CN101981013A - 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物、它们作为微管蛋白聚合的抑制剂的用途和它们作为PARP抑制剂的用途以及包含所述式(I)化合物的药用组合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y具有限定的定义。
Description
发明领域
本发明涉及PARP和微管蛋白聚合的抑制剂并提供化合物和含有所公开的化合物的组合物。而且,本发明提供使用所公开的PARP和微管蛋白聚合抑制剂例如作为药物的方法。
发明背景
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。例如,酶的这种不断扩大的家族由PARPs,诸如:PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;和例如,端锚聚合酶(Tankyrases)(TANKs),诸如:TANK-1和TANK-2组成。PARP也称为聚(腺苷5′-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。
端锚聚合酶(TANKs)被鉴别为人端粒复合物(telomeric complex)的成分。还已经提出它们在调节有丝分裂纺锤体和囊泡转运(vesicle trafficking)方面起作用,并且它们可充当涉及其它各种细胞过程的蛋白的支架。对染色体维护和稳定必不可少的端粒由端粒末端转移酶(telomerase),一种特定的逆转录酶维护。TANKs是具有信号转导和细胞骨架蛋白二者的某些特征的(ADP-核糖)转移酶。它们含有PARP结构域,其催化底物蛋白,无菌α基序的多-ADP-核糖基化,它被某些信号分子和ANK结构域分享,其含有16-24个锚蛋白复制部分(repeats),也存在于细胞骨架蛋白锚蛋白中。ANK结构域与各种不同蛋白,包括端粒蛋白、端粒复制结合蛋白-1(TRF-1)相互作用。因此这些蛋白被命名为TRF1-相互作用的、锚蛋白相关ADP-核糖聚合酶(TANKs)。
TANKs的一种功能是TRF-1的ADP-核糖基化。人端粒功能受与端粒有关的蛋白,包括两种端粒-特异性DNA结合蛋白,TRF-1和TRF-2的复合物的调节。TRF-2保护染色体末端,而TRF-1调节端粒长度。ADP-核糖基化抑制TRF-1结合至端粒DNA的能力。TRF-1的这种聚-ADP-核糖基化自端粒释放TRF-1,从而打开端粒复合物并到达端粒酶。因此,TANKs起到作为端粒长度正调节剂的作用,并通过端粒酶延长端粒。
TANKs的其它作用表现在鉴别与它们相互作用的蛋白-胰岛素-响应氨基肽酶、Mcl1蛋白(它是Bcl-2家族的成员)、厄泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)核抗原-1、核和有丝分裂器蛋白和细胞质和异染色质因子TAB182-及其各种亚细胞定位(subcellular localizations)(核孔、高尔基体和有丝分裂中心体(mitotic centrosomes))。
端锚聚合酶-2(TANK-2)与端锚聚合酶-1(TANK-1)的区别在于,它缺乏TANK1中可见的N-末端HPS结构域(包含His、Pro和Ser残基的均聚物重复部分)。然而,它可能具有与端锚聚合酶-1重叠的某些功能,假定两种蛋白都具有类似的亚细胞定位、相互关联并结合许多相同蛋白。
PARP-1是具有116kDa的主要核内蛋白,由三种结构域组成:含有两个锌指的N-末端DNA结合结构域、自修饰结构域(automodification domain)和C-端催化结构域。该酶合成聚(ADP-核糖),一种可由超过200个ADP-核糖单元组成的支链聚合物。聚(ADP-核糖)的蛋白受体直接或间接地涉及保持DNA完整。它们包括组蛋白、HMG蛋白、拓朴异构酶、DNA和RNA聚合酶、DNA连接酶、Ca2+-和Mg2+-依赖的核酸内切酶和单链断裂修复(break-repair)和碱基切除修复因子。PARP蛋白以高水平在许多组织,最显著地在免疫系统、心、脑和种系细胞中表达。在正常生理学条件下,存在最小的PARP活性。然而,DNA损伤导致PARP的瞬时激活(immediate activation)高达500倍。所导致的聚(ADP-核糖)生成具有三个后果:第一,DNA-损伤介导的组蛋白H1和H2B的N-和C-尾端的聚(ADP-核糖基)化或这些蛋白与游离或PARP-1结合的聚(ADP-核糖)的选择性相互作用有助于放松30-nm染色质纤维和增加裂解通道;其次,它发出DNA损伤的发生和程度的信号,以便细胞能根据损伤(DNA修复或细胞自杀)的严重性建立适当的响应;第三,它介导单链断裂修复和碱基切除修复因子的快速补充。
单链断裂(SSBs)自发地发生在所有细胞中。缺乏PARP-1活性时,这些SSBs可在复制期间被转化为双链断裂(DSBs),这可能导致复制叉的崩溃。根据它们的外遗传标记、核心组蛋白变体H2AX(γH2AX)的磷酸化鉴别DSBs。以γH2AX-独立方式在DSB’s出现的非常快速的染色质的局部解凝聚作用可促进由PARP-1局部介导的聚(ADP-核糖)的生成。
发展或环境引发物(cues),诸如类固醇或热休克,也介导PARP-1活化和组蛋白的聚(ADP-核糖)-依赖的从染色质的剥离,从而有利于打开染色质结构,这可能使得在无DNA断裂时的转录激活。
遭受大量DNA损伤的细胞中的广泛的PARP激活导致严重消耗NAD+。聚(ADP-核糖)的短半衰期产生快速更新率。聚(ADP-核糖)一旦形成,就被与磷酸二酯酶和(ADP-核糖)蛋白裂解酶在一起的组成上活性的聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)快速降解。PARP和PARG形成环,其使大量NAD+转化为ADP-核糖。在不到1小时的时间内,PARP的过度刺激会导致NAD+和ATP下降至不到正常水平的20%。在缺血期间,当缺氧已经强烈损害细胞的能量输出时,这样的情况是特别有害的。再灌注期间随后的自由基生成被假定为组织损伤的主要原因。缺血和再灌输期间典型地出现在许多器官中的部分ATP下降,可联系到由于聚(ADP-核糖)更新的NAD+消耗。因此,预期PARP或PARG抑制可维持细胞能量水平,从而使损伤后的缺血组织能够存活。
如上所述,几种PARPs的亚细胞定位还暗示在调节细胞分裂中的聚(ADP-核糖基)化的生理学作用。
TANK-1似乎为有丝分裂纺锤体相关的聚(ADP-核糖)的聚合所需要。对于准确形成和维护纺锤体的双极性,TANK-1的聚(ADP-核糖基)化活性可能是决定性的。此外,已经表明,在细胞分裂后期,对于正常端粒分离,需要TANK-1的PARP活性。干涉端锚聚合酶PARP活性导致异常的有丝分裂,这引起短暂的细胞周期停滞,可能由于纺锤体检查点活化,随后细胞死亡。因此,预期端锚聚合酶的抑制对增殖肿瘤细胞具有细胞毒作用。
PARP-1和PARP-2定居于细胞中心体,在那里它们与着丝粒蛋白相互作用。小鼠的Parp-2基因的切除导致与着丝粒缺陷有关的显著的DNA-损伤介导的染色体错隔离(mis-segregation),这表明,PARP-2在臂间的异染色质完整性方面具有关键的保护者(guardian)作用。而且,PARP-1与使DNA-损伤-监测网络与有丝分裂精确检测点相连的细胞中心体有关。
完全可以确定PARP在DNA链断裂的修复中的关键作用,尤其是当直接受电离辐射所造成的,或者,间接在经甲基化试剂、拓朴异构酶I抑制剂和其它化学治疗剂如顺铂和博来霉素所引起的DNA损伤后的酶修复后。采用“基因剔除”小鼠、反式显性抑制模型(DNA-结合结构域的过度表达)、反义和小分子量抑制剂的多种研究已经表明,PARP在诱导DNA损伤后的修复和细胞存活方面的作用。抑制PARP酶活性将导致肿瘤细胞对DNA损伤治疗的增强的敏感性。
已经报导,在放射治疗后,PARP抑制剂对放射敏感性(缺氧)肿瘤细胞有效和在防止肿瘤细胞避免自DNA的潜在地致死和亚致死损伤中恢复方面有效,可能是它们能预防DNA链断裂再结合和影响几种DNA损伤信号通道。
美国专利号5,177,075讨论用来增强电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的杀伤效果的几种异喹啉化合物。Weltin等(″6(5-菲啶酮)的作用,一种针对培养的肿瘤细胞的聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂″,Oncol.Res.,6:9,399-403(1994)),讨论当用烷基化药物共同处理肿瘤细胞时,抑制PARP活性、减少肿瘤细胞的增殖和显著的协同效果。
本领域现状的综述已经由Li和Zhang在IDrugs 2001,4(7):804-812、由Ame等在Bioassays 2004,26:882-883和由Nguewa等在Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005,88:143-172中出版。
PARP-1的丧失增加DNA损伤的形成,该损伤通过并不直接调节同源重组本身的过程的同源重组修复。家族性乳癌一般与在BRCA1或BRCA2等位基因之一中的遗传缺陷有关。BRCA1和BRCA2对于同源重组是重要的。残余的功能性BRCA1或BRCA2等位基因可能在某些细胞中缺失,从而有助于肿瘤形成。因此,发生的肿瘤是BRCA1或BRCA2缺乏的(例如,BRCA2-/-),而体细胞保留功能性BRCA蛋白(BRCA2+/-)。在BRCA1-或BRCA2-缺陷背景下,抑制PARP活性可能导致通常由姐妹染色单体交换修复的DNA损伤的发生,产生染色单体异常和生存能力丧失。可能只需要相对低水平的PARP-1抑制剂就能对BRCA-缺陷细胞的敏锐的敏感性产生疗效。这是可采用通常不重要的DNA修复蛋白的抑制剂作为治疗肿瘤的单一药物的情况的另一个实例。
根据Horvath和Szabo(Drug News Perspect 20(3),April 2007,171-181)的综述,最近期的研究表明,PARP抑制剂促使癌细胞死亡,主要是因为它们在各种水平上干扰DNA修复。更近期的研究还表明,PARP抑制剂或者通过抑制生长因子表达,或者通过抑制生长因子诱导的细胞增殖响应来抑制血管生成。这些发现也会对PARP抑制剂的体内抗癌作用的模式作出推论。
Tentori等(Eur.J.Cancer,2007,43(14)2124-2133)的研究也表明,PARP抑制剂废止VEGF或胎盘生长因子介导的迁移和阻止基于细胞的系统中的管状网络的形成并损坏体内的血管生成。该研究还表明,在PARP-1基因剔除小鼠中缺乏生长因子介导的血管生成。该研究结果为针对抗血管生成的靶向PARP提供了证据,为在癌症治疗中采用PARP抑制剂增加了新的治疗线索。
本发明PARP抑制剂还表明抗癌活性与微管蛋白聚合的中断关联。
微管蛋白由称为α和β微管蛋白的两种相关蛋白的杂二聚体组成。微管蛋白聚合形成称为微管的结构。微管是高度动态的细胞支架元件并在真核细胞中的许多过程,包括有丝分裂、细胞运动性、细胞形状、细胞内细胞器转运和细胞间相互作用中起关键作用。
为发生适当的细胞分裂,微管能聚合和解聚非常重要。有丝分裂纺锤体中的微管比未分裂细胞中的那些更具活力,因而可被影响微管活力的试剂所靶向。通过微管聚合/解聚交替,这些试剂影响有丝分裂纺锤体形成、遏制细胞周期的G2/M阶段中的分裂细胞并最终导致细胞凋亡的细胞死亡。由于肿瘤细胞具有高增殖速度,它们可为这些抗有丝分裂的试剂所靶向。
已经鉴别三大类微管蛋白-结合药物,即,秋水仙碱类似物、长春花生物碱和紫杉烷类,它们在β-微管蛋白分子上各自具有特异性结合位点。紫杉醇和相关的紫杉烷类代表稳定微管(最终导致微管结构凝固,以致它们不可重构的一个过程)的一类药物。随后的有丝分裂的停止介导导致细胞死亡的细胞凋亡机制。第二类化合物,秋水仙碱类似物以及其它几种化合物如秋水仙碱一样结合至β-微管蛋白上的相同位点并破坏聚合和微管形成。第三类化合物,长春碱和其它几种涉及长春花的药物,结合到长春花位点并阻止微管形成和破坏微管稳定。
微管蛋白也是治疗依赖或源于血管异常形成(新血管形成)的疾病状态,诸如癌性肿瘤的靶标。在这些情况下,血管内皮细胞的细胞骨架经微管解聚而分裂,这源于抑制微管蛋白聚合形成微管。微管长度取决于解聚对聚合的比例。通过抑制聚合解聚微管导致内皮细胞形态学变化,这就在血流中产生堵塞或关闭。在癌性肿瘤的情况下,流至患病组织的血液被停止,使肿瘤缺氧和缺少营养素,导致坏死细胞死亡。新血管系统对这些药物更敏感,因为它们比也依靠基于肌动蛋白的细胞骨架结构支持的正常健康血管内皮细胞更依赖于微管细胞骨架。对于靶向微管蛋白的秋水仙碱结合位点的多种微管蛋白聚合抑制剂,可用比抗增殖模式更低的体内浓度,实现血管靶向模式。因此,靶向微管蛋白的秋水仙碱结合结构域的药物可能是潜在的双重模式药物,即抗有丝分裂和抗血管性的。
持续需要有效和有力的抗癌疗法,其包括对抗目前不能治疗或难以治疗的肿瘤的效力、对抗对多种药物耐药的肿瘤的效力和最小的副作用。本发明提供为治疗癌症而抑制PARP活性和结合微管蛋白的化合物、组合物和方法。本发明的化合物和组合物与现有技术的不同之处在于,它们具有双重作用模式(PARP抑制和微管蛋白结合)。而且,它们具有高的TANK抑制活性,导致增强的抗癌效果,使其对单一药物治疗特别有用。它们还用来增强化疗和放疗的效果,其中采用该化合物治疗的主要作用在于在DNA损伤的情况下诱发细胞死亡。
现有技术背景
公开于2003年12月11日的WO03/101985,公开了用于治疗细胞增殖相关性疾病的2-氧代-1,3,4-三氢喹唑啉基衍生物。
公开于2005年10月2日的EP 1487800,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的菲啶酮。
公开于2005年6月16日的EP 1687277,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的6-链烯基和6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮(quinoxalinones)。
公开于2005年6月16日的EP 1709011,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。
公开于2005年6月16日的EP 1709012,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。
公开于2005年6月30日的EP 1694653,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。
公开于2005年10月2日的WO 2005/097750,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的取代的吡啶酮。
公开于2005年12月15日的WO2005/117876,公开了癌症和血管生成的双重小分子抑制剂。
公开于2006年1月12日的WO 2006/003146,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的喹唑酮衍生物。
公开于2006年1月12日的WO 2006/003147,公开了酞嗪衍生物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂。
