и т.п.), означает неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал с указанным количеством атомов или, когда не атомов не указано, со связью (например, (С6 -10)арил(С1-3)алкил включает, бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2пиридинилметил и т.п.). В конкретных вариантах осуществления алкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С1-20)алкил, (С1-15)алкил, (С1.10)алкил, (С1-5)алкил или (С1-3)алкил. Альтернативно, алкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С1)алкил, (С2)алкил или (С3)алкил.
Амидо означает радикал -Ο(=Θ)-ΝΚ-, -Ο(=Θ)-ΝΚΚ', -№В-С(=0)- и/или -ХВ-С(=0)В', где каждый В и В' независимо представляет собой водород или дополнительный заместитель.
Амино означает азотную группу с двумя дополнительными заместителями, где к азоту присоединены, например, водород или атом углерода. Например, характерные аминогруппы включают -ΝΗ2, -ХНСН3, -Л(СН3)2, -ХНЦСыОалкил), -Л((С1-10)алкил)2, -ХН(арил), -ХН(гетероарил), -Л(арил)2, -Л(гетероарил)2 и т.п.
Необязательно, два заместителя совместно с азотом также могут формировать цикл. Если не указано иначе, соединения по изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Животное включает людей, не являющихся человеком млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не являющихся млекопитающими животных (например, птиц и т.п.).
Ароматическая означает группу, где составляющие атомы формируют ненасыщенную циклическую систему, где все атомы в циклической системе являются §р2-гибридизованными и общее количество пи-электронов равно 4п+2. Ароматический цикл может являться таким, что циклические атомы представляют собой только атомы углерода или могут включать атомы, не являющиеся углеродом (см. гетероарил).
Как применяют в настоящем документе, мостиковый цикл и цикл с внутренним мостиком относятся к циклу, который связан с другим циклом с формированием соединения с бициклической или полициклической структурой, где два циклических атома, общих для обоих циклов, не связаны непосредственно друг с другом. Неисключающие примеры известных соединений с мостиковым циклом включают борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и т.п. Один или оба цикла бициклической системы
- 3 020301 также могут содержать гетероатомы.
Карбонил означает радикал -С(=О)- и/или -С(=О)К, где К представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен рядом заместителей с формированием различных карбонильных групп, включая кислоты, галогенангидриды, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны.
Карбокси означает радикал -С(=О)-О- и/или -С(=О)-ОК, где К представляет собой водород или дополнительный заместитель. Следует отметить, что соединения по изобретению, содержащие карбоксильные группы, могут включать их защищенные производные, т.е. где кислород замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксильных групп включают бензил, трет-бутил и т.п.
Циано означает радикал -СК
Циклоалкил означает неароматическую насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, бициклическую или полициклическую циклическую систему. Как правило, применяют (Сх)циклоалкил и (Сх-у)циклоалкил, где X и Υ означают количество атомов углерода в циклической системе. Например, (Сз-ю)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С3-14)циклоалкил, (С3-10)циклоалкил, (С3-7)циклоалкил, (С8-10)циклоалкил или (С5-7)циклоалкил. Альтернативно, циклоалкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (С5)циклоалкил, (С6)циклоалкил, (С7)циклоалкил, (С8)циклоалкил, (С9)циклоалкил или (С10)циклоалкил.
Заболевание конкретно включает любое болезненное состояние животного или его органа и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано медицинским или ветеринарным лечением, применяемым к этому животному, или свойственно ему, т.е. побочные эффекты такого лечения.
Как применяют в настоящем документе конденсированный цикл относится к циклу, который связан с другим циклом с формированием соединения с бициклической структурой, где циклические атомы, общие для обоих циклов, непосредственно связаны друг с другом. Неисключающие примеры известных конденсированных циклов включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения с конденсированными циклическими системами могут являться насыщенными, частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.п.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Г етероалкил означает алкил, как определено в настоящем изобретении, при условии, что один или несколько из атомов в алкильной цепи представляют собой гетероатомы. В конкретных вариантах осуществления гетероалкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1-20)алкил, гетеро(С1-15)алкил, гетеро(С1-10)алкил, гетеро(С1-5)алкил, гетеро(С1-3)алкил или гетеро(С1-2)алкил. Альтернативно, гетероалкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1)алкил, гетеро(С2)алкил или гетеро(С3)алкил.
Гетероарил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, где по меньшей мере один циклический атом представляет собой гетероатом, а оставшиеся циклические атомы представляют собой углерод. Моноциклические гетероарильные группы в качестве неограничивающих примеров включают циклические ароматические группы с пятью или шестью циклическими атомами, где по меньшей мере один циклический атом представляет собой гетероатом, а оставшиеся циклический атомы представляют собой углерод. Атомы азота необязательно могут являться четвертичными, а атомы серы необязательно могут являться окисленными. Гетероарильные группы по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают группы, получаемые из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарил также включает в качестве неограничивающих примеров, бициклические или трициклические циклы, где гетероарильный цикл конденсирован с одним или двумя циклами, независимо выбранными из группы, состоящей из арильного цикла, циклоалкильного цикла, циклоалкенильного цикла и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного цикла. Эти бициклические или трициклические гетероарилы в качестве неограничивающих примеров включают гетероарилы, получаемые из бензо[Ь]фурана, бензо[Ъ]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3с]пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, индолизина, имидазо[1,2а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5с]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-е]пиридина, пирроло[3,2Ь]пиридина, пирроло[2,3-й]пиримидина, пирроло[3,2-й]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2-с]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фе
- 4 020301 нотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ы]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1Н)пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные циклы могут соединяться с основной молекулой посредством самой гетероарильной группы или арильной, циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклоалкильной группы, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут являться замещенными или незамещенными. В конкретных вариантах осуществления гетероарил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1-!3)арил, гетеро(С2-!3)арил, гетеро(С2-6)арил, гетеро(С3-9)арил или гетеро(С5-9)арил. Альтернативно, гетероарил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С3)арил, гетеро(С4)арил, гетеро(С5)арил, гетеро(С6)арил, гетеро(С7)арил, гетеро(С8)арил или гетеро(С9)арил.
Гетероатом относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов в качестве неограничивающих примеров включают азот, кислород и серу.
Группа гетероатома включает группу, где атом, которым присоединена группа, не является углеродом. Примеры групп гетероатомов включают -ΝΚ-. -Ν+(О-)=, -0-, -8- или -8(О)2-, где Я представляет собой водород или дополнительный заместитель.
Гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в настоящем изобретении, при условии, что один или несколько из атомов, формирующих цикл, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из Ν, О или 8. Неисключающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п. В конкретных вариантах осуществления гетероциклоалкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1-13)циклоалкил, гетеро(С1-9)циклоалкил, гетеро(С1-6)циклоалкил, гетеро(С5-9)циклоалкил или гетеро(С2-6)циклоалкил. Альтернативно, гетероциклоалкил, отдельно или представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С2)циклоалкил, гетеро(С3)циклоалкил, гетеро(С4)циклоалкил, гетеро(С5)циклоалкил, гетеро(С6)циклоалкил, гетеро(С7)циклоалкил, гетеро(С8)циклоалкил или гетеро(С9)циклоалкил.
Гидрокси означает радикал -ОН.
1С50 означает молярную концентрация ингибитора, обусловливающую 50% ингибирование фермента-мишени.
Изомеры означает соединения с идентичной молекулярной формулой, но отличающиеся по характеру или последовательности связывания их атомов или расположения их атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся по расположению их атомов в пространстве, называют стереоизомерами. Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга, называют диастереомерами, а стереоизомеры, представляющие собой несовпадающие при наложении зеркальные изображения, называют энантиомерами или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют рацемической смесью. Соединение более чем с одним хиральным центром содержит 2П-1 хиральных частей, где η представляет собой количество хиральных центров. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать в виде индивидуального диастереомера или смеси диастереомеров, называемой смесью диастереомеров. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению заместителей, присоединенных к хиральному центру в пространстве. Энантиомеры характеризуют абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описывают по правилам упорядочивания Я и 8 Кана, Ингольда и Прелога. Условные обозначения для стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. Абхапсеб Огдашс СйешШгу, 41П ебйюп, Магсй, 1епу, 6ο1ιη \УПеу & 8оп§, \ем Уогк, 1992).
Уходящая группа означает группу со значением, как правило, ассоциируемым с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакции (например, алкилирования). Примеры уходящих групп в качестве неограничивающих примеров включают галоген (например, Р, С1, Вг и I), алкил (например, метил и этил) и сульфонилокси (например, мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси), тиометил, тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, тетрагалогенфосфоокси, бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.
Группа, обеспечивающая интервал в X атомов и линкер, обеспечивающий интервал в X атомов между двумя другими группами означает, что длина цепи атомов, непосредственно соединяющей две другие группы, составляет X атомов. Когда X приводят в виде диапазона (например, Х1-Х2), тогда длина цепи атомов составляет по меньшей мере Х1 и не более Х2 атомов. Следует понимать, что цепь атомов может формироваться на основании комбинации атомов, включая, например, атомы углерода, азота, серы и кислорода. Кроме того, каждый атом необязательно может быть связан с одним или несколькими заместителями, как позволяют валентности. Кроме того, цепь атомов может формировать часть цикла. Таким образом, в одном из вариантов осуществления группа, обеспечивающая интервал в X атомов меж- 5 020301 ду двумя другими группами (К и К'), можно представить посредством К-(Ь)Х-К', где каждый Ь независимо выбран из группы, состоящей из СК''К''', ΝΚ'''', О, 8, СО, С8, Ο=ΝΚ, 80, 8О2 и т.п., где любые два или более К'', К''', К'''' и К.....могут быть взяты совместно с формированием замещенного или незамещенного цикла.
Нитро означает радикал -Ν02.
Фармацевтически приемлемый означает то, что пригодно для получения фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксической и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной, и включает то, что допустимо для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека.
Фармацевтически приемлемые соли означают соли соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут формироваться, когда присутствуют кислотные протоны, способные к реакции с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Защищенные производные означают производные ингибиторов, в которых реакционноспособный участок или участки блокированы защитными группами. Защищенные производные пригодны для получения ингибиторов или сами могут являться активными в качестве ингибиторов. Подробный список подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Сгеепе, Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, Згй сй111оп. Йо1т \Уйеу & 8опк, 1пс. 1999.
Цикл и циклическая система означает карбоциклическую или гетероциклическую систему и включает ароматические и неароматические системы. Система может являться моноциклической, бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклических и полициклических систем отдельные циклы, составляющие полициклический цикл, могут являться конденсированными циклами, спироциклами или циклами с внутренним мостиком.
Индивидуум и пациент включают людей, не являющихся человеком млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не являющихся млекопитающими животных (например, птиц и т.п.).
Заместитель, преобразуемый в водород ш уКо означает любую группу, ферментативным или химическим способом, включая в качестве неограничивающих примеров гидролиз и гидрогенолиз, преобразуемую в атом водорода. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы с оксикарбонильной группой, аминокислотные остатки, пептидные остатки, онитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры группы с оксикарбонильной группой включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил [(СН3)3С-ОСО-], бензилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, в-(п-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Примеры подходящих аминокислотных остатков включают сами аминокислотные остатки и аминокислотные остатки, защищенные защитной группой. Подходящие аминокислотные остатки в качестве неограничивающих примеров включают остатки С1у (глицина), А1а (аланина; СН3СН(ЫН2)СО-), Агд (аргинина), Акп (аспарагина), Акр (аспарагиновой кислоты), Сук (цистеина), С1и (глутаминовой кислоты), Ηίκ (гистидина), 11е (изолейцина), Ьеи (лейцина; (СН3)2СНСН2СН(ПН2)СО-), Ьук (лизина), Ме1 (метионина), Рйе (фенилаланина), Рго (пролина), 8ег (серина), Тйт (треонина), Тгр (триптофана), Туг (тирозина), Уа1 (валина), Ννα (норвалина), Нке (гомосерина), 4-Нур (4-гидроксипролина), 5-Ну1 (5-гидроксилизина), Огп (орнитина) и β-Λ1;·ι. Примеры подходящих защитных групп включают защитные группы, как правило, применяемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилокси
- 6 020301 карбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), третбутоксикарбонильные группы [(СН3)3С-ОСО-] и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти, и необязательно - от двух до трех, указанных выше аминокислотных остатков. Примеры таких пептидных остатков в качестве неограничивающих примеров включают остатки таких пептидов, как А1а-А1а |ΟΗ3ΟΗ(ΝΗ;)ΟΘ-ΝΗΟΗ (СН3)СО-], С1у-Рйс. Ννα-Ννα, А1а-РЬе, С1у-С1у, С1у-С1у-С1у, А1а-Ме1, Ме1-Ме1, Ьеи-Ме1 и А1а-Ьеи. Остатки этих аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях Ό-формы, Ь-формы или их смеси. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может содержать асимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных остатков с асимметричным атомом углерода включают остатки А1а, Ьеи, РЬе, Тгр, Ыуа, Уа1, Ме1, 8ег, Ьу§, Тйг и Туг. Пептидные остатки с асимметричным атомом углерода включают пептидные остатки с одним или несколькими составляющими аминокислотными остатками с асимметричным атомом углерода. Примеры подходящих защитных групп аминокислот включают защитные группы, как правило, применяемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и пнитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы [(СН3)3С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей преобразуемых в водород ίη νίνο включают восстановительно элиминируемые гидрогенолизируемые группы. Примеры подходящих восстановительно элиминируемых гидрогенолизируемых групп в качестве неограничивающих примеров включают арилсульфонильные группы (такие как отолуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (таким как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и ометоксибензилоксикарбонил) и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,βтрихлорэтоксикарбонил и β-йодэтоксикарбонил).
Замещенная или незамещенная означает, что данная группа может состоять только из водородных заместителей на основании доступных валентностей (незамещенная) или может дополнительно на основании доступных валентностей содержать один или несколько не являющихся водородом заместителей (замещенная), которые иначе не определены названием данной группы. Например, изопропил представляет собой пример этиленовой группы, которая замещена -СН3. В основном, не являющийся водородом заместитель может представлять собой любой заместитель, который может связываться с атомом данной группы, который определен как замещенный. Примеры заместителей в качестве неограничивающих примеров включают альдегид, алициклическую группу, алифатическую группу, (С1-ю)алкил, алкилен, алкилиден, амид, амино, аминоалкил, ароматическую группу, арил, бициклоалкил, бициклоарил, карбамоил, карбоциклил, карбоксил, карбонильную группу, циклоалкил, циклоалкилен, сложный эфир, галоген, гетеробициклоалкил, гетероциклоалкилен, гетероарил, гетеробициклоарил, гетероциклоалкил, оксо, гидрокси, иминокетон, кетон, нитро, оксаалкильные и оксоалкильные группы, каждый из который необязательно также может являться замещенным или незамещенным. В одном конкретном варианте осуществления примеры заместителей в качестве неограничивающих примеров включают водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С1-10)алкил, галоген(С1-10)алкил, гидрокси(С1-10)алкил, карбонил(С1-10)алкил, тиокарбонил(С1-10)алкил, сульфонил(С1-10)алкил, сульфинил(С1-10)алкил, (С1-10)азаалкил, имино(С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкил, арил(С1-10)алкил, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкил, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, (С9-12)бициклоалкил, гетеро(С3-12)бициклоалкил, (С4-12)арил, гетеро(С1-10)арил, (С9-12)бициклоарил и гетеро(С4 -12)бициклоарил. Кроме того, заместитель сам необязательно замещен дополнительным заместителем. В одном конкретном варианте осуществления примеры дополнительного заместителя в качестве неограничивающих примеров включают водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (С1 -10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С1-10)алкил, галоген(С1-10)алкил, гидрокси(С1-10)алкил, карбонил(С1-10)алкил, тиокарбонил(С1-10)алкил, сульфонил(С1-10)алкил, сульфинил(С1-10)алкил, (С1-10)азаалкил, имино(С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкил, арил(С1-10)алкил, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкил, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, (С9-12)бициклоалкил, гетеро(С3-12)бициклоалкил, (С4-12)арил, гетеро(С1-10)арил, (С9-12)бициклоарил и гетеро(С4-12)бициклоарил.
Терапевтически эффективное количество означает количество, которое при введении животному для лечения заболевания достаточно для осуществления такого лечения заболевания.
Обработка или лечение означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает:
(1) предотвращение возникновения заболевания у животного, предрасположенного к заболеванию, но еще не пережившего или не демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания, (2) ингибирование заболевания у животного, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптомато
- 7 020301 логии), или (3) облегчение заболевания у животного, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания (т.е. обращение патологии и/или симптоматологии).
Относительно всех определений, предоставленных в настоящем документе, следует отметить, что определения следует интерпретировать как открытые в том смысле, что кроме указанных заместителей можно включать дополнительные заместители. Таким образом, (СДалкил указывает, что присутствует один атом углерода, но не указывает, какие на атоме углерода присутствуют заместители. Таким образом, (С1)алкил включает метил (т.е. -СН3) а также -СЯЯ'Я'', где каждый из Я, Я' и Я независимо может представлять собой водород или дополнительный заместитель, где атом, соединенный с атомом углерода, представляет собой гетероатом или циано. Таким образом, например, СТ3, СН2ОН и СН2СЫ все представляют собой (СДалкилы. Аналогично, такие термины, как алкиламино и т.п., включают диалкиламино и т.п.
Кроме того, полагают, что атомы, составляющие соединения по настоящему изобретению, включают все изотопные формы таких атомов. Как применяют в настоящем документе, изотопы включают атомы с тем же атомным номером, но с различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13С и 14С.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования РАЯР. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, наборам и промышленным изделиям, содержащим такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения этих соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам использования указанных соединений. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать активностью в отношении других представителей того же семейства белков, и, таким образом, их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с этими другими представителями семейства.
Ингибиторы РАЯР.
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов РАЯР. В одном из вариантов осуществления ингибиторы РАЯР по настоящему изобретению содержат
или их фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой О;
Я1 представляет собой -Ь1-Я13;
Ь1 представляет собой -СН2-;
каждый из Я2 и Я5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-3)алкила;
Я3 и Я4 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют цикл, выбранный из (С3-5)гетероциклоалкила с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из Ν, О и 8, при условии, что по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой атом азота, и (С3-4) гетероарила с 1 или 2 гетероатомами азота;
каждый из Яб и Я7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-3)алкила;
Я13 выбирают из:
где Я21 и Я22 представляют собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С1-10)алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом;
Я28 представляет собой (С1-3)алкил;
представляет собой 0 или 1.
В другом варианте осуществления ингибиторы РАЯР по настоящему изобретению содержат
- 8 020301
В дополнительном варианте осуществления ингибиторы РАКР по настоящему изобретению содержат
(Βιο)η где η равен 0.
В еще одном дополнительном варианте осуществления ингибиторы РЛКР по настоящему изобре тению содержат
где т равен 0.
В другом варианте осуществления ингибиторы РАКР по настоящему изобретению содержат Р6 к.
(К12)д где д равен 0.
В еще одном дополнительном варианте осуществления ингибиторы РАКР по настоящему изобретению содержат
где д равен 0.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К2 представляет собой водород. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К2 представляет собой галоген. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К2 представляет собой замещенный или незамещенный (С1-з)алкил.
В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К3 и К4 вместе с атомами, к которым они присоединены, взяты с формированием замещенного или незамещенного цикла с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членами. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К3 и К4 вместе с атомами, к которым они присоединены, взяты с формированием замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного цикла с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членами. В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К3 и К4 вместе с атомами, к которым они присоединены, взяты с формированием замещенного или незамещенного гетероциклоарильного цикла с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членами.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К5 представляет собой водород. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К5 представляет собой галоген. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К5 представляет собой замещенный или незамещенный (С1-3)алкил.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей Кб представляет собой водород. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К6 представляет собой замещенный или незамещен
- 9 020301 ный (С1_3)алкил.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В- представляет собой водород. В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В- представляет собой галоген. В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В- представляет собой замещенный или незамещенный (С1-3)алкил.
В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В13 имеет формулу (Кг8)5 где 8 выбран из группы, состоящей из 0, 1;
К.21 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С1-10)алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом;
В28 выбран из группы, состоящей из (С1-3)алкила.
В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В13 имеет формулу где К.2| представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С1-10)алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В13 имеет формулу
где В21 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С1-10)алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В13 имеет формулу
где В22 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С1-10)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С1-10)алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом.
В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В13 имеет формулу где В22 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из
- 10 020301 группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (С1_ю)алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1.ю)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (С1-10)алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом.
В дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей К.2| имеет формулу
где К.261:, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-3)алкокси, (С1-3)алкила;
В27 представляет собой -СО-ПН-В23.
В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В21 имеет формулу
Аба где каждый из В26а и В26Ь независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-3)алкокси, (С1-3)алкила;
В27 представляет собой -СО-ΝΗ-Κ^.
В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В21 имеет формулу
где В23 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-3)алкила, (С3-6)циклоалкила.
В еще одной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В22 имеет формулу
где В23 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-3)алкила, (С3-6)циклоалкила.
В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В22 имеет формулу
где В26а выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-3)алкокси, (С1-3)алкила;
В27 представляет собой -СО-ΝΗ-Κ^.
В еще одной дополнительной разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В22 имеет формулу
где К.261:, выбран из группы, состоящей из выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-3)алкокси, (С1-3)алкила;
В27 представляет собой -ίΌ-ΝΗ-Α3.
В другой разновидности каждого из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей В22 имеет формулу
где каждый из К.26а и К.26|:, независимо выбран из группы, состоящей из группы, состоящей из водо
- 11 020301 рода, галогена, (С1_3)алкокси, (С1_3)алкила;
Κ27 представляет собой -СО-НН-В23.
В другом из его аспектов настоящее изобретение относится к способам получения соединений, пригодных в качестве ингибиторов ΡΑΚΡ.
В другом из его аспектов настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, пригодным в получении ингибиторов ΡΑΚΡ.
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме его фармацевтически приемлемой соли, биологически гидролизуемого сложного эфира, биологически гидролизуемого амида, биологически гидролизуемого карбамата, сольвата, гидрата или пролекарственного средства. Например, соединение необязательно содержит заместитель, преобразуемый ίη νίνο в другой заместитель, такой как водород.
Кроме того, следует отметить, что соединение может находиться в форме смеси стереоизомеров, или соединение может находиться в виде одного стереоизомера.
В другом из его аспектов предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одной конкретной разновидности композиция представляет собой твердый состав, адаптированный для перорального введения. В другой конкретной разновидности композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для перорального введения. В еще одной конкретной разновидности композиция представляет собой таблетку. В еще одной конкретной разновидности композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для парентерального введения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей, где композиция адаптирована для введения способом, выбранным из группы, состоящей из перорального, парентерального, интраперитонеального, внутривенного, внутриартериального, трансдермального, сублингвального, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинального, интраокулярного, посредством локальной доставки (например посредством катетера или стента), подкожного, внутрь жировой ткани, внутрь сустава и интратекального.
В другом из его аспектов предоставлен набор, содержащий соединение по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей; и инструкции, содержащие одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания болезненного состояния для которого следует вводить композицию, информацию о хранении композиции, информацию о дозировании и инструкции относительно того, как вводить композицию. В одной конкретной разновидности, набор содержит соединение в форме для многократного дозирования.
В другом из его аспектов предоставлено промышленное изделие, содержащее соединение по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей и упаковочные материалы. В одной из разновидностей упаковочный материал включает контейнер для хранения соединения. В одной конкретной разновидности контейнер включает этикетку, указывающую одного или нескольких представителей из группы, состоящей из болезненных состояний для которых необходимо вводить соединение, информацию о хранении, информацию о дозировании и/или инструкции относительно того, как вводить соединение. В другой разновидности промышленное изделие содержит соединение в форме для многократного дозирования.
В одном из его дополнительных аспектов предоставлен терапевтический способ, включающий введение соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей индивидууму.
В другом из его аспектов предоставлен способ ингибирования ΡΑΚΡ, включающий приведение ΡΛΚΡ в контакт с соединением по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей.
В другом из его аспектов предоставлен способ ингибирования ΡΛΚΡ, включающий обеспечивающий присутствие соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей у индивидуума для ингибирования ΡΑΚΡ ίη νίνο.
В одном из его дополнительных аспектов предоставлен способ ингибирования ΡΑΚΡ, включающий введение первого соединения индивидууму, которое ίη νίνο преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует ΡΑΚΡ ίη νίνο, где второе соединение является соединением по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей.
В другом из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого ΡΑΚΡ облает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает обеспечение присутствия соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве.
В другом из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого ΡΑΚΡ облает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где
- 12 020301 способ включает введение соединения по любому одному из указанных выше вариантов осуществления и разновидностей индивидууму, где соединение присутствует у индивидуума в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве.
В одном из его дополнительных аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого РАКР облает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию болезненного состояния, где способ включает введение индивидууму первого соединения, которое ίη νίνο преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует РЛКР ίη νίνο, где второе соединение является соединением по любому одному из указанных выше аспектов осуществления и разновидностей.
В одной из разновидностей каждого из указанных выше способов болезненное состояние выбрано из группы, состоящей из злокачественных опухолей (включая злокачественные опухоли, где стандартом лечения являются повреждающие ДНК (например, алкилирующие) средства, цитотоксические лекарственные средства, лучевая терапия и/или ингибиторы топоизомеразы (например, в комбинации с химиои/или радиосенсибилизирующими средствами для лечения злокачественных опухолей); злокачественных опухолей с дефицитом репарации зависимых от гомологичной рекомбинации (НК) Ό8Β ДНК; опухолей с дефицитом ВКСА-1 и ВКСА-2; рака мочевого пузыря; переносимых кровью злокачественных опухолей (например, острого лимфобластного лейкоза (АЬЬ), острого лимфобластного В-клеточного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, острого миелобластного лейкоза (АМЬ), острого промиелоцитарного лейкоза (АРЬ), острого монобластного лейкоза, острого эритролейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, острого миеломоноцитарного лейкоза, острого нелимфоцитарного лейкоза, острого недифференцированного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза (СМЬ), хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), волосатоклеточного лейкоза и множественной миеломы); злокачественной опухоли кости; рака молочной железы; карцином (например, плоскоклеточной карциномы, базально-клеточной карциномы, аденокарциномы, карциномы потовых желез, карциномы сальных желез, папиллярной карциномы, папиллярных аденокарцином, цистаденокарцином, медуллярной карциномы, бронхогенной карциномы, почечно-клеточной карциномы, карциномы желчных протоков, хориокарциномы, семиномы, эмбриональной карциномы, мелкоклеточной карциномы легкого, карциномы мочевого пузыря и эпителиальной карциномы); злокачественных опухолей ЦНС и головного мозга (например, глиомы (например, пилоцитарной астроцитомы, астроцитомы, анапластической астроцитомы или полиморфной глиобластомы), пилоцитарной астроцитомы, астроцитомы, анапластической астроцитомы, полиморфной глиобластомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, невромы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, вестибулярной шванномы, аденомы, метастатической злокачественной опухоли головного мозга, менингиомы, опухоли спинного мозга и медуллобластомы); рака шейки матки; рака толстого кишечника; колоректального рака; рака пищевода; гепатом; рака головы и шеи; рака почки; острого и хронического лейкозов (например, лимфобластного, миелогенного, лимфоцитарного и миелоцитарного лейкозов); рака печени; рака легких; лимфом (например, таких как болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и истинная полицитемия); меланом; злокачественной опухоли носа; нейробластом; рака полости рта; рака яичников; рака поджелудочной железы; рака предстательной железы; ретинобластом; рака кожи; солидных опухолей (например, таких как фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга, лейомиосаркома и рабдомиосаркома); рака желудка; рака яичка; рака глотки; рака матки и опухоли Вильмса); сердечно-сосудистых заболеваний (включая хроническую сердечную недостаточность; атеросклероз; застойную сердечную недостаточность; циркуляторный шок; кардиомиопатию; сердечный трансплантат; инфаркт миокарда и сердечную аритмию (например, фибрилляцию предсердий, наджелудочковую тахикардию, трепетание предсердий и пароксизмальную тахикардию предсердий)); сосудистых заболеваний, отличающихся от сердечно-сосудистых заболеваний (включая окклюзию периферических артерий; облитерирующий тромбангиит; болезнь и синдром Рейно; акроцианоз; эритромелалгию; венозный тромбоз; варикозное расширение вен; артериовенозный анастомоз; лимфедему и жировой отек); метаболических заболеваний (включая диабет (например, сахарный диабет (например, диабет I типа (инсулинозависимый сахарный диабет), диабет II типа (инсулинонезависимый сахарный диабет), гестационный диабет, аутоиммунный диабет, инсулинопатии, диабет вследствие заболевания поджелудочной железы, диабет, ассоциированный с другими эндокринными заболеваниями (такими как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, первичный альдостеронизм или соматостатинома), синдром резистентности к инсулину типа А, синдром резистентности к инсулину типа В, липатропный диабет и диабет, индуцированный β-клеточными токсинами) и осложнения диабета (например, диабетическую катаракту, глаукому, ретинопатию, нефропатию (например, микроальбуминурию и диабетическую нефропатию), мононейропатию, нейропатию вегетативной нервной системы, полинейропатию, гангрену стопы, атеросклеротическую болезнь коронарных артерий, болезнь периферических артерий, некетотическую гипергликемическую гиперосмолярную кому, мононейропатии, нейропатию автономной нервной системы, язвы стоп, болезни суставов, осложнения кожи или слизистых оболочек (например, инфекция, кожные прыщи, кандидозная инфекция или ожирение вследствие диабетического
- 13 020301 липоидного некробиоза), гиперлипидемию, гипертензию, синдром резистентности к инсулину, ишемическую болезнь сердца, язвы стоп, болезни суставов, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, кардиомиопатию, васкулит иммунных комплексов и системную красную волчанку (8ЬЕ))); воспалительных заболеваний (включая состояния, являющиеся результатом отторжения трансплантата органа; хронические воспалительные заболевания суставов (например, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания кости, ассоциированные с увеличенной резорбцией кости); воспалительные заболевания кишечника (например, илеит, язвенный колит, синдром Барретта и болезнь Крона); воспалительные заболевания легких (например, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и хронические обструктивные заболевание дыхательных путей); воспалительные заболевания глаз (например, дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндофтальмит); хронические воспалительные заболевания десен (например, гингивит и периодонтит); туберкулез; лепра; воспалительные заболевания почек (например, уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз); воспалительные заболевания кожи (например, склеродерма, псориаз и экзема); воспалительные заболевания центральной нервной системы (например, хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, связанная со СПИД нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит); воспалительные заболевания сердца (например, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз); заболевания, в которых может присутствовать значительный воспалительный компонент (например, преэклампсия, хроническая печеночная недостаточность, травма головного мозга и спинного мозга и синдром множественной органной дисфункции (ΜΟΌ8) (полиорганная недостаточность (МОБ))); системное воспаление организма, примерами которого являются грамположительный или грамотрицательный шок, геморрагический или анафилактический шок или шок, индуцированной химиотерапией злокачественной опухоли в ответ на провоспалительные цитокины (например, шок, ассоциированный с провоспалительные цитокины; и шок, индуцированный, например, химиотерапевтическим средством, которое вводят в качестве лечения злокачественной опухоли); реперфузионные повреждения, включая реперфузионные повреждения, являющиеся результатами естественных эпизодов и возникающие в течение хирургического вмешательства (например, реперфузионное повреждение кишечника; реперфузионное повреждение миокарда; реперфузионное повреждение, являющееся результатом операции в условиях искусственного кровообращения, операции по реконструкции аорты при аневризме, операции по эндартерэктомия сонной артерии или геморрагического шока; и повреждение при реоксигенации, являющееся результатом трансплантации органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, поджелудочная железа, кишечник или роговица); ишемические состояния, включающие состояния являющиеся результатом трансплантации органа (например, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда, ишемия печени, ишемия брыжеечной артерии, ишемия кишечника, критическая ишемия конечностей, хроническая критическая ишемия конечностей, ишемия головного мозга, острая ишемия сердца, ишемическое заболевание почек, ишемическое заболевание печени, ишемическое нарушение сетчатки, септический шок и ишемическое заболевание центральной нервной системы (например, инсульт или ишемия головного мозга)); нейродегенеративных заболеваний (например, связанная с экспансией полиглутамина нейродегенерация, болезнь Хантингтона, болезнь Кеннеди, спинально-церебеллярная атаксия, дентаторубропаллидолюисова атрофия (ПКРЬА), связанная с агрегацией белка нейродегенерация, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, губкообразная энцефалопатия, связанное с прионами заболевание и рассеянный склероз (М8)); повреждений тканей; заболеваний ЦНС; инфаркта миокарда; нарушений гематолимфоидной системы; нарушений эндокринной и нейроэндокринной систем; нарушений мочевыводящих путей; нарушений дыхательной системы; нарушений женской репродуктивной системы; нарушений мужской репродуктивной системы; ретровирусных инфекций; повреждения сетчатки; старения кожи; индуцированного УФ-повреждения кожи; хронического или острого заболевания или недостаточности почек; связанной с возрастом клеточной дисфункции и связанных с синтезом жирных кислот заболеваний (например, ожирение, диабет и сердечно-сосудистое заболевание).
В другой разновидности каждого из указанных выше способов, РАКР представляет собой РАКР-1, РАКР-2, Р АКР-3, уаиИРАКР или Т1РАКР. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать ингибирующей активностью в отношении других представителей семейства РАКР, и, таким образом, их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с этими другими представителями семейства. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут обладать ингибирующей активностью в отношении танкираз (например, танкиразы-1 и танкиразы2), и, таким образом, их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с этими белками-мишенями.
Соли, гидраты и пролекарственные средства ингибиторов РАКР.
Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут находиться и их необязательно можно водить в форме солей, гидратов и пролекарственных средств, которые ίη νίνο преобразуются в соединения по настоящему изобретению. Например, в объем настоящего изобретения входит преобразование в соединения по настоящему изобретению и использование их в форме их фармацевтически
- 14 020301 приемлемых солей, получаемых из различных органических и неорганических кислот и оснований хорошо известными в данной области способами.
Когда соединения по настоящему изобретению обладают формой свободного основания, соединения можно получать в виде соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты посредством реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат; другими неорганическими кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Дополнительные соли присоединения кислот по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфаты, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутаминат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, соль миндальной кислоты, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует понимать, что формы свободных оснований, как правило, немного отличаются от соответствующих им форм солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в ином отношении для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им формам свободных оснований.
Когда соединения по настоящему изобретению обладают формой свободной кислоты, фармацевтически приемлемую соль присоединения основания можно получать реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примеры таких оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Также включены соли соединений по настоящему изобретению с алюминием. Дополнительные основные соли по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают соли меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Соли органических оснований в качестве неограничивающих примеров включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Следует понимать, что формы свободных кислоты, как правило, немного отличаются от соответствующим им формам солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в ином отношении для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им формам свободных кислот. Ν-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать известными специалистам в данной области способами. Например, Νоксиды можно получать, обрабатывая неокисленную форму соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан) приблизительно при 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений можно получать из Ν-оксида подходящего исходного вещества.
Пролекарственные производные соединений по настоящему изобретению можно получать модификацией заместителей соединений по настоящему изобретению, которые затем ίη νίνο преобразуются в другой заместитель. Следует отметить, что во многих случаях пролекарственные средства сами также попадают в объем диапазона соединений по настоящему изобретению. Например, пролекарственные средства можно получать реакцией соединения с карбамилирующим средством (например, 1,1ацилоксиалкилхлорформиат, паранитрофенилкарбонат или т.п.) или ацилирующим средством. Дополнительные примеры способов получения пролекарственных средств описаны в 8аи1п1ег с1 а1. (1994), Βίοοτдашс апб Меб1С1па1 Сйет181гу Ьебегк, Уо1. 4, р. 1985.
Также можно получать защищенные производные соединений по настоящему изобретению. Примеры способов, применяемых для получения защитных групп и их удаления можно найти в Т.^. Сгеепе. РгсИесбпд Сгоирк ίη Огдашс ЗуШНе^к, 3гб ебН1оп_ ίοΐιη ХУбеу & δοηκ, 1пс. 1999.
Соединения по настоящему изобретению также можно удобно получать или формировать способом
- 15 020301 по изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно удобно получать перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей, с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Как применяют в настоящем документе, фармацевтически приемлемая соль предназначена для включения любого соединения по настоящему изобретению, которое используют в форме его соли, особенно когда соль придает соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения. Форма фармацевтически приемлемой соли также может исходно придавать соединению желательные фармакокинетические свойства, которыми оно ранее не обладало, и даже может положительно влиять на фармакодинамику соединения относительно его терапевтической активности в организме. Пример фармакокинетического свойства, на которое можно благоприятно влиять, представляет собой способ, которым соединение транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может непосредственно и положительно воздействовать на всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение соединения. Хотя способ введения фармацевтической композиции является важным и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут критически влиять на биодоступность, растворимость соединения, как правило, зависит от характера его конкретной формы соли, которую используют. Специалисту в данной области понятно, что водный раствор соединения обеспечивает наиболее быстрое всасывание соединения в организм подвергаемого лечению индивидуума, тогда как липидные растворы и суспензии, а также твердые лекарственные формы, приводят к менее быстрому всасыванию соединения.
Композиции, содержащие ингибиторы РАКР.
В сочетании с соединениями по настоящему изобретению можно использовать широкое множество композиций и способов введения. Такие композиции в дополнение к соединениям по настоящему изобретению могут включать общепринятые фармацевтические эксципиенты и другие общепринятые фармацевтически неактивные средства. Кроме того, композиции в дополнение к соединениям по настоящему изобретению могут включать активные средства. Эти дополнительные активные средства могут включать дополнительные соединения по изобретению и/или один или несколько других фармацевтически активных средств.
Композиции могут находиться в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, их можно формулировать способом, подходящим для используемого способа введения. Для перорального введения, как правило, используют капсулы и таблетки. Для парентерального введения, как правило, используют восстановление лиофилизированного порошка, получаемого, как описано в настоящем документе.
Композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно вводить или совместно вводить перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, интраокулярно, посредством локальной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрь сустава или интратекально. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить или совместно вводить в лекарственных формах с замедленным высвобождением.
Ингибиторы РЛКР и содержащие их композиции можно вводить или совместно вводить в любой общепринятой лекарственной форме. Совместное введение применительно к настоящему изобретению предназначено для обозначения введения более одного терапевтического средства, одно из которых включает ингибитор РАКР, в ходе координированного лечения для достижения улучшенного клинического исхода. Такое совместное введение также может являться одинаковым по протяженности, т.е. происходить в течение перекрывающихся периодов времени.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального, подкожного или местного применения необязательно могут включать один или несколько из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, таки как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие средства, таки как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; средства регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и средства регулировки кислотности или основности композиции, такие как щелочные или подкисляющие средства или буферы, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, соляная кислота и органические кислоты, такие как уксусная и лимонная кислота. Парентеральные препараты необязательно можно помещать в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы для однократного или многократного дозирования, изготовленные из стекла, пластика или другого подходящего материала.
