JP2009534310A - レニン阻害剤 - Google Patents

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Abstract

レニンと共に使用するために、
Figure 2009534310

（式中、記号は本明細書中で定義されたとおりである）から成る群より選ばれる化合物を含む、化合物、医薬組成物、キット及び方法を提供する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、レニンを阻害するために用いられ得る化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物（compositions of matter）、及びキットに関する。本発明は、本発明化合物を使用したレニン阻害方法及び治療方法にも関する。
発明の背景
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）は、圧力／体積恒常性の制御及びうっ血性心不全等の、より深刻な循環器疾患へと進み得る状態である、高血圧症の進行にも関わるホルモン機構の１つである。ＲＡＡＳの活性化は、腎臓中の傍糸球体細胞からの、酵素レニンの分泌から始まる。
アスパルチルプロテアーゼファミリーのメンバーであるレニンは、腎臓から血液へと移動し、そこでアンギオテンシノゲンを切断してデカペプチドのアンギオテンシンＩを生じさせる。アンギオテンシンＩは、次いで肺、腎臓及び他の器官中でアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって切断され、オクタペプチドのアンギオテンシンＩＩを形成する。少なくとも２つの受容体サブタイプ（ＡＴ１及びＡＴ２）上で機能することが知られているアンギオテンシンＩＩは、動脈血管収縮によって直接的に、及びナトリウムイオン保持ホルモンのアルドステロンを副腎から放出することによって間接的に、双方から血圧を上昇させる。アンギオテンシンＩＩは、ナトリウム及び液体の保持促進、レニン分泌の阻害、交感神経系の活性上昇、バソプレシン分泌の刺激、心臓に対する陽性変力作用の惹起及び他のホルモン系の調節等の他の生理作用も引き起こす。
ＲＡＡＳの調節は、循環器疾患の治療において大きな進歩を示す。特に、レニン阻害剤を開発することの論理的根拠は、その特異性にある（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ． Ｄ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇｓ， １９９５， ９， ６４５）。アンギオテンシノゲンはレニンについての唯一知られた基質であるが、それは（生理的条件下で）レニンによってしか処理できない。従って、レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩ及びアンギオテンシンＩＩ形成の減少を引き起こすと期待される。
前述のことを考慮すると、レニンは、循環器疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞症、腎臓保護、炎症、神経性疾患、癌及び他の疾患についての新たな治療薬発見のための、とりわけ魅力的な標的である。従って、ヒトの疾患を治療するための治療薬として用いるための新たなレニン阻害剤を見出す必要がある。特に、大規模に調製できる、代謝的に安定で、経口投与可能なレニン阻害剤については、引き続き必要となっている。
発明の要旨
本発明は、レニン阻害活性を有する化合物に関する。本発明は、これら化合物、これらの化合物を含む、医薬組成物、製品及びキット、またこれらの化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
１つの態様において、有効成分として本発明のレニン阻害剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、０．００１％〜１００％の１つ以上の本発明の阻害剤を含み得る。これらの医薬組成物は、広く多様な経路（例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内を含む）によって投与又は同時投与され得る。組成物はまた、徐放性の剤形で、投与又は同時投与され得る。
他の態様において、本発明は、レニンに関連した疾患状態の治療のためのキット及び別の製品を提供する。１つの実施形態において、少なくとも１つの本発明のレニン阻害剤を含む組成物を説明書と共に含むキットが提供される。該説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物の収容のための容器を含み得る。キットはまた、必要に応じて、追加成分（例えば、組成物の投与のためのシリンジ）を含み得る。キットは、単回投与形態又は複数回投与形態で組成物を含み得る。
他の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明のレニン阻害剤を含む組成物を包装材料と共に含む製品を提供する。包装材料は、組成物の収容のための容器を含み得る。容器は、必要に応じて、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを含み得る。キットはまた、必要に応じて、追加成分（例えば、組成物の投与のためのシリンジ）を含み得る。キットは、単回投与形態又は複数回投与形態での組成物を含み得る。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物、組成物及びキットの調製方法を提供する。例えば本明細書中、いくつかの合成スキームが、本発明化合物の合成のために提供される。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物、組成物、キット及び製品の使用方法を提供する。
１つの実施形態において、化合物、組成物、キット及び製品は、レニンを阻害するために用いられる。
他の実施形態において、化合物、組成物、キット及び製品は、レニンが、疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する、疾患状態を治療するために用いられる。
他の実施形態において、化合物は被検体に投与され、被検体内でのレニン活性が変化する、好ましくは、減少する。
他の実施形態において、インビボでレニンを阻害する化合物に変換される化合物のプロドラッグが、被検体に投与される。
他の実施形態において、本発明化合物とレニンを接触させることを含む、レニンを阻害する方法が提供される。
他の実施形態において、インビボでレニン阻害するために、本発明化合物を被検体内に存在させることを含むレニンを阻害する方法が提供される。
他の実施形態において、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含む、レニン阻害方法が提供され、該第二の化合物がインビボでレニンを阻害する。本発明の化合物は、該第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことを指摘する。
他の実施形態において、本発明化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
他の実施形態において、レニンが介在していると知られているか、又はレニン阻害剤によって治療されると知られている、患者の状態の治療の方法は、該患者に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
他の実施形態において、レニンが、疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療の方法が提供され、該方法は、本発明化合物を該疾患状態の治療有効量で被検体内に存在させることを含む。
他の実施形態において、レニンが疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療の方法が提供され、該方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を、該第二の化合物が該疾患状態の治療有効量で被検体内に存在するように、該被検体に投与することを含む。本発明の化合物は、該第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことを指摘する。
他の実施形態において、レニンが疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療の方法が提供され、該方法は、本発明化合物を、該化合物が被検体内に該疾患状態の治療有効量で存在するように、該被検体に投与することを含む。
他の実施形態において、レニンが介在していると知られているか、又はレニン阻害剤によって治療されると知られている疾患状態の治療に用いるための医薬の製造のために本発明化合物を使用する方法が提供される。
全ての上記の実施形態に関して、本発明は、その化合物のあらゆる医薬上許容されるイオン化型（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）（これらイオン化型及び溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に）を包含することを意図するものであることを指摘する。なぜならば、薬剤をイオン化又は溶媒和型で投与することは、当該技術分野において周知であるからである。具体的な立体化学が特定されていない場合、化合物の列挙は、該化合物が個々の異性体又は異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することを意図するものであることも指摘する。さらに、他に特定されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型及び互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関連して、用語「式を含む化合物」とは、特定の請求項において他のように具体的に特定されない限り、該化合物並びにあらゆる医薬上許容され得るイオン化形態及び溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、並びにあらゆる可能な共鳴型及び互変異性体を包含することを意図するものである。
さらに、インビボで変換されて本発明化合物になるプロドラッグも投与され得ることを指摘する。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明の化合物を用いる様々な方法は、インビボで本発明化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、レニンを阻害する前にインビボで改変され得、従ってそれ自体他の化合物のプロドラッグとなり得ることも指摘する。このような他の化合物のプロドラッグは、それ自体独立に、レニン阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
定義
特に言及しなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために次の意味を有するものである。
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか或いは、１つ、２つ又はそれ以上の二重又は三重結合で部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄）を必要に応じて含み得る。該窒素原子は、必要に応じて４級化されているか、又は酸化されていてもよく、該硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、Ｃ３−８環（例えば、シクロプロパン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエン）を有した部分が挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分岐鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和であっても、或いは、１つ、２つ又はそれ以上の二重又は三重結合によって部分的に不飽和であってもよい。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（radical）を意味し、アルキル基はこれにおいて定義された通りであり、必要に応じて置換されていてもよい。
それ自体によって表される「アルキル」は、炭素原子の間に酸素（「オキサアルキル」参照）又は窒素原子（「アザアルキル」参照）を必要に応じて有した炭素原子鎖を有した、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の、脂肪族基を意味する。ＣＸアルキル及びＣＸ−Ｙアルキル（Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１個と６個の間の炭素鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、など）を含む。他の基と共に表されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどの場合）は、示された原子の数を有した、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味し、或いは、何も原子が示されないときには、結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルは、ベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどを含む）。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、などが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、特に示さなければ、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の、脂肪族の、二価の基を意味する。ＣＸアルキレン及びＣＸ−Ｙアルキレン（Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有した、直鎖又は分岐鎖の、二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、などが挙げられる。
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の、二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、などが挙げられる。
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の、脂肪族基を意味する。ＣＸアルキリデン及びＣＸ−Ｙアルキリデン（Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。例えば、Ｃ１−６アルキリデンとしては、メチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、などが挙げられる。
「アミノ」は、−ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素又は水素でない置換基である）を意味する。代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１−１０アルキル、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロアリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、などが挙げられるが、限定されない。必要に応じて、Ｒａ及びＲｂはまた、該窒素と一緒になって環を形成してもよい。別段に示さない限り、アミノ部分を含んだ本発明の化合物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、など）及び非哺乳動物（例、鳥類など）を含む。
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、該環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよいし、又は炭素及び非炭素原子を含んでいてもよい（ヘテロアリール参照）。
「アリール」は、すべての環原子が炭素原子であり、且つ環集合を含む環の少なくとも１つが芳香族環である、単環式又は多環式環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない（例、Ｎ、Ｓ）場合、該環集合はヘテロアリールである。ＣＸアリール及びＣＸ−Ｙアリール（Ｘ及びＹは環中の炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。
「アザアルキル」は、1つ以上の置換されているか又は置換されていない窒素原子（−Ｎ−）が、アルキルの炭素原子の間に位置する以外は上記と同様に定義されたアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）アザアルキルは、２個と６個の間の炭素及び該炭素原子間に位置する1つ以上の窒素原子を含む鎖を指す。
「二環式の」は、２つの環が縮合して一緒になったか、単結合によって結合したか、又は２つの架橋原子によって結合した二環の環集合を意味する。
「ビシクロアルキル」は、飽和の又は一部不飽和の縮合した二環式の又は架橋した多環式環集合を意味する。
「ビシクロアリール」は、環が単結合によって結合しているか、又は縮合しており、環集合を構成する環の少なくとも１つが芳香族環である、二つの環の環集合を意味する。ＣＸビシクロアリール及びＣＸ−Ｙビシクロアリール（Ｘ及びＹは二環式環集合内の、直接に該環に結合している炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。
本明細書で用いられる「架橋環（bridging ring）」は、他の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成し、両方の環に共通した２つの環原子が互いに直接結合していない環を指す。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、などが挙げられる。該二環式系（bicyclic system）の１つ又は両方の環は、ヘテロ原子も含み得る。
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又は水素でない置換基である）を意味する。
「炭素環」は、炭素原子から成る環を意味する。
「炭素環式ケトン誘導体」は、該環が−Ｃ（＝Ｏ）−部分を含む炭素環式誘導体を意味する。
「カルボニル」は、典型的には、二価の基−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。用語「カルボニル」は、一価の置換基を指す場合は、代わりに置換カルボニル又はアシル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは水素か、又は酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを含む種々のカルボニル含有基を形成する、カルボニル炭素上の水素でない置換基である）を指すことができることを指摘する。
「カルボキシ」は、典型的には、二価の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。用語「カルボキシ」は、一価の置換基を指す場合は、置換カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは水素か、又は酸及びエステルを含む種々のカルボキシを含有する基を形成する、カルボキシル基上の水素でない置換基である）を意味することを指摘する。さらに、カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることを指摘する。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、などが挙げられる。
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和又は一部不飽和の、単環式、縮合又は架橋多環式の環集合を含む基を意味する。ＣＸシクロアルキル及びＣＸ−Ｙシクロアルキル（Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、などが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、飽和又は一部不飽和の、単環式又は多環式の環集合を含む二価の基を意味する。ＣＸシクロアルキレン及びＣＸ−Ｙシクロアルキレン（Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子の数を示す）が、典型的に用いられる。
「シクリル（cyclyl）」は、単環又は多環式の基、典型的には単環、二環又は三環の、不飽和、一部飽和又は飽和した、典型的には３〜２２、より典型的には３〜１４、最も典型的には３〜７の環原子を伴う環系を意味し、且つ置換されていないか、又は典型的には本出願で定義されたとおりの置換基から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。
「疾患」は、具体的には、動物又はその部分のどんな不健康な状態も含み、その動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、或いはそれに付随して起こり得る、不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。
本明細書で用いる「縮合環」は、環集合を構成する環が、２つの環に共通した環原子が互いに直接結合するよう連結した、複数環の集合を指す。縮合環集合（fused ring assembly）は、飽和していても、部分的に飽和していても、炭素環、ヘテロ環、芳香族、及びヘテロ芳香族等であってもよい。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリン、などが挙げられる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
単独の基又はより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、１つ以上の「ハロ」原子で置換されている「アルキル」（用語は、本出願で定義された通り）を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなど（例えば、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル、などが挙げられる）が挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、本出願で定義される、アルキル（但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素であり、且つ環集合を構成する環のうちの少なくとも１つが芳香族環である単環式又は多環式の環集合を意味する。単環式のヘテロアリール基としては、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である、５又は６個の環原子を有する環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなヘテロアリール環の窒素原子は、必要に応じて４級化され得、そのようなヘテロアリール環の硫黄原子は、必要に応じて酸化され得る。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多環式の環集合（該ヘテロ芳香族環は、芳香族環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルケニル環及び他のヘテロ芳香族環から成る基より独立して選択される１つ以上の環に縮合しているか、又は結合により連結している）を含む。二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ[２，３−ｂ]ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ[２，３−ｂ]ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン（phenothiazene）、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。該多環式ヘテロアリール環集合は、該ヘテロアリール基自身、或いはそれが縮合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義するビシクロアリール（但し、環集合内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールは、インドリン、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル、などを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義したシクロアルキル（但し、環を形成する１つ以上の原子はヘテロ原子である）を意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ原子部分」は、該部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素又は水素でない置換基である）が挙げられる。
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義するビシクロアルキル（但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル、などが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」は、単環又は多環式の基、典型的には単環、二環又は三環の、不飽和、一部飽和又は飽和した、典型的には３〜２２、より典型的には３〜１４、最も典型的には３〜７の環原子を伴う環系であって、１つ以上の、好ましくは１〜４の、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選ばれるヘテロ原子を伴う環系を指し、且つ置換されていないか、又は典型的には本出願で定義されたとおりの置換基から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義されるシクロアルキレン（但し、１つ以上の該環構成炭素原子がヘテロ原子で置換されている）を意味する。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％阻害を生じる、阻害剤のモル濃度を指す。
「イミノケトン誘導体」は、−Ｃ（＝ＮＲ）−部分（式中、Ｒは、窒素に結合した水素又は水素でない置換基である）を含む誘導体を意味する。
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序が異なるか、或いはそれらの原子の空間配置が異なる任意の化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれるか、又は「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの異なる置換基（式中、どの２つも同じでない）に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の等量の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーであるエーテルとして、或いはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則（the R− and S−sequencing rules of Cahn,Ingold and Prelog）によって示される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法及び立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。
「脱離基」は、化学反応の間に、求核攻撃等により別の部分で置き換えることができる部分を意味する。当該分野では周知であるが、脱離基としては、例えばハライド及びＯＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は例えば、アルキル、ハロアルキル、又はハロ、アルキル、アルコキシ、及びアミノ等で置換されていてもよいアリールである）が挙げられる。脱離基の非制限例としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート及び他の類似の基が挙げられる。
「部分」は、相互接続した、原子の基を意味し、一般的にはその最も特徴的な構造の要素によって参照される。例えば、「カルボニル部分」は、カルボニル基を含む基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
「オキサアルキル」は、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）が該アルキルの炭素原子の間に位置する以外は、上記に定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）オキサアルキルは、１つ以上の酸素原子が２つの炭素原子の間に位置する２個と６個の間の炭素を含む鎖を指す。
「オキシ」は典型的には、−Ｏ−基を意味する。用語「オキシ」は、一価の基を指す場合は、代わりに置換オキシ基、−ＯＲ−（式中、Ｒは水素か、又はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びカルボニルオキシを含む、オキシ含有基を形成するオキシ基上の、水素でない置換基である）を意味することができることを指摘する。
「医薬上許容され得る」とは、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、且つヒトの医薬的用途のみならず獣医学的用途にも許容され得ることを含む。
「医薬上許容され得る塩」とは、上で定義したように、医薬上許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容され得る塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。該プロドラッグ自体もまた、レニン阻害活性を有していても、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る適当なエステルとしては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キニン酸エステル、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解又は酸化によってアミン化合物に変換されるアミド又はＮ−アルキル（特にＮ−メチル又はＮ−エチル）として投与され得る。
「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造に有用であるか、又はそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。保護基の例としては、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ρ−メトキシフェニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール類、ケタール類、アシラール類、ジチアン類、メチルエステル類、ベンジルエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルエステル類、及びシリルエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。
「環」は、炭素環系又はヘテロ環系を意味する。