公开于2006年1月12日的WO 2006/003148,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的喹唑啉二酮(quinazolinedione)衍生物。
公开于2006年1月12日的WO 2006/003150,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物。
公开于2007年3月1日的WO 2007/025009,公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的茚并异喹啉酮(indenoisoquinolinone)类似物。
公开于2007年8月23日的WO 2007/095628,公开吡唑并喹啉酮。
公开于2008年9月12日的WO2008/107478,公开了作为有效的PARP抑制剂的喹啉酮衍生物作为PARP和TANK抑制剂。
Tentori等的European Journal of Cancer,2007年43卷,14期,涉及减少血管生成的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制或PARP-1基因缺失。
发明描述
本发明涉及式(I)化合物
包括其立体化学异构体形式;
其中
Y是CH2或CH2-CH2;
R1是芳基或Het;
其中芳基是苯基或萘基;
其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxazolinyl)、萘啶基或蝶啶基;
芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基团桥接(即,形成二-或三环部分)
-O-CH2-CH2-O- (a-1),
-CH2-O-CH2-O- (a-2),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-3),
-O-CH2-CH2-NR8- (a-4),
-O-CR8 2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2- (a-6),
-CH2-N-CH2-CH2- (a-7),
-(CH2)3- (a-8),或
-(CH2)4- (a-9);
各芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被各自独立地选自卤代、氰基、硝基、羟基羰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6链烯基羰基、肟、C1-6烷基肟、偕胺肟、-C≡C-CH2O-CH3、-C≡C-CH2N(CH3)2、-C≡C-Si(CH3)3、羟基C1-6烷基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、氰基C1-6烷基、氰基C2-6链烯基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C2-6链烯基、C1-6烷基磺酰基C2-6炔基、-PO(OC1-6烷基)2、-B(OH)2、-S-CH3、SF5、C1-6烷基磺酰基、-NR8R9、-C1-6烷基NR8R9、-OR8、-C1-6烷基OR8、-CONR8R9、哌啶基C1-6烷基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C2-6炔基、C1-6烷基咪唑基C2-6炔基、氰基吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C2-6链烯基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基、三卤代C1-6烷基苯基、甲基吡唑基、卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基的1、2、3、4或5个取代基取代;或者
R1是下式的基团
其中X1是CH2、NH或N-CH3;
其中X2是CH2、C=O、O、NH或N-CH3;
其中R10是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基,其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;或
R1是下式的基团
其中X3是CH或N;
R2是甲基、乙基、丙基或C3-6环烷基;
各R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基;或R3和R4与它们所连接的碳原子结合在一起,形成环丙基环或式C(=O)的基团;
各R5和R6独立选自氢、卤代、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、-OCH2CH2NR8R9、-CH2OCH2CH2NR8R9、-OCH2CH2CH2NR8R9;
R7是氢、甲基或氟代;
各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷基、(二C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基C1-6烷基、吗啉基羰基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、硫代码啉基C1-6烷基、C3-6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基或C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基;
其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。
本发明的式(I)化合物和中间体还可以其互变异构形式存在。打算将虽然未在上式中明确指明的这类形式包含在本发明的范围内。式(I)化合物的互变异构形式打算包括那些式(I)化合物,其中例如,烯醇基被转化为酮基(酮-烯醇互变现象)。
每当R1中的杂环系统含有-CH2-、-CH=或-NH-部分,分子的取代基或其余部分就可能连接至各碳或氮原子,意味着相同碳上的一个或两个氢原子可能被取代。
下面解释用于前述定义和下文的多个术语。有时采用这些术语本身或者混合术语。
如在前述定义和下文中所用的那样,卤代通常指氟代、氯代、溴代和碘代;例如,C1-6烷基定义为具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基,诸如,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基-丁基、2-甲基戊基等;卤代C1-6烷基定义为含有一个卤代的C1-6烷基,例如,氟代甲基;三卤代C1-6烷基定义为含有三个相同或不同的卤代取代基的C1-6烷基,例如,三氟甲基;例如,作为基团或基团一部分的多卤代C1-6烷基被定义为被一个或多个,诸如2、3、4或5个卤原子取代的C1-6烷基,例如,被一个或多个氟原子取代的甲基,例如,二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氟-乙基等。假如不止一个卤原子连着多卤代C1-6烷基定义中的C1-6烷基,它们可相同或不同;例如,C2-6链烯基指含有双键,尤其是一个双键和具有2-6个碳原子的直链和支链烃基,诸如,乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;例如,C2-6炔基定义为含有三键,尤其是一个三键和具有2-6个碳原子的直链或支链烃基,诸如,乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等;C3-6环烷基包括具有3-6个碳的环烃基,诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“药学上可接受的加成盐”指药学上可接受的酸或碱加成盐。如上下文中所述的药学上可接受的酸或碱加成盐打算包括式(I)化合物能够形成的、有治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。可通过用适当的酸处理所述碱形式,使具有碱性性质的式(I)化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括,例如,无机酸诸如氢卤酸,例如,盐酸或氢溴酸;硫酸;硝酸;磷酸等酸;或例如,有机酸,诸如,乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即,丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟奈酸等酸。
通过用合适的有机或无机碱处理所述酸形式,可使具有酸性性质的式(I)化合物转化为其药学上可接受的碱加成盐。适当的碱性盐形式包括,例如,铵盐、碱和碱土金属盐,例如,锂、钠、钾、镁、钙盐等,与有机碱形成的盐,例如,苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐和例如,与氨基酸诸如,精氨酸、赖氨酸形成的盐等。
对于治疗用途,式(I)化合物的盐是其中的抗衡离子是药学上可接受的那些盐。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐在制备或纯化药学上可接受的化合物方面也有用途。所有盐,无论是否是药学上可接受的,都包括在本发明的范围内。
例如,根据式(I)化合物的季铵盐定义为可通过根据式(I)化合物的碱性氮和适当季铵化剂,诸如,任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物,尤其是甲基碘和苄基碘之间的反应形成的所述化合物。例如,也可采用带良好离去基团的其它反应物,如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐具有至少一个正电荷氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯代、溴代、碘代、三氟乙酸根和乙酸根离子。式(I)化合物的季铵盐包括在本发明范围内。
术语溶剂合物包括式(I)化合物可形成其水合物和溶剂加成形式和药学上可接受的加成盐。这类形式的实例有例如水合物、醇化物等。
如上下文所用的术语式(I)化合物的立体化学异构形式,定义为由按相同连接顺序连接的但具有不可互换的不同三维结构的相同原子组成的所有可能的化合物,它们是式(I)化合物可能拥有的。除非另有介绍或说明,化合物的化学名称涵盖所述化合物可能拥有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映体。呈纯形式或互相混合的式(I)化合物的所有立体化学异构形式都打算涵盖在本发明的范围内。
特别感兴趣的是立体化学纯的那些式(I)化合物。
如本文所述的化合物和中间体的纯立体异构形式被定义为基本不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式。特别地,术语“立体异构纯”涉及具有立体异构体过量至少80%(即,最少80%的一种异构体和最多20%的其它可能异构体)至最多立体异构体过量100%(即,100%的一种异构体和完全无其它异构体)的化合物或中间体,更特别地具有立体异构体过量90%至最多100%,甚至更尤其是具有立体异构体过量94%至最多100%和最特别是具有立体异构体过量97%至最多100%的化合物或中间体。除了分别考虑所提及的混合物的对映异构体过量、非对映异构体过量外,应该以类似方式理解术语“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”。
如果化合物带一个手性中心且该化合物的两种对映异构体已经被分离,图中的星号“*”表示,仍未确认该对映异构体的绝对立体化学。
式(I)化合物的N-氧化物形式打算包括其中一个或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些式(I)化合物,特别是其中一个或多个哌啶-或哌嗪氮被N-氧化的那些N-氧化物。
可按照使三价氮转化为其N-氧化物形式的领域内已知的程序,使式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。一般可通过使式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应,进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括,例如,过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物,例如,过氧化钠、过氧化钾;例如,适当的有机过氧化物可包括过氧酸,诸如,过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代取代的过苯甲酸,例如,3-氯过苯甲酸、过氧链烷酸(peroxoalkanoic acids),例如,过氧乙酸、烷基氢过氧化物,例如,叔丁基过氧化氢。合适的溶剂有,例如,水、低级醇,例如乙醇等,烃,例如甲苯、酮,例如2-丁酮、卤代烃,例如二氯甲烷,和这样的溶剂的混合物。
本发明也打算包括出现在本发明化合物中的原子的任何同位素。例如,氢的同位素包括氚和氘,而碳同位素包括C-13和C-14。
无论何时,下文中所用的术语″式(I)化合物″还打算包括它的N-氧化物形式、药学上可接受的酸或碱加成盐、溶剂合物和所有立体异构形式。
第一组感兴趣的化合物由那些式(I)化合物组成,其中适用一个或多个以下限制:
a)Y是CH2-CH2;
b)芳基是苯基;
c)Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基;
d)各芳基或Het可被各自独立选自卤代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基NR8R9或-OR8的1或2个取代基取代;
e)X1是CH2或N-CH3;
f)X2是CH2、C=O或O;
g)R10是可被氰基取代的苯基;
h)R2是甲基;
j)R3和R4是氢;
k)R5和R6是氢;
l)R7是氢;或
m)各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基或三卤代C1-6烷基。
第二组感兴趣的化合物由那些式(I)化合物组成,其中R1是吡啶基或嘧啶基。
第三组感兴趣的化合物由那些式(I)化合物或由以上各组感兴趣的式(I)化合物中的一组组成,其中适用一个或多个以下限制:
a)Y是CH2-CH2;
b)R1是苯基、吡啶基或嘧啶基;
c)各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、氰基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;
e)X1是CH2;
f)X2是O;
g)R10是被氰基取代的苯基;
d)R2是甲基;
e)R3和R4是氢;
h)R5和R6是氢;或
i)R7是氢。