Когда соединения по настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, можно использовать способы повышения растворимости соединения. Такие способы известны специалистам в данной области и в качестве неограничивающих примеров включают использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), использование поверхностно-активных веществ, таких как ΤνΕΕΝ, или растворение в водном бикарбонате натрия. Для формулирования эффективных фармацевтических композиций также можно использовать производные соединений, такие как пролекарственные
- 16 020301 средства соединений.
После смешивания или добавления соединений по настоящему изобретению в композицию, можно формировать раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Форма получаемой композиции будет зависеть от ряда факторов, включая заданный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или транспортера. Эффективную концентрацию, необходимую для облегчения подлежащего лечению заболевание можно определить экспериментально.
Композиции по настоящему изобретению для введения людям и животным необязательно предоставляют в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и пероральные растворы или суспензии и эмульсии масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, в частности, их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно натриевые соли. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные, как правило, формулируют и вводят в стандартных лекарственных формах или формах для многократного дозирования. Как применяют в настоящем документе, стандартные лекарственные формы относятся к физически дискретным единицам, подходящим для человека и животного и индивидуально упакованным, как известно в данной области. Каждая стандартная доза содержит предопределенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем, транспортером или разбавителем. Примеры стандартных лекарственных форм включают ампулы и шприцы, индивидуально упакованные таблетки и капсулы. Стандартные лекарственные формы можно вводить частями или несколько за раз. Форма для многократного дозирования представляет собой несколько идентичных стандартных лекарственных форм, упакованных в один контейнер для введения отдельными стандартными лекарственными формами. Примеры форм для многократного дозирования включают флаконы, бутылки с таблетками или капсулами или бутылки с пинтами или галлонами. Таким образом, форма для многократного дозирования представляет собой несколько стандартных доз, которые не разделяют при упаковке.
В дополнение к одному или нескольким соединениям по настоящему изобретению композиция может содержать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дифосфат кальция или карбоксиметилцеллюлоза; смазочное средство, такое как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и связывающее средство, такое как крахмал, природные камеди, такие как гуммиарабик, желатин, глюкоза, патоки, поливинилпирролидин, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие такие связывающие средства, известные специалистам в данной области. Например, жидкие фармацевтически вводимые композиции можно получать растворяя, диспергируя или иным образом смешивая активное соединение, как определено выше, и необязательные фармацевтические вспомогательные средства в носителе, например, таком как вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с получением раствора или суспензия. При желании, фармацевтическая композиция для введения также может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы или солюбилизаторы, средства для буферирования рН и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитан монолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламинолеат и другие такие средства. Конкретные способы получения таких лекарственных форм известны в данной области или очевидны специалистам в данной области; например, см. Яетшдоп'к Рйагтасеийса1 8е1спес5. Маск РиЬ1щЫид Сотрапу, ΕηδΙοη, Ра., 15(П Εάίίίοη, 1975. Композиция или состав для введения в любом случае содержит достаточное для снижения активности РАЯР ίη νίνο количество ингибитора по настоящему изобретению, таким образом, осуществляя лечение болезненного состояния у индивидуума.
Лекарственные формы или композиции необязательно могут содержать одно или несколько соединений по настоящему изобретению в диапазоне 0,005 до 100% (мас./мас.) с оставшейся частью, содержащей дополнительные вещества, такие как вещества, описываемые в настоящем документе. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция необязательно может содержать любой один или несколько обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, кроскармеллоза натрия, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия, тальк фармацевтической степени чистоты. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и составы с пролонгированным высвобождением, в качестве неограничивающих примеров, такие как имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки и биодеградируемые, биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, этилен винилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, сложные полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения этих составов известны специалистам в данной области. Композиции необязательно могут содержать 0,01-100% (мас./мас.) одного или нескольких ингибиторов РАЯР, необязательно 0,1-95% и необязательно 1-95%.
Соли, предпочтительно натриевые соли, ингибиторов можно получать с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такие как составы или покрытия с замедленным высвобождением. Дополнительно составы могут включать другие активные соединения с получением желаемых комбинаций свойств.
- 17 020301
Составы для перорального введения.
Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут являться твердыми веществами, гелями или жидкостями. Примеры твердых лекарственных форм в качестве неограничивающих примеров включают таблетки, капсулы, гранулы и сыпучие порошки. Более конкретные примеры пероральных таблеток включают прессованные таблетки, жевательные таблетки-леденцы и таблетки, которые могут содержать растворяющееся в кишечнике покрытие, сахарное покрытие или пленочное покрытие. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки можно предоставлять в нешипучей или шипучей формах. Каждый из них можно комбинировать с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области.
В определенных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению предоставляют в виде твердых лекарственных форм, предпочтительно капсул или таблеток. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. необязательно могут содержать один или несколько из следующих ингредиентов или соединений сходного характера: связывающее средство; разбавитель; дезинтегрирующее средство; смазочное средство; способствующее скольжению средство; подсластитель и ароматизатор.
Примеры связывающих средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают микрокристаллическую целлюлозы, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, растительный гуммиарабик, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту.
Примеры смазочных средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту.
Примеры разбавителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дифосфат кальция.
Примеры способствующих скольжению средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают коллоидный диоксид кремния.
Примеры дезинтегрирующих средств, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу.
Примеры красителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают любой из одобренных сертифицированных водорастворимых красителей ББ и С, их смесей и водонерастворимые красители ББ и С, суспендированные в гидрате оксида алюминия.
Примеры подсластителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин, и любое количество высушенных распылением ароматизаторов.
Примеры ароматизаторов, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают природные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, обусловливающие приятные ощущения, в качестве неограничивающих примеров, такие как перечная мята и метилсалицилат.
Примеры увлажнителей, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают пропиленгликоль моностеарат, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и простой лауриловый эфир полиоксиэтилена.
Примеры противорвотных покрытий, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают жирные кислоты, жиры, воска, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетатфталаты целлюлозы.
Примеры пленочных покрытий, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы.
Если желательно пероральное введение, соль соединения необязательно можно предоставлять в композиции, защищающей ее от кислой среды желудка. Например, композицию можно формулировать в растворяющемся в кишечнике покрытии, которое сохраняет свою целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композицию также можно формулировать в комбинации с антацидным или другим подобным ингредиентом.
Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она необязательно может дополнительно содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы необязательно могут дополнительно содержать различные другие вещества, модифицирующие физическую форму единицы дозирования, например, покрытия из сахара и другие кишечные средства.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, обсыпки, жевательной резинки или т.п. Сироп в дополнение к активным соединениям необязательно может содержать сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и подкрашивающие средства и ароматизаторы.
Также соединения по настоящему изобретению можно смешивать с другими активными веществами, которые не препятствуют желаемому действию, или с веществами, дополняющими желаемое действие, такими как антацидные средства, Н2-блокаторы и диуретики. Например, если соединение применя
- 18 020301 ют для лечения астмы или гипертензии, его можно использовать с другими бронхолитиками и антигипертензивными средствами соответственно.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно включать в таблетки, содержащие соединения по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают связывающие средства, смазочные средства, разбавители, дезинтегрирующие средства, красители, ароматизаторы и увлажнители. Вследствие наличия растворимого в кишечнике покрытия таблетки, покрытые растворимым в кишечнике покрытием, устойчивы к действию кислотного содержимого желудка и растворяются или дезинтегрируют в нейтральной или щелочной среде кишечника. Покрытые сахаром таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, в которых используют различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Покрытые пленкой таблетки могут представлять собой прессованные таблетки которые покрывают полимерами или другими подходящими покрытиями. Многократно прессованные таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, полученные посредством более одного цикла прессования с использованием фармацевтически приемлемых веществ, указанных ранее. Также в таблетках можно использовать красители. В таблетках можно использовать ароматизаторы и подсластители, и они особенно пригодны для получения жевательных таблеток и таблеток-леденцов.
Примеры жидких пероральных лекарственных форм, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстанавливаемые из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстанавливаемые из шипучих гранул.
Примеры водных растворов, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают эликсиры и сиропы. Как применяют в настоящем документе, эликсиры относятся к прозрачным, подслащенным, водно-спиртовым препаратам. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно использовать в эликсирах, в качестве неограничивающих примеров включают растворители. Конкретные примеры растворителей, которые можно использовать, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Как применяют в настоящем документе, сиропы относятся к концентрированным водным растворам сахара, например сахарозы. Сиропы необязательно могут дополнительно содержать консервант.
Эмульсии относятся к двухфазным системам, в которых одна жидкость в форме маленьких капель диспергирована во всем объеме другой жидкости. Эмульсии необязательно вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно использовать в эмульсиях, в качестве неограничивающих примеров включают неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно использовать в нешипучих гранулах для восстановления в жидкую пероральную лекарственную форму, включают разбавители, подсластители и увлажнители.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно использовать в шипучих гранулах для восстановления в жидкую пероральную лекарственную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода.
Во всех указанных выше лекарственных формах необязательно можно использовать красители и ароматизаторы.
Конкретные примеры консервантов, которые можно использовать, включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт.
Конкретные примеры неводных жидкостей, которые можно использовать в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло.
Конкретные примеры эмульгаторов, которые можно использовать, включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.
Конкретные примеры суспендирующих средств, которые можно использовать, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, вигум и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин.
Конкретные примеры увлажнителей, которые можно использовать, включают пропиленгликоль моностеарат, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и простой лауриловый эфир полиоксиэтилена.
Конкретные примеры органических кислот, которые можно использовать, включают лимонную и винную кислоту.
Источники диоксида углерода, которые можно использовать в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любой из одобренных сертифицированных водорастворимых красителей ΡΌ и С и их смеси.
Конкретные примеры ароматизаторов, которые можно использовать, включают природные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, обусловливающие приятные вкусовые ощущения.
Для получения твердой лекарственной формы раствор или суспензию, например, в пропиленкарбо
- 19 020301 нате, растительных маслах или триглицеридах, предпочтительно инкапсулируют в желатиновую капсулу. Такие растворы и препарат и их инкапсулирование описаны в патентах США № 4328245; 4409239 и 4410545. Для получения жидкой лекарственной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле, можно разбавлять достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, для легкого измерения для введения.
Альтернативно, жидкие или полутвердые пероральные составы можно получать, растворяя или диспергируя активное соединение или его соль в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других таких носителях, и инкапсулируя эти растворы или суспензии в оболочки твердых или мягких желатиновых капсул. Другие пригодные составы включают составы, указанные в патентах США № Ке 28819 и 4358603.
Инъецируемые композиции, растворы и эмульсии.
Настоящее изобретение также относится к композициям, предназначенным для введения соединений по настоящему изобретению посредством парентерального введения, как правило, характеризуемым подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией. Инъецируемые композиции можно получать в любой общепринятой форме, например в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий.
Примеры эксципиентов, которые можно использовать в сочетании с инъецируемыми композициями по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Также инъецируемые композиции могут необязательно содержать незначительные количества нетоксических вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, средства для буферирования рН, стабилизаторы, улучшающие растворимость средства и другие такие средства, такие как, например, ацетат натрия, сорбитан монолаурат, триэтаноламинолеат и циклодекстрины. Также по настоящему документу предусмотрена имплантация системы с замедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением так, что поддерживается постоянный уровень дозирования (см., например, патент США № 3710795). Процентная доля активного соединения, содержащаяся в таких парентеральных композициях, сильно зависит от ее конкретного характера, а также активности соединения и потребностей индивидуума.
Парентеральное введение составов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекций, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, описываемые в настоящем документе, готовые для комбинирования с растворителем перед использованием, включая таблетки для подкожных инъекций, стерильные суспензии, готовые для инъекций, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для комбинирования с носителем перед использованием, и стерильные эмульсии. Растворы могут являться водными или неводными.
При внутривенном введении примеры подходящих носителей в качестве неограничивающих примеров включают физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (РВ8) и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые необязательно можно использовать в парентеральных препаратах, в качестве неограничивающих примеров включают водные носители, неводные носители, противомикробные средства, средства придания изотоничности, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие средства, эмульгаторы, секвестрирующие или хелатирующие средства и другие фармацевтически приемлемые вещества.
Примеры водных носителей, которые необязательно можно использовать, включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотоническую декстрозу для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор Рингера с декстрозой и лактатом для инъекций.
Примеры неводных парентеральных носителей, которые необязательно можно использовать, включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, сезамовое масло и арахисовое масло.
В парентеральные препараты можно добавлять противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, в частности, когда препараты упакованы в контейнеры с несколькими дозами и, таким образом, предназначены для хранения и отбора нескольких аликвот. Примеры противомикробных средств, которые можно использовать, включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, сложные метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония.
Примеры средств для придания изотоничности, которые можно использовать, включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры буферов, которые можно использовать, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые можно использовать, включают бисульфат натрия. Примеры местных анестетиков, которые можно использовать, включают гидрохлорид прокаина. Примеры суспендирующих и диспергирующих средств, которые можно использовать, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульгаторов, которые можно использовать, включают полисорбат 80 (ΤΑΕΕΝ 80). Секвестрирующие или хелатирующее средство ионов
- 20 020301 металлов включает ЭДТА.
Также фармацевтические носители для смешиваемых с водой носителей необязательно могут включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислота для доведения рН.
Концентрацию ингибитора в парентеральном составе можно регулировать так, чтобы вводить с инъекцией фармацевтически эффективное количество, достаточное для получения желаемого фармакологического эффекта. Как известно в данной области, точная концентрация и/или доза ингибитора для применения в основном зависит от возраста, массы и состояния пациента или животного.
Стандартные дозы парентеральных препаратов можно упаковывать в ампулы, флаконы или шприцы с иглами. Как известно и практически осуществляется в данной области, все препараты для парентерального введения должны быть стерильными.
Инъецируемые формы могут быть предназначены для местного и системного введения. Как правило, терапевтически эффективную дозу формулируют так, чтобы она содержала концентрацию по меньшей мере приблизительно от 0,1 до приблизительно 90% мас./мас. или более предпочтительно более 1% мас./мас. ингибитора РАВР для обрабатываемой ткани(ей). Ингибитор можно вводить одновременно или его можно разделить на несколько меньших доз для введения через определенные временные промежутки. Следует понимать, что точные дозировка и длительность лечения являются функцией места, куда парентерально вводят композицию, носителя и других переменных, которые можно эмпирически определять с применением известных протоколов тестирования или экстраполяцией тестовых данных ίη νίνο или ίη νίΐΓο. Следует отметить, что величины концентраций и дозировок также могут варьировать в зависимости от возраста подвергаемого лечению индивидуума. Также следует дополнительно понимать, что для конкретного индивидуума с течением времени конкретные режимы дозирования может являться необходимым регулировать в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным решением лица, осуществляющего введение или наблюдающего за введением составов. Таким образом, диапазоны концентраций, указанные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения области или практического применения заявляемых составов.
Ингибитор РАВР необязательно можно суспендировать в тонко измельченной или другой подходящей форме или дериватизировать с получением более растворимого активного продукта или с получением пролекарственного средства. Форма получаемой в результате смеси зависит от ряда факторов, включая назначенный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или транспортере. Эффективная концентрация является достаточной для облегчения симптомов болезненного состояния и ее можно определить эмпирически.
Лиофилизированные порошки.
Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде лиофилизированных порошков, которые можно восстанавливать для введения в качестве растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизированные порошки также можно формулировать в виде твердых веществ или гелей.
Стерильный, лиофилизированный порошок можно получать, растворяя соединение в растворе натрий-фосфатного буфера, содержащего декстрозу или другой подходящий эксципиент. желаемый состав получают посредством последующей стерильной фильтрации раствора после лиофилизации в стандартных условиях, известных специалистам в данной области. В кратком изложении, лиофилизированный порошок можно необязательно получать, растворяя декстрозу, сорбит, фруктоза, кукурузный сироп, ксилит, глицерин, глюкозу, сахарозу или другое подходящее средство, приблизительно 1-20%, предпочтительно приблизительно от 5 до 15%, в подходящем буфере, таком как цитрат, фосфат натрия или калия или другой такой буфер, известный специалистам в данной области, как правило, приблизительно при нейтральном рН. Затем к полученной смеси добавляют ингибитор РАВР, предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно приблизительно при 30-35°С, и перемешивают до его растворения. Полученную смесь разбавляют, добавляя еще буфера до желаемой концентрации. Полученную смесь стерильно фильтруют или обрабатывают для удаления твердых частиц и для обеспечения стерильности и распределяют по флаконам для лиофилизации. Каждый флакон может содержать одну дозу или несколько доз ингибитора.
Местное введение.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в виде местных смесей. Местные смеси можно использовать для местного и системного введения. Полученные смеси могут представлять собой растворы, суспензии, эмульсии или т.п. и их формулируют в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, орошений, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других составов, подходящих для местного введения.
Ингибиторы РАВР можно формулировать в виде аэрозолей для местного применение, например, посредством ингаляции (см. патенты США № 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероида, пригодного для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти составы для введения в дыхательные пути можно предоставлять в форме аэрозоля или раствора для распылителя, или в виде микродисперсного порошка для вдувания, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае диаметр частиц состава, как правило, составляет менее
- 21 020301 мкм, предпочтительно менее 10 мкм.
Ингибиторы также можно формулировать для локального или местного применения, например для местного применения на кожу и слизистые оболочки, например в глаза, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для применения в глаза или для интрацистернального или интраспинального применения. Местное введение предусмотрено для трансдермальной доставки, а также для введения в глаза или слизистые или для ингаляционной терапии. Также можно вводить назальные растворы ингибитора ΡΑΚΡ, отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Составы для других способов введения.
В зависимости от болезненного состояния, подлежащего лечению, также можно использовать другие способы введения, такие как местное применение, трансдермальные пластыри и ректальное введение. Например, фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки системного действия. Как применяют в настоящем документе, ректальные суппозитории обозначают твердые тела для вставления в прямую кишку, которые плавятся и размягчаются при температуре тела, высвобождая один или несколько фармакологически или терапевтически активные ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основания или носители и средства для повышения температуры плавления. Примеры оснований включают масло какао (масло ΤΙιοοόΐΌΐηα). глицерин-желатин, карбовакс, (полиоксиэтиленгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Можно использовать комбинации различных оснований. Средства для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории можно получать или способом прессования или литьем. Стандартная масса ректального суппозитория приблизительно составляет от 2 до 3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения можно получать с применением тех же фармацевтически приемлемых веществ и теми же способами, как для составов для перорального введения.
Примеры составов.
Ниже предоставлены конкретные примеры пероральных, внутривенных и таблетированных составов, которые необязательно можно использовать с соединениями по настоящему изобретению. Следует отметить, что эти составы могут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения и показания, для которого предназначен состав.
ПЕРОРАЛЬНЫЙ СОСТАВ
Соединение по настоящему изобретению 10-100 мг
Моногидрат лимонной кислоты 105 мг
Гидроксид натрия 18 мг
Ароматизатор
Вода в кол-ве, достаточном
для до 100 мл
ВНУТРИВЕННЫЙ СОСТАВ
Соединение по настоящему изобретению 0,1-10 мг
Моногидрат декстрозы в кол-ве, достаточном
для получения изотонического
раствора
Моногидрат лимонной кислоты 1,05 мг
Гидроксид натрия 0,18 мг
Вода для инъекции в кол-ве, достаточном
для до 1,0 мл
ТАБЛЕТИРОВАННЫЙ СОСТАВ
Соединение по настоящему изобретению 1%
Микрокристаллическая целлюлоза 73%
Стеариновая кислота 25%
Коллоидный диоксид кремния 1%
Наборы, содержащие ингибиторы ΡΑΚΡ.
Изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделия для лечения заболеваний, ассоциированных с ΡΑΚΡ. Следует отметить, что полагают, что заболевания включают все состояния, при которых ΡΑΚΡ обладает активностью, вносящей вклад в патологию и/или симптоматологию
- 22 020301 состояния.
В одном из вариантов осуществления предоставлен набор, который содержать композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор по настоящему изобретению в комбинации с инструкциями. Инструкции могут указывать болезненное состояние, для которого следует вводить композицию, информацию о хранении, информацию о дозировании и/или инструкции относительно того, как вводить композицию. Также набор может содержать упаковочные материалы. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Также набор необязательно может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в форме для однократного или многократного приема.
В другом варианте осуществления предоставлено промышленное изделие, которое содержит композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор по настоящему изобретению в комбинации с упаковочными материалами. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Контейнер необязательно может содержать этикетку, указывающую болезненное состояние для которого следует вводить композицию, информацию о хранении, информацию о дозировании и/или инструкции относительно того, как вводить композицию. Также набор необязательно может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в форме для однократного или многократного приема.
Следует отметить, что упаковочный материал, используемый в наборах и промышленных изделиях по настоящему изобретению, может формировать множество отдельных контейнеров, таких как отдельная бутылка или отдельный пакет из фольги. Контейнер может быть в любой из общепринятых форм или форме, известной в данной области, которую делают из фармацевтически приемлемого материала, например, бумага или картонная коробка, стеклянная или пластиковая бутылка или банка, повторно закрываемый пакет (например, для хранения пополнения таблеток для помещения в другой контейнер), или блистерная упаковка с индивидуальными дозами для выдавливания из упаковки в соответствии с терапевтической схемой. Применяемый контейнер зависит от точной содержащейся лекарственной формы, например обычную картонную коробку, как правило, нельзя использовать для хранения жидкой суспензии. Для продажи одной лекарственной формы, допустимо, что можно использовать более одного контейнера совместно в одной упаковке. Например, таблетки могут содержаться в бутылке, которая в свою очередь содержится в коробке. Как правило, набор включает инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральных, местных, трансдермальных и парентеральных), вводят через различные интервалы дозирования или когда назначающему врачу желательно титрование индивидуальных компонентов.
Один из конкретных примеров наборов по настоящему изобретению представляет собой так называемую блистерную упаковку. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и их широко используют для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблетки, капсулы и т.п.). Как правило, блистерные упаковки состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой предпочтительно из прозрачного пластикового материала. В процессе упаковки в пластиковой фольге формируют углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул для упаковки, или они могут иметь размер и форму для размещения для упаковки нескольких таблеток и/или капсул. Затем, в углубления соответственно помещают таблетки или капсулы и пластиковую фольгу герметизируют листом относительно жесткого материала со стороны фольги, обратной направлению, в котором сформированы углубления. В результате, в углублениях между пластиковой фольгой и листом, как желательно, получаются индивидуально запечатанные таблетки или капсулы. Предпочтительно прочность листа является такой, что таблетки или капсулы можно вручную вынимать из блистерной упаковки, прикладывая давление на углубления, таким образом, формируя отверстия в листе в месте углубления. Затем через это отверстие можно вынимать таблетку или капсулу.
Другой конкретный вариант осуществления набора представляет собой дозатор, предназначенный для дозирования суточных доз по одной за один раз в порядке их назначаемого применения. Предпочтительно, дозатор снабжен напоминателем для дополнительного облегчения соблюдения схемы лечения. Примером такого напоминателя является механический счетчик, который указывает количество дозированных суточных доз. Другим примером такого напоминателя является запоминающее устройство на микрочипе с питанием от батарей, связанное с жидкокристаллическим индикатором или звуковым напоминающим сигналом, например, прочтением даты приема последней суточной дозы и/или напоминанием, когда необходимо принять следующую дозу.
Дозировка, реципиент и безопасность.
Соединения по настоящему изобретению являются стабильными и их можно безопасно использовать. В частности, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов РАКР для ряда индивидуумов (например, людей, не являющихся человеком млекопитающих и не являющихся млекопитающими животных). Оптимальная доза может варьировать в зависимости от таких условий, как, например, тип индивидуума, масса тела индивидуума, способ введения и конкретные свойства конкретного используемого соединения. В основном суточная доза для перорального введения взрослому
- 23 020301 (масса тела приблизительно 60 кг) приблизительно составляет от 1 до 1000 мг, приблизительно от 3 до 300 мг или приблизительно от 10 до 200 мг. Следует понимать, что суточную дозу можно вводить посредством однократного введения или несколькими (например, 2 или 3) частями в сутки.
Способы комбинированного лечения.
Терапевтическим дополнительным или синергическим действием с ингибиторами РАВР по настоящему изобретению может обладать широкое множество терапевтических средств. Способы комбинированного лечения, включающие одно или несколько соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, можно использовать, например, для: 1) усиления терапевтического эффекта(ов) одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и/или одного или нескольких других терапевтических средств; 2) снижения побочных эффектов, проявляемых одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению и/или одним или несколькими другими терапевтическими средствами; и/или 3) снижения эффективной дозы одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и/или одного или нескольких других терапевтических средств.
В одном из вариантов осуществления предоставлен способ лечения клеточного пролиферативного болезненного состояния, включающий обработку клеток соединением по настоящему изобретению в комбинации с антипролиферативным средством, где клетки обрабатывают соединением по настоящему изобретению до, в то же время и/или после того, как клетки обрабатывали антипролиферативным средством, обозначаемый в настоящем документе как комбинированное лечение. Следует отметить, что лечение одним средством до другого в настоящем документе обозначают как последовательное лечение, даже если средство также вводят совместно. Следует отметить, что комбинированное лечение предназначено включения случаев, когда средства вводят до или после друг друга (последовательное лечение), а также когда средства вводят в одно и то же время.
Примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами РАВР, в качестве неограничивающих примеров включают средства против злокачественных опухолей, алкилирующие средства, антибиотические средства, антиметаболиты, гормональные средства, получаемые из растений средства и биологические средства.
Алкилирующие средства представляют собой полифункциональные соединения, которые обладают способностью замещать ионы водорода алкильными группами. Примеры алкилирующих средств в качестве неограничивающих примеров включают бисхлорэтиламины (азотистые иприты, например хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлоретамин, мелфалан, урамустин), азиридины (например, тиотепа), алкилалконсульфонаты (например, бусульфан), нитрозкарбаматы (например, кармустин, ломустин, стрептозоцин), неклассические алкилирующие средства (алтретамин, дакарбазин и прокарбазин), соединения платины (карбоплатин и цисплатин). Эти соединения реагируют с фосфатными, амино, гидроксильными, сульфгидрильными, карбоксильными и имидазольными группами. В физиологических условиях эти лекарственные средства ионизируются и порождают положительно заряженный ион, который присоединяется к восприимчивым нуклеиновым кислотам и белкам, что приводит к аресту клеточного цикла и/или гибели клеток. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАВР и алкилирующее средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами.
Антибиотические средства представляют собой группу лекарственных средств, которую получают способом, сходным с антибиотиками в виде модификации природных продуктов. Примеры антибиотических средств в качестве неограничивающих примеров включают антрациклины (например доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и антрацендион), митомицин С, блеомицин, дактиномицин, пликамицин. Эти антибиотические средства препятствуют росту клеток, поражая различные клеточные компоненты. Например, полагают, что антрациклины в основном препятствуют активности ДНКтопоизомеразы ΙΙ в областях транскрипционно активной ДНК, что приводит к разрывам цепей ДНК. Полагают, что блеомицин в основном хелатирует железо и формирует активированный комплекс, который затем связывается с основаниями ДНК, вызывая разрывы цепей и гибель клеток. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАВР и антибиотическое средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами.
Антиметаболиты представляют собой группу лекарственных средств, которые препятствуют метаболическим процессам, жизненно важным для физиологии и пролиферации злокачественных клеток. Активно размножающие злокачественные клетки нуждаются в непрерывном синтезе больших количеств нуклеиновых кислот, белков, липидов и других жизненно важных клеточных составляющих. Многие антиметаболиты ингибируют синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеозидов или ингибируют ферменты репликации ДНК. Некоторые антиметаболиты также препятствуют синтезу рибонуклеозидов и РНК и/или метаболизму аминокислот, а также синтезу белка. Препятствуя синтезу жизненно важных клеточных составляющих, антиметаболиты могут задерживать или останавливать рост злокачественных клеток. Примеры антиметаболитов в качестве неограничивающих примеров включают фторурацил (5ЕИ), флоксуридин (5-ЕИаВ), метотрексат, лейковорин, гидроксимочевину, тиогуанин (6-ТС), меркапто
- 24 020301 пурин (6-МР), цитарабин, пентостатин, фосфат флударабина, кладрибин (2-СЭА), аспарагиназу и гемцитабин. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАЯР и антиметаболит, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами.
Гормональные средства представляют собой группу лекарственных средств, регулирующих рост и развитие из органов-мишеней. Большинство гормональных средств представляют собой половые стероидные гормоны и их производные и их аналоги, такие как эстрогены, андрогены и прогестины. Эти гормональные средства могут служить в качестве антагонистов рецепторов половых стероидных гормонов с подавлением экспрессии рецепторов и транскрипции жизненно важных генов. Примеры таких гормональных средств представляют собой синтетические эстрогены (например диэтилстильбэстрол), антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, флуоксиместерол и ралоксифен), антиандрогены (бикалутамид, нилутамид, флутамид), ингибиторы ароматазы (например, аминоглютетимид, анастрозол и тетразол), кетоконазол, ацетат гозерелина, леупролид, ацетат мегестрола и мифепристон. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАЯР и гормональное средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами.
Получаемые из растений средства представляют собой группу лекарственных средств, которые получают из растений или модифицируют на основе молекулярной структуры этих средств. Примеры получаемых из растений средств в качестве неограничивающих примеров включают алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин), подофиллотоксины (например, этопозид (УР-16) и тенипозид (УМ-26)), таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел). Эти получаемые из растений средства, как правило, действуют в качестве антимитотических средств, которые связываются с тубулином и ингибируют митоз. Полагают, что подофиллотоксины, такие как этопозид, препятствуют синтезу ДНК посредством взаимодействия с топоизомеразой II, что приводит к разрыву цепей ДНК. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАЯР и получаемое из растений средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль и уменьшать побочные эффекты, ассоциированные с этими химиотерапевтическими средствами.
Биологические средства представляют собой группу биологических молекул, которые при использовании отдельно или в комбинации с химиотерапией и/или лучевой терапией вызывают регресс злокачественной опухоли/опухоли. Примеры биологических средств в качестве неограничивающих примеров включают иммуномодулирующие белки, такие как цитокины, моноклональные антитела против опухолевых антигенов, гены опухолевых супрессоров и вакцины против злокачественных опухолей. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАЯР и биологическое средство, может оказывать терапевтическое синергическое действие на злокачественную опухоль, усиливать иммунный ответ пациента на онкогенные сигналы и уменьшать потенциальные побочные эффекты, ассоциированные с этим химиотерапевтическим средством.
Цитокины обладают сильной иммуномодулирующей активностью. Некоторые цитокины, такие как интерлейкин-2 (1Ь-2, альдеслейкин) и интерферон, продемонстрировали противоопухолевую активность и одобрены для лечения пациентов с метастазирующей почечно-клеточной карциномой и метастазирующей злокачественной меланомой. ΙΣ-2 представляет собой Т-клеточный фактор роста, являющимся центральным для Т-клеточного иммунного ответа. Полагают, что селективное противоопухолевое действие 1Ь-2 у некоторых пациентов является результатом клеточного иммунного ответа, различающего свое и не свое. Примеры интерлейкинов, которые можно использовать в сочетании с ингибитором РАЯР в качестве неограничивающих примеров включают интерлейкин 2 (1Ь-2) и интерлейкин 4 (1Ь-4), интерлейкин 12 (ΙΣ-12).
Интерферон включает более 23 родственных подтипов с перекрывающейся активностью, где все подтипы ΙΡΝ входят в объем настоящего изобретения. ΙΡΝ продемонстрировал активность против многих солидных и гематологических злокачественных новообразований, где последние являются особенно чувствительными.
Другие цитокины, которые можно использовать в сочетании с ингибитором РАЯР, включают цитокины, обладающие сильным действием на гемопоэз и иммунные функции. Примеры таких цитокинов в качестве неограничивающих примеров включают эритропоэтин, гранулоцитарный-С8Р (филграстин) и гранулоцитарно-макрофагальный-С8Р (сарграмостин). Эти цитокины можно использовать в сочетании с ингибитором РАЯР для уменьшения индуцированной химиотерапией токсичности для миелопоэза.
Также в сочетании с ингибитором РАЯР для ингибирования аномального роста клеток можно использовать другие иммуномодулирующие средства, отличные от цитокинов. Примеры таких иммуномодулирующих средств в качестве неограничивающих примеров включают бациллу Кальмета-Герена, левамизол и октреотид, октапептид пролонгированного действия, имитирующий действие природного гормона соматостатина.
Моноклональные антитела против опухолевых антигенов представляют собой антитела, получаемые против антигенов, экспрессируемых опухолями, предпочтительно опухолеспецифичных антигенов. Например, моноклональное антитело герцептин® (трастузумаб) индуцируют против рецептора эпидер
- 25 020301 мального фактора роста 2 (НЕК2) человека, который сверхэкспрессирован в некоторых видах рака молочной железы, включая метастазирующий рак молочной железы. Сверхэкспрессия белка НЕК2 ассоциирована с более агрессивным заболеванием и более плохим клиническим прогнозом. Герцептин® применяют в качестве отдельного средства для лечения пациентов с метастазирующим раком молочной железы, опухоли которых сверхэкспрессируют белок НЕК2. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАКР и герцептин®, может оказывать терапевтическое синергическое действие на опухоли, особенно на метастазирующие злокачественные опухоли.
Другим примером моноклональных антител против опухолевых антигенов является ритуксан® (ритуксимаб), который индуцируют против СЭ20 на клетках лимфомы и селективно удаляет нормальные и злокачественные СЭ20' пре-В и зрелые В-клетки. Ритуксан® применяют в качестве отдельного средства для лечения пациентов с рецидивирующей или устойчивой, низкодифференцированной или фолликулярной, СЭ20+ В-клеточной неходжкинской лимфомой. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАКР и ритуксан®, может оказывать терапевтическое синергическое действие не только на лимфому, но также на другие формы и типы злокачественных опухолей.
Гены опухолевых супрессоров представляют собой гены, которые функционируют, ингибируя рост и цикл деления клеток, таким образом, предотвращая развитие неоплазии. Мутации в генах опухолевых супрессоров вызывают игнорирование клеткой одного или нескольких компонентов сети ингибирующих сигналов, преодоление контрольных точек клеточного цикла и приводят к более высокой скорости контролируемого роста клеток злокачественной опухоли. Примеры генов опухолевых супрессоров в качестве неограничивающих примеров включают ЭРС-4, ΝΡ-1, ΝΡ-2, КВ, р53, \МТ1, ВКСА1 и ВКСА2.
ОРС-4 вовлечен в рак поджелудочной железы и участвует в цитоплазматическом каскаде, ингибирующим клеточное деление. ΝΕ-1 кодирует белок, ингибирующий Как, цитоплазматический ингибирующий белок. ΝΡ-1 вовлечен в нейрофиброму и феохромоцитомы нервной системы и миелолейкоз. ΝΡ2 кодирует ядерный белок, вовлеченный в менингиому, шванному и эпендимому нервной системы. КВ, кодирует белок рКВ, ядерный белок, представляющий собой основной ингибитор клеточного цикла. КВ вовлечен в ретинобластому, а также злокачественные опухоли костей, мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого и рак молочной железы. Р53 кодирует белок р53, который регулирует клеточное деление и может индуцировать апоптоз. Мутация и/или инактивация р53 выявлена в широком спектре злокачественных опухолей. \МТ1 вовлечен в опухоль Вильмса почек. ВКСА1 вовлечен в рак молочной железы и яичников, а ВКСА2 вовлечен в рак молочной железы. Г ен опухолевого супрессора можно переносить в опухолевые клетки, где он осуществляет свое супрессирующее опухоль действие. Комбинированное лечение, включающее ингибитор РАКР и опухолевый супрессор, может оказывать терапевтическое синергическое действие на пациентов, страдающих от различных форм злокачественных опухолей.
Вакцины против злокачественных опухолей представляют собой группу средств, которые индуцируют специфический иммунный ответ организма на опухоли. Большинство вакцин против злокачественных опухолей, находящихся в исследовании и разработке и проходящих клинические испытания, представляют собой опухолеассоциированные антигены (ТАА). ТАА представляют собой структуры (т.е. белки, ферменты или углеводы), которые находятся на опухолевых клетках и почти отсутствуют или менее представлены на нормальных клетках. Благодаря тому что они являются фактически уникальными для опухолевых клеток, ТАА являются мишенями иммунной системы для распознавания и обеспечения их разрушения. Пример ТАА в качестве неограничивающих примеров включают ганглиозиды (СМ2), специфический антиген простаты (Р8А), альфа-фетопротеин (АРР), раково-эмбриональный антиген (СЕА) (продуцируемый злокачественными опухолями толстого кишечника и другими аденокарциномами, например злокачественными опухолями молочной железы, легких, желудка и поджелудочной железы), ассоциированные с меланомой антигены (МАКТ-1, др100, МАСЕ, 1,3-тирозиназу), фрагменты папилломавируса Е6 и Е7, целые клетки или части/лизаты аутологичных опухолевых клеток и аллогенных опухолевых клеток.
Для усиления иммунного ответа на ТАА можно использовать адъювант. Примеры адъювантов в качестве неограничивающих примеров включают бациллу Кальмета-Герена (ВСС), эндотоксин липополисахариды, гемоцианин морского блюдца (СКЬН), интерлейкин-2 (1Б-2), гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Р) и цитоксан, химиотерапевтическое средство, которое, как полагают, при введении в малых дозах снижает индуцированную опухолью супрессию.
Дополнительные примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами РАКР в качестве неограничивающих примеров включают ингибиторы передачи сигнала Р13/Ак!. Примеры ингибиторов Р13/Ак1, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами РАКР, в качестве неограничивающих примеров включают ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (НЕК2) человека. Примеры ингибиторов НЕК2 в качестве неограничивающих примеров включают герцептин® (трастузумаб) и тайкерб® (лапатиниб). Тайкерб®, низкомолекулярное соединение, которое можно вводить перорально, ингибирует тирозинкиназные компоненты рецепторов ЕтЬВ 1 и ЕгВ2. Стимуляция ЕгЬВ1 и ЕгЬВ2 ассоциирована с клеточной пролиферацией и с множеством процессов, вовлеченных в развитие, инвазию и метастазирование опухоли. Опубликовано о наличии сверхэкспрес
- 26 020301 сии этих рецепторов в ряде опухолей человека, и она ассоциирована с неблагоприятным прогнозом и со сниженной общей продолжительностью жизни.
Дополнительные примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами РАКР, в качестве неограничивающих примеров включают ингибиторы гистоновой деацетилазы (НОАС). Примеры ингибиторов НЭЛС. которые можно использовать в комбинации с ингибиторами РАКР, в качестве неограничивающих примеров включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (8АНА).
