CN103814032A - 用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物 - Google Patents

用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中R1和R2如本文所定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和组合产品，以及此类化合物作为端锚聚合酶抑制剂和在治疗与Wnt信号转导和端锚聚合酶1和2信号转导相关的病症中的用途，所述病症包括但不限于癌症。

Description

用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物
发明领域
本发明涉及新的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物、包含此类化合物的药物组合物、以及此类化合物作为端锚聚合酶抑制剂以及在治疗与Wnt信号传导及端锚聚合酶1和2信号传导相关的病症(包括但不限于癌症)中的用途。
发明背景
进化上保守的常规Wnt/β-连环蛋白信号转导级联控制了多细胞动物发育的许多方面。所述通路的背景依赖性的活化参与胚胎细胞命运决定、干细胞调节和组织内稳态(Clevers,H.Cell2006,127,469-80)。
Figure BDA0000474024410000011
连环蛋白通路的主要特征是由β-连环蛋白降解复合物引起的下游效应器β-连环蛋白的受控的蛋白分解。β-连环蛋白降解复合物的主要组分是结肠腺瘤性息肉病(APC)蛋白、轴蛋白(Axin)和GSK3α/β。在没有Wnt通路活化时，胞质β-连环蛋白组成性地被磷酸化并定向降解。当Wnt通路活化时，β-连环蛋白降解复合物解离，其导致核的β-连环蛋白蓄积和Wnt通路响应基因的转录。
已经在许多癌症中观察到，由Wnt蛋白过表达或突变所介导的该通路不适当的活化影响β-连环蛋白降解复合物的组分，因此导致β-连环蛋白的稳定化。值得注意的是，肿瘤抑制因子APC的截短突变是在结直肠癌中最为普遍的基因改变(Miyaki,M等人Cancer Res1994,54,3011-20；Miyoshi,Y.等人Hum Mol Genet1992,1,229-33；和Powell,S.M等人Nature1992,359,235-7)。此外，已经分别在肝癌和结直肠癌患者中发现轴蛋白1和轴蛋白2突变(Taniguchi,K等人Oncogene2002,21,4863-71；Liu,W等人Nat Genet2000,26,146-7；Lammi,L等人Am J Hum Genet2004,74,1043-50)。这些体细胞突变导致β-连环蛋白的不依赖Wnt的稳定化和β-连环蛋白介导的转录的组成性活化。
在许多其它癌症中也涉及失控的Wnt通路活化(Polakis,P.Curr OpinGenet Dev2007,17,45-51；和Barker,N.等人Nat Rev Drug Discov2006,5,997-1014)，包括结直肠癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌。其它与异常的Wnt信号相关联的病症包括骨质疏松、骨关节炎、多囊肾病、肺纤维化、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、不形成肿瘤的增殖性疾病和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。
多个蛋白组成的β-连环蛋白降解复合物的有效组装取决于其主要组分的稳态水平。已经报道，轴蛋白是调节β-连环蛋白降解复合物效能的浓度限制因子(Salic,A.,等人Mol Cell2000,5,523-32；和Lee,E.等人PLoS Biol2003,1,E10)，并且轴蛋白表达增加可以促进在表达截短的APC的细胞系中β-连环蛋白的降解(Behrens,J.等人Science1998,280,596-9；Kishida,M.等人Oncogene1999,18,979-85；和Hart,M.J.,等人Curr Biol1998,8,573-81)。因此，可能轴蛋白水平需要严格地调控以确保适当的Wnt通路信号转导。
最近发现，如WO2009/059994中和Huang等人(Huang,S.M.,等人Nature2009,461,614-620)所解释，可以通过抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)酶类，即端锚聚合酶1和端锚聚合酶2来稳定轴蛋白，从而促进β-连环蛋白降解。两种端锚聚合酶亚型与轴蛋白的高度保守区域相互作用，并通过泛素-蛋白酶体通路刺激其降解。可以利用该以前未知的用于稳定轴蛋白并因此促进β-连环蛋白降解的机制来治疗与Wnt信号转导相关的病症。轴蛋白是一系列生理过程的重要调节因子，所述生理过程包括用于髓鞘再生的大脑少突胶质细胞祖细胞的分化(Fancy,S.,等人Nature NeuroSci2011,14,1009-1017)以及肺纤维化过程中上皮向间质的转化(Ulsamer,A.,等人J Bio Chem2012,287,5164-5172)。因此，通过稳定轴蛋白，端锚聚合酶抑制剂可以用作脑损伤后的髓鞘再生和肺纤维化的治疗。
端锚聚合酶具有几种结合蛋白配体，包括TRF1，一种双链的端粒重复结合蛋白(Smith,S.,等人Science1998,282,1484-1487)；NuMA，一种在有丝分裂纺锤体装配中必需的蛋白质(Chang,W.,等人Biochem J,2005,391,177-184)；IRAP，一种涉及响应于胰岛素的葡萄糖摄入的整合膜蛋白(Chi,N.W.,等人J Biol Chem2000,275,38437-38444)；以及Mcl-1，凋亡前体蛋白质(Bae,J.,等人J Biol Chem2003,278,5195-5204)。
通过其多种相互作用的蛋白质，端锚聚合酶蛋白涉及不同的生物学功能。端锚聚合酶使TRF1聚(ADP-核糖基)化，使其从端粒中释放，并促进端粒对端粒末端转移酶开放。因此，端锚聚合酶作为阳性调节因子通过端粒末端转移酶使端粒延长，其可以得到端锚聚合酶长期过表达导致端粒延长的发现的支持(Cook,B.D.等人Mol Cell Biol2002,22,332-242)。端粒末端转移酶的端粒维持被认为可造成失控的癌细胞增殖(Hahn,W.C.等人,Nat Med1999,5,1164-1169)。端锚聚合酶可以作为通过抑制端粒末端转移酶的端粒可进入性的癌症治疗的靶点。端锚聚合酶抑制可以用作有效的癌症疗法，用于治疗患有多种癌症的患者，包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌和乳腺癌。
端锚聚合酶还在细胞有丝分裂中发挥作用：1)在有丝分裂过程中将NuMA聚(ADP-核糖基)化，并调节其在纺锤体极的功能(Chang,W.,等人Biochem J2005,391,177-184)；2)调节纺锤体的组装和结构(Chang,P.,等人Nature2004,432,645-649)；以及3)在端粒中维持姐妹染色单体拆分(Dynek,J.,等人Science2004,304,97-100)。抑制端锚聚合酶导致细胞有丝分裂停止或衰减，并因此可用于治疗具有异常有丝分裂的疾病，例如癌症。实例包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤和黑素瘤。此外，端锚聚合酶1被确定为中心体簇集所需的基因，中心体簇集是具有多余中心体的癌细胞用于抑制多极有丝分裂并促使两极有丝分裂的机制(Kwon,M.,等人Genes Dev2008,22,2189-2203)。因此，抑制端锚聚合酶可以用于治疗具有中心体扩增的癌症，包括实体和血液癌症，实例包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和白血病。
此外，端锚聚合酶的细胞定位之一是在高尔基体与葡萄糖转运蛋白GLUT4囊泡共定位，其中端锚聚合酶与IRAP结合，并且端锚聚合酶参与调节GLUT4在脂细胞中的运输(Chi,N.W.,等人J Biol Chem2000,275,38437-38444)。端锚聚合酶缺陷的小鼠由于同时增加了脂肪酸氧化和胰岛素刺激的葡萄糖利用，从而表现出肥胖减少和增加的能量消耗(Yeh,T.,等人Diabetes2009)。这证明端锚聚合酶参与哺乳动物的能量稳态，并且抑制端锚聚合酶可以用于治疗代谢性疾病，例如肥胖症。
已经报道过，端锚聚合酶是单纯疱疹病毒(HSV)的宿主蛋白靶点，通过高度磷酸化、核转运和蛋白酶体降解而被HSV进行调节(Li Z.,等人J ofVirol2012,86,492-503)。更重要的是，有效的HSV病毒复制需要端锚聚合酶蛋白质的酶活性。用抑制剂XAV939抑制端锚聚合酶活性(WO2009/059994,Huang,S.M.,等人Nature2009,461,614-620)遏制了HSV病毒蛋白表达，并且降低了病毒生长。因此，抑制端锚聚合酶可以用作抗病毒治疗，包括但不限于治疗HSV感染。
因此，抑制端锚聚合酶(TNKS)和/或Wnt信号转导的化合物可以用于治疗由此类抑制所介导的疾病。
发明简述
本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0000474024410000041
其中R1和R2如本文所定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和药物组合产品，以及此类化合物作为端锚聚合酶抑制剂和在治疗与Wnt信号转导及端锚聚合酶1和2信号转导相关的病症(包括但不限于癌症)中的用途。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物
Figure BDA0000474024410000051
其中：
R1是氢或C1-4卤代烷基，或C1-4烷基，其任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、C(O)Ra、C3-5环烷基、任选被取代的苯基和任选被取代的5-6元杂芳基，
其中所述苯基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氰基；
R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-、R3-C1-2亚烷基-S(O)2-或R3-C1-2亚烷基-COO-；
R3是任选被取代的苯基、任选被取代的6元杂芳基或任选被取代的吲哚基，
其中所述苯基、杂芳基和吲哚基各自任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra和C(O)NRaRb；
Ra是H或C1-6烷基；且
Rb是H或C1-6烷基。