一组优选的化合物由那些式(I)化合物组成,其中Y是CH2-CH2;芳基是苯基;Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基;各芳基或Het可被各自独立选自卤代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、-C1-6烷基NR8R9或-OR8的1或2个取代基取代;X1是CH2或N-CH3;X2是CH2、C=O或O;R10是可被氰基取代的苯基;R2是甲基;R3和R4是氢;R5和R6是氢;R7是氢;和各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基或三卤代C1-6烷基。
一组更优选的化合物由这些式(I)化合物组成,其中Y是CH2-CH2;R1是苯基、吡啶基或嘧啶基;各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、氰基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;X1是CH2;X2是O;R10是被氰基取代的苯基;R2是甲基;R3和R4是氢;R5和R6是氢;和R7是氢。
最优选的化合物是化合物编号6、化合物编号5b、化合物编号7、化合物编号4和化合物编号17
及其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物;特别是和它们的药学上可接受的加成盐及其溶剂合物;更特别地是和它们药学上可接受的加成盐。
可根据本文下述通用方法制备式(I)化合物。起始原料和某些中间体是已知化合物并可经商业途径得到或可根据本领域通常已知的常规反应程序制备。
下文将更详细地描述某些制备方法。在实施例中描述得到最终式(I)化合物的其它方法。
可根据本领域已知的方法,通过在反应惰性溶剂如二氧杂环己烷的存在下,使式(II)中间体接触(submitting)适当的试剂诸如盐酸,水解式(II)中间体,制备式(I)化合物。
作为选择,在式(IV)中间体的存在下,其中Halo是氯代或溴代,在合适的溶剂诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中,通过加入过量碱,例如2-甲基-2-丙醇、钾盐或二异丙基胺化锂至式(III)中间体中,可制备式(I)化合物。
本发明还涉及式(II)中间体
包括其立体化学异构形式;
其中
Y是CH2或CH2-CH2;
R1是芳基或Het;
其中芳基是苯基或萘基;
其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基;
芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基团桥接(即,形成二-或三环部分)
-O-CH2-CH2-O- (a-1),
-CH2-O-CH2-O- (a-2),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-3),
-O-CH2-CH2-NR8- (a-4),
-O-CR8 2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2- (a-6),
-CH2-N-CH2-CH2- (a-7),
-(CH2)3- (a-8),或
-(CH2)4- (a-9);
各芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被各自独立地选自卤代、氰基、硝基、羟基羰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6链烯基羰基、肟、C1-6烷基肟、偕胺肟、-C≡C-CH2O-CH3、-C≡C-CH2N(CH3)2、-C≡C-Si(CH3)3、羟基C1-6烷基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、氰基C1-6烷基、氰基C2-6链烯基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C2-6链烯基、C1-6烷基磺酰基C2-6炔基、-PO(OC1-6烷基)2、-B(OH)2、-S-CH3、SF5、C1-6烷基磺酰基、-NR8R9、-C1-6烷基NR8R9、-OR8、-C1-6烷基OR8、-CONR8R9、哌啶基C1-6烷基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基-哌嗪基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基-哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C2-6炔基、C1-6烷基咪唑基C2-6炔基、氰基吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C2-6链烯基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基、三卤代C1-6烷基苯基、甲基吡唑基、卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基的1、2、3、4或5个取代基取代;或者
R1是下式的基团
其中X1是CH2、NH或N-CH3;
其中X2是CH2、C=O、O、NH或N-CH3;
其中R10是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基,其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;或者
R1是下式的基团
其中X3是CH或N;
R2是甲基、乙基、丙基或C3-6环烷基;
各R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基;或R3和R4与它们所连接的碳原子结合在一起,形成环丙基环或式C(=O)基团;
各R5和R6独立选自氢、卤代、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、-OCH2CH2NR8R9、-CH2OCH2CH2NR8R9、-OCH2CH2CH2NR8R9;
R7是氢、甲基或氟代;
各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷基、(二C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基C1-6烷基、吗啉基羰基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、硫代码啉基C1-6烷基、C3-6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基或C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基;
其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐及其溶剂合物。。
根据针对式(I)化合物所定义的各组,可确定针对式(II)化合物的感兴趣的、优选的、更优选和最优选的化合物的组别。
可在合适的溶剂,诸如四氢呋喃中,在式(VI)中间体的存在下,其中W是离去基团诸如氯代、溴代或甲磺酸酯,通过将2-甲基-2-丙醇、钾盐加至式(V)中间体上,制备式(II)中间体。
可在反应惰性溶剂,例如二氧杂环己烷的存在下,通过使式(V)中间体接触适当的试剂,诸如盐酸,制备式(III)中间体。
可在合适的溶剂诸如甲醇中,通过将在二甲亚砜中的2-甲基-2-丙醇、钾盐和甲苯磺酰基甲基异腈混合物加至式(VIII)中间体中,制备式(V)中间体。
例如,通过用有机锂试剂诸如,正丁基锂,在反应惰性溶剂例如,四氢呋喃中处理式(IX)中间体,随后使所述中间体与式(X)中间体反应,制备式(VIII)中间体。
在合适的氧化剂诸如二氧化锰的存在下,在合适的溶剂诸如二氧杂环己烷中,或在四氧化钾锰和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下,在合适的溶剂诸如二氯甲烷中,通过转化式(XI)中间体,也可制备式(VIII)中间体。
例如,可通过在反应惰性溶剂例如,四氢呋喃中,用有机锂试剂诸如,正丁基锂处理式(IX)中间体,且随后使所述中间体与式(XII)中间体反应,制备式(XI)中间体。
可在合适的溶剂诸如甲醇中,通过将甲醇中的甲醇钠盐加至式(XIII)中间体中,其中Halo独立意指氯代或溴代,制备式(IX)中间体。
可在合适的温度下,优选在回流下,通过使式(XIV)中间体与合适的卤化试剂,例如磷酰氯反应,制备式(XIII)中间体。
可在酸性介质中,优选在硫酸中,通过加热式(XV)中间体制备式(XIV)中间体。
也可通过本领域已知的反应或官能团转化,使式(I)化合物或其中间体相互转化。上文已经描述某些这类转化。其它实例有,羧酸酯水解为相应的羧酸或醇;酰胺水解为相应的羧酸或胺;腈水解为相应的酰胺;咪唑或苯基上的氨基可通过本领域已知的重氮化反应被氢替代和随后重氮基被氢替代;醇可被转化为酯和醚;伯胺可被转化为仲或叔胺;双键可被氢化为相应的单键;在合适的钯催化剂的存在下,可通过插入一氧化碳使苯基上的碘代基转化为酯基;可在合适的钯催化剂的存在下,通过与合适的C2-6炔基化合物或其衍生物的反应,将苯基上的碘代基转化为C2-6炔基或其衍生物(例如,-C≡C-Si(CH3)3或羟基C2-6炔基);可在合适的碱的存在下,使苯基上的-C≡C-Si(CH3)3基团转化为-C≡CH。
本发明中的某些式(I)化合物和某些中间体可含有不对称碳原子。可通过应用本领域已知的程序,得到所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式。例如,可通过物理方法,诸如选择结晶或层析技术,例如,逆流分配法、液相色谱法等方法,分离非对映异构体。例如,可通过首先用合适的拆分剂,诸如,手性酸,使所述外消旋混合物转化为非对映异构体盐或化合物的混合物,自外消旋混合物得到对映异构体;再通过,例如,选择结晶、超临界液相色谱法或层析技术,例如,液相色谱法等方法,物理分离非对映异构体盐或化合物的所述混合物;和最后,将所述分离的非对映异构体盐或化合物转化为相应的对映异构体。纯立体化学异构形式也可得自适当的中间体和起始原料的纯立体化学异构形式,前提是发生于其间的反应立体有择地发生。
本发明还涉及如上所述的用作药物的式(I)化合物;尤其是用于治疗微管蛋白聚合介异的障碍、PARP介异的障碍或TANK介异的障碍、用于抑制肿瘤生长、用于抑制细胞异常生长。
如从下文的实验部分中所看到的,本发明化合物具有PARP抑制和微管蛋白聚合抑制性质。
用于本文的术语“PARP”指具有聚-ADP-核糖基化活性的蛋白。在该术语的意义范围内,PARP涵盖由parp基因、其突变体和作为选择其剪接(spliced)蛋白编码的所有蛋白。另外,如本文所用的术语“PARP”包括PARP类似物、同系物和其它动物中的直系同源物(orthologues)。
术语“PARP”,包括但不限于PARP-1。在该术语的含义中可涵盖PARP-2、PARP-3、Vault-PARP(PARP-4)、PARP-7(TiPARP)、PARP-8、PARP-9(Bal)、PARP-10、PARP-11、PARP-12、PARP-13、PARP-14、PARP-15、PARP-16、TANK-1、TANK-2和TANK-3。
术语“PARP抑制剂”或“PARP的抑制剂”用来鉴别能与PARP或TANK相互作用并抑制其活性,更特别是其酶活性的化合物。抑制PARP或TANK酶活性意指降低PARP或TANK产生聚(ADP-核糖)或介导底物的聚(ADP-核糖基)化的能力。这类抑制优选是特异性的,即,在一个低于产生某些其它不相关生物学作用所需要的抑制剂浓度的浓度下,PARP抑制剂降低PARP产生聚(ADP-核糖)或介导底物的聚(ADP-核糖基)化的能力。
术语“具有微管蛋白聚合抑制性质的化合物”或“微管蛋白聚合抑制剂”用来鉴定这样的化合物,它能
-稳定微管,抑制微管解聚,稳定微管或凝固微管结构,
-破坏微管聚合和破坏微管形成,或
-使微管不稳定和阻止微管形成。
本发明化合物是TANK特异性PARP抑制剂。术语“TANK特异性PARP抑制剂”用来鉴定,例如,在低于对另一种PARP酶诸如PARP-1产生抑制所需要的抑制剂浓度的浓度下降低TANK成员(例如,TANK-2)的酶活性的化合物。
本发明还构思了化合物在制备治疗动物,尤其是人的本文所述的任何疾病和障碍的药物中的用途。
本发明还构思了式(I)化合物在制备治疗PARP、TANK或微管蛋白聚合介异的障碍的药物中的用途。
鉴于其PARP结合性质,本发明化合物可用作参照化合物或示踪剂化合物,其中分子的一个原子可用,例如,放射性同位素替代。
本发明还包括含有药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。
为制备本发明药用组合物,作为活性成分的呈碱或酸加成盐形式的有效量的特定化合物与药学上可接受的载体以密切的混合物形式合并,根据希望的给药的制剂形式,载体可呈广泛的多种形式。希望这些药用组合物呈优选适于经口、直肠、经皮或经胃肠外注射给药的单一剂量形式。例如,在制备呈经口剂型的组合物中,例如,在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下,可采用任何常用药用介质,诸如,水、二醇类、油、醇等;或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下,可采用固体载体,诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药,片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位型式,这种情况下显然采用固体药用载体。例如,对于胃肠外组合物,载体通常将包括至少大部分的灭菌水,尽管可包括帮助提高溶解度的其它成分。例如,可制备可注射溶液剂,其中的载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。还可制备采用适当的液体载体、悬浮剂等的可注射混悬剂。在适用于经皮给药的组合物中,载体任选包含渗透促进剂和/或合适的湿润剂,任选以较小比例与具有任何性质的合适的添加剂合并,所述添加剂不会对皮肤产生显著的有害作用。所述添加剂可便利于对皮肤的用药和/或可有益于制备想要的组合物。可以各种方式,例如作为透皮贴剂,作为spot-on,作为软膏剂,给予这些组合物。为易于给药和剂量的一致,将上述药用组合物配制为剂量单位形式是特别有利的。如本文说明书和权利要求书中所用的那样,剂量单位型式指适合作为单一剂量的物理上分开的单位,各单位含有与所需药物载体混合的经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分。这类剂量单位型式的实例有片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包装、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、茶匙剂、大汤匙剂等及其分开的多个制剂。