Кроме того, ингибиторы РАКР по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с аминогликозидными антибиотиками, ингибиторами СНК, цитотоксическими лекарственными средствами и/или ингибиторами топоизомеразы.
Примеры
Получение ингибиторов РАКР.
Для синтеза соединений по настоящему изобретению можно разработать различные способы. Характерные способы синтеза этих соединений предоставлены в примерах. Однако следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать другими способами синтеза, которые могут разработать другие разработчики.
Легко понять, что определенные соединения по настоящему изобретению содержат атомы со связями с другими атомами, которые обеспечивают соединению конкретную стереохимию (например, хиральные центры). Установлено, что синтез соединений по настоящему изобретению может приводить к получению смеси различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров и диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, подразумевают, что перечисление соединений включает все возможные различные стереоизомеры.
В данной области известны различные способы разделения смесей различных стереоизомеров. Например, можно проводить реакцию рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с формированием пары диастереоизомерных соединений. Затем для получения оптически чистых энантиомеров диастереомеры можно разделять. Для разделения энантиомеров также можно использовать диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Как правило, диастереомеры обладают в достаточной степени различающимися физическими свойствами (например, температурой плавления, точками кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.д.), и их можно легко разделять, пользуясь преимуществом этих различий. Например, как правило, диастереомеры можно разделять посредством хроматографии или способами разделения/разрешения в зависимости от различий в растворимости. Более подробное описание способов, которые можно использовать для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еап 1асцис5 Апкге Со11е1, 8атие1 Н. ХУПеп, Епапкотега, Касета1е5 апк Ке8о1и!юп8, 1о1т \УПеу & 8опу 1пс. (1981).
Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты посредством реакции формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, можно получать фармацевтически приемлемую соль присоединения основания соединения посредством реакции формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, указаны в разделе определений этой заявки. Альтернативно, формы солей соединений можно получать с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений.
Формы свободных кислот или свободных оснований соединений можно получать из соответствующих форм солей присоединения оснований или солей присоединения кислот. Например, соединение в форме соли присоединения кислоты можно преобразовывать в соответствующее свободное основание посредством обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение в форме соли присоединения основания можно преобразовывать в соответствующую свободную кислоту посредством обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).
Ν-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать известными специалистам в данной области способами. Например, Ν-оксиды можно получать, обрабатывая неокисленную форму соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений можно получать из Ν-оксида из подходящего исходного вещества.
Соединения в неокисленной форме можно получать из Ν-оксидов соединений, посредством обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до
- 27 020301
80°С.
Пролекарственные производные соединений можно получать известными специалистам в данной области способами (например, более подробно см. 8аи1шег е( а1. (1994), Вюогдашс апб Меб1сша1 Сйеннк1гу Ьебегк, Уо1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарственные средства можно получать посредством реакции недериватизированного соединения с подходящим карбамилирующим средством (например, 1,1-ацилоксиалкилхлорформиатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные соединений можно получать известными специалистам в данной области способами. Подробное описание способов, применимых для получения защитных групп и их удаления можно найти в Т.^. Сгеепе, Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек18, 3гб ебйюп, Ιοίιη \Убеу & 8опк, 1пс. 1999.
Соединения по настоящему изобретению можно удобно получать или формировать способом по изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно удобно получать перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей, с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде их отдельных стереоизомеров посредством реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с формированием пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистый энантиомер. Хотя разделение энантиомеров можно проводить с применением ковалентных диастереоизомерных производных, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, температурой плавления, точками кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.д.), и их можно легко разделять, пользуясь преимуществом этих различий. Диастереомеры можно разделять посредством хроматографии или, предпочтительно, способами разделения/разрешения в зависимости от различий в растворимости. Затем любыми практическими способами, которые не приводят к рацемизации, восстанавливают оптически чистый энантиомер, наряду с разделяющим средством. Более подробное описание способов, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Чеап Чассщек Апбге Со11е1, 8атие1 Н. \УПеп, Епапботегк, Васета1ек апб ВекоЫбопк, ЧоЬп ^11еу & 8опк, 1пс. (1981).
Как применяют в настоящем документе символы и условные обозначения, применяемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, применяемым в современной научной литературе, например, в 111е Чоигпа1 о£ 1Ье Атепсап СЬетюа1 8оае1у или 1Ье 1оита1 о£ В1о1од1са1 СЬет181гу. Для обозначения аминокислотных остатков, которые, если не указано иначе, полагают находящимися в Ь-конфигурации, как правило, используют стандартные трехбуквенные или однобуквенные сокращения. Если не указано иначе, все исходные вещества получали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. В частности, в примерах и на всем протяжении настоящего изобретения можно использовать следующие сокращения:
- 28 020301
мкл (микролитры) Ас (ацетил)
атм (атмосферы) АТФ (аденозинтрифосфат)
ВОС (трет-бутилоксикарбонил) ВОР (хлорид бис(2-оксо-З- оксазолидинил)фосфиновой кислоты)
В8А (бычий сывороточный альбумин) ΟΒΖ (бензилоксикарбонил)
СЦ1 (1,1-карбонилдиимидазол) ЭСС (дициклогексилкарбодиимид)
ЭСЕ (дихлорэтан) ЭСМ (дихлорметан)
ϋΜΑΡ (4 -диметиламинопиридин) ОМЕ (1,2-диметоксиэтан)
ϋΜΡ (Ν,Ν-диметилформамид) ΟΜΡϋ (Ν,Ν'- диметилпропиленмочевина)
ЭМЗО (диметилсульфоксид) ΕΰΟΙ (гидрохлорид этилкарбодиимида)
ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) Еб (этил)
Ее2О (простой диэтиловый эфир) ЕбОАс (этилацетат)
РМОС (9- флуоренилметоксикарбонил) г (граммы)
час (часы) НОАс или АсОН (уксусная кислота)
НОВТ (1- гидроксибензотриазол) НОЗи (Ν-гидроксисукцинимид)
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) Гц (Герцы)
в./в. (внутривенно) 1ВСГ (изобутилхлорформиат)
- 29 020301
ΐ-РгОН (изопропанол) Ь (литры)
М (моль на литр) гпСРВА (метахлорпербензойная кислота)
Ме (метил) МеОН (метанол)
мг (миллиграммы) МГц (мегагерцы)
мин (минуты) мл (миллилитры)
мМ (миллимоль на литр) ммоль (миллимоли)
моль (моль) М0Р8 (морфолинпропансульфоновая кислота)
тр (температура плавления) ЫаОАс (ацетат натрия)
ОМе (метокси) фунт/дюйму (фунтов на квадратный дюйм)
КР (обратная фаза) КТ (температура окружающей среды)
ЗРА (сцинтилляционный анализ сближения) ТВАГ (фторид тетра-н- бутиламмония)
ТВЗ (трет-Сутилдиметилсилил) СВи (трет-бутил)
ТЕА (триэтиламин) ТЕА (трифторуксусная кислота)
ТГАА {трифторуксусный ангидрид) ТНК (тетрагидрофуран)
ΤΙΡ3 (триизопропилсилил) ТЬС (тонкослойная хроматография)
ТМЗ (триметилсилил) ТМЗЕ (2-(триметилсилил)этил)
Тг (время удержания)
Все указания на простой эфир или ЕьО относятся к простому диэтиловому эфиру; а насыщенный солевой раствор относится к насыщенному водному раствору Νηί'Ί. Если не указано иначе, все температуры выражают в °С (градусах Цельсия). Если не указано иначе, все реакции проводят в атмосфере инертного газа при КТ.
Спектры 1Н ЯМР снимали на Вгикег Ауапес 400. Химические сдвиги выражают как миллионные доли (м.д.). Константы взаимодействия выражают в единицах Герц (Гц). Профили расщепления описывают видимые мультиплетности, и их обозначают как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет), ушир. (уширенная полоса).
Масс-спектры с низким разрешением (М8) и данные о чистоте соединения получали на системе \Уа1ег5 ΖΟ ЬС/М8 с одним квадруполем, оснащенной источником ионизационного распыления в электрическом поле (Ε8Ι), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором светорассеяния (ЕЬЖ). Тонкослойную хроматографию проводили на 0,25-мм планшетах силикагеля Е. Мегск (60Б-254), визуализируемых в УФ-свете, 5% фосфомолибденовой кислоте в этаноле, растворе нингидрина или пметоксибензальдегида. Хроматографию на испарительной колонке проводили на силикагеле (230-400 меш, Мегск).
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, доступны у коммерческих поставщиков, таких как (Не АНпсН СЬетюа1 Сотрапу (Мб^аикее, VI), ВасЬет (Тоггапсе, СА), 81дта (81. Ьош8, МО), или их можно получать способами, хорошо известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в таких стандартных источниках как Б|е5ег апб Б|е5ег'5 Кеадеп® Гог Огдашс 8уп1Не515, νοίδ. 1-17, боНп νί^ν апб 8оп§, Ыете Уогк, ΝΥ, 1991; Кобб^ СНепщЦу оГ СагЬоп Сотроипбк, νοίδ. 1-5 апб 8ирр8., Е18су1СГ 8аепсе РиЬНзЬегв, 1989; Огдашс Кеасбопз, νοίδ. 1-40, 1оЬп νίΕ.ν апб 8ощ, №\ν Уогк, ΝΥ, 1991; МагсЬ 1.: Лбνаηсеб Огдашс СЬет^δΐ^у, 4(1 еб., 1оЬп V^ίеу апб 8ощ, №\ν Уогк, ΝΥ; и Ьагоск: СотргеЬепзгуе Огдашс ТгапзГогтабога, УСН РиЬ^Ьеге, №\ν Уогк, 1989.
Полные описания всех документов, цитируемых на всем протяжении настоящего изобретения, включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Схемы синтеза соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со схемами реакций, приведенными ниже. Специалисты в данной области легко могут разработать другие схемы реакций. Также следует понимать, что для оптимизации выходов реакций можно варьировать ряд различных растворителей, температур и других условий реакции.
В реакциях, описываемых ниже в настоящем документе, может являться необходимым защищать реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, когда они желательны в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реак- 30 020301 циях. Общепринятые защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой, для примеров см. Т.А. Сгеепе апй Р.О.М. ΑιιΙδ ίη Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс СНстМгу. ίοΐιη Айсу апй 8оп5, 1991.
Схема 1
X,= галоген
Сложный α-аминоэфир конденсируют с замещенным 2-галоген-3-нитропиридином (альтернативно с растворителем или без или с подводимым теплом) с последующим восстановлением нитрогруппы и закрытием цикла с получением замещенного пиридопиразина. Альтернативно восстановление нитрогруппы и реакцию образования цикла можно проводить с использованием железных опилок в АсОН при нагревании. Восстановление сложного метилового эфира по 7 положению проводят с применением гидрида лития алюминия (или других гидридных восстанавливающих средств) после депротонирования амида Ν-Н для защиты амида.
Схема 2
Нуклеофильное замещение спирта аминами проводят после преобразования спирта в йодид. Можно использовать другие способы активации спирта, включая среди прочих условия Мицунобу.
Схема 3
где К( имеет концевой сложный эфир где К| имеет концевую карбоновую кислоту
Гидролиз концевого сложного эфира проводят гидроксидом лития с последующей обработкой кислотой с получением концевой карбоновой кислоты. Альтернативно, можно использовать другие условия гидролиза, основного и кислотного, с использованием гидроксида натрия, гидроксида калия, соляной кислоты и других.
Схема 4
где Я) имеет концевую карбоновую кислоту где К) имеет концевой карбоксамид
Концевые карбоновые кислоты преобразуют в концевые карбоксамиды посредством активации кислоты НАТи с последующей обработкой первичными или вторичными аминами. Альтернативно, существуют другие способы преобразования карбоновых кислот в карбоксамиды, включая преобразование в промежуточное хлорангидридное соединение или использование других активирующих реагентов, таких
- 31 020301 как ЕПС, ΗΟΒί, ΕΟΑΩ ΡуΒΟΡ, ΤΑΤυ и другие.
Схема 5
Проводят нуклеофильное ароматическое замещение 2-галоген-3-нитропиридина имидазолом с последующим восстановлением нитрогруппы. Обработка СЭ1 формирует пиразинон.
Схема 6
трифторуксусная кислота; дихлорметан
Снятие защиты группой Вос проводят посредством перемешивания с ТЕЛ в ЭСМ. Альтернативно, можно использовать другие сильные кислоты и растворители, включая в качестве неограничивающих примеров НС1 в ΕΐΟΑο.
Е0С.Н0В1 МММ, ОМЕ
Κ23-ΝΗ2
Схема 7а
Общий способ синтеза замещенных 4-пиперазинилбензамидов
Замещенные 4-фторбензойные кислоты преобразуют в бензамиды с использованием различных аминов и связывающего реагента, такого как ЕОС с НОВЕ Альтернативно, для формирования амида можно использовать другие связывающие реагенты. Последующее нуклеофильное ароматическое замещение пиперазином дает требуемые замещенные 4-пиперазинилбензамиды.
Схема 7Ь
Альтернативный общий способ синтеза замещенных 4-пиперазинилбензамидов
Нуклеофильное ароматическое замещение арилфторидов пиперазином дает Ν-арилпиперазины, которые затем можно защищать группой Βοο с обеспечением дальнейшей функционализации арильных заместителей. Альтернативно, кроме Βοο можно использовать другие защитные группы.
Схема 8
Замещенные 4-фторбензонитрилы подвергают нуклеофильному ароматическому замещению пиперазином с последующей защитой с применением Вοс-ангидрида. Нитрил гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты, которую затем связывают с амином с получением в результате бензамида. В заключение защитную группу Βοο удаляют посредством обработки кислотой с получением замещенных 4-пиперазинилбензамидов.
- 32 020301
Схема 9
Замещенные 4-фторбензонитрилы подвергают нуклеофильному ароматическому замещению Воспиперазином. Нитрил гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты, которую затем связывают с амином с получением в результате бензамида. В заключение защитную группу Вос удаляют посредством обработки кислотой с получением замещенных 4-пиперазинилбензамидов.
Замещенные анилины можно преобразовывать в замещенные пиперазины посредством алкилирования анилина бис-(2-хлорэтил)амином. Альтернативно, в амин можно вводить другие галогены или уходящие группы, такие как бис-(2-бромэтил)амин или другие.
Схема 11
Замещенные 4-фторбензоаты подвергают нуклеофильному ароматическому замещению Ν-Воспиперазином с последующим гидролизом сложного эфира гидроксидом лития с получением защищенного 4-карбоксифенил-№пиперазина. Альтернативно, можно использовать другие условия гидролиза, основного или кислотного, включая гидроксид натрия, гидроксид калия, соляную кислоту и другие. Формирование амида бензойной кислоты с применением аминов опосредуют связывающими реагентами, такими как ЕБС с НОВ!, с последующим удалением защитной группы НС1 с получением желаемых замещенных 4-бензамидпиперазинов. Альтернативно, существуют другие способы для преобразования карбоновых кислот в карбоксамиды, включая преобразование в промежуточный хлорангидрид или использование других активирующих реагентов, таких как ЕБАС, РуВОР, ТАТИ и другие.
Хиральные компоненты можно разделять и очищать с применением ряда способов, известных специалистам в данной области. Например, хиральные компоненты можно очищать с применением хроматографии в суперкритической жидкости (8РС). В одной конкретной разновидности, анализы хиральных аналитических 8РС/М8 с использованием аналитической системы 8РС Вегдег (Аи!оСЬет, №\\агк, БЕ), состоящей из модуля контроля жидкости с двойным насосом 8РС Вегдег с насосом для суперкритической жидкости Вегдег РСМ 1100/1200 и насосом для жидкого модификатора РСМ 1200, термостатом Вегдег ТСМ 2000 и автодозатором А1со!! 718. Интегрированную систему может контролировать программное обеспечение В1-8РС СНетйайоп версии 3.4. Детекцию можно проводить на детекторе \Уа1гег5 ΖΟ 2000, работающем в положительном режиме с интерфейсом Ε8Ι и диапазоне сканирования 200-800 Да с 0,5 секундами на сканирование. Хроматографические разделения можно проводить на колонках СЫта1Рак АБ-Н, СЫта1Рак А8-Н, СЫта1Се1 ОБ-Н или СЫта1Се1 О1-Н (5 мкм, 4,6x250 мм; СЫта1 ТесНпо1од1е5, 1пс. ^е§! СНе^ег, РА) с метанолом от 10 до 40% в качестве модификатора и с ацетатом аммония (10 мМ) или без. Можно использовать любую из множества скоростей потока, включая, например, 1,5 или 3,5 мл/мин со входным давлением, установленным на 100 бар (10 МПа). Кроме того, можно использовать
- 33 020301 множество условий впрыска образца, включая, например, впрыск образцов в объеме 5 или 10 мкл в метаноле при концентрации 0,1 мг/мл.
В другой разновидности препаративное разделение хиральных компонентов проводят с применением системы очистки Вегдег МиШОгат II 8ЕС. Например, образцы можно наносить на колонку СЫга1Рак АО (21x250 мм, 10 мкм). В конкретных разновидностях скорость потока для разделения может представлять собой 70 мл/мин, объем впрыска - до 2 мл и входное давление можно установливать на 130 бар (13 МПа). Для увеличения эффективности можно осуществлять пакетированные впрыски.
В каждом из указанных выше способов или схем реакций можно выбирать различные заместители из различных заместителей, указанных в других разделах настоящего документа.
Описания синтеза конкретных соединений по настоящему изобретению основаны на приведенных выше схемах реакции, указанных в настоящем документе.
Примеры ингибиторов РАКР.
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано, но не ограничено, приведенными ниже примерами, описывающими синтез конкретных соединений по изобретению.
Соединение 1: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
О
1А
гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина йодид (цианометил)триметилфосфония βΙΡΕΑ
Соединение 1А: (8)-метил-6-(2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)-5-нитроникотинат.
(8)-метилпирролидин-2-карбоксилат (6,56 г, 50,8 ммоль) добавляли к метил-6-хлор-5нитроникотинату (5,00 г, 23,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 мин (экзотермическая реакция). Ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (10 мл) и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (20-30% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (6,70 г, 94%).
[М+Н], рассчитанная для ^3Η15Ν306, 310; выявленная, 310.
Соединение 1В: (8)-метил-6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3карбоксилат.
(8)-метил-6-(2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)-5-нитроникотинат (1,45 г, 46,9 ммоль) и трифенилфосфит (5,00 мг, 0,0161 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл). Добавляли метаванадат аммония (50 мг, 0,427 ммоль) и Р1/С (5 мас.%, 200 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (551,58 кПа) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшую порцию целита и осадок несколько раз промывали горячим дихлорметаном до тех пор, пока в нем не исчезал белый осадок. Фильтрат концентрировали в вакууме и кристаллизовали простым этиловым эфиром (15 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (0,930 г, 80%).
[М+Н], рассчитанная для ^2Η13Ν303, 248; выявленная, 248.
Соединение 1С: (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин6(5Н)-он.
(8)-метил-6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксилат (3,00 г, 10,5 ммоль) суспендировали в ΤΗΕ и в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 0,712 г, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ЫАШд (2 М в ΤΗΕ, 12,5 мл, 25 ммоль) в течение 5 мин и реакционной смеси позволяли нагреваться до -40°С и оставляли при (-40)-(-20)°С в течение 3 ч.
- 34 020301
Реакционную смесь охлаждали до -60°С и гасили МеОН, водой и ТЕА до получения прозрачной смеси. Ее очищали с применением ВЭЖХ (1-30% ацетонитрил в воде, забуференный ТЕА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали простым этиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (2,60 г, 74%, ТЕА соль).
[М+Н], рассчитанная для Ο11Η13Ν3Θ2, 220; выявленная, 220.
Соединение 1: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (200 мг, 0,912 ммоль), гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (200 мг, 0,858 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГРЕА; 0,50 мл) и йодид (цианометил)триметилфосфония (220 мг, 1,08 ммоль) суспендировали в пропионитриле (2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН (2 мл) и очищали с применением ВЭЖХ в препаративном масштабе (45-95% ацетонитрил в воде, забуференный ΝΗ4ΗΟΘ3). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и разбавляли водой (5 мл). Полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (135 мг, 40%).
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ (м.д.): 10,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 3,91-4,06 (м, 1Н), 3,51-3,66 (м, 1Н), 3,37-3,47 (м, 1Н), 3,10 (ушир. С, 4Н), 2,46 (д, 1=4,3 Гц, 4Н), 2,09-2,26 (м, 1Н), 1,80-2,03 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для Ο2ιΗ24Ο1Ν5Θ, 398; выявленная, 398; температура плавления 265-268°С.
Соединение 2: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он о
Соединение 2 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли гидрохлорид 4(4 -хлорфенил) -1,2,3,6 -тетрагидропиридина.
1Н ЯМР (хлороформ-ό) δ (м.д.): 7,77 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,01-6,08 (м, 1Н), 4,07 (дд, 1=9,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,72-3,83 (м, 1Н), 3,57-3,66 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 2Н), 3,15 (кв., 1=2,8 Гц, 2Н), 2,65-2,76 (м, 2Н), 2,47-2,57 (м, 2Н), 2,34-2,46 (м, 1Н), 1,942,26 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для Ο22Η23Ο1Ν4Θ, 395; выявленная, 395; температура плавления 234-235°С.
Соединение 3: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
О
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли гидрохлорид 4(4-хлорфенил)пиперидина.
1Н ЯМР (хлороформ-ό) δ (м.д.): 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=9,5, 6,4 Гц, 1Н), 3,69-3,82 (м, 1Н), 3,54-3,66 (м, 1Н), 3,33-3,49 (м, 2Н), 3,00 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,33-2,55 (м, 2Н), 1,95-2,25 (м, 5Н), 1,74-1,85 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для Ο22Η25Ο1Ν4Θ, 397; выявленная, 397.
Соединение 4: (8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 4 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 4-(пиперазин1-ил)бензонитрил.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ (м.д.): 10,44 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1=16,9, 5,3 Гц, 3Н), 6,99 (дд, 1=9,3, 5,3 Гц, 3Н), 3,91-4,07 (м, 1Н), 3,51-3,65 (м, 1Н), 3,31-3,46 (м, 7Н), 2,37-2,47 (м, 4Н), 2,10-2,25 (м, 1Н), 1,82-2,01 (м, 3Н).
- 35 020301 [М+Н], рассчитанная для С22Н24^О, 389; выявленная, 389; температура плавления 252°С.
Соединение 5: (8)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
Соединение 5 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 6-(пиперазин1-ил)никотинонитрил.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,44 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,92-4,06 (м, 1Н), 3,57-3,71 (м, 5Н), 3,27-3,48 (м, 3Н), 2,40 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 1,81-2,01 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23Ы7О, 390; выявленная, 390; температура плавления 252-256°С.
Соединение 6: (8)-Ы-метил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид
6А 6В
Соединение 6А: (8)-этил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинат.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (233 мг, 1,06 ммоль), этил-6-(пиперазин-1-ил)никотинат (270 мг, 1,15 ммоль), Э1РЕА (0,80 мл) и йодид (цианометил)триметилфосфония (369 мг, 01,82 ммоль) суспендировали в пропионитриле (3 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали, разбавляли раствором К2СО3 (2,50 г) в воде (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное масло кристаллизовали простым этиловым эфиромэтанолом (10:1, 22 мл) с получением указанных в заголовке соединений в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,355 мг, 77%).
[М+Н], рассчитанная для С23Н2^6О3, 437; выявленная, 437.
Соединение 6В: (8)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотиновая кислота.
(8)-этил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинат (0,355 мг, 0,813 ммоль) суспендировали в диоксане (4 мл) и обрабатывали ЫОН (1Н, 4,00 мл, 4,00 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали в вакууме до удаления большинства органического растворителя. Раствор подкисляли НС1 (4,5н.) до рН 3 и полученный осадок отфильтровывали, промывали простым этиловым эфиром (5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,260 г, 78%).
[М+Н], рассчитанная для С21Н24^О3, 409; выявленная, 409.
Соединение 6: (8)-Ы-метил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид.
- 36 020301 (8)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,245 ммоль) суспендировали в ΌΜΡ (1,5 мл) и добавляли 01РЕА (0,3 мл) с последующим гидрохлоридом метиламина (27 мг, 0,400 ммоль) и НАТИ (200 мг, 0,526 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и разбавляли МеОН (2 мл). Раствор очищали с применением ВЭЖХ (25-95% ацетонитрил в воде, забуференный ХН4НСОз). Фракции концентрировали в вакууме и полученный остаток кристаллизовали МеОН-водой (1:5, 15 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (52,3 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,80-2,03 (м, 3 Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 4Н), 2,74 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,46-3,64 (м, 5Н), 3,92-4,05 (м, 1Н), 6,82 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,93-7,04 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,97, 2,15 Гц, 1Н), 8,17-8,23 (м, 1Н), 8,56 (д, 1=1,77 Гц, 1Н),
10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н27^О2, 422; выявленная, 422.
Соединение 7: (8)-№этил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид (8)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновая кислота (87 мг, 0,213 ммоль) и гидрохлорид зтиламина (17,4 мг, 0,213 ммоль) суспендировали в ΌΜΡ (1,065 мл) и обрабатывали О1РЕА (0,186 мл, 1,065 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (162 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и очищали посредством ВЭЖХ (1095% ацетонитрил в воде, забуференный ΝΗ.·|ΗίΌ3) с получением (8)-№этил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамида (26,4 мг, 0,061 ммоль, 28,5% выход) в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,09 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,82-2,02 (м, 3Н), 2,18 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 2,41 (т, 1=4,80 Гц, 5Н), 3,20-3,29 (м, 2Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,51-3,63 (м, 5Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 6,82 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 8,23 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н29^О2, 422; выявленная, 422.
Соединение 8: (8)-№циклопропил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид (8)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновую кислоту (87 мг, 0,213 ммоль) и циклопропанамин (18,24 мг, 0,319 ммоль) суспендировали в ΌΜΓ (1 мл) и обрабатывали 01РЕА (0,186 мл, 1,065 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2-(3Н- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (162 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и очищали посредством ВЭЖХ (10-95% ацетонитрил в воде, забуференный NΗ4ΗСΟ3) с получением (8)-№циклопропил-6-(4-((6-оксо5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамида (70,3 мг, 0,157 ммоль, 73,7% выход) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 0,49-0,56 (м, 2Н), 0,62-0,70 (м, 2Н), 1,82-2,02 (м, 3Н), 2,112,22 (м, 1Н), 2,40 (т, 1=4,93 Гц, 4Н), 2,78 (ткв., 1=7,34, 3,86 Гц, 1Н), 3,34 (ушир.с, 2 Н), 3,36-3,44 (м, 1Н), 3,49-3,64 (м, 5Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н29^О2, 448; выявленная, 448.
Соединение 9: (8)-№изопропил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид (8)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин- 37 020301
1-ил)никотиновую кислоту (87,0 мг, 0,213 ммоль) и пропан-2-амин (18,89 мг, 0,319 ммоль) суспендировали в ΌΜΓ (1 мл) и обрабатывали ΌΙΡΕΑ (0,186 мл, 1,065 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2-(3Н- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (162 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и очищали посредством ВЭЖХ (10-95% ацетонитрил в воде, забуференный ΝΗ.·ΗίΌ3) с получением (8)-№изопропил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамида (62,1 мг, 0,138 ммоль, 64,9% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,13 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,84-2,01 (м, 3Н), 2,12-2,22 (м, 1Н), 2,41 (д, 1=4,29 Гц, 4Н), 3,36-3,47 (м, 1Н), 3,49-3,64 (м, 5Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н3^7О2, 450; выявленная, 450.
Соединение 10: (8)-№этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
Способ А.
Соединение 10А: (8)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (187 мг, 0,854 ммоль), этил-4-(пиперазин-1-ил)бензоат (200 мг, 0,854 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (311 мг, 1,280 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,745 мл, 4,27 ммоль) суспендировали в пропионитриле (2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась прозрачным темно-коричневым раствором. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН (2 мл), фильтровали, твердые вещества удерживали и очищали с применением препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из воды (3 мл). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением продукта в виде светлокоричневого твердого вещества (18,3 мг). Твердое вещество из более раннего фильтрата перекристаллизовывали из простого эфира-МеОН (10 мл, 5:1). Объединенные продукты сушили в вакууме с получением (8)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (283 мг, 0,650 ммоль, 76% выход) в виде светло-бурого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С24Н29^О3, 436; выявленная, 436; температура плавления 242°С.
Соединение 10В: (8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота.
(8)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (280 мг, 0,643 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3,22 мл) и обрабатывали 1н. ЫОН (3,215 мл, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до удаления большинства диоксана и подкисляли НС1 (4,5н.) до получения густого осадка. Его отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением (8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты (225 мг, 0,552 ммоль, 86% выход) в виде коричневого
- 38 020301 твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С22Н25Я5О3, 408; выявленная, 408.
Соединение 10: (8)-Я-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (75,0 мг, 0,184 ммоль) суспендировали в ΌΜΕ (1,0 мл) и добавляли ΌΙΡΕΑ (0,15 мл) с последующим этиламином (30 мг, 0,665 ммоль) и НАТИ (85,0 мг, 0,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и добавляли еще одну порцию НАТИ (60,0 мг, 0,158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали посредством ВЭЖХ (10-75% ацетонитрил в воде, забуференный ЯН^СО^. Фракции концентрировали в вакууме и полученный остаток кристаллизовали МеОН-водой (1:10, 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (24,0 мг, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,09 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,85-2,01 (м, 3Н), 2,18 (дт, 1=5,37, 2,75 Гц, 1Н), 2,43-2,48 (м, 4Н), 3,18-3,28 (м, 6Н), 3,35 (с, 2Н), 3,37-3,45 (м, 1Н), 3,54-3,67 (м, 1Н), 3,94-4,05 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 8,17 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н30Я6О2, 435; выявленная, 435.
Способ В.
Соединение 10С: Я-этил-4-фторбензамид.
К раствору этиламина (69,4 мл, 139 ммоль) и триэтиламина (21,10 мл, 151 ммоль) в ЭСМ (объем: 150 мл) добавляли п-фторбензоилхлорид (15,13 мл, 126 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой. Разделяли слои и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и органическую фазу досуха удаляли посредством выпаривания с применением роторного испарителя. Органический экстракт сушили в вакууме с получением Я-этил-4фторбензамида (21 г, 100% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Соединение 10Ό: Я-этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением Я-этил-4-фторбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения пиперазином, получали указанное в заголовке соединение (77% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,10 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,25 (ушир.с, 1Н), 2,76-2,86 (м, 4Н), 3,09-3,18 (м, 4Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 6,90 (м, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,67-7,75 (м, 2Н), 8,11 (т, 1=5,31 Гц, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 234,2 (М+Н)+. тр=131,3-134,4°С.
Соединение 10: (8)-Я-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
К суспензии (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-с]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)она (0,8 г, 3,65 ммоль) в пропиононитриле (объем: 27,4 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (1,064 г, 4,38 ммоль), Я-этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (0,851 г, 3,65 ммоль) и ΌΙΕΑ (1,912 мл, 10,95 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ЭМ8О (1 мл) и смесь очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная) с получением продукта в виде белого твердого вещества.
Соединение 11: (8)-Я-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
- 39 020301
(8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (87 мг, 0,214 ммоль) и гидрохлорид метиламина (21,62 мг, 0,320 ммоль) суспендировали в ΌΜΕ (1 мл) и обрабатывали ΌΙΡΕΑ (0,186 мл, 1,068 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2-(3Н- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (162 мг, 0,427 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч и очищали посредством ВЭЖХ (25-95% ацетонитрил в воде, забуференный ЫН4НСО3) с получением (8)-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (42,4 мг, 0,101 ммоль, 47,2% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,83-2,01 (м, 3Н), 2,11-2,25 (м, 1Н), 2,39-2,48 (м, 4Н), 2,73 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,13-3,27 (м, 4Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,52-3,64 (м, 1Н), 3,96-4,02 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 8,13 (кв., 1=4,29 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н28Ы6О2, 421; выявленная, 421.
Способ В.
Соединение 11А: Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
К раствору 4-фтор-Ы-метилбензамида (6 г, 39,2 ммоль) в ЭМ8О (объем: 24,0 мл) добавляли пиперазин (16,87 г, 196 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 68 ч. Реакционную смесь выливали в лед (261 г) и реакционный сосуд промывали Н2О («50 мл). Затем для обеспечения фильтрации добавляли целит (30 г). Полученную суспензию нагревали до 100°С, охлаждали до «40°С, фильтровали и промывали теплой Н2О (4x50 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Фильтрат перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением суспензии. Суспензию фильтровали, промывали Н2О (3x25 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме. Непрозрачный фильтрат еще раз фильтровали через воронку с фриттованной средой и промывали Н2О (3x10 мл). К фильтрату добавляли №С1 (200,1 г), охлаждали на льду, фильтровали, промывали холодной Н2О (3x25 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме. Очищенный продукт ресуспендировали в Н2О (30 мл), перемешивали в течение 30 мин при 23°С, фильтровали, промывали Н2О (3x5 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме. Очищенный продукт ресуспендировали в АСЫ (25 мл), перемешивали в течение 10 мин и сушили в вакууме. Эту процедуру повторяли три раза с получением Νметил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (5,64 г, 25,7 ммоль, 65,7% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,29 (ушир.с, 1Н), 2,74 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 2,77-2,86 (м, 4Н), 3,08-3,18 (м, 4Н), 6,91 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 8,13 (кв., 1=4,04 Гц, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 220,2 (М+Н)+. тр=153,9-156,5°С.
Соединение 11: (8)-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (1,500 г, 6,84 ммоль), Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (1,500 г, 6,84 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (2,494 г, 10,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,97 мл, 34,2 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 27,4 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С. Неочищенную
- 40 020301 реакционную смесь охлаждали до ВТ, добавляли ΌΜ80 (1 мл) и смесь очищали посредством ВЭЖХ (5590, основная) с получением продукта в виде белого твердого вещества.
Соединение 12: (8)-Ы-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
(8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (87,0 мг, 0,214 ммоль) и пропан-2-амин (18,93 мг, 0,320 ммоль) суспендировали в ΌΜΕ (1 мл) и обрабатывали ΌΙΡΕΑ (0,186 мл, 1,068 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2-(3Н- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (162 мг, 0,427 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и очищали посредством ВЭЖХ (25-95% ацетонитрил в воде, забуференный ΝΗ.·|ΗίΌ3) с получением (8)-Ы-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (39,6 мг, 0,088 ммоль, 41,3% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,13 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,85-2,00 (м, 3Н), 2,11-2,24 (м, 1Н), 2,41-2,48 (м, 4Н), 3,17-3,27 (м, 4Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,93-4,13 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=7,83 Гц, 1Н),
10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н32Ы602, 449; выявленная, 449.
Соединение 13: (8)-Ы-циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
Способ А.
(8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (87 мг, 0,214 ммоль) и циклопропанамин (18,29 мг, 0,320 ммоль) суспендировали в ΌΜΕ (1 мл) и обрабатывали ΌΙΡΕΑ (0,186 мл, 1,068 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2-(3Н- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (162 мг, 0,427 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и очищали посредством ВЭЖХ (25-95% ацетонитрил в воде, забуференный №Н4НС03) с получением (8)-Ы-циклопропил-4-(4-((6-оксо5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (43,0 мг, 0,096 ммоль, 45,1% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,46-0,59 (м, 2Н), 0,59-0,71 (м, 2Н), 1,82-2,02 (м, 3Н), 2,102,25 (м, 1Н), 2,46 (ушир.с, 4Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 3,21 (ушир.с, 4Н), 3,34-3,46 (м, 3Н), 3,53-3,64 (м, 1Н), 3,94-4,02 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 8,13 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н3аЫ602, 447; выявленная, 447; температура плавления 265-268°С.
Способ В.
Соединение 13А: №циклопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением №циклопропил-4-фторбензамид в общем способе для реакций нуклеофильного
- 41 020301 ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (15% выход) в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,47-0,58 (м, 2Н), 0,58-0,73 (м, 2Н), 2,28 (ушир.с, 1Н), 2,702,88 (м, 5Н), 3,04-3,21 (м, 4Н), 6,90 (м, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,69 (м, 1=8,84 Гц, 2Н), 8,12 (д, 1=3,79 Гц, 1Н).
Е81-М8: т/ζ 246,2 (М+Н)+. тр=175,1-177,2°С.
Соединение 13: (8)-Н-циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (300 мг, 1,368 ммоль), №циклопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (336 мг, 1,368 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (499 мг, 2,053 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1195 мкл, 6,84 ммоль) суспендировали в пропионитриле (объем: 4109 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 120°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в БМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (забуференный NН4НСОз, 20-70% АСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (1:1, 15 мл), а затем из МеОН:Е!ОН:воды (1:1:1, 10 мл), промывали водой (3 мл) и сушили в вакууме с получением светло-серого твердого вещества.
Соединение 14: (8)-3-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (150 мг, 0,684 ммоль), 3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил (140 мг, 0,684 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (249 мг, 1,026 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,597 мл, 3,42 ммоль) суспендировали в пропионитриле (2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась прозрачным темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли БМ8О (2 мл) и очищали с применением препаративной ВЭЖХ (25-95% ацетонитрил в воде, забуференный ПН4НСО3). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали водой (3 мл). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением (8)-3-фтор-4-(4-((6-оксо5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрила (60,2 мг, 0,148 ммоль, 21,65% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,83-2,03 (м, 3Н), 2,11-2,24 (м, 1Н), 2,44-2,49 (м, 4Н), 3,073,22 (м, 4Н), 3,34-3,42 (м, 3Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=13,39, 2,02 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н23ЕЫ6О, 407; выявленная, 407; температура плавления 226°С.
Соединение 15: (8)-3-((4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
О
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (150 мг, 0,684 ммоль), 1-(2,4-дифторфенил)пиперазин (136 мг, 0,684 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (249 мг, 1,026 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,597 мл, 3,42 ммоль) суспендировали в пропионитриле (2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась прозрачным темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли БМ8О (2 мл) и очищали с применением препаративной ВЭЖХ (25-95% ацетонитрил в воде, забуференный ПН4НСО3). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из воды (3 мл). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением (8)-3-((4-(2,4дифторфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-она (63,2 мг, 0,158 ммоль, 23,13% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,84-2,03 (м, 3Н), 2,09-2,26 (м, 1Н), 2,41-2,49 (м, 4Н), 2,882,99 (м, 4Н), 3,34-3,43 (м, 3Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 3,94-4,02 (м, 1Н), 6,93-7,09 (м, 3Н), 7,18 (ддд, 1=12,44, 9,16, 2,91 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23Г2^О, 400; выявленная, 400.
- 42 020301
Соединение 16: (8)-3-хлор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил ['ЖАЛ
к2со3
Этилацетат
Соединение 16А: трет-бутил-4-(2-хлор-4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилат.