如本文所用，术语“烷基”是指具有最多6个碳原子的全饱和的支链或直链烃基部分。烷基基团可以任选地被一个或多个如所定义的取代基取代。除非另外提供说明，烷基是指具有1-6个、1-4个或1-3个碳原子的烃基部分。烷基代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1-2个碳原子的二价的如上文所定义的烷基基团。亚烷基代表性的实例包括亚甲基和亚乙基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基–O-，其中烷基如上文所定义。通常情况下，烷氧基基团具有1-6个或1-3个碳原子。烷氧基代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
如本文所用，术语“C3-5环烷基”是指3-5个碳原子的饱和单环烃基。环烷基基团的实例是环丙基、环丁基和环戊基。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。卤素取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单、多或全卤代的。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个如本文所定义的卤素基团取代。该卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基(包括全卤代烷基)。单卤代烷基可以在烷基基团内含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内含有含有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。通常情况下，所述多卤代烷基包含直至12个、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤素基团。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤素原子代替的烷基。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)和硫(S)原子，特别是氮或氧。
如本文所用，术语"杂芳基"是指5或6元单环环系，具有1-4个杂原子。含有超过一个杂原子的杂芳基基团可以包含不同的杂原子。杂芳基基团可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。通常的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-或5-1,2,4-三唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；呋咱基；噻二唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
当任何基团或部分(例如烷基、杂芳基或苯基)被本文定义为“任选地被一个、一个或两个、或者一至三个各自独立地选自以下的取代基取代”时，应当理解，所述基团或部分是未取代的或者被一个、一个或两个、或者一至三个取代基取代，其中各个取代基独立地选自所述取代基的组。
本领域技术人员应当理解，可以制备式(I)化合物的盐，包括可药用盐。这些盐类可以在所述化合物最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过独立地分别将以其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物与适合的碱或酸反应制备。
可以与无机酸和有机酸形成可药用酸加成盐，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯代茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、软脂酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以生成盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以生成盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机或有机碱形成。
可以生成盐的无机碱包括，例如铵盐和元素周期表的I至XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐是衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以生成盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然产生的取代胺类，环胺、碱离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本发明的可药用盐能够通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成而来。通常，这些盐能够通过将这些化合物的游离酸形式与化学量的合适的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应、或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的合适的酸反应而进行制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常，在适宜时，需要使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
还可以制备式(I)化合物的溶剂化物，包括可药用溶剂化物。“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学量的复合物。为了本发明目的的此类溶剂不影响所述溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常是指水合物。水合物包括包含化学计量的量的水的组分，以及包含可变量的水的组分。
如本文所用，术语“可药用”的含义是适用于药物用途的化合物。适用于药物的本发明化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)是其中平衡离子或结合溶剂是可药用的那些。但是，具有非可药用的平衡离子或结合溶剂的盐和溶剂化物也包含在本发明范围内，例如，用作制备其它本发明化合物和其可药用盐和溶剂化物的中间体。
式(I)化合物(包括其盐和溶剂化物)可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。所述化合物或其盐或溶剂化物还可以表现出多晶现象，即以不同结晶形式出现的能力。这些不同的结晶形式通常已知为“多晶型”。多晶型具有相同的化学组成，但是结晶固体状态的堆积、几何排列和其它描述特性不同。因此，多晶型可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解度性质。多晶型通常表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图谱，其全部都可以用于鉴别。本领域技术人员能够了解，例如，通过改变或调整在式(I)化合物的结晶/重结晶中所使用的条件而可能产生不同的多晶型。
本发明还包含式(I)化合物的不同异构体。“异构体”是指具有相同构成和分子量，但是物理和/或化学性质不同的化合物。结构的区别可以是在结构中(几何异构体)或者在旋转平面偏振光的能力上(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并可以以外消旋体、外消旋混合物以及以单个对映异构体或非对映异构体出现。全部此类异构体形式都包含在本发明范围内，包括其混合物。如果所述化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，该环烷基的取代基可以具有顺式-或反式-构型。也期望包含全部的互变异构体形式。
式(I)化合物的任意不对称原子(例如碳等)都能够以外消旋或对映异构体富集存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每一个不对称原子在(R)-或(S)-构型中有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量、或至少99%对映异构体过量。如有可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，式(I)化合物能够是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映异构体)、外消旋体或其混合物。
任何所得的异构体的混合物都能够基于组分的物理化学差异被分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体能够通过已知的方法(例如通过其非对映体盐的分离)被拆分成旋光对映异构体，其用有光学活性的酸或碱获得，并且释放出有光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分因此可以用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映异构体，例如通过与有光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋产物也能够通过手性色谱法进行拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本发明包括式(I)化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中出现放射性同位素(例如3H和14C)的那些或其中出现非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)，包括药物底物组织分布分析，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究可能特别需要18F或标记的化合物。同位素标记的式(I)化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法、使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可以理解，在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被标为氘，那么对于每一个标出的氘原子，该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子处52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)、或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