本发明化合物可治疗或预防由于坏死或凋亡导致的细胞损伤或死亡造成的组织损伤;可改善神经或心血管组织损伤,包括,病灶缺血、心肌梗死和再灌注损伤后的损伤;可治疗由PARP活性导致或加重的各种疾病和病症;可延长或增加细胞的寿命或增殖能力;可改变衰老细胞的基因表达;可放射敏化和/或化学敏化细胞。一般说来,PARP活性的抑制使细胞免于能量损失,在神经细胞的情况下,预防神经元的不可逆转的去极化,因此,提供神经保护。
由于前述理由,本发明进一步涉及以足以抑制PARP活性的量给予治疗有效量的以上鉴定的化合物的方法,以治疗或预防由于坏死或凋亡导致的细胞损伤或死亡引起的组织损伤,产生不经NMDA毒性介导的神经元活性,产生经NMDA毒性介导的神经元活性,治疗由缺血和再灌注损伤引起的神经组织损伤、神经学障碍和神经组织退化疾病;预防或治疗血管卒中;治疗或预防心血管障碍;治疗其它疾病和/或障碍,诸如与年龄有关的肌肉退化、AIDS和其它免疫衰老疾病、炎症、痛风、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头损伤、炎性肠病(诸如大肠炎和克罗恩氏病)、肌营养不良、骨关节炎、骨质疏松症、慢性和/或急性疼痛(诸如神经病性疼痛)、肾衰竭、视网膜缺血、感染性休克(诸如内毒素休克)和皮肤老化,延长细胞寿命和增殖能力;改变衰老细胞的基因表达;化学敏化和/或放射敏化(缺氧)肿瘤细胞。本发明还涉及治疗动物,尤其是人的疾病或病症,其包括给予所述动物治疗有效量的以上鉴定的化合物。
特别地,本发明涉及治疗、预防或抑制动物神经学障碍的方法,其包括给予所述动物,尤其是人治疗有效量的以上鉴定的化合物。神经学障碍选自物理损伤或病态引起的外周神经病、创伤性脑损伤、对脊髓的物理损伤、与脑损伤有关的中风、病灶缺血、全面缺血、再灌注损伤、脱髓鞘病和与神经变性有关的神经学障碍。
本发明还构思了采用式(I)化合物抑制PARP活性,治疗、预防或抑制由于坏死或凋亡引起的细胞损伤或死亡导致的组织损伤,治疗、预防或抑制动物的神经学障碍。
术语″预防神经变性″包括预防新诊断为患有神经退行性疾病或有面临发展新的变性疾病风险的患者的神经变性和进一步预防已经患有或具有神经退行性疾病的症状的患者的神经变性的能力。
如本文所用的术语″治疗″涵盖对动物尤其是人的疾病和/或病症的任何治疗,并包括:(i)预防可易患但仍未被诊断为已患疾病和/或病症的受试者发生该疾病和/或病症;(ii)抑制该疾病和/或病症,即,停止其发展;(iii)缓解该疾病和/或病症,即,使疾病和/或病症减轻。术语“治疗”优选意指(ii)或(iii)。
如本文所用的术语″放射敏化剂″被定义为以治疗有效量给予动物以增加细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗的分子,优选低分子量分子。可用电离辐射治疗的疾病包括肿瘤疾病、良性和恶性肿瘤和癌细胞。本发明还预期本文未列出的其它疾病的电离辐射治疗。
如本文所用的术语“化学敏化剂”被定义为以治疗有效量给予动物以增加细胞对化学治疗的敏感性和/或促进可用化学治疗剂治疗的疾病的治疗的分子,优选低分子量分子。可用化学疗法治疗的疾病包括肿瘤疾病、良性和恶性肿瘤和癌细胞。本发明还预期本文未列出的其它疾病的化学疗法治疗。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制细胞,包括变形细胞的异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(例如,丧失接触抑制)的细胞生长。这包括直接通过引起癌细胞生长中止、终末分化和/或凋亡和间接通过抑制肿瘤的新血管化这两者来抑制肿瘤生长。
本发明化合物、组合物和方法,特别用于治疗或预防由于坏死或凋亡导致的细胞死亡或损伤所引起的组织损伤。
本发明化合物可为″抗癌药″,该术语还涵盖″抗肿瘤细胞生长药″和″抗肿瘤药″。
本发明还通过给予需要这样治疗的受治者,例如,哺乳动物(更特别是人)有效量的本发明化合物,提供抑制肿瘤生长的方法。
例如,本发明的方法用来治疗癌和癌中的化学敏化和/或放射敏化肿瘤细胞。
可被本发明化合物抑制的肿瘤,包括成人和小儿科恶性肿瘤的实例包括,但不限于,肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(例如,腺癌)、胰腺癌(例如,胰腺癌,诸如,外分泌胰腺癌)、结肠癌(例如,结肠直肠癌,例如,结肠腺癌(colon adenocarcinoma)和结肠腺瘤(colon adenoma))、食道癌、口腔鳞状癌、舌癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴系的造血组织肿瘤(例如,急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(例如,套细胞淋巴瘤)、霍奇金病、骨髓性白血病(例如,急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML))、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、间叶细胞来源的肿瘤、软组织肉瘤、脂肪肉瘤、胃肠道间质性肉、恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、间叶细胞软骨肉瘤、淋巴肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、黑素瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、脑瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、良性皮肤瘤(例如,角化棘皮瘤)、乳癌(例如,晚期乳癌)、肾癌、肾母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌包括晚期疾病和激素难治疗的前列腺癌、睾丸癌、骨肉瘤、头颈癌、表皮癌、多发性骨髓瘤(例如,难治疗的多发性骨髓瘤)、间皮瘤。可用本发明化合物治疗的特定的癌有乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病(AML)。
作为本发明的另一个方面,构思了PARP抑制剂或具有微管蛋白结合性质的式(I)化合物与另一种抗癌药的组合,特别用作更特别地在治疗癌或相关疾病方面的药物。
为治疗以上疾病,本发明化合物可有利地与一种或多种其它药物,更特别地,与癌治疗中的其它抗癌药或辅助药组合使用。抗癌药或辅助药(治疗中的支持药物)的实例包括但不限于:
-铂配位化合物,例如,任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合的顺铂;
-紫杉烷化合物,例如紫杉醇、紫杉醇蛋白束缚粒子(AbraxaneTM)或多西他赛;
-拓扑异构酶I抑制剂,诸如喜树碱化合物,例如伊立替康、SN-38、托泊替康、托泊替康hcl;
-拓扑异构酶II抑制剂,诸如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物,例如,依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷;
-抗肿瘤长春花生物碱,例如,长春碱、长春新碱或长春瑞滨;
-抗肿瘤核苷衍生物,例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、吉西他滨hcl、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨;
-任选与美司钠、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、telozolomide、尿嘧啶组合的烷基化剂,诸如氮芥或亚硝基脲,例如,环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、mephalan(美法仑)、洛莫司汀、六甲密胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺;
-任选与右雷佐生、盐酸多柔比星脂质体注射剂、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、表柔比星hcl、戊柔比星组合的抗肿瘤蒽环霉素衍生物,例如,柔红霉素、多柔比星;
-针对IGF-1受体的分子,例如,鬼臼苦素;
-tetracarcin衍生物,例如安乐米星A;
-抗体,例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉姆单抗、吉姆单抗奥佐米星、西妥昔单抗、培妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿仑珠单抗、依库珠单抗、替伊莫单抗、诺莫单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328;
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成的抑制剂,例如,他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、氟维司群、雷洛昔芬或来曲唑;
-芳香酶抑制剂,诸如,依西美坦、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、睾内酯和伏氯唑;
-分化剂,诸如维甲类,维生素D或视黄酸和维甲酸代谢阻断剂(RAMBA),例如异维甲酸;
-DNA甲基转移酶抑制剂,例如,氮杂胞苷或地西他滨;
-抗叶酸剂,例如premetrexed disodium;
-抗生素,例如,抗霉素D(antinomycin D)、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素;
-抗代谢物,例如,氯法拉滨、氨基蝶呤、阿糖胞苷或甲氨喋呤、氮杂胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤;
-凋亡介导剂和抗血管形成药,诸如,Bcl-2抑制剂,例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚、HA 14-1、TW 37或癸酸;
-微管蛋白-结合剂,例如,风车子抑碱、秋水仙碱或诺考达唑;
-激酶抑制剂(例如,EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂),例如,黄酮吡多、伊马替尼甲磺酸盐、厄洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、索拉非尼、舒尼替尼、舒尼替尼马来酸盐、坦罗莫司;
-法呢基转移酶抑制剂,例如替匹法呢;
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,例如丁酸钠,辛二酰苯胺异羟肟酸(hydroxamide acid)(SAHA)、缩酚酸肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他;
-泛素-蛋白酶体通道抑制剂,例如PS-341、MLN.41或硼替佐米;
-Yondelis;
-端粒酶抑制剂,例如端粒抑素;
-间质金属蛋白酶抑制剂,例如,巴马司他,马立马司他,prinostat或metastat。
-重组白细胞介素,例如阿地白介素,地尼白介素-毒素连接物,干扰素α2a、干扰素α2b、peg干扰素α2b;
-MAPK抑制剂
-维甲类(Retinoids),例如,阿利维A酸、贝沙罗汀、视黄酸;
-三氧化二砷
-天(门)冬酰胺酶
-类固醇,例如丙酸甲雄烷酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂,例如阿巴瑞克、戈舍瑞林醋酸盐、组氨瑞林醋酸盐、亮丙立德醋酸盐
-沙利度胺、来那度胺
-巯嘌呤、米托坦、氨羟二磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、拉布立酶
-BH3模拟物,例如ABT-737
-MEK抑制剂,例如PD98059、AZD6244、CI-1040
-集落刺激因子类似物,例如,非格司亭、培非司亭、沙格司亭;促红细胞生成素或它的类似物(例如,达贝泊汀α);白细胞介素11;奥普瑞白介素;唑来膦酸盐、唑来膦酸;芬太尼;二膦酸盐;帕利夫明。
用于本文的术语“铂配位化合物”指任何肿瘤细胞生长抑制铂配位化合物,它以离子形式提供铂。铂配位化合物有利地以每个疗程1-500mg每平方米(mg/m2)体表面积,例如50-400mg/m2的剂量,特别是对顺铂以约75mg/m2和对卡铂以约300mg/m2的剂量给予。
术语“紫杉烷化合物”指具有紫杉烷环系统和涉及或衍生自某类红豆杉(紫杉)树的萃取物的一类化合物。紫杉烷化合物有利地以每个疗程50-400mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂量,例如75-250mg/m2,特别是对紫杉醇以约175-250mg/m2和对多西他赛以约75-150mg/m2的剂量给予。
术语“拓扑异构酶抑制剂”用来指能改变真核细胞中的DNA拓朴学的酶。它们对于重要的细胞功能和细胞增殖是关键性的。真核细胞中有两类拓朴异构酶,即I型和II型。拓扑异构酶I是具有约100,000分子量的单体酶(monomeric enzyme)。该酶结合至DNA并引起短暂的单链断裂,展开双螺旋线(或使其展开),随后在自DNA链分离前,重新弥合裂口。拓朴异构酶II具有类似的作用机理,它涉及引起DNA链断裂或形成自由基。
术语“喜树碱化合物”用来指涉及或衍生自母体喜树碱化合物的化合物,母体喜树碱化合物是衍生自中国树种喜树和印度树种Nothapodytes foetida的不溶解于水的生物碱。喜树碱化合物有利地按每个疗程以0.1-400mg每平方米(mg/m2)体表面积,例如1-300mg/m2的剂量,特别是对伊立替康以约100-350mg/m2和对托泊替康以约1-2mg/m2的剂量给予。
术语“鬼臼毒素化合物”用来指涉及或衍生自从欧伤牛草根(mandrake)植物萃取的母体鬼臼毒素的化合物。抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地按每个疗程以30-300mg每平方米(mg/m2)体表面积,例如50-250mg/m2的剂量,特别是对依托泊苷以约35-100mg/m2和对替尼泊苷以约50-250mg/m2的剂量给予。
术语“抗肿瘤长春花生物碱”用来指涉及或衍生自长春花植物(Vinca rosea)萃取物的化合物。抗肿瘤长春花生物碱有利地按每个疗程以2-30mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂量,特别是对长春碱以约3-12mg/m2的剂量,对长春新碱以约1-2mg/m2的剂量和对长春瑞滨以约10-30mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤核苷衍生物有利地按每个疗程以200-2500mg每平方米(mg/m2)体表面积,例如700-1500mg/m2的剂量,特别是对5-FU以200-500mg/m2的剂量,对对吉西他滨以约800-1200mg/m2的剂量和卡培他滨以约1000-2500mg/m2给予。
术语“烷基化剂”涵盖具有常见性质的多组化学物,在生理条件下,它们具有对生物学上至关重要的巨大分子诸如DNA提供烷基的能力。在复杂的降解反应后,伴随着大部分更重要的药物,诸如氮芥和亚硝基脲,体内生成活性烷基化部分,其中一部分是酶的。烷基化剂的最重要药理学作用是破坏涉及细胞增殖尤其是DNA合成和细胞分裂的基本机制的那些作用。烷基化剂干扰DNA功能和快速增殖组织中的完整性的能力为它们的治疗应用和它们的许多毒性提供根据。烷基化剂,诸如氮芥或亚硝基脲有利地按每个疗程以100-500mg每平方米(mg/m2)体表面积,例如120-200mg/m2的剂量给予,特别是对环磷酰胺以约100-500mg/m2的剂量,对苯丁酸氮芥以约0.1-0.2mg/kg的剂量,对卡莫司汀以约150-200mg/m2的剂量,和对洛莫司汀以约100-150mg/m2的剂量给予。
术语“抗肿瘤蒽环霉素衍生物”包含得自真菌波赛链霉菌金黄变种(Strep.peuticus var.caesius)的抗生素及其衍生物,其特征在于具有由配糖键连着不常见的糖,柔红糖胺的四环素环结构。抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地按每个疗程以10-75mg每平方米(mg/m2)体表面积,例如15-60mg/m2的剂量,特别是对多柔比星以约40-75mg/m2的剂量,对柔红霉素以约25-45mg/m2的剂量和对伊达比星以约10-15mg/m2的剂量给予。
已经表明,原发乳癌中的人表皮生长因子受体2蛋白(HER 2)的扩增与某些患者的不良临床预后有关。曲妥珠单抗是高度纯化的重组DNA-衍生的人单克隆IgG1κ抗体,它以高亲合力和专一性结合至HER2受体的细胞外结构域。
许多乳癌具有雌激素受体,且这些肿瘤的生长可受雌激素刺激。术语“雌激素受体拮抗剂”和“选择性雌激素受体调节剂”用来指雌二醇结合至雌激素受体(ER)的竞争抑制剂。选择性雌激素受体调节剂,当结合至ER时,介导受体的三维形状的变化,调节其对DNA上的雌激素响应元件(ERE)的结合。
对于绝经后的妇女,循环雌激素的主要来源来自由外周组织中的芳香酶使肾上腺和卵巢雄性激素(雄烯二酮和睾丸激素)转化的雌激素(雌素酮和雌二醇)。经芳香酶抑制或失活使雌激素丧失s对患有激素依赖的乳癌的某些绝经后患者是有效和选择性治疗。
术语“分化剂”涵盖能以各种方式抑制细胞增殖和诱导分化的化合物。已知维生素D和维甲类在调节广泛的各种正常和恶性细胞类型的生长和分化中起主要作用。维甲酸代谢阻断剂(RAMBA’s)通过抑制细胞色素P450介导的视黄酸分解代谢增加内生视黄酸的水平。
在人瘤形成中,DNA甲基化变化是最常见的异常。经选择的基因的启动子内的高度甲基化通常与涉及的基因失活有关。术语“DNA甲基转移酶抑制剂”用来指通过DNA甲基转移酶的药理学抑制和肿瘤抑制基因表达的再活化起作用的化合物。
术语“激酶抑制剂”包括有效的激酶抑制剂,它涉及细胞周期进程和程序化细胞死亡(细胞凋亡)。
术语“法呢基转移酶抑制剂”用来指被设计用于预防Ras和其它细胞内蛋白的法呢基化的化合物。已经表明,它们对恶性细胞增殖和存活起作用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂”用来指这样的化合物,它能与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其活性,更具体指其酶活性。抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性意味着降低组蛋白脱乙酰基酶自组蛋白除去乙酰基的能力。
术语“泛素-蛋白酶体通道的其它抑制剂”用来指抑制蛋白酶体中的细胞蛋白,包括细胞周期调节蛋白的靶向破坏的化合物。
术语“端粒酶抑制剂”指靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物,尤其是抑制端粒酶受体的化合物。
术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于,胶原模拟肽(peptidomimetic)和非模拟肽抑制剂。
本发明化合物可用作″放射敏化剂″和/或“化学敏化剂”。
已知放射敏化剂增加癌细胞对电离辐射的毒性作用的敏感性。在文献中已经提出放射敏化剂作用模式的几种机理,包括:缺氧细胞放射敏化剂(例如,2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)在氧不足下模拟氧,或作为选择,行为像生物还原剂一样;非缺氧细胞放射敏化剂(例如,卤代嘧啶)可作为DNA碱基的类似物和优选结合进癌细胞的DNA,从而促进辐射介导的DNA分子断裂和/或阻止正常的DNA修复机制;和已经对放射敏化剂在治疗疾病中的各种其它可能的作用机理作了假设。
许多癌治疗方案目前采用放射敏化剂结合x-射线辐照。x-射线活化的放射敏化剂的实例包括,但不限于以下:灭滴灵、米索硝唑、去甲米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂和治疗有效的类似物和它们的衍生物。
癌的光动力疗法(PDT)利用可见光作为敏化剂的放射激活剂。光动力放射敏化剂的实例包括以下,但不限于:血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、初卟啉锡、pheoborbide-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁(naphthalocyanines)、酞菁,锌酞菁和治疗有效的类似物和它们的衍生物。
放射敏化剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给予,包括但不限于:促进放射敏化剂结合至靶细胞的化合物;控制治疗剂、营养物和/或氧流至靶细胞的化合物;与或不与额外的辐射一起对肿瘤起作用的化学治疗剂;或治疗癌或其它疾病的其它治疗有效的化合物。可与放射敏化剂组合采用的其它治疗药的实例包括,但不限于:5-氟尿嘧啶、叶酸、5′-氨基-5′脱氧胸苷、氧、卡波金、红细胞灌输、全氟碳(例如,Fluosol 10DA)、2,3-DPG、BW12C、钙通道阻断剂、己酮可可碱、抗血管生成化合物、肼屈嗪和LBSO。可与放射敏化剂组合使用的化学治疗剂的实例包括,但不限于:阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、干扰素(α、β、γ)、白细胞介素2、伊立替康、紫杉醇、托泊替康和治疗有效的类似物和它们的衍生物。
可与治疗有效量的一种或多种其它化合物组合给予的化学敏化剂,包括但不限于:促进化学敏化剂结合到靶细胞的化合物;控制治疗剂、营养物和/或氧流至靶细胞的化合物;对肿瘤起作用的化疗药物或治疗癌或其它疾病的其它治疗有效的化合物。
式(I)化合物也可用来检测或鉴别PARP,且更具体为PARP-1受体或端锚聚合酶受体。为此,式(I)化合物可被标记。所述标记可选自放射性同位素、自旋标记物、抗原标记物、酶标记荧光基团或化学发光基团。
本发明还涉及用于医学治疗,例如抑制肿瘤细胞生长的根据本发明的组合药物。
本发明还涉及抑制肿瘤细胞生长的根据本发明的组合药物。
本发明还涉及抑制病人的肿瘤细胞生长的方法,它包括给予受治者有效量的根据本发明的组合药物。
本发明进一步提供通过给予有效量的根据本发明的组合药物抑制细胞,包括转化细胞的异常生长的方法。
可同时(例如,分开或单一组合物)或以任一顺序相继给予具有微管蛋白结合性质的其它药物和PARP抑制剂。在后一种情况下,将在一个时间段内和以足以确保实现有利或协同效果的量和方式给予两种化合物。应意识到,优选的给药方法和顺序和组合中各组份的各自的剂量和方案将取决于要给予的其它特定的药物和PARP抑制剂、它们的给药途径、被治疗的特定肿瘤和要治疗特定宿主。本领域的那些技术人员采用常规方法和根据本文提出的信息可容易地确定最佳给药方法和顺序和剂量及方案。
本领域的那些技术人员可从下文呈现的试验结果中容易地确定有效量。通常,预期有效量将为0.001mg/kg-100mg/kg体重,尤其是0.005mg/kg-10mg/kg体重。全天以适当的时间间隔按2、3、4或更多个分剂量给予所需剂量是适当的。所述分剂量可配制为单位剂量形式,例如,含有0.05-500mg,尤其是0.1mg-200mg活性成分每单位剂量形式。
如本领域的那些技术人员所熟知的,准确的给药剂量和次数取决于所用的特定式(I)化合物、被治疗的特定疾病、被治疗的疾病的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、疾病程度和总的身体状况以及个体可能摄取的其它药物。而且,显然,根据治疗受治者的响应和/或根据开出本发明化合物处方的医生的评价,有效日剂量可减少或增加。
根据给药方式,药用组合物将优选包含0.05-99%重量,更优选0.1-70%重量,甚至更优选0.1-50%重量的活性成分,和1-99.95%重量,更优选30-99.9%重量,甚至更优选50-99.9%重量的药学上可接受的载体,所有百分比都基于组合物的总重量。
以下实施例说明本发明。
实验部分
下文中,“DMF”被定义为N,N-二甲基甲酰胺,“DCM”被定义为二氯甲烷,“DIPE”被定义为二异丙基醚,“DMSO”被定义为二甲亚砜,“EtOAc”被定义为乙基醋酸盐,“MeOH”被定义为甲醇,“THF”被定义为四氢呋喃。
在具有1个手性中心的某些化合物中,其中立构形成的(stereogenic)碳原子的绝对立体化学构型未经实验确认。在这些情况下,首先被分离的立体化学异构形式被指定为“对映异构体A”和其次被分离的被指定为“对映异构体B”,而不进一步参照实际的立体化学构型。然而,例如,本领域技术人员可采用本领域已知的方法,诸如,X-射线衍射,对“对映异构体A”和“对映异构体B”形式的所述实际立体化学构型进行明确的特征鉴定。以下详细描述分离方法。
A.中间体的制备
实施例A1
于室温下,将4-环己-1-烯基-吗啉(0.0265mol)的DCM(25mL)的溶液逐滴加至1-溴-3-异氰酸基苯(isocyanatobenzene)(0.0252mol)的DCM(30mL)溶液这。于室温下搅拌混合物15小时并蒸发至干,生成11g(91%)中间体1,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
于100℃搅拌中间体1(0.0252mol)的浓硫酸(40mL)溶液30分钟,然后冷却至室温,倾入冰水中并于室温下再次搅拌1小时又30分钟。过滤沉淀,经水、乙醚洗涤并干燥,生成8.4g中间体2。
100℃下,搅拌中间体2(0.0017mol)的96%硫酸(2mL)溶液15分钟,然后小心倾入冰水中,过滤,用水洗涤两次并干燥,生成0.441g(93%)中间体3,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
搅拌并回流中间体3(0.023mol)的磷酰氯(100mL)溶液直到完全溶解,放置10分钟,冷却至室温,于室温下,在剧烈搅拌下,极慢地(经1小时)倾入水中。滤出固体并干燥,生成5.07g(74%)中间体4a,熔点:84℃。
于室温下,将甲醇钠(0.101mol)溶液加至中间体4a(0.0253mol)的甲醇溶液(100mL)中。搅拌并回流所生成的混合物15小时,冷却至室温并倾入水中。混合物经DCM萃取,分离有机层,用水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成6.1g(83%)中间体4。
f)中间体5的制备
在惰性氛围下,先后将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.018mol)、二氯双(三苯膦)-钯(II)(0.0008mol)加至中间体4(0.016mol)的无水甲苯(29mL)溶液中。搅拌混合物并于80℃加热18小时,冷却至室温并经硅藻土过滤。有机层先后经HCl 2M、盐水洗涤,直到pH达到7,干燥(MgSO4),过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:环己烷/EtOAc从95/5至80/20)。收集纯流分,并蒸发溶剂,生成1.3g(31%)中间体5。
于10℃,N2流下,先后将2-甲基-丙-2-醇钾(0.023mol)、MeOH(2.4mL)分批加入对甲苯磺酰基甲基异腈(0.012mol)发DMSO(12mL)溶液中。于10℃下搅拌混合物15分钟。加入中间体5(0.0051mol)的DMSO(1.3mL)溶液。10℃下搅拌混合物1小时15分钟,用DCM和EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:石油醚/EtOAc从90/10至50/50)。收集纯流分,并蒸发溶剂,生成0.923g(38%)中间体6(油)。
于0℃,N2气流下,将氢化钠(60%分散于油中)(0.0005mol)缓慢加至中间体6(0.0003mol)的DMF(1.4mL)溶液。搅拌混合物5分钟。加入溴代甲基-苯(0.0005mol)。于室温下搅拌混合物18小时。再次加入氢化钠(0.0005mol)。搅拌混合物3小时,用饱和氯化铵猝灭,用EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:石油醚/EtOAc从95/5至90/10)。收集纯流分,并蒸发溶剂,生成0.159g(99%)中间体7。
用手性硅胶的超流体层析(柱Chiralpak洗脱液:CO2/EtOH/iPrOH/异丙胺:70/15/15/0.3)将中间体7(0.28g,0.0008mol)分离成其对映异构体。收集纯流分,并蒸发溶剂,得到0.115g(29%)中间体7a(对映异构体A)和0.120g(30%)中间体7b(对映异构体B)。
实施例A2
于0℃,N2流下,将氢化钠(60%分散于油中)(0.0006mol)分批加至中间体6(0.0004mol)的DMF(1.7mL)溶液中。搅拌混合物5分钟。加入3-溴代甲基-苄腈(0.0006mol)。于室温下搅拌混合物18小时。再次加入氢化钠(0.0006mol)。搅拌混合物3小时,用饱和氯化铵猝灭,并用EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:环己烷/EtOAc 80/20)。收集纯流分,并蒸发溶剂,生成0.0963g(52%)中间体8(oil)。
实施例A3
于5℃,N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0011mol)分批加至中间体6(0.0006mol)和1-溴代甲基-3-氟代苯(0.0008mol)的THF(5mL)溶液中。于室温搅拌混合物5小时,倾入冰水中,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤,并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:环己烷/EtOAc 95/5)。收集纯流分,蒸发溶剂,生成0.33g(78%)中间体9。
实施例A4
于80℃搅拌在HCl 3N(2mL)和1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的中间体6(0.0009mol)的混合物4小时,然后冷却至室温,和经10%K2CO3碱化。过滤沉淀,先后用水、乙醚洗涤并干燥,生成0.08g(35%)中间体10。
实施例A5
于5℃,N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0015mol)分批加至中间体6(0.0007mol)和6-溴代甲基吡啶-2-腈(0.0011mol)在THF(5mL)中的混合物中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并蒸发溶剂,生成0.25g中间体11,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
实施例A6
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0011mol)分批加至中间体6(0.00056mol)和1-溴代甲基-3-三氟甲氧基-苯(0.0008mol)的THF(10mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.245g(99%)中间体12。
实施例A7
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0011mol)分批加至中间体6(0.0006mol)和1-溴代甲基-3-甲氧基-苯(0.0008mol)的THF(5mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.215g(99%)中间体13。
实施例A8
中间体14的制备
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0011mol)分批加至中间体6(0.0006mol)和3-氯代甲基-1-甲基-1H-吲唑(0.0008mol)的THF(5mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.15g(65%)中间体14。
实施例A9
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0017mol)分批加至中间体6(0.0006mol)和2-氯代甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.0008mol)的THF(5mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:DCM 100,然后DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2;3-5μm)。收集纯流分,并蒸发溶剂,生成0.114g(49%)中间体15。
实施例A10
中间体16的制备
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0049mol)分批加至中间体6(0.0024mol)和3-溴代甲基-苯甲酸甲酯(0.0036mol)的THF(20mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:环己烷/EtOAc 80/20;15-40μm)。收集纯流分,蒸发溶剂,生成0.392g(39%)中间体16。
实施例A11
于5℃、N2流下,将中间体16(0.0009mol)的无水THF(3mL)溶液加至氢化铝锂(0.0009mol)的无水THF(4mL)溶液中。于5℃下搅拌混合物1小时。先后缓慢加入EtOAc、水。经硅藻土层过滤除去沉淀。滤液经EtOAc萃取。用水洗涤有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.29g(66%)中间体17。
实施例A12
a)中间体18的制备
于5℃下,将亚硫酰氯(0.09mL)逐滴加至中间体17(0.0006mol)的DCM(3mL)溶液中。于5℃下搅拌混合物1小时,然后于室温下搅拌3小时,并蒸发至干,生成0.22g(95%)中间体18,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
b)中间体19的制备
于100℃下,搅拌中间体18(0.0005mol)、异吲哚-1,3-二酮(0.0011mol)和K2CO3(0.0011mol)在DMF(3mL)中的混合物4小时,然后冷却至室温,倾入水中,并用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.32g中间体19,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
c)中间体20的制备
将肼单水合物(0.0019mol)逐滴加至中间体19(0.0006mol)的乙醇(4mL)溶液中。于80℃下搅拌混合物4小时,倾入冷水中,并用EtOAc萃取。有机层经水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经快速硅胶柱层析纯化(洗脱液:DCM/MeOH/NH4OH从98/2/0.2至88/12:1.2;3-5μm)。收集纯流分,并将溶剂蒸发至干。残余物(0.034g)被收集于DCM和乙醚中,生成0.03g(13%)中间体20,熔点:80℃。
实施例A13
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0011mol)分批加至中间体6(0.0006mol)和4-(2-溴-乙氧基)-苄腈(0.0008mol)的THF(5mL)溶液。于室温下彻夜搅拌混合物,倾入冰水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:DCM/环己烷 80/20;3-5μm)。收集纯流分,蒸发溶剂,生成0.12g(52%)中间体21。
实施例A14
于10℃、N2流下,将中间体6(0.0019mol)的1,2-二甲氧基-乙烷(1mL)溶液逐滴加至2-甲基-丙-2-醇钾(0.0022mol)的1,2-二甲氧基-乙烷(3mL)溶液中。于室温下,搅拌溶液1小时。加入二溴甲烷(0.0028mol)。于室温下搅拌混合物2小时,倾入冷水中,并用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.5g(74%)中间体22,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
于140℃下,彻夜搅拌中间体22(0.0014mol)和邻苯二甲酰亚胺,钾衍生物(0.0017mol)在DMF(10mL)中的混合物,倾入冷水中并用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.44g(74%)中间体23,它无需进一步纯化而用于下一反应步骤。
于80℃下,搅拌中间体23(0.001mol)和肼单水合物(0.01mol)在乙醇(10mL)中的混合物3小时,然后冷却至室温,倾入冷水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.3g(98%)中间体24(油)。
于10℃、N2流下,将二碳酸二叔丁酯(0.0011mol)加至中间体24(0.001mol)的THF(14mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冷水中,用DCM萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:DCM 100,然后DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1;3.4μm)。收集纯流分,将溶剂蒸发至干,生成0.197g(47%)中间体25(油)。
e)中间体26的制备
于10℃、N2流下,将氢化钠(0.0006mol)加至中间体25(0.0005mol)的DMF(3mL)溶液中。于室温下搅拌混合物30分钟。加入碘甲烷(0.0005mol)。于室温下搅拌溶液4小时,倾入冷水,用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.14g(71%)中间体26(油)。
于室温下,将三氟乙酸(0.0168mol)加至中间体26(0.0003mol)的DCM(8mL)溶液中。于室温下搅拌混合物4小时,倾入冷水中并经NH4OH碱化并经DCM萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶快速柱层析纯化(洗脱液:从DCM 100至DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1)。收集纯流分,并将溶剂蒸发至干,生成0.07g(71%)中间体27(油)。
于10℃、N2流下,将苯甲酰氯(0.0002mol)加至三乙胺(0.0002mol)和中间体27(0.0001mol)的DCM(1.5mL)溶液中。于10℃下搅拌混合物3小时,倾入冷水中并经DCM萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.074g中间体28。
实施例A15
于10℃、N2流下,将4-溴代甲基-苄腈(0.0002mol)加至中间体27(0.0001mol)和三乙胺(0.0002mol)的DCM(2mL)溶液中。于10℃下,搅拌混合物3小时,然后冷却至室温,倾入冷水中,并经DCM萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.026g(42%)中间体29(油)。
实施例A16
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0011mol)分批加至中间体6(0.00056mol)和1-溴代甲基-3-氯代苯(0.0008mol)的THF(10mL)溶液中。于室温下搅拌混合物5小时,倾入冰水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干,生成0.245g(99%)中间体30。
B.化合物的制备
实施例B1
将HCl 3N(620μL)加至中间体7((0.0003mol)的1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)溶液中。于80℃下搅拌混合物18小时,然后冷却至室温,用NaOH(0.1M)猝灭,用EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:石油醚/EtOAc 50/50)。收集纯流分并蒸发溶剂,生成0.0238g(22%)化合物1。
b)化合物2和3的制备
于80℃下,搅拌中间体7b(0.0004mol)的HCl 3N(3mL)和1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液5小时,然后冷却至室温。过滤沉淀,先后用水、乙醚洗涤,并真空干燥,生成0.09g(78%)化合物3,熔点:250℃;[α]D 20=+89.87(DMF;c=0.375)。
于80℃下,搅拌中间体7a(0.0003mol)的HCl 3N(3mL)和1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液5小时,然后冷却至室温。过滤沉淀,先后用水、乙醚洗涤,并真空干燥,生成0.083g(75%)化合物2,熔点:245℃;[α]D 20=-94.78(DMF;c=0.35)。
实施例B2
将HCl 3N(620μL)加至中间体8(0.0002mol)的1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)溶液中。于80℃下搅拌混合物18小时,然后冷却至室温,经NaOH(0.1M)猝灭,并用EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:环己烷/EtOAc 25/75)。收集纯流分,并蒸发溶剂,生成0.01g(14%)化合物4。
实施例B3
80℃下,搅拌中间体9(0.0006mol)在HCl 3N(2mL)和1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物5小时,然后冷却至室温,过滤,先后用水、乙醚洗涤,并真空干燥。将残余物和滤液混合在一起,然后用EtOAc和K2CO3 10%吸收。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.049g化合物5,熔点:217℃。
b)化合物5a和5b的制备
于80℃下,搅拌中间体9(0.0009mol)的HCl 3N(6mL)和1,4-二氧杂环己烷(6mL)溶液4小时,然后冷却至室温。过滤沉淀,经水和乙醚洗涤,并干燥。残余物被柱层析(洗脱液:MeOH 100)分离成其各对映异构体。收集两种流分,并蒸发溶剂。对映异构体A自乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.102g(32%)化合物5a,熔点226℃;[α]D 20=+90.7(DMF;c=0.34)。对映异构体B自乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.098g(31%)化合物5b,熔点222℃;[α]D 20=-82.09(DMF;c=0.335)。
实施例B4
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0008mol)分批加至中间体10(0.0003mol)和2-(氯代甲基)-4,6-二甲氧基嘧啶(0.0008mol)的THF(5mL)溶液中。于室温下彻夜搅拌混合物,倾入冰水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.056g(43%)化合物6,熔点:193℃。
实施例B5
于80℃搅拌中间体11(0.0006mol)的HCl 3N(3mL)和1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液4小时,然后冷却至室温,经K2CO310%碱化,并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.16g(66%)化合物7,熔点210℃。
实施例B6
于80℃搅拌中间体30(0.0005mol)的HCl 3N(3mL)和1,4-二氧杂环己烷(1.3mL)溶液4小时,然后冷却至室温。过滤沉淀,用水和乙醚洗涤,并真空干燥,生成0.11g(52%)化合物8,熔点:235℃。
实施例B7
于10℃、N2流下,将2-甲基-丙-2-醇钾(0.0016mol)分批加至中间体10(0.0008mol)和2,6-二氯-4-氯甲基-吡啶(0.001mol)的THF(15mL)溶液中。于室温彻夜搅拌混合物,倾入冰水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:DCM/MeOH 98/2;15-40μm)。收集纯流分并蒸发溶剂,生成0.07g(21%)化合物9,熔点:212℃。
实施例B8
于80℃彻夜搅拌中间体12(0.0005mol)的HCl 3N(5mL)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液,然后冷却至室温,倾入冰水中,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.077g(32%)化合物10,熔点:186℃。
实施例B9
于80℃彻夜搅拌中间体13(0.0005mol)的HCl 3N(5mL)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液,然后冷却至室温。过滤沉淀,先后用水、乙醚洗涤,并真空干燥,生成0.127g(61%)化合物11,熔点:209℃。
实施例B10
化合物12的制备
于80℃搅拌中间体14(0.0003mol)的HCl 3N(2mL)和1,4-二氧杂环己烷(2mL)溶液5小时,然后冷却至室温。过滤沉淀,先后用水、乙醚洗涤,并真空干燥,生成0.057g(53%)化合物12,熔点:256℃。
实施例B11
于80℃搅拌中间体15(0.0003mol)的HCl 3N(3mL)和1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液5小时,然后冷却至室温,经K2CO3 10%碱化,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自乙醚中结晶。滤出沉淀并真空干燥,生成0.065g(61%)化合物13,熔点:260℃。
实施例B12
于80℃搅拌中间体16(0.00007mol)的HCl 3N(0.51mL)和1,4-二氧杂环己烷(0.51mL)溶液4小时,然后倾入冷水中,经K2CO310%碱化,并用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物被吸收在DCM和乙醚中。滤出沉淀并干燥,生成0.016g(56%)化合物14,熔点:126℃。
实施例B13
于80℃搅拌中间体17(0.00007mol)的HCl 3N(0.51mL)和1,4-二氧杂环己烷(0.51mL)溶液3小时,然后冷却至室温,经K2CO3 10%碱化,并用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.0025g(9%)化合物15,熔点:131℃。
实施例B14
将肼单水合物(0.0019mol)逐滴加至中间体19(0.0006mol)的乙醇(4mL)溶液中。于80℃搅拌混合物4小时,倾入冷水中并用EtOAc萃取。有机层经水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物经硅胶柱层析(洗脱液:DCM/MeOH/NH4OH从98/2/0.2至88/12/1.2;3.4μm)纯化。收集纯流分,并蒸发溶剂。使残余物吸收在DCM和乙醚中。滤出沉淀并干燥,生成0.0173g(7%)化合物16,熔点:80℃。
实施例B15
于80℃搅拌中间体21(0.0003mol)的HCl 3N(4mL)和1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液4小时,然后冷却至室温,并经K2CO3 10%碱化。过滤沉淀,先后用水、乙醚洗涤,并干燥,生成0.069g(59%)化合物17,熔点:169℃。
实施例B16
于80℃搅拌中间体28(0.0002mol)的HCl 3N(1.7mL)和1,4-二氧杂环己烷(1.7mL)溶液4小时,倾入冷水中并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。残余物自DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥,生成0.032g(44%)化合物18,熔点:248℃。
实施例B17
于80℃搅拌中间体29(0.00007mol)的HCl 3N(1mL)和1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液4小时,倾入冷水,经K2CO3 10%碱化,并用EtOAc萃取。有机层经水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并将溶剂蒸发至干。使残余物吸收在DCM和乙醚中。滤出沉淀并干燥,生成0.025g(87%)化合物19,熔点:254℃。
表F-1列出根据以上实施例中的一个制备的化合物。
表F-1
分析部分
LCMS
LCMS通用程序
如在以下各方法中所述的那样,采用带具有Gilson 215自动取样器和柱的Waters二极管阵列检测器(DAD)的Waters 1512泵,进行HPLC测定。来自柱的流体被分送至MS分光计。根据化合物的类型,电离或为电喷雾或为或APCI(大气压化学电离)。
典型的电喷雾条件采用3.5kV毛细管针压和25V锥电压(conevoltage)。源温度保持在介于120-150℃之间的温度(根据化合物-接-化合物(compound-by-compound)基础,确定准确温度)。
典型的APCI条件采用17μA电晕放电电流和25V锥电压,350℃去溶剂化温度和源温度保持在140-160℃之间的温度(根据化合物-接-化合物基础,确定准确温度)。
如需要,例如在1秒钟内,采用0.1秒的驻留时间,通过从100至650或1000的扫描,获得质谱图。用氮气作喷雾器气体。
LCMS-程序
除了通用程序之外,用Waters Xterra MS 5μ C18柱(4.6x100mm;加防护套),以2ml/min的流速,进行反相HPLC。用两个移动相(移动相A:水和超纯水中的10mM碳酸氢铵;移动相B:乙腈)在3.5分钟内以2ml/min的流速,从95%A到95%B实现梯度条件并保持2分钟。典型地,采用包括2μl至7μl之间的注入体积。
表-2:分析数据-保留时间(Rt,以分钟计)、(MH)+峰。
C.药理学实施例
C.1.PARP-1抑制活性的体外亲近闪烁检测(Scintillation Proximity
Assay,SPA)
用基于SPA技术(GE卫生保健所有)的体外试验,测试本发明化合物。
原则上,试验依靠可靠确定的SPA技术检测生物素化靶蛋白,即组蛋白的聚(ADP-核糖基)化。采用带切口的DNA活化PARP-1酶和[3H]-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸([3H]-NAD+)作为ADP-核糖基供体,介导这种核糖基化。
采用Amersham的生物素化试剂盒使组蛋白(II-A型,供应商:Sigma)生物素化并以等份贮存于-20℃。在PBS中制备100mg/ml SPA聚(乙烯基甲苯)(PVT)珠(供应商:Amersham)的储备液。通过将[3H]-NAD+(0.1mCi/ml,供应商:Perkin Elmer)加至孵化缓冲液(50mMTris/HCl,pH 8;0.2mM DTT;4mM MgCl2)中制备61.6nM[3H]-NAD+储备液。制备4mM NAD+(供应商:Sigma)溶液。人PARP-1酶得自Trevigen。生物素化组蛋白和PVT-SPA珠混合,并在室温下预孵化30分钟。使PARP-1酶(浓度为产品批号依赖的)与带切口的DNA混合,于4℃下预孵化混合物30分钟。使等份的这种组蛋白/PVT-SPA珠溶液与PARP-1酶/DNA溶液混合,按每孔75μl这种混合物与DMSO中的1μl化合物和25μl[3H]-NAD+一起加入96-孔微量滴定板中。孵化混合物中的最终浓度为2μg/ml的生物素化组蛋白,2mg/ml的PVT-SPA珠,0.25μg/ml的带切口的DNA和0.1-0.2μg/ml之间的PARP-1酶。于室温下孵化混合物20分钟后,通过加入水中的100μl 4mM NAD+(最终浓度2mM)终止反应,并混合各培养板。通过离心(10min,800rpm)沉淀珠粒,将培养板转移至TopCountNXTTM(Packard)进行闪烁计数,以每分钟数量(cpm)表示各值。对于各实验,平行进行对照物(含有PARP-1酶和DMSO,无化合物)、空白孵化(含有DMSO但无PARP-1酶,无DNA或化合物)和试样(含有溶解于DMSO的PARP-1酶、DNA和化合物)实验。使所有测试化合物溶解并最终进一步稀释于DMSO中。制作剂量-响应曲线,其中以介于10-5M和3x10-9M之间的浓度测试化合物。在各试验中,从对照物和试样值中减去空白值。对照试样代表最高的PARP-1酶活性。对于各试样,cpm量被表示为对照物的平均cpm值的百分比。适当时,采用线性插值法,计算正好在50%水平上下的各实验点之间的IC50-值(降低PARP-1酶活性至对照物的50%所需的药物浓度)。其中,测试化合物的作用被表示为pIC50(IC50-值的负对数值)。作为参考化合物,4-氨基-1,8-萘酰亚胺(naphthalimide)被包含在内,以验证SPA试验。各种浓度下测试化合物表现出抑制活性(参见表-2)。
C.2.TANK-2抑制活性的体外亲近闪烁检测(SPA)
根据SPA技术,用Ni Flash plates(96或384孔快速测定板),经体外试验测试本发明化合物。
原则上,本试验根据SPA技术,采用[3H]-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸([3H]-NAD+)作为ADP-核糖基供体,检测TANK-2蛋白的自-聚(ADP-核糖基)化。
用试验缓冲溶液(60mM Tris/HCl,pH 7.4;0.9mM DTT;6mM MgCl2)制备100nM[3H]-NAD+/NAD(0.1mCi/ml,供应商:Perkin Elmer)和25μM NAD(Sigma)储备液。如EP1238063中所述制备TANK-2酶。按每孔60μl试验缓冲液,与DMSO中的1μl化合物、20μl[3H]-NAD+/-NAD和20μl TANK-2酶(最终浓度8μg/ml)一起,加入96-孔Ni-涂布的快速测定板(flash plate)(Perkin Elmer)中。于室温下孵化混合物120分钟后,通过加入60μl终止液(6ml H2O中的42.6mgNAD)终止反应。培养板用板封闭剂(plate sealer)覆盖并置于TopCountNXTTM(Packard)中闪烁计数。以每分钟数量(cpm)表示各值。对于各实验,平行进行对照物(含有TANK-2酶和DMSO,无化合物)、空白孵化(含有DMSO但无TANK-2酶或化合物)和试样(含有溶解于DMSO的TANK-2酶和化合物)实验。使经测试所有化合物溶解并最终稀释于DMSO中。在第一种情况下,测试10-5M浓度下的化合物。当化合物在10-5M下表现出活性时,制作剂量-响应曲线,其中在10-5M至3x10-8M之间的浓度下测试化合物。在各试验中,从对照物和试样值中减去空白值。对照试样代表最高的TANK-2酶活性。对于各试样,cpm量被表示为对照物的平均cpm值的百分比。适当时,采用线性插值法,计算正好在50%水平上下的各实验点之间的IC50-值(降低TANK-2酶活性至对照物的50%所需的药物浓度)。其中,测试化合物的作用被表示为pIC50(IC50-值的负对数值)。作为参考化合物,3-氨基苯甲酰胺和4-氨基-1,8-萘酰亚胺被包含在内,以验证SPA试验。本文描述采用96-孔培养板的试验。在采用384-孔培养板的试验中,采用相同的最终浓度并改变体积。如果可得到96-孔培养板结果,就将这些结果结合至表-2中,否则就展示384-孔培养板试验的结果。
实施例C.4抗增殖活性的检测
在补充有2mM L-谷氨酰胺、50μg/ml庆大霉素和10%热失活胎牛血清的McCoy’s 5A培养基中培养得自ATCC的人结肠癌HCT116细胞。
在补充有1mM丙酮酸钠、1.5g/L碳酸氢钠、50μg/ml庆大霉素、不重要氨基酸和10%胎牛血清的HAM’S F12培养基中培养得自ATCC的人前列腺癌PC-3细胞。
在Alamar Blue试验中采用的试剂
刃天青购自Aldrich(产品编号199303)。亚铁氰化钾、铁氰化钾、KH2PO4和K2HPO4购自Sigma(产品编号分别为P9387、P8131、P5655和P8281)。
如下制备磷酸钾缓冲液0.1M(PPB):使2.72克KH2PO4和13.86克K2HPO4溶解于500ml milli-Q H2O,调节pH至pH 7.4,用milli-Q H2O使体积达到1升;无菌过滤缓冲液并于室温下贮存。通过使45mg刃天青溶解于15ml PBS中,新鲜制备刃天青储备液(PPB-A)。通过使0.987克铁氰化钾溶解于100ml PPB中制备30mM铁氰化钾(PPB-B)。通过使1.266克亚铁氰化钾溶解于100ml PPB中制备30mM亚铁氰化钾(PPB-C)。
通过混合等体积的各溶液,制备PPB-A、PPB-B和PPB-C的混合物。使所述混合物在PPB中稀释20倍(体积比)并过滤灭菌,制备刃天青工作溶液(本文称为“Alamar Blue”溶液);Alamar Blue溶液可于4℃下保存最多2周。
Alamar Blue试验程序
对于在384孔培养板中的实验,以4.5x103个细胞/ml的密度将细胞接种于黑色带透明底的Falcon 384-孔培养板(Life Technologies,Merelbeke,Belgium)的45μl培养基中。使细胞贴附塑料壁24小时。测试化合物经预稀释(1/50培养基中),将5μl预稀释化合物加至各孔。接着4天孵化,将10μl Alamar Blue溶液加至各孔中,于37℃下进一步培养细胞4小时(HCT116)或24小时(PC-3)。用荧光板读数计(Fluorskan,Labsystems,540nm激发和590nm发射)测量各孔的荧光强度。
抗增殖活性被计算为在经处理的相对于对照物(未处理细胞)条件中的残余存活细胞的百分比。在实验中,各实验条件的结果是3个重复实验孔的平均值。适当时,重复实验,以确定完整的浓度-响应曲线。适当时,对分级数据采用概率分析计算IC50-值(减少细胞生长至对照物的50%所需药物的浓度)(Finney,D.J.,概率分析,2版.10章,分级响应,剑桥大学出版社,剑桥1962)。本文中测试化合物的作用表示为pIC50(IC50值的负对数值)(参见表3)。
实施例C.5聚合试验
微管蛋白聚合试验是根据Bonne,D.等(J.Biol.Chem.,1985,260:2819-25)最初描述的试验修改。试验试剂盒购自Cytoskeleton,Inc.(目录编号BK011)和按供应商所描述的作如下修改进行试验。试验在384-孔黑色浅孔微孔板(Proxiplate)(Perkin Elmer)中进行,并相应地改变体积。以10μl最终体积进行反应。将化合物加至冰上的96孔PP培养板(Corning)中的25μl反应混合物中,并将10μl该混合物分散进在Fluoroskan Ascent微孔板读数器(Thermo Scientific)中预热至37℃的384-孔浅孔微孔板的复制品中。1小时内每分钱进行荧光测量。确定各孔的最大斜率(经4个连续点线性回归),将聚合计算为无化合物时观察到的聚合的百分比。先后在20μM、5μM浓度下测量化合物,作为无化合物下所观察到的聚合的比较,在20μM时它们表现出超过50%的抑制。如以下那样按确定的分数将结果记录于表F-2中:20μM下表现出0-50%抑制的化合物记1分;5μM下,表现出超过50%抑制的化合物记3分。2分化合物定义为20μM下表现出超过50%抑制和5μM下低于50%抑制的化合物。
实施例C.6 Eb1 Comet(微管破坏)试验
采用直接的萤光免疫检验法,Eb1 Comet试验依靠在聚合微管(Mimori-Kiyosue,2000)的正端检测Eb1蛋白。经解聚或稳定破坏微管动力学导致使Eb1自生长微管端离开原位,从含有胞浆集合体(cytoplasmic foci)的Eb1的消失观察到这点。
简单说来,如供应商(ATCC)所推荐的那样,得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)的人前列腺癌PC3细胞在96-孔培养板(Greiner,cat.no.655090)中的HAM s F12培养基生长。于37℃下,用溶解于DMSO(0.6%最终DMSO浓度)的化合物处理细胞1小时。再通过抽吸移去培养基,加入冷(-20℃)甲醇固定细胞。于-20℃培养15分钟后,用含有0.5% Triton X-100的DPBS(Gibco)洗涤细胞两次。将鼠Eb1抗体(BD Transduction Laboratories,目录号610534)加至细胞(1/250稀释于含有1%BSA的DPBS中)和于室温下培养过夜。随后移去抗体,并用DPBS、0.5% Triton X-100洗涤细胞两次。于37℃下,加入以1/500稀释于DPBS、1%BSA中的结合至Alexa 488荧光染料(Molecular Probes)的次代山羊抗鼠抗体并培养1小时。用DPBS,0.5%Triton X-100洗涤细胞两次,再加入含有0.5%Triton X-100和1/5000Hoechst 33342的DPBS(Molecular Probes)。采用使用20倍物镜的IN Cell Analyser 1000(细胞分析仪1000)(Amersham Biosciences),进行基于Eb1集合体观察的显微镜方法。根据Eb1集合体的消失从视觉上确定化合物依赖的微管破坏。最低活性浓度(LAC)被确定为至少50%的经处理细胞中缺乏Eb1集合体时的浓度。
本文中,经测试化合物的作用被表示为pLAC(LAC值的负对数值)(参见表3)。
表-3
D.组合物实施例:薄膜包衣片剂
将100g式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合,此后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基-吡咯烷酮的约200ml的水溶液湿润。过筛湿润的粉状混合物,干燥并再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部充分混合并压制成片剂,得到10.000片片剂,各包含10mg式(I)化合物。
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。再加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1,2,3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前者,然后加入2.5g十八酸镁、5g聚乙烯基-吡咯烷酮和30ml浓颜色混悬液,全部匀化。用这样得到的混合物在包衣装置中对片芯包衣。
Claims (12)
1.一种式(I)化合物,
包含其立体化学异构形式;
其中
Y是CH2或CH2-CH2;
R1是芳基或Het;
其中芳基是苯基或萘基;
其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基;
芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基团桥接(即,形成二-或三环部分)
-O-CH2-CH2-O- (a-1),
-CH2-O-CH2-O- (a-2),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-3),
-O-CH2-CH2-NR8- (a-4),
-O-CR8 2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2- (a-6),
-CH2-N-CH2-CH2- (a-7),
-(CH2)3- (a-8),或
-(CH2)4- (a-9);
各个芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代:卤代、氰基、硝基、羟基羰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6链烯基羰基、肟、C1-6烷基肟、偕胺肟、-C≡C-CH2O-CH3、-C≡C-CH2N(CH3)2、-C≡C-Si(CH3)3、羟基C1-6烷基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、氰基C1-6烷基、氰基C2-6链烯基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C2-6链烯基、C1-6烷基磺酰基C2-6炔基、-PO(OC1-6烷基)2、-B(OH)2、-S-CH3、SF5、C1-6烷基磺酰基、-NR8R9、-C1-6烷基NR8R9、-OR8、-C1-6烷基OR8、-CONR8R9、哌啶基C1-6烷基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C2-6炔基、C1-6烷基咪唑基C2-6炔基、氰基吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C2-6链烯基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基、三卤代C1-6烷基苯基、甲基吡唑基、卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基;或
R1是下式的基团
其中X1是CH2、NH或N-CH3;
其中X2是CH2、C=O、O、NH或N-CH3;
其中R10是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基、其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;或
R1是下式的基团
其中X3是CH或N;
R2是甲基、乙基、丙基或C3-6环烷基;
各R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基;或R3和R4与它们所连接的碳原子结合在一起,形成环丙基环或式C(=O)的基团;
各R5和R6独立选自氢、卤代、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、-OCH2CH2NR8R9、-CH2OCH2CH2NR8R9、-OCH2CH2CH2NR8R9;
R7是氢、甲基或氟代;
各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷基、(二C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基C1-6烷基、吗啉基羰基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、硫代码啉基C1-6烷基、C3-6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基或C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基;
其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
2.权利要求1中要求的化合物,其中
Y是CH2-CH2;芳基是苯基;Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基;各芳基或Het可被各自独立选自卤代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、-C1-6烷基NR8R9或-OR8的1或2个取代基取代;X1是CH2或N-CH3;X2是CH2、C=O或O;R10是可被氰基取代的苯基;R2是甲基;R3和R4是氢;R5和R6是氢;R7是氢;和各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基或三卤代C1-6烷基。
3.权利要求1或2的任一项要求的化合物,其中
Y是CH2-CH2;R1是苯基、吡啶基或嘧啶基;各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、氰基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;X1是CH2;X2是O;R10是被氰基取代的苯基;R2是甲基;R3和R4是氢;R5和R6是氢;和R7是氢。
5.权利要求1-4的任一项要求的化合物,其用作药物。
6.一种药用组合物,其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-4的任一项要求的化合物。
7.一种制备权利要求6中要求的药用组合物的方法,其中药学上可接受的载体与权利要求1-4的任一项要求的化合物密切混合。
8.权利要求1-4的任一项要求的化合物在制备用于治疗PARP或微管蛋白聚合介异的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-4的任一项要求的化合物与另一种抗癌药的组合药物。
10.一种制备权利要求1中要求的化合物的方法,其特征在于
a)使式(II)中间体与适当的试剂在反应-惰性溶剂中反应,形成式(I)化合物
各变量如权利要求1中所定义;
b)在合适的溶剂中,在式(IV)中间体的存在下,其中Halo是氯代或溴代,向式(III)中间体中加入过量的碱,
各变量如权利要求1中所定义;
或者,如果需要,使式(I)化合物进行以下本领域已知的互相转化,并且进一步地,如果需要,经酸处理使式(I)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐,或者经碱处理转化为药学上可接受的碱加成盐,或者相反地,经碱处理使酸加成盐形式转化为游离碱,或者经酸处理使碱加成盐转化为游离酸;并且如果需要,制备其立体化学异构形式或N-氧化物形式。
11.一种式(II)化合物
包含其立体化学异构形式;
其中
Y是CH2或CH2-CH2;
R1是芳基或Het;
其中芳基是苯基或萘基;
其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基;
芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基桥接(即,形成二-或三环部分)
-O-CH2-CH2-O- (a-1),
-CH2-O-CH2-O- (a-2),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-3),
-O-CH2-CH2-NR8- (a-4),
-O-CR8 2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2- (a-6),
-CH2-N-CH2-CH2- (a-7),
-(CH2)3- (a-8),或
-(CH2)4- (a-9);
各芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被各自独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代:卤代、氰基、硝基、羟基羰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6链烯基、羰基、肟、C1-6烷基肟、偕胺肟、-C≡C-CH2O-CH3、-C≡C-CH2N(CH3)2、-C≡C-Si(CH3)3、羟基C1-6烷基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、氰基C1-6烷基、氰基C2-6链烯基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C2-6链烯基、C1-6烷基磺酰基C2-6炔基、-PO(OC1-6烷基)2、-B(OH)2、-S-CH3、SF5、C1-6烷基磺酰基、-NR8R9、-C1-6烷基-NR8R9、-OR8、-C1-6烷基OR8、-CONR8R9、哌啶基C1-6烷基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C2-6炔基、C1-6烷基-咪唑基C2-6炔基、氰基吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C2-6链烯基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基、三卤代C1-6烷基苯基、甲基吡唑基、卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基;或者
R1是下式的基团
其中X1是CH2、NH或N-CH3;
其中X2是CH2、C=O、O、NH或N-CH3;
其中R10是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基,其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2个取代基取代;或者
R1是下式的基团
其中X3是CH或N;
R2是甲基、乙基、丙基或C3-6环烷基;
各R3和R4独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基;或R3和R4与它们所连接的碳原子结合在一起,形成环丙基环或式C(=O)基团;
各R5和R6独立选自氢、卤代、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、-OCH2CH2NR8R9、-CH2OCH2CH2NR8R9、-OCH2CH2CH2NR8R9;
R7是氢、甲基或氟代;
各R8和R9独立选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、苯基C1-6烷基、(二C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基C1-6烷基、吗啉基羰基、哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、硫代码啉基C1-6烷基、C3-6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基或C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基;
其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
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