трет-Бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,931 г, 5 ммоль) и 3-хлор-4-фторбензонитрил (0,785 г, 5,00 ммоль) объединяли, добавляли К2СО3 (0,898 г, 6,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 суток. Смесь растирали с этилацетатом (3x5 мл) и объединенные органические экстракты фильтровали. Объединенную смесь концентрировали приблизительно до 5-10 мл и подвергали хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (120 г 81О2, гексан:этилацетат 1:0 до 4:1) с получением трет-бутил-4-(2-хлор-4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,264 г, 3,93 ммоль, 79% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,42 (с, 9Н), 3,00-3,09 (м, 4Н), 3,42-3,53 (м, 4Н), 7,25 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для Ск5Н20СШ3О2, 322; выявленная, 322.
Соединение 16В: гидрохлорид 3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила.
трет-Бутил-4-(2-хлор-4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,322 г, 1 ммоль) разбавляли 4,0 М НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Густой белый осадок, который образовывался, разбавляли простым этиловым эфиром (10 мл) и перемешивали до получения высокодисперсной суспензии. Осадок фильтровали в атмосфере азота и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 3-хлор-4(пиперазин-1-ил)бензонитрила (0,242 г, 0,937 ммоль, 94% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 3,14-3,29 (м, 4Н), 3,27-3,38 (м, 4Н), 7,33 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,37 (ушир.с, 2Н); 4Н), 7,25 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для СцН12СШ3, 222; выявленная, 222.
Соединение 16: (8)-3-хлор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид 3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила (118 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропионитриле (2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (80 г 81О2, дихлорметан-метанол 100:0-95:5). Полученное твердое вещество суспендировали в простом эфире (7 мл), перемешивали до получения высокодисперсной суспензии, фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме с получением (8)-3-хлор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (135,4 мг, 0,320 ммоль, 70,2% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,80-2,03 (м, 3Н), 2,10-2,25 (м, 1Н), 2,39-2,61 (м, 4Н), 2,94-
3,19 (м, 4Н), 3,35-3,46 (м, 3Н), 3,51-3,65 (м, 1Н), 3,91-4,05 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н23СШ6О, 423; выявленная, 423; температура плавления 213-215°С.
- 43 020301
Соединение 17: (8)-2,5-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 17 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1б, за исключением того, что вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила применяли 2,4,5трифторбензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,81-2,01 (м, 3Н), 2,11-2,25 (м, 1Н), 2,47 (ушир.с, 4Н), 3,22 (ушир.с, 4Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,52-3,б5 (м, 1Н), 3,92-4,05 (м, 1Н), б,97 (д, 4=1,52 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=12,00, 7,20 Гц, 1Н), 7,б1 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=13,14, б,32 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н22Е2ЫбО, 425; выявленная, 425; температура плавления 224-227°С.
Соединение 18: (8)-2,3-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 18 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1б, за исключением того, что вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила применяли 2,3,4трифторбензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,82-2,03 (м, 3Н), 2,09-2,28 (м, 1Н), 2,38-2,49 (м, 4Н), 3,24 (ушир.с, 4Н), 3,34-3,45 (м, 3Н), 3,52-3,б3 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), б,88-б,99 (м, 2Н), 7,52-7,б3 (м, 2Н),
10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н22Е2ЫбО, 425; выявленная, 425.
Соединение 19: (8)-2,б-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 19 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1б, за исключением того, что вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила применяли 2,4,бтрифторбензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,83-2,04 (м, 3Н), 2,09-2,2б (м, 1Н), 2,33-2,47 (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 3,37-3,49 (м, 5Н), 3,53-3,бб (м, 1Н), 3,94-4,0б (м, 1Н), б,8б (д, 1=12,б3 Гц, 2Н), б,97 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,б1 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н22Е2ЫбО, 425; выявленная, 425.
Соединение 20: (8)-3,5-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 20 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1б, за исключением того, что вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила применяли 3,4,5трифторбензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,81-2,04 (м, 3Н), 2,11-2,25 (м, 1Н), 2,43 (ушир.с, 4Н), 3,23 (ушир.с, 4Н), 3,34-3,47 (м, 3Н), 3,53-3,б4 (м, 1Н), 3,94-4,01 (м, 1Н), б,98 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,б1 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,б2-7,72 (м, 2Н), 10,43 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н22Е2ЫбО, 425; выявленная, 425.
- 44 020301
Соединение 21: (8)-2-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 21 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 16, за исключением того, что вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила применяли 2,4дифторбензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 1,84-2,01 (м, 3Н), 2,10-2,23 (м, 1Н), 2,36-2,47 (м, 4Н), 3,343,44 (м, 7Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 6,83 (дд, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=14,27, 2,40 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н23ГН5О, 407; выявленная, 407; температура плавления 251-255°С.
Соединение 22: (8)-3-фтор-5-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)пиколинонитрил
Соединение 22 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 16, за исключением того, что вместо 3-хлор-4-фторбензонитрила применяли 3,5дифторпиколинонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 1,83-2,02 (м, 3Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 2,35-2,47 (м, 4Н), 3,343,51 (м, 7Н), 3,52-3,65 (м, 1Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=13,52, 2,15 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н22Г^О, 408; выявленная, 408.
Соединение 23: (8)-3-((4-фенилпиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Гидрохлорид 1-фенилпиперазина (11,9 мг, 0,060 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (0,025 г, 0,102 ммоль) и (§)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин6(5Н)-он (0,014 г, 0,063 ммоль) разбавляли пропионитрилом (0,5 мл) и обрабатывали Э1РЕА (0,017 мл, 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой (1 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в ЭМ8О (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (ацетонитрил-вода, забуференный ИН4НСО3). Фракции концентрировали в вакууме, растворяли в диоксане-воде (1:1, 2 мл) и лиофилизировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,1 мг, 23%).
[М+Н], рассчитанная для С21Н25^О, 364; выявленная, 364.
Соединение 24: (§)-3-((4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 24 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н24Г^О, 382; выявленная, 382.
Соединение 25: (§)-3-((4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 25 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соедине- 45 020301 нию 23.
[М+Н], рассчитанная для Ο^Η^^Θ^ 406; выявленная, 406.
Соединение 26: (8)-3-((4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-те1рагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 26 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для Ο20Η24Ν6Θ, 365; выявленная, 365.
Соединение 27: (8)-3-((бензил(метил)амино)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а]пиразин-6(5Н)-он
О
Соединение 27 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для 019Η22Ν40, 323; выявленная, 323.
Соединение 28: (8)-3 -((4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 28 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для Ο22Η27Ν5Θ2, 394; выявленная, 394.
Соединение 29: (8)-3-((4-м-толилпиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 29 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для Ο22Η27Ν5Θ, 378; выявленная, 378.
Соединение 30: (8)-3-((4-(3-метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 30 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для Ο22Η27Ν5Θ2, 394; выявленная, 394.
Соединение 31: (8)-3-((4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-те1рагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 31 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для Ο22Η27Ν5Θ2, 394; выявленная, 394.
- 46 020301
Соединение 32: (8)-3 -((4-п-толилпиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 32 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С22Н27Ы5О, 378; выявленная, 378.
Соединение 33: (8)-3-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-те1рагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 33 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С19Н23М7О, 366; выявленная, 366.
Соединение 34: (8)-3-((4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 34 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н25Ы5О2, 380; выявленная, 380.
Соединение 35: (8)-3-((4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 35 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н25Ы5О2, 380; выявленная, 380.
Соединение 36: (8)-3-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 36 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н23Б3Ы6О, 433; выявленная, 433.
Соединение 37: (8)-3-((4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 37 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н24ВгЫ5О, 444; выявленная, 444.
Соединение 38: (8)-3-((4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2
- 47 020301
е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 38 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н24ЕЫ5О, 382; выявленная, 382.
Соединение 39: (8)-3-((4-(1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 39 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С22Н25М7О, 404; выявленная, 404.
Соединение 40: (8)-3-((4-(4-йодофинил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 40 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С21Н241М5О, 490; выявленная, 490.
Соединение 41: (8)-3-((4-(бензо[й]оксазол-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 41 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С22Н24Ы6О2, 405; выявленная, 405.
Соединение 42: (8)-3-((4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 42 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С20Н23СШ6О, 399; выявленная, 399.
Соединение 43: (8)-3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
О
Соединение 43 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С20Н24Ы4О2, 353; выявленная, 353.
- 48 020301
Соединение 44: (8)-3-((4-(1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 44 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для ί’|8Η;;Ν80. 367; выявленная, 367.
Соединение 45: (8)-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензоат
Соединение 45 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для ^3Η27Ν503, 422; выявленная, 422.
Соединение 46: (8)-3-((4-(3,5-дифторфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2с]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 46 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для ^ιΗ23Ε2Ν50, 400; выявленная, 400.
Соединение 47: (8)-3-((4-(4-хлор-3-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 47 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для ^ιΗ23ΟΓΝ50, 416; выявленная, 416.
Соединение 48: (8)-3-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 48 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для ^2Η24Γ3Ν50, 432; выявленная, 432.
Соединение 49: (К)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
О
Соединение 49 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 2, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (К)метилпирролидин-2-карбоксилат.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,43 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,18 (ушир.с, 1Н), 3,91-4,06 (м, 1Н), 3,52-3,67 (м, 1Н), 3,40-3,49 (м, 3Н), 3,01 (д,
- 49 020301
1=2,3 Гц, 2Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,43 (ушир.с, 2Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 1,77-2,01 (м, 3Н). [М+Н], рассчитанная для С22Н23СШ4О, 395; выявленная, 395.
Соединение 50: (К)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 50 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (К)метилпирролидин-2-карбоксилат.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 3,89-4,05 (м, 1Н), 3,52-3,66 (м, 1Н), 3,37-3,48 (м, 3Н), 3,10 (ушир.с, 4Н), 2,46 (д, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,07-2,25 (м, 1Н), 1,78-2,04 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н24СШ5О, 398; выявленная, 398.
Соединение 51: (К)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 51 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 3, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (К)метилпирролидин-2-карбоксилат.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,90-4,05 (м, 1Н), 3,51-3,65 (м, 1Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 2,88 (д, 1=10,9 Гц, 2Н), 2,082,25 (м, 1Н), 1,82-2,05 (м, 5Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,48-1,64 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н25СШ4О, 397; выявленная, 397.
Соединение 52: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-3,4-диметил-3,4дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 52 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 2, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат.
Ή ЯМР (хлороформ-б) δ (м.д.): 7,80 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,28-7,33 (м, 4Н), 6,96-7,06 (м, 1Н), 6,01-6,08 (м, 1Н), 4,13 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 3,47-3,58 (м, 1=3,3 Гц, 2Н), 3,18 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,69-2,79 (м, 2Н), 2,55 (ушир.с, 2Н), 1,36 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23СШ4О, 383; выявленная, 383.
Соединение 53: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 53 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 3, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат.
Ή ЯМР (хлороформ-б) δ (м.д.): 7,82-7,94 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 4,13 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 3,48 (ушир.с, 2Н), 3,08 (с, 5Н), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,14 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 1,81 (ушир.с, 4Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н25СШ4О, 385; выявленная, 385.
- 50 020301
Соединение 54: (8)-3,4-диметил-7-((4-фенилпиперидин-1 -ил)метил)-3,4-дигидропиридо [3,2Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 54 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 4-фенилпиперидин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 1,23 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,82 (м, 1=13,89 Гц, 2Н), 2,00 (д, 1=12,88 Гц, 2Н), 2,74-2,85 (м, 1Н), 2,94-3,11 (м, 5Н), 3,47 (т, 1=13,77 Гц, 2Н), 4,22 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,85 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,30 (ушир.с, 1Н), 10,83 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н2^4О, 351; выявленная, 351.
Соединение 55: (8)-3,4-диметил-7-((3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидропиридо[3,2Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 55 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 1-фенилпиперазин-2-он.
Ή ЯМР (хлороформ-6) δ (м.д.): 7,81 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 3Н), 6,93 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,14 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,70 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,26-3,38 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,83 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 1,38 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С20Н23^О2, 366; выявленная, 366.
Соединение 56: (8)-7-((4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-3,4-диметил-3,4-
Соединение 56 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин.
Ή ЯМР (хлороформ-6) δ (м.д.): 8,26 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 6,93-7,05 (м, 3Н), 5,95-6,03 (м, 1Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,14 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,66-2,75 (м, 2Н), 2,48-2,57 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23Е^О, 367; выявленная, 367.
Соединение 57: (8)-3,4-диметил-7-((4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-3,4-
Соединение 57 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 4-фенил-1,2,3,6тетрагидропиридин.
Ή ЯМР (ДМСО-66) δ (м.д.): 10,49 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,17-7,27 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 4,05 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,43 (кв., 1=12,9 Гц, 2Н), 3,02 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,57-2,65 (м, 2Н), 2,47 (ушир.с, 2Н), 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н24^О, 349; выявленная, 349.
- 51 020301
Соединение 58: (8)-7-((4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо [3,2Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 58 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 1-(3-хлорфенил)пиперазин.
Ή ЯМР (хлороформ-й) δ (м.д.): 7,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 7,17 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,897,06 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,45 (ушир.с, 2Н), 3,21 (ушир.с, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 2,60 (ушир.с, 4Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С20Н24СШ5О, 386; выявленная, 386.
Соединение 59: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо [3,2Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 59 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата применяли (8)-метил-2(метиламино)пропаноат, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 1-(4-хлорфенил)пиперазин.
Ή ЯМР (хлороформ-й) δ (м.д.): 7,79 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 6,89-7,02 (м, 1Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 4,13 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 3,45 (ушир.с, 2Н), 3,17 (ушир.с, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 2,60 (ушир.с, 4Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С20Н24СШ5О, 386; выявленная, 386.
Соединение 60: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)метил)-4-изопропил-3 метил-3,4 -дигидропиридо [3,2-Ь] пиразин-2 (1Н)-он
О
Трифенилфосф ит Метаванадат аммония Ρί/С
60В
Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина
Йодид (цианометил )триметилфосфония ϋΙΡΕΑ
Соединение 60А: (8)-метил-6-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)(изопропил)амино)-5-нитроникотинат.
К метил-6-хлор-5-нитроникотинату (1,72 г, 7,94 ммоль) добавляли (8)-этил-2(изопропиламино)пропаноат (2,83 г, 17,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в закрытой пробирке при 90°С в течение 20 ч. Ее охлаждали и разбавляли ЕЮАс (25 мл). Полученный осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (220 г 81О2, гексан:этилацетат 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,12 г, 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ (м.д.): 1,18 (т, 1=1,07 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=6,32 Гц, 3Н), 1,36 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,66 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 3,48-3,62 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 4,03 (кв., 1=6,65 Гц, 1Н), 4,06-4,21
- 52 020301 (м, 2Н), 8,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С15Н21Ы3О6, 340; выявленная, 340.
Соединение 60В: (8)-метил-4-изопропил-3 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,2-Ь]пиразин-7 карбоксилат.
(8)-метил-6-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)(изопропил)амино)-5-нитроникотинат (0,900 г, 2,65 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). К этому раствору добавляли трифенилфосфит (3,0 мг, 9,7 мкмоль), метаванадат аммония (30 мг, 0,265 ммоль) и Р1/С (5 мас.%, 0,120 г). Реакционную смесь гидрировали при 80 фунт/кв.дюйм (551,58 кПа) при 25°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали через небольшой слой целита и слой промывали дихлорметаном (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и кристаллизовали простым этиловым эфиром с получением указанных в заголовке соединений в виде белого твердого вещества (0,658 г, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ (м.д.): 1,33 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,36-1,41 (м, 6Н), 3,90 (с, 3Н), 4,34 (кв., 1=6,65 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С|3Н|-К3О3. 264; выявленная, 264.
Соединение 60С: (8)-7-(гидроксиметил)-4-изопропил-3 -метил-3,4-дигидропиридо [3,2-Ь]пиразин2(1Н)-он.
(8)-метил-4-изопропил-3 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,2-Ь]пиразин-7-карбоксилат (0,649 г, 2,46 ммоль) растворяли в ТНЕ (8 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Одновременно добавляли гидрид натрия (60% суспендированный в минеральном масле, 0,112 г, 2,80 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем ее охлаждали до -50°С и по каплям добавляли ЫА1Н4 (1 Μ в ТНЕ, 9,80 мл, 9,80 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли при (-30)-(-20)°С в течение 1 ч, охлаждали до температуры ниже -50°С и медленно гасили МеОН (5 мл). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и подвергали препаративной ВЭЖХ (1-30% ацетонитрил в воде, забуференный ТЕА) с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (соль ТЕА, 450 мг, 52%).
[М+Н], рассчитанная для С12Н17Ы3О2, 236; выявленная, 236.
Соединение 60: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)метил)-4-изопропил-3 метил-3,4-дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Соединение 60 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению ГО, за исключением того, что вместо (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-она применяли (8)-7-(гидроксиметил)-4-изопропил-3 -метил-3,4дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он, а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 4-(4хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Ή ЯМР (хлороформ-ά) δ (м.д.): 8,33 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,21-7,36 (м, 4Н), 7,04 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,06 (ушир.с, 1Н), 4,64-4,84 (м, 1Н), 4,28 (кв., 1=6,7 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,05-3,27 (м, 2Н), 2,652,79 (м, 2Н), 2,54 (ушир.с, 2Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,33 (м, 6Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н27С1Ы4О, 411; выявленная, 411.
Соединение 61: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-4-изопропил-3 -метил-3,4дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 61 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 60, за исключением того, что вместо 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина применяли 1-(4хлорфенил)пиперазин.
Ή ЯМР (хлороформ-ά) δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,23 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 4,67-4,81 (м, 1Н), 4,28 (кв., 1=6,7 Гц, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,12-3,21 (м, 4Н), 2,542,66 (м, 4Н), 1,37 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,32 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,29 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н28С1Ы5О, 414; выявленная, 414.
Соединение 62: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил)метил)-4-изопропил-3 -метил-3,4дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он
Соединение 62 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 60, за исключением того, что вместо 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина применяли 4-(4хлорфенил)пиперидин.
- 53 020301 1Н ЯМР (хлороформ-ό) δ (м.д.): 8,15 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 4,66-4,82 (м, 1Н), 4,28 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,01 (ушир.с, 2Н), 2,41-2,56 (м, 1Н), 2,08 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 1,57-1,87 (м, 4Н), 1,36 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,29 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для ίνΗ^ίΊΝ,Ο, 413; выявленная, 413.
Соединение 63: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-4-этил-3-метил-3,4дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он
езв
63А
о
о езс
Трифен илфосфит Метаванадат аммония Р1/С
Гидрохлорид 1 -(4-хлорфенил)пиперазина
Йодид (цианометил)триметилфосфония ШРЕА ---------------------------->.
О
Соединение 63А: (8)-метил-2-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)пропаноат. (8)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат (10,0 г, 49,2 ммоль) растворяли в ΤΗΕ (100 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Порционно в течение 2 мин добавляли гидрид натрия (60% суспендированный в минеральном масле, 3,00 г, 75,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С и добавляли ЕН (4,80 мл, 59,5 ммоль). Ей позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение периода 1 ч, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при 70°С в течение 7 суток. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с гексаном (2x70 мл), растертое вещество концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (330 г 8ίΟ2, гексан:этилацетат 19:19:1) с получением указанных в заголовке соединений в виде масла (4,40 г, 39%).
[М+Н], рассчитанная для ϋ11Η21ΝΟ4, 232; выявленная, 232.
Соединение 63В: (8)-метил-2-(этиламино)пропаноат.
(8)-метил-2-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)пропаноат (4,40 г, 19,0 ммоль) растворяли в дихлорметане и обрабатывали ТЕА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным солевым раствором и по каплям добавляли ΝαΟΗ (водн. 50%) до рН 12,5. Его экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде непрозрачной жидкости (1,85 г, 74%).
[М+Н], рассчитанная для Ο6Η13ΝΟ2, 132; выявленная, 132.
Соединение 63С: (8)-метил-6-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)(этил)амино)-5-нитроникотинат.
К метил-6-хлор-5-нитроникотинату (1,30 г, 6,00 ммоль) добавляли (8)-метил-2(этиламино)пропаноат (1,83 г, 14,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в закрытой пробирке при 90°С в течение 1 ч. Ее охлаждали и разбавляли ЕЮАс (25 мл). Полученный осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (220 г 8Ю2, этилацетат в гексане 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,23 г, 66%).
[М+Н], рассчитанная для Ο14Η19Ν3Ο6, 326; выявленная, 326.
Соединение 63Ό: (8)-метил-4-этил-3 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин-7 карбоксилат.
- 54 020301 (8)-метил-6-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)(этил)амино)-5-нитроникотинат (1,22 г, 3,92 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл). К этому раствору добавляли трифенилфосфит (5,0 мг, 16 мкмоль), метаванадат аммония (50,0 мг, 0,427 ммоль) и Р1/С (5 мас.%, 0,200 г). Реакционную смесь гидрировали при 100 фунт/кв.дюйм (689,48 кПа) при 25°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали через небольшой слой целита и слой промывали дихлорметаном (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и кристаллизовали простым этиловым эфиром (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,560 г, 57%).
[М+Н], рассчитанная для С12Н15Ы3О3, 250; выявленная, 250.
Соединение 63Е: (8)-4-этил-7-(гидроксиметил)-3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
(8)-метил-4-этил-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат (0,560 г, 2,25 ммоль) растворяли в ТНР (5 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Одновременно добавляли гидрид натрия (60% суспендированный в минеральном масле, 0,135 г, 3,38 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем ее охлаждали до -50°С и по каплям добавляли Ь1А1Н4 2 М в ТНР, 3,40 мл, 6,80 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли при (-30)-(-20)°С в течение 1 ч, охлаждали до температуры ниже -50°С и медленно гасили МеОН (5 мл). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и подвергали препаративной ВЭЖХ (1-30% ацетонитрил в воде, забуференный ТРА) с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла (соль ТРА, 0,587 мг, 78%).
[М+Н], рассчитанная для СцН15Х3О2, 222; выявленная, 222.
Соединение 63: (8)-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-4-этил-3-метил-3,4дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Соединение 63 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединевместо (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2применяли (8)-4-этил-7-(гидроксиметил)-3 -метил-3,4а вместо 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 4-(4нию ГО, за исключением того, что
е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-она дигидропиридо[3,2-Ь]пиразин-2(1Н)-он, хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Ή ЯМР (хлороформ-й) δ (м.д.): 7,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 7,27-7,34 (м, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 6,06 (ушир.с, 1Н), 4,21 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,98-4,12 (м, 1Н), 3,44-3,61 (м, 2Н), 3,07-3,26 (м, 3Н), 2,75 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,55 (ушир.с, 2Н), 1,36 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н25СШ4О, 397; выявленная, 397.
Соединения 64а и 64Ь: 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)имидазо[1,2а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он и 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)ил)метил)имидазо [1,5-а] пиридо [3,2-е] пиразин-6(5Н)-он
Имидазол
8пС1г-2НгО
«4а
64Ь
Соединение 64А: метил-5-амино-6-(1Н-имидазол-1-ил)никотинат.
Метил-6-хлор-5-нитроникотинат (2,17 г, 10,0 ммоль) растворяли в этилацетате (55 мл) и добавляли имидазол (4,09 г, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и обрабатывали 8пС12-2Н2О (13,5 г, 60,0 ммоль). Ее нагревали до 70°С в течение 2 ч, разбавляли карбонатом калия (насыщ. водн.) и экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
[М+Н], рассчитанная для С10Н10Ы4О2, 219; выявленная, 219.
Соединения 64В1 и 64В2: метил-6-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-
карбоксилат и метил-6-оксо-5,6-дигидроимидазо [ 1,5-а]пиридо [3,2-е]пиразин-3 -карбоксилат.
- 55 020301
Неочищенный метил-5-амино-6-(1Н-имидазол-1-ил)никотинат из указанного выше этапа (макс 10,0 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорбензоле 90 мл и добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ1; 2,43 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытой пробирке при 170°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в простой этиловый эфир:гексан (1:1, 300 мл) и полученное твердое вещество фильтровали и подвергали хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (330 г 8ίΟ2, дихлорметан:метанол 19:1-6:1). Твердое вещество суспендировали в простом этиловом эфире (30 мл), отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,467 г, 19%, смесь стереоизомеров имидазола «2:1).
[М+Н], рассчитанная для СцН^4О3, 245; выявленная, 245.
Соединения 64С1 и 64С2: 3-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он и 3(гидроксиметил)имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он.
Метил-6-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-карбоксилат (0,410 г, 1,68 ммоль) суспендировали в ТНР (20 мл) и одновременно добавляли гидрид натрия (60% суспендированный в минеральном масле, 0,112 г, 2,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до -50°С и по каплям добавляли Ь1А1Н4 (2 Μ в ТНР, 1,7 мл, 3,4 ммоль) в течение 2 мин. Реакционную смесь оставляли при (-30)-(-10)°С в течение 3 ч и еще добавляли Ь1А1Н4 (2 Μ в ТНР, 0,7 мл и 1,0 мл, всего 3,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -60°С и медленно гасили МеОН, нагревали до комнатной температуры и добавляли ТРА и воду до получения прозрачного раствора. Раствор подвергали препаративной ВЭЖХ (1-30% ацетонитрил в воде, забуференный ТРА) с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (147 мг, 40%; смесь стереоизомеров имидазола «2:1).
[М+Н], рассчитанная для С^Дз^Ог, 217; выявленная, 217.
Соединения 64а и 64Ь: 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)имидазо[1,2а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он и 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)ил)метил)имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он.
Соединение 64 получали в виде смеси способом, аналогичным способу, описанному в отношении соединения 1Ό, за исключением того, что вместо (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-она применяли смесь 3-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридо[3,2е]пиразин-6(5Н)-она и 3-(гидроксиметил)имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-она, а вместо 1-(4хлорфенил)пиперазина применяли 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,51-2,53 (м, 2Н), 2,63-2,76 (м, 2Н), 3,12 (ушир.с, 2Н), 3,72 (ушир.с, 2Н), 6,20-6,23 (м, 1Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=1,26 Гц, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С’21Н18С’1^О. 392; выявленная, 392.
Минорный стереоизомер:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,50-2,53 (м, 2Н), 2,63-2,76 (м, 2Н), 3,12 (ушир.с, 2Н), 3,70 (ушир.с, 2Н), 6,20-6,23 (м, 1Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=0,76 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=0,76 Гц, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н18СШ5О, 392; выявленная, 392.
Соединение 65: 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
- 56 020301
Соединение 65А: метил-6-(2-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)-5-нитроникотинат.
К метилпиперидин-2-карбоксилату (5,2 г, 36,92 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (2,0 г, 9,23 ммоль). Вязкую желтую реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч, а затем ей позволяли охлаждаться обратно до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и очищали посредством колоночной хроматографии (220 г 81О2, 20-30% градиент этилацетата в гексане) с выходом указанного в заголовке соединения (2,95 г, 99% выход) в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С14Н17^О6, 324; выявленная, 324.
Соединение 65В: метил-6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3карбоксилат.
Метил-6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-карбоксилат (2,95 г, 9,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). К желтому раствору добавляли метаванадат аммония (20,0 мг, 0,171 ммоль), трифенилфосфит (приблизительно 30 мкл, 0,097 ммоль) и Р1/С (300 мг, 5% мас./мас.). Реакционную смесь помещали под давление газообразного водорода (110 фунт/кв.дюйм (758,42 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в реакционной смеси снижали давление и ее разбавляли дихлорметаном (100 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали через слой целита и промывали горячим дихлорметаном (3x20 мл). Фильтрат концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (1,91 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С13Н15^О3, 262; выявленная, 262.
Соединение 65С: 3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)он.
Метил-6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-карбоксилат (500 мг, 1,91 ммоль) брали в тетрагидрофуране (23 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 114,7 мг, 2,87 ммоль) и перемешивали 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С и добавляли гидрид лития алюминия (2 М в ТНБ, 1,91 мл, 3,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 до -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -60°С и добавляли МеОН (1 мл) с последующей водой (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (300 мл) и воду (200 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (429,4 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С12Н15^О2, 234; выявленная, 234.
Соединение 65: 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он.
3-(Гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (103 мг, 0,41 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к
- 57 020301 перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,б-тетрагидропиридина (94,0 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (31,8 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ (м.д.): 10,47 (с, 1Н), 7,бб (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), б,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), б,18 (с, 1Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 3,84 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,01 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 2,55-2,бб (м, 3Н), 2,44 (ушир.с, 2Н), 1,98-2,09 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 1Н), 1,57-1,70 (м, 1Н), 1,33-1,5б (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н25СШ4О, 409; выявленная, 409.
Соединение бб: 3 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо [1,2а:3 ',2'-е]пиразин-б(баН)-он •С1
3-(Гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-б(баН)-он (100 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (103 мг, 0,41 ммоль) с последующим М-этил-М-изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (94,0 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Твердые вещества собирали с получением указанного в заголовке соединения (б9,9 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ (м.д.): 10,47 (с, 1Н), 7,б5 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), б,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), б,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,34 (д, 1=5,б Гц, 2Н), 3,01-3,17 (м, 4Н), 2,55-2,б5 (м, 1Н), 2,37-2,48 (м, 4Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 1,85 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,б3 (д, 1=12,б Гц, 1Н), 1,32-1,5б (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н2бСШ5О, 412; выявленная, 412.
Соединение б7: 3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2а:3 ',2'-е]пиразин-б(баН)-он •С1
3-(Гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-с]пиразин-б(баН)-он (100 мг, 0,43 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (103 мг, 0,41 ммоль) с последующим Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)пиперидина (95,0 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ВЭЖХ (10-80 МеСЫ/Н2О, забуференный ТЕ А). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом указанного в заголовке соединения (57,3 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ: 13,44 (ушир.с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 9,52 (ушир.с, 1Н), 7,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,3б-7,42 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,0б (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,97 (дд, 1=11,б, 2,8 Гц, 1Н), 3,4б (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,9б-3,07 (м, 2Н), 2,79-2,85 (м, 1Н), 2,б7 (тд, 1=12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,0б-2,10 (м, 1Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 1,72-1,91 (м, 3Н), 1,б4-1,б7 (м, 1Н), 1,33-1,58 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н27С1Ы4О, 411; выявленная, 411.
- 58 020301
Соединение 68: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро5Н-дипиридо [ 1,2-а: 3 ',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
С1 N о
+
68А
Трифенилфосфит Метаванадат аммония Р1/С
ИаН наи-ц .он
68С
С1
Соединение 68А: (8)-метил-6-(2-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)-5-нитроникотинат.
К (8)-метилпиперидин-2-карбоксилату (2,93 г, 20,46 ммоль) аккуратно при перемешивании добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (2,333 г, 10,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и помещали в этилацетат (10 мл). Смесь очищали посредством 8ί02 (330 г, 20-30% ЕА в гексане) с выходом 3,4 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С14Н17^06, 324; выявленная, 324.
Соединение 68В: (8)-метил-6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3карбоксилат.
В бомбе для гидрирования смешивали (8)-метил-6-(2-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)-5нитроникотинат (1,95 г, 6,03 ммоль), трифенилфосфит (0,019 мл, 0,060 ммоль), ванадат аммония (0,056 г, 0,483 ммоль) и платину (5% на углероде, 0,235 г, 0,060 ммоль) в дихлорметане (объем: 30,2 мл) с получением суспензии. Бомбу герметизировали и повышали давление газообразного водорода до 110 фунт/кв.дюйм (758,42 кПа). Реакционную смесь перемешивали при 110 фунт/кв.дюйм (758,42 кПа) 16 ч, снижали давление, разбавляли ЭСМ (100 мл) и кипятили с обратным холодильником 10 мин. Горячую смесь фильтровали через целит и промывали ЭСМ (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с выходом 1,4 г (89%) продукта в виде белого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.
[М+Н], рассчитанная для С13Н15^03, 262; выявленная, 262.
Соединение 68С: (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин6(6аН)-он.
В круглодонной колбе растворяли (8)-метил-6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2а:3',2'-е]пиразин-3-карбоксилат (860 мг, 3,29 ммоль) в тетрагидрофуране (объем: 41 мл) с получением прозрачного раствора. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли NаΗ (197 мг, 4,94 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при ВТ в течение 0,5 ч. Затем полупрозрачный раствор охлаждали до -78°С и добавляли ЬАН в течение 2 мин. Температуру реакции поддерживали от -30 до -20°С в течение 3 ч при перемешивании, затем охлаждали до -78°С. Добавляли метанол (3 мл, газовыделение) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Неочищенный продукт добавляли в 400 мл этилацетата. Добавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через фриттованную среду с удалением желтовато-коричневых твердых веществ, которые выбрасывали. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органические фракции объединяли, однократно промывали насыщенным солевым раствором и сушили сульфатом натрия и концентрировали с выходом 743 мг (97%) продукта в виде белого остатка.
[М+Н], рассчитанная для С12Н15^02, 234; выявленная, 234.
Соединение 68: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро5Н-дипиридо [ 1,2-а: 3 ',2'-е]пиразин-6(6аН)-он.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,429 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (125,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-Ы-изопропилпропан-2-амином
- 59 020301 (225 мкл, 1,3 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (109 мг, 0,472 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОН (3 мл) и водой (»300 мкл), затем фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 2 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (75,1 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,47 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 3,84 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,01 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 2,56-2,66 (м, 3Н), 2,44 (ушир.с, 2Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 1,59-1,68 (м, 1Н), 1,34-1,57 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н25СШ4О, 409; выявленная, 409. тр=201,6°С.
Соединение 69: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
С1 (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,429 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (125,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-И-изопропилпропан-2-амином (225 мкл, 1,3 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (110 мг, 0,472 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОН (3 мл) и водой (»300 мкл), затем фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 2 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (67,3 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,47 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,88-6,95 (м, 2Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,05-3,16 (м, 5Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,38-2,48 (м, 3Н), 2,03 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,77-1,91 (м, 1Н), 1,63 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,33-1,56 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н26СШ5О, 412; выявленная, 412.
Соединение 70: (8)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он •С1 (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,429 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (125,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-И-изопропилпропан-2-амином (225 мкл, 1,3 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4хлорфенил)пиперидина (109 мг, 0,472 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до остатка, затем помещали в 3 мл БМ8О и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22,1 мг, 12,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,46 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,42-4,58 (м, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 2,542,66 (м, 1Н), 1,92-2,08 (м, 3Н), 1,83 (ушир.с, 1Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 1,33-1,66 (м, 6Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н27СШ4О, 411; выявленная, 411.
- 60 020301
Соединение 71: (8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (86,0 мг, 0,369 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (108,0 мг, 0,442 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (193 мкл, 1,1 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил (76 мг, 0,406 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до остатка, затем помещали в 3 мл ΌΜ80 и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (29,7 мг, 20,0%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94-7,04 (м, 3Н), 4,444,55 (м, 1Н), 3,79-3,88 (м, 1Н), 3,35 (ушир.с, 2Н), 3,30 (ушир.с, 4Н), 2,54-2,69 (м, 1Н), 2,45 (ушир.с, 4Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 1,57-1,69 (м, 1Н), 1,32-1,56 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для ^3Η26Ν60, 403; выявленная, 403. МР: 212,2°С.
Соединение 72: (8)-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (89,0 мг, 0,382 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (111,0 мг, 0,458 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (200 мкл, 1,1 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрил (79 мг, 0,420 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до остатка, затем помещали в 3 мл ΌΜ80 и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (54,2 мг, 35,2%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,48 (ушир.с, 1Н), 8,46 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н),
7,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,55-3,70 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,59 (тд, 1=12,6, 2,4 Гц, 1Н), 2,40 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,03 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,84 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,63 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 1,29-1,56 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для ^2Η25Ν70, 404; выявленная, 404.
Соединение 73: (8)-№этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид.
- 61 020301
Способ А.
ϋΙΡΕΑ
Гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол1 -ил)-М,Г1,М’кГ-тетрамет11лурония Гидрохлорид зтиламина
Соединение 73А: (8)-этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил) бензоат.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (400 мг, 1,715 ммоль) суспендировали в пропионитриле (4,3 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (500,0 мг, 2,06 ммоль) с последующим Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амином (898 мкл, 5,1 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли этилэтил-4-(пиперазин-1-ил)бензоат (402 мг, 1,715 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОН (8 мл) и водой (1 мл), затем фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (508 мг, 65,9%) в виде коричневого твердого вещества.
'|| ЯМР (ДМСО-66) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,90-7,01 (м, 3Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,28 (ушир.с, 4Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,40-2,47 (м, 4Н), 2,03 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,33-1,57 (м, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н31Ы5О3, 450; выявленная, 450.
Соединение 73В: (8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота.
(8)-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (152 мг, 0,349 ммоль) брали в диоксане (2 мл) и добавляли ЬЮН (1Н, 2 мл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток помещали в воду (5 мл) и подкисляли (4,5н. НС1) до рН 4. Образовывался белый осадок. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (122,8 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С23Н27Ы5О3, 422; выявленная, 422.
Соединение 73: (8)-Ы-этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид.
(8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (122 мг, 0,29 ммоль) брали в БМБ (2,9 мл). К смеси добавляли Н-этил-Ыизопропилпропан-2-амин (152 мкл, 0,87 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М'М'тетраметилурония (165 мг, 0,434 ммоль) и гидрохлорид этиламина (26,0 мг, 0,318 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (10-80 МеСЫ/Н2О, забуференный ТБА). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 135 мг (85%) продукта в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (ДМСО-66) δ (м.д.): 10,82 (с, 1Н), 9,83 (ушир.с, 1Н), 8,25 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94-7,12 (м, 3Н), 4,59 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 4,27 (ушир.с, 2Н), 3,85-4,10 (м, 3Н), 3,43 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 3,21-3,30 (м, 2Н), 2,95-3,19 (м, 4Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 2,05 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 1,87 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,66 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,31-1,62 (м, 3Н), 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н27Ы5О3, 449; выявленная, 449. МР: 232,6°С.
- 62 020301
Способ В.
73С
Соединение 73: (8)-№этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид.
К суспензии (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)она (800 мг, 3,43 ммоль) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (1000 мг, 4,12 ммоль) и ΌΙΕΆ (1797 мкл, 10,29 ммоль) и №этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (800 мг, 3,43 ммоль)). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до ЯТ и фильтровали. Полученное твердое вещество собирали и суспендировали в ЕЮН (24 мл), нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждали до ЯТ и фильтровали. Полученное вещество промывали ЕЮН с получением белого твердого вещества.
Соединение 74: (8)-№метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
(8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,119 ммоль) брали в ΌΜΡ (0,5 мл). К смеси добавляли гидрохлорид N1((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (34,1 мг, 0,178 ммоль), гидрат 1Нбензо[б][1,2,3]триазол-1-ола (27,2 мг, 0,178 ммоль), 4-метилморфолин (0,065 мл, 0,593 ммоль) и гидрохлорид метиламина (8,01 мг, 0,119 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К перемешиваемому раствору добавляли воду (2 мл) и осадок фильтровали, собирали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (23,8 мг, 46,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,49 (с, 1Н), 8,14 (кв., 1=4,5 Гц, 1Н), 7,58-7,80 (м, 3Н), 6,82-7,04 (м, 3Н), 4,51 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,30-3,51 (м, 3Н), 3,23 (ушир.с, 4Н), 2,74 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,61 (тд, 1=12,7, 2,7 Гц, 1Н), 2,49 (ушир.с, 3Н), 2,04 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=12,1 Гц, 1Н),
1,64 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,33-1,59 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н30^О2, 435; выявленная, 435.