代表性的实施方案
本文描述了本发明的不同实施方案。应当认识到，在各个实施方案中所说明的特征可以与其它说明的特征组合，以提供进一步的实施方案。
在本发明的一项实施方案中R1是任选被取代的C1-4烷基。
在另一项实施方案中，R1是被取代的甲基或被取代的乙基。
在另一项实施方案中，R1是C1-4烷基，特别是甲基，其被任选被取代的5元杂芳基取代，特别是，R1是C1-4烷基，特别是甲基，其被一个2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-噻唑基或者2-、4-或5-噁唑基(它们各自任选地被一个或两个如式(I)所述的取代基取代)取代。更加特别地是，R1是C1-4烷基，特别是甲基，其被一个2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-噻唑基或者2-、4-或5-噁唑基(它们任选地被一个卤素基团取代)取代。
在另一项实施方案中，R1是C1-4烷基，其被一个C3-5环烷基例如环戊基取代。特别是R1是甲基，其被一个C3-5环烷基例如环戊基取代。
在另一项实施方案中，R1是C1-4烷基，特别是甲基或乙基，其被任选被取代的苯基取代。特别是，R1是C1-4烷基，特别是甲基或乙基，其被苯基取代，所述苯基环任选地被一个卤素基团取代。在另一项实施方案中，R1是乙基，其任选地被任选取代的苯基所取代。
在本发明的另一项实施方案中，R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-。适合地，R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-，其中R3是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基。更加适合地，R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-，其中R3是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基，其中所述苯基、吡啶基和吲哚基各自任选地被一至三个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代。
在本发明的另一项实施方案中，R2是R3-C1-2亚烷基-S(O)2-，其中R3是苯基。
在本发明另一项实施方案中，R2是R3-亚乙基-C(O)-、R3-亚甲基-S(O)2-或R3-C1-2亚甲基-COO-。
在本发明另一项实施方案中，Ra是H或C1-3烷基且Rb是H或C1-3烷基。在另一项实施方案中，Ra和Rb都是H。
例举的实施方案
实施方案1.式(I)化合物
Figure BDA0000474024410000121
其中：
R1是氢或C1-4卤代烷基，或C1-4烷基，其任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、C(O)Ra、C3-5环烷基、任选被取代的苯基和任选被取代的5-6元杂芳基，
其中所述苯基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氰基；
R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-、R3-C1-2亚烷基-S(O)2-或R3-C1-2亚烷基-COO-；
R3是任选被取代的苯基、任选被取代的6元杂芳基或任选被取代的吲哚基，
其中所述苯基、杂芳基和吲哚基各自任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra和C(O)NRaRb；
Ra是H或C1-6烷基；且
Rb是H或C1-6烷基；或其可药用盐。
实施方案2.如实施方案2所述的化合物，其中R1是任选被取代的C1-4烷基；或其可药用盐。
实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物，其中R1是被取代的甲基或被取代的乙基；或其可药用盐。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中R1是甲基，其被任选取代的5元杂芳基所取代；或其可药用盐。
实施方案5.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中R1是乙基，其被任选取代的苯基所取代；或其可药用盐。
实施方案6.如实施方案1-5中任一项所述的化合物，其中R2是R3-亚乙基-C(O)-、R3-亚甲基-S(O)2-或R3-C1-2亚甲基-COO-；或其可药用盐。
实施方案7.如实施方案1-5中任一项所述的化合物，其中R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-；或其可药用盐。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中R3是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、或任选被取代的吲哚基；或其可药用盐。
实施方案9.如实施方案8所述的化合物，其中任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基它们各自任选地被一至三个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代；或其可药用盐。
通用合成方法
本发明化合物可以通过许多种方法制备，包括标准的化学方法。在下文列出了说明性的一般合成方法，并且在实施例中提供了所制备的本发明的具体化合物。
可以通过有机合成领域中已知的方法制备式(I)化合物，如在下文合成流程中部分的列出。在下文所述的流程中，应当较好的理解，如果必要，按照一般原理或化学方法对敏感性或反应性基团使用保护基团。保护基团是按照有机合成的标准方法进行操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,New York1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员很清楚的方法除去。选择方法以及反应条件和其处理次序，应当与式(I)化合物的制备相符。
本领域技术人员将能够识别在式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括可能的立体异构体，并且既包括外消旋化合物又包括单个对映异构体。当所需化合物是单个对映异构体时，其可以通过立体特异性合成或通过终产物或任何方便的中间体拆分获得。终产物、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域已知的任何适合的方法实现。参见，例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-interscience,1994)。
本文所述的化合物可以从市售的起始原料制备或者使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。
流程1
Figure BDA0000474024410000141
a)KotBu、CO(OMe)2；b)i.2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄基酯盐酸化物、NaOEt、EtOH，ii.H2、Pd/C；c)R1-CHO、SiCNBH3、AcOH、EtOH；d)R2SO2Cl、TEA、DCM，或R2CO2Cl、TEA、DCM，或R2CO2H、EDCI、HOBt、TEA、DCM
被取代的2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮可以通过许多种方法制备，包括起始于用叔丁醇钾(KOtBu)在碳酸甲酯中处理四氢吡喃-4-酮的方法。嘧啶酮环的形成是通过与合适的脒(例如2-氨基-乙脒)在碱性条件下(例如醇盐碱，如乙醇钠)在合适的溶剂(例如乙醇)中反应来完成。Cbz保护基团的氢解释放伯胺，其可以进一步经还原氨化、烷基化、酰化和/或磺酰化进行处理。
流程2
Figure BDA0000474024410000151
a)TEA、2-氯乙脒、MeOH；b)i.BocNH R1、NaH、THF或DMF，ii.HCl、二噁烷、MeOH；c)R2SO2Cl、TEA、DCM，或R2CO2Cl、TEA、DCM，或R2CO2H、EDCI、HOBt、TEA、DCM
被取代的2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮可以通过许多种方法制备。2-氯甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮是通过将中间体1与2-氯乙脒在碱(例如三乙胺)的存在下在适合的溶剂(例如甲醇)中反应来制备。用Boc保护的胺衍生物对氯化物的取代是使用强碱例如氢化钠(NaH)，在THF或DMF中完成。在酸性条件下(例如TFA或HCl)在合适的溶剂中去除Boc基团，释放出仲胺，其可以进一步经还原氨化、烷基化、酰化和/或磺酰化进行处理。
组合物
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐以及可药用的载体。药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规的制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服给药的合适的组合物包括有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供精制和适口的制剂该组合物能够含有1种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75%或含有大约1-50%的活性成分。
由于水可能促进某些化合物的降解，本发明还提供无水的药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明化合物。
使用无水或低水含量的成分和低水含量或低湿度的条件能够制备本发明的无水的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水的药物组合物以便保持其无水的性质。因此，使用已知防止与水接触的材料包装无水的组合物以便其能够包含于合适的配方药盒中。合适的包装的实例非限制性地包括气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供药物组合物和剂型，其包含1种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂。该试剂(其在本文中称作“稳定剂”)非限制性地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于大约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。