「インビボで水素に変換できる置換基」は、酵素学的又は化学的手段（加水分解、還元及び酸化を含むが、これらに限定されない）によって水素原子に変換できるあらゆる基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、及びジフェニルホスフィニル等の加水分解できる基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、及びトリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［−（Ｏ）ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、及びβ−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基自体及び保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基としては、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（トレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）及びβ−Ａｌａが挙げられるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられ、アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、及びｔ−ブトキシカルボニル基［−（Ｏ）ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］等が挙げられる。好適なペプチド残基としては、上記アミノ酸残基を２つ〜５つ、そして必要に応じて２つ〜３つ、含むペプチド残基が挙げられる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３）］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ及びＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸又はペプチドの残基は、Ｄ型、Ｌ型又はそれらの混合物の立体化学配置で存在し得る。加えて、アミノ酸又はペプチド残基は不斉炭素原子を有してもよい。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ及びＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、１つ以上の、不斉炭素原子を有する構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が挙げられる。好適なアミノ酸保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられ、アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［−（Ｏ）ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］等が挙げられる。「インビボで水素に変換できる」置換基の他の例としては、還元的に除ける、加水素分解できる基が挙げられる。好適な、還元的に除ける、加水素分解できる基の例としては、アリ−ルスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニル又はベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル及びベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；及びハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル及びβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。「インビボで水素に変換できる」置換基の更なる例としては、Ｎ−アルキル、特にＮ−メチル及びＮ−エチル等の酵素的に酸化できる基が挙げられる。
「置換されているか又は置換されていない」或いは「置換されていてもよい」とは、所定の部分が、利用可能な原子価で結合した水素原子のみからなってもよいこと（置換されていない）、又は、利用可能な原子価にわたって結合した１個以上の水素ではない原子をさらに含んでいてもよいこと（置換されている）を意味する。「置換されていてもよい」基の置換基としては、それぞれがまた、必要に応じて置換されているか、又は置換されていなくてもよいアルデヒド、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部分からなる群か、又は指定されたそれらの一部より独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられ得るが、限定されない。
１つの特定の実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１４）アリールオキシ、（Ｃ１−１３）ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ８−１２）ヘテロビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、（Ｃ１−１０）ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及び（Ｃ４−１２）ヘテロビシクロアリール（これら置換基は本明細書中で定義されたとおりである）が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、置換基自体は更なる置換基によって置換されていてもよい。１つの特定の実施形態において、更なる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、（Ｃ１−１０）ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ８−１２）ヘテロビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、（Ｃ１−１０）ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及び（Ｃ４−１２）ヘテロビシクロアリール（これら置換基は本明細書中で定義されたとおりである）が挙げられるが、これらに限定されない。
「スルフィニル」は、−ＳＯ−基を意味する。用語「スルフィニル」は、一価の置換基を指す場合は、代わりに置換スルフィニル基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素か、又はスルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを含む、種々のスルフィニル基を形成する硫黄原子上の、水素でない置換基である）を指すことができることを指摘する。
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基を意味する。用語「スルホニル」は、一価の置換基を指す場合は、代わりに置換スルホニル基、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは水素か、又はスルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む、種々のスルホニル基を形成する硫黄原子上の、水素でない置換基である）を指すことができることを指摘する。
「治療有効量」は、疾患の治療のために動物に投与するとき、該疾患の治療をもたらすのに十分である量を意味する。
「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）−基を意味する。用語チオカルボニルは、一価の置換基を指す場合は、代わりに置換チオカルボニル基、−Ｃ（＝Ｓ）２Ｒ（式中、Ｒは水素か、又はチオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを含む、種々のチオカルボニル基を形成する炭素原子上の、水素でない置換基である）を指すことができることを指摘する。
「治療」又は「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、該疾患の病理又は総体症状をまだ経験していない又は示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患（diseased）の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における、該疾患の阻害（即ち、病理及び／又は総体症状のさらなる進行の停止）、或いは
（３）疾患（diseased）の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における、該疾患の改善（すなわち、病理及び／又は総体症状の逆転）。
本明細書中に示す定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以上にさらなる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドであるとして解釈されるべきであることを指摘する。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在しているが、炭素原子上の置換基が何であるか示していないことを表す。従って、Ｃ１アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、並びに、−ＣＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、又は炭素に結合した原子が水素原子でない任意の他の置換基であり得る）を含む。従って、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＮは、全てＣ１アルキルである。
本明細書中に示す定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以上にさらなる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドであるとして解釈されるべきであることを指摘する。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在しているが、炭素原子上の置換基が何であるか示していないことを表す。従って、Ｃ１アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、並びに、−ＣＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、又は炭素に結合した原子がヘテロ原子又はシアノである任意の他の置換基であり得る）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮは、全てＣ１アルキルである。
発明の詳細な説明
本発明は、レニンを阻害するために用いられ得る化合物、組成物、キット及び製品に関する。本発明は、レニンの阻害方法及び本発明化合物を用いる治療方法にも関する。
本発明の化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ（例、ペプシン、ガストリクシン、ナプシン、ＢＡＣＥ１及び２並びにカテプシンＤ及びＥ）についての阻害活性も有し、従ってこれらの他のファミリーのメンバーが関係する疾患状態に対処するために用いられ得ることを指摘する。更に、本発明の化合物は、プラスメプシンの阻害剤としてマラリアを治療するために、及びカンジダ・アルビカンスが分泌するアスパルチルプロテアーゼの阻害剤として真菌の感染を治療するために有用であり得る。
１つの実施形態において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；
ｑは、０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
Ｌは、存在しないか、又はＺ２とＲ２との間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群より選ばれ；
Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−６）アリールからなる群より選ばれ；
Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれ、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；且つ
Ｒ１９は、水素、メチル及びフルオロメチルからなる群より選ばれる、
但し、Ｙが−ＣＯ−で、Ｒ１が水素で、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ２がフェニルで、Ｚ２が−ＣＨ２−の場合、Ｚ１は−Ｏ−ではない］
を含む。
１つの変形において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
を含む。
他の実施形態において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
［式中：
ｑは、０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
Ｌは、存在しないか、又はＺ２とＲ２との間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群より選ばれ；
Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１２は、置換されているか又は置換されていない、（Ｃ４−７）アリールであり；
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
Ｒ１９は、水素、メチル及びフルオロメチルからなる群より選ばれる、
但し、Ｙが−ＣＯ−で、Ｒ１が水素で、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ１２がフェニルで、Ｚ２が−ＣＨ２−で、環Ａがフェニルで、且つＲ１３が水素の場合、Ｚ１は−Ｏ−ではない］
を含む。
１つの変形において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；且つ
Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれる］
を含む。
他の変形において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
を含む。
いっそう他の変形において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
［式中：
ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；
Ｗは、存在しないか、又は、ＣＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれ；
環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってオキソを形成し（但し、Ｒ１６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；且つ
Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる（但し、Ｒ１７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）］
を含む。
更なる他の変形において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
を含む。
更なる他の変形において、本発明のレニン阻害剤は：
Figure 2009534310
［式中：
ｑは、０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
Ｌは、存在しないか、又はＺ２と環Ａとの間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
Ｗは、存在しないか、又は、ＣＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群より選ばれ；
Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０及びＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってオキソを形成し（但し、Ｒ１６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
Ｒ１９は、水素、メチル及びフルオロメチルからなる群より選ばれる］
を含む。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、１つの変形において、Ｘは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、他の変形において、Ｒ４は、水素及びハロからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう他の変形において、Ｒ５は、水素及びハロからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお他の変形において、Ｚ１はＣＲ６Ｒ７である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、更なる変形において、Ｚ２はＣＲ９Ｒ１０である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう更なる変形において、Ｒ６は水素である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお更なる変形において、Ｒ７は水素である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、他の変形において、Ｒ８は、水素及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう他の変形において、Ｒ９は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお他の変形において、Ｒ１０は水素である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、更なる変形において、Ｒ１１は、水素及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう更なる変形において、Ｒ１は水素である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお更なる変形において、Ｒ１２は、置換されているか又は置換されていないフェニルである。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、他の変形において、Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう他の変形において、Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる。なお他の変形において、Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換される。更なる変形において、Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる置換基で置換される。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう更なる変形において、環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお更なる変形において、Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる。他の変形において、Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお他の変形において、Ｗは、ＣＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシル及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる）；ＮＨ；及びＯからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、更なる変形において、Ｒ１５は、水素、ヒドロキシル、ハロ及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう更なる変形において、Ｒ１６は、水素、ヒドロキシル、ハロ及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお更なる変形において、Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、他の変形において、Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう他の変形において、環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお他の変形において、Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシアルコキシ（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−１０）アルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれる。更なる変形において、Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、いっそう更なる変形において、Ｌは存在しない。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、なお更なる変形において、Ｙは−ＣＯ−である。
上記実施形態及び変形の、他の変形において、ｐは０である。上記実施形態及び変形の、いっそう他の変形において、ｐは１である。上記実施形態及び変形の、なお他の変形において、ｑは０である。上記実施形態及び変形の、更なる変形において、ｑは１である。１つの特定の変形において、ピペラジン環は、環の２−位で少なくとも１つのＲ１９で置換される。上記実施形態及び変形の、いっそう更なる変形において、少なくとも１つのＲ１９は、メチルである。
本発明化合物の特定例としては：
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３，３−ジフェニルプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−ブロモフェノキシ）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，３−ジフェニルプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−フェノキシフェニル）エタノン；
１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２’−メトキシビフェニル−２−イル）エタノン；
（Ｒ）−Ｎ−ベンズヒドリル−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−ベンジル−１−（フェネチルスルホニル）ピペラジン；
２−（３−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−ｐ−トリルプロピル）イソインドリン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エタノン；
１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フラン−２−イル）−４−フェニルブタン−１−オン；
（Ｒ）−２−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチルスルホニル）ピペラジン；
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルブタン−１−オン；
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルブタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェニル ベンゾエート；
（Ｒ）−２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−エトキシフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メトキシベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−フェニルシクロヘキサノン；
（Ｒ）−３−（２−ベンジルフェニル）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−クロロベンジル）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシフェノキシ）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（ジフェニルアミノ）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−４−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル アセテート；
（Ｒ）−４−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルブタンアミド；
１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−（３−ベンジルフェノキシ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（ベンズヒドリルチオ−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−メチル ３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパノエート；
（Ｒ）−１−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート；
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル モルホリン−４−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル ジエチルカルバメート；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（２−（３−アセチルフェノキシ）フェニル）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル モルホリン−４−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド；
（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−１−（２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド； 及び
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート
（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、医薬上許容され得るその塩、生物学的に加水分解可能なそのエステル、生物学的に加水分解可能なそのアミド、生物学的に加水分解可能なそのカルバミン酸塩、その溶媒和物、その水和物又はそのプロドラッグの形態であってもよいことを指摘する。例えば、該化合物は、必要に応じて、インビボで水素などの異なる置換基に変換可能な置換基を含む。
化合物は、立体異性体の混合物で存在してもよいか、又は、該化合物は、単一の立体異性体を含んでもよいことを更に指摘する。
本発明は、上記実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物を有効成分として含む医薬組成物も提供する。１つの特定の変形において、該組成物は経口投与に適した固体製剤である。他の特定の変形において、該組成物は経口投与に適した液体製剤である。なお他の特定の変形において、該組成物は錠剤である。いっそう他の特定の変形において、該組成物は非経口投与に適した液体製剤である。
他の態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物を提供し、該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、及びくも膜下腔内からなる群より選ばれる経路による投与に適している。
なお他の態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物；並びに説明書を含むキットを提供し、該説明書は、該組成物が投与される疾患状態の表示、該組成物の保存情報、投薬情報及び該組成物の投与方法についての指示からなる群より選ばれる１つ以上の形態の情報を含む。１つの特定の変形において、キットは、複数回投与形態での該化合物を含む。
いっそうの他の態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物；並びに包装材料を含む製品を提供する。１つの変形において、該包装材料は、該化合物の収容のための容器を含む。１つの特定の変形において、該容器は、該化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は該化合物の投与方法についての指示からなる群の１つ以上の要素を示すラベルを含む。他の変形において、製品は、複数回投与形態で該化合物を含む。
更なる態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を被検体に投与することを含む治療方法を提供する。
他の態様において、レニンと上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物とを接触させることを含む、レニンの阻害方法を提供する。
なお他の態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物をインビボでレニンを阻害するために被検体内に存在させることを含む、レニンの阻害方法を提供する。
更なる態様において、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含み、第二の化合物がレニンをインビボで阻害する、レニンの阻害方法を提供し、該第二の化合物は、上記実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物である。
他の態様において、レニンが疾患状態の病理及び/又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療方法を提供し、該方法は、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在させることを含む。
なお他の態様において、レニンが疾患状態の病理及び/又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療方法を提供し、該方法は上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を被検体に投与することを含み、ここで該化合物は疾患状態に対して治療有効量で被検体中に存在する。
更なる態様において、レニンが疾患状態の病理及び/又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療方法を提供し、該方法はインビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含み、第二の化合物がレニンをインビボで阻害し、該第二の化合物は、上記実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物である。
上記実施形態及び変形のそれぞれの、１つの変形において、疾患状態は、循環器疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞症、腎臓保護、炎症、神経系の疾患及び癌からなる群より選ばれる。
本発明の別の態様は、本発明のレニン阻害剤を、調製するための方法に関する。１つの実施形態において、当該方法は、式
Figure 2009534310
を有する化合物を、式
Figure 2009534310
の化合物に、式
Figure 2009534310
［式中
Ｊは、脱離基であり；
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ２）−からなる群より選ばれ；
Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
Ｒｄは、置換されているアルキル又は置換されているヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；且つ
Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
の反応生成物を形成する条件下でカップリングさせることを含む。
前述の実施形態のいくつかの変形において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
前述の実施形態のいくつかの変形において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｒｄは、
Figure 2009534310
［式中、
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｌは、存在しないか、又はＺ２とＲ２又は環Ａとの間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
Ｗは、存在しないか、又は、ＣＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０及びＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−６）アリールからなる群より選ばれ；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってオキソを形成し（但し、Ｒ１６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；且つ
Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる（但し、Ｒ１７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）］
からなる群より選ばれる。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｌは存在しない。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｗは、存在しないか、又は−ＣＲ１５Ｒ１６−、及び−Ｏ−、（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシル及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる）、ＮＨ、及びＯからなる群より選ばれる。いくつかの他の変形において、Ｗは、ＣＨ２又はＯである。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７である。いくつかの変形において、Ｒ６及びＲ７は、共に水素である。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０、又はＯである。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｒ９は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｒ１０は水素である。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｚ２はＣＨ２である。
前述の実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及び（Ｃ１−５）ヘテロアリールからなる群より選ばれる。
いくつかの変形において、Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換される。
他の変形において、Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる置換基で置換される。
本発明のレニン阻害剤の調製のための方法の、他の実施形態において、当該方法は、式
Figure 2009534310
を有する化合物を、式
Figure 2009534310
の化合物に、式
Figure 2009534310
［式中
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる；］
の化合物を形成する条件下でカップリングさせることを含む。
前述の実施形態の１つの変形において、当該方法は更に：式
Figure 2009534310
を有する化合物を、式
Figure 2009534310
を有するジヒドロクマリン誘導体と、式
Figure 2009534310
［式中
環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる。
Ｄは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒからなる群より選ばれ；且つ
Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれる］
を有する化合物を形成する条件下で反応させることを含む。
前述の２つの実施形態のいくつかの変形において、当該方法は更に：式
Figure 2009534310
の化合物を、式
Figure 2009534310
の別の化合物に、式
Figure 2009534310
を有する化合物を形成する条件下でカップリングさせ、直上の化合物を環化して式
Figure 2009534310
を有する化合物を形成し、直上の化合物を、式
Figure 2009534310
［式中
Ｒａは、Ｒ１又はベンジルである］
を有する生成物に還元することを含む。
前述の２つの実施形態及び変形のいくつかの変形において、Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる。
他の変形において、Ｒ１８は置換されたフェニルであり、置換基は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
前述の２つの実施形態及び変形の、いくつかの変形において、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる。
前述の２つの実施形態及び変形の、いくつかの他の変形において、Ｘは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選ばれる。
前述の２つの実施形態及び変形の、いっそう他の変形において、環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる。
前述の２つの実施形態及び変形の、いっそう他の変形において、Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
前述の２つの実施形態及び変形の、いっそう他の変形において、環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる。
前述の２つの実施形態及び変形の、いっそう他の変形において、Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
本発明のなお他の態様は、本発明のレニン阻害剤の調製に有用な中間体に関する。１つの実施形態において、中間体は式
Figure 2009534310
［式中
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
Ｒｄは、置換されているアルキル又は置換されているヘテロアルキルであり；且つ
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれる］の化合物である。
式
Figure 2009534310
［式中
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物。
他の実施形態において、中間体は、式
Figure 2009534310
［式中
ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれ、且つ
Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物である。
いっそう他の実施形態において、中間体は、式
Figure 2009534310
［式中
Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物である。
前述の３つの実施形態のいくつかの変形において、Ｒ１８は、置換されているフェニルである。
他の変形において、Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
なお他の変形において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒ１が水素、メチル又はエチルである、請求項９０〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
なお他の変形において、環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる。
なお他の変形において、Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
Figure 2009534310
からなる群より選ばれる。
いっそう他の変形において、環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ及び（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる。
レニン阻害剤の塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物及びインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在し得、また必要に応じてこれらの形態で投与され得ることを認識すべきである。例えば、当該技術分野において周知の手順に従い、本発明の化合物を種々の有機及び無機の酸及び塩基から誘導されるそれらの医薬上許容され得る塩の形態に変換し、そのような形態で使用することは、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が遊離塩基型を有するとき、化合物は、遊離塩基型の化合物と医薬上許容され得る無機酸又は有機酸との反応によって医薬上許容され得る酸付加塩［例、ハロゲン化水素酸塩（hydrohalides）（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）;他の鉱酸及びそれらの対応する塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、など）;並びにアルキル及びモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩など）;並びに他の有機酸及びそれらの対応する塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩）］として調製され得る。本発明のさらなる酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptaoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基型は、典型的には、それらそれぞれの塩形態とは、極性溶媒中の溶解度のような物性において幾分異なるであろうが、それ以外では、該塩は、本発明の目的に関し、それらのそれぞれの遊離塩基型と同等であることを認識するべきである。
本発明の化合物が遊離酸型を有する場合、この遊離酸型の化合物を、医薬上許容され得る無機塩基又は有機塩基と反応させることにより、医薬上許容され得る塩基付加塩を調製できる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムといったアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム及び水酸化カルシウムといったアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート）；並びに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンといった様々な有機塩基である。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩としては：銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）（manganic）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然産の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離酸型は、それらの各塩型とは極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるであろうが、それ以外では、該塩は、本発明の目的に関し、それらのそれぞれの遊離酸型と同等であることを認識すべきである。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルハライド（例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチル及びジアミルの硫酸塩）；（Ｃ１０−１８）アルキルハライド（例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；並びにアリール（Ｃ１−４）アルキルハライド（例えば塩化ベンジル及び臭化フェネチル）といった薬剤で四級化され得る。このような塩により、本発明の水溶性化合物及び油溶性化合物両方の調製が可能となる。
本発明化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法で調製できる。例えばＮ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過酸化安息香酸等）で、非酸化型の該化合物を処理することにより、調製できる。或いは、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから調製できる。
本発明化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基（これらは後にインビボで異なる置換基に変換される）を変更することによって調製できる。多くの例においては、該プロドラッグ自体もまた本発明化合物の範囲内に入ることを指摘する。例えば、プロドラッグは、化合物を、カルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）又はアシル化剤と反応させることにより調製できる。プロドラッグ製造方法の更なる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５に記載されている。
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造できる。保護基の生成及びその除去に適用できる技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
本発明の化合物はまた、溶媒和物（例、水和物）として、本発明のプロセスの間に簡便に調製又は形成してもよい。本発明化合物の水和物は、ジオキサン（dioxin）、テトラヒドロフラン又はメタノールといった有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することにより簡便に調製できる。
本明細書で用いられる「医薬上許容され得る塩」は、特に該塩が、化合物の遊離型又は化合物の異なる塩型と比較して改善された薬物動態学的諸特性を該化合物に付与するものである場合、その塩の形態で利用される本発明の任意の化合物を包含するよう意図される。医薬上許容され得る塩型はまた、以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を、該化合物に初めに付与し得、そして身体内における治療活性に関して該化合物の薬力学に好ましく影響し得さえもする。好ましく影響され得る薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分布、生体内変換及び排出に、直接的に好ましく影響し得る。医薬組成物の投与経路は重要であり、また様々な解剖学的、生理学的及び病理学的因子が、バイオアベイラビリティーに多大な影響を与え得るが、該化合物の溶解度は通常、使用されたその特定の塩型の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が治療される被験体の身体内への該化合物の最も迅速な吸収をもたらし、一方で脂質溶液及び懸濁液、並びに固体投与形態が、該化合物のより遅い吸収をもたらすことを理解するであろう。
レニン阻害剤の使用についての指示
本発明のレニン阻害剤は、高血圧症、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、腎臓保護、炎症、神経系の疾患及び癌を治療及び／又は予防するために用いられ得る。
レニンは、主に傍糸球体装置中で合成及び貯蔵されるタンパク質分解酵素である。レニンが腎臓から血液へと放出されると、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）が活性化される。レニンは、アルファ−２グロブリンアンギオテンシノゲン（肝臓中で合成される）に作用し、アンギオテンシンＩを生じさせる。この非昇圧性デカペプチドは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシンＩＩに変換される。アンギオテンシンＩＩの主な薬理効果は、血管収縮及び副腎皮質を刺激して、ナトリウムの保持を惹起するホルモンであるアルドステロンを放出させることである。血管収縮及びナトリウムの保持は、共に血圧上昇に寄与する。アンギオテンシンＩＩは、レニン分泌の阻害、交感神経系の活性上昇、バソプレシン分泌の刺激、心臓に対する陽性変力作用の惹起及び他のホルモン系の調節などの、他の生理学的効果も引き起こす。従って、レニン−アンギオテンシン系は、正常な心臓血管の恒常性及びある形態の血圧上昇（高血圧）において重要な役割を果たす。
ゆえに、被験体における、阻害を通したレニンの活性の低下は、ＲＡＡＳの過剰な活性化によって惹起される疾患及び状態の治療に取り組むために用いられ得る。
従って、本発明のレニン阻害用化合物は、高血圧症を制御するための薬剤として用いられ得、うっ血性心不全及び高アルドステロン症、糖尿病に関連した血管障害、並びに急性又は慢性腎不全などの腎臓疾患を治療及び／又は予防するためにも用いられ得る。更に、レニン阻害用化合物は、レニン過剰に起因する高血圧症の症例の同定のために診断薬としても用いられ得る。
本発明の化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ（例、ペプシン、ガストリクシン、ナプシン、ＢＡＣＥ１及び２並びにカテプシンＤ及びＥ）に対しても阻害活性を有し、従ってこれらの他のファミリーのメンバーに関連する疾患状態を扱うために用いられ得ることを指摘する。
更に、本発明の化合物は、プラスメプシンの阻害剤としてマラリアを治療するために、及びカンジダ・アルビカンスが分泌するアスパルチルプロテアーゼの阻害剤として真菌の感染を治療するために有用であり得る。
本明細書において開示された以外の、更なる疾患も、レニン及びＲＡＡＳ系が様々な経路において果たす生物学的役割が、より十分に理解されていくように同定され得ることを更に指摘する。
併用療法
本発明のレニン阻害剤と組み合わせて用いる場合、幅広い種類の治療剤が、治療上の付加的又は相乗的な効果を有し得る。そのような治療剤は、レニン阻害剤と付加的又は相乗的に組み合わさり、循環器疾患の影響及び症状を低減又は緩和し得る。
本発明化合物は他の治療剤と組み合わせて用いられ得、その場合、細胞は１つ以上の追加的な心・血管治療薬で治療される前、治療されるのと同時、及び／又は治療された後、本発明化合物で治療され；これらの治療は本明細書中、併用療法として言及する。１つの薬剤を、別のものの前に投与することを、たとえそれらの薬剤が同時に投与される場合でも、本明細書中、継続療法として言及することを指摘する。併用療法は、薬剤がお互いの前又は後に投与される方法（継続療法）も、該薬剤が同時に投与される方法も、包含するよう意図されていることを指摘する。
本発明のレニン阻害剤と共に用いられ得る代表的なクラスの心・血管作動薬としては、利尿薬、アドレナリン作動性ブロッキング薬、血管拡張薬、カルシウムチャンネルブロッカー、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カリウムチャンネル活性化剤、抗セロトニン作動性薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー及び高血圧症、うっ血性心不全、又は糖尿病関連の血管障害を治療するために、或いは急性又は慢性の腎不全などの腎疾患を治療するために有用な他の治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロライド、クロロチアジド、インダパミド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン及びクロルタリドン等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的なアドレナリン作動性ブロッキング薬としては、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、アルブテロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール及びカルテオロール等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的な血管拡張薬としては、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド及びフロセキナン等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的なカルシウムチャンネルブロッカーとしては、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーへキシレン、ベラパミル、ガロパミル及びニフェジピン等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的なＡＣＥ阻害剤としては、ラミプリル、アプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル及びカプトプリル等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的なカリウムチャンネル活性化剤としては、ピナシジル、グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド（diaoxide）及びクロマカリム（cromocalim）等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的な抗セロトニン作動性薬としては、ケタンセリン等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的なアンギオテンシンＩＩアンタゴニストとしては、ＤＵＰ５２７等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
代表的なアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ＡＲＢ））としては、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラト及びゲモパトリラト等又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
他の代表的な心・血管作動薬としては、交感神経遮断薬（メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ及びレセルピン等又は医薬的に許容できるそれらの塩など）が挙げられる。
投与量、宿主及び安全性
本発明の化合物は、安定であり、且つ安全に使用できる。特に、本発明の化合物は種々の被験体（例、ヒト、非ヒト哺乳動物及び非哺乳動物）に対し、レニン阻害剤として有用である。至適投与量は、例えば、被験体のタイプ、被験体の体重、投与経路、使用される特定の化合物の具体的な特性などの条件に依存して変化し得る。一般的には、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日用量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、又は約１０〜２００ｍｇである。１日用量は、１日あたり単回投与で、又は複数（例、２又は３）の分量で与えることができると理解されるであろう。
レニン阻害剤を含む組成物
本発明の化合物と組み合わせて、多種多様な組成物及び投与方法が用いられ得る。そのような組成物は、本発明の化合物に加えて、従来の医薬上の賦形剤及び他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含み得る。さらに、該組成物は、本発明の化合物に加えて、活性な薬剤を含み得る。これら追加の活性薬剤は、本発明のさらなる化合物及び／又は１種以上の他の医薬的に活性な薬剤を含み得る。
該組成物は、気体、液体、半液体又は固体状であってよく、使用するその投与経路に適した方法で処方され得る。経口投与には、カプセル剤及び錠剤が典型的に用いられる。非経口投与には、本明細書中に記載されるように調製した凍結乾燥粉末の再構成が、典型的に用いられる。
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内で、投与又は同時投与され得る。本発明の化合物及び／又は組成物はまた、徐放性の投与形態で投与又は同時投与され得る。
該レニン阻害剤及びこれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で、投与又は同時投与され得る。本発明の文脈における同時投与とは、改善された臨床的結果を達成するための協調治療（coordinated treatment）の過程で１種を超える治療剤を投与することを意味する意図であり、治療剤の１つとしてレニン阻害剤が挙げられる。このような同時投与はまた、同一の広がりを持ち得る、即ち重複する時間中に行われてもよい。
非経口、皮内、皮下又は局所適用のために使用する溶液又は懸濁液は、必要に応じて１種以上の以下の成分を含んでいてもよい：注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコール及びメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化物質；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩のような緩衝液；塩化ナトリウム又はデキストロースのような張力調節用の薬剤、並びにアルカリ又は酸性化剤或いは炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、並びに酢酸及びクエン酸などの有機酸のような緩衝液のような、組成物の酸性度又はアルカリ性度を調整するための薬剤。非経口製剤は、必要に応じて、ガラス、プラスチック或いは他の適当な材料製の、アンプル、使い捨て用シリンジ又は単回又は複数回投与バイアルに封入してもよい。
本発明の化合物が不十分な溶解度を示す場合には、該化合物を可溶化させる方法が用いられ得る。このような方法は、当業者にとっては公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮのような界面活性剤の使用又は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含むが、これらに限定されない。該化合物の誘導体、例えば該化合物のプロドラッグが、有効な医薬組成物の処方に際して使用され得る。
本発明の化合物を、ある組成物に混合するか、又は添加すると、溶液、懸濁液、エマルジョン等が製造され得る。得られた組成物の形態は、意図した投与様式及び選択した担体又はビヒクルにおける該化合物の溶解度を含む、多数の要素に依存するであろう。治療される疾患を改善するために必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
本発明の組成物は、ヒト及び動物に投与するために、必要に応じて、適量の該化合物、特にその医薬上許容され得る塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む、単位投与形態（例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末剤、顆粒剤、無菌非経口溶液又は懸濁液及び経口溶液又は懸濁液、並びに油−水エマルジョン）として与えられる。医薬上及び治療上活性な化合物及びその誘導体は、典型的に単位投与形態又は複数回投与形態で処方され、投与される。本明細書で使用する単位投与形態は、ヒト及び動物対象に適しかつ当該技術分野において公知であるように別々に包装された、物理的に別個の単位をいう。各単位用量は、必要な医薬上の担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、望ましい治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプル及びシリンジ、別々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、分割して又はその複数を投与できる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態で投与する、単一の容器内に包装された複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤又はカプセル剤のボトル又はパイントボトル又はガロンボトルが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装によって分離されていない、複数の単位用量である。
１以上の本発明の化合物に加えて、該組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム又はカルボキシメチルセルロース等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク等の滑沢剤；及びデンプン、ゴムアカシアゼラチン（gum acacia gelatin）等の天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidine）、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン並びに当業者に公知の他のこのような結合剤等の結合剤、を含み得る。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば上記で定義した活性化合物及び必要に応じた医薬的アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなどの中に、溶解、分散又は他の方法で混合して溶液或いは懸濁液を形成することにより調製できる。所望により、投与すべき医薬組成物は、少量の補助的な物質、例えば湿潤剤、乳化剤又は可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート及び他のこのような薬剤をも含み得る。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該技術分野で公知であるか又は当業者に明らかとなろう；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照。投与すべき組成物又は製剤は、何れにしても、インビボでレニン活性を低下させるのに十分な量の本発明の阻害剤を含み、それにより被験体の疾患状態を治療するであろう。
投与形態又は組成物は、必要に応じて、本明細書に記載されるような追加の物質を含むバランスで、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で、１つ以上の本発明の化合物を含み得る。経口投与のために、医薬上許容され得る組成物は、必要に応じて、任意の１種以上の一般に使用される賦形剤、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム等を含み得る。このような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末剤及び徐放性製剤（例えば、限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系）並びにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等といった生分解性の生体適合性ポリマーが挙げられる。これら製剤の製法は、当業者には公知である。該組成物は、必要に応じて０．０１％〜１００％（重量／重量）の、必要に応じて０．１％〜９５％の、及び必要に応じて１％〜９５％の、１種以上のレニン阻害剤を含み得る。
阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、経時放出（time release）製剤又はコーティングのように、該化合物が身体から迅速に排出されないように保護する担体を用いて調製され得る。該製剤は、諸特性の所望の組合せを得るために、他の活性化合物をさらに含み得る。
Ａ．経口投与用の製剤
医薬的経口投与形態は、固体、ゲル又は液体としてであり得る。固体投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒、及びバルク粉末剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮成型したチュワブルロゼンジ及び錠剤が挙げられ、これらは腸溶性コーティング、糖衣コーティング又はフィルムコーティングされ得る。カプセル剤の例としては、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒及び粉末剤は、非発泡型又は発泡型で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と併用されてもよい。
ある実施形態において、本発明の化合物は、固体投与形態、好ましくはカプセル剤又は錠剤として提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、必要に応じて、１以上の以下の成分、又は同様の性質を持つ化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤（glidant）；甘味剤；及び香料添加剤。
使用され得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
使用され得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る着色剤の例としては、任意の承認され認証された、水溶性ＦＤ及びＣ色素、その混合物；及びアルミナ水和物に懸濁した不水溶性ＦＤ及びＣ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール及びシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンなどの人工甘味剤、並びに任意の数の噴霧乾燥（spray-dried）香料が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る香料添加剤の例としては、果実などの植物から抽出した天然香料及び快い感覚を生じる化合物の合成ブレンド（例えば、限定されないがペパーミント及びサリチル酸メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る制吐（anti-emetic）コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与が所望される場合、化合物の塩は、必要に応じて、胃の酸性の環境からそれを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃においてその完全性を維持し腸において活性化合物を放出する腸溶性コーティングで処方することができる。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて処方され得る。
投与単位形態は、カプセル剤の場合、必要に応じて、脂肪油などの液体担体をさらに含み得る。加えて、投与単位形態は、必要に応じて、投与単位の物理的形状を修飾する多様な他の物質、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含み得る。
本発明化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル（sprinkle）、チューインガムなどの成分として投与され得る。シロップは、必要に応じて、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース及び特定の防腐剤、色素及び着色剤並びに香料を含み得る。
本発明の化合物はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤などの所望の作用を補足する物質と混合され得る。例えば、化合物は、喘息又は高血圧症の治療に用いられる場合、それぞれ他の気管支拡張剤及び降圧剤と共に用いられ得る。
本発明の化合物を含む錠剤に含まれ得る、医薬上許容され得る担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティング錠剤は、腸溶性コーティングがあるので、胃酸の作用に侵されず、中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣コーティング錠剤は、異なる層の医薬上許容され得る物質が適用された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコーティング錠剤は、ポリマー又は他の適切なコーティングで覆われた、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮成型錠剤は、上述した医薬上許容され得る物質を用いて、１回より多い圧縮サイクルにより製造した、圧縮成型された錠剤であり得る。着色剤もまた、錠剤に使用し得る。香料添加剤及び甘味剤は、錠剤に用いられ得、チュワブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
使用され得る液体の経口投与形態の例としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液並びに発泡性顆粒から再構成した発泡性の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
使用され得る水溶液の例としては、エリキシル及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いるエリキシルは、透明で、甘味のある、水性アルコール製剤を意味する。エリキシルにおいて使用され得る医薬上許容され得る担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書で用いるシロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液を意味する。シロップは、必要に応じて、防腐剤をさらに含み得る。
エマルジョンとは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている２相系を意味する。エマルジョンは必要に応じて、水中油型又は油中水型エマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて使用され得る医薬上許容され得る担体の例としては、非水性の液体、乳化剤及び防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
液体の経口投与形態へと再構成される非発泡性顆粒において使用され得る医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。
液体の経口投与形態へと再構成される発泡性顆粒において使用され得る医薬上許容され得る物質の例としては、有機酸、及び二酸化炭素の供給源が挙げられる。
着色剤及び香料添加剤は、必要に応じて、上記投与形態の全てにおいて使用され得る。
使用され得る防腐剤の特定の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウム並びにアルコールが挙げられる。
エマルジョンにおいて使用され得る非水性液体の特定の例としては、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
使用され得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤が挙げられる。
使用され得る懸濁化剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Veegum）及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン並びにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリンなどの人工甘味剤が挙げられる。
使用され得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用され得る有機酸の特定の例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物において使用され得る二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の承認され認証された、水溶性ＦＤ及びＣ色素、並びにそれらの混合物が挙げられる。
使用され得る香料添加剤の特定の例としては、果実などの植物から抽出した天然香料、及び快い味覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固体投与形態に関連して、例えばプロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、及びその調製及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体投与形態について、溶液、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液などは、投与のために容易に秤量できるよう、十分量の医薬上許容され得る液体担体、例えば水で希釈され得る。
或いは、液体又は半固体の経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）及び他のそのような担体中に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を、硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェル内に封入することにより調製され得る。他の有用な製剤としては、米国再発行特許第２８，８１９号及び米国特許第４，３５８，６０３号に示されたものが挙げられる。
Ｂ．注射剤、溶液、及びエマルジョン
本発明はまた、一般に皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するように設計された組成物にも関する。注射剤は、任意の従来の形状で、例えば液体の溶液又は懸濁液、注射前に液体中に溶解又は懸濁するのに適した固体形状として、或いはエマルジョンとして調製され得る。
本発明の注射剤と組合せて使用され得る賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、必要に応じて、少量の無毒性の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度増進剤、並びに例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンといった他のそのような薬剤を含み得る。一定レベルの用量を維持する、遅延放出性又は徐放性の系を移植すること（例、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた、本明細書において意図するものである。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質並びに化合物の活性及び被験体の必要性に大きく依存する。
製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、そのまま注射できる無菌溶液、皮下錠剤を含む、本明細書中に記載された凍結乾燥された粉末のような、使用直前に溶媒とそのまま合わされる無菌の乾燥した可溶性製品、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルとそのまま合わされる無菌の乾燥した不溶性製品及び無菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水性か又は非水性であり得る。
静脈内投与の場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール並びにそれらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口製剤において必要に応じて使用され得る医薬上許容され得る担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、捕捉剤又はキレート剤並びに他の医薬上許容され得る物質が挙げられるが、これらに限定されない。
必要に応じて使用され得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル（Ringers）注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸加（Lactated）リンゲル注射液が挙げられる。
必要に応じて使用され得る非水性の非経口ビヒクルの例としては、植物性の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。
特に、製剤が複数回投与用容器に包装され、結果的に保存され、また多数回のアリコートが取出されるように設計されている場合には、静菌性又は静真菌性濃度の抗菌剤を、非経口製剤に添加してもよい。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
使用され得る等張剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝液の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用され得る抗酸化物質の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁化剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ ８０）が挙げられる。金属イオンの捕捉剤又はキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
医薬担体はまた、水混和性ビヒクルのためにエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、そしてｐＨ調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を、必要に応じて含み得る。
非経口製剤中の阻害剤の濃度は、注射により、所望の薬理学的効果を生じるのに十分な、医薬的に有効な量が投与されるように調節され得る。阻害剤の正確な濃度及び／又は使用すべき用量は、結局のところ、当該技術分野で公知のように患者又は動物の年齢、体重及び状態に依存するであろう。
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル又は注射針を備えたシリンジ中に包装され得る。当該技術分野で公知でありかつ実践されているように、全ての非経口投与用製剤は無菌であるべきである。
注射剤は、局所投与及び全身投与用に設計してもよい。典型的に、治療有効用量は、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまで又はそれ以上、好ましくは１％ｗ／ｗを超える濃度のレニン阻害剤が、治療された組織に含まれるように処方される。阻害剤は、一回で投与してもよく、又は多数のより少ない用量に分割して、時間間隔を空けて投与してもよい。正確な用量及び治療期間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び公知のテストプロトコールを用いて経験的に決定され得るかインビボ又はインビトロにおけるテストデータから外挿することで経験的に決定され得る他の変数の関数であろうと理解される。濃度及び用量の値もまた、治療される個体の年齢により変動し得ることに留意するべきである。任意の特定の被験体に対しては、具体的な投与計画は、各個体の必要性及び製剤を投与し又はその投与を監督する人間の専門的な判断に従って、時間の経過に伴って調節する必要があり得ることもさらに理解すべきである。従って、本明細書中に示された濃度範囲は例示的なものであり、特許請求された製剤の範囲又はその実施を限定することを意図してはいない。
レニン阻害剤は、必要に応じて、微細化された形態又は他の適当な形態で懸濁され得るか、或いはより可溶性の活性生成物を製造するか、又はプロドラッグを製造するために誘導体化され得る。得られた混合物の型は、意図した投与様式及び選択された担体又はビヒクルにおける化合物の溶解度を含む、多くの要素に依存する。有効な濃度は、疾患状態の症候を改善するのに十分なものであり、経験的に決定され得る。
Ｃ．凍結乾燥粉末
本発明の化合物はまた、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与するために再構成することができる。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして処方され得る。
無菌の凍結乾燥粉末は、化合物を、デキストロース又は他の適当な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝液に溶解することで調製し得る。次いで溶液の滅菌濾過及びこれに続く当業者に公知の標準的条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。簡潔には、凍結乾燥粉末は、必要に応じて、典型的にはほぼ中性ｐＨの適切な緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム或いは当業者に公知の他のこのような緩衝液中に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な薬剤を溶解することにより調製され得る。次いで、レニン阻害剤を、好ましくは、室温より上、より好ましくは、約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加し、それが溶解するまで攪拌する。得られた混合物は、さらに緩衝液を添加して所望の濃度まで希釈する。得られた混合物を滅菌濾過又は処理し、粒状物質を除去して無菌性を保証し、凍結乾燥のためにバイアル中に分配する。各バイアルは、単回用量又は複数回用量の阻害剤を含み得る。
Ｄ．局所投与
本発明の化合物は、局所混合物としても投与され得る。局所混合物は、局所及び全身投与のために使用され得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、エアロゾル、灌注剤（irrigation）、スプレー、坐剤、絆創膏、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として処方される。
レニン阻害剤は、吸入などによる局所適用のために、エアロゾルとして処方され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号参照、これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独又はラクトースなどの不活性担体と組合せた、噴霧器（nebulizer）用のエアロゾル又は溶液の形態、或いは注入用の微細な粉末としてであり得る。このような場合、製剤の粒子は、典型的に、５０μｍ未満、好ましくは、１０μｍ未満の粒径を有するであろう。
阻害剤はまた、局部又は局所適用、例えば皮膚及び粘膜など（眼の中など）への局所適用のためなどに、ゲル、クリーム及びローションの形態で、並びに眼に適用するために、或いは嚢内又は脊髄内適用のために、処方され得る。局所投与は、経皮的送達及びまた眼又は粘膜への投与、又は吸入療法を意図している。レニン阻害剤単独又は他の医薬上許容され得る賦形剤と組合せての経鼻溶液もまた、投与することができる。
Ｅ．他の投与経路用の製剤
治療される疾患状態に依存して、局所適用、経皮パッチ及び直腸投与などの他の投与経路もまた、使用され得る。例えば、直腸投与用の医薬投与形態は、全身的作用を得るための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書において使用する直腸坐剤とは、体温で溶融又は軟化して、１以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤において使用される医薬上許容され得る物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上げる薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、及び脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。多様な基剤の組合せが使用され得る。坐剤の融点を上げる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成型法のどちらによっても調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ医薬上許容され得る物質を用いて、同じ方法により製造され得る。
Ｆ．製剤例
以下は、本発明化合物と共に必要に応じて使用され得る経口、静脈内及び錠剤製剤の特定の例である。これらの製剤は、使用する特定の化合物及び製剤を使用しようとする適応症により変化し得ることを指摘する。
経口製剤
本発明の化合物 １０−１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香味料
水 全体が１００ｍＬとなるよう適量

静脈内製剤
本発明の化合物 ０．１−１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張となるよう適量
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 全体が１．０ｍＬとなるよう適量

錠剤製剤
本発明の化合物 １％
微結晶性セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％
レニン阻害剤を含むキット
本発明はまた、レニンに関連する疾患を治療するための、キット及び他の製品にも関する。疾患とは、その状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性をレニンが有する全ての状態を包含することを意図していることを指摘する。
１つの実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書と共に含むキットが提供される。説明書は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物を投与する方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、必要に応じて、組成物の投与のためのシリンジなどの追加の要素を含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与形態で含み得る。
他の実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を、包装材料との組合せで含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、必要に応じて、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含み得る。キットはまた、必要に応じて、組成物の投与のためのシリンジなどの追加の要素を含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与形態で含み得る。
本発明のキット及び製品において使用する包装材料は、分割されたボトル又は分割されたホイルの包みのような複数の分割された容器を形成し得ることを指摘する。容器は、当該技術分野において公知であるような、あらゆる従来の型又は形状であってよく、これは医薬上許容され得る材料で作られており、例えば、紙又はボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰替え」を保持する）、或いは治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の服用量を含むブリスターパックである。使用する容器は、関連する正確な投与形態に依存し、例えば従来のボール箱は、一般に液体懸濁剤を保持するためには使用されない。１より多い容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納し得る。典型的には、キットは別々の成分を投与するための指示を含む。このキット型は、別々の成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は処方医が組合せの個々の成分の用量設定（titration）を望む場合に、特に有利である。
本発明のキットの一具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的な単位投与形態（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された、比較的堅い物質のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルに窪みが形成される。窪みは、包装される個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、或いは包装される多数の錠剤及び／又はカプセル剤を収容するサイズ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに然るべく配置し、比較的堅い材料のシートを、プラスチックホイルの、窪みが形成された方向と逆の面に対して封着する。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の窪み中に、所望により個々に封入されるか、又は集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、窪みに手動で圧をかけることによりその窪み部分におけるシートに開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出せるような強度である。錠剤又はカプセル剤は次いで、該開口を介して取り出すことができる。
キットのもう１つの具体的な実施形態は、意図した使用の順に１回に１つずつ１日用量を分配するように設計された、ディスペンサーである。好ましくは、該ディスペンサーは、投与計画への従順をさらに得やすくするために、メモリー補助具（memory-aid）を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された１日用量の数を示す、機械的な計数器である。このようなメモリー補助具のもう一つの例は、例えば最後に１日用量を服用した日付を読み出しそして／又は次の用量を服用する時期を思い起こさせる、液晶読み出し装置又は音声合図信号と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリーである。
レニン阻害剤の調製及び生物学的試験
本発明化合物を合成するために、種々の方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を、本実施例において提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他の者が考案し得る他の合成経路によっても合成され得ることを指摘する。
特定の本発明化合物が、特定の立体化学を化合物に付与する他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明化合物の合成は、異なる立体異性体（即ち、エナンチオマー及びジアステレオマー）の混合物の製造をもたらし得ることが認識される。特定の立体化学が指定されていない限り、化合物の列挙は、異なる可能な立体異性体の全てを包含することを意図している。
異なる立体異性体の混合物を分離するための多様な方法が、当該技術分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤（resolving agent）と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を製造し得る。ジアステレオマーは、次いで光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために分離され得る。解離可能な錯体もまた、エナンチオマーの分割を行うのに用いられ得る（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、典型的に、十分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用して、容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的に、クロマトグラフィー又は溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに使用できる技術の、より詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられうる。
本発明化合物はまた、遊離塩基型の化合物を医薬上許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、医薬上許容され得る酸付加塩として調製することが可能である。或いはまた、化合物の医薬上許容され得る塩基付加塩は、遊離酸型の化合物を医薬上許容され得る無機塩基又は有機塩基と反応させることにより、調製することが可能である。化合物の医薬上許容され得る塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本願の定義の部分に記載されている。或いはまた、化合物の塩型は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製することができる。
化合物の遊離酸型又は遊離塩基型は、対応する塩基付加塩型又は酸付加塩型から調製できる。例えば、酸付加塩型にある化合物は、適切な塩基（例、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型の化合物は、適切な酸（例、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
本発明化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製できる。例えば、Ｎ−オキシドは、非酸化型の化合物を、適切な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロパーオキシ安息香酸等）で処理することによって調製できる。或いはまた、化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから調製できる。
非酸化型の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水など）中、０乃至８０℃で、還元剤（例、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから調製できる。
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製できる（例、さらなる詳細は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５参照）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることで調製できる。
化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法により製造できる。保護基の生成及びその除去のために適用できる技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。
本発明化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として簡便に調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン（dioxin）、テトラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、簡便に調製され得る。
本発明化合物はまた、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として調製できる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことが可能であるが、解離可能な錯体が好ましい（例、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物性（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用することで容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は、好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに適用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見受けられ得る。
本明細書において使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣行は、現代の科学的文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略記法を一般に使用してアミノ酸残基を示すが、特に断りのない限り、アミノ酸残基は、Ｌ配置にあると推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から入手し、さらなる精製をすることなしに用いた。具体的には、以下の略号を、実施例及び本明細書全体において使用し得る：
Figure 2009534310
Figure 2009534310
エーテル又はＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に示されない限り、全ての温度は℃（セ氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、ＲＴで、不活性雰囲気下で行う。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００で記録した。化学シフトをパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表示する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として記載する。２つの回転異性体（rotomer）を観察した場合は、混合ＮＭＲスペクトルを提示する。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度のデータは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
これらの化合物の調製において用いられる出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のような商業的供給業者から入手可能であるか、又は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖｏｌｓ．１−１７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５ ａｎｄ ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９のような標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法により調製され得る。
本出願を通して挙げられている全ての文献の全開示は、参照することにより本明細書に援用される。
Ａ．本発明の化合物についての合成スキーム
本発明化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成され得る。他の反応スキームは、当業者により容易に考案できる。様々な異なる溶媒、温度及び他の反応条件が、反応の収率を最適化するために変化できることも、同様に理解されるべきである。
後述の反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基といった反応性官能基が最終生成物において所望される場合、反応におけるそれらの不要な関与を避けるために、これらを保護することが必要であり得る。慣用の保護基が、標準のプラクティスに従って用いられ得る。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照。
Figure 2009534310
Ｎ−Ｂｏｃで保護された出発物質１Ａ（１当量）は、ジクロロメタン中（０．１〜０．５Ｍ）でエチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．１〜１．５当量）及びＨＯＢｔ（１．１〜１．５当量）を用いて、アミノ酸誘導体１Ｂ（１当量）にカップリングできる（段階１）。Ｂｏｃ基は、ジクロロメタン（０．２〜０．５Ｍ）中で結果として生じるアミド１Ｃの冷溶液（０〜１５℃）を通してＨＣｌガスをバブリングする（bubbling）際に除去できる。続く溶媒除去の際の環化で、ジオキソピペラジン誘導体１Ｄを提供でき（段階２）、それは、ＴＨＦ（０．２〜０．４Ｍ）中で水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（２〜３当量）と共に１〜２４時間還流して、対応するジアミン１Ｅへ還元できる（段階３）。
Figure 2009534310
アミン成分２Ａ（１．０当量）は、標準的なＥＤＣＩ（１．０〜１．５当量）／ＨＯＢｔ（１．０〜１．５当量）条件下、ジクロロメタン又はＤＭＦ（０．１〜０．５Ｍ）中、０〜９０℃で様々なカルボン酸類２Ｂ（１．０〜２．０当量）と反応させることができ（段階１）、対応するアミド２Ｃを形成する。保護基は、それがベンジルの場合は、以下の条件：（ａ）Ｐｄ（ＯＨ）２／ＨＣＯＯＮＨ４／ジオキサンで９０℃、０．５〜２４時間、（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメート、及びジクロロエタン（ＤＣＥ）で９０℃、１〜３時間、次いでＭｅＯＨ、２０〜６５℃、０．１〜２時間、又は（ｃ）３０〜７０ｐｓｉのＨ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、のうちの１つを用いて除去できる（段階２）。保護基は、それがＢｏｃの場合は、過剰なＴＦＡにより、ジクロロメタン中（室温、０．１〜１８時間）で除去できる。粗精製生成物２Ｄは、ＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理したアセトニトリル−水）又はシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
Figure 2009534310
アミン成分３Ａ（１．０当量）は適切な溶媒（例、ジクロロメタン、０．１〜０．５Ｍ）中で、塩基（例、ＮＥｔ３又はピリジン）を用いて様々な塩化スルホニル類３Ｂ（１．０〜３．０当量）と反応させることができる。結果生じるスルホンアミドは、スキーム２、段階２における方法と同じ方法で脱保護でき、化合物３Ｃを提供する。
Figure 2009534310
ジヒドロクマリン誘導体４Ｂ（１〜１．５当量）と共にトルエン（０．２〜２Ｍ）中、９０〜１２０℃で加熱したアミン成分４Ａ（１当量）は、対応するヒドロキシ誘導体４Ｃを生じることができる（段階１）。次いで４Ｃ（段階１）（１当量）は、アセトン又はＤＭＦ（０．１〜１．０Ｍ）中で、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）を用いて、５０〜１４０℃に０．５時間〜３日間、加熱する際に、アリール又はヘテロアリールハライド４Ｄ（１〜１０当量）の求核置換において、用いることができる（段階２）。結果生じるニトリル４Ｅ（１当量）は、Ａｃ２Ｏ（０．０５〜０．２Ｍ）中でＨ２（３０−１００ｐｓｉ）及びラネーＮｉ（過剰）を用いて１級アミンへ還元、及びその場でアセチル誘導体４Ｆへ変換できる（段階３）。最後に、２級アミンの脱保護（スキーム２、段階２に記載のとおりの、段階４）で、目標化合物４Ｇを提供できる。
Figure 2009534310
成分５Ａ（１当量）は塩基（例、Ｋ２ＣＯ３）存在下で、アセトン又はＤＭＦ（０．１〜０．５Ｍ）中、５０〜１２０℃で置換されているか又は置換されていない、アリ−ル／へテロアリールハライド５Ｂ（１〜１０当量）と反応させることができ（段階１ａ）、５Ｄを得る。或いは、同一の成分５Ａ（１当量）は、銅触媒（例、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、２〜４当量）及びピリジン又はトリエチルアミン（３〜１０当量）を用い、ジクロロメタン（０．１〜０．５Ｍ）中、室温で１〜７日間でアリール／ヘテロアリールボロン酸類５Ｃ（２〜５当量）にカップリングでき（段階１ｂ）、５Ｄを得る。５Ｄの脱保護（スキーム２、段階２のとおり）で、所望のアミン５Ｅを生じることができる（段階２）。
Figure 2009534310
アミン成分上の環状置換基は、スキーム６に従って官能基化し得る。アミン成分６Ａは、それぞれスキーム２又はスキーム３に記載のとおりに官能基化できる（段階１ａ又は１ｂ）。次いで、結果生じるフェノール６Ｂ（１当量）は、様々な求電子試薬（１〜１０当量）と反応させることができる（段階２）。例えば、フェノール６Ｂは、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３、３〜５当量）を用い、アセトン又はＤＭＦ（０．１〜１．０Ｍ）中、５０〜１３０℃でα−ハロカルボニル−含有化合物６Ｃ１（３〜１０当量）と反応し得（段階２ａ）、化合物６Ｄ１を提供する。また、６Ｂは、ピリジン（０．２〜１．２Ｍ）中、０〜５０℃で、酸塩化物類／塩化カルバモイル類６Ｃ２（１〜１０当量）と反応し得（段階２ｂ）、化合物６Ｄ２を提供する。化合物６Ｄ１及び６Ｄ２は、（ＲｂがＢｎ又はＢｏｃの場合は）スキーム２、段階２に記載のとおりに脱保護し得る。
Figure 2009534310
フェノール成分７Ａ（１当量）は、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３、２〜５当量）を用い、ＤＭＦ（０．２〜１Ｍ）中、高温（６０〜１３０℃）で、２−フルオロベンズアルデヒド（７Ｂ）（１〜３当量）の求核置換反応において用いることができる（段階１）。結果生じるアルデヒド７Ｃは、いくつかのサブタイプのピペラジン化合物の調製用に用いることができる。例えば、アルデヒド７Ｃ（１当量）は、ニトロメタン（２０〜１００当量）及び酢酸アンモニウム（１．１〜２．０当量）を用い、６０〜１００℃、０．３〜３時間で、Ｈｅｎｒｙ反応（段階２ａ）を介して不飽和ニトロ誘導体へ変換できる。次いで、結果生じるニトロ−化合物（１当量）は、アミンへ還元、及びアシル誘導体へ変換でき（スキーム４、段階３に記載のとおりの段階３ａ）、次いで脱保護して（スキーム２、段階２ｄに記載のとおりの段階４ａ）所望の化合物７Ｄを提供する。或いは、アルデヒド７Ｃ（１当量）は、トルエン（０．５〜１．０Ｍ）中、高温（８０〜１１０℃）、１〜２４時間で、メチル （トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．１〜１．５当量）と反応させることができる（段階２ｂ）。結果生じるアルケン７Ｅ（１当量）は、アルコール（例、ＭｅＯＨ、０．１〜０．３Ｍ）中で水素付加（Ｐｄ／Ｃ、５０〜７０ｐｓｉ Ｈ２）でき、対応する飽和エステルを得る（段階３ｂ）。次いで、エステルは：（ａ）脱保護して（スキーム２、段階２ｄに記載のとおりの段階４ｂ）、化合物７Ｆを含有する所望のエステルを得る；（ｂ）ＭｅＯＨ（０．１〜０．３Ｍ）中、過剰のＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で鹸化し（段階４ｃ）、脱保護して所望の酸含有化合物７Ｇを得る（スキーム２、段階２ｄに記載のとおりの段階５ｃ）；又は（ｃ）鹸化し（段階４ｃ）、次いでジクロロメタン（０．１〜０．３Ｍ）中で、ＮＨ４Ｃｌ（１．１〜１．５当量）、ＥＤＣＩ（１．１〜１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．１〜１．５当量）及びＴＥＡ（１．０〜３．０当量）を用いて対応するアミドへ変換し（段階５ｄ）、脱保護してアミド７Ｈを提供する（スキーム２、段階２に記載のとおりの段階６ｄ）、のいずれかにできる。
Figure 2009534310
アルデヒド８Ａ（１当量）は、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（８Ｂ）（１．０〜１．５当量）を用い、トルエン中で加熱する（８０〜１１０℃）際、Ｗｉｔｔｉｇ反応（段階１）を介して不飽和ニトリル誘導体へ変換できる。次いで、結果生じるニトリル（１当量）は、アミンへ還元、及びその場でアシル誘導体へ変換できる（スキーム４、段階３に記載のとおりの段階２）。所望の最終化合物８Ｃは、脱保護を介して得ることができる（スキーム２、段階２ｄに記載のとおりの段階３）。
Figure 2009534310
フェノール成分９Ａ（１当量）は、塩基（ＴＥＡ又はピリジン、３〜１０当量）及び４Ａモレキュラーシーブ（４Ａ ＭＳ）存在下、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３〜１０当量）を用い、ジクロロメタン（０．１〜０．３Ｍ）中、室温、１〜７日で、様々なボロン酸類９Ｂ（２〜４当量）にカップリングできる（段階１）。次いで、脱保護で所望のアミン類９Ｃを生じることができる（スキーム２、段階２ｄに記載のとおりの段階２）。
Figure 2009534310
フェノール成分１０Ａ（１当量）は、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３、３〜５当量）存在下、アセトン（０．５Ｍ）中、３０〜６０℃、０．５〜３日で、ブロモアセトニトリル（１．０〜２．０当量）で処理できる（段階１）。次いで、結果生じるニトリル１０Ｂ（１当量）は、ＮａＮ３（１当量）及び塩化アンモニウム（１当量）を用い、ＤＭＦ（０．３Ｍ）中、８０〜１３０℃に加熱する際、テトラゾール部分へ変換できる（段階２）。脱保護（スキーム２、段階２ａに記載のとおりの段階３）で所望の化合物１０Ｃを提供できる。
Figure 2009534310
フェノール成分１１Ａ（１当量）は、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３、２〜５当量）を用いて、ＤＭＦ（０．２〜１Ｍ）中、高温（６０〜１３０℃）で、２−フルオロベンズアルデヒド（１１Ｂ）（１〜３当量）の求核置換反応において用いることができる（段階１）。結果生じるアルデヒド１１Ｃ（１当量）は、トルエン（０．３〜１．０Ｍ）中、高温（８０〜１１０℃）で、メチル （トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１１Ｄ）（１．１〜１．５当量）と反応させることができる（段階２）。結果生じるアルケン１１Ｅ（１当量）は、ＥｔＯＨ（０．１〜０．３Ｍ）中で水素付加（Ｐｄ／Ｃ、５０〜７０ｐｓｉ Ｈ２）でき、対応する飽和エステル１１Ｆを得る（段階３）。次いで、エステルは、ＥｔＯＨ（０．１〜０．３Ｍ）中、過剰の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液によりカルボン酸１１Ｇに鹸化できる（段階４）。酸１１Ｇは、アミン成分１１Ｈにカップリングできる（スキーム２、段階１に記載のとおりの段階５）。次いで、結果生じるフェノール１１Ｉは、様々な求電子試薬（例、１１Ｊ’及び１１Ｊ’’）により誘導体化でき（スキーム６、段階２ａ及び２ｂに記載のとおりの段階６）、１１Ｋを形成、及び脱保護して１１Ｌを形成する（スキーム２、段階２ａに記載のとおりの段階７）。
Figure 2009534310
段階１において、出発エステル１２Ａ（１当量）は、ＣａＣｌ２（２当量）存在下、ＴＨＦ（０．０５〜０．１５Ｍ）中で、ＮａＢＨ４（１０当量）により還元できる。結果生じるアルコール１２Ｂ（１当量）は、ジクロロメタン（０．１〜０．５Ｍ）中、０〜３０℃で、メチルクロロホルメート（１当量）及びピリジン（２〜５当量）により炭酸エステル１２Ｃへ変換できる（段階２）。次いで、炭酸エステル１２Ｃ（１当量）は、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（０．０２〜０．２当量）、１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０．０４〜０．４当量）、及び塩基（例、Ｋ２ＣＯ３、２．２当量）を用いて、ＤＭＦ（１Ｍ）中で、ボロン酸類１２Ｄ（０．７〜３当量）とのＳｕｚｕｋｉカップリング（段階３）に用いることができる。次いで、結果生じるニトリル１２Ｅは、アミンへ還元、及びその場でアセチルアミン１２Ｆへ変換できる（スキーム４、段階３に記載のとおりの段階４）。エステル１２Ｆ（１当量）は、ＭｅＯＨ（０．１〜０．３Ｍ）中で、塩基（例、過剰の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液）により鹸化できる（段階５）。結果生じる酸１２Ｇ（１当量）は、標準的なカップリング条件を用いて、ピペラジン成分１２Ｈ（１〜１．５当量）と反応させることができ、対応するＮを保護したアミンを提供する（スキーム２、段階１に記載のとおりの段階６）。Ｒ＝Ｈの場合、Ｂｏｃ又はＢｎ基は、除去できてアミン１２Ｌを提供する（スキーム２、段階２に記載のとおりの段階７ｂ）。Ｒ＝ＯＨの場合、Ｎを保護したアミン１２Ｉは、様々な求電子試薬（例、化合物１２Ｊ’又は１２’’）により官能基化し得（スキーム６、段階２ａ又は２ｂに記載のとおりの段階７ａ）、次いで脱保護して対応するアミン類１２Ｋ’又は１２Ｋ’’をそれぞれ形成する（スキーム２、段階２に記載のとおりの段階８ａ）。
Figure 2009534310
Ｂｎで保護したピペラジン１３Ａは、Ｂｏｃ２Ｏを用いて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物中、０℃〜室温、１〜２４時間で、Ｂｏｃ−基によりさらに保護でき、化合物１３Ｂを提供する（段階１）。次いで、１３Ｂは、ジクロロメタン（０．０５〜０．５Ｍ）中で、ＰｈＮＴｆ２（１．０〜１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（２〜３当量）により対応するトリフラート１３Ｃへ変換できる（段階２）。次いで、トリフラート１３Ｃ（１当量）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５〜０．２当量）存在下、ＤＭＦ（０．０５〜０．５Ｍ）中、１００〜１４０℃、１〜１２時間で、シアン化亜鉛（ＩＩ）（２当量）と反応させることができ、ニトリル１３Ｄを提供する（段階３）。Ｂｏｃ基は、標準的なＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２条件下で、スキーム２、段階２ｄに記載のとおりに除去でき（段階４）、結果生じるアミン１３Ｅ（１当量）は、ＥＤＣＩ（１〜２当量）及びＨＯＢｔ（１〜２当量）を用いて、ジクロロメタン又はＤＭＦ（０．０５〜１Ｍ）中で、様々なカルボン酸類（１３Ｆ、０．５〜３当量）にカップリングでき、アミド類１３Ｇを提供する（段階５）。次いで、１３Ｇは、ＤＭＦ（０．１〜１Ｍ）中で、８０〜１２０℃、１〜３日間、ＮａＮ３（１〜２当量）及びＥｔ３Ｎ−ＨＣｌ（１〜２当量）と共に加熱でき、テトラゾール類１３Ｈを形成する（段階６）。アミノ部分の脱保護は、最終的に、スキーム２、段階２ａに記載のとおり、所望のピペラジン類１３Ｉを提供することができる（段階７）。
Figure 2009534310
フェノール１４Ａ（スキーム２、段階１に記載のとおりに得た）は、アセトン及び／又はＤＭＦ（０．０５〜０．２Ｍ）中、塩基（例、Ｋ２ＣＯ３、３〜５当量）と共に６０℃で３時間〜３日間加熱する際に、クロロ酢酸誘導体類（例、クロロ酢酸メチル）（１４Ｂ）により、アルキル化できる。次いで、結果生じるエステル１４Ｃは、アルコール（例、ＭｅＯＨ，０．０５〜０．２Ｍ）中、室温〜１００℃、１〜２４時間かけて塩基（例、１Ｍ ＮａＯＨ）により鹸化でき、対応するカルボン酸１４Ｅを提供する。酸は、ＨＡＴＵ（１〜２当量）及びＨｕｎｉｇの塩基（３〜５当量）を用いて、ＤＭＦ（０．０５〜０．２Ｍ）中でスルホンアミド１４Ｆ（１〜５当量）にカップリングでき、１４Ｇを提供する。次いで、ベンジル基は、スキーム２、段階２ａに記載のとおりに除去でき、所望の生成物１４Ｈを提供する。
Figure 2009534310
シアノ誘導体１５Ａ（スキーム１３、段階１〜５に記載のとおりに得た）は、ＥｔＯＨ（０．５〜０．２Ｍ）中、５〜２４時間で、塩基（例、ＫＯＨ、２〜５当量）水溶液と共に加熱する際、カルボン酸１５Ｂへ変換できる。次いで、１５Ｂは、７０〜１００℃で加熱することにより、スキーム１４、段階３に記載のとおりに、メタンスルホンアミド（１５Ｃ）にカップリングでき、１５Ｄを提供する。次いで、ベンジル基は、スキーム２、段階２ａに記載のとおりに除去でき、１５Ｅを提供する。
当業者に公知の、様々な技術のいずれかを用いて、キラル成分は分離及び精製できる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製できる。１つの特定の変形において、キラル解析のＳＦＣ／ＭＳ分析を、Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ解析システム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）を用いて行うが、それはＢｅｒｇｅｒＦＣＭ １１００／１２００超臨界液体ポンプ及びＦＣＭ１２００調整液液体ポンプ、ＢｅｒｇｅｒＴＣＭ２０００オーブン、及びＡｌｃｏｔｔ７１８オートサンプラーを備えるＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣ複式ポンプ液体制御モジュールから成る。統合システムは、ＢＩ−ＳＦＣ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア、バージョン３．４によって制御できる。検出は、ＥＳＩインターフェースで肯定的な様態で機能し、スキャン範囲が２００〜８００Ｄａからで、１スキャンあたり０．５秒の、Ｗａｔｒｅｒｓ ＺＱ ２０００検出器により達成できる。クロマトグラフィーの分離は、調整液として１０〜４０％のメタノールを用い、且つ酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用いる、又は用いない、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ、又はＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ カラム （５μ、４．６ｘ２５０ｍｍ； Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ． Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）上で行うことができる。（例えば、１００バールの注入口圧力設定で１．５又は３．５ｍＬ／分、を含む）任意の様々な流速を利用し得る。更に、（例えば、メタノール中０．１ｍｇ／ｍＬの濃度の５又は１０μＬのうちいずれかの、試料の注入を含む）様々な試料注入条件を用いることができる。
他の変形においては、分取キラル分離はＢｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、サンプルはＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、１０μ）へ充填できる。特定の変形においては、分離のための流速は７０ｍＬ／ｍｉｎ、注入体積は最大２ｍＬ、そして注入口圧力の設定は１３０ｂａｒにできる。効率を上げるために、連続注入が適用できる。
それぞれの上記反応手順又はスキームにおいて、さまざまな置換基が、本明細書中別に教示した様々な置換基中から選択し得る。
上記反応スキームに基づく具体的な本発明化合物の合成の記載は、本明細書中に示す。
本発明を、具体的な本発明化合物の合成を記載する、以下に提供する実施例によってさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
Ｂ．生物学的試験
レニン阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ又は細胞株中でアッセイし得る。以下の実施例Ｄで、レニンに対する活性についてのインビトロ酵素活性のアッセイを提供する。
様々な濃度において、試験化合物が、基質（例、ＱＸＬ５２０−g−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ （ＨｉＬｙｔｅＦｌｕｏ４８８）−Ａｒｇ−ＯＨ）（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）存在下で組み換えヒトレニンと反応し得る。反応は、蛍光（励起λ＝４８５ｎｍ；蛍光λ＝５３８ｎｍ）を用いて、速度論的に追跡できる。阻害定数（ＩＣ５０）は、化合物濃度及び蛍光強度の、基準のＩＣ５０式への非線形曲線フィットによって算出し得る。選択した本発明の化合物のＩＣ５０値は、表１に示す。
本発明を、具体的な本発明化合物の合成及び試験を記載する以下の実施例によってさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例
実施例１：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム２に記載のとおりに調製した。具体的には、３−フェニルプロピオン酸（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１，３−ジベンジルピペラジン（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、そしてＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して０．３７８ｇの粗精製黄色油を提供した。それをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、７０ｐｓｉのＨ２で３日間水素付加し、セライトの短いプラグを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、２５〜４０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（７５．３ｍｇ、２４％）として提供した。 1H NMR (三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.80 (s, 1 H) 2.30 - 2.46 (m, 7 H) 2.54 - 2.75 (m, 8 H) 2.79 - 2.90 (m, 5 H) 3.00 - 3.18 (m, 3 H) 3.56 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 7.00 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.10 - 7.28 (m, 18 H). ESI-MS: m/z 309.4 (M+H)+.
実施例２：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３，３−ジフェニルプロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例１についての記載のとおりに調製した。 1H NMR (三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.14 - 2.45 (m, 8 H) 2.51 - 3.17 (m, 12 H) 3.71 - 4.47 (m, 6 H) 6.88 - 6.92 (m, 2 H) 7.06 - 7.32 (m, 28 H); ESI-MS: m/z 385.5 (M+H)+.
実施例３：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム２に記載のとおりに調製した。具体的には、２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）酢酸（２４６．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１，３−ジベンジルピペラジン（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解し、そしてＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して０．３８ｇの粗精製茶色油を提供した。それをジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、ギ酸アンモニウム（２００．０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、１１４．０ｍｇ）を続けて加えた。反応混合物を密封し、８０℃で１時間加熱した。次いで、粗精製混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（２８．２ｍｇ、７．２％）として提供した。 1H NMR (三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 2.26-2.45 (m, 4 H), 2.57-3.11(m, 12 H), 3.25 (d, J=17.33Hz, 1 H), 3.45-3.55(m, 3 H), 4.15(d, J=11.58 Hz, 1 H), 4.48 (bs, 1 H), 6.90-7.28(m, 26 H). ESI-MS: m/z 389.4 (M+H)+.
実施例４：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−ブロモフェノキシ）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム２に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：（Ｒ）−２−（２−ブロモフェノキシ）−１−（２，４−ジベンジルピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2009534310
２−（２−ブロモフェノキシ）酢酸（２４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１，３−ジベンジルピペラジン（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、そしてＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して粗精製黄色油（０．４１５ｇ、８７％）を提供した。更に精製はせず、それを次段階に用いた。 ESI-MS: m/z 479.3 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−ブロモフェノキシ）エタノン
Figure 2009534310
（Ｒ）−２−（２−ブロモフェノキシ）−１−（２，４−ジベンジルピペラジン−１−イル）エタノン（０．４１５ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１−クロロエチル クロロホルメート（０．６１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に温めておき、次いで８０℃で１６時間、そして１１０℃で更に３時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温に冷やしておき、メタノール（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で３０分間攪拌した。粗精製反応混合物をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（１７．０ｍｇ、５．１％）として提供した。 ESI-MS: m/z 389.3 (M+H)+.
実施例５：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例４についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 337.4 (M+H)+.
実施例６：１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，３−ジフェニルプロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 385.4 (M+H)+.
実施例７：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 401.4 (M+H)+.
実施例８：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−フェノキシフェニル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 387.4 (M+H)+.
実施例９：１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２’−メトキシビフェニル−２−イル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 401.4 (M+H)+.
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−ベンズヒドリル−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2009534310
（Ｒ）−１，３−ジベンジルピペラジン（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解した。攪拌した溶液に、シリンジを介してジフェニルメチル イソシアネート（０．１４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間、攪拌しておいた。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して非晶質固体（０．３１５ｇ）を得た。それをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、７０ｐｓｉのＨ２で３日間水素付加し、セライトの短いプラグを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、２５〜４０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（２５ｍｇ、８．６％）として提供した； ESI-MS: m/z 386.4 (M+H)+.
実施例１１：１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例４についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 405.3 (M+H)+.
実施例１２：（Ｒ）−２−ベンジル−１−（フェネチルスルホニル）ピペラジン
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム３に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−１，３−ジベンジルピペラジン（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＥＡ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、塩化２−フェネチルスルホニル（３０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を、室温で１０分攪拌し、減圧濃縮してジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。ギ酸アンモニウム（０．５００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を加えた。バイアルを密封し、８５℃で０．５時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧濃縮し、粗精製生成物をＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、２０〜３５％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色固体（３０．５ｍｇ、５９％）として提供した。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.66 (ddd, J=13.33, 11.18, 5.31 Hz, 1 H) 2.77 - 2.98 (m, 6 H) 3.03 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.14 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.35 (td, J=12.82, 3.16 Hz, 1 H) 3.57-3.62 (m, 1 H) 4.07 - 4.15 (m, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 7 H); ESI-MS: m/z 345.4 (M+H)+.
実施例１３：（Ｒ）−２−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチルスルホニル）ピペラジン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例１２についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 421.4 (M+H)+.
実施例１４：２−（３−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−ｐ−トリルプロピル）イソインドリン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 454.4 (M+H)+.
実施例１５：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 361.4 (M+H)+.
実施例１６：１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フラン−２−イル）−４−フェニルブタン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 389.4 (M+H)+.
実施例１７：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルブタン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 323.4 (M+H)+.
実施例１８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルブタン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 323.4 (M+H)+.
実施例１９：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 323.4 (M+H)+.
実施例２０：１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 407.4 (M+H)+.
実施例２１：（Ｒ）−２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェニル ベンゾエート
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム２に記載のとおりに調製した。具体的には、３−（２−（ベンゾイルオキシ）フェニル）プロパン酸（２９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２７６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して０．３１５ｇの粗精製茶色油を提供した。それをジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌しておき、減圧濃縮して橙色油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（２５．０ｍｇ、５．８％）として提供した。 ESI-MS: m/z 429.3 (M+H)+.
実施例２２：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 435.4 (M+H)+.
実施例２３：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 415.3 (M+H)+.
実施例２４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム７（段階１〜４ａ）に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−ホルミルフェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
３−（２−（ベンゾイルオキシ）フェニル）プロパン酸（２．０７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＥＤＣＩ（１．７３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、ＨＯＢｔ（１．４４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して３．４ｇの粗精製黄色油を提供した。残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液に炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間攪拌しておいた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して２．１ｇの粗精製生成物を粘度の高い油として提供した。次いで、油をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌した混合物に２−フルオロベンズアルデヒド（２．０７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間、１２０℃で攪拌した。次いで、暗茶色の溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して暗茶色油にした。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中、２０〜３５％酢酸エチル）を介して精製し、１．５４ｇ（３６％）の表題化合物を白色固体として得た。 ESI-MS: m/z 529.4 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（２−ニトロビニル）フェノキシ）フェニル）−プロパノイル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
酢酸アンモニウム（６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−ホルミルフェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、ニトロメタン（３ｍＬ）を加えた。混合物を、攪拌した状態で０．５時間、８０℃に加熱し、室温に冷ましておいた。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して表題化合物を黄色非晶質固体（５４０ｍｇ、１００％）として提供した。 ESI-MS: m/z 572.4 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）−アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（２−ニトロビニル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、よく混合したラネー−ＮｉのＡｃ２Ｏ懸濁液［〜３ｍＬの商業用ラネー−Ｎｉの水懸濁液を水（３×５ｍＬ）、エタノール（３×５ｍＬ）、無水酢酸（３×５ｍＬ）でその順に洗浄し、無水酢酸（５ｍＬ）中に懸濁することによって調製］のアリコート（〜０．７５ｍＬ）を、黄色溶液に加えた。反応混合物に５０ｐｓｉの水素を充填し、攪拌した状態で１時間、５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、透明な溶液を濃縮して油にし、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌しておいた。次いで、それを減圧濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（２７．６ｍｇ、２７％）として提供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 1.72 (d, J=8.10Hz, 6 H), 2.31-3.30(m, 26 H), 3.91 (d, J=15.33Hz, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.51(d, J=14.24Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 6.61-6.70(m, 4 H), 6.97-7.30 (m, 22 H), 7.92 (bs, 2 H) 8.64 (bs, 2 H), 8.98-9.31 (m, 2 H).. ESI-MS: m/z 485.8 (M+H)+.
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム４（段階１）及びスキーム７（段階１〜４ａ）に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：６−メチルクロマン−２−オン
Figure 2009534310
６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ ｗ／ｗ、５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、９０ｐｓｉのＨ２で、５０℃で２時間水素付加した。次いで、それを冷却し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮して５．０６ｇ（１００％）の６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンを油として得た。 ESI-MS: m/z 163.3 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパノイル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
６−メチルクロマン−２−オン（１．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中に溶解し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、２時間、１１０℃で攪拌し、室温に冷却し、減圧濃縮して粘性のある油にした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中、３０％酢酸エチル）で表題化合物を白色固体（１．９０ｇ、６４％）として得た。 ESI-MS: m/z 439.4 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−ホルミル−４−メチルフェノキシ）−５−メチルフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（９５．０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌した混合物に２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（４６９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間、１２０℃で攪拌した。次いで、暗茶色の溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して暗茶色油にした。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中、２０〜３５％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を白色固体（８２ｍｇ、４３％）として得た。 ESI-MS: m/z 557.4 (M+H)+.
段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２４、Ｂ−Ｃについての記載のとおりに調製した。1H NMR (三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 1.72 (d, J=8.10Hz, 7 H), 2.23 (s, 12 H), 2.26-3.22(m, 31 H), 3.91 (d, J=15.46Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.51(d, J=15.47Hz, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 6.46-6.56 (m, 4 H), 6.80-7.07 (m, 8 H), 7.16-7.24 (m, 10 H), 7.92 (bs, 2 H), 8.64 (bs, 2 H), 8.98-9.31 (m, 2 H). ESI-MS: m/z 514.5 (M+H)+.
実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２５についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 500.4 (M+H)+.
実施例２７：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２５についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 514.5 (M+H)+.
実施例２８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２５についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 500.4 (M+H)+.
実施例２９：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンジル）−アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム４に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−シアノフェノキシ）フェニル）プロパノイル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例２５、Ｂに記載のとおりに調製）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、２−フルオロベンゾニトリル（５６８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を１２０℃で５時間攪拌した。次いで、それを室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して表題化合物を黄色半固体（２１５ｍｇ、８７％）として提供した。更に精製はせず、それを次段階に用いた。 ESI-MS: m/z 526.4 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（２−（アセトアミドメチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）−３−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−シアノフェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（４ｍＬ）中に溶解し、よく混合したラネー−ＮｉのＡｃ２Ｏ懸濁液［〜３ｍＬの商業用ラネー−Ｎｉの水懸濁液を水（３×５ｍＬ）、エタノール（３×５ｍＬ）、無水酢酸（３×５ｍＬ）でその順に洗浄し、無水酢酸（５ｍＬ）中に懸濁することによって調製］のアリコート（〜１ｍＬ）を、黄色溶液に加えた。反応混合物に５０ｐｓｉの水素を充填し、攪拌した状態で１時間、５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、透明な溶液を濃縮して油（２３０ｍｇ、９８％）にした。更に精製はせず、それを次段階に用いた。ESI-MS: m/z 572.5 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンジル）−アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（２−（アセトアミドメチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）−３−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間、攪拌しておいた。次いで、それを減圧濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（１０．９ｍｇ、４．９％）として提供した。 ESI-MS: m/z 472.4 (M+H)+.
実施例３０：（Ｒ）−２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2009534310
表題化合物を、（Ｒ）−１−（２，４−ジベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを求核試薬として用い、実施例２９、段階Ａについての記載のとおりに調製し、結果生じるＮ−ベンジル誘導体を実施例４、段階Ｂに記載のとおりに脱保護した。 ESI-MS: m/z 426.3 (M+H)+.
実施例３１：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム９に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例２５において調製）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、そして４Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えた。混合物に、酢酸銅（３２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７２時間攪拌し、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、次いで水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して油にした。これをジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。室温での１時間の攪拌の後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（３５．３ｍｇ、２３％）として提供した。 ESI-MS: m/z 444.4 (M+H)+.
実施例３２：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−エトキシフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 445.4 (M+H)+.
実施例３３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 458.4 (M+H)+.
実施例３４：（Ｒ）−３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 472.4 (M+H)+.
実施例３５：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 431.4 (M+H)+.
実施例３６：（Ｒ）−３−（２−（３−アセチルフェノキシ）フェニル）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 443.4 (M+H)+.
実施例３７：（Ｒ）−３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３１についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 444.4 (M+H)+.
実施例３８：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 473.4 (M+H)+.
実施例３９：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 501.4 (M+H)+.
実施例４０：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 486.4 (M+H)+.
実施例４１：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メトキシベンジル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 502.4 (M+H)+.
実施例４２：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 501.4 (M+H)+.
実施例４３：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 500.4 (M+H)+.
実施例４４：（Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 501.4 (M+H)+.
実施例４５：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 554.5 (M+H)+.
実施例４６：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 500.4 (M+H)+.
実施例４７：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 554.4 (M+H)+.
実施例４８：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェニル）プロピル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム８に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（２−シアノビニル）フェノキシ）フェニル）−プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−ホルミルフェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．３ｍＬ）中に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃に加熱し、２時間攪拌した。次いで、粗精製反応混合物を、濃縮して粘度の高い油にし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中、３０％酢酸エチル）を介して精製し、表題化合物を９５ｍｇ（９１％）の半固体として得た。 ESI-MS: m/z 552.4(M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（２−シアノビニル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、よく混合したラネー−ＮｉのＡｃ２Ｏ懸濁液［〜３ｍＬの商業用ラネー−Ｎｉの水懸濁液を水（３×５ｍＬ）、エタノール（３×５ｍＬ）、無水酢酸（３×５ｍＬ）でその順に洗浄し、無水酢酸（５ｍＬ）中に懸濁することによって調製］のアリコート（〜０．５ｍＬ）を、黄色溶液に加えた。反応混合物に５０ｐｓｉの水素を充填し、攪拌した状態で１時間、５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、透明な溶液を濃縮して油にし、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌しておいた。次いで、それを減圧濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（５．０ｍｇ、１１．１％）として提供した。ESI-MS: m/z 500.5 (M+H)+.
実施例４９：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２５についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 500.5 (M+H)+.
実施例５０：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例２１についての記載のとおりに調製した。粗精製生成物を、ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体（ＴＦＡ塩；９５．０ｍｇ、３１％）として提供した。 ESI-MS: m/z 415.4 (M+H)+.
実施例５１：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）−フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 431.4 (M+H)+.
実施例５２：２−（３−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−フェニルシクロヘキサノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 405 (M+H)+.
実施例５３：（Ｒ）−３−（２−ベンジルフェニル）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 399 (M+H)+.
実施例５４：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 424 (M+H)+.
実施例５５：（Ｒ）−３−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−２−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 378 (M+H)+.
実施例５６：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−クロロベンジル）フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 433 (M+H)+.
実施例５７：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシフェノキシ）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 341 (M+H)+.
実施例５８：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（ジフェニルアミノ）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 400 (M+H)+.
実施例５９：（Ｒ）−４−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル アセテート
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 397 (M+H)+.
実施例６０：（Ｒ）−４−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルブタンアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 428 (M+H)+.
実施例６１：１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 421 (M+H)+.
実施例６２：（Ｒ）−２−（３−ベンジルフェノキシ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 401 (M+H)+.
実施例６３：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 452 (M+H)+.
実施例６４：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキシルベンズアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 420 (M+H)+.
実施例６５：（Ｒ）−２−（ベンズヒドリルチオ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例５０についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 417 (M+H)+.
実施例６６：（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル
Figure 2009534310
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（２−シアノビニル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン− １−カルボキシレート（実施例４８で調製、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素１気圧下、室温で２時間水素付加し、次いでセライトのプラグを通して濾過した。反応混合物を、減圧濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌しておき、次いで濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（７．０ｍｇ、１７．１％）として提供した。 ESI-MS: m/z 454.4 (M+H)+.
実施例６７：（Ｒ）−メチル ３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェニル）プロパノエート
Figure 2009534310
表題化合物を、イリド試薬としての（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートと共に実施例６６における手順を用いて、スキーム７、段階１〜４ｂに概説されたとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 487.4 (M+H)+.
実施例６８：（Ｒ）−１−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）−プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（スキーム１に記載のとおりに調製）をアミン成分として用い、実施例３についての記載のとおりに調製した（スキーム２）。 ESI-MS: m/z 417.4 (M+H)+.
実施例６９：（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム６に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、２−クロロ酢酸メチル（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応物を、８０℃で１６時間攪拌しておいた。次いで、反応物を、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して油にした。次いで、粗精製油を、ジオキサン（５ｍＬ）及びギ酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ、炭素上、１０重量％）を続けて加えた。反応混合物を、密封したバイアル中、８０℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（７．０ｍｇ、１１．０％）として提供した。 1H NMR (三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 1.80-1.90 (m, 2 H) 2.41-3.38(m, 20 H), 3.66 (s, 6 H), 3.86 (d, J=12.91 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.46 (d, J=15.50Hz, 1 H), 4.72 (s, 4 H), 4.74 (s, 1 H), 6.78-6.91(m, 5 H), 7.06-7.34 (m, 8 H), 8.74 (bs, 2 H), 9.31 (bs, 2 H). . ESI-MS: ESI-MS: m/z 489.4 (M+H)+.
実施例７０：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−フェノキシ）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、２−クロロアセトアミドを求電子試薬として用い、実施例６９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 474.4 (M+H)+.
実施例７１：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを求電子試薬として用い、実施例６９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 502.4 (M+H)+.
実施例７２：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−フェニル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム６に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）−プロパン−１−オン
Figure 2009534310
（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（スキーム１に記載のとおりに調製、０．６６４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、３−（２−フェノキシフェニル）プロパン酸（０．６００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．６００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢｔ（０．４８０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。それを水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮した。粗精製物質を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン類-酢酸エチル-ジクロロメタン ４０：４０：５）を用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として提供した。 ESI-MS: m/z 507.4 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−１−（４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン（６１．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解し、塩化モルホリン−４−カルボニル（４０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。この粗精製生成物を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、ギ酸アンモニウム（０．４００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、０．４００ｇ）を続けて加えた。混合物を、密封して８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて、セライトを通して濾過し、セライトをリンスした。濾液を減圧濃縮し、粗精製生成物をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、２５〜４０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色固体（ＴＦＡ塩、３９ｍｇ、５０％）として提供した。 ESI-MS: m/z 543.5 (M+H)+.
実施例７３：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−フェニル モルホリン−４−カルボキシレート
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例７２についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 530.4 (M+H)+.
実施例７４：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−フェニル ジエチルカルバメート
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例７２についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 516.5 (M+H)+.
実施例７５：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム５に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．１２０ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を、９０℃で３時間攪拌し、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌し、減圧濃縮した。粗精製生成物を、ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡで緩衝液処理したアセトニトリル−水）によって精製し、表題化合物を透明な粘性のある油（１０９ｍｇ、６０％）として提供した。 ESI-MS: m/z 397.4 (M+H)+.
実施例７６：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例７５についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 383.4 (M+H)+.
実施例７７：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）−フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例７５についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 441.4 (M+H)+.
実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェネチル）プロピオンアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、無水酢酸の代わりに無水プロパン酸を用い、実施例２４についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 500.5 (M+H)+.
実施例７９：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−フェノキシ）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム１１に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：Ｎ−（２−（２−ホルミルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
Ｎ−（２−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウムを加えた（７７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）。反応混合物を、１２０℃で８時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して茶色油にした。次いで、粗精製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中、３０％酢酸エチル）を介して精製し、表題化合物を透明な油として得た（３９４ｍｇ、５０％）。 ESI-MS: m/z 284.4 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｅ）−メチル ３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）アクリレート
Figure 2009534310
Ｎ−（２−（２−ホルミルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド（３６９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中に溶解し、メチル （トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解した。それを水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油にした。粗精製油を、更には精製せずに、次段階へ持ち込んだ。 ESI-MS: m/z 340.4 (M+H)+.
段階Ｃ：３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2009534310
（Ｅ）−メチル ３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）アクリレート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ ｗ／ｗ、４０ｍｇ）を加え、反応混合物を１気圧Ｈ２、室温で一晩、そして５０℃で２時間水素付加した。次いで反応混合物を、室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。粗精製反応混合物にＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２ｍＬ）によりｐＨ４に酸性化した。過剰なエタノールを減圧除去し、生成物をジエチルエーテル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機物を濃縮して油にし、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン、５：１５：８０）を介して精製し、表題化合物を非晶質固体（２３４ｍｇ、４２％）として得た。 ESI-MS: m/z 328.4 (M+H)+.
段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、ジクロロメタンの代わりにＤＭＦを溶媒として用い、実施例３についての記載のとおりに調製した。 1H NMR (三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 1.70 (bs, 6 H), 2.61-3.31(m, 30 H), 3.90 (d, J=12.91 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.46 (d, J=15.50Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 6.60-6.74(m, 8 H), 6.92-7.07 (m, 8 H), 7.11-7.22 (m, 4 H), 7.23-7.33 (m, 4 H), 7.93 (bs, 2 H), 8.74 (bs, 2 H), 9.02 (bs, 2 H), 9.31 (bs, 2 H). ESI-MS: m/z 502.5 (M+H)+.
実施例８０：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）−ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル モルホリン−４−カルボキシレート
Figure 2009534310
表題化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ） フェネチル）アセトアミドで出発し、塩化モルホリン−４−カルボニルを求電子試薬として用い、実施例７２についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 615.5 (M+H)+.
実施例８１：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）−ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例６９についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 559.5 (M+H)+.
実施例８２：（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）−プロパン酸
Figure 2009534310
段階Ａ：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−ホルミルフェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２４７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン類中、３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を透明な油（３０１ｍｇ、９２％）として提供した。 ESI-MS: m/z 585.5 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）フェノキシ）フェニル）−プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ ｗ／ｗ、３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１気圧Ｈ２、室温で２時間水素付加し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を透明な油（２７０ｍｇ、９１％）として提供した。更に精製はせず、それを次段階に用いた。 ESI-MS: m/z 587.5 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル−４−（３−（２−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２ｍＬ）によりｐＨ４に酸性化した。過剰なエタノールを減圧除去し、生成物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して表題化合物を半固体（２７４ｍｇ、９１％）として提供した。 ESI-MS: m/z 573.5 (M+H)+.
段階Ｄ：（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）−プロパン酸
Figure 2009534310
（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（３２．０ｍｇ、４０％）として提供した。 ESI-MS: m/z 473.5 (M+H)+.
実施例８３：（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）−プロパンアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム７（段階１〜６ｄ）に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−フェニル）プロパン酸（１６５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ（１７．１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６１．７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７．１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５５．１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して油にした。それをジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌して減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理したアセトニトリル−水）によって精製し、表題化合物を白色固体（４０．０ｍｇ、２９％）として提供した。 ESI-MS: m/z 472.4 (M+H)+.
実施例８４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）−フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、以下の段階を介して、スキーム１２（段階１〜７ｂ）に記載のとおりに調製した：
段階Ａ：２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトニトリル
Figure 2009534310
メチル ２−（シアノメチル）ベンゾエート（６．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に溶解し、ＣａＣｌ２（６．００ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃に加熱した。溶液にＮａＢＨ４（１２．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を１２時間にわたって少しずつ加え、反応物を５０℃で１６時間攪拌しておいた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）へとゆっくり注いだ。反応物を室温で０．５時間攪拌し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２０％酢酸エチル）を介して精製し、２．１２ｇ（７７％）の生成物を透明な油として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 2 H) 4.57 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.29 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.44 (d, J=6.82 Hz, 1 H).
段階Ｂ：２−（シアノメチル）ベンジル メチル カーボネート
Figure 2009534310
２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトニトリル（２．１３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（５．７ｍＬ）を加え、そして反応物を０℃に冷却した。メチル カルボノクロリデート（１．１３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を０℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌しておいた。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．０５Ｎ水溶液、５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油にした。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中、２５％酢酸エチル）を介して素早く通し、０．９２ｇ（３１％）の生成物を透明な油として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 4.11 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.46 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H).
段階Ｃ：メチル ３−（２−（２−（シアノメチル）ベンジル）フェニル）アクリレート
Figure 2009534310
２−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニルボロン酸（２２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｎ３−Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］（１．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（４．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を単一の容器に混合し、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。攪拌した混合物に、２−（シアノメチル）ベンジル メチル カーボネート（２０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液として加えた。反応物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油にした。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中、２０％酢酸エチル）を介して精製し、２３０ｍｇ（７９％）の生成物を白色固体として得た。 ESI-MS: m/z 292.4 (M+H)+.
段階Ｄ：メチル ３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノエート
Figure 2009534310
メチル ３−（２−（２−（シアノメチル）ベンジル）フェニル）アクリレート（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、よく混合したラネー−ＮｉのＡｃ２Ｏ懸濁液［〜３ｍＬの商業用ラネー−Ｎｉの水懸濁液を水（３×５ｍＬ）、エタノール（３×５ｍＬ）、無水酢酸（３×５ｍＬ）でその順に洗浄し、無水酢酸（５ｍＬ）中に懸濁することによって調製］のアリコート（〜１ｍＬ）を、溶液に加えた。反応混合物に６０ｐｓｉの水素を充填し、攪拌した状態で３時間、５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、透明な溶液を濃縮し、表題化合物を白色固体（２４４ｍｇ、９１％）として提供した。 ESI-MS: m/z 340.4 (M+H)+.
段階Ｅ：３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパン酸
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例８２についての記載のとおりに調製した。 ESI-MS: m/z 326.4 (M+H)+.
段階Ｆ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、実施例３についての記載のとおりに調製した。 1H NMR(三級アミド回転異性体の〜１：１混合物のため、本明細書中、両回転異性体についての混合ＮＭＲスペクトルのデータを報告するが、これは２×の水素数をもたらす) (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 1.65-1.81(m, 7 H), 2.33-3.41(m, 30 H), 3.83-3.89 (m, 3 H), 4.03 (s, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 4.55 (d, J=15.50Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 6.75-6.90 (m, 6 H), 7.04-7.32 (m, 10 H), 8.01 (bs, 2 H), 8.78 (bs, 2 H), 8.99-9.09 (m, 2 H). ESI-MS: m/z 484.5 (M+H)+.
実施例８５：（Ｒ）−１−（２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１０に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−２−（４−（（４−ベンジル−１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中に溶解した。塩化アンモニウム（２０．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２４．１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油にした。粗精製油をジオキサン（５ｍＬ）及びギ酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２５ｍｇ）を続けて加えた。反応混合物を、密封したバイアル中、８０℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（１２．０ｍｇ、６．５％）として提供した。 ESI-MS: m/z 499.4 (M+H)+.
実施例８６：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−フェノキシ）酢酸
Figure 2009534310
表題化合物を、クロロ酢酸メチルの代わりにブロモアセトニトリルを用い、実施例６９についての記載のとおりに調製し、続けて実施例３のとおりに脱保護し、ＢＤＪ−４６２−１００−１のとおりに鹸化した。 ESI-MS: m/z 475.4 (M+H)+.
実施例８７：（Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2009534310
（Ｒ）−２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．４３０ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５０℃に加熱した。溶液にＮａＢＨ４（０．４００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を３時間にわたって少しずつ加え、反応物を５０℃で６時間攪拌しておいた。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）へとゆっくり注いだ。結果生じる混合物を室温で０．５時間攪拌し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して油にした。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、３０〜６０％アセトニトリル）によって精製し、表題化合物を白色半固体（２７．０ｍｇ、７．７％）として提供した。 ESI-MS: m/z 431.4 (M+H)+.
実施例８８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−ベンジル）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
ジクロロメタンの代わりにＤＭＦをカップリングのための溶媒として用いて、実施例３についての手順に記載のとおりに、（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（スキーム１に記載のとおりに調製）を、３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパン酸（実施例８６、Ｅにおいて調製）にカップリングし、結果生じる化合物を脱保護した。 ESI-MS: m/z 500.4 (M+H)+.
実施例８９：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１２（段階１〜８ａ）に記載のとおりに調製した。具体的には、（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（スキーム１に記載のとおりに調製）を、実施例７２、Ａに記載の手順を用いて３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパン酸（実施例８４、Ｅにおいて調製）にカップリングした。実施例６９についての手順を用いて、結果生じる（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル） アセトアミドを、２−クロロアセトアミドの求核置換において用い、ベンジル基を除去した。 ESI-MS: m/z 557.4 (M+H)+.
実施例９０：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１２（段階１〜８ａ）に従って調製した。具体的には、（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（スキーム１に記載のとおりに調製）を、実施例７２、Ａに記載の手順を用いて３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパン酸（実施例８４、Ｅにおいて調製）にカップリングした。実施例６９についての手順を用いて、結果生じる（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル） アセトアミドを、２−クロロ酢酸メチルの求核置換において用い、ベンジル基を除去した。次に、エステルを、実施例８４に記載のとおりに鹸化した。 ESI-MS: m/z 558.4 (M+H)+.
実施例９１：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル） プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
Figure 2009534310
段階Ａ：（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2009534310
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル） フェネチル）アセトアミド（６３３ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．２０ｍｌ）及びアセトン（０．５０ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（８９０．４４ｍｇ、６．４３０ｍｍｏｌ）を加え、２−クロロ酢酸メチル（５８０ｍｇ、５．３６６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応物を７０℃に加熱し、１５時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、生成物を粘度の高い油（６７６ｍｇ、９５％）として回収した。 ESI-MS: m/z 662.5 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１２に従って調製した。具体的には、（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル） フェノキシ）アセテートを実施例８４に記載のとおりに鹸化した。 ESI-MS: m/z 648.5 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−フェネチル ピペラジン−２−イル） メチル）フェノキシ） −Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸（１５６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、窒素のブランケットの下でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。溶液に、メタンスルホンアミド（４４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート） （１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇの塩基（０．１２ｍｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１６時間攪拌しておいた。過剰なジメチルホルムアミドを減圧除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して茶色油（１５８ｍｇ、９４％）にした。それを、更には精製せずに、粗精製で用いた。 ESI-MS: m/z 725.5 (M+H)+.
段階Ｄ：（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル） プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−フェネチル ピペラジン−２−イル） メチル）フェノキシ） −Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解した。溶液に、水酸化パラジウム（５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封容器中、８０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して油にした。残渣を最小限のジメチルスルホキシド中で再構成し、ＨＰＬＣを介して精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（２４．９ｍｇ、２８％）として得た。） (400 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 1.74-1.79(m, 4 H), 2.54-3.38(m, 16 H), 3.86 (d, J=12.95Hz, 1 H), 3.92 (s, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.26(s, 1 H), 4.52 (d, J=12.95Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 6.73-6.93 (m, 4 H), 7.05-7.24 (m, 8 H), 7.99 (bs, 1 H), 8.72 (bs, 1 H), 8.97 (d, J=41.71Hz, 1 H), 12.04(s, 1 H). ESI-MS: m/z 635.5 (M+H)+.
実施例９２：（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル） プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１２に従って調製した。具体的には、（Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル） フェノキシ）アセテートを、実施例９１、段階Ｄに記載の手順を用いて脱保護した。 ESI-MS: m/z 572.5 (M+H)+.
実施例９３：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2009534310
段階Ａ：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）安息香酸
Figure 2009534310
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド（２５５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化カリウム（２Ｍ、２．５ｍｌ）の水溶液を加えた。反応物を８５℃で５日間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ）で中和した。混合物を濾過し、濃縮して非晶質固体（２５７．４ｍｇ、９８％）にした。更に精製はせず、それを次段階に用いた。 ESI-MS: m/z 618.5 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１２に従って調製した。具体的には、（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）安息香酸を、実施例ＸＸ１、段階Ｃに記載の手順を用いてカップリングした。 ESI-MS: m/z 695.3 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2009534310
表題化合物を、スキーム１２に従って調製した。具体的には、（Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを、実施例９１、段階Ｄに記載の手順を用いて脱保護した。 ESI-MS: m/z 605.4 (M+H)+.
実施例９４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（スキーム１に記載のとおりに調製、２．６６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）中に懸濁し、１０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、１０℃で５分間、そして室温で１時間攪拌した。それを減圧濃縮し、粗精製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン類：酢酸エチル：ジクロロメタン ３：２：２、７００ｍＬ）によって精製し、表題化合物を白色固体（２．８６ｇ、７９％）として提供した。 ESI-MS: m/z 383.4 (M+H)+.
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＰｈＮＴｆ２（７６８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６００ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ） ジクロロメタン（５ｍＬ）で１．５時間処理した。反応混合物を、水（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｎ、５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して減圧濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン類：酢酸エチル：ジクロロメタン ４：１：２、７００ｍＬ）で、表題化合物を白色固体（１．０１ｇ、９４％）として提供した。 ESI-MS: m/z 515.4 (M+H)+.
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、窒素雰囲気下、１２０℃で１．５時間、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５２８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、直接カラム（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン類：酢酸エチル：ジクロロメタン ４：１：２、７００ｍＬ）に充填し、表題化合物を白色固体（０．５１５ｇ、５８％）として提供した。 ESI-MS: m/z 392.4 (M+H)+.
段階Ｄ：（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2009534310
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、室温で１．５時間、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、〜１０ｍＬ）によりｐＨ〜１３〜１４にクエンチした（quenched）。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮して表題化合物を透明な油（０．３５０ｇ、９３％）として提供した。 ESI-MS: m/z 292.4 (M+H)+.
段階Ｅ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ）−４−（（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル（３４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパン酸（実施例８２に記載のとおりに調製、３８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣＩ（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２１９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）及び再び水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過及び減圧濃縮した。結果生じる粗精製油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール ９８：２、５００ｍＬ）を用いて精製し、表題化合物を透明な発泡体（０．６３２、８９％）として提供した。 ESI-MS: m/z 599.5 (M+H)+.
段階Ｆ：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド
Figure 2009534310
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−ベンジル−２−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）−フェネチル）アセトアミド（６０．０ｍｇ、０．１００ｍｇ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１６．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間攪拌し、ＮａＮ３（７．５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、別分量のトリエチルアミン塩酸塩（１６．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（７．５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を６時間継続し、反応混合物を冷却し、水（３ｍＬ）、ＨＣｌ（６Ｎ、０．３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０×２ｍＬ）及びジオキサン（２×２ｍＬ）で抽出し、茶色の不溶物質（所望の生成物を含有する）を確実に溶解させた。合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、茶色で難溶性の残渣を高真空で一晩乾燥し、ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ ｗ／ｗ、０．３３０ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．３３０ｇ）を加え、反応混合物を閉じたバイアル（注意：圧力が著しく上昇、定格圧力の容器を使用のこと）中で、９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、セライトの小さなパッドを通して濾過し、パッドをジオキサン（４×３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２×１．５ｍＬ）で十分洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を、溶媒としてＤＭＳＯのみが残るまで減圧濃縮し、結果生じる溶液をＨＰＬＣ精製（０．０５％ＴＦＡで緩衝液処理した、水中、２５〜４０％ＭｅＣＮ）に用い、表題化合物を白色固体（ＴＦＡ塩、２８ｍｇ、２段階について収率４２％）として得た。 ESI-MS: m/z 552.4 (M+H)+.
実施例Ａ レニン発現ベクターの確立
ＨＥＫ２９３細胞中でヒトレニンを発現させるためのプラスミドＤＮＡは、以下のとおり調製できる。ヒト腎臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｍａｒａｔｈｏｎ Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ）を鋳型として用い、２つの合成ＤＮＡ、（５’−ＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＴＧＧＡＴＧＧＡＧＡ−３’（配列番号：１）及び５’−ＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣ−３’（配列番号：２））を用いてＰＣＲを行い、得た断片をＴＯＰＯ ＴＡ クローニング キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）を用いてクローニングする。得た断片は、ＨｉｎｄＩＩＩ及びＢａｍＨＩで切断しているｐｃＤＮＡ３．１（＋）へサブクローニングし、ヒトプレプロレニン発現のためのプラスミドＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＥＮ）を得る。
実施例Ｂ プレプロレニンの発現及びプロレニンの精製
野生型ヒトレニンの配列は、当該技術分野で公知である（Ｉｍａｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８３，８０，７１０５−７４０９を参照）。当アッセイに役立つレニンタンパク質の断片は、ヒトレニン（活性型レニン）の６７〜４０６アミノ酸残基を含むことを指摘する。活性型レニンを調製するために、活性型レニンよりも長い断片、プレプロレニン（例、１〜４０６残基を含む）を発現させてもよく、それからプロレニン（例、２３〜４０６残基を含む）を回収してもよい。プロレニンを後に切断して、活性型レニンを得てもよい。
ヒトプレプロレニン（１〜４０６残基）の発現は、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３ 発現 システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）を用いて行うことができ、その場合、ヒトプロレニン発現用プラスミドＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＥＮ）を用いて、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３−Ｆ細胞中で一過的な発現を行う。プラスミドＤＮＡをトランスフェクション後、細胞を３７℃、８％ＣＯ２、及び１２５ｒｐｍで３日間の震盪にかける。
次いで、プロレニンタンパク質を蓄積させ、塩析によって精製する。粉末状の硫酸アンモニウムを培養培地に加え、溶解して塩の４０％飽和にする。結果生じる沈殿は遠心分離によって収集及び廃棄できる。残りの溶液に硫酸アンモニウムを加え、溶解して塩の８０％飽和にする。結果生じる沈殿は、例えば、遠心分離で収集できる。プロレニンタンパク質は、沈殿を緩衝液中に溶解することによって回収できる。
濃縮した液体を、例えば、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含有する２０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ８．０）で平衡化したＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ｐｇ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．）を用いて、流速１．４ｍｌ／ｍｉｎでゲル濾過クロマトグラフィーにかけ、３．６ｍｇの精製したプロレニン（２４〜４０６残基）を得る。
実施例Ｃ 活性型レニンの精製
５．２ｍＬの０．１Ｍトリス−塩酸（ｐＨ８．０）に溶解した３．６ｍｇのプロレニン（２４〜４０６残基、実施例Ａでの調製のとおり）に、１２μｇのトリプシン（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）を加え、混合物を２８℃で５５分間反応させておき、レニンの活性化を行う。反応後、０．４ｍｌの固定化トリプシンインヒビター（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．）を加え、活性化に用いたトリプシンを吸着によって除去する。活性型レニンを含有する反応液をＶｉｖａｓｐｉｎ ２０（画分の分子量１０，０００；Ｖｉｖａｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｃ．）を用いて濃縮し、２０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ８．０）で希釈する。希釈液を、２０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ８．０）で平衡化したＴＳＫｇｅｌ ＤＥＡＥ−５ ＰＷ カラム（７．５ｍｍ Ｉ．Ｄ．×７５ｍｍ、Ｔｏｓｏｈ Ｃｏｒｐ．）に、流速１ｍｌ／ｍｉｎで供給し、活性型レニン（６７〜４０６残基）を吸着させる。カラムを平衡化に用いた緩衝溶液で洗浄し、次いで０Ｍ〜０．３Ｍの塩化ナトリウムの線形濃度勾配を使って溶出を行い、１．５ｍｇの精製した活性型レニン（６７〜４０６残基）を得る。
実施例Ｄ レニン阻害剤の、インビトロ酵素活性のアッセイ
様々な濃度の試験化合物の溶液（最終濃度≦２ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次いで５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．４を含むアッセイ緩衝液へ希釈する。或いはアッセイは、緩衝液が、追加の２％ＢＳＡを含有する、高ＢＳＡ濃度で行うことができる。
組み換えヒトレニン（最終濃度３ｎＭ）を希釈液に加え、１０分間、３７℃で化合物とプレインキュベートする。上記の実施例Ａ−Ｃのとおり、ヒトレニンは、哺乳動物細胞中でプレプロレニン（１〜４０６残基）を発現させ、培養上清が含有するプロレニン（２４〜４０６残基）をトリプシンで処理し、そして活性型（６７〜４０６残基）を単離することによって得ることができる。プレインキュベートの後、１μＭの基質、ＱＸＬ５２０−g−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ （ＨｉＬｙｔｅＦｌｕｏ４８８）−Ａｒｇ−ＯＨ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）と共に反応を開始する。アッセイ中、最終のＤＭＳＯは５％である。反応混合物の全体積は２０μＬであり、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４−ウェルの少量プレート上に収めることができる。
レニン活性は、（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳＰＥＣＴＲＯｍａｘ ＧＥＭＩＮＩ ＸＰＳ上で）、蛍光（励起λ＝４８５ｎｍ、蛍光λ＝５３８ｎｍ）を介して測定し得る。蛍光強度は、基質の添加の際に測定し、３７℃で１時間インキュベートした後、再び測定する。媒質のみを用いて、ブランク（阻害なし）の蛍光強度も測定する。レニン活性は、観察した蛍光の変化（最終−初期）に線形的に比例する。
ある化合物濃度でのレニンの％阻害は：
Figure 2009534310
（式中、Ｆｃｏｍｐｏｕｎｄは、ある濃度の試験化合物で観察される蛍光であり、Ｆｂｌａｎｋは、媒質のみの存在下において観察される蛍光である）、と定義する。
試験化合物のＩＣ５０値（５０％の阻害を生じる化合物のモル濃度の負のｌｏｇ）は、％阻害と化合物濃度の式：
Figure 2009534310
の、非線形最小二乗曲線フィットによって算出する。試験化合物の、５０％阻害の濃度（ＩＣ５０）は、負のｐＩＣ５０で１０を累乗して(10-pIC50)算出する。
本発明の、選択した化合物についてのＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 2009534310
Figure 2009534310
Figure 2009534310
当業者にとって、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法において様々な修正及び変形がなされ得ることは明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内であれば、本発明は本発明の修正及び変形を包含することを意図する。
図１は、本明細書中で言及される配列番号１及び配列番号２を示す。

Claims (100)

  1. Figure 2009534310
     ［式中：
    ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；
    ｑは、０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
    Ｌは、存在しないか、又はＺ２とＲ２との間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群より選ばれ；
    Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−６）アリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれ、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
    Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；且つ
    Ｒ１９は、水素、メチル及びフルオロメチルからなる群より選ばれる、
    但し、Ｙが−ＣＯ−で、Ｒ１が水素で、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ２がフェニルで、Ｚ２が−ＣＨ２−の場合、Ｚ１は−Ｏ−ではない］
    を含む：化合物。
  2. Figure 2009534310
     を含む：請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2009534310
     ［式中：
    ｑは、０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｌは、存在しないか、又はＺ２とＲ２との間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群より選ばれ；
    Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
    Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１２は、置換されているか又は置換されていない、（Ｃ４−７）アリールであり；
    Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ１９は、水素、メチル及びフルオロメチルからなる群より選ばれる、
    但し、Ｙが−ＣＯ−で、Ｒ１が水素で、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ１２がフェニルで、Ｚ２が−ＣＨ２−で、環Ａがフェニルで、且つＲ１３が水素の場合、Ｚ１は−Ｏ−ではない］
    を含む：化合物。
  4. Figure 2009534310
     ［式中：
    ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれる］
    を含む：請求項３に記載の化合物。
  5. Figure 2009534310
     を含む：請求項４に記載の化合物。
  6. Figure 2009534310
     ［式中：
    ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；
    環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｗは、存在しないか、又は、ＣＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれ；
    Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれ；
    Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってオキソを形成し（但し、Ｒ１６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；且つ
    Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる（但し、Ｒ１７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）］
    を含む：請求項３に記載の化合物。
  7. Figure 2009534310
     を含む：請求項６に記載の化合物。
  8. Figure 2009534310
     ［式中：
    ｑは、０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｌは、存在しないか、又はＺ２と環Ａとの間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
    Ｗは、存在しないか、又は、ＣＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    Ｙは、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−からなる群より選ばれ；
    Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
    Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれ；
    Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってオキソを形成し（但し、Ｒ１６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ１９は、水素、メチル及びフルオロメチルからなる群より選ばれる］
    を含む：化合物。
  9. Ｘが、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選ばれる、請求項１、３、４、６及び８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、水素及びハロからなる群より選ばれる、請求項１、３、４、６、８及び９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、水素及びハロからなる群より選ばれる、請求項１、３、４、６及び８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｚ１がＣＲ６Ｒ７である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｚ２がＣＲ９Ｒ１０である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ６が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ７が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ８が、水素及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ９が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１０が水素である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１１が、水素及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１２が、置換されているか又は置換されていないフェニルである、請求項３及び９〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項１、２、４〜７及び９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項１、２及び９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる置換基で置換される、請求項２３に記載の化合物。
  26. 環Ａが、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１３が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる、請求項３〜５及び９〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１３が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項３〜５及び９〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｗが、ＣＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシル及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる）、ＮＨ及びＯからなる群より選ばれる、請求項６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１５が、水素、ヒドロキシル、ハロ及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる、請求項６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ１６が、水素、ヒドロキシル、ハロ及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選ばれる、請求項６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ１７が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項６〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ１８が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項８〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 環Ｂが、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる、請求項６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ１４が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシアルコキシ（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−１０）アルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれる、請求項６〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ１４が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項６〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｌが存在しない、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｙが−ＣＯ−である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３，３−ジフェニルプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）エタノン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−ブロモフェノキシ）エタノン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
    １−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，３−ジフェニルプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−フェノキシフェニル）エタノン；
    １−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２’−メトキシビフェニル−２−イル）エタノン；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンズヒドリル−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキサミド；
    １−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）エタノン；
    （Ｒ）−２−ベンジル−１−（フェネチルスルホニル）ピペラジン；
    ２−（３−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−ｐ−トリルプロピル）イソインドリン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エタノン；
    １−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フラン−２−イル）−４−フェニルブタン−１−オン；
    （Ｒ）−２−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチルスルホニル）ピペラジン；
    （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルブタン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルブタン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    １−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２，２−ジメチル−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン；
    （Ｒ）−２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェニル ベンゾエート；
    （Ｒ）−２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−エトキシフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メトキシベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−メチルベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５−メチルフェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−５−メチルフェネチル）アセトアミド；
    ２−（３−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−フェニルシクロヘキサノン；
    （Ｒ）−３−（２−ベンジルフェニル）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−３−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（４−クロロベンジル）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシフェノキシ）エタノン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（ジフェニルアミノ）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−４−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル アセテート；
    （Ｒ）−４−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルブタンアミド；
    １−（（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（３−ベンジルフェノキシ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−（ベンズヒドリルチオ−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノン；
    （Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパンニトリル；
    （Ｒ）−メチル ３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパノエート；
    （Ｒ）−１−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート；
    （Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
    （Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル モルホリン−４−カルボキシレート；
    （Ｒ）−４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル ジエチルカルバメート；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−３−（２−（３−アセチルフェノキシ）フェニル）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−３−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）プロピオンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェニル モルホリン−４−カルボキシレート；
    （Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）フェノキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
    （Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−３−（２−（２−（３−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）フェニル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−１−（２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−フェノキシフェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
    （Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸；
    （Ｒ）−１−（２−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド； 及び
    （Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）酢酸；
    （Ｒ）−２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
    （Ｒ）−メチル ２−（４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノキシ）アセテート
    （Ｒ）−４−（（１−（３−（２−（２−（２−アセトアミドエチル）ベンジル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ベンジル）フェネチル）アセトアミド
    からなる群より選ばれる：化合物。
  40. 化合物が、医薬上許容される塩の形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 化合物が、立体異性体の混合物で存在する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 該化合物が、単一の立体異性体を含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
  44. 組成物が、経口投与に適した固体製剤である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 組成物が、経口投与に適した液体製剤である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  46. 組成物が錠剤である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  47. 組成物が、非経口投与に適した液体製剤である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  48. 組成物が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内、及びくも膜下腔内からなる群より選ばれる経路による投与に適している、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  49. 請求項１〜４２のいずれか１項の化合物；及び
    該化合物が投与される疾患状態の表示、該化合物の保存情報、投薬情報及び該化合物の投与方法についての指示からなる群より選ばれる１つ以上の形態の情報を含む、説明書
    を含む：キット。
  50. 複数回投与形態での該化合物を含む、請求項４９のキット。
  51. 請求項１〜４２のいずれか１項の化合物；及び
    包装材料
    を含む：製品。
  52. 包装材料が、該化合物の収容のための容器を含む、請求項５１の製品。
  53. 容器が、該化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は該化合物の投与方法についての指示からなる群の１つ以上の要素を示すラベルを含む、請求項５２の製品。
  54. 製品が、複数回投与形態で該化合物を含む、請求項５１の製品。
  55. 請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を、被検体に投与することを含む、治療方法。
  56. レニンと請求項１〜４２のいずれか１項の化合物とを接触させることを含む、レニンの阻害方法。
  57. 請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を、インビボでレニンを阻害するために被検体内に存在させることを含む、レニンの阻害方法。
  58. インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含み、該第二の化合物がレニンをインビボで阻害する、レニンの阻害方法であって、該第二の化合物が、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物である、方法。
  59. レニンが疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療方法であって、該方法が、請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在させることを含む、方法。
  60. レニンが疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療方法であって、該方法が、請求項１〜４２のいずれか１項の化合物を被検体に投与することを含み、該化合物が、該疾患状態に対して治療有効量で該被検体中に存在する、方法。
  61. レニンが疾患状態の病理及び／又は総体症状に寄与する活性を有する疾患状態の治療方法であって、該方法が、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含み、該第二の化合物がレニンをインビボで阻害し、該第二の化合物が、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物である、方法。
  62. 疾患状態が、循環器疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞症、腎臓保護、炎症、神経系の疾患及び癌からなる群より選ばれる、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. 式
    Figure 2009534310
     を有する化合物を、式
    Figure 2009534310
     の化合物に、式
    Figure 2009534310
     ［式中
    Ｊは、脱離基であり；
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ２）−からなる群より選ばれ；
    Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
    Ｒｄは、置換されているアルキル又は置換されているヘテロアルキルであり；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；且つ
    Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
    を有する反応生成物を形成する条件下でカップリングさせることを含む、方法。
  64. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項６３に記載の方法。
  65. Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項６３に記載の方法。
  66. Ｒｄが、
    Figure 2009534310
     ［式中
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｌは、存在しないか、又はＺ２とＲ２又は環Ａとの間で１、２又は３原子の分離をもたらすリンカー（式中、当該分離をもたらすリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選ばれる）であり；
    Ｗは、存在しないか、又は、ＣＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｚ１は、ＣＲ６Ｒ７及びＮＲ８、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
    Ｚ２は、ＣＲ９Ｒ１０及びＮＲ１１、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるか、又はＺ２及び分離をもたらすＬの１つ以上の原子が一緒になって３、４、５、６又は７員環を形成し；
    Ｒ２は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−６）アリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル及びイミノ（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）か、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって環を形成し；
    Ｒ８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって環を形成し（但し、Ｒ１０は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１１は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれ（但し、Ｒ１１は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；
    Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれ；
    Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってオキソを形成し（但し、Ｒ１６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）；且つ
    Ｒ１７は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる（但し、Ｒ１７は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するとき、存在しない）］
    からなる群より選ばれる、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. Ｌが存在しない、請求項６６に記載の方法。
  68. Ｗが、存在しないか、又は−ＣＲ１５Ｒ１６−、及び−Ｏ−、（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロ、ヒドロキシル及び置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−３）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる）、ＮＨ、及びＯからなる群より選ばれる、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. Ｗが、ＣＨ２又はＯである、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  70. Ｚ１が、ＣＲ６Ｒ７である、請求項６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
  71. Ｒ６及びＲ７が、共に水素である、請求項７０に記載の方法。
  72. Ｚ２が、ＣＲ９Ｒ１０又はＯである、請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. Ｒ９が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる、請求項７２に記載の方法。
  74. Ｒ１０が水素である、請求項７２に記載の方法。
  75. Ｚ２がＣＨ２である、請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  76. Ｒ２が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項６６〜６７、７０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. Ｒ２が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル；ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アルキル（Ｃ１−３）アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−３）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキル及びシクロアルコキシ（Ｃ３−６）カルボニルアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換される、請求項６６〜６７、７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. Ｒ２が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる置換基で置換される、請求項６６〜６７、７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
  79. 式
    Figure 2009534310
     を有する化合物を、式
    Figure 2009534310
     の化合物に、式
    Figure 2009534310
     ［式中
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
    Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
    の化合物を形成する条件下でカップリングさせることを含む、方法。
  80. 式
    Figure 2009534310
     を有する化合物を、式
    Figure 2009534310
     を有するジヒドロクマリン誘導体と、式
    Figure 2009534310
     ［式中
    環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｄは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒからなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ１４は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミドアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシからなる群より選ばれる］
    を有する化合物を形成する条件下で反応させることを含む、請求項７９に記載の方法。
  81. 更に：式
    Figure 2009534310
     の化合物を、式
    Figure 2009534310
     の別の化合物に、式
    Figure 2009534310
     を有する化合物を形成する条件下でカップリングさせ、直上の化合物を環化して式
    Figure 2009534310
     を有する化合物を形成し、直上の化合物を、式
    Figure 2009534310
     ［式中
    Ｒａは、Ｒ１又はベンジルである］
    を有する生成物に還元することを含む、請求項６３〜８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. Ｒ１８が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項６３〜８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. Ｒ１８が置換されたフェニルであり、置換基が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項６３〜８１のいずれか１項に記載の方法。
  84. Ｒ４及びＲ５が、水素及びハロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる、請求項６３〜８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. Ｘが、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選ばれる、請求項６３〜８３のいずれか１項に記載の方法。
  86. 環Ａが、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項６６〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. Ｒ１３が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項６６〜８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 環Ｂが、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる、請求項６６〜８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. Ｒ１４が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項６６〜８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 式
    Figure 2009534310
     ［式中
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
    Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
    Ｒｄは、置換されているアルキル又は置換されているヘテロアルキルであり；且つ
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれる］
    の化合物。
  91. 式
    Figure 2009534310
     ［式中
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃ基からなる群より選ばれ；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
    Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
    の化合物。
  92. 式
    Figure 2009534310
     ［式中
    ｐは、０、１、２、３、４及び５からなる群より選ばれ；
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アミノカルボニルオキシ及びカルボニルアルコキシからなる群より選ばれ、且つ
    Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
    の化合物。
  93. 式
    Figure 2009534310
     ［式中
    Ｘは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（式中、ｎは１及び２からなる群より選ばれる）であり；
    環Ａは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    環Ｂは、それぞれ置換されているか又は置換されていない、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；
    Ｒｂは、Ｒ１、ベンジル及びＢｏｃからなる群より選ばれ；
    Ｒ１は、水素及びインビボで水素へと変換可能な置換基からなる群より選ばれ；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、チオ、オキシ、ヒドロキシ及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって環を形成し；
    Ｒ１３は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれ；且つ
    Ｒ１８は、それぞれ置換されているか又は置換されていない、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−７）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群より選ばれる］
    の化合物。
  94. Ｒ１８が、置換されているフェニルである、請求項９１及び９３のいずれか１項に記載の化合物。
  95. Ｒ３が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項９２に記載の化合物。
  96. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項９０に記載の化合物。
  97. Ｒ１が水素、メチル又はエチルである、請求項９０〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
  98. 環Ａが、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ（Ｃ１−５）アリールからなる群より選ばれる、請求項９２〜９５、及び９７のいずれか１項に記載の化合物。
  99. Ｒ１３が、それぞれ置換されているか又は置換されていない、
    Figure 2009534310
     からなる群より選ばれる、請求項９１〜９５及び９７〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
  100. 環Ｂが、それぞれ置換されているか又は置換されていない、フェニル及びヘテロ及び（Ｃ１−１０）アリールからなる群より選ばれる、請求項９３〜９５及び９７〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
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