Соединение 75: (8)-№циклопропил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
(8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,119 ммоль) брали в ΌΜΡ (0,5 мл). К смеси добавляли гидрохлорид N1((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (34,1 мг, 0,178 ммоль), гидрат 1Нбензо[б][1,2,3]триазол-1-ола (27,2 мг, 0,178 ммоль), 4-метилморфолин (0,065 мл, 0,593 ммоль) и циклопропанамин (6,77 мг, 0,119 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К перемешиваемому раствору добавляли воду (2 мл) и осадок фильтровали, собирали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (41,2 мг, 75,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,57-7,76 (м, 3Н), 6,80-7,02 (м, 3Н),
- 63 020301
4,50 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,35 (ушир.с, 2Н), 3,22 (ушир.с, 4Н), 2,79 (тд, 1=7,3, 3,9 Гц, 1Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 2,46 (ушир.с, 4Н), 2,03 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,83 (ушир.с, 1Н), 1,64 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,31-1,57 (м, 3Н), 0,61-0,69 (м, 2Н), 0,48-0,56 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н32Ы6О2, 461; выявленная, 461.
Соединение 76: (8)-Ы-изопропил-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид
Йодид (цианометил)триметилфосфония
О1РЕА
76А
ΩΙΡΕΑ
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол1-ил)-Ы ,Ν ,Ν'Ν'-тетраметилурония Пропан-2-амин
76В
Соединение 76А: (8)-этил-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинат.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-с]пиразин-6(6аН)-он (330 мг, 1,415 ммоль) суспендировали в пропионитриле (3,5 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (413,0 мг, 1,70 ммоль) с последующим №этил-И-изопропилпропан-2-амином (741 мкл, 4,2 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли этил-6-(пиперазин-1-ил)никотинат (366 мг, 1,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОН (8 мл) и водой (1 мл), затем фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (567 мг, 89%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-к6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,44-4,56 (м, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,53-3,73 (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,41 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,05 (ушир.с, 1Н), 1,85 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,64 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,34-1,57 (м, 3Н), 1,28 (т, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для СгЩзо^Оз, 451; выявленная, 451.
Соединение 76В: (8)-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотиновая кислота.
Соединение 76В получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 73В, за исключением того, что вместо (8)-этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата применяли (8)-этил-6-(4-((6-оксо6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо [ 1,2-а: 3 ',2'-е]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинат с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С22Н2&Ы6О3, 423; выявленная, 423.
Соединение 76: (8)-Н-изопропил-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид.
(8)-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновую кислоту (75 мг, 0,178 ммоль) брали в ΌΜΡ (0,9 мл). К смеси добавляли Н-этил-Иизопропилпропан-2-амин (93 мкл, 0,53 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'тетраметилурония (101 мг, 0,266 ммоль) и пропан-2-амин (11,5 мг, 0,195 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (10-80 МеС^/НЮ, забуференный ТРА). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 64,8 мг (65%) продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-к6) δ (м.д.): 10,84 (с, 1Н), 9,93 (ушир.с, 1Н), 8,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,02-8,11 (м, 2Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,43-4,63 (м, 3Н), 4,25 (с, 2Н), 4,07 (дд, 1=14,1, 6,6 Гц, 1Н), 3,93-4,02 (м, 1Н), 3,37-3,55 (м, 1Н), 2,96-3,25 (м, 4Н), 2,68 (тд, 1=12,9, 2,5 Гц, 1Н), 2,02-2,11 (м, 1Н), 1,87 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,33-1,72 (м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Н^^О^ 464; выявленная, 464.
- 64 020301
Соединение 77: (8)-Ы-метил-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид (8)-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновую кислоту (75 мг, 0,178 ммоль) брали в ΌΜΕ (0,9 мл). К смеси добавляли Ν-этил-Ыизопропилпропан-2-амин (93 мкл, 0,53 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№№тетраметилурония (101 мг, 0,266 ммоль) и гидрохлорид метиламина (13,2 мг, 0,195 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (10-80 ΜеСN/Н2О, забуференный ТЕА). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 23,8 мг (30%) продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,773,94 (м, 1Н), 3,56 (д, 1=2,3 Гц, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,74 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,53-2,69 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 4Н), 1,99-2,08 (м, 1Н), 1,84 (ушир.с, 1Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 1,31-1,57 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н33Ы7О2, 436; выявленная, 436.
Соединение 78: (8)-Ы-этил-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид (8)-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновую кислоту (75 мг, 0,178 ммоль) брали в ΌΜΕ (0,9 мл). К смеси добавляли Ν-этил-Ыизопропилпропан-2-амин (93 мкл, 0,53 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№№тетраметилурония (101 мг, 0,266 ммоль) и гидрохлорид этиламина (15,9 мг, 0,195 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (10-80 ΜеСN/Н2О, забуференный ТЕА). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 27,4 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,84 (с, 1Н), 10,03 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,35 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,90-7,11 (м, 2Н), 4,40-4,71 (м, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 3,98 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,96-3,57 (м, 8Н), 2,61-2,74 (м, 1Н), 2,08 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 1,87 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,33-1,73 (м, 4Н), 1,11 (т, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н3^7О2, 450; выявленная, 450.
Соединение 79: (8)-Ы-циклопропил-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинамид (8)-6-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)никотиновую кислоту (75 мг, 0,178 ммоль) брали в ΌΜΕ (0,9 мл). К смеси добавляли Ν-этил-Ыизопропилпропан-2-амин (93 мкл, 0,53 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№№тетраметилурония (101 мг, 0,266 ммоль) и циклопропанамин (11,15 мг, 0,195 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (10-80 МеСХ/ШО, забуференный ТЕА). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 41,2 мг (50%) продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,81 (с, 1Н), 9,85 (ушир.с, 1Н), 8,61 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,42-
4,64 (м, 3Н), 4,24 (ушир.с, 2Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,94-3,26 (м, 4Н), 2,75-2,86 (м, 1Н), 2,58-2,73 (м, 1Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 1,87 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,66 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,31-1,61 (м, 3Н), 0,620,73 (м, 2Н), 0,46-0,57 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Н^^О^ 462; выявленная, 462.
- 65 020301
Соединение 80: 7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-4-метил-3,4дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
Йодид (цианометил)триметилфосфония ϋΙΡΕΑ
Гидрохлорид 4-(4-хпорфенил)1,2,3,6-тетра гидропиридина
Трифенипфосфит Метаванадат аммония Р1 /С
Соединение 80А: метил-6-((2-метокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-5-нитроникотинат.
К метил-2-(метиламино)ацетату (1,9 г, 18,47 ммоль) аккуратно при перемешивании при комнатной температуре добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (2,0 г, 9,23 ммоль). Вязкую желтую реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч, а затем позволяли обратно охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке (220 г 81О2, 20-30% градиент этилацетата в гексане) с выходом 2,60 г (99% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для СцН13^О6, 284; выявленная, 284.
Соединение 80В: метил-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат.
Метил-6-((2-метокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-5-нитроникотинат (2,7 г, 9,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). К желтому раствору добавляли метаванадат аммония (30,0 мг, 0,256 ммоль), трифенилфосфит (приблизительно 30 мкл, 0,097 ммоль) и Ρί/С (300 мг, 5% мас./мас.). Реакционную смесь помещали под давление газообразного водорода (110 фунт/кв.дюйм (758,42 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в реакционной смеси снижали давление и ее разбавляли дихлорметаном (100 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали через слой целита и промывали горячим дихлорметаном (3x20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с выходом указанного в заголовке соединения (1,45 г, 68%) в виде белого твердого веще ства.
[М+Н], рассчитанная для С10Нц^О3, 222; выявленная, 222.
Соединение 80С: 7-(гидроксиметил)-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Метил-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат (500 мг, 2,25 ммоль) брали в тетрагидрофуране (25 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 136 мг, 3,40 ммоль) и перемешивали 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С и добавляли гидрид лития алюминия (2 М в ТНЕ, 3,3 мл, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 и -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -60°С и МеОН (1 мл) с последующим добавлением воды (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (300 мл) и воду (200 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (415 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для СуНн^О:, 194; выявленная, 194.
Соединение 80: 7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-4-метил-3,4дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
7-(Гидроксиметил)-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (85,0 мг, 0,44 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (103,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества
- 66 020301 собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (30,2 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 10,51 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,01 (ушир.с, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,60 (ушир.с, 2Н), 2,392,47 (м, 1=7,3 Гц, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С20Н21СШ4О, 369; выявленная, 369.
Соединение 81: 7-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-4-метил-3,4-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-2(1Н)-он •С1
7-(Гидроксиметил)-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (85,0 мг, 0,44 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим Я-этил-Я-изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (104,8 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 10,50 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,10 (ушир.с, 4Н), 2,91 (с, 3Н), 2,46 (ушир.с, 4Н).
[М+Н], рассчитанная для С1дН22СШ5О, 372; выявленная, 372.
Соединение 82: 7-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил)метил)-4-метил-3,4-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-2(1Н)-он •С1
7-(Гидроксиметил)-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (85,0 мг, 0,44 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим Я-этил-Я-изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)пиперидина (104,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (18,1 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 10,49 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,84-2,92 (м, 5Н), 1,98 (т, 1=10,7 Гц, 2Н), 1,66-1,75 (м, 2Н), 1,50-1,64 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С20Н23СШ4О, 371; выявленная, 371.
- 67 020301
Соединение 83: 4-бензил-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-3,4дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
Йодид (цианометил)триметилфосфония ϋΙΡΕΑ
Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина
О
Соединение 83А: метил-6-(бензил(2-этокси-2-оксоэтил)амино)-5-нитроникотинат.
К метил-2-(бензиламино)ацетату (6,0 г, 31,05 ммоль) аккуратно при перемешивании при комнатной температуре добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (2,0 г, 9,23 ммоль). Вязкую желтую реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч, а затем позволяли обратно охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и очищали посредством колоночной хроматографии (220 г 8ίΟ2/20-30% градиент этилацетата в гексане) с выходом указанного в заголовке соединения (3,10 г, 90% выход) в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для €18Η19Ν3Ο6, 374; выявленная, 374.
Соединение 83В: метил-4-бензил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат.
Метил-6-(бензил(2-этокси-2-оксоэтил)амино)-5-нитроникотинат (445 мг г, 1,19 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К желтому раствору добавляли метаванадат аммония (10,0 мг, 0,085 ммоль), трифенилфосфит (приблизительно 10 мкл, 0,032 ммоль) и Р1/С (50 мг, 5% мас./мас.). Реакционную смесь помещали под давление газообразного водорода (75 фунт/кв.дюйм (517,11 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем в реакционной смеси снижалпятили с обри давление и ее разбавляли дихлорметаном (20 мл), затем киатным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали через слой целита и промывали горячим дихлорметаном (3x10 мл). Фильтрат концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (250 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для ^6Η15Ν3Ο3, 298; выявленная, 298.
Соединение 83С: 4-бензил-7 -(гидроксиметил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Метил-4-бензил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат (600 мг, 2,02 ммоль) брали в тетрагидрофуране (25 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 121 мг, 3,03 ммоль) и перемешивали 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли гидрид лития алюминия (3 мл, 2 Μ в ΤΗΕ). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 и -10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и МеОН (1 мл) с последующим добавлением воды (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (200 мл) и воду (100 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для ^5Η15Ν3Ο2, 270; выявленная, 270.
Соединение 83: 4-бензил-7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-3,4дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
4-Бензил-7-(гидроксиметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (100 мг, 0,37 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемеши
- 68 020301 ваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (104,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (45,3 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,57 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,23-7,41 (м, 7Н), 7,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,03 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 2,58-2,65 (м, 2Н), 2,44 (ушир.с, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н25С1^О, 445; выявленная, 445.
Соединение 84: 4-бензил-7 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-2(1Н)-он
4-Бензил-7-(гидроксиметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (100 мг, 0,37 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (104,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (66,6 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,57 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=4,5 Гц, 4Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 3,07-3,15 (м, 4Н), 2,44-2,49 (м, 4Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н26С1^О, 448; выявленная, 448.
Соединение 85: 4-бензил-7-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-3,4-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-он
4-Бензил-7-(гидроксиметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (100 мг, 0,37 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)пиперидина (104,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (69,9 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,56 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 6Н), 7,23-7,30 (м, 3Н), 7,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 2,89 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 1,99 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,67-1,78 (м, 2Н), 1,48-1,66 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для СцН15С12^ 447; выявленная, 447.
- 69 020301
Соединение 86: 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-6а,7,9,10тетрагидропиридо [3,2-е][1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-6(5Н)-он
Йодид (цианометил)триметилфосфония И1РЕА
Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетра гидропиридина
Трифенилфосфит Метаванадат аммония Ρί/С
Соединение 86А: этил-4-(5-(метоксикарбонил)-3-нитропиридин-2-ил)тиоморфолин-3-карбоксилат.
К этилтиоморфолин-3-карбоксилату (2,0 г, 11,41 ммоль) аккуратно при перемешивании при комнатной температуре добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (1,1 г, 5,10 ммоль). Вязкую желтую реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч, а затем позволяли обратно охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и очищали посредством колоночной хроматографии (220 г 81О2, 20-30% градиент этилацетата в гексане) с выходом указанного в заголовке соединения (1,71 г, 95%) в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С15Н18^О68, 356; выявленная, 356.
Соединение 86В: метил-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3карбоксилат.
Этил-4-(5-(метоксикарбонил)-3-нитропиридин-2-ил)тиоморфолин-3-карбоксилат (600 мг г, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К желтому раствору добавляли метаванадат аммония (10,0 мг, 0,085 ммоль), трифенилфосфит (приблизительно 10 мкл, 0,032 ммоль) и Р(/С (50 мг, 5% мас./мас.). Реакционную смесь помещали под давление газообразного водорода (110 фунт/кв.дюйм (758,42 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в реакционной смеси снижали давление и ее разбавляли дихлорметаном (20 мл), после чего кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали через слой целита и промывали горячим дихлорметаном (3x10 мл). Фильтрат концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (452 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С12Н13^О38, 280; выявленная, 280.
Соединение 86С: 3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин6(5Н)-он.
Метил-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-карбоксилат (386 мг, 1,38 ммоль) брали в тетрагидрофуране (25 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли NаΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 121 мг, 3,03 ммоль) и перемешивали 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли гидрид лития алюминия (3 мл, 2 Μ в ТНР). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 до -10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь обратно охлаждали до -78°С и МеОН (1 мл) с последующим добавлением воды (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (200 мл) и вода (100 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (497 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для СцН1^3О28, 252; выявленная, 252.
Соединение 86: 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-6а,7,9,10тетрагидропиридо [3,2-е][1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-6(5Н)-он.
3-(Гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). За
- 70 020301 тем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,б-тетрагидропиридина (104,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Твердые вещества собирали с получением указанного в заголовке соединения (79,5 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ (м.д.): 10,бб (с, 1Н), 7,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), б,18 (ушир.с, 1Н), 4,88 (дт, 1=13,б, 2,7 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=10,б, 3,0 Гц, 1Н), 3,43 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 2,98-3,07 (м, 3Н), 2,бб-2,83 (м, 3Н), 2,58-2,б5 (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н23СШ4О8, 427; выявленная, 427.
Соединение 87: 3 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-ба,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-б(5Н)-он •С1
3-(Гидроксиметил)-ба,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-б(5Н)-он (Соединение 8бС; 100 мг, 0,3б ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 1-(4хлорфенил)пиперазина (104,9 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Твердые вещества собирали с получением указанного в заголовке соединения (8б,1 мг, 5б%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ: 10,бб (с, 1Н), 7,б9 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,1б-7,2б (м, 2Н), 7,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), б,8б-б,9б (м, 2Н), 4,88 (дт, 1=13,б, 2,7 Гц, 1Н), 4,2б (дд, 1=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,07-3,1б (м, 4Н), 3,02 (тд, 1=12,8, 2,3 Гц, 1Н), 2,б5-2,83 (м, 3Н), 2,43-2,48 (м, 5Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н24СШ5О8, 430; выявленная, 430.
Соединение 88: 3 -((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил)метил)-ба,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-б(5Н)-он •С1
3-(Гидроксиметил)-ба,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-б(5Н)-он (соединение 8бС; 100 мг, 0,3б ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (123,0 мг, 0,51 ммоль) с последующим Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амином (180 мкл, 1,03 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 4-(4хлорфенил)пиперидина (104,5 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (3 мл) и фильтровали. Твердые вещества собирали и кипятили с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали обратно до комнатной температуры и фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8б,1 мг, 5б%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ (м.д.): 10,44-10,83 (м, 1Н), 7,б8 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), б,99 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,83-4,91 (м, 1Н), 4,22-4,29 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 2,9б-3,07 (м, 1Н), 2,83-2,94 (м, 2Н), 2,б5-2,83 (м, 3Н), 2,39-2,48 (м, 1Н), 1,91-2,0б (м, 2Н), 1,бб-1,78 (м, 2Н), 1,49-1,бб (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н25СШ4О8, 429; выявленная, 429.
- 71 020301
Соединение 89: (К)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1) Карбонат калия
-
2) Трифенилфосфит Метаванадат аммония Р1/С
Йодид (цианометил)триметилфосфония ϋΙΡΕΑ
6-(пиперазин-1 -ил)никотинонитрил
Соединение 89А: (К)-метил-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3а] пиразин-3 -карбоксилат.
К суспензии (К)-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты (1,009 г, 6,86 ммоль) в ТНР добавляли метил6-хлор-5-нитроникотинат (1,35 г, 6,23 ммоль) и карбонат калия (2,58 г, 18,70 ммоль). Суспензию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Неочищенному оранжевому раствору позволяли охлаждаться до КТ и фильтровали через слой целита, который промывали ЭСМ (50 мл) и переносили в бомбу для гидрирования. К раствору добавляли трифенилфосфит (0,019 мл, 0,061 ммоль), платину (0,238 г, 0,061 ммоль) и метаванадат аммония. Сосуд герметизировали и повышали давление до 140 фунт/кв.дюйм (965,27 кПа) при перемешивании в течение 24 ч при комнатной температуре. В сосуде снижали давление и смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячую смесь фильтровали через целит и концентрировали с выходом 887 мг (52%) продукта в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С12Н13Ы3О38, 280; выявленная, 280.
Соединение 89В: (К)-3 -(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2-е] [ 1,4]тиазино [4,3 а]пиразин-6(5Н)-он.
(К)-метил-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-карбоксилат (887 мг, 3,18 ммоль) брали в тетрагидрофуране (40 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли №Н (191 мг, 4,76 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С и добавляли гидрид лития алюминия (4,76 мл, 2 М в ТНР). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 до -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли метанол (5 мл) с последующей водой (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (400 мл) и воду (100 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Фильтрат собирали. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали с выходом 710,8 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для СцН13Ы3О28, 252; выявленная, 252.
Соединение 89: (К)-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил.
(К)-3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-те1рагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-6(5Н)-он (80,0 мг, 0,318 ммоль) суспендировали в пропионитриле (0,8 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (93,0 мг, 0,382 ммоль) с последующим П-этил-П-изопропилпропан-2-амином (167 мкл, 0,955 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрил (59,9 мг, 0,318 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли для осаждения на 48 ч. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг, 40,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-й) δ (м.д.): 8,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1-1,8 Гц, 2Н), 7,62 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц,
- 72 020301
1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 6,60 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,06 (дт, 1=13,6, 2,8 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 1=10,4, 3,3 Гц, 1Н), 3,70 (ушир.с, 4Н), 3,45 (ушир.с, 2Н), 3,15 (тд, 1=12,9, 2,3 Гц, 1Н), 3,00 (тд, 1=12,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,78-2,94 (м, 2Н), 2,54 (ушир.с, 4Н), 2,40 (дд, 1=13,6, 1,5 Гц, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23Ы7О8, 422; выявленная, 422.
Соединение 90: (К)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил (К)-3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-6(5Н)-он (80,0 мг, 0,318 ммоль) суспендировали в пропионитриле (0,8 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (93,0 мг, 0,382 ммоль) с последующим Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амином (167 мкл, 0,955 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил (59,6 мг, 0,318 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли для осаждения на 48 ч. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (36,0 мг, 26,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-ά) δ (м.д.): 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,79 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,44-7,60 (м, 2Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 6,76-6,91 (м, 2Н), 5,05 (дт, 1=13,6, 2,7 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 1=10,7, 3,2 Гц, 1Н), 3,27-3,63 (м, 6Н), 3,15 (тд, 1=12,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,00 (тд, 1=12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,77-2,93 (м, 2Н), 2,59 (ушир.с, 4Н), 2,34-2,45 (м, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н24Ы6О8, 421; выявленная, 421.
Соединение 91: (К)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-6а,7,9,10тетрагидропиридо [3,2-е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-6(5Н)-он •С1
К суспензии (К)-3 -(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2-е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин6(5Н)-она (70 мг, 0,279 ммоль) в пропиононитриле (объем: 696 мкл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (81 мг, 0,334 ммоль), Э1ЕА (146 мкл, 0,836 ммоль) и в заключение гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (64,1 мг, 0,279 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 12 ч. Охлаждали до КТ и концентрировали до коричневого остатка, который обрабатывали МеОН (5 мл). Осадок фильтровали, твердые вещества собирали, помещали в Е1ОН (15 мл) и кипятили с обратным холодильником 2 ч. Позволяли осаждаться при КТ ОЫ. Фильтровали, сушили в вакууме и получали 75,6 мг (63,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-ά) δ (м.д.): 7,80 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,66 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=3,8 Гц, 5Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 6,02-6,09 (м, 1Н), 5,06 (ддд, 1-13,5, 2,8, 2,7 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=10,5, 3,2 Гц, 1Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,10-3,26 (м, 3Н), 3,00 (тд, 1=12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,85-2,92 (м, 1Н), 2,75 (ушир.с, 2Н), 2,56 (ушир.с, 2Н), 2,35-2,44 (м, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н23С1Ы4О8, 427; выявленная, 427.
- 73 020301
Соединение 92: (К)-№этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
1) Гидрохлорид Ы1-((этилимино)метилен)-МЗ,№диметилпропан-1,3-диамина
Гидрат 1 Н-бензо[4][ 1,2,3]триазол-1 -ола ------------------------------------>.
2) Гидрохлорид этила мина
4-метилморфолин
Соединение 92А: (К)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензоат.
К суспензии (К)-3 -(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2-е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин6(5Н)-она (333 мг, 1,325 ммоль) в пропиононитриле (3313 мкл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (386 мг, 1,590 ммоль) и ОГРЕА (694 мкл, 3,98 ммоль) и в заключение этил-4(пиперазин-1-ил)бензоат (310 мг, 1,325 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Εΐ0Η (8 мл) и водой (1 мл), затем фильтровали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (508 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для ^^29^038, 468; выявленная, 468.
Соединение 92В: (К)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота.
(К)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (180 мг, 0,385 ммоль) брали в диоксане (2081 мкл) и добавляли Ε10Η (1н., 2310 мкл, 2,310 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток помещали в воду (5 мл) и подкисляли (4,5н. Ηί'Ί) до рН 4. Образовывался желтовато-коричневый осадок, который фильтровали и твердые вещества собирали, сушили и определяли как продукт (166 мг, 98%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для ^2Η25Ν5038, 440; выявленная, 440.
Соединение 92: (К)-№этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(К)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,114 ммоль), гидрохлорид Ν1((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (32,7 мг, 0,171 ммоль), гидрат 1Нбензо[б][1,2,3]триазол-1-ола (26,1 мг, 0,171 ммоль) и ΌΜΡ (объем: 0,5 мл) перемешивали вместе с получением желтого раствора. Добавляли гидрохлорид этиламина (9,28 мг, 0,114 ммоль) и 4-метилморфолин (0,065 мл, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (12,0 мг, 22,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (хлороформ-б) δ (м.д.): 7,79 (с, 1Н), 7,68 (д, 6=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 6,85-7,00 (м, 3Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,06 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 1=10,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,39-3,54 (м, 4Н), 3,30 (ушир.с, 4Н), 3,15 (тд, 1=12,9, 2,3 Гц, 1Н), 3,00 (ушир.с, 1Н), 2,87 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 2,60 (ушир.с, 4Н), 2,42 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для ^4Η30Ν6028, 467; выявленная, 467. МР: 288,9°С.
- 74 020301
Соединение 93: 3 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,9,10-тетрагидро [ 1,4]оксазино [4,3 а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он
2) Трифенилфосфит Метаванадат аммония Р1/С
Йодид (цианометил)триметилфосфония
ΡΙΡΕΑ
-(4-хлорфенил)пиперазин
Соединение 93А: метил-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидро[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3карбоксилат.
К суспензии метилморфолин-3-карбоксилата (2,0 г, 13,78 ммоль) в ТНЕ добавляли метилметил-6хлор-5-нитроникотинат (2,71 г, 12,53 ммоль) и карбонат калия (5,19 г, 37,6 ммоль). Суспензию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Неочищенному оранжевому раствору позволяли охлаждаться до ЯТ и фильтровали через слой целита, который промывали БСМ (50 мл) и переносили в бомбу для гидрирования. К раствору добавляли трифенилфосфит (0,039 мл, 0,125 ммоль), платину (5%, 0,489 г, 0,125 ммоль) и метаванадат аммония (0,117 г, 1,0 ммоль). Сосуд герметизировали и повышали давление до 140 фунт/кв.дюйм (965,27 кПа) при перемешивании в течение 24 ч при комнатной температуре. В сосуде снижали давление и смесь разбавляли БСМ (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячую смесь фильтровали через целит и концентрировали с выходом 1,98 г (60%) продукта в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С12Н13Л3О4, 264; выявленная, 264.
Соединение 93В: 3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидро[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3,2-е]пиразин6(5Н)-он.
Метил-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидро[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-карбоксилат (1000 мг, 3,80 ммоль) брали в тетрагидрофуране (47 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли №Н (228 мг, 5,70 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С и добавляли гидрид лития алюминия (11,4 мл, 1 М в ТНЕ). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 до -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли метанол (3 мл) с последующей водой (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (400 мл) и воду (100 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Фильтрат собирали. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали с выходом 657 мг (73,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для СцН13Ы3О3, 236; выявленная, 236.
Соединение 93: 3 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,9,10-тетрагидро [ 1,4]оксазино [4,3 а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он.
К суспензии 3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидро[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3,2-е]пиразин6(5Н)-она (73,2 мг, 0,311 ммоль) в пропиононитриле (778 мкл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (91 мг, 0,373 ммоль) и БГРЕА (163 мкл, 0,934 ммоль) и в заключение 1-(4хлорфенил)пиперазин (61,2 мг, 0,311 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч. Неочищенный продукт охлаждали до ЯТ и оставляли для осаждения на 16 ч, затем обрабатывали МеОН (5 мл). Осадок собирали и кипятили с обратным холодильником в Е!ОН (15 мл) 2 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (75,6 мг, 58,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-б) δ (м.д.): 7,82 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 6,77-6,89 (м, 2Н), 4,41 (дд, 1=11,5, 3,7 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 1=13,3, 1,6 Гц, 1Н), 3,95-4,12 (м, 2Н),
- 75 020301
3,59-3,75 (м, 2Н), 3,46 (ушир.с, 2Н), 3,16 (ушир.с, 4Н), 2,94-3,06 (м, 1Н), 2,60 (ушир.с, 4Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н24СШ5О2, 414; выявленная, 414.
Соединение 94: 7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-4-изопропил-3,4дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он
О η2ν^Λ0.
Н-С1
Уксусная кислота
Ацетон
Триацетоксиборгидрид натрия
Йодид (цианометил)триметилфосфония ЙРЕА
Г идрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина
Соединение 94А: этил-2-(изопропиламино)ацетат.
К суспензии гидрохлорида этил-2-аминоацетата (20 г, 143,28 ммоль) в ТНР (400 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (20 мл) с последующим ацетоном (11,59 мл, 151,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. В течение 1 ч добавляли триацетоксиборогидрид натрия (60,73 г, 286,56 ммоль). Реакционную смесь медленно выливали в энергично перемешиваемую двухфазную смесь воды (300 мл) и этилацетата (800 мл). рН водного слоя доводили до рН 13 с использованием раствора 50% (масса) №1ОН. Смесь перемешивали 30 мин и выливали в делительную воронку. Органический слой собирали и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (17,6 г, 85%) в виде полупрозрачного масла, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
[М+Н], рассчитанная для С7Н^О2, 146; выявленная, 146.
Соединение 94В: метил-6-((2-этокси-2-оксоэтил)(изопропил)амино)-5-нитроникотинат.
К этил-2-(изопропиламино)ацетату (5,0 г, 34,5 ммоль) аккуратно при перемешивании при комнатной температуре добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (2 г, 9,23 ммоль). Вязкую желтую реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч, а затем позволяли обратно охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и очищали посредством колоночной хроматографии (220 г 81О2, 20-30% градиент этилацетата в гексане) с выходом указанного в заголовке соединения (2,39 г, 83%) в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С14Н19^Об, 326; выявленная, 326.
Соединение 94С: метил-4-изопропил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7карбоксилат.
Метил-6-((2-этокси-2-оксоэтил)(изопропил)амино)-5-нитроникотинат (2,39 г, 7,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). К желтому раствору добавляли метаванадат аммония (15,0 мг, 1,13 ммоль), трифенилфосфит (приблизительно 10 мкл, 0,032 ммоль) и Р1/С (240 мг, 5% мас./мас.). Реакционную смесь помещали под давление газообразного водорода (110 фунт/кв.дюйм (758,42 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в реакционной смеси снижали давление и ее разбавляли дихлорметаном (80 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали через слой целита и промывали горячим дихлорметаном (3x20 мл). Фильтрат концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (1,70 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С|2Н|^зОз· 250; выявленная, 250.
Соединение 94Ό: 7-(гидроксиметил)-4-изопропил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Метил-4-изопропил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат (1,3 г, 5,45
- 76 020301 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (68 мл). Белую суспензию охлаждали до 0°С и добавляли №1Н (60% дисперсия в минеральном масле, 0,327 г, 8,17 ммоль). Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и оставляли перемешиваться при КТ в течение 0,5 ч. Затем раствор охлаждали до -78°С и в течение двух мин добавляли Ь1А1Н4. Поддерживали температуру от -30 до -20°С. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выливали в этилацетат (400 мл) и воду (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через фриттованную среду с удалением желтовато-коричневых твердых веществ. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органические фракции объединяли, однократно промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали до указанного в заголовке соединение (1,10 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для СцН15Я3О2, 222; выявленная, 222.
Соединение 94: 7-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-4-изопропил-3,4дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
7-(Гидроксиметил)-4-изопропил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (100 мг, 0,452 ммоль) брали в виде суспензии в пропиононитриле (1 мл). Затем добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (132 мг, 0,542 ммоль) с последующим Э1РЕА (0,237 мл, 1,356 ммоль). Затем к перемешиваемой белой суспензии добавляли гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (114 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до остатка, затем помещали в 3 мл ЭМ8О и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (46,9 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 10,50 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,18 (ушир.с, 1Н), 4,76-4,87 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,01 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,43 (ушир.с, 2Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н25С1Я4О, 397; выявленная, 397.
Соединение 95: 7-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-4-изопропил-3,4-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-2(1Н)-он.
•С1
7-(Гидроксиметил)-4-изопропил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (100 мг, 0,452 ммоль) взвешивали в пробирке и брали в виде суспензии в пропиононитриле (1 мл). Затем добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (132 мг, 0,542 ммоль) с последующим Э1ЕА (0,237 мл, 1,356 ммоль). Затем к перемешиваемой белой суспензии добавляли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (116 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до остатка, затем помещали в ЭМ8О (3 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (46,6 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 10,49 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 4,74-4,87 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,33 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,01-3,15 (м, 4Н), 2,412,48 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н26СШ5О, 400; выявленная, 400.
Соединение 96: 7-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-4-изопропил-3,4-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-2(1Н)-он.
•С1
7-(Гидроксиметил)-4-изопропил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (100 мг, 0,452 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1 мл). К нему добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (132 мг, 0,542 ммоль) с последующим Э1ЕА (0,237 мл, 1,356 ммоль) и гидрохлоридом 4-(4хлорфенил)пиперидина (115 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до остатка, затем помещали в ЭМ8О (3 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твер
- 77 020301 дого вещества. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (28,3 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,49 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,18-7,29 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,32 (д, 1=12,9 Гц, 3Н), 2,88 (д, 1=11,1 Гц, 2Н), 1,872,07 (м, 2Н), 1,65-1,77 (м, 2Н), 1,57 (дд, 1=12,4, 3,3 Гц, 2Н), 1,10 (д, 6Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н27СШ40, 399; выявленная, 399.
Соединение 97: 7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н,9Н2,4а,5,9-тетраазафенантрен-10-он
Соединение 97А: 2-трет-бутиловый эфир 7-метиловый эфир 10-оксо-1,3,4,9,10,10а-гексагидро2,4а,5,9-тетраазафенантрен-2,7-дикарбоновой кислоты.
К суспензии 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (1169 мг, 5,08 ммоль) в ТНЕ (46 мл) добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (1000 мг, 4,62 ммоль) и К2С03 (638 мг, 4,62 ммоль). Суспензию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Целит промывали ЭСМ (50 мл) и органические части объединяли. Раствор помещали в бомбу для гидрирования, затем обрабатывали трифенилфосфитом (0,015 мл, 0,048 ммоль), ванадатом аммония (44 мг, 0,380 ммоль) и платиной (1,853 г, 0,475 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и проводили повышение давления с использованием газообразного водорода (150 фунт/кв.дюйм (1,03 МПа)) в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячую смесь фильтровали через целит, промывали ЭСМ (50 мл), и концентрировали до 1,65 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С17Н22Ы405, 363; выявленная, 363.
Соединение 97В: трет-бутиловый эфир 7-гидроксиметил-10-оксо-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,4а,5,9тетраазафенантрен-2-карбоновой кислоты.
2-трет-Бутиловый эфир 7-метиловый эфир 10-оксо-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,4а,5,9тетраазафенантрен-2,7-дикарбоновой кислоты (545 мг, 1,504 ммоль) брали в тетрагидрофуране (18 мл) в инертной среде. К перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляли NаΗ (90 мг, 2,26 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С и добавляли гидрид лития алюминия (2,26 мл, 2 М в ТНЕ). Реакционную смесь перемеши
- 78 020301 вали при температуре от -20 до -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -60°С и МеОН (5 мл) с последующим добавлением воды (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливали в этилацетат (400 мл) и воду (100 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через фриттованную среду. Фильтрат собирали. Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1x100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали до 429,4 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С16Н22Ы4О4, 335; выявленная, 335.
Соединение 97С: трет-бутиловый эфир 7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-10-оксо1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,4а,5,9-тетраазафенантрен-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 7-гидроксиметил-10-оксо-1,3,4,9,10,10а-гексагидро-2,4а,5,9тетраазафенантрен-2-карбоновой кислоты (22,0 мг, 0,598 ммоль) суспендировали в пропионитриле (1,5 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (174,0 мг, 0,718 ммоль) с последующим Ν-этилN-изопропилпропан-2-амином (313 мкл, 1,794 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина (139 мг, 0,598 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали на колонке с силикагелем (24 г, 25% ТНЕ в этилацетате). Фракции объединяли и концентрировали с получением 250,9 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества с 80% чистотой.
[М+Н], рассчитанная для С26Н33СШ6О3, 513; выявленная, 513.
Соединение 97Ό: 7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н,9Н-2,4а,5,9тетраазафенантрен-10-он.
трет-Бутиловый эфир 7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-10-оксо-1,3,4,9,10,10а-гексагидро2,4а,5,9-тетраазафенантрен-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,487 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и концентрировали до остатка. Остаток растворяли в ΌΜΕ и очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17,8 мг, 8,8%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,68 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,14-7,30 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 4,33 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=11,0, 3,4 Гц, 1Н), 3,45 (дд, 1=12,5, 2,9 Гц, 4Н), 3,32-3,36 (м, 4Н), 3,16 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,06-3,13 (м, 4Н), 2,72-2,87 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н33СШ6О3, 413; выявленная, 413.
Соединение 97: 7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н,9Н2,4а,5,9-тетраазафенантрен-10-он.
К раствору 7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н,9Н-2,4а,5,9тетраазафенантрен-10-она (139 мг, 0,337 ммоль) в ΌΜΕ (3,4 мл), охлажденному до 0°С, добавляли карбонат калия (233 мг, 1,683 ммоль) и метилиодид (2 М в ТНЕ, 0,168 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и фильтровали через целит. Фильтрат очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции объединяли и концентрировали до осаждения белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, 3,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,59 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,15-7,28 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,85-6,97 (м, 2Н), 4,17-4,30 (м, 1Н), 3,88 (дд, 1=10,6, 3,3 Гц, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,14-3,20 (м, 1Н), 3,063,14 (м, 4Н), 2,84 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,74 (тд, 1=12,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,44-2,48 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 1,91-2,02 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н27СШ6О, 427; выявленная, 427.
Соединение 98: (К)-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
В пробирку, снабженную магнитной мешалкой, помещали (К)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,114 ммоль), взятую в ΌΜΕ (1,14 мл). К смеси добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (59 мкл, 0,34 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (64,9 мг, 0,171 ммоль) и гидрохлорид метиламина (8,45 мг, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
- 79 020301
Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 25,1 мг (49%) продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-6) δ: 8,37 (ушир.с, 1Н), 7,58-7,89 (м, 3Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 6,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,07 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,06 (дт, 1=13,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=10,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 3,36 (ушир.с, 4Н), 3,08-3,24 (м, 1Н), 2,56-3,08 (м, 8Н), 2,40 (дд, 1=13,5, 1,1 Гц, 1Н), 1,74 (ушир.с, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н28Н5О28, 453; выявленная, 453.
Соединение 99: (К)-№циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
В пробирку, снабженную магнитной мешалкой, помещали (К)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,114 ммоль), взятую в ΌΜΕ (1,14 мл). К смеси добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (59 мкл, 0,34 ммоль), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№№-тетраметилурония (64,9 мг, 0,171 ммоль) и циклопропанамин (9,16 мкл, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (55-90% ацетонитрил в воде, бикарбонатный аммонийный буфер). Фракции собирали и лиофилизировали с выходом 25,1 мг (49%) продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-6) δ: 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 6,85 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,05 (ддд, 1=13,5, 2,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=10,4, 3,5 Гц, 1Н), 3,53 (ушир.с, 2Н), 3,34 (ушир.с, 4Н), 3,14 (тд, 1=12,9, 2,3 Гц, 1Н), 2,99 (тд, 1=12,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,78-2,93 (м, 3Н), 2,68 (ушир.с, 4Н), 2,39 (дд, 1=13,6, 1,3 Гц, 1Н), 0,80-0,90 (м, 2Н), 0,54-0,67 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н28Н5О28, 479; выявленная, 479.