使用方法
式(I)化合物是端锚聚合酶抑制剂，因此可用于治疗由端锚聚合酶介导的疾病，包括Wnt信号转导相关的病症和端锚聚合酶1和2(TNKS/TNKS2)信号转导相关的病症。
Wnt信号转导相关的病症包括与异常的Wnt信号转导相关的疾病和病症，包括但不限于Wnt信号转导相关的癌症(例如结直肠癌；恶性髓母细胞瘤和其它原发性中枢神经系统恶性神经外胚层肿瘤；横纹肌肉瘤；肺癌，特别是小细胞肺癌；肠源性肿瘤，包括但不限于食道癌、胃癌、胰腺癌和胆管系统癌症；前列腺和膀胱癌；以及肝癌)；其它的不形成肿瘤的增殖性疾病，例如增殖性皮肤病症(例如银屑病、皮炎)；骨质疏松；骨关节炎；纤维化；精神分裂症；血管疾病；心脏病；神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)；髓鞘再生，包括脑和/或脊髓损伤后的髓鞘再生；和肺纤维化。异常的Wnt信号的上调与癌症、骨关节炎和多囊性肾病相关，而异常的Wnt信号的下调与骨质疏松、肥胖症、糖尿病和神经变性疾病相关。
端锚聚合酶信号转导相关的病症包括与异常的端锚聚合酶1和2信号转导相关的疾病和病症，包括但不限于癌症(例如白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、卵巢癌和乳腺癌)、代谢疾病和病毒感染(例如单纯疱疹病毒感染)。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发个体的生物学或医学反应(例如酶或蛋白质活性的降低或抑制)、或改善症状、缓解状况、减慢或延迟疾病进展、或预防疾病等的式(I)化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指式(I)化合物的量，当将其向个体给药时，其有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由端锚聚合酶介导的或(ii)与端锚聚合酶活性相关的、或(iii)以端锚聚合酶的活性(正常或异常)为特征的状况、或症状、或疾病；或(2)降低或抑制端锚聚合酶的活性；或(3)减少或抑制端锚聚合酶的表达。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指式(I)化合物的量，当将其向细胞、或组织、或非细胞的生物材料、或培养基给药时，其有效地至少部分地降低或抑制端锚聚合酶的活性；或至少部分地减少或抑制端锚聚合酶的表达。
如本文所用，术语“个体”是指动物。通常动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在另一个实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“抑制”是指给定的状况、症状、或病症、或疾病的减少或压制、或者生物活性或进程的基准活性的显著降低。
如本文所用，术语任意疾病或病症的“治疗”是指在一个实施方案中改善疾病或病症(即减慢或阻止或减少疾病或其至少1个临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一项身体参数，包括可能不被患者意识到的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如可辨别的症状的稳定)、从生理上(例如身体参数的稳定)或从两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将受益于该治疗，那么个体“需要”治疗。
因此，在其它实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在治疗中的用途。在其它实施方案中，所述治疗是选自可以通过端锚聚合酶抑制来治疗的疾病。在一项实施方案中，所述疾病是Wnt信号转导相关的病症。在另一项实施方案中，所述疾病是端锚聚合酶信号转导相关的病症。在另一项实施方案中，所述疾病是癌症，特别是选自白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆管系统癌症、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。在另一项实施方案中，所述疾病是癌症，特别是选自白血病、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌的癌症。在另一项实施方案中，所述疾病是选自结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的癌症。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由端锚聚合酶所介导疾病的药物中的用途。在一项实施方案中，所述疾病是Wnt信号转导相关的病症。在另一项实施方案中，所述疾病是端锚聚合酶信号转导相关的病症。在另一项实施方案中，所述疾病是癌症，特别是选自白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆管系统癌症、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。在另一项实施方案中，所述疾病是癌症，特别是选自白血病、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌的癌症。在另一项实施方案中，所述疾病是选自结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的癌症。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗由端锚聚合酶抑制所介导的疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在一项实施方案中，所述疾病是Wnt信号转导相关的病症。在另一项实施方案中，所述疾病是端锚聚合酶信号转导相关的病症。在其它实施方案中，所述疾病是癌症，特别是选自白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆管系统癌症、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。在另一项实施方案中，所述疾病是癌症，特别是选自白血病、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌的癌症。在另一项实施方案中，所述疾病是选自结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的癌症。
组合
本发明化合物可以与1种或多种其他的治疗剂同时、或者在1种或多种其他的治疗剂之前或之后给药。本发明化合物可以以相同或不同的给药途径分别进行给药，或者与其他的活性剂在相同的药物组合物中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供产品，其包含作为用于在治疗中同时、分别或顺序使用的联合制剂的式(I)的化合物和至少1种其他的治疗剂。在一个实施方案中，治疗是由TNKS抑制介导的疾病或状况的治疗。以联合制剂提供的产品包括组合物，所述的组合物包含在相同药物组合物中的式(I)化合物和其他治疗剂、或者以独立的形式(例如以药盒的形式)的式(I)化合物和其他治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物和另一种治疗剂。如上所述，任选地，药物组合物可以包含可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含2种或更多种独立的药物组合物，至少其中之一含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，药盒包含分别保留所述的组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔小盒。该药盒的实例是泡罩包装，其通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的药盒可以用于不同剂型给药，例如口服和肠胃外，用于以不同的剂量间隔给予独立的组合物，或者用于相互之间滴加独立的组合物。为了协助顺应性，本发明的药盒通常包含给药说明书。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其他的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明化合物和其他的治疗剂可以共同应用于联合治疗：(i)在向医生发放联合产品之前(例如包含本发明化合物和其他治疗剂的药盒的情况)；(ii)在给药之前由医生亲自来(或者在医生的指导下)应用；(iii)由患者亲自来应用，例如在本发明化合物和其他治疗剂的连续给药期间。
因此，本发明提供式(I)的化合物用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的用途，其中制备药物用于与另一种治疗剂进行给药。本发明也提供另一种治疗剂用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的用途，其中药物与式(I)的化合物一起进行给药。
本发明也提供用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的方法的式(I)的化合物，其中制备式(I)的化合物用于与另一种治疗剂一起进行给药。本发明也提供用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中制备其他的治疗剂用于与式(I)的化合物一起进行给药。本发明也提供用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的方法的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另一种治疗剂一起进行给药。本发明也提供用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中其他的治疗剂与式(I)的化合物一起进行给药。
本发明也提供式(I)的化合物用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂进行了治疗。本发明也提供另一种治疗剂用于治疗由端锚聚合酶抑制介导的疾病或状况的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物进行了治疗。
在一个实施方案中，所述的另一种治疗剂选自Hedgehog拮抗剂、PI3K抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、IAP(细胞凋亡蛋白抑制物)抑制剂、烷化剂、抗代谢药、微管抑制剂、端粒酶抑制剂、PARP抑制剂和RAF抑制剂。
Hedgehog拮抗剂的例子是2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也称为GDC-0449，如PCT出版号WO06/028958中所述)和Erismodegib(也称为LDE225)。
PI3K抑制剂的一些例子包括：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC0941，且如PCT出版物WO09/036082和WO09/055730所述)和2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为BEZ235或NVP-BEZ235，和如PCT出版物WO06/122806所述)。
促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂的例子是XL-518(CAS编号1029872-29-4，得自ACC公司)。
酪氨酸激酶抑制剂的一些例子包括：盐酸厄洛替尼(由Genentech/Roche以商标名
Figure BDA0000474024410000221
出售)、Linifanib(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT869，获自Genentech)、苹果酸舒尼替尼(由Pfizer以商标名
Figure BDA0000474024410000222
出售)、Bosutinib(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，并在US专利第6,780,996号中描述)、Dasatinib(由百时美施贵宝公司以商标名出售)、Pazopanib(也称为ArmalaTM，由葛兰素史克公司以商标名
Figure BDA0000474024410000224
出售)，以及伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(由Novartis以商标名
Figure BDA0000474024410000225
和
Figure BDA0000474024410000226
出售)。
IAP(细胞凋亡蛋白抑制物)抑制剂的实例是(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(也称为LCL161，并如PCT出版物WO2008/016893中所述)。烷化剂的一些例子包括：替莫唑胺(由Schering-Plough/Merck以商标名
Figure BDA0000474024410000227
和
Figure BDA0000474024410000228
出售)、更生霉素(也称为放线菌素-D，并以商标名
Figure BDA0000474024410000229
出售)、美法仑(也称为L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，以商标名
Figure BDA00004740244100002210
出售)、六甲蜜胺(也称为六甲基蜜胺(HMM)，以商标名出售)、卡莫司汀(以商标名出售)、苯达莫司汀(以商标名出售)、白消安(以商标名
Figure BDA00004740244100002214
和
Figure BDA00004740244100002215
出售)、卡铂(以商标名
Figure BDA00004740244100002216
出售)、洛莫司汀(也称为ccNU，以商标名出售)、顺铂(也称为CDDP，以商标名
Figure BDA00004740244100002218
和出售)、苯丁酸氮芥(以商标名
Figure BDA00004740244100002220
出售)、环磷酰胺(以商标名
Figure BDA00004740244100002221
和
Figure BDA0000474024410000231
出售)、达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑羧酰胺，以商标名
Figure BDA0000474024410000232
出售)、六甲蜜胺(也称为六甲基蜜胺(HMM)，以商标名
Figure BDA0000474024410000233
出售)、异环磷酰胺(以商标名
Figure BDA0000474024410000234
出售)、丙卡巴肼(以商标名
Figure BDA0000474024410000235
出售)、氮芥(也称为氮芥和二氯甲基二乙胺盐酸化物，以商标名出售)、链脲菌素(以商标名
Figure BDA0000474024410000237
出售)、噻替派(也称为硫代磷酰胺和TESPA和TSPA，以商标名
Figure BDA0000474024410000238
出售。
抗代谢药的一些例子包括：克拉立平(2-氯脱氧腺苷，以商标名
Figure BDA0000474024410000239
出售)、5-氟尿嘧啶(以商标名
Figure BDA00004740244100002310
出售)、6-硫鸟嘌呤(以商标名
Figure BDA00004740244100002311
出售)、培美曲塞(以商标名
Figure BDA00004740244100002312
出售)、阿糖胞苷(也称为阿糖胞嘧啶(Ara-C)，以商标名
Figure BDA00004740244100002313
出售)、阿糖胞苷脂质体(也称为脂质体Ara-C，以商标名DepoCytTM出售)、地西他滨(以商标名
Figure BDA00004740244100002314
出售)、羟基脲(以商标名
Figure BDA00004740244100002315
DroxiaTM和MylocelTM出售)、氟达拉滨(以商标名
Figure BDA00004740244100002316
出售)、氟尿苷(以商标名
Figure BDA00004740244100002317
出售)、克拉屈滨(也称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商标名LeustatinTM出售)、甲氨蝶呤(也称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，以商标名
Figure BDA00004740244100002318
和TrexallTM出售)、以及喷司他丁(以商标名
Figure BDA00004740244100002319
出售)。
微管抑制剂的某些实例是长春瑞滨(以商标名
Figure BDA00004740244100002320
出售)、长春地辛(以商标名
Figure BDA00004740244100002321
出售)、雌氮芥(以商标名
Figure BDA00004740244100002322
出售)、长春新碱三氯苯达唑
Figure BDA00004740244100002324
塞克硝唑、喹法米特、鬼臼毒素、甲苯达唑、灰黄霉素、氟苯达唑、Eribulin、秋水仙碱、环苯达唑、Cabazitaxel、阿苯达唑和长春瑞滨。
端粒末端转移酶抑制剂的一个实例是Imetelstat。
PARP抑制剂的某些实施例包括：Olaparib(来自Astrazeneca)、Iniparib(也称为BSI-201)、AGO14699(Pfizer)、Veliparib(也称为ABT-888，来自Enzo)和MK4827(Merck)。
RAF抑制剂的某些实施例包括：2-氯-5-[2-苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]苯酚(也称为L-779450)、3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(也称为ZM-336372)和索拉非尼(由Bayer以商标名
Figure BDA0000474024410000241
出售)。
中间体和实施例
以下实施例仅用于解释说明，并不以任何方式限制本发明。
所用的缩写具有本领域常规的含义或是以下含义：
AcOH乙酸
BOC叔丁氧基羰基
C摄氏度
d双峰
dd双二重峰
DCM二氯甲烷
DIEA二乙基异丙基胺
DME1,4-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
EDCL1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
g克
h小时
HBTU1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸盐(1-)3-氧化物
HOBt1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC高压液相色谱
IR红外光谱
kg千克
L升
LCMS液相色谱和质谱
MTBE甲基叔丁基醚
MeOH甲醇
MS质谱
MW微波
m多重峰
min分钟
mL毫升
m/z质荷比
nm纳米
nM纳摩尔浓度
NMR核磁共振
Pd/C钯/碳
rac外消旋
s单峰
SiCNBH3
t三重峰
TEA三乙胺
TLC薄层色谱
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
中间体1
4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯
在氮气保护下，在-10℃历经2小时向四氢-吡喃-4-酮(1.3kg,12.98mol)和碳酸二甲酯(11.69kg,129.8mol)的溶液中分批加入固体叔丁醇钾(1.89kg,16.08mol)。加完后，将该混悬液在室温下搅拌10h。LCMS(215nm)指示四氢-吡喃-4-酮已经完全消耗。将反应物用HCl(2N)酸化至pH6～7，并随后将各相分离。将有机相用水洗涤(3L×2)，并将合并的水相用MTBE萃取(2.5L×2)。将合并的有机相在25℃下减压浓缩以除去大部分的MTBE。将残余物在74℃下用油泵(～200Pa)蒸馏，得到标题化合物，为无色油状物(545g,26.3%)。CHN分析：计算值(结果)C53.16(53.10),H6.37(6.245),N0.00(0.00)。
中间体2
2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄基酯盐酸化物
向氰基甲基氨基甲酸苄基酯(65.4g,344mmol)在甲醇的溶液中加入甲醇钠(7.86mL,34.4mmol,25%的甲醇溶液)。将该混合物在环境温度下搅拌24h。随后加入氯化铵(18.4g,344mmol)。将该混合物在环境温度下再搅拌24h，并减压浓缩。将所得物质加入己烷/乙酸乙酯(1:1)(240mL)和乙醚(50mL)，在环境温度下搅拌1.5h，随后过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(78.8g,94%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(br.s.,4H),7.78(t,J=5.5Hz,1H),7.24-7.47(m,5H),5.07(s,2H),3.98(d,J=5.5Hz,2H).MS m/z208.2(M+1),保留时间=0.64min。
中间体3.(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000474024410000262
向4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(51.1g,323mmol)和2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄基酯盐酸化物(78.8g,323mmol)在无水乙醇的溶液中加入乙醇钠(122mL,323mmol,21%的乙醇溶液)。将该混合物用机械搅拌，回流加热24h，冷却至环境温度，并过滤，得到标题化合物(55.6g,55%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(br.s.,1H),7.69(t,J=5.8Hz,1H),7.15-7.44(m,5H),4.99-5.08(m,2H),4.35(s,2H),4.04-4.11(m,2H),3.84(t,J=5.3Hz,2H),2.48–2.57(m,2H).MS m/z316.2(M+1),保留时间=1.10min。
备选方法
向2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄基酯(1.77g,8.54mmol)在甲醇(67.5mL)的溶液中加入4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.35g,8.54mmol)和碳酸钾(3.54g,25.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。将该溶液过滤，并真空浓缩。在100g Isco柱上用超过20个柱体积的0%至10%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(1.63g,59%产率)。准确的质量计算值为C16H17N3O4315.3，实测值316.2(ESI,M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.17-7.46(m,5H)5.11(s,2H)4.47(br.s.,2H)4.22(s,2H)3.92(t,J=5.31Hz,2H)2.65(br.s.,2H)。
中间体4:2-(氨基甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
Figure BDA0000474024410000271
将(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(55.5g,176mmol)在甲醇(4L)中的溶液用氮气脱气几次，随后在氮气下缓慢加入钯/碳(1.87g,1.76mmol,在碳上10%)。将该混合物在氢气球下在环境温度搅拌，直至TLC显示起始原料完全消耗。经硅藻土垫过滤，并蒸发溶剂，得到标题化合物(32g,>99%产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.49(s,2H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),3.77(s,2H),2.66(t,J=5.5Hz,2H).MS m/z182.2(M+1),保留时间=0.39min。
备选方法
向(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(1.63g,51.7mmol)在甲醇(70mL)的溶液中加入10%氢氧化钯(726mg,0.52mmol)，并将该混合物在1大气压的H2下搅拌4h。将该溶液经硅藻土过滤，并真空浓缩，得到2-(氨基甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(707mg,75%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.34(s,2H)3.83(t,J=5.56Hz,2H)3.54(s,2H)2.54(t,J=5.56Hz,2H)。
中间体5:
2-氯-乙脒
Figure BDA0000474024410000281
在25℃下将钠(18.3g,0.795mol)全部溶于2L的MeOH中，并搅拌1小时。随后在N2保护下在1小时内向该溶液中逐滴加入氯-乙腈(600g,7.95mol)。在约20℃下再搅拌一小时后，历经45分钟分批加入NH4Cl(514g,8.73mol)(该溶液变成黄色并随后变成红色，然后获得黑色液体)，然后将反应混合物在15-20℃搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，得到残余物，将其用MTBE研磨(1L×2)，得到标题化合物，为黑色固体(988g,96%)。
中间体6:2-氯甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0000474024410000282
将粗的4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯(1780g,11mol)和NEt3(830g,8.2mol)在MeOH(3560mL)中的混合物在N2下冷却至0℃。历经50分钟逐滴加入2-氯-乙脒(567g,4.4mol)在890mL的MeOH中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并随后在约20℃搅拌16小时。LCMS在215nm下和TLC(DCM:MeOH=10:1)分析显示大部分4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯被消耗。随后将该混合物过滤，并浓缩，得到黑色油状物，随后将其经快速柱色谱在硅胶上用DCM洗脱纯化，得到黄色固体/油状混合物，将其进一步用MTBE(～1200mL)和H2O:CH3CN:EA=1:1:2(～600mL)研磨，得到标题化合物，为白色固体(318g)。MS m/z201.2(M+H)。CHN分析：计算值(结果)。C47.89(47.95),H4.52(4.401),N13.96(13.76)。
中间体7:2-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0000474024410000291
将噻吩-2-甲醛(0.021mL,0.22mmol)、2-(氨基甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(40mg,0.22mmol)和Siliabond氰基硼氢化物(240mg,0.24mmol,1mmol/g)在乙醇(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌10分钟。随后加入乙酸(0.013mL,0.22mmol)，并将该混合物在环境温度下再搅拌5分钟。将反应混合物真空浓缩，并经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯:己烷,10:90至100:0，甲醇:二氯甲烷,1:99至10:90)，得到标题化合物(30mg,49%产率)。m/z278.1(M+1),保留时间=0.89min。
备选方法
向2-(氨基甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(100mg,0.552mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入噻吩-2-甲醛(62mg,0.552mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(351mg,1.66mmol)和一滴乙酸。将该溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，并将粗产物装在Isco12g柱上。用超过15柱体积的0%至10%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物(95mg,61%产率)。准确的质量计算值为C13H15N3O2S277.3，实测值278.2(ESI,M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.58(d,J=5.05Hz,1H)7.33(d,J=3.03Hz,1H)7.07-7.16(m,1H)4.63(s,2H)4.47(s,2H)4.24(s,2H)3.94(t,J=5.56Hz,2H)2.73(t,J=5.56Hz,2H)。
实施例1：N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺
Figure BDA0000474024410000292
向N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺(95mg,0.34mmol)在二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三乙胺(143μL,1.028mmol)和3-苯基丙酰氯(58mg,0.34mmol)，并将该溶液搅拌4小时。在Isco12g柱上用超过12个柱体积的1%至10%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱纯化。将所得部分纯化的产物溶于DMSO中，并在Sunfire C18-5μm(19x100mm)柱上纯化。流动相是10%至90%的乙腈水溶液(0.1%TFA)，得到标题化合物(39mg,28%产率)。准确的质量计算值为C22H23N3O3S409.5，实测值410.6(ESI,M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.09-7.39(m,5H)6.79-7.00(m,2H)4.77(s,1H)4.35-4.49(m,4H)3.79-3.98(m,2H)3.35(s,1H)2.81-3.01(m,3H)2.73(t,J=7.33Hz,1H)2.49-2.68(m,2H)。
表1中的化合物是按照与实施例1中所述的制备方法类似的方法制备。如本领域技术人员所理解，这些类似的实施例可以包含合成方法中的变通方式。
Figure BDA0000474024410000301
表1.
Figure BDA0000474024410000302
Figure BDA0000474024410000311
Figure BDA0000474024410000321
Figure BDA0000474024410000331
实施例13:N-环戊基甲基-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺
Figure BDA0000474024410000332
步骤1.中间体8:2-[(环戊基甲基-氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0000474024410000333
将环戊烷甲醛(0.047mL,0.44mmol)、2-(氨基甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(80mg,0.44mmol)和Siliabond氰基硼氢化物(486mg,0.49mmol,1mmol/g)在乙酸(0.150mL,2.65mmol)和DMF(1mL)中的混合物在150℃下微波处理5分钟。过滤后，将溶剂减压蒸发，并将残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(35mg,30%产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.45-4.54(m,2H),3.93(t,J=5.8Hz,2H),3.76(s,2H),2.58-2.72(m,4H),2.06-2.20(m,1H),1.75-1.91(m,2H),1.52-1.74(m,4H),1.23(dd,J=12.0,7.5Hz,2H)。保留时间=0.89min。
步骤2.向2-[(环戊基甲基-氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮(35mg,0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入3-苯基丙酰氯(20μL,0.13mmol)，并随后在0℃下加入三乙胺(56μL,0.40mmol)。随后将该混合物缓慢升至环境温度，并搅拌24h。将该混合物真空浓缩，并经HPLC纯化，得到标题化合物。
表2中的化合物是按照与实施例13中所述的制备方法类似的方法制备。如本领域技术人员所理解，这些类似的实施例可以包含合成方法中的变通方式。
Figure BDA0000474024410000341
表2.
Figure BDA0000474024410000342
Figure BDA0000474024410000351
Figure BDA0000474024410000361
中间体9：2-((2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
Figure BDA0000474024410000371
向2-(氨基甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(50mg,0.28mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(53uL,0.28mmol)在DMF(1mL)的混合物中加入Siliabond氰基硼氢化物(300mg,0.30mmol,1mmol/g)和乙酸(0.158mL,2.8mmol)。将该混合物在150℃微波加热5分钟，真空浓缩，并将所得物质经HPLC纯化，得到标题化合物(10mg,11%产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.51(s,2H),3.87(t,J=5.5Hz,2H),3.71(s,2H),3.58-3.68(m,2H),2.62(ddd,J=14.7,5.3,5.1Hz,4H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。保留时间=1.52min。
实施例23:N-(2-羟基-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺
Figure BDA0000474024410000372
向2-((2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(10mg,0.029mmol)在二氯甲烷(0.1mL)的溶液中加入3-苯基丙酰氯(4.4μL,0.029mmol)，并随后在0℃下加入三乙胺(12μL,0.088mmol)。将该混合物在0℃至环境温度搅拌24h。加入四-N-丁基氟化铵(29μL,0.029mmol,1M在THF中的溶液)，并将反应物在环境温度下搅拌1h。将该混合物真空浓缩，随后经制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(2.3mg,22%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.34(m,3H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),4.56(s,2H),4.38(s,2H),3.95(t,J=5.5Hz,2H),3.65-3.82(m,2H),3.58(t,J=4.5Hz,2H),2.87-3.06(m,2H),2.81(t,J=7.5Hz,2H),2.67(br.s.,2H)。HRMS计算值C19H23N3O4358.1767，实测值(ESI,[M+H]+)，358.1767。保留时间=0.99min。
实施例24:(S)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺
向(S)-2-((1-苯基乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(25mg,0.088mmol)和DIEA(92μL,0.527mmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入苯基甲磺酰氯(50mg,0.263mmol)，并将反应溶液搅拌3hr。将反应物用7N的氨在甲醇中的溶液(4mL)猝灭，并再搅拌3小时。将反应物用二氯甲烷(20mL)稀释，并吸附在硅胶(25mg)上。在BiotageSNAP-10g柱上用超过12个柱体积的1%至16%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱纯化。将所得部分纯化的产物溶于DMSO中，并在Sunfire C18-5μm(19x100mm)柱上纯化。流动相是10%至65%的乙腈水溶液(0.1%TFA)。冷冻干燥，得到标题化合物(10.5mg,27%产率)。准确的质量计算值为C23H25N3O4S439.5，实测值440.3(ESI,M+H)；1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm7.35-7.46(m,5H)7.22-7.35(m,5H)5.33-5.39(m,1H)4.31-4.46(m,4H)3.95-4.08(m,2H)3.76-3.90(m,2H)2.41-2.62(m,2H)1.54(d,J=7.07Hz,3H)。
实施例25:(R)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺
按照实施例24中所述的一般方法，从(R)-2-((1-苯基乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(25mg,0.088mmol)制备标题化合物(26mg,67%产率)。准确的质量计算值为C23H25N3O4S439.5，实测值440.3(ESI,M+H)；1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm7.35-7.46(m,5H)7.22-7.35(m,5H)5.33-5.39(m,1H)4.31-4.46(m,4H)3.95-4.08(m,2H)3.76-3.90(m,2H)2.41-2.62(m,2H)1.54(d,J=7.07Hz,3H)。
中间体10：2-(((1H-吡咯-2-基)甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体7的一般方法、备选方法，从1H-吡咯-2-甲醛(110mg,1.159mmol)制备标题化合物(77mg,26%产率)。准确的质量计算值为C13H16N4O2260.3，实测值261.2(ESI,M+H)。
实施例26:N-((1H-吡咯-2-基)甲基)-3-(2-氟苯基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)丙酰胺
Figure BDA0000474024410000392
按照实施例1中所述的一般方法，从2-(((1H-吡咯-2-基)甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(40mg,0.154mmol)制备标题化合物(6mg,9%产率)。准确的质量计算值为C22H23FN4O3410.5，实测值411.2(ESI,M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.14-7.32(m,3H)6.93-7.13(m,3H)6.71(s,1H)6.02(br.s.,1H)5.95(d,J=13.64Hz,1H)4.67(s,2H)4.58(s,1H)4.36-4.51(m,5H)3.85-3.98(m,3H)2.80-3.07(m,5H)2.52-2.80(m,5H)。
生物学试验和数据
测定化合物对TNKS酶活性抑制的生化试验
使用Invitrogen公司的Gateway技术，将人端锚聚合酶1PARP催化结构域TNKS1P克隆到pDONR221载体。该进入克隆接着被亚克隆到目的载体pDEST20，获得N-末端谷胱甘肽S-转移酶(GST)-标记的融合蛋白。随后，GST-TNKS1P在Sf21细胞中使用Invitrogen杆状病毒表达系统表达(
Figure BDA0000474024410000393
杆状病毒表达系统,版本D)。蛋白质通过GSTrap柱(GE Healthcare)纯化。将N-末端GST-标记的端锚聚合酶2蛋白质PARP结构域TNKS2P以类似方式克隆、表达和纯化。人PARP1(目录号4668-100-01)和活化的DNA(目录号4671-096-06)购自Trevigen公司。PARP2(目录号ALX-201-064-C020)购自Alexis Biochemical公司。
通过液相色谱-质谱(LC/MS)检测烟酰胺作为读数来测定TNKS1/2或PARP1/2的自发聚ADP-核糖化(autoparsylation)活性。化合物抑制TNKS和PARP的自发聚ADP-核糖化的活性通过IC50测定值来评价。在化合物筛选试验中，反应包括5μL的以8个点系列稀释的化合物(其浓度为0.0086-18.75μM)、20nM纯化的酶和250μM的在1x试验缓冲液中的β-NAD+。在室温孵育60分钟后，将反应通过加入10μL的5x猝灭溶液(20%甲酸和500nM[d4]-烟酰胺的水溶液)猝灭。对于背景对照孔，加入每孔10μL的5x猝灭溶液，随后加入β-NAD+。抑制%如下计算：(对照–样品)/(对照–背景)*100。“对照”是8个没有化合物的孔的平均值；“背景”是8个在反应起始前与5x猝灭溶液混合的孔的测定平均值。
实施例1-26在一个或多个上述的酶反应中检测，其结果显示于表3。
表3.酶试验结果
Figure BDA0000474024410000401
Figure BDA0000474024410000411
测定化合物对Wnt信号传导活性的抑制的细胞报道基因试验
在HEK293细胞中使用Wnt-应答的Super-TOpFlash(STF)荧光素酶报道基因试验测定化合物在抑制Wnt配体诱导的信号传导中的活性。在试验的第1天，将细胞以8000细胞/孔培养在384孔板的含5%胎牛血清(FBS)的25μl培养基中。第2天，将20μL产自小鼠L细胞的Wnt3A条件培养基(CM)加入细胞中以诱导Wnt信号传导，随后加入每孔5μL的10个点的系列稀释液。在第3天，按照生产商的方法(Promega,E2620)使用Bright-GloTM荧光素酶试验系统测定荧光素酶活性。抑制%计算如下：(最大的Wnt诱导的信号传导–样品)/(最大的Wnt诱导的信号传导–背景)*100。“最大的Wnt诱导的信号传导”是由不含化合物的20%Wnt3A CM诱导的STF信号水平；“背景”是不加入Wnt3A CM或化合物的STF信号水平。
测定化合物对稳定Axin2蛋白质的效果的细胞ELISA试验
在结肠直肠细胞系SW480中使用夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)试验测定化合物对稳定Axin2蛋白质的活性。将每孔30,000个SW480细胞接种在96孔板中，孵育过夜，随后进行化合物处理。将细胞用6个点稀释的化合物处理24小时，稀释浓度起始于10μM。接着将细胞用100μL冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，在125μl添加了蛋白酶抑制剂(Roche,11836170)和磷酸酶抑制剂(Sigma,P2850,P5726)的冷的1X裂解缓冲液(Cell Signaling Technology,9803)中裂解。对于ELISA试验，将抗Axin-2捕捉抗体(Strategic Diagnostics)在碳酸盐涂覆缓冲液pH9.2(Sigma,C3041-50CAP)中稀释为浓度1μg/ml(1:1000)。接着在4℃用每孔100μl稀释的抗Axin-2捕捉抗体涂覆96孔ELISA板(Thermo Electron Corp.,MicroLite1平底板#7571)过夜。随后将板子用300μl/孔的洗涤溶液PBST20(PBS+0.05%Tween)洗涤3次，用300μl/孔的1%BSA/PBS(BSA,Millipore Probumin#82-045-1)在室温封闭1.5小时，同时轻柔振荡。封闭之后，将板子用300μl/孔的洗涤溶液洗涤3次。接着向每孔加入100μL制备的SW480细胞裂解液，在室温下孵育2小时，同时轻柔振荡。洗涤后，向每孔加入100μL生物素化的抗-Axin2抗体(CST,2151)，在室温下孵育2小时。然后加入每孔100μL的在1%BSA/PBS中1:200稀释的链霉抗生物素-HRP(R&D systems,DY998)，并在室温下在暗处孵育30分钟。使用Chemiluminescence(Pierce SuperSignal ELISA Femto#3704)检测信号，在PerkinElmer Wallac1420读板器上测定。
测定化合物抑制癌细胞生长的细胞增殖试验
将非小细胞肺癌ABC-1细胞以每孔5000个细胞接种在96孔板上，用8个点系列的化合物稀释液处理，使用10μM作为起始的最高浓度。在化合物处理3天后，使用CellTiter-Glo试验(Promega,G7570)测定活细胞。按照生产商的方法进行试验。使用Excel XLfit4进行生长曲线的绘制，并计算IC50值。化合物处理后的生长%计算如下：(处理的样品/(DMSO对照)*100。IC50值为细胞生长被抑制50%时的化合物浓度。
实施例1-26在一个或多个上述的细胞试验中检测，其结果显示于表4。
表4
Figure BDA0000474024410000431

Claims (12)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0000474024400000011
其中：
R1是氢或C1-4卤代烷基，或C1-4烷基，其任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、C(O)Ra、C3-5环烷基、任选被取代的苯基和任选被取代的5-6元杂芳基，
其中所述苯基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氰基；
R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-、R3-C1-2亚烷基-S(O)2-或R3-C1-2亚烷基-COO-；
R3是任选被取代的苯基、任选被取代的6元杂芳基或任选被取代的吲哚基，
其中所述苯基、杂芳基和吲哚基各自任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra和C(O)NRaRb；
Ra是H或C1-6烷基；且
Rb是H或C1-6烷基；
或其可药用盐。
2.如权利要求2所述的化合物，其中R1是任选被取代的C1-4烷基；或其可药用盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是被取代的甲基或被取代的乙基；或其可药用盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是甲基，其被任选取代的5元杂芳基所取代；或其可药用盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是乙基，其被任选取代的苯基所取代；或其可药用盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是R3-亚乙基-C(O)-、R3-亚甲基-S(O)2-或R3-C1-2亚甲基-COO-；或其可药用盐。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是R3-C1-2亚烷基-C(O)-；或其可药用盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基；或其可药用盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基各自任选地被一至三个各自独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；或其可药用盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其是：
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；
3-(4-氟-苯基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(1H-吲哚-3-基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(2-氟-苯基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(3-氟苯基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；
3-(2-羟基-苯基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(3-羟基-苯基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(4-羟基-苯基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)甲磺酰胺；
2-苯基-乙磺酸(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-噻吩-2-基甲基-酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；
N-环戊基甲基-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺；
环戊基甲基-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺；
N-(2-氟苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺；
N-乙基-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺；
N-异丙基-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺；
N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-3-基甲基)丙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基-N-(噻唑-2-基甲基)丙酰胺；
N-(噁唑-2-基甲基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺；
N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基-N-(噻唑-5-基甲基)丙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺；
(S)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺；或
(R)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺；
或其可药用盐。
11.药物组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂或载体。
12.治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐。
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