Соединение 100: 6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидро[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
3-(Гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидро[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он (70,0 мг, 0,298 ммоль) суспендировали в пропионитриле (0,74 мл) и добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (87,0 мг, 0,357 ммоль) с последующим №этил-№изопропилпропан-2-амином (115 мкл, 0,893 ммоль). Затем к перемешиваемой смеси добавляли 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрил (56,0 мг, 0,298 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли для осаждения на 48 ч. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (72,5 мг, 60,1%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (хлороформ-6) δ: 8,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 6,59 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=11,5, 3,7 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 1=13,3, 1,6 Гц, 1Н), 3,95-4,12 (м, 2Н), 3,58-3,80 (м, 6Н), 3,45 (с, 2Н), 2,92-3,08 (м, 1Н), 2,53 (ушир.с, 4Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23^О2, 406; выявленная, 406.
Соединение 101: (8)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензоат
Соединение 101 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 23.
[М+Н], рассчитанная для С24Н29^О3, 436; выявленная, 436,1.
- 80 020301
Соединение 102: (8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Т рифенилфосфит Метаванадат аммония Р1/С
Гидрохлорид 1 -(4-цианофенил)пиперазина
Йодид (цианометил)триметилфосфония ϋΙΡΕΑ
Соединение 102А: (8)-метил-6-(2-(метоксикарбонил)азетидин-1-ил)-5-нитроникотинат.
Гидрохлорид (8)-метилазетидин-2-карбоксилата (1 г, 6,60 ммоль) разбавляли тетрагидрофураном (объем: 20 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,919 мл, 6,60 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали и периодически обрабатывали ультразвуком до получения высокодисперсной суспензии. Ее перемешивали в течение 1 ч и фильтровали через небольшую порцию целита. Порцию хорошо промывали ТНБ (20 мл) и объединенные фильтрат и смывы обрабатывали метил-6-хлор-5нитроникотинатом (0,714 г, 3,30 ммоль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и недолго нагревали (5 мин) до 80°С. ЬСМ8 продемонстрировала полное преобразование. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (10 мл) и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (80 г 81О2, 20-30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8)-метил-6(2-(метоксикарбонил)азетидин-1-ил)-5-нитроникотината (0,90 г, 3,05 ммоль, 92% выход) в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С12Н13^Об, 295; выявленная, 295.
Соединение 102В: (8)-метил-6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3карбоксилат.
(8)-метил-6-(2-(метоксикарбонил)азетидин-1-ил)-5-нитроникотинат (0,90 г, 3,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (объем: 15,24 мл) и к этому раствору добавляли трифенилфосфит (9,46 мг, 0,030 ммоль), метаванадат аммония (0,021 г, 0,183 ммоль) и Р1/С (5 мас.%) (0,119 г, 0,030 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при 100 фунт/кв.дюйм (689,48 кПа) при 25°С в течение 2 ч. ЬСМ8 продемонстрировала полное преобразование исходного вещества в соответствующий амин, но продукт реакции образования цикла не наблюдали. Реакционную смесь фильтровали через небольшую порцию целита и порцию и осадок хорошо промывали дихлорметаном (30 мл) и метанолом (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме (ЬС: СК1) и растворяли в АсОН (5 мл) (ЬС: АА-й). Этот раствор нагревали до 80°С в течение 5 мин (ЬСМ8 - АА-90С-5 мин - полное преобразование до желаемого продукта) и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали простым этиловым эфиром (20 мл) и обрабатывали ультразвуком до получения высокодисперсной суспензии. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением (8)-метил-6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-карбоксилата (0,5840, 2,504 ммоль, 82% выход) в виде светло-розового твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для СпНп^О^ 234; выявленная, 234.
Соединение 102С: (8)-3-(гидроксиметил)-7,8-дигидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(6аН)он.
(8)-метил-6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-карбоксилат (0,570 г, 2,444 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (объем: 8,15 мл) в атмосфере азота и несколькими порциями в течение 2 мин добавляли NаН (196 мг, 4,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и охлаждали до температуры ниже -50°С. Добавляли гидрид лития алюминия (2,200 мл, 4,40 ммоль) в течение периода 5 мин и реакционную смесь оставляли при температуре от -30 до -20°С в течение 1 ч (ЬСМ8: преобразование >95%). Смесь охлаждали до температуры ниже -50°С и добавляли МеОН (4 мл). Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли сегнетову соль (20% раствор) (10 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс
- 81 020301 (3x30 мл) и ТНБ (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4 и Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ТНБ/простом этиловом эфире (1:1, 20 мл), отфильтровывали и сушили в вакууме с получением (8)-3-(гидроксиметил)-7,8-дигидро-5Назето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(6аН)-она (0,332 г, 1,618 ммоль, 66,2% выход) в виде светлого желто вато-коричневого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С10Н11Ы3О2, 205; выявленная, 205.
Соединение 102: (8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8-дигидро-5Н-азето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(6аН)-он (103 мг, 0,5 ммоль), 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил (108 мг, 0,575 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (207 мг, 0,850 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,437 мл, 2,500 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,502 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли МеОН (2 мл) и очищали с применением препаративной ВЭЖХ (основная фаза). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из воды-метанола (3 мл, «5:1) Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением (8)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Назето[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (11,7 мг, 0,031 ммоль, 6,25% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 2,37-2,47 (м, 4Н), 2,68-2,80 (м, 1Н), 2,94 (тт, 1=10,67, 7,26 Гц, 1Н), 3,30 (д, 1=4,80 Гц, 4Н), 3,36 (с, 2Н), 3,87-4,00 (м, 1Н), 4,21 (кв., 1=7,66 Гц, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,34 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С2!Н22Ы6О, 374; выявленная, 374.
Соединение 103: 4-(4-((6-оксо-6,7,7а,8,9,10-гексагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,26] [ 1,4]диазепин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
О
ЮЗА
Гидрохлорид 1 -(4*цианофеиил)пиперазина
Йодид (цианометил)триметилфосфония ϋΙΡΕΑ
103
Соединение 103А: метил-6-(2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил)-5-нитроникотинат. трет-Бутил-2-(пирролидин-2-ил)ацетат (1,00 г, 5,40 ммоль) добавляли к раствору метил-6-хлор-5нитроникотината (1,169 г, 5,40 ммоль) в ТНБ (объем: 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и добавляли К2СО3 (0,760 г, 5,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли триэтиламин (0,379 мл, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на испарительной колонке на силикагеле (120 г 81О2, гексан:этилацетат 9:1)получали метил-6-(2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил)-5-нитроникотинат (1,79 г, 4,90 ммоль, 91% выход) в виде желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С17Н23Ы3О6, 365; выявленная, 365.
Соединение 103В: метил-6-оксо-6,7,7а,8,9,10-гексагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,26] [ 1,4]диазепин-3 -карбоксилат.
Метил-6-(2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил)-5-нитроникотинат (1,79 г, 4,90 ммоль) растворяли в дихлорметане (объем: 24,49 мл) и к этому раствору добавляли трифенилфосфит (0,015 г, 0,049 ммоль), метаванадат аммония (0,034 г, 0,294 ммоль) и Р1/С (5 мас.%) (0,191 г, 0,049 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при 100 фунт/кв. дюйм (689,48 кПа) при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшую порцию целита и порцию и осадок хорошо промывали дихлорметаном (30 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и растворяли в АсОН (7 мл). Этот
- 82 020301 раствор нагревали до 90°С в течение 10 мин и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали простым этиловым эфиром (20 мл) и обрабатывали ультразвуком до получения высокодисперсной суспензии. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением метил-6-оксо-6,7,7а,8,9,10гексагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2^][1,4]диазепин-3-карбоксилата (0,927 г, 3,55 ммоль, 72,4% выход) в виде светло-розового твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (м.д.): 1,55-1,71 (м, 1Н), 1,74-1,89 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,19 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 2,59 (дд, 1=14,78, 1,64 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 1=14,78, 9,98 Гц, 1Н), 3,56-3,67 (м, 1Н), 3,67-3,76 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,99 (тд, 1=9,85, 5,56 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,73 (д, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С13Н15Ы3О3, 261; выявленная, 261.
Соединение 103С: 3-(гидроксиметил)-7а,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2ά][1,4]диазепин-6(7Н)-он.
Метил-6-оксо-6,7,7а,8,9,10-гексагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2^][1,4]диазепин-3-карбоксилат (0,900 г, 3,44 ммоль) суспендировали в ТНЕ (объем: 11,48 мл) в атмосфере азота и несколькими порциями в течение 2 мин добавляли ЫаН (276 мг, 6,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и охлаждали до температуры ниже -50°С. В течение периода 5 мин добавляли гидрид алюминия(Ш) лития (3,10 мл, 6,20 ммоль) и реакционную смесь оставляли при температуре от -30 и -20°С в течение 1 ч (ЬСМ8: преобразование >95%). Смесь охлаждали до температуры ниже -50°С и добавляли МеОН (4 мл). Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли сегнетову соль (20% раствор) (10 мл) и смесь экстрагировали ТНЕ (4x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4 и Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из ТНЕ/простого этилового эфира (1:1, 20 мл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 3-(гидроксиметил)-7а,8,9,10-тетрагидро-5Нпиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2^][1,4]диазепин-6(7Н)-она (0,654 г, 2,80 ммоль, 81% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (м.д.): 1,58 (м, 1=11,62, 11,62, 9,73, 6,69 Гц, 1Н), 1,74-1,85 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,14 (м, 1=11,91, 5,98, 5,98, 1,89 Гц, 1Н), 2,52-2,58 (м, 1Н), 2,58-2,67 (м, 1Н), 3,49 (ддд, 1=10,93, 8,15, 2,15 Гц, 1Н), 3,66 (тд, 1=10,61, 6,82 Гц, 1Н), 3,81-3,93 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 5,01 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,60 (д, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С12Н15Ы3О2, 233; выявленная, 233.
Соединение 103: 4-(4-((6-оксо-6,7,7а,8,9,10-гексагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2ά] [ 1,4]диазепин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил.
3-(Гидроксиметил)-7а,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2^][1,4]диазепин-6(7Н)-он (100 мг, 0,429 ммоль), 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил (96 мг, 0,514 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (167 мг, 0,685 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,374 мл, 2,141 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЭМ8О (2 мл) и очищали с применением препаративной ВЭЖХ (основная фаза, 25-95% АСЮ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из воды (5 мл). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 4-(4-((6-оксо6,7,7а,8,9,10-гексагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]пирроло[1,2^][1,4]диазепин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензонитрила (124,2 мг, 0,309 ммоль, 72,1% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (м.д.): 1,51-1,65 (м, 1Н), 1,72-1,86 (м, 1Н), 1,87-1,97 (м, 1Н), 2,14 (кв.д, 1=5,81, 4,04 Гц, 1Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 2,52-2,59 (м, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 3,30 (ушир.с, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,54 (м, 1Н), 3,66 (тд, 1=10,61, 6,82 Гц, 1Н), 3,88 (тд, 1=9,47, 6,06 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,35 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,56 (д, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н2&И6О, 402; выявленная, 402.
Соединение 104: 3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7а,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2Ь]пирроло[1,2^][1,4]диазепин-6(7Н)-он ,0 •С1
Соединение 104 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 103, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-цианофенил)пиперазина применяли гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (м.д.): 1,51-1,65 (м, 1Н), 1,70-1,87 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,092,21 (м, 1Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 2,55 (д, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 3,04-3,15 (м, 4Н), 3,34 (дд, 2Н), 3,46-3,55 (м, 1Н), 3,66 (тд, 1=10,55, 6,69 Гц, 1Н), 3,88 (тд, 1=9,35, 6,06 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 9,55 (ушир.с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н26СШ5О, 411; выявленная, 411.
- 83 020301
Соединение 105: 4-((8)-3-метил-4-(((К)-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Соединение 105А: (8)-трет-бутил-4-(4-цианофенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
(8)-трет-Бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (1 г, 4,99 ммоль), 4-фторбензонитрил (0,605 г, 4,99 ммоль) и Ι<2ί'Ό3 (0,897 г, 6,49 ммоль) объединяли в пробирке, оборудованной магнитной мешалкой. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 48 ч. Охлаждали до КТ, разбавляли ЕА и фильтровали. Концентрировали до прозрачного масла и очищали на силикагеле (80 г, 10-20% ЕА в Исх) с получением прозрачного масла (450 мг, 30% выход) с получением кристаллического твердого вещества при осаждении.
[М+Н], рассчитанная для ^7Η23Ν3Ο2, 301; выявленная, 301.
Соединение 105В: Гидрохлорид (8)-4-(3-метилпиперазин-1-ил)бензонитрила.
(8)-трет-бутил-4-(4-цианофенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,404 г, 1,340 ммоль) разбавляли 4,0 М ΗΟ в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образующийся густой белый осадок разбавляли простым этиловым эфиром (10 мл) и перемешивали до получения высокодисперсной суспензии. Осадок фильтровали в атмосфере азота и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (300 мг, 94%).
[М+Н], рассчитанная для ^2Η15Ν3, 201; выявленная, 201.
Соединение 105: 4-((8)-3-метил-4-(((К)-6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил.
К суспензии (К)-3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин6(5Н)-она (100 мг, 0,617 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (180 мг, 0,74 ммоль) и Э1ЕА (0,323 мл, 1,80 ммоль) и в заключение гидрохлорид (8)-4-(3-метилпиперазин-1-ил)бензонитрила (0,147 г, 0,617 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ΌΜ8Ο (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная) с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (58 мг, 22% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ (м.д.): 10,62 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,92-7,11 (м, 3Н), 4,87 (дт, 1=13,6, 2,7 Гц, 1Н), 4,25 (дд, 1=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 3,66 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,58 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,87-3,12 (м, 3Н), 2,64-2,83 (м, 5Н), 2,39-2,48 (м, 2Н), 2,06-2,19 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=6,1 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для ^3Η26Ν6Ο8, 434; выявленная, 434.
Соединение 106: (К)-№этил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
К суспензии (К)-3 -(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2-с] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин6(5Н)-она (146 мг, 0,581 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (169 мг, 0,697 ммоль) и гидрохлорид №этил-3-фтор-4-(пиперазин-1ил)бензамида (167 мг, 0,581 ммоль) и О1ЕА (304 мкл, 1,743 ммоль)). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ΌΜ8Ο (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (97 мг, 34% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ (м.д.): 10,66 (с, 1Н), 8,35 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,8 Гц, 1Н),
- 84 020301
7,55-7,б5 (м, 2Н), б,97-7,08 (м, 2Н), 4,88 (дт, 1=13,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 3,38 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 2,95-3,15 (м, 5Н), 2,б5-2,87 (м, 3Н), 2,51 (ушир.с, 4Н), 2,45 (дд, 1=13,4, 1,8 Гц, 1Н), 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н29ЕЫбО28, 484; выявленная, 484.
Соединение 107: (В)-3-хлор-Ы-этил-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
107
Соединение 107А: 3-хлор-4-фтор-Ы-этилбензамид.
С применением гидрохлорида этиламина и 3-хлор-4-фторбензойной кислоты в общем способе связывания аминов с карбоновыми кислотами получали указанное в заголовке соединение (77% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,12 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,28 (кв.д, 1=7,10, 5,5б Гц, 2Н), 7,53 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, 1=8,72, 4,80, 2,15 Гц, 1Н), 8,0б (дд, 1=7,33, 2,27 Гц, 1Н), 8,б1 (т, 1=4,б7 Гц, 1Н).
Е81-М8: т/ζ 202,0 (М+Н)+. тр=101,7-101,8°С.
Соединение 107В: 3-хлор-Ы-этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением 3-хлор-4-фтор-Ы-этилбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (74% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,10 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,24 (ушир.с, 1Н), 2,81-2,87 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 4Н), 3,2б (кв.д, 1=7,24, 5,5б Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,43 (т, 1=5,5б Гц, 1Н).
Е81-М8: т/ζ 2б8,2 (М+Н)+. тр=117,3-118,7°С.
Соединение 107: (В)-3-хлор-Ы-этил-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
К суспензии (В)-3 -(гидроксиметил)-ба,7,9,10-тетрагидропиридо [3,2-е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразинб(5Н)-она (154 мг, 0,б13 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (179 мг, 0,735 ммоль) и гидрохлорид 3-хлор-Ы-этил-4-(пиперазин-1ил)бензамида (18б мг, 0,б13 ммоль) и ΌΙΕΛ (321 мкл, 1,838 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 1б ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до ВТ, добавляли ЭМ8О (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (80 мг, 2б% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 10,б7 (с, 1Н), 8,43 (т, 1=5,б Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,7б (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,88 (дт, 1=13,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=10,7, 3,2 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,18-3,30 (м, 2Н), 2,90-3,1б (м, 5Н), 2,б7-2,85 (м, 3Н), 2,52 (ушир.с, 4Н), 2,45 (дд, 1=13,5, 1,б Гц, 1Н), 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н29С1ЫбО28, 501; выявленная, 501.
- 85 020301
Соединение 108: (В)-3-хлор-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е] [ 1,4]тиазино [4,3-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
108
Соединение 108А: 3-хлор-4-фтор-Ы-метилбензамид.
К суспензии 3-хлор-4-фторбензойной кислоты (25,0 г, 143 ммоль), гидрохлорида метиламина (11,60 г, 172 ммоль), гидрохлорида №-((этилимино)метилен)-Ы3,№-диметилпропан-1,3-диамина (41,2 г, 215 ммоль) и гидрата 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ола (32,9 г, 215 ммоль) в ОМЕ (объем: 150 мл) добавляли 4-метилморфолин (79 мл, 716 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) с получением желто-оранжевого раствора. Раствор перемешивали в течение ночи при 23°С с получением суспензии. Суспензию фильтровали, промывали Н2О (3x100 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме при 30°С с получением 3-хлор-4-фтор-Ыметилбензамида (14,24 г, 76 ммоль, 53,0% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 2,78 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 7,53 (т, 1=8,97 Гц, 1Н), 7,86 (ддд, 1=8,59, 4,80, 2,27 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,20, 2,15 Гц, 1Н), 8,51-8,65 (м, 1Н).
ΕδΙ-МЗ: т/ζ 188,0 (М+Н)+. тр=108,3-110,0°С.
Соединение 108В: 3-хлор-Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением 3-хлор-4-фтор-Ы-метилбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (29% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 2,59-2,70 (м, 2Н), 2,73-2,79 (м, 3Н), 2,87-2,93 (м, 2Н), 2,953,01 (м, 2Н), 3,03-3,11 (м, 2Н), 3,23-4,03 (м, 1Н), 7,14-7,23 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,46, 2,15 Гц, 1Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 8,38-8,48 (м, 1Н).
ΕδΙ-МЗ: т/ζ 254,2 (М+Н)+. тр=176,4-189,1°С.
Соединение 108: (В)-3-хлор-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е][1,4]тиазино [4,3 -а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
К суспензии (В)-3-(гидроксиметил)-6а,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин6(5Н)-она (97 мг, 0,386 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (113 мг, 0,463 ммоль) и гидрохлорид 3-хлор-Ы-метил-4-(пиперазин-1ил)бензамида (112 мг, 0,386 ммоль) и ΌΙΕΑ (202 мкл, 1,158 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до ВТ, добавляли ЭМ80 (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (21 мг, 11% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 10,67 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,88 (ддд, 1=13,5, 2,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=10,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 2,92-3,14 (м, 5Н), 2,64-2,85 (м, 6Н), 2,512,64 (м, 3Н), 2,45 (дд, 1=13,4, 1,5 Гц, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н27СШ6028, 487; выявленная, 487.
Соединение 109: (8)-Ы-этил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
К суспензии (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)она (83 мг, 0,355 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония
- 86 020301 (104 мг, 0,426 ммоль) и О1ЕА (0,186 мл, 1,066 ммоль) и в заключение N-этил-3-фтор-4-(пиперазин-1ил)бензамид (102 мг, 0,355 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ЭМЗО (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (50 мг, 30% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 8,35 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,49-7,72 (м, 3Н), 6,877,15 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,40 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 3,18-3,30 (м, 2Н), 3,08 (ушир.с, 4Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,49 (ушир.с, 4Н), 2,03 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,77-1,91 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,32-1,57 (м, 3Н), 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Н^Р^О^ 467; выявленная, 467.
Соединение 110: (8)-3-хлор-М-этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
К суспензии (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)она (81 мг, 0,347 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (101 мг, 0,417 ммоль) и ОГЕА (182 мкл, 1,042 ммоль) и в заключение гидрохлорид 3-хлор-Ы-этил-4(пиперазин-1-ил)бензамида (106 мг, 0,347 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ЭМЗО (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, 20% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 8,43 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,18-3,31 (м, 2Н), 3,03 (ушир.с, 4Н), 2,60 (тд, 1=12,7, 2,7 Гц, 1Н), 2,51 (ушир.с, 4Н), 2,04 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,64 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,32-1,58 (м, 3Н), 1,10 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н31СШ6О2, 483; выявленная, 483.
Соединение 111: (8)-3-хлор-М-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
К суспензии (8)-3-(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин6(6аН)-она (111 мг, 0,476 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли йодид (цианометил)триметилфосфония (139 мг, 0,571 ммоль) и ОГЕА (249 мкл, 1,428 ммоль) и в заключение гидрохлорид 3-хлор-Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (138 мг, 0,476 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ЭМ8О (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (64 мг, 29% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 10,52 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,54-7,74 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 4,52 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,85 (ушир.с, 1Н), 3,44 (ушир.с, 2Н), 2,92 (д, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,75 (д, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,52-2,69 (м, 3Н), 1,99-2,09 (м, 1Н), 1,85 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,64 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,32-1,58 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н29СШ6О2, 469; выявленная, 469.
- 87 020301
Соединение 112: (8)-3-фтор-№метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
112
Соединение 112А: 3,4-дифтор-№метилбензамид.
С применением гидрохлорида метиламина и 3,4-дифторбензойной кислоты в общем способе связывания аминов с карбоновыми кислотами получали указанное в заголовке соединение (75% выход) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,78 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 7,55 (дт, 1=10,61, 8,34 Гц, 1Н), 7,72 (дддд, 1=8,59, 4,55, 2,15, 1,39 Гц, 1Н), 7,86 (ддд, 1=11,68, 7,89, 2,15 Гц, 1Н), 8,48-8,59 (м, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 172,1 (М+Н)+. тр=142,7-145,0°С.
Соединение 112В: 3-фтор-№метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением 3,4-дифтор-№метилбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (43% выход) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,34 (ушир.с, 1Н), 2,57-2,66 (м, 1Н), 2,72-2,79 (м, 3Н), 2,802,88 (м, 3Н), 2,95-3,04 (м, 3Н), 3,07-3,16 (м, 1Н), 6,99-7,11 (м, 1Н), 7,52-7,65 (м, 2Н), 8,29-8,38 (м, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 238,2 (М+Н)+. тр=174,1-192,9°С.
Соединение 112: (8)-3-фтор-№метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
К суспензии (8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)она (129 мг, 0,553 ммоль) в пропиононитриле (1,2 мл) добавляли (йодид (цианометил)триметилфосфония (161 мг, 0,664 ммоль)) и гидрохлорид 3-фтор-№метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (151 мг, 0,553 ммоль) и ΌΙΕΛ (290 мкл, 1,659 ммоль). Пробирку нагревали до 90°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до ВТ, добавляли ΩΜ^Ώ (1 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (55-90, основная). Фракции собирали, концентрировали до видимого осадка и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и собирали с получением продукта в виде белого твердого вещества (83 мг, 33% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,45-7,70 (м, 3Н), 6,887,10 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 3,08 (ушир.с, 4Н), 2,75 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 2,50 (ушир.с, 4Н), 1,97-2,12 (м, 1Н), 1,85 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 1,63 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 1,29-1,57 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для СгЩгэР^Ог, 453; выявленная, 453.
Соединение 113: (8)-^3-диметил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
О О
113А
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
113
Соединение 113А: ^3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
- 88 020301
К трет-бутил-4-(2-метил-4-(метилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-карбоксилату (1,90 г, 5,70 ммоль) добавляли раствор соляной кислоты (17,10 мл, 68,4 ммоль) в диоксане при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Полученную суспензию разбавляли Е!2О (20 мл), фильтровали, промывали Е!2О (3x10 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением дигидрохлорида Х3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (1,70 г, 5,55 ммоль, 97% выход) в виде почти белого гиг роскопического твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н), 2,72-2,79 (м, 3Н), 3,05-3,14 (м, 4Н), 3,17-3,28 (м, 4Н), 7,06 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,70 (м, 1Н), 8,29-8,39 (м, 1Н), 9,36 (ушир.с, 2Н).
Е81-М8: т/ζ 234,2 (М+Н)+.
Соединение 113: (8)-Н,3-диметил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,429 ммоль), дигидрохлорид ^3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (131 мг, 0,429 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (167 мг, 0,686 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (374 мкл, 2,143 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1287 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ВЭЖХ (забуференный ПН4НСО3, 20-70% АСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеСN (5 мл), отфильтровывали, промывали водой (2 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-И,3-диметил-4(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамида (27,4 мг, 0,061 ммоль, 14,25% выход) в виде светло-бежевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,31-1,57 (м, 3Н), 1,64 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 2,04 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,51-2,70 (м, 5Н), 2,56-2,70 (м, 2Н), 2,74 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 2,87 (ушир.с, 4Н), 3,37-3,45 (м, 2Н), 3,84 (дд, 1=11,24, 2,40 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=13,14 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=12,25, 1,64 Гц, 2Н), 8,23 (кв., 1=4,13 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н32Ы6О2, 449; выявленная, 449.
Соединение 114: (8)-Н-этил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
114А 114В
114С 1140
Соединение 114А: 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил.
К раствору 4-фтор-3-метилбензонитрила (2,5 г, 18,50 ммоль) в БМ8О (объем: 10,0 мл) добавляли пиперазин (7,97 г, 92 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О (100 мл) и реакционный сосуд промывали Н2О (»50 мл). Полученную суспензию фильтровали, промывали Н2О (3x10 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила (2,593 г, 12,88 ммоль, 69,6% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 2,21-2,30 (м, 3Н), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,83 (с, 8Н), 7,03-7,09 (м, 1Н), 7,55-7,62 (м, 2Н).
Е81-М8: т/ζ 202,1 (М+Н)+.
Соединение 114В: трет-бутил-4-(4-циано-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила (2,533 г, 12,59 ммоль) в ТНЕ (соотношение: 1,000, объем: 25 мл) и МеОН (соотношение: 1,000, объем: 25 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,09 мл, 13,47 ммоль) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 15 мин, нагрева
- 89 020301 ли до 23 °С и перемешивали в течение 18 ч. Полученную суспензию фильтровали, промывали ТНР (3x5 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,42 (с, 9Н), 2,28 (с, 3Н), 2,83-2,92 (м, 4Н), 3,42-3,52 (м, 4Н), 7,08-7,13 (м, 1Н), 7,57-7,65 (м, 2Н).
Е81-М8: т/ζ 302,1 (М+Н)+.
Соединение 114С: 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-метилбензойная кислота.
К суспензии трет-бутил-4-(4-циано-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (3,685 г, 12,23 ммоль) в ЕЮН (соотношение: 1,000, объем: 50 мл) и воды (соотношение: 1,000, объем: 10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (8,48 мл, 162 ммоль) при 23°С. Смывали гидроксид натрия водой (соотношение: 1,000, объем: 2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, нейтрализовали 3н. НС1 (52 мл), фильтровали, промывали Н2О (3x10 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3метилбензойной кислоты (3,588 г, 11,20 ммоль, 92% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,42 (с, 9Н), 2,29 (с, 3Н), 2,81-2,90 (м, 4Н), 3,42-3,53 (м, 4Н), 7,05 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,70-7,77 (м, 2Н), 12,61 (ушир.с, 1Н).
Е81-М8: т/ζ 321,2 (М+Н)+.
Соединение 114Ό: трет-бутил-4-(4-(этилкарбамоил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
4-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-метилбензойную кислоту (0,866 г, 2,70 ммоль), гидрохлорид этиламина (0,264 г, 3,24 ммоль), гидрохлорид Ю-((этилимино)метилен)-№,№диметилпропан-1,3-диамина (0,777 г, 4,05 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ола (0,621 г, 4,05 ммоль) суспендировали в ЭМР (объем: 3,68 мл) и добавляли 4-метилморфолин (1,486 мл, 13,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Ее разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. НС1 (водн., 25 мл), №1НСО3 (насыщ. водн., 25 мл), водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), концентрировали в вакууме и сушили в вакууме с получением трет-бутил4-(4-(этилкарбамоил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,9327 г, 2,68 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,24 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,42-3,52 (м, 4Н), 3,20-3,27 (м, 2Н), 2,78-2,87 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,10 м.д. (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Е81-М8: т/ζ 348,4 (М+Н)+.
Соединение 114Е: Ы-этил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
трет-Бутил-4-(4-(этилкарбамоил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,9323 г, 2,68 ммоль) разбавляли 4,0 М НС1 в диоксане (8 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образующийся густой белый осадок разбавляли простым этиловым эфиром (10 мл) и перемешивали до получения высокодисперсной суспензии. Осадок фильтровали в атмосфере азота, отмывали простым эфиром (5 мл) и сушили в вакууме с получением гидрохлорида Ы-этил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (0,7528 г, 2,65 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,10 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,00-3,14 (м, 4Н), 3,163,32 (м, 6Н), 7,07 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 8,34 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 9,17 (ушир.с, 2Н).
Е81-М8: т/ζ 248,2 (М+Н)+.
Соединение 114: (8)-М-этил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,429 ммоль), гидрохлорид Ы-этил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (133 мг, 0,469 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (167 мг, 0,686 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (374 мкл, 2,143 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1287 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ВЭЖХ (забуференный ЯН4НСО3, 20-70% АСЫ в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество суспендировали горячим МеСН (5 мл), охлаждали до температуры окружающей среды, отфильтровывали, промывали водой (2 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-И-этил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (70,3 мг, 0,152 ммоль, 35,4% выход) в виде светло-бежевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,09 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,33-1,57 (м, 3Н), 1,64 (д, 1=12,13 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 2,04 (д, 1=12,13 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,52-2,70 (м, 5Н), 2,87 (ушир.с, 4Н), 3,19-3,29 (м, 2Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,84 (дд, 1=11,49, 2,65 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=12,88 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=9,35, 1,26 Гц, 2Н), 8,26 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н34М6О2, 463; выявленная, 463.
Соединение 115: (8)-И-циклопропил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо [1,2-а:3 ',2'-е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
- 90 020301
115А 115В
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
115
Соединение 115А: трет-бутил-4-(4-(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)пиперазин-1карбоксилат.
К циклопропиламину (0,389 мл, 5,62 ммоль), гидрохлориду Ю-((этилимино)метилен)-№,№диметилпропан-1,3-диамина (1,346 г, 7,02 ммоль) и гидрату 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ола (1,075 г, 7,02 ммоль) в ΌΜΡ (объем: 6,4 мл) добавляли 4-метилморфолин (2,57 мл, 23,41 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали 1н. НС1 (25 мл), насыщенным NаНСО3 (25 мл), Н2О (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили в вакууме с получением трет-бутил-4-(4(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,53 г, 4,26 ммоль, 91% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,51-0,60 (м, 2Н), 0,60-0,70 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 2,28 (с, 3Н), 2,77-2,87 (м, 5Н), 3,41-3,53 (м, 4Н), 7,02 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,21, 1,89 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=4,29 Гц, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 360,3 (М+Н)+. тр=111,0-115,4°С.
Соединение 115В: №циклопропил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
К трет-бутил-4-(4-(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилату (1,490 г, 4,15 ммоль) добавляли раствор соляной кислоты (8,72 мл, 34,9 ммоль) в диоксане при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Полученную суспензию разбавляли ЕьО (10 мл), фильтровали, промывали ЕьО (3x5 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением дигидрохлорида №циклопропил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (1,37 г, 4,15 ммоль, 100% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,51-0,61 (м, 2Н), 0,61-0,70 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,82 (ткв., 1=7,41, 3,99 Гц, 1Н), 3,02-3,13 (м, 4Н), 3,14-3,29 (м, 4Н), 7,05 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 8,32 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 9,38 (ушир.с, 2Н).
Е8ГМ8: т/ζ 260,2 (М+Н)+. тр=171,5-172,8°С.
Соединение 115: (8)-№циклопропил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо [1,2-а:3 ',2'-е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (100 мг, 0,429 ммоль), дигидрохлорид №циклопропил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (143 мг, 0,430 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (167 мг, 0,686 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (374 мкл, 2,143 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1287 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ВЭЖХ (забуференный ЯН4НСО3, 20-70% ΆСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из ΜеСN (20 мл), отфильтровывали, промывали водой (2 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Νциклопропил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (50,7 мг, 0,107 ммоль, 24,92% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,49-0,59 (м, 2Н), 0,60-0,71 (м, 2Н), 1,33-1,57 (м, 3Н), 1,64 (д, 1=12,88 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=12, 63 Гц, 1Н), 2,04 (д, 1=12,88 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,42-2,56 (м, 4Н), 2,60 (тд, 1=12,63, 2,78 Гц, 1Н), 2,76-2,93 (м, 5Н), 3,38 (с, 2Н), 3,84 (дд, 1=11,37, 2,78 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=13,14 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
- 91 020301 [М+Н], рассчитанная для С27Н34Я6О2, 475; выявленная, 475.
Соединение 116: (8)-Я-циклопропил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо [1,2-а:3 ',2'-е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
116А
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
116
Соединение 116А: Я-циклопропил-3,4-дифторбензамид.
С применением циклопропиламина и 3,4-дифторбензойной кислоты в общем способе связывания аминов с карбоновыми кислотами получали указанное в заголовке соединение (89% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 0,52-0,63 (м, 2Н), 0,63-0,74 (м, 2Н), 2,83 (ткв., 1=7,42, 3,98 Гц, 1Н), 7,52 (дт, 1=10,55, 8,37 Гц, 1Н), 7,66-7,75 (м, 1Н), 7,85 (ддд, 1=11,68, 7,89, 2,15 Гц, 1Н), 8,42-8,60 (м, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 198,1 (М+Н)+. тр=104,1-108,4°С.
Соединение 116В: Я-циклопропил-3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением Я-циклопропил-3,4-дифторбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (33% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 0,51-0,61 (м, 2Н), 0,61-0,71 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м, 1Н), 2,712,91 (м, 5Н), 2,92-3,09 (м, 4Н), 6,97-7,09 (м, 1Н), 7,51-7,65 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=4,04 Гц, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 264,2 (М+Н)+. тр=140,9-143,1°С.
Соединение 116: (8)-Я-циклопропил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо [1,2-а:3 ',2'-е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (150 мг, 0,643 ммоль), Я-циклопропил-3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (203 мг, 0,772 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (250 мг, 1,029 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (562 мкл, 3,22 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1931 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 100°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором с осадком. Ее охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали, промывали МеСЯ (2 мл) и суспендировали в МеСЯ с нагреванием и обработкой ультразвуком. Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывали, промывали МеСЯ (2 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Νциклопропил-3 -фтор-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (265 мг, 0,554 ммоль, 86% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 10,48 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,53-7,69 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,50 (ушир.д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 3,01-3,13 (м, 4Н), 2,80 (ткв., 1=7,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,44-2,51 (м, 4Н), 2,04 (ушир.д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,85 (ушир.д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,64 (ушир.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,33-1,56 (м, 3Н), 0,61-0,71 (м, 2Н), 0,500,60 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н31ЕН5О2, 479; выявленная, 479.
- 92 020301
Соединение 117: (8)-3-хлор-№циклопропил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо [1,2-а:3 ',2'-е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
117А 117В
Этал-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
117
Соединение 117А: 3-хлор-И-циклопропил-4-фторбензамид.
С применением циклопропиламина и 3-хлор-4-фторбензойной кислоты в общем способе связывания аминов с карбоновыми кислотами получали указанное в заголовке соединение (89% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 8,56 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,85 (ддд, 1=8,6, 4,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,83 (ткв., 1=7,4, 3,9 Гц, 1Н), 0,66-0,75 (м, 2Н), 0,53-0,61 м.д. (м, 2Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 214,0 (М+Н)+.
Соединение 117В: 3-хлор-И-циклопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением 3-хлор-И-циклопропил-4-фторбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (77% выход) в виде белого твердого вещества.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 280,2 (М+Н)+.
Соединение 117: (8)-3-хлор-№циклопропил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо [1,2-а:3 ',2'-е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (150 мг, 0,643 ммоль), 3-хлор-И-циклопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (216 мг, 0,772 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (250 мг, 1,029 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (562 мкл, 3,22 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1931 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 100°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором с осадком. Ее охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали, промывали ΜеСN (2 мл) и суспендировали в ΜеСN (15 мл) с нагреванием и обработкой ультразвуком. Затем ее охлаждали до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывали, промывали ΜеСN (2 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-хлор-Ициклопропил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (272,4 мг, 0,550 ммоль, 86% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 10,49 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,02 (ушир.с, 4Н), 2,77-2,88 (м, 1=0,8 Гц, 1Н), 2,60 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,492,55 (м, 1=3,5, 1,8, 1,8 Гц, 4Н), 2,04 (ушир.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,86-1,87 (м, 0Н), 1,84 (ушир.с, 1Н), 1,64 (ушир.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,32-1,57 (м, 3Н), 0,61-0,72 (м, 2Н), 0,51-0,61 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н31СШ6О2, 495; выявленная, 495.
Соединение 118: (8)-3 -метокси-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо [1,2-а:3',2'е] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
(8)-3-(гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он (150 мг, 0,643 ммоль), 3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил гидрохлорид (163 мг, 0,643 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (250 мг, 1,029 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (562 мкл, 3,22 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1931 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 100°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее разбавляли ΜеСN (4 мл) и концентрировали в вакууме приблизительно до 3 мл. Полученный осадок фильтровали, перекристалли
- 93 020301 зовали из МеСЫ (5 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-метокси-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (125 мг, 0,289 ммоль, 44,9% выход) в виде почти белого твердого вещества.
'|| ЯМР (ДМСО-66) δ 10,48 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,79-3,87 (м, 4Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,07 (ушир.с, 4Н), 2,60 (тд, 1=12,7, 2,7 Гц, 1Н), 2,47 (ушир.с, 4Н), 2,02 (ушир.с, 1Н), 1,85 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,64 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,32-1,57 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н28Ы6О2, 433; выявленная, 433.
Соединение 119: Ы-этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
3-(Гидроксиметил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3', 2'-е]пиразин-6(6аН)-он (50 мг, 0,214 ммоль), Ы-этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (55,0 мг, 0,236 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (67,7 мг, 0,279 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (187 мкл, 1,072 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 644 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 1 ч. Ее охлаждали до температуры окружающей среды, полученный осадок фильтровали, промывали МеСЫ (5 мл) и сушили в вакууме с получением Ы-этил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (56 мг, 0,125 ммоль, 58,2% выход) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (ДМСО-66) δ 10,43 (с, 1Н), 8,12 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 3,83 (дд, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,32-3,40 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 6Н), 2,61 (тд, 1=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,43-2,49 (м, 4Н), 2,04 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,80-1,91 (м, 2Н), 1,64 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 1,33-1,58 (м, 3Н), 1,09 (д, 1=14,4 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н32Ы6О2, 449; выявленная, 449.
Соединение 120: (6а8)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 120 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 3-метил-1(пиридин-2-ил)пиперазин.
[М+Н], рассчитанная для С2|Н26Ы6О. 379; выявленная, 379.
Соединение 121: (8)-этил-6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)никотинат
Соединение 121 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли этил-6(пиперазин-1-ил)никотинат.
[М+Н], рассчитанная для С23Н28Ы6О3, 437; выявленная, 437.
- 94 020301
Соединение 122: (8)-3-((1 -(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
Соединение 122А: (8)-этил 1-(5-бром-3-ниотропиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилат.
5-Бром-2-хлор-3-нитропиридин (5,94 г, 25 ммоль) и (8)-этилпирролидин-2-карбоксилат (7,52 г, 52,5 ммоль) объединяли и перемешивали при 90°С в течение 10 мин в закрытой пробирке. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (20-30% ЕЮАс в гексане с получением (8)-этил-1-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилата (8,43 г, 24,49 ммоль, 98% выход) в виде желтого вязкого масла.
[М+Н], рассчитанная для ^2Η14ΒτΝ304, 344; выявленная, 344.
Соединение 122В: (8)-3-бром-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он.
(8)-этил-1-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилат (8,6 г, 24,99 ммоль) растворяли в дихлорметане (объем: 125 мл) и к этому раствору добавляли трифенилфосфит (0,078 г, 0,250 ммоль), метаванадат аммония (0,175 г, 1,499 ммоль) и Р1/С (5 мас.%) (0,975 г, 0,250 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при 80 фунт/кв.дюйм (551,58 кПа) при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит с использованием ЭСМ и МеОН для завершения переноса и промывали порцию целита. Объединенные фильтраты и смывы концентрировали в вакууме и кристаллизовали простым этиловым эфиром (75 мл). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением (8)-3-бром-6а,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-она (2,87 г, 10,70 ммоль, 42,8% выход) в виде светло-бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,82-2,03 (м, 3Н), 2,11-2,26 (м, 1Н), 3,27-3,47 (м, 1Н), 3,493,63 (м, 1Н), 4,01-4,11 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 10,57 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С^^^Ю, 268; выявленная, 268.
Соединение 122С: 1-(4-хлорфенил)-4-метиленпиперидин.
Бромид метилтрифенилфосфония (1,429 г, 4,00 ммоль) суспендировали в ΤΗΡ (соотношение: 1,667, объем: 2,5 мл) и охлаждали до -78°С. В течение 3 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (0,960 мл, 2,400 ммоль) и полученную желтую суспензию перемешивали при -78°С в течение 10 мин. В течение 3 мин по каплям добавляли раствор 1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-она (0,419 г, 2 ммоль) в ΤΗΡ (соотношение: 1,000, объем: 1,5 мл) и темно-красную суспензию перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем ей позволяли медленно нагреваться до 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 4 ч и гасили водой (4 мл). Ее экстрагировали простым этиловым эфиром (2x5 мл) и экстракты промывали водой (4x5 мл). Объединенные водные смывы повторно экстрагировали простым этиловым эфиром (5 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на испарительной колонке (40 г 8Ю2, гексан:этилацетат 9:1) получали 1-(4-хлорфенил)-4-метиленпиперидин (0,196 г, 0,944 ммоль, 47,2% выход) в виде прозрачного желтого масла.
[М+Н], рассчитанная для С12П14С1, 208; выявленная, 208.
Соединение 122: (8)-3-((1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он.
1-(4-Хлорфенил)-4-метиленпиперидин (70 мг, 0,337 ммоль) разбавляли раствором 0,5 М 9-ΒΒΝ (0,674 мл, 0,337 ммоль) в ΤΗΡ в атмосфере азота и перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Затем реакци
- 95 020301 онную смесь добавляли к суспензии (8)-3-бром-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин6(5Н)-она (90 мг, 0,337 ммоль), аддукту РбС12(бррГ)-СН2С12 (8,26 мг, 10,11 мкмоль) и карбонату калия (93 мг, 0,674 ммоль) в ЭМБ (1,0 мл) и воде (0,1 мл) и перемешивали при 60°С в течение 4 ч.
Смесь охлаждали, разбавляли водой (10 мл) и полученное красное вещество разделяли, промывали водой, растворяли в этилацетате (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на испарительной колонке (12 г 81О2, этилацетат) получали желаемый продукт в виде желтого твердого вещества. Его суспендировали в МеОН (5 мл) и осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (16 мг, 12% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,11-1,30 (м, 2Н), 1,43-1,58 (м, 0Н), 1,63 (д, 1=12,13 Гц, 1Н), 1,80-2,03 (м, 2Н), 2,06-2,25 (м, 1Н)2,29-2,44 (м, 2Н), 2,53-2,64 (м, 2Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 3,51-3,62 (м, 1Н), 3,65 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 3,87-3,98 (м, 1Н), 6,82 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,40 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н25С1^О, 397; выявленная, 397.
Соединение 123: (8)-5-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1 -ил)пиколинонитрил
Соединение 123 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 1, за исключением того, что вместо гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина применяли 5(пиперазин-1-ил)пиколинонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,84-2,02 (м, 3Н), 2,09-2,24 (м, 1Н), 2,39-2,48 (м, 4Н), 3,343,43 (м, 7Н), 3,53-3,64 (м, 1Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,97, 2,91 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С21Н23^О, 390; выявленная, 390.
Соединение 124: (8)-№этил-2,5-дифтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
124 А 124В 124С
Соединение 124А: трет-бутил-4-(4-циано-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
Объединяли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,931 г, 5 ммоль) и 2,4,6-трифторбензонитрил (0,785 г, 5,00 ммоль), добавляли карбонат калия (0,898 г, 6,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 суток. Смесь растирали с этилацетатом (3x5 мл) и объединенные органические экстракты фильтровали. Их концентрировали приблизительно до 5-10 мл и подвергали хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (120 г 81О2, гексан:этилацетат 1:0 до 4:1) с получением третбутил-4-(4-циано-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,363 г, 4,22 ммоль, 84% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,41 (с, 9Н), 3,12-3,27 (м, 4Н), 3,45 (д, 1=4,80 Гц, 4Н), 7,12 (дд, 1=11,87, 7,07 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=12,88, 6,32 Гц, 1Н).
Соединение 124В: 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,5-дифторбензойная кислота. трет-Бутил-4-(4-циано-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (20 мг, 0,062 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и обрабатывали водой (0,2 мл) и 50% №1ОН (0,2 мл, 2,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, разбавляли водой (2 мл) и подкисляли 1н. НС1 до рН<4. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 4-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,5-дифторбензойной кислоты (21,0 мг, 0,061 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого вещества.
Е81-М8: т/ζ 343 (М+Н)+.
Соединение 124С: трет-бутил-4-(4-(этилкарбамоил)-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
4-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,5-дифторбензойная кислота (0,021 г, 0,061 ммоль) и
- 96 020301 гидрохлорид этиламина (7,50 мг, 0,092 ммоль) суспендировали в ΌΜΕ (объем: 0,7 мл) и обрабатывали 01РЕА (0,054 мл, 0,307 ммоль) и гексафторфосфатом(У) 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)1,1,3,3-тетраметилизоурония (0,047 г, 0,123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и разбавляли водой. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением трет-бутил-4-(4-(этилкарбамоил)-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (20,1 мг, 0,054 ммоль, 89% выход).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 370 (М+Н)+.
Соединение 124Ό: N-этил-2,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
трет-Бутил-4-(4-(этилкарбамоил)-2,5-дифторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,020 г, 0,054 ммоль) разбавляли 4,0 М НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образующийся густой белый осадок разбавляли простым этиловым эфиром (10 мл) и перемешивали до получения высокодисперсной суспензии. Осадок фильтровали в атмосфере азота и сушили в вакууме с получением гидрохлорида Νэтил-2,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (16,2 мг, 0,053 ммоль, 98% выход) в виде белого твердого вещества.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 270 (М+Н)+.
Соединение 124: (8)-Ы-этил-2,5-дифтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (10,76 мг, 0,049 ммоль), гидрохлорид N-этил-2,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (15 мг, 0,049 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (17,88 мг, 0,074 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,043 мл, 0,245 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 0,2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (2 мл) и метанолом (0,3 мл) и очищали с применением хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (12 г 81О2, дихлорметан-метанол 100:0-90:10). Полученное твердое вещество суспендировали в простом эфире (1 мл), перемешивали до получения высокодисперсной суспензии, фильтровали и твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН-вода (1:7, 4 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Ы-этил-2,5-дифтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (8,5 мг, 0,018 ммоль, 36,8% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,02 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,76-1,97 (м, 3Н), 2,11 (м, 1=6,44, 4,17 Гц, 1Н), 2,36-2,42 (м, 4Н), 3,03 (ушир.с, 4Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 3,28-3,37 (м, 3Н), 3,46-3,59 (м, 1Н), 3,863,97 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1=12,63, 7,07 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=13,64, 6,82 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 10,38 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Щ^^О^ 471; выявленная, 471.
Соединение 125: (8)-Ы-этил-2-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
О ГО
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (76 мг, 0,348 ммоль), гидрохлорид N-этил-2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (100 мг, 0,348 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (127 мг, 0,521 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,303 мл, 1,738 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 120°С в течение 3 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневой суспензией. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ^Μ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 10-95% АСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-метанола (5:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Νэтил-2-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (28,5 мг, 0,063 ммоль, 18,12% выход) в виде светло-бурого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,13 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,83-2,02 (м, 3Н), 2,18 (дд, 1=6,44, 4,17 Гц, 1Н), 2,44-2,49 (м, 4Н), 2,81-3,01 (м, 4Н), 3,23-3,32 (м, 2Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,52-3,64 (м, 1Н), 3,934,01 (м, 1Н), 6,91 (тд, 1=8,21, 2,53 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=11,37, 2,53 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,46, 7,20 Гц, 1Н), 8,86 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С^^^О^ 453; выявленная, 453.
- 97 020301
Соединение 126: (8)-№этил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
Соединение 126А: 3,4-дифтор-№этилбензамид.
С применением гидрохлорида этиламина и 3,4-дифторбензойной кислоты в общем способе связывания аминов с карбоновыми кислотами получали указанное в заголовке соединение (56% выход) в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ (м.д.): 1,12 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,28 (кв.д, 1=7,24, 5,56 Гц, 2Н), 7,55 (дт, 1=10,48, 8,40 Гц, 1Н), 7,73 (м, 1=7,33, 4,74, 2,08, 1,14, 1,14 Гц, 1Н), 7,88 (ддд, 1=11,75, 7,83, 2,15 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1=4,93 Гц, 1Н).
Е81^8: т/ζ 186,1 (Μ+Η)+. тр=94,1-96,2°С.
Соединение 126В: 3-фтор-№этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением 3,4-дифтор-№этилбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (80% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ (м.д.): 1,10 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,31 (ушир.с, 1Н), 2,79-2,87 (м, 4Н), 2,95-3,03 (м, 4Н), 3,26 (кв.д, 1=7,20, 5,68 Гц, 2Н), 7,03 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 8,35 (т, 1=5,43 Гц, 1Н).
Е81^8: т/ζ 252,2 (М+Н)+. тр=142,4-144,9°С.
Соединение 126: (8)-№этил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид (126).
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид Ы-этил-3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (131 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ΌΜ8Ο (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 10-95% АСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-метанола (5:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-И-этил-3-фтор4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамида (82,3 мг, 0,182 ммоль, 39,9% выход) в виде желто-зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ (м.д.): 0,98-1,08 (м, 3Н), 1,77-1,96 (м, 3Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 2,352,43 (м, 4Н), 2,93-3,07 (м, 4Н), 3,13-3,23 (м, 2Н), 3,28-3,38 (м, 3Н), 3,47-3,57 (м, 1Н), 3,88-3,95 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,97 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, 3Н), 8,28 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 10,37 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для ^4Η29ΕΝ6Ο2, 453; выявленная, 453.
Соединение 127: (8)-3-хлор-№этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
О О
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид 3-хлор-Ы-этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (139 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90
- 98 020301
120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 10-95% АСЫ в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-метанола (5:1, б мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3хлор-Ы-этил-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (75,б мг, 0,1б1 ммоль, 35,3% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,03 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,7б-1,93 (м, 3Н), 2,0б-2,17 (м, 1Н), 2,44-2,51 (м, 4Н), 2,9б (ушир.с, 4Н), 3,14-3,23 (м, 2Н), 3,28-3,38 (м, 3Н), 3,4б-3,58 (м, 1Н), 3,88-3,97 (м, 1Н), б,92 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1-8,34 Гц, 1Н), 7,5б (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,37 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 10,38 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н29СШбО2, 4б9; выявленная, 4б9.
Соединение 128: (8)-Ы-метил-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид
Йодид (цианометил)триметалфосфония· ϋΙΡΕΑ
Этил-4-(пиперазин-1 -ил)бензоат
128
Соединение 128А: Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид.
Объединяли 4-фтор-Ы-метилбензолсульфонамид (189 мг, 0,999 ммоль) и пиперазин (430 мг, 4,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Ее разбавляли водой (5 мл) и перемешивали до получения высокодисперсной суспензии. Осадок фильтровали, промывали водой (5x3 мл) и сушили в вакууме с получением Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида (222 мг, 0,8б9 ммоль, 87% выход) в виде белого твердого вещества.
Е81-М8: масса/заряд 25б (М+Н)+.
Соединение 128: (8)-Ы-метил-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-ба,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-с]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он (100 мг, 0,45б ммоль), Ы-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид (11б мг, 0,45б ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (1бб мг, 0,б84 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90-120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 10-95% АСМ в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-метанола (2:1, б мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Н-метил-4-(4((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензолсульфонамида (110 мг, 0,241 ммоль, 52,8% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.): 1,88-2,04 (м, 3Н), 2,15-2,27 (м, 1Н), 2,38 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 2,51 (д, 1=4,29 Гц, 4Н), 3,32 (ушир.с, 4Н), 3,38-3,49 (м, 3Н), 3,57-3,б9 (м, 1Н), 3,97-4,07 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,15 (кв., 1=4,72 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,бб (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н29СШбО2, 457; выявленная, 457.
- 99 020301
Соединение 129: (8)-3-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрил (92 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90-120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 10-95% ЛСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды (6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-метил-4-(4-((6-оксо5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензонитрила (90,1 мг, 0,224 ммоль, 49,1% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 1,85-2,01 (м, 3Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,43-2,55 (м, 4Н), 2,85-2,97 (м, 4Н), 3,35-3,44 (м, 3Н), 3,53-3,63 (м, 1Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,057,12 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н2&Ы6О, 403; выявленная, 403.
Соединение 130: (8)-3-((4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
130 А
Йодид (цианометил)триметилфосфония ΟΙΡΕΑ
Этил-4-(пиперазии-1 -ил)бензоат
130
Соединение 130А: 1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин.
Гидрохлорид бис-(2-хлорэтил)амина (1,79 г, 10,03 ммоль) и 4-фтор-2-метиланилин (1,26 г, 10,07 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (объем: 10 мл) и перемешивали в закрытой пробирке при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ί-РгОН (10 мл) и охлаждали до 10°С. Полученный осадок фильтровали и очищали посредством ВЭЖХ (10-80% ΛСN в воде, ТРА-Ьийегек). Фракции концентрировали в вакууме, суспендировали в простом эфире (3 мл) и обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (1 мл). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением дигидрохлорида 1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазина (150 мг, 0,561 ммоль, 5,60% выход).
Е81-М8: т/ζ 195 (М+Н)+.
Соединение 130: (8)-3-((4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), дигидрохлорид 1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазина (122 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90-120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 45-95% ЛСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-((4(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1 -ил)метил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин6(5Н)-она (102,3 мг, 0,259 ммоль, 56,7% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ (м.д.): 1,80-2,02 (м, 3Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,37-2,49 (м, 4Н), 2,77 (ушир.с, 4Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,52-3,65 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 6,88-7,07 (м, 4Н), 7,62 (с,
- 100 020301
1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С22Н26Е^О, 396; выявленная, 396.
Соединение 131: (8)-3-фтор-Н-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид 3-фтор-И-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (125 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в БМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 45-95% АСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-фтор-Н-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (128,5 мг, 0,293 ммоль, 64,2% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,83-2,03 (м, 3Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 2,50 (м, 4Н), 2,75 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 2,96-3,14 (м, 4Н), 3,35-3,45 (м, 3Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,93-4,05 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,51-7,67 (м, 3Н), 8,27-8,38 (м, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С23Н27Е^О2, 439; выявленная, 439.
Соединение 132: (8)-Н-циклопропил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид №циклопропил-3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (137 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90-120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в БМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 45-95% АСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Н-циклопропил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (85,3 мг, 0,184 ммоль, 40,3% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,45-0,61 (м, 2Н), 0,61-0,76 (м, 2Н), 1,83-2,05 (м, 3Н), 2,082,25 (м, 1Н), 2,44-2,49 (м, 4Н), 2,80 (тд, 1=7,33, 3,79 Гц, 1Н), 3,08 (ушир.с, 4Н), 3,54-3,66 (м, 1Н), 3,91-4,06 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,49-7,69 (м, 3Н), 8,31 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н29Е^О2, 465; выявленная, 465.
- 101 020301
Соединение 133: (§)-3-фтор-Ы-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
Соединение 133А: трет-бутил-4-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
Объединяли карбонат калия (5,56 г, 40,3 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (6,92 г, 37,2 ммоль), добавляли метил-3,4-дифторбензоат (5,33 г, 31,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 суток. Смесь растирали с этилацетатом (3x5 мл) и объединенные органические экстракты фильтровали. Их концентрировали приблизительно до 5-10 мл и подвергали хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (120 г δί02, гексан: этилацетат 1:0 до 4:1) с получением третБутил-4-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (4,702 г, 13,90 ммоль, 44,9% выход) в виде белого твердого вещества.
ΕδΙ-МЗ: т/ζ 339 (М+Н)+.
Соединение 133В: 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензойная кислота.
трет-Бутил-4-(2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (4,6 г, 13,59 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (объем: 68,0 мл) и обрабатывали 1н. Ы0Н (68,0 мл, 68,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до удаления большинства диоксана и подкисляли НС1 (4,5н.) до получения густого осадка. Его отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 4-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензойной кислоты (4,40 г, 13,57 ммоль, 100% выход) в виде коричневого твердого вещества.
ΕδΙ-МЗ: т/ζ 325 (М+Н)+.
Соединение 133С: трет-бутил-4-(2-фтор-4-(изопропилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
4-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензойную кислоту (1,1 г, 3,39 ммоль), пропан2-амин (0,241 г, 4,07 ммоль), гидрохлорид №-((этилимино)метилен)-Ы3,№-диметилпропан-1,3-диамина (0,975 г, 5,09 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ола (0,779 г, 5,09 ммоль) суспендировали в ИМЕ (объем: 13,57 мл) и добавляли 4-метилморфолин (1,864 мл, 16,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Ее разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили (М^04) и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(2фтор-4-(изопропилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,11 г, 3,04 ммоль, 89% выход) в виде почти белого твердого вещества.
ΕδΙ^δ: т/ζ 366 (М+Н)+.
Соединение 133Ό: 3-фтор-Ы-изопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (133Ό).
трет-Бутил-4-(2-фтор-4-(изопропилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,10 г, 3,01 ммоль) разбавляли 4,0 М НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образующийся густой белый осадок разбавляли простым этиловым эфиром (10 мл) и перемешивали до получения высокодисперсной суспензии. Осадок фильтровали в атмосфере азота и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 3фтор-Ы-изопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида в виде белого твердого вещества.
ΕδΙ^δ: т/ζ 302 (М+Н)+.
Соединение 133: ^)-3-фтор-Ы-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
^)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид 3-фтор-Ы-изопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (138 мг, 0,456 ммоль), йо
- 102 020301 дид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 45-95% ΑСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-фтор-N-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (71,4 мг, 0,153 ммоль, 33,6% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,14 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,82-2,01 (м, 3Н), 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,46-2,50 (м, 4Н), 2,98-3,15 (м, 4Н), 3,35-3,44 (м, 3Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,92-4,14 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,56-7,66 (м, 3Н), 8,09 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Н^Е^О^ 467; выявленная, 467.
Соединение 134: (8)-3-хлор-N-циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), 3-хлор-Ы-циклопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (128 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90-120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 25-95% ΑСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 15 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3хлор-Ы-циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (120,4 мг, 0,250 ммоль, 54,9% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ (м.д.): 0,50-0,60 (м, 2Н), 0,61-0,72 (м, 2Н), 1,84-2,01 (м, 3Н), 2,122,23 (м, 1Н), 2,51-2,57 (м, 4Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 3,02 (ушир.с, 4Н), 3,35-3,46 (м, 3Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,95-4,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Н^С^О^ 481; выявленная, 481.
Соединение 135: (8)-3-хлор-Ы-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
Соединение 135А: 3-хлор-4-фтор-Ы-изопропилбензамид.
С применением в общем способе связывания аминов с карбоновыми кислотами гидрохлорида изопропиламина и 3-хлор-4-фторбензойной кислоты получали указанное в заголовке соединение (81% выход) в виде белого твердого вещества.
Ε8Ι^8: т/ζ 216 (М+Н)+.
Соединение 135В: 3-хлор-Ы-изопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид.
С применением 3-хлор-4-фтор-Ы-изопропилбензамида в общем способе для реакций нуклеофильного ароматического замещения получали указанное в заголовке соединение (51% выход) в виде почти
- 103 020301 белого твердого вещества.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 282,2 (М+Н)+.
Соединение 135: (8)-3-хлор-Н-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид.
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), 3-хлор-И-изопропил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид (129 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90-120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в □(ИЗО (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 25-95% ΛСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 15 мл) и сушили в вакууме с получением (З)-3хлор-Н-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (122,1 мг, 0,253 ммоль, 55,4% выход) в виде светлого желтоватокоричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,14 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,84-2,03 (м, 3Н), 2,12-2,25 (м, 1Н), 2,50-2,59 (м, 4Н), 3,02 (ушир.с, 4Н), 3,35-3,45 (м, 3Н), 3,53-3,64 (м, 1Н), 3,94-4,09 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н31СШ6О2, 483; выявленная, 483.
Соединение 136: (8)-3-хлор-Н-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид 3-хлор-И-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (132 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в □(НЗО (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 45-95% ΛСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-3-хлор-Н-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (53,1 мг, 0,117 ммоль, 25,6% выход) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,83-2,02 (м, 3Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 2,51 (ушир.с, 4Н), 2,75 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,03 (ушир.с, 4Н), 3,36-3,45 (м, 3Н), 3,52-3,65 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,41 (кв., 1=4,13 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С^Н^СШЮ^ 455; выявленная, 455.
Соединение 137: (8)-Н-этил-3-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,456 ммоль), гидрохлорид №этил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (129 мг, 0,456 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (166 мг, 0,684 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,398 мл, 2,281 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1,370 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 90120°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась темно-коричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в □(НЗО (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (основная, 45-95% ΛСN в воде, основная). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-МеОН (2:1, 6 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-Н-этил-3-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (128,5 мг, 0,286 ммоль, 62,8% выход) в виде почти белого твердого вещества.
- 104 020301 '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 1,83-2,03 (м, 3Н), 2,09-2,25 (м, 1Н), 2,50 (м, 4Н), 2,75 (д, 1=4,29 Гц, 3Н), 2,96-3,14 (м, 4Н), 3,35-3,45 (м, 3Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,93-4,05 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,51-7,67 (м, 3Н), 8,27-8,38 (м, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н32Ы6О2, 449; выявленная, 449.
Соединение 138: (8)-3-((4-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он
В пробирке объемом 1 жидкая драхма (8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (100 мг, 0,245 ммоль) суспендировали в БМБ (объем: 1,227 мл), затем добавляли пирролидин (0,024 мл, 0,295 ммоль), НАТИ (140 мг, 0,368 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,108 мл, 0,982 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ-М8 (кислотный режим, 15-35%). РН объединенных фракций доводили до рН 8-9 и экстрагировали Е1ОАс (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток помещали с водой/АСN (1:1) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого твердого вещества (29 мг, 26% выход).
тр=121,3°С.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 1,73-1,87 (м, 4Н), 1,87-2,01 (м, 3Н), 2,14-2,21 (м, 1Н), 2,432,49 (м, 4Н), 3,15-3,23 (м, 4Н), 3,35(ушир.с, 2Н), 3,37-3,49 (м, 5Н), 3,54-3,65 (м, 1Н), 3,95-4,04 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С26Н32И6О2, 461; выявленная, 461.
Соединение 139: (8)-N,N-диметил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
В пробирке объемом 1 жидкая драхма (8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (100 мг, 0,245 ммоль) суспендировали в БМБ (объем: 1,227 мл), затем добавляли дигидрохлорид метиламина (24,02 мг, 0,295 ммоль), НАТИ (140 мг, 0,368 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,108 мл, 0,982 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ-М8 (кислотный режим, 15-35%). рН объединенных фракций доводили до рН 8-9 и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток помещали с водой/АСN (1:1) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого твердого вещества (21 мг, 19% выход).
тр=99,2°С.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 1,85-2,04 (м, 3Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 2,43-2,49 (м, 4Н), 2,94 (с, бН), 3,14-3,23 (м, 4Н), 3,35-3,43(м, 3Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н3аИ6О2, 435; выявленная, 435.
Соединение 140: (8)-М-этил-И-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
В пробирке объемом 1 жидкая драхма (8)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (100 мг, 0,245 ммоль) суспендировали в БМБ (объем: 1,227 мл), затем добавляли Ν-метилэтанамин (0,025 мл, 0,295 ммоль), НАТИ (140 мг, 0,368 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,108 мл, 0,982 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ-М8 (кислотный режим, 1535%). рН объединенных фракций доводили до рН 8-9 и экстрагировали Е1ОАс (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток помещали с водой/АСN (1:1) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого твердого вещества (18 мг, 17% выход).
- 105 020301 тр=91,9°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (м.д.): 1,09 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,24 (ушир.с, 3Н), 1,85-2,04 (м, 3Н), 2,13-2,21 (м, 1Н), 2,43-2,48 (м, 3Н), 2,90(с, 3Н), 3,14-3,22 (м, 4Н), 3,34-3,43 (м, 3Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,954,02 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,25(д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
[М+Н], рассчитанная для С25Н32Н6О2, 449; выявленная, 449.
Соединение 141: (§)-И,3-диметил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
(8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (300 мг, 1,368 ммоль), [реактанты], йодид (цианометил)триметилфосфония (499 мг, 2,053 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1195 мкл, 6,84 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 4109 мкл) и нагревали в закрытой пробирке при 120°С в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась темнокоричневым раствором. Ее охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, растворяли в ЭМ8О (2 мл) и очищали посредством ВЭЖХ (забуференный ИН4НСО3, 20-70% ΑСN в воде). Фракции концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из водыМеОН (1:1, 5 мл), а затем из ΑСN (30 мл) и сушили в вакууме с получением (8)-К3-диметил-4-(4-((6оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (232,7 мг, 0,536 ммоль, 39,1% выход) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО^6) δ: 10,40 (с, 1Н), 8,19 (кв., 1=4,0 Гц, 1Н), 7,57-7,66 (м, 3Н), 6,95-7,04 (м, 2Н), 3,934,02 (м, 1Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,87 (ушир.с, 4Н), 2,74 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,49-2,55 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,11-2,22 (м, 1Н), 1,80-2,02 (м, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н30Н6О2, 435; выявленная, 435.
Соединение 142: (8)-Кциклопропил-3-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е] пирроло [1,2-а] пиразин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензамид
К суспензии (8)-3-(гидроксиметил)-6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)она (0,1 г, 0,456 ммоль), дигидрохлорида N-циклопропил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамида (0,179 г, 0,538 ммоль) и йодида (цианометил)триметилфосфония (0,188 г, 0,775 ммоль) в пропиононитриле (объем: 2,0 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,556 мл, 3,19 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали пропиононитрилом (3x1 мл). Полученное твердое вещество восстанавливали в ЭМ8О (объем: 3,0 мл) и очищали посредством препаративной ЬСМ8 с массовым триггером с использованием градиента элюента 25-65% АСКИ) мМ NН4НСО3 (водн.). Собранные фракции объединяли и АСИ удаляли посредством выпаривания с применением роторного испарителя с получением суспензии. Суспензию фильтровали, промывали Н2О (3x10 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением (8)-Кциклопропил-3-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (0,0624 г, 0,135 ммоль, 29,7% выход) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (м.д.): 0,50-0,59 (м, 2Н), 0,60-0,70 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, 3Н), 2,14-
2,20 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,47-2,50 (м, 4Н), 2,76-2,93 (м, 5Н), 3,34-3,44 (м, 3Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 3,93-4,02 (м, 1Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,56-7,67 (м, 3Н), 8,22 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 461,4 (М+Н)+. тр=226,7-233,5°С.
- 106 020301
Соединение 143: №этил-4-(4-((6-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
143А
/у-этил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид
Йодид (цианометил)триметилфосфония ΡΙΡΕΑ
143
Соединение 143А: метил-6 -(2-(метоксикарбонил) -1Н-пиррол-1 -ил)-5 -нитроникотинат.
Метил 1Н-пиррол-2-карбоксилат (5,78 г, 46,2 ммоль) растворяли в ЭМ80 и охлаждали до 10°С. Двумя порциями добавляли ΝαΗ в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 10 мин и медленно добавляли метил-6-хлор-5-нитроникотинат (5 г, 23,09 ммоль) в ЭМ80 (10 мл) в течение 3 мин. Красной реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Ее охлаждали до 0°С и гасили водой (12 мл) и разбавляли насыщенным солевым раствором (50 мл). Смесь промывали ЕЮАс (2x25 мл) и водный слой подкисляли до рН 2 4,5н. ΗΟ. Ее экстрагировали ЕЮАс (1x100 мл) и органический слой сушили (Να2804), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое растворяли в МеОН (100 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно в течение 5 мин добавляли тионилхлорид (45 мл, 617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Ее концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество растирали этилацетатом (300 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Затем промывали простым этиловым эфиром с получением метил-6-(2-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-1-ил)-5-нитроникотината (5,04 г, 16,51 ммоль, 92% выход) в виде желтого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для ^3ΗπΝ306, 306; выявленная, 306.
Соединение 143В: метил-6-оксо-5,6-дигидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-3 -карбоксилат.
Метил-6-(2-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-1-ил)-5-нитроникотинат (5,00 г, 16,38 ммоль) растворяли в дихлорметане (объем: 82 мл) и к этому раствору добавляли трифенилфосфит (0,051 г, 0,164 ммоль), метаванадат аммония (0,115 г, 0,983 ммоль) и Р1/С (5 мас.%) (0,639 г, 0,164 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при 100 фунт/кв.дюйм (689,48 кПа) при 25°С в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшую порцию целлита, и порцию и осадок хорошо промывали метанолом (100 мл), а затем 1^0^00’1^ (100 мл, 1:1). Твердые вещества (целит и Р1/С) непрерывно экстрагировали смесью 1^0^00'1^ (1:1) в экстракторе 8ох1е1 в течение 2 суток. Экстракты объединяли с более ранними фильтратами, концентрировали в вакууме, кристаллизовали МеОН (100 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали и суспендировали в простом этиловом эфире (200 мл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением метил-6-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин3-карбоксилата (2,15 г, 8,84 ммоль, 54,0% выход) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,49 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для ^ΗΝ^, 244; выявленная, 244.
Соединение 143С: 3 -(гидроксиметил)пиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин-6(5Н)-он.
Метил-6-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксилат (2,0 г, 8,22 ммоль) суспендировали в ΤΗΡ (объем: 27,4 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Несколькими порциями в течение 7 мин добавляли гидрид натрия (0,658 г, 16,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 20 мин и охлаждали до температуры ниже -50°С. В течение периода 5 мин добавляли гидрид лития алюминия (7,40 мл, 14,80 ммоль) и реакционную смесь оставляли при температуре от -30 до -20°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры ниже -40°С и добавляли МеОН (6 мл). Добавляли воду (5 мл), а затем еще МеОН (50 мл). Реакционную
- 107 020301 смесь перемешивали при ЯТ в течение 10 мин. Полученный осадок фильтровали, суспендировали в МеОН (100 мл) и снова фильтровали. Твердое вещество суспендировали при нагревании в течение ночи в МеОНЮС’М (1:1, 200 мл) и фильтровали горячей. Это твердое вещество растворяли в МеОН/ОСМ (100 мл, 3:1) и помещали на силикагель (12 г), затем очищали посредством хроматографии на испарительной колонке на силикагеле (220 г 81О2, градиент ОСМ:МеОН 100:1-85:15) с получением 3(гидроксиметил)пиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-она (854 мг, 3,97 ммоль, 48,3% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,36 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=2,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,09 (дд, 1=3,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=3,7, 2,9 Гц, 1Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 4,53-4,64 (м, 2Н).
[М+Н], рассчитанная для СцН9^О2, 216; выявленная, 216.
Соединение 143: №этил-4-(4-((6-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид.
3-(Гидроксиметил)пиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он (100 мг, 0,465 ммоль), Ν-этилЧ(пиперазин-1-ил)бензамид (119 мг, 0,511 ммоль), йодид (цианометил)триметилфосфония (158 мг, 0,651 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (406 мкл, 2,323 ммоль) суспендировали в пропиононитриле (объем: 1395 мкл) и нагревали в небольшой закрытой пробирке в течение 7 ч при 90-120°С (через 4, 5 и 6 ч температуру повышали на 10°С). Через 4 ч добавляли дополнительную порцию йодида (цианометил)триметилфосфония (43,3 мг). Реакционную смесь охлаждали до ЯТ, фильтровали и осадок промывали ΜеСN (5 мл) с получением почти белого твердого вещества (168,4 мг). Твердое вещество нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в ЕЮН (15 мл) в течение 5 мин и позволяли охлаждаться до температуры окружающей среды. Ее фильтровали и сушили в вакууме с получением Ν-этилЧ(4-((6-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (112,5 мг, 0,261 ммоль, 56,2% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,31 (с, 1Н), 8,08-8,17 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=3,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72 (дд, 1=3,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,20-3,28 (м, 6Н), 2,52-2,59 (м, 4Н), 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
[М+Н], рассчитанная для С24Н2^О2, 431; выявленная, 431.
Соединение 144: (8)-3-((4-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 144А: (8)-3-((4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он.
Соединение 144 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 68, за исключением того, что вместо гидрохлорида 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина применяли 1-(4-бромфенил)пиперазин с получением белого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С22Н26В^5О, 456; выявленная, 456.
Соединение 144: (8)-3-((4-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он.
(8)-3-((4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-6(6аН)-он (0,04 ммоль), 2-метоксипиридин-4-илбороновую кислоту (0,060 ммоль), аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (3,27 мг, 4,00 мкмоль), бикарбонат натрия (0,500 мл, 0,500 ммоль), диоксан (объем: 1 мл) и магнитную мешалку герметизировали в 5-мл пробирке для микроволновой печи. Пробирку нагревали до 135°С в течение 30 мин. Водный слой из пробирки удаляли и реакционную смесь фильтровали в 1,8 мл подающую пробирку для ВЭЖХ. Реакционную смесь очищали посредством ЬСМ8 с получением желтого твердого вещества.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32Ц5О2, 485; выявленная, 485.
- 108 020301
Соединение 145: (8)-3-((4-(4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 145 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 белого твердого вещества в виде соли ТБА.
[М+Н], рассчитанная для С27Н3^7О, 470; выявленная, 470.
Соединение 146: (8)-3-((4-(4-(тиофен-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 146 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли тиофен-3-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 белого твердого вещества в виде соли ТБА.
[М+Н], рассчитанная для С26Н29^О8, 460; выявленная, 460.
Соединение 147: (8)-3-((4-(4-(тиофен-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 147 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли тиофен-2-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТБА.
[М+Н], рассчитанная для С26Н29^О8, 460; выявленная, 460.
Соединение 148: (8)-3-((4-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 148 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли пиридин-4-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТБА.
[М+Н], рассчитанная для С^Н^^О, 455; выявленная, 455.
Соединение 149: (8)-3-((4-(бифенил-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 149 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли фенилбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТБА.
[М+Н], рассчитанная для С28Н3^5О, 454; выявленная, 454.
- 109 020301
Соединение 150: (8)-3-((4-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 150 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 6метоксипиридин-3-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 белого твердого вещества в виде соли ΤΕΑ.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32Ы6О2, 485; выявленная, 485.
Соединение 151: (8)-3-((4-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро5Н-дипиридо [ 1,2-а: 3 ',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 151 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли пиримидин-5-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 белого твердого вещества в виде соли ΤΕΑ.
[М+Н], рассчитанная для СЧН^Х-О, 456; выявленная, 456.
Соединение 152: (8)-3-((4-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 152 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 2метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 зеленого твердого вещества в виде соли ΤΕΑ.
[М+Н], рассчитанная для С27Н31^О2, 486; выявленная, 486.
Соединение 153: (8)-3-((4-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 153 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 3метоксипиридин-4-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ΤΕΑ.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32Ы6О2, 485; выявленная, 485.
Соединение 154: (8)-3-((4-(2'-метилбифенил-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 154 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли отолилбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 серого твердого вещества в виде соли ΤΕΑ.
- 110 020301 [М+Н], рассчитанная для С^Н^ЩО, 468; выявленная, 468.
Соединение 155: (8)-3-((4-(4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 155 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 3метилпиридин-4-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТРА.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32И6О, 469; выявленная, 469.
Соединение 156: (8)-3-((4-(4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 156 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 2метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТРА.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32И6О2, 485; выявленная, 485.
Соединение 157: (8)-3-((4-(4-(пиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 157 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин с получением желтого твердого вещества в виде соли ТРА после очистки посредством ВЭЖХ-М8.
[М+Н], рассчитанная для СЕ-Н^Н-О, 455; выявленная, 455.
Соединение 158: (8)-3-((4-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 158 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли пиридин-3-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТРА.
[М+Н], рассчитанная для С^Щ^О, 455; выявленная, 455.
Соединение 159: (8)-3-((4-(4-(5-метилтиофен-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 159 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 5метилтиофен-2-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-М8 коричневого твердого вещества в виде соли ТРА.
- 111 020301 [М+Н], рассчитанная для ^7Η31Ν5Ο8, 474; выявленная, 474.
Соединение 160: (8)-3-((4-(2'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Η-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 160 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ол с получением после очистки посредством ВЭЖХ^8 серого твердого вещества в виде соли ТЕА.
[М+Н], рассчитанная для ^9Η33Ν5Ο2, 484; выявленная, 484.
Соединение 161: (8)-3-((4-(4-(4-метилтиофен-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Η-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 161 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 4метилтиофен-3-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ белого твердого вещества в виде соли ТЕА.
[М+Н], рассчитанная для ^7Η31Ν5Ο8, 474; выявленная, 474.
Соединение 162: (8)-3-((4-(4-(3-метилтиофен-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Η-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 162 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 3метилтиофен-2-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ желтого твердого вещества в виде соли ТЕА.
[М+Н], рассчитанная для ^7Η31Ν5Ο8, 474; выявленная, 474.
Соединение 163: (8)-3-((4-(4-(5-оксоциклопент-1-енил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Η-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 163 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 5оксоциклопент-1-енилбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ коричневого твердого вещества в виде соли ТЕА.
[М+Н], рассчитанная для ^7Η31Ν5Ο2, 458; выявленная, 458.
Соединение 164: (8)-3-((4-(4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро^Шдипиридо [1,2-а:3', 2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 164 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 6метилпиридин-3-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ черного твердого вещества в виде соли ТЕА.
[М+Н], рассчитанная для ^8Η32Ν6Ο, 469; выявленная, 469.
- 112 020301
Соединение 165: (8)-3-((4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 165 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 1метил-1Н-пиразол-4-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ белого твердого вещества в виде соли ТΕА.
[М+Н], рассчитанная для 458; выявленная, 458.
Соединение 166: (8)-3-((4-(4-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 166 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 4метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ коричневого твердого вещества в виде соли ТΕА.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32Ы6О, 469; выявленная, 469.
Соединение 167: (8)-3-((4-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 167 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 2метилпиридин-4-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ желтого твердого вещества в виде соли ТΕА.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32Ы6О, 469; выявленная, 469.
Соединение 168: (8)-3-((4-(4-(пиразин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 168 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли пиразин-2-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ желтоватокоричневого твердого вещества в виде соли ТΕА.
[М+Н], рассчитанная для 456; выявленная, 456.
Соединение 169: (8)-3-((4-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)-он
Соединение 169 получали способом, аналогичным способу, описанному по отношению к соединению 144, за исключением того, что вместо 2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоты применяли 2метоксипиридин-3-илбороновую кислоту с получением после очистки посредством ВЭЖХ-Μδ зеленого твердого вещества в виде соли ТΕА.
[М+Н], рассчитанная для С28Н32Ы6О2, 485; выявленная, 485.
- 113 020301
Биологическое тестирование
Активность соединений в качестве ингибиторов РАКР можно анализировать ш νίΐτο, ш νίνο или в клеточной линии. Ниже предоставлены описания анализа ферментативной активности РАКР ш νίΐτο на активность против РАКР и анализ клеточной хемопотенциации РАКР.
Анализ ферментативной активности РАКР
Константа диссоциации (Кп) на основе поверхностного плазмонного резонанса
Получение фермента.
Каталитический домен РАКР человека клонировали и получали, как описано в Κ^ηο8Й^ΐа, Т.; Nакаπίκΐιί, I.; Уа^^ζауа, М.; ШакИНа, А.; Κίάο, Υ.; На1Юп, К. и Рн)н, Т. 2006 РЕВ8 Ьейетк 556, 43-46. Очищенный фермент хранили при -80°С в 25 мМ трис-(гидроксиметил)аминометане (Тпк) рН 7,4, 150 мМ №С1, 2 мМ дитиотреитоле (ОТТ) при концентрации 6 мг/мл.
Анализы Βί;·κοΐΌ.
Анализы аффинности Βί;·κοΐΌ для тестируемых соединений проводили на Βί;·κοΐΌ Т100 (СЕ Неа1111саге) следующим образом. Чип Зепек 8 Зепюг СЫр СМ5 (номер партии ВК-1006-68, СЕ Неаййсате) активировали для связывания амидов с применением набора Атте ^ирН^ Κίΐ (номер партии ВК-1000-50, СЕ Неаййсате), как описано производителем. Буфер подвижной фазы состоял из буфера Βί;·κοΐΌ НВ8-Р (номер партии ВК-1003-68, СЕ Неаййсате), дополненного 1% об./об. диметилсульфоксидом (ЭМЗО), 0,5 мМ гидрохлоридом трис-(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР) и 5 мМ МдС12. Образцы фермента (2 мкл/6 мг/мл), хранимые при -80°С, разбавляли до 0,080 мг/мл 10 мМ 4-морфолинэтансульфоновой кислотой (МЕ8) рН 6,5, а затем наносили на активированный чип Вхаотте СМ5 при скорости потока 10 мкл/мин в течение 240 с. При успешном нанесении наблюдали сигнал на уровне приблизительно 8000 рефлективных единиц. Тестируемые соединения серийно 9 раз 2-кратно разбавляли в буфере подвижной фазы (приведенном выше) при конечном 1% об./об. ЭМ8О с получением градиента концентрации, заключающего их предполагаемые Ко. Нанесенную на Вхатоте РАКР в течение 1 мин (фаза ассоциации) приводили в контакт с различными концентрациями тестируемых соединений, наблюдая установившееся равновесие или скорость прямой реакции. Контакт продолжали в фазе диссоциации в течение 5 мин. Фазы ассоциации и диссоциации проводили при скорости потока 50 мкл/мин и температуре 25°С.
Анализ связывания Вхатоте.
Модель быстрого равновесия. Если связывание тестируемого соединения демонстрировало быстрое равновесие, получали график зависимости стационарного ответа от концентрации и профиль аппроксимировали уравнением Ктах*[соединение]/([соединение]+Кс). Параметры Ктах (ответ при насыщении) и К (константу связывания) рассчитывали посредством нелинейного выравнивания данных уравнения по методу наименьших квадратов с применением программного обеспечения Β^асο^е Т100 апа1у818.
Модель медленного связывания.
Если связывание тестируемого соединения не достигало равновесия в пределах контакта в течение 1 мин, константу скорости ассоциации и константу скорости диссоциации тестируемого соединения рассчитывали посредством одновременного анализа семейства кривых процесса, полученных из эксперимента с градиентом концентрации. Параметр оптимизации получали посредством нелинейного анализа по методу наименьших квадратов ответа в фазе ассоциации = КщЧЦ-ехрЧкоДстр^+к^)*!)) и ответа в фазе диссоциации = Ρη|ΗΛχρ(-(1<οιι|ωηρά|+1<Ο||)*1) с применением программного обеспечения Вхатоте Т100 апа1у818. Константу связывания Кс рассчитывали на основе определения К^к^/к^.
Константа ингибирования (Κ50) на основе ЕЫ8А РАКР.
Ингибирование каталитической активности РАКР определяли с применением основанного на ЕЬБ 8А набора для колориметрического анализа РАКР/ЛρορΐΟ8^8 Аккау кй (номер партии 4684-096-К НТ, Тгехфеп). В каждую покрытую гистонами лунку в 96-луночном планшете, поставляемом производителем (номер партии 4677-096-Р), добавляют 39 мкл буфера РАКР (номер партии 4671-096-02) и 1 мкл тестируемого соединения, растворенного в ЭМ8О (11 раз серийно 3-кратно разведенного). После смешивания добавляют 5 мкл 0,1 нМ РАКР (номер партии 4684-096-01) и раствор оставляют при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Катализ РАКР инициируют добавлением 5 мкл 100 мкМ βникотинамидадениндинуклеотида (NЛ^+) (номер партии 4684-096-02) с активированной ДНК (номер партии 4671-096-06). Через 10 мин катализа реакцию гасят аспирацией растворителя с последующим 4кратным промыванием анализируемых лунок фосфатно-солевым буфером (РВ8), содержащим 0,1% третоктилфеноксиполиэтоксиэтанол (ТлШи® Х-100). Добавляют моноклональные антитела мыши к поли(АДФ-рибозе) (РАК), конъюгат иммуноглобулина С козы к антителам мыши ДдСкпероксидазы хрена (НКР) и субстрат НКР по указаниям производителя с получением колориметрического сигнала, пропорционального каталитической активности РАКР. Κ.'50 тестируемого соединения рассчитывали на основе уравнения Оптическая плотность = (Амакс - фоновый уровень)/(1+([стρά]/IС50)Λη) + фоновый уровень, аппроксимируемого по 12 точкам градиента концентрации тестируемого соединения по нелинейному методу наименьших квадратов.
- 114 020301
Определение фактора потенициирования (РЕ50) на основе анализа клеточной хемопотенциации РАЯР.
Линию клеток 1игка! поддерживали по рекомендациям поставщика (Атепсап Туре Си1!иге Со11ес!1оп (ЯоскуШе, МБ)). Клетки высевали в 96-луночные микропланшеты для тканевых культур при 10000 клеток на лунку и культивировали до добавления соединений в течение 24 ч, носитель ТМΖ (Тетоζο1οт^άе) или БМ8О (диметилсульфоксид). Через 96 ч обработки определяли преобразование МТ8 ([3(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия, внутренняя соль], Рготеда, Майкоп, XVI) метаболически активными клетками посредством измерения ОБ490 нм на микроспектрофотометре для чтения планшетов 8рес!гатах (Мо1еси1аг Беукек, 8ап Б1едо, СА). Для получения кривых концентрация-ответ клетки в двух повторениях обрабатывали диапазоном серийных разведений соединений (конечная концентрация в БМ8О составляла 0,5%) в отсутствие или присутствии 100 мкМ химического реагента ТМΖ. Процент жизнеспособных клеток на лунку рассчитывали с коррекцией на фоновый уровень и нормализацией на обработанные БМ8О клетки. Значения ЕС50 подавления жизнеспособности клеток рассчитывали с применением программного обеспечения для подбора аппроксимирующих кривых ХЬй!4 Мкгокой Ехсе1. Фактор хемопотенициирования РЕ50 рассчитывали в виде соотношения значений ЕС50 клеток совместно обработанных или не обработанных ТМΖ соответственно.
Следует отметить, что для экспрессии РАЯР также подходит ряд других систем экспрессии и хозяев, как легко поймет специалист в данной области.
В табл. 1 приведены значения рКс, р1С50 и РЕ50 для выбранных соединений по настоящему изобретению. В ней р1С50=-1од(1С50); рКс=-1од(Кс), где 1С50 и Кс выражены в виде молярной концентрации.
- 115 020301
Таблица 1
Значения рКс, р1С50 и ΡΕ50 иллюстративных соединений для ΡΛΚΡ
Соединение рК0 р1С50 РГ50
1 >500
2 >7,5 >2000
3 6,1-7,5 >10
4 7,4-7,8 >2000
5 >7,5 7,4-7,8 >5000
6А 10
6 17,9 >10
7 >10
8 >10
9 >0
10 >7,5 17,9 >5000
11 7,4-7,8 >10
12 7,4-7,8 >10
13 7,4-7,8 >5000
14 >500
15 >500
16 >500
17 >2000
18 >10
19 >0
20 >0
21 >2000
22 >10
23 ю
24 7,4-7,8 >5000
25 > 0
26 >10
23 >0
29 47, 3 >500
31 10
- 116 020301
32 >0
34 210
35 /0
36 20
37 <7,3 >2000
38 >0
39 >0
40 >10
41 >0
42 £7,3 >500
45 7,4-7,8 >10
4δ >0
47 £7,3 >10
48 >0
49 >0
50 20
51 >0
52 >7,5 >0
53 6,1-7,5 £7,3 20
54 £6
56 >7,5 20
57 >7,5 >0
58 <6
59 >7,5 20
60 £6
61 <6
63 6,1-7,5 >0
64 >7,5 20
65 £6 7,9 >10
66 £6 7,4-7,8 >10
67 >7,5 7,4-7,8 >0
68 >7,9 >5000
69 ^7,9 >10
70 £7,3 20
- 117 020301
71 ^7,9 >500
72 ^7,9 >500
73 >7,9 >2000
74 27,9 >10
75 7,4-7,8 >500
76 >0
77 7,4-7,8 >10
73 >10
79 >10
80 >7,5 <7,3 £0
81 6,1-7,5 $7,3 >0
82 6,1-7,5 <7,3 20
83 $6 7,4-7,8 20
84 6,1-7,5 >7,9 20
85 6,1-7,5 7,4-7,8 20
86 >7,5 7,4-7,8 >500
87 7,4-7,8 >10
88 >7,5 >7,9 2:0
89 >10
90 >7,9 >10
91 >2000
92 >5000
93 ЬО
94 <7,3 έθ
95 <7,3
96 $7,3
97 >0
93 >5000
99 >5000
100 >10
101 ^7,3 >10
102 7,4-7,8 >0
103 7,4-7,8 20
104 $7,3 20
- 118 020301
105 7,4-7,8 >10
106 £7, 9 >5000
107 7,4-7,8 >2000
108 >7,9 >500
109 7,4-7,8 >2000
110 7,4-7,8 >5000
111 7,4-7,8 >5000
112 47,9 >10
113 <7,3 >2000
114 =0,3 >2000
115 7,4-7,8 >2000
116 47,9 >5000
117 7,4-7,8 >5000
118 >7,9 >5000
ΙΞΟ <7,3 ао
121 7,4-7,8 >0
122 <7,3 40
123 7,4-7,8 >10
124 <7, 3 >0
125 <7,3 40
126 7,4-7,8 >5000
127 7,4-7,8 >500
128 <7,3 >0
129 7,4-7,8 >500
130 7,4-7,8 >2000
131 47,9 >500
132 47, 9 >2000
133 7,4-7,8 >2000
134 7,4-7,8 >5000
135 7,4-7,8 >5000
136 47,9 >5000
137 47,9 >5000
138 <7, 3 >0
139 <7,3 40
- 119 020301
Специалистам в данной области очевидно, что для соединений, композиций, наборов и способов по настоящему изобретению можно проводить различные модификации и разновидности без отклонения от сущности или объема изобретения. Таким образом, следует понимать, что в настоящее изобретение входят модификации и разновидности настоящего изобретения при условии, что они входят в объем приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой О;
    К! представляет собой -Б|-К|3;
    Ь1 представляет собой -СН2-;
    каждый из К2 и К5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-3)алкила;
    К3 и К4 вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют цикл, выбранный из (С3-5)гетероциклоалкила с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из Ν, О и 8, при условии, что по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой атом азота, и (С3-4)гетероарила с 1 или 2 гетероатомами азота;
    каждый из Кб и К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-3)алкила;
    - 120 020301
    В13 выбирают из где В21 и В22 представляют собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен на основании доступных валентностей одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, (См^алкокси, карбонила, амидо, амино, сульфонамидо, (С1-10)алкила, галоген(С1-10)алкила, (С3-12)циклоалкила, фенила, пиразолила, тиенила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, (См^алкокси, амино, (С1-10)алкилом, гидрокси(С1-10)алкилом или (С3-12)циклоалкилом;
    В28 представляет собой (С1-3)алкил;
    8 представляет собой 0 или 1.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 где В!, В2, В5, В6, В7 и X являются такими, как определено в п.1. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 где В1, В2, В6, В7 и X являются такими, как определено в п.1.
    4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 где В1, В2, В5, В6, В7 и X являются такими, как определено в п.1. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или где В!, В2, В6, В7 и X являются такими, как определено в п.1.
    6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, где В13 выбран из где 8 и В28 имеют значения, определенные в п.1;
    В21 или В22 представляют собой фенил, который необязательно является замещенным.
    7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где В21 или В22 выбран из где В23 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-3)алкила и (С3-6)циклоалкила;
    каждый из В26а и В26Ь независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-3)алкила и (С1-3)алкокси;
    В27 представляет собой -С0-ХН-В23.
    8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где В! имеет формулу
    - 121 020301 где λ выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
    В23 выбран из группы, состоящей из (С1-3)алкила и (С3-б)циклоалкила;
    каждый из В2б независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-3)алкила и (С1-3)алкокси.
    9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, где Вб представляет собой водород.
    10. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    (3)-3-({4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,б-дигидропиридин-1(2Н)ил)метил)-ба,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло [1,2а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-б-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинонитрил;
    (3)-Ν-метил-б-(4- ((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамид;
    (3)-этил-6- (4- ( (б-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинат;
    (3)-6-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотиновая кислота;
    (3)-Ν-этил-б-(4-((б-оксо-5,6,ба, 7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамид;
    (3)-Ν-циклопропил-б-(4-((б-оксо-5,6, ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамид;
    (3)-Ν-изопропил-б-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3- 122 020301 ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамид;
    (8)-Ν-этил-4 -(4- ( (6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (5)-этил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат;
    (3)-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота;
    (3)-11-метил-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν-изопропил-4 -(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо(3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Н-циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-фтор-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-3-((4-(2,4 -дифторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9 тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-3-хлор-4-(4-((б-ОКСО-5,б,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-2,5-дифтор-4 - (4- ( (б-ОКСО-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-2,3-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,6, ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-2,б-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-3,5-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,6,6а,7,8,9
    - 123 020301 гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (5)-2-фтор-4-(4- ((б-Оксо-5,6, ба, 7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-3-фтор-5-(4-((6-оксо-5,б,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;
    (3)-3-((4-фенилпиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (5)-3-((4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б{5Н)-он;
    (3)-3-((4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3}-3-((4-(3-метоксифенил}пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-3-((4-м-толилпипераэин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6{5Н)-он;
    (3)-3-((4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)- ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3 -((4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)- ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3-((4-п-толилпиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9 тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9 тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-б(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1ил)метил)-ба,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-3-((4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)- ба,7,8,9
    - 124 020301 тетрагидропиридс[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (5)-3-((4-(4-йодофенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (Я)-3-((4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)6а,7,8,9-тетрагидропиридо Е 3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (5)-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1, 2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат;
    (8)-3-((4-(3,5 -дифторфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6 а,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (5)-3-((4-(4-хлор-З-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (8)-3-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)6а,7,8,9-тетрагидропиридо(3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (К)- 3 -((4 -(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)ил)метил)- 6а,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло [1,2а]пиразин-6(5Н)-он;
    (К)-3 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)- ба,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (К)-3 -((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-6а,7,8,9тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
  3. 3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)- ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он;
    3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)- ил)метил)имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он;
    3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)-
    7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(6аН)он;
    3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3’,2'-е]пиразин-б(баН)-он;
    3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-7,8,9,10- тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2’-е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:31, 2 ’ е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',21-е]пиразин-6(баН)-он;
    - 125 020301 (8)-3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3’,2'-е]пираэин-б(6аН)-он;
    (8)-4-(4-((б-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензонитрил;
    (8)-б-(4-((6-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинонитрил;
    (8)-Ы-этил-4-(4-((б-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил}пиперазин-1ил)бензамид;
    (8)-этил-4-(4-((б-оксо-6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензоат;
    (8)-4-(4-((б-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензойная кислота;
    (8)-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (8)-Ы-циклопропил-4-(4-((6-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро5Н-дипиридо[1,2-а:3' ,21 -е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (8)-Ν-изопропил-б-(4-((б-оксо-6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Н дипиридо(1,2-а:31,2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинамид;
    (8)-этил-6-(4-((6-оксо-б,ба,7,8, 9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:31,2’-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинат;
    (3)-6-(4-((6-оксо-б,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотиновая кислота;
    (8)-Ν-метил-6-(4-((6-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2’-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинамид;
    (3)-Ν-этил-б-(4-((б-оксо-6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Н- 126 020301 дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинамид;
    (3)-Ν-циклопропил-б-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинамид;
    3-((4-(4-хлорфенил) - 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метил)ба,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразинб(5Н)-он;
    3-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-ба,7,9,10тетрагидропиридо [3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-б(5Н)-он;
    3-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-ба,7,9,10тетрагидропиридо [3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (К)- 6-(4 -((6-оксо-5,6,ба,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинонитрил;
    (В)-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензонитрил;
    (К)-3-((4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)ил)метил)-ба,7,9,10-тетрагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3а]пиразин-6(5Н)-он;
    (В)-И-этил-4-(4 -((б-оксо-5,6,6а,7,9,10гексагидропиридо [3,2-е] [1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (В)-этил-4 -(4 -((б-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат;
    (В)-4-(4-((б-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидропиридо[3,2е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензойная кислота;
    3 -((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-6а,7,9,10тетрагидро-[1,4]оксазино[4,3-а]пиридо[3, 2-е]пиразин-б(5Н)-он;
    7-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илметил]-1,3,4,10атетрагидро-2Н,9Н-2,4а,5,9-тетраазафенантрен-10-он;
    (В)-М-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,ба,7,9,10гексагидропиридо [3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    - 127 020301 (К)-Ν-циклопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а, 7,9,10гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    6-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,9,10-гексагидро-[1,4]оксазино[4,3а]пиридо[3,2-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)никотинонитрил;
    (8)-этил-4-(4-((б-оксо-5,6,6а,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат;
    (5)-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8-тетрагидро-5Н-азето[1,2а]пиридо[3, 2-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
  4. 4-((8) -3-метил-4-(((К)-6-оксо-
  5. 5,б,ба,7,9,10гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (К)-Ν-этил-З-фтор-4-(4-((
  6. 6-оксо-5,6,6а,7,9,10гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (К)-3-хлор-Ы-этил-4-(4-((6-оксо-5,6, ба, 7,9,10гексагидропиридо[3,2-е] [1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (К.) -З-хлор-К-метил-4- (4- ( (6-оксо-5, б,ба,7,9,10гексагидропиридо[3,2-е][1,4]тиазино[4,3-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν-этил-З-фтор-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10-гексагидро5Н-дипиридо[1,2-а:31,2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (8)-З-хлор-Ν-этил-4-(4 -{(б-оксо-6,6 а,7,8,9,10-гексагидро5Н-дипиридо[1,2-а:31,2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (3)-З-хлор-Ы-метил-4-(4-((6-оксо-б,6а,7,8,9,10-гексагидро 5Н-дипиридо[1,2-а:3 ',2’-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (3)-З-фтор-й-метил-4-(4-((б-оксо-6, ба,7,8, 9,10-гексагидро 5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (3)-Ν,3-диметил-4-(4-((б-оксо-6,6а, 7,8,9,10-гексагидро-5Н дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1- 128 020301 ил)бензамид;
    (5)-Ν-этил-3-метил-4-(4-((6-оксо-б,ба,7,8,9,10-гексагидро5Н-дипиридо[1,2-а:31,2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (3)-11-циклопропил-3-метил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,3,9,10гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3,,21-е]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν-циклопропил-3-фтор-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-хлор-Ы-циклопропил-4-(4-((6-оксо-6,6а,7,8,9,10гексагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:31,2'-е]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-метокси-4 -(4- ((6-оксо-6,6 а,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензонитрил;
    Ы-этил-4- (4- ((6-оксо-6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Ндипиридо[1,2-а:3’,2’-е]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)бензамид;
    (6аЗ)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)ба,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6(5Н)-он;
    (8)-этил-6 - (4-((6-оксо-5,б,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинат;
    (3)-5-(4 -((б-оксо-5,6,ба,7,8,9-гексагидропиридо[3,2е]пирроло[1,2-а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1ил)пиколинонитрил;
    (3)-Ы-этил-2,5-дифтор-4-(4-((б-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν-этил-2-фтор-4-(4-((б-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ы-этил-3-фтор-4-(4-((б-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-хлор-Ν-этил-4-(4-((б-оксо-5,б,ба,7,8,9- 129 020301 гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ц-метил-4-(4- ((б-оксо-5,6,ба, 7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
    (3)-3-метил-4-(4-((б-оксо-5, б,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;
    (3)-3-{(4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)метил)ба,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-6{5Н)-он (3)-3-фтор-Ы-метил-4-(4 -((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3}-И-циклопропил-3-фтор-4-(4- ((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-З-фтор-Ы-изопропил-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-хлор-Ν-циклопропил-4 -(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-хлор-Ы-изопропил-4-(4-((6-оксо-5,6,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-хлор-Ы-метил-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν-этил-З-метил-4-(4-((б-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-((4-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-ба,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2а]пиразин-6(5Н)-он;
    (3)-Ν,Ν-диметил-4-(4-((б-оксо-5,б,6а,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3 - 130 020301 ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ы-этил-Ы-метил-4-(4- ((6-оксо-5, б, ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν,3-диметил-4-{4 -((б-Оксо-5,б,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-Ν-циклопропил-З-метил-4-(4-((6-оксо-5,6,ба,7,8,9гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиразин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    Ν-этил-4-(4-((6-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-е]пирроло[1,2 а]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
    (3)-3-( (4-(4- (2-метоксипиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',21 е]пиразин-6(6аН)-он;
    (3)-3-((4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1, 2-а:3’,21-е]пиразин-6(6аН)-он;
    (3)-3-((4-(4- (6-аминопиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1ил}метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3’, 2 1 е]пиразин-6(6аН)-он;
    (3)-3-((4-(4-(тиофен-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-
  7. 7.
  8. 8.
  9. 9.
  10. 10- тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2 г-е]пиразин-6(баН)он;
    (3)-3-((4-(4-(тиофен-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-
    7.8.9.10- тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3’,2'-е]пиразин-6(баН)он;
    (3)-3-((4-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-
    7.8.9.10- тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:31,2'-е]пиразин-6(баН)он;
    (3)-3-((4-(бифенил-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-7,8,9,10тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:31,21-е]пиразин-6(баН)-он;
    (3)-3-((4-(4-(6-метоксипиридин-З-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-б(баН)-он;
    (3)-3-((4-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)пипераэин-1-ил)метил)
    7.8.9.10- тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3’,2'-е]пиразин-6(баН)- 131 020301 он;
    {5)-3-((4-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1 ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(З-метоксипиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-б(баН)-он;
    (5)-3-((4-(2’-метилбифенил-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-
    7.8.9.10- тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а: 31,21-е]пиразин-6(баН) он;
    (5)-3-((4-(4-(З-метилпиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-б(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(б-метоксипиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:31,21 е]пиразин-б(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(пиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-
    7.8.9.10- тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(баН) он;
    (5)-3-((4-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-
    7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'-е]пиразин-6(баН) он;
    (5)-3-((4-(4-(5-метилтиофен-2-ил)фенил)пипераэин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(21 -(гидроксиметил}бифенил-4-ил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'е] пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(4-метилтиофен-3-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:31,2'е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(3-метилтиофен-2-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2'е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(6-метилпиридин-З-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3', 2 ’ - 132 020301
    е]пиразин-6(баН)-он;
    (3)-3-((4-(4-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3', 2 ' е]лиразин-б(баН)-он;
    (8)-3-((4-(4-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)пиперазин-1ил) метил) -7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо [1,2-8:3^2^
    е]пиразин-6(баН)-он;
    (8)-3-((4-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3 *, 2' е]пиразин-6(баН)-он;
    (5)-3-((4-(4-(пиразин-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-
    7,8,9,10-тетрагидро-5Н-дипиридо[1,2-а:3’,2'-е]пиразин-6(баН)- он;
    (8)-3-((4-(4-(2-метоксипиридин-З-ил)фенил)пиперазин-1ил)метил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Я-дипиридо[1,2-а:3',2’е]пиразин-б(баН)-он; и фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  12. 12. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.
  13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из злокачественных опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний и нейродегенеративных заболеваний.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения заболевания или состояния, выбранного из злокачественных опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний и нейродегенеративных заболеваний.
  15. 15. Способ лечения заболевания или состояния у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10, где заболевание или состояние выбрано из злокачественных опухолей, сердечнососудистых заболеваний, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний и нейродегенеративных заболеваний.
EA201170963A 2009-01-23 2010-01-21 Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp) EA020301B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14674009P 2009-01-23 2009-01-23
US22887909P 2009-07-27 2009-07-27
PCT/US2010/021669 WO2010085570A1 (en) 2009-01-23 2010-01-21 Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170963A1 EA201170963A1 (ru) 2012-03-30
EA020301B1 true EA020301B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=42271897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170963A EA020301B1 (ru) 2009-01-23 2010-01-21 Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp)

Country Status (23)

Country Link
US (5) US7928105B2 (ru)
EP (1) EP2389379A1 (ru)
JP (1) JP5567599B2 (ru)
KR (1) KR101779137B1 (ru)
CN (1) CN102341394B (ru)
AU (1) AU2010206744B2 (ru)
BR (1) BRPI1007358A2 (ru)
CA (1) CA2750106A1 (ru)
CL (1) CL2011001754A1 (ru)
CO (1) CO6410305A2 (ru)
CR (1) CR20110452A (ru)
DO (1) DOP2011000237A (ru)
EA (1) EA020301B1 (ru)
EC (1) ECSP11011284A (ru)
IL (1) IL213993A (ru)
MA (1) MA33053B1 (ru)
MX (1) MX2011007741A (ru)
MY (1) MY152386A (ru)
NZ (1) NZ594322A (ru)
PE (1) PE20120418A1 (ru)
SG (1) SG172958A1 (ru)
TN (1) TN2011000339A1 (ru)
WO (1) WO2010085570A1 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2389379A1 (en) 2009-01-23 2011-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
EP2459561A1 (en) 2009-07-30 2012-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CN104311562B (zh) 2010-05-14 2017-07-04 达那-法伯癌症研究所 用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
CN103180318B (zh) 2010-05-14 2017-05-10 达那-法伯癌症研究所 雄性避孕组合物以及使用方法
TR201814710T4 (tr) * 2011-09-30 2019-01-21 C&C Res Lab Yeni Geliştirilmiş Değişik Halkalı Heterosiklik Türevler Ve Bunların Kullanımı
EP2804602A4 (en) 2012-01-20 2016-08-10 Dennis Brown USE OF SUBSTITUTED HEXITOLS WITH DIANHYDROGALACTITOL AND ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES AND CANCER STEM CELLS INCLUDING GLIOBLASTOMA MULTFORME AND MEDULLOBLASTOMA
WO2014095775A1 (de) * 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
CN103923088B (zh) * 2013-01-11 2016-09-07 上海汇伦生命科技有限公司 2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷类化合物和制备方法、其药用组合物及其在医药上的应用
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
WO2015004075A1 (de) * 2013-07-09 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
JP6637884B2 (ja) 2013-11-08 2020-01-29 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
CN105940005A (zh) * 2014-01-31 2016-09-14 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
MX2016011160A (es) 2014-02-28 2017-04-27 Tensha Therapeutics Inc Tratamiento de afecciones asociadas con la hiperinsulinemia.
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
KR102310128B1 (ko) 2014-07-14 2021-10-06 주식회사 포스코 트리아진-피페라진 골격을 갖는 알파-헬릭스 유사체 및 이의 제조방법
MX2017001757A (es) 2014-08-08 2017-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de dihidropteridinona y sus usos.
KR20170032473A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
SG11201703414VA (en) 2014-10-27 2017-05-30 Tensha Therapeutics Inc Bromodomain inhibitors
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
JP2018526424A (ja) 2015-09-11 2018-09-13 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド アセトアミドチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用
MX2018003031A (es) 2015-09-11 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Ciano tienotriazolpirazinas y usos de las mismas.
RU2742035C2 (ru) 2015-11-25 2021-02-01 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Бивалентные ингибиторы бромодоменов и пути их применения
US11096909B2 (en) 2016-04-06 2021-08-24 University Of Oulu Compounds for use in the treatment of cancer
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
EP3267192B1 (en) * 2016-07-07 2020-08-19 Alpha M.O.S. Gas chromatograph comprising metal oxide sensors
CN106883232B (zh) * 2017-03-31 2019-01-22 苏州康润医药有限公司 一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用
US11325906B2 (en) * 2019-07-19 2022-05-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN111097386B (zh) * 2019-12-26 2022-01-11 江苏大学 一种二维层状水稳定染料吸附剂及制备方法
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2024514223A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 シンセラ， インコーポレイテッド Ｐａｒｐ１阻害薬及びその使用
AU2022261011A1 (en) * 2021-04-22 2023-11-16 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Parp inhibitor containing piperazine structure, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN117083274A (zh) * 2021-04-23 2023-11-17 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用
CN116710433A (zh) * 2021-04-23 2023-09-05 成都百裕制药股份有限公司 一种选择性parp1抑制剂及其应用
TW202304911A (zh) * 2021-04-23 2023-02-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 吡啶醯胺類化合物
CA3230491A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc. Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and use thereof
WO2023046034A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 明慧医药（杭州）有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
WO2023046149A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 张文燕 喹喔啉类化合物及其医药用途
WO2023046158A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 张文燕 氮杂喹啉酮类化合物及其医药用途
CN118043322A (zh) * 2021-09-30 2024-05-14 西藏海思科制药有限公司 含氮杂环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023051807A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 海思科医药集团股份有限公司 双环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023051716A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 海思科医药集团股份有限公司 杂芳基衍生物parp抑制剂及其用途
KR20240069791A (ko) 2021-10-01 2024-05-20 신테라, 인크. 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도
WO2023061406A1 (zh) * 2021-10-12 2023-04-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 含三并环结构的parp抑制剂、及其制备方法和医药用途
WO2023096915A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023109521A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 凯复(苏州)生物医药有限公司 Parp抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2023134647A1 (zh) * 2022-01-13 2023-07-20 优领医药科技(香港)有限公司 含哌嗪并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
WO2023141290A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023169226A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
EP4355749A1 (en) 2022-04-28 2024-04-24 Xinthera, Inc. Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023207284A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Ningbo Newbay Technology Development Co., Ltd Piperazine derivatives as parp1 inhibitiors
CN117917407A (zh) * 2022-10-20 2024-04-23 成都赜灵生物医药科技有限公司 并杂环类化合物及其用途
WO2024099386A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 正大天晴药业集团股份有限公司 稠合双环化合物
WO2024099416A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种稠合三环类parp1抑制剂、其制备方法及用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138564A (en) * 1977-08-03 1979-02-06 American Home Products Corporation Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof
US4446323A (en) * 1983-05-23 1984-05-01 American Home Products Corporation Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives
EP0590428A1 (de) * 1992-09-26 1994-04-06 Hoechst Aktiengesellschaft Azachinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1999011649A2 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Parp inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO2005058843A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2007130468A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Cephalon, Inc. Pyrido [2, 3-b] pyrazine and [1, 8] -naphthyridine derivatives as alk and c-met inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055465A (en) 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
US5166344A (en) * 1989-05-31 1992-11-24 Berlex Laboratories, Inc. Process for the preparation of imidazoquinoxalinones
DE4228095A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
US5306819A (en) 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6121278A (en) * 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6887996B2 (en) * 2000-12-01 2005-05-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds and their use
GB0206219D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Ferring Bv Non-Peptide GnRH antagonists
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7947682B2 (en) * 2004-12-29 2011-05-24 University Of Southern California Substituted N′-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-yl-hydrazides as anti-cancer agents
JP2008518964A (ja) 2004-11-01 2008-06-05 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 癌と、血管新生機能に関連する疾患との治療用新規化合物
US20090093489A1 (en) * 2004-12-29 2009-04-09 University Of Southern California Novel compounds for treatment of cancer and disorders associated with angiogenesis function
JP2008528448A (ja) * 2005-01-03 2008-07-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 新規化合物に関連する組成物および方法、ならびにその標的
WO2006125179A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents
GB0615809D0 (en) 2006-08-09 2006-09-20 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
EP2103613B1 (en) 2006-12-13 2016-02-17 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative
US20100113484A1 (en) * 2006-12-13 2010-05-06 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Treating agent of uropathy
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
CN103690542B (zh) * 2006-12-28 2015-11-18 Abbvie公司 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN101302214B (zh) * 2007-05-11 2012-06-20 江苏国华投资有限公司 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
EP2389379A1 (en) 2009-01-23 2011-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
WO2010096426A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Emory University Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138564A (en) * 1977-08-03 1979-02-06 American Home Products Corporation Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof
US4446323A (en) * 1983-05-23 1984-05-01 American Home Products Corporation Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives
EP0590428A1 (de) * 1992-09-26 1994-04-06 Hoechst Aktiengesellschaft Azachinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1999011649A2 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Parp inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO2005058843A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2007130468A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Cephalon, Inc. Pyrido [2, 3-b] pyrazine and [1, 8] -naphthyridine derivatives as alk and c-met inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO6410305A2 (es) 2012-03-30
CN102341394A (zh) 2012-02-01
US20150031652A1 (en) 2015-01-29
DOP2011000237A (es) 2011-09-15
AU2010206744A1 (en) 2011-08-04
SG172958A1 (en) 2011-08-29
CN102341394B (zh) 2015-04-15
JP2012515786A (ja) 2012-07-12
AU2010206744B2 (en) 2015-08-20
US9187497B2 (en) 2015-11-17
US8822470B2 (en) 2014-09-02
TN2011000339A1 (en) 2013-03-27
US20100190763A1 (en) 2010-07-29
KR101779137B1 (ko) 2017-09-18
MX2011007741A (es) 2011-09-06
BRPI1007358A2 (pt) 2018-03-06
ECSP11011284A (es) 2011-10-31
US20130274239A1 (en) 2013-10-17
US20110158989A1 (en) 2011-06-30
PE20120418A1 (es) 2012-05-04
US8124606B2 (en) 2012-02-28
US7928105B2 (en) 2011-04-19
CL2011001754A1 (es) 2012-01-20
US20120122835A1 (en) 2012-05-17
WO2010085570A1 (en) 2010-07-29
NZ594322A (en) 2013-01-25
EP2389379A1 (en) 2011-11-30
IL213993A (en) 2017-03-30
EA201170963A1 (ru) 2012-03-30
US8450323B2 (en) 2013-05-28
IL213993A0 (en) 2011-08-31
CR20110452A (es) 2012-02-28
KR20110107396A (ko) 2011-09-30
MA33053B1 (fr) 2012-02-01
MY152386A (en) 2014-09-15
JP5567599B2 (ja) 2014-08-06
CA2750106A1 (en) 2010-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020301B1 (ru) Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp)
US11992531B2 (en) C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
TWI781920B (zh) 化合物、組合物及方法
US20190076539A1 (en) Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
US8669249B2 (en) Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors
CA2779105C (en) Kinase inhibitors
CA3194343A1 (en) Tricyclic heterobifunctional compounds for degradation of targeted proteins
US20160272635A1 (en) Substituted dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones as dual inhibitors of bet proteins and polo-like kinases
KR20230049584A (ko) 아미노산 화합물을 사용한 호흡기 질환의 치료
EP2459561A1 (en) Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
US20160176867A1 (en) Modified bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones and dihydropyridopyrazinones
AU2019299234A1 (en) PIKfyve inhibitors
KR20200058599A (ko) 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
CN115298184A (zh) 杂环rip1抑制化合物
KR20220130697A (ko) 새로운 화합물 및 그 용도
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
US12030896B2 (en) PIKfyve inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU