CN109761902A - 6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109761902A CN109761902A CN201811327097.1A CN201811327097A CN109761902A CN 109761902 A CN109761902 A CN 109761902A CN 201811327097 A CN201811327097 A CN 201811327097A CN 109761902 A CN109761902 A CN 109761902A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- substituted
- phenyl
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于化学领域，具体涉及6‑菲啶酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种6‑菲啶酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示。此外，本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。本发明提供的6‑菲啶酮衍生物具有抑制TOPK的作用。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别涉及6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤因其较高的发病率和致死率已经成为威胁人类健康的一类重大疾病。结肠癌更是最常见恶性肿瘤之一，其致死率也居于癌症死因前列。据2016年美国癌症统计数据显示，预计在1,685,210例增加的肿瘤患者中，结肠癌的病例占8％。而结肠癌致死的一大主要原因则是其转移性，向人体重要器官的转移，使得结肠癌成为致死的一大杀手。因此，克服癌症除了抑制肿瘤的增殖以外，对其转移及浸润的干扰也是非常重要的一个方面。
对于肿瘤的治疗除了传统的手术治疗、放疗以及化疗以外，新兴发展的癌症治疗方式主要还包括靶向治疗、免疫疗法以及基因治疗等。靶向治疗从90年代后期开始在治疗某些类型癌症上得到明显的效果，与化疗一样可以有效治疗癌症，但是副作用与化疗相较之下减少许多。在目前也是一个非常热门的研究领域。蛋白激酶因其在细胞的信号转导中起到及其广泛的作用因此作为一类重要的靶点，在肿瘤的靶向治疗中发挥作用。TOPK(又名PBK,即PDZ连接激酶及淋巴因子激活的杀伤性T淋巴细胞源性蛋白激酶)是一种新的丝/苏氨酸蛋白激酶，是MAPKK(丝裂原活化蛋白激酶激酶)家族的成员，属于RAS/RAF/MEK/ERK信号通路。TOPK能够通过对下游p38 MAPK或JNK等的激活或者与ERK2的正反馈调节环以及对组蛋白H3的磷酸化修饰调节细胞有丝分裂和增殖，并通过调节基质金属蛋白酶等促进癌细胞的浸润和转化。目前，已经发现在白血病、淋巴瘤、乳腺癌，结直肠癌，脑胶质瘤、肺癌等多种肿瘤中有TOPK的过表达，这使得TOPK成为治疗肿瘤的潜在靶点。
但目前为止针对TOPK的小分子抑制剂还未有进入临床研究的报道，而处于临床前的报道也还较少，因此本发明研究了一系列TOPK小分子抑制剂，有望在肿瘤治疗中发挥举足轻重的意义。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供6-菲啶酮衍生物，结构式如式Ⅰ所示：
其中，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、羟基取代的C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、3～8元杂环烷基、取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10杂芳基；3～8元杂环烷基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；5～10杂芳基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；
所述取代C5～C10芳基或5～10杂芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、C1～C8烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C8烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C8烷基，或者R13与R14组合形成C3～C8环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C8烷基，所述取代C1～C8烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C8烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C8烷基；m、n＝0～4。
作为本发明优选的技术方案，上述6-菲啶酮衍生物中，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、羟基取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～6元杂环烷基、 取代或未取代的C5～C8芳基或取代或未取代的5～8杂芳基；3～6元杂环烷基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；5～8杂芳基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；
所述取代C5～C8芳基或5～8杂芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C5～C8芳基；所述取代C5～C8芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
进一步优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C5～C8芳基；所述取代C5～C8芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
再进一步优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C5～C6芳基；所述取代C5～C6芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
更进一步优选的，上述上述6-菲啶酮衍生物中，R1～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
进一步优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
再进一步优选的，R3为R1、R2、R4～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
最优选的，R3为R4为取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、
R9～R10独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、-F、Cl、-Br、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
作为本发明的优选技术方案，当R3为结构式如式Ⅱ所示：
其中，上述6-菲啶酮衍生物中，R1、R2、R4～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1、R2、R4～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
最优选的，R4为取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、
R9～R10独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、-F、Cl、-Br、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；n＝0～2。
作为本发明的优选技术方案，当R3为R4为苯基时，苯基对位的取代基为R15为时，n为0时，R9为H时，结构式ⅢA如下：
其中，R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2。
优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2。
最优选的，R20～R23独立的-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、
R10为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基。
作为本发明的优选技术方案，当R3为R4为苯基时，苯基对位的取代基为R15为时，n为1时，R9为H时，结构式ⅢB如下：
其中，R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2。
优选的，上述6-菲啶酮衍生物中，R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2。
最优选的，R20～R23独立的-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、
R10为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基。
作为本发明优选的技术方案，上述6-菲啶酮衍生物，结构式如下：
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述6-菲啶酮衍生物的制备方法。
制备ⅢA/B的路线如下：
上述6-菲啶酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)R1-1与1.1当量的二碳酸二叔丁酯(BOC2O)反应生成R1-2；
2)R1-2与联硼酸频那醇酯在催化剂PdCl2(dppf)和无水醋酸钾作用下生成R1，所述反应的溶剂为二氧六环或乙二醇二甲醚；所述反应的温度为80～90℃；所述R1-2与醋酸钾和催化剂用量摩尔比范围为1:2:0.02～1:3:0.05；
3)R1在高碘酸钠和醋酸铵作用下水解为硼酸R1A，其中R1与高碘酸钠和醋酸铵的用量摩尔比为1:3:2；所述反应的溶剂为丙酮/水2:1；所述反应的温度为35～45℃；
4)R2-1在三氟醋酸酐和二溴海因(DBDMH)作用下生成R2-2；其中R2-1与三氟醋酸酐和DBDMH的比例为1:1.1:0.5；反应温度为0～5℃；反应溶剂为二氯甲烷；R2-1须与三氟醋酸酐充分作用后再加入甲磺酸做辅助溶剂(体积为二氯甲烷的1/7～1/8)，随后加入DBDMH；
5)R2-2在氢氧化锂作用下水解脱除保护基三氟乙酰基，随后直接在反应液中滴加BOC2O生成R2-3；所述反应的溶剂为乙醇：水1:2～5:1；所述反应的温度为15～30℃；所述R2-2与碱氢氧化锂的摩尔比为1:1～1:5；所述R2-2与BOC2O的摩尔比为1:0.8～1:1；
6)R2、R2A的合成分别参见R1和R1A；
7)R3-1在硼烷四氢呋喃溶液中还原为R3-2；其中硼烷与R3-1的比列为3：1～5：1；温度为15～30℃；所述反应溶剂为四氢呋喃；
8)R3-3，R3和R3A的合成分别参见R1-2，R1和R1A；
9)R4-1与乙醇胺在三乙胺为碱的条件下反应生成R4-2，其中R4-1与乙醇胺用量摩尔比为1:1.1～1:3,R4-1和三乙胺的用量摩尔比为1:1.5～1:5；所述反应的溶剂为四氢呋喃；所述反应的温度为0～35℃；
10)R4和R4A的合成参见R1和R1A。
11)A在催化量DMF作用下在SOCl2中回流，生成酰氯，随后与B作用生成C；所述反应的溶剂为二氯甲烷；所述反应的温度为0～30℃；所述A与B的摩尔比为1:1；
12)C在二氯甲烷和催化量的DMAP存在下与BOC2O反应生成D；所述C与DMAP的摩尔比为1:0.02～1:0.05；所述C与BOC2O的摩尔比为1:1.1～1:1.5；所述反应的温度为10～30℃；
13)D在催化剂双(三叔丁基磷)钯和碱无水醋酸钾作用下自身环化生成E；所述反应的温度为120～160℃；所述D与催化剂的摩尔比为1:0.03～1:0.06；所述D与碱的摩尔比为1:3～1:5；所述反应的溶剂为二甲基乙酰胺；
14)E在NBS作用下生成F；所述E与NBS的摩尔比为1:1～1:1.5；所述反应溶剂为二氯甲烷和醋酸，比列为1:1；所述反应温度为10～30℃；
15)F与R1A～R3A在催化剂PdCl2(dppf)和碱作用下经Suzuki偶联反应生成G；所述F与R1A～R3A的摩尔比为1:1.1～1:1.4；所述F与PdCl2(dppf)的摩尔比为1:0.02～1:0.05；所述碱为碳酸氢钠或碳酸钠，与F的摩尔比为2:1～5:1；所述反应溶剂为二氧六环/水或乙二醇二甲醚/水或DMF/水，水用量为有机溶剂的十分之一到二十分之一；所述反应温度为70～100℃；
16)G在酸性条件下脱除保护生成H；所述酸为氯化氢或三氟醋酸；所述溶剂为二氧六环，乙酸乙酯或甲醇；所述反应温度为0～30℃；
17)H在三溴化硼作用下生成I；所述H与三溴化硼摩尔比为1：5～1:20；所述溶剂为二氯甲烷；所述反应温度为0～30℃；
18)I经还原胺化与多聚甲醛作用生成J；所述还原剂为NaBH3CN，用量为1.2～3当量；所述反应温度为0～30℃；所述反应溶剂为甲醇；所述多聚甲醛为2～5当量；其中Ra、Rb、Rc为相应环上的取代基；
其中，Ra(即R5～R8)、Rb(即R1～R4)独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、羟基取代的C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、3～8元杂环烷基、取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10杂芳基；3～8元杂环烷基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；5～10杂芳基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；
所述取代C5～C10芳基或5～10杂芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、C1～C8烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C8烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C8烷基，或者R13与R14组合形成C3～C8环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C8烷基，所述取代C1～C8烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C8烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C8烷基；m、n＝0～4。
其它化合物的合成方法与上述化合物的合成方法相同，只是将原料替换为相应原料即可。
本发明还提供了上述式Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB所示的6-菲啶酮衍生物包括其互变异构体、立体异构体及其所有比例的混合物，还包括其同位素取代的化合物6-菲啶酮衍生物。
本发明还提供了上述式Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB所示的6-菲啶酮衍生物在药学上可接受的盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明还提供了上述式Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB所示的6-菲啶酮衍生物药学上可接受的水合物。术语“水合物”表示进一步通过非共价分子间作用力结合化学计量或非化学计量的水的化合物。
药物组合物，是以式Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB所示的6-菲啶酮衍生物及其盐或水合物为活性成分，添加药学上可接受的载体组成。
本发明还提供上述式Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB所示的6-菲啶酮衍生物、盐、水合物或其药物组合物作为TOPK抑制剂的用途。
本发明还提供上述式Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB所示的6-菲啶酮衍生物、盐、水合物或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
上述用途中，所述的肿瘤为胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、黑素瘤或胰腺癌。
本发明的6-菲啶酮衍生物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有良好的抑制TOPK活性，为抗肿瘤和自身免疫性疾病的药物开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1化合物AC009对人结肠癌细胞的克隆形成抑制实验；
图2化合物AC005对人结肠癌细胞的克隆形成抑制实验；
图3化合物AC009对结肠癌细胞株HCT116、HCT-15和SW620的TOPK及其相关通路蛋白表达量的影响；细胞分别用50nM和100nM的化合物AC009处理48h，然后检测相关蛋白的水平；
图4化合物AC005对细胞株HCT116、SW480、DLD-1的细胞周期的影响；HCT116、SW480细胞分别用50nM，100nM和200nM的化合物AC005处理48h，DLD-1细胞分别用150nM，300nM和600nM的化合物AC005处理48h，然后通过流式细胞术检测细胞周期的变化；
图5化合物AC005对细胞株HCT116、SW480、DLD-1的细胞凋亡的影响；HCT116、SW480细胞分别用50nM，100nM和200nM的化合物AC005处理48h，DLD-1细胞分别用150nM，300nM和600nM的化合物AC005处理48h，然后通过流式细胞术检测对细胞凋亡的影响；CTL代表DMSO处理组。
具体实施方式
实施例1制备(R)-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)硼酸
步骤1：制备(R)-4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)溴苯
将(R)-1-(4-溴苯)乙胺(5.1g，25.72mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，室温下滴加BOC2O(5.6g，25.72mmol)的20mL二氯甲烷溶液，滴加完毕室温搅拌过夜。反应液浓缩脱除溶剂，得到白色固体，固体用正己烷洗涤，真空干燥，得白色固体物(R)-4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)溴苯7.3g，收率94.5％。
步骤2：制备(R)-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)硼酸频那醇酯
将(R)-4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)溴苯(4g,13.3mmol)置于25mL二氧六环溶液中，加入KOAc(2.7g，26.7mmol)、联硼酸频那醇酯(4g,15.34mmol),PdCl2(dppf)(500mg,0.67mmol)，在90℃下反应过夜。反应液浓缩，用含20％乙酸乙酯的石油醚溶解，溶液呈棕色，在玻砂漏斗中填充约20克300目硅胶，将反应溶液经硅胶柱过滤除去深色杂质，滤饼用同样比例的溶剂洗涤，得到浅黄色溶液，减压脱除溶剂，得到橙色油状物7.8克，收率>100％。
步骤3：制备(R)-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)硼酸：
将上述7.8克油状物溶解于130mL丙酮和65mL水中，加入醋酸铵(3.4g,44mmol)、NaIO4(14.1g,66mmol)，于40℃反应5小时。反应液过滤，滤液用丙酮洗涤，滤饼弃去；滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压脱除熔剂后得到白色固体，固体用石油醚洗涤，得到终产物3.0g，收率84.9％两步收率)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),4.67-4.51(m,1H),1.36(s,9H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS:m/z 210.2(M-56+1).
实施例2制备(R)-4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)丙基-2-)苯基硼酸
步骤1：制备(R)-N-(2-(4-溴苯基)丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将三氟醋酸酐(82mmol,11.4mL)加入73mL二氯甲烷中，冷却到0℃，滴加(R)-2-苯基-1-丙胺(10g,74mmol)的20mL二氯甲烷溶液，滴加完毕室温搅拌1.5小时。再次将反应液冷却到0℃，加入甲磺酸12mL，然后一次性加入二溴海因(10.6g,36.9mmol)，反应液室温搅拌过夜；然后浓缩至干，粗品直接用于下一步反应。
步骤2：制备(R)-N-Boc-2-(4-溴苯基)-1-丙胺
用甲醇/水溶解(10mL/20mL)步骤1的浓缩物,加入氢氧化锂一水合物调PH至7，然后加入氢氧化锂一水合物(3.72g,88.6mmol)，室温搅拌反应1小时；然后加入BOC2O(16g,73.4mmol)，搅拌反应2小时。反应液用水和二氯甲烷稀释，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到黄色油状物20.5g，收率88.5％。
步骤3：制备(R)-4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)丙基-2-)苯基硼酸频那醇酯
同实施列1步骤2。收率>100％。
步骤4：(R)-4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)丙基-2-)苯基硼酸的制备
同实施列1步骤3。产物为白色固体，收率49.2％(两步收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.08-3.01(m,2H),2.87-2.82(m,1H),1.35(s,9H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS:m/z 224.1(M-56+1).实施例3制备4-(1-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)环丙基)苯基硼酸
步骤1：制备(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺
1-(4-溴苯基)环丙腈(4.45g,20mmol)加入100mL1M硼烷四氢呋喃溶液中，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩至干，慢慢滴加50mL甲醇，然后滴加1N HCl至pH＝1；于65℃加热，期间不断不加1N HCl控制PH<2，待pH恒定在1左右后于65℃加热2小时；然后用饱和NaHCO3调PH＝9-10；减压脱除溶剂，得到黄色油状物4.6g，产率78％。
步骤2：制备N-BOC-(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺
以(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺为原料，经过与实施例1步骤1类似的反应，得到目标化合物为黄色油状物，产率91.9％。
步骤3：制备4-(1-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)环丙基)苯基硼酸频那醇酯
以N-BOC-(1-(4-溴苯基)环丙基)甲胺为原料，经过与实施例1步骤2类似的反应，得到目标化合物为橙色油状物，产率>100％。
步骤4：制备4-(1-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)环丙基)苯基硼酸
以4-(1-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)环丙基)苯基硼酸频那醇酯为原料，经过与实施例1步骤3类似的反应，得到目标化合物为类白色固体，产率71.3％(两步收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),6.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.22(d,J＝5.6Hz,2H),1.34(s,9H),0.85(s,2H),0.71(s,2H).ESI-MS:m/z 236.1(M-56+1).
实施例4制备(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC-004)
步骤1：制备2-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯甲酰胺
邻溴苯甲酸(2g,9.95mmol)加入氯化亚砜(5mL)中，滴加1滴DMF，回流反应2小时，减压浓缩至干，加入二氯甲烷20mL，再次减压浓缩至干，反复两次，最后还是用二氯甲烷(20mL)溶解，冰浴下滴加到2-甲基-4-甲氧基苯胺(1.4g,9.95mmol)和三乙胺(3.43ml,24.9mmol)的10mL二氯甲烷溶液中，滴加完反应2小时，减压浓缩至干得棕色固体，用乙醇/水(10mL/20mL)搅拌洗涤，过滤，得到白色目标化合物2.5g，产率78.4％。
步骤2：制备2-溴-N-BOC-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯甲酰胺
2-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯甲酰胺(2.5g,7.81mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)加入30mL干燥二氯甲烷中，然滴加BOC2O(2.22g,10.15mmol)，加完室温搅拌反应过夜。减压浓缩至干，加入石油醚/乙酸乙酯/水(20mL/2mL/20mL)搅拌，析出白色固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥后重2.9g，产率90％。
步骤3：制备2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
2-溴-N-BOC-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯甲酰胺(1.8g,4.28mmol)，KOAc(1.68g,17.13mmol)、Pd(t-Bu3P)2(131mg,0.26mmol)加入装有0-200℃温度计的两口瓶中，加入分子筛干燥的二甲基乙酰胺(5mL)，于氩气保护下140℃反应2小时。冷却后将反应液倾入20mL冰水中，析出固体，固体过滤，水洗，乙醇洗涤，得灰白色固体770mg，产率75％。
步骤4：制备1-溴-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮(433mg,1.81mmol)加入二氯甲烷/醋酸(1.5ml/1.5ml)中溶解，然后加入NBS(322mg,1.81mmol)，室温反应过夜，LCMS显示有原料未反应完全，补加NBS(32mg)，继续反应2小时，LCMS显示5％原料；将反应液用水稀释，二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩至干，得红棕色固体，固体用乙酸乙酯/石油醚(1:1)加热回流，冷却，过滤，得到橙色固体，干燥后重460mg，产率79.9％。
步骤5：制备(R)-1-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
1-溴-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮(210mg,0.66mmol)、(R)-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)硼酸(R1A)(228mg,0.86mmol)、Na2CO3(140mg,1.32mmol)、PdCl2(dppf)(24mg,0.033mmol)加入25mL单口瓶中，加入溶剂乙二醇二甲醚/水(10mL/0.5mL)，于85℃搅拌反应过夜。减压浓缩脱除溶剂，残余物用二氯甲烷和水稀释溶解，分出有机层，有机层减压浓缩后用乙酸乙酯和石油醚结晶，得到灰白色固体160mg，产率52.9％。
步骤6：制备(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
(R)-1-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮160mg加入5mL4N HCl/二氧六环中，室温搅拌反应过夜，减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷洗涤，异丙醇重结晶，得到类白色固体103mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.67(s,3H),8.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.29-7.23(m,4H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.51-4.50(m,1H),3.68(s,3H),2.56(s,3H),1.62(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.48,151.54,138.56,138.50,134.50,131.13,130.31,129.70,127.54,127.36,127.32,127.18,126.88,124.84,124.80,117.10,115.90,56.33,49.85,20.88,18.27；ESI-MS:m/z359.2(M+1).
实施例5制备(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC003)
(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐136mg溶解于5mL二氯甲烷中，加入0.5mLBBr3,室温搅拌反应过夜，减压浓缩至干，再加入20mL二氯甲烷浓缩，反复三次，最后用冰水稀释残余物，用氨水调节pH>10，固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，用3NHCl/甲醇溶解，浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到类白色固体110mg，产率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.27(s,1H),8.64(s,3H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(t,J＝5.4Hz,1H),2.47(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.37,149.79,139.32,137.99,134.78,130.84,130.54,128.70,127.34,127.29,127.26,126.88,126.82,124.53,122.40,119.38,117.02,49.85,20.78,18.03；ESI-MS:m/z345.3(M+1).
实施例6制备(R)-1-(4-(1-N,N-二甲基胺乙基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC047)
(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(40mg)，多聚甲醛(80mg)加入10mL甲醇中，滴加1滴醋酸，然后加入NaBH3CN 80mg,室温搅拌反应过夜。反应液浓缩，用饱和NaHCO3溶液稀释，二氯甲烷/甲醇10﹕1萃取，有机相浓缩，加入3NHCl/甲醇将产物转化为盐酸盐，浓缩后用丙酮洗涤，得到类白色固体37mg，产率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.46(s,1H),9.26(s,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.56(m,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),2.47(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.38,149.66,140.36,134.68,133.96,130.91,130.81,130.53,130.14,128.81,128.76,127.38,127.17,126.96,126.90,124.72,122.08,119.43,117.00,64.52,41.12,18.03,16.58；ESI-MS:m/z 373.3(M+1).
实施例7制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC006)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-N-Boc-氨基丙基)-2-)苯基-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，只是使用R2A为原料，得到目标化合物，产率40.8％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基)-2-)苯基-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目标化合物，产率58.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.32-8.30(m,1H),7.94(s,3H),7.45-7.38(m,3H),7.27(s,1H),7.22-7.17(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.16-3.06(m,3H),2.51(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.50,151.59,142.05,137.03,134.63,130.91,130.43,129.77,127.71,127.45,127.33,127.13,126.97,125.07,124.66,117.23,115.93,56.33,44.79,37.30,19.49,18.26；ESI-MS:m/z373.3(M+1).
实施例8制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-苯基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC005)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目标化合物，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.16(s,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,3H),7.44-7.38(m,3H),7.22-7.18(m,3H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.18-3.08(m,3H),2.51(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.38,149.79,141.75,137.56,134.88,130.77,130.56,128.71,127.69,127.55,127.40,127.25,126.82,126.80,124.35,122.64,119.38,117.13,44.87,37.27,19.48,18.00；ESI-MS:m/z359.2(M+1).
实施例9制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)氨基丙基)-2-)苯基-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC046)
经过与合成实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.06(s,1H),9.16(s,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.22(t,J＝6.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.41(br s,3H),2.80(s,3H),2.77(s,3H),2.47(s,3H),1.38(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.37,149.81,141.91,137.78,134.88,130.70,130.67,130.54,128.71,127.95,127.49,127.31,126.85,124.37,122.57,119.41,117.08,62.39,44.94,41.80,34.94,20.64,18.00；ESI-MS:m/z 387.3(M+1).
实施例10制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC048)
步骤1：制备1-(4-(1-(N-BOC-胺甲基)环丙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，只是使用R3A为原料，得到目的化合物，产率81％。
步骤2：制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.32-8.29(m,1H),8.09(s,3H),7.46-7.42(m,3H),7.27-7.17(m,4H),6.94(d,J＝8.4,1H),3.67(s,3H),3.19(s,2H),2.56(s,3H),1.15-1.12(m,2H),1.04-1.01(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.50,151.58,140.17,136.70,134.58,131.12,130.27,129.76,128.38,127.61,127.27,127.10,126.91,124.95,124.66,117.22,115.86,56.29,46.66,23.04,18.24,13.88；ESI-MS:m/z 385.3(M+1).
实施例11制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC049)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.12(s,1H),8.30(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),8.04(s,3H),7.46-7.40(m,3H),7.27-7.19(m,3H),7.05(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),3.18(d,J＝4.0Hz,2H),2.47(s,3H),1.13-1.10(m,2H),1.06-1.00(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.40,149.80,139.79,137.34,134.84,130.98,130.43,128.71,128.46,127.56,127.23,126.81,126.75,124.37,122.53,119.34,117.13,46.83,25.46,23.14,17.99,13.65；ESI-MS:m/z 371.1(M+1).
实施例12制备1-(4-(1-((N,N-二甲基)胺甲基)环丙基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC050)
经过与合成实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.93(s,1H),9.15(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(s,2H),2.72(s,6H),2.46(s,3H),1.18(s,2H),1.12(s,2H)；3C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.38,149.80,140.36,137.62,134.84,130.68,130.51,128.80,128.73,127.39,127.31,126.86,124.44,122.40,119.42,117.06,64.26,42.82,21.70,18.00,13.63；ESI-MS:m/z 399.2(M+1).
实施例13制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC008)
步骤1：制备1-溴-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤1，2，3，4类似的反应，得到目的化合物，四步总产率31.5％。
步骤2：制备1-溴-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
150mL两口瓶中加入1-溴-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮(5.4g,16.06mmol),甲醇钠(4.3g,80.32mmol)，二甲基甲酰胺(54ml)，于氮气保护下50～60℃反应1小时。冷却反应液，倾入200mL冰水中，固体析出，过滤，滤饼用水，乙醇洗涤，真空干燥得到4.5g灰白色固体，产率80.5％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，得到目标化合物，产率35.8％。
步骤4：制备(R)-1-(4-(1-胺基)乙基)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目标化合物，产率55.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.57(s,3H),7.57-7.52(m,2H),7.26-7.22(m,3H),7.10-7.06(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.49-4.46(m,1H),3.83(s,3H),3.66(s,3H),2.51(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS:m/z 389.2(M+1).
实施例14制备(R)-1-(4-(1-胺基)乙基)苯基-2,7-二羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC007)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.86(s,1H),10.93(s,1H),9.35(s,1H),8.44(s,3H),7.57-7.54(m,2H),7.28-7.25(m,2H),7.09-7.7.05(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),2.50(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.09,161.51,150.65,139.19,137.93,135.98,133.19,130.48,127.68,127.22,127.15,125.29,122.61,119.71,117.86,117.82,113.48,110.72,49.83,20.74,18.09；ESI-MS:m/z 361.3(M+1).
实施例15制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)胺基)乙基)苯基)-2,7-二羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC051)
经过与合成实施例6类似的反应，产率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.95(s,1H),10.63(s,1H),9.37(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.78-6.76(m,1H),6.35-6.33(m,1H),4.58-4.55(m,1H),2.79(s,3H),2.63(d,J＝3.2Hz,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.11,161.53,150.51,140.23,135.90,133.96,132.89,130.87,130.75,130.01,128.68,127.76,125.47,122.32,119.77,117.83,117.70,113.51,110.82,64.51,40.58,18.10,16.53；ESI-MS:m/z 389.0(M+1).
实施例16制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC010)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-N-BOC-氨基丙基-2-)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，只是使用R2A为原料，DMF为溶剂，得到目的化合物，产率63.4％。
步骤2：(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.05(s,3H),7.35-7.32(m,2H),7.22(s,1H),7.18-7.13(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(s,3H),3.20-3.04(m,3H),2.51(s,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.73,155.01,142.90,139.63,139.00,134.51,132.48,132.27,129.69,129.60,128.26,127.05,126.95,122.44,120.14,117.92,111.13,57.18,57.13,46.87,39.44,20.07,18.14；ESI-MS:m/z 403.3(M+1).
实施例17制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-苯基)-2,7-二羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC009)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率81.4％
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.33-3.19(m,3H),2.53(s,3H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ165.09,161.45,150.62,141.68,137.43,136.06,133.16,130.50,127.71,127.56,127.46,125.12,122.87,119.70,117.97,117.93,113.42,110.72,44.84,37.28,19.46,18.05；ESI-MS:m/z 375.2(M+1).
实施例18制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)氨基丙基-2-)苯基)-2,7-二羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC019)
经过与合成实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率89％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.86(s,1H),10.90(s,1H),10.25(s,1H),9.34(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.21-7.18(m,2H),7.11(s,1H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.51(s,3H),1.38(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.09,161.48,150.66,141.82,137.65,136.08,132.91,130.66,130.62,127.85,127.71,127.36,125.15,122.81,119.74,117.93,117.82,113.43,110.78,62.37,43.93,41.82,34.91,20.56,18.07；ESI-MS:m/z403.2(M+1).
实施例19制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC052)
步骤1：制备1-(4-(1-(N-BOC-胺甲基)环丙基)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实例4步骤5类似的反应，只是以R3A为原料,得到目标化合物，产率85％。
步骤2：制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-2,7-二甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目标化合物，产率88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.03(s,3H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.15-7.09(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(s,3H),3.17(d,J＝4.2Hz,2H),1.12-1.10(m,2H),1.01-0.98(m,2H)；ESI-MS:m/z415.2(M+1).
实施例20制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-2,7-二羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC053)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率71.4％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.89(s,1H),9.26(s,1H),8.01(s,3H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.12-1.09(m,2H),1.02-0.99(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.10,161.42,150.68,139.77,137.20,136.01,133.38,130.38,128.32,127.68,125.11,122.76,119.69,118.10,117.95,113.39,110.66,46.80,23.12,18.06,13.66；ESI-MS:m/z 387.1(M+1).
实施例21制备1-(4-(1-((N,N-二甲基)胺甲基)环丙基)苯基)-2,7-二羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC054)
经过与合成实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率66％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.91(s,1H),9.83(s,1H),9.27(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.99(t,J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),2.72(s,6H),2.48(s,3H),1.17(s,2H),1.11(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.10,161.49,150.67,140.33,137.52,136.06,132.89,130.75,130.64,128.71,127.72,125.19,122.65,119.78,117.90,113.44,110.78,64.29,42.82,21.69,18.06,13.61；ESI-MS:m/z 415.2(M+1).
实施例22制备(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC012)
步骤1：制备1-溴-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实例4步骤1，2，3，4类似的反应，得到目的化合物，四步总产率34.6％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺乙基)苯基)-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率77.6％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率68.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.64(s,3H),7.61-7.57(m,2H),7.30-7.19(m,5H),6.77-6.75(m,1H),4.48(t,J＝5.8Hz,1H),3.68(s,3H),2.54(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.90,160.31,158.07,158.03,151.51,138.45,138.33,137.39,132.06,131.96,130.43,130.24,127.43,124.79,124.58,123.86,123.81,116.59,116.39,115.83,115.78,114.64,114.43；56.37,49.81,20.80,18.10；ESI-MS:m/z377.3(M+1).
实施例23制备(R)-1-(4-(1-胺乙基)苯基)-7-氟-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC011)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率71.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.28(s,1H),8.48(s,3H),7.57-7.54(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.19-7.16(m,2H),7.05(s,1H),6.87-6.85(m,1H),4.49(br s,1H),2.44(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.93,160.33,157.97,157.93,149.79,139.05,137.94,137.70,131.78,131.67,130.62,129.25,127.25,127.20,124.29,123.83,123.79,122.30,120.07,116.30,115.73,115.70,114.28,114.07,49.82,20.72,17.86；ESI-MS:m/z 363.2(M+1).
实施例24制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC014)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基丙基-2-)苯基)-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，只是使用R2A为原料,得到目的化合物，产率61.2％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率78.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.96(s,3H),7.39-7.35(m,2H),7.29(s,1H),7.22-7.7.17(m,4H),6.81-6.78(m,1H),3.68(s,3H),3.12-3.06(m,3H),2.53(s,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z 391.2(M+1).
实施例25制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-氟-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC013)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率78.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.22(br s,1H),8.10(s,3H),7.38-7.35(m,2H),7.21-7.11(m,4H),7.07(s,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.17-3.03(m,3H),2.44(s,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.88,160.29,157.95,149.81,141.69,137.81,137.30,131.72,131.63,130.64,129.24,127.55,124.06,123.94,122.58,120.12,116.40,115.70,115.66,114.21,113.99,44.86,37.23,19.46,17.79；ESI-MS:m/z377.3(M+1).
实施例26制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲基胺基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐(AC015)
步骤1：制备1-溴-7-N,N-二甲基胺基-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
10mL密闭反应瓶中加入1-溴-7-氟-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮(530mg,1.56mmol)，33％二甲胺水溶液(3ml),DMF(10mL)，氮气保护下于110℃搅拌反应过夜。冷却至室温，固体析出，固体过滤，水洗，乙醇洗涤，得到灰白色固体，381mg，产率67.3％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲基胺基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮
经过与合成实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率65.2％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲基胺基)-2-甲氧基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐
经过与合成实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率73.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.66(br s,1H),11.60(br s,1H),8.21(s,3H),8.10(s,1H),7.50-7.39(m,4H),7.21-7.15(m,3H),3.73(s,3H),3.31(s,6H),3.21-3.05(m,3H),2.64(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.56,152.68,142.54,136.33,136.16,132.44,130.38,130.29,128.83,128.49,128.14,127.74,125.84,124.99,120.65,120.55,117.27,117.13,115.88；56.39,45.94,44.83,37.11,19.42,18.33；ESI-MS:m/z 416.2(M+1).
实施例27制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲基胺基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐(AC016)
经过与合成实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率33.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.83(br s,1H),11.56(br s,1H),9.60(s,1H),8.18(s,3H),8.08(s,1H),7.50-7.38(m,3H),7.22-7.16(m,4H),3.31(s,6H),3.20-3.05(m,3H),2.54(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.42,151.37,144.86,142.17,136.76,136.51,132.31,130.48,130.42,127.95,127.74,127.46,125.45,122.58,120.96,120.36,117.25,115.61,45.94,44.84,37.16,19.49,18.13；ESI-MS:m/z 402.2(M+1).
实施例28制备(R)-1-(4-(1-(N，N-二甲基)-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲基胺基)-2-羟基-4-甲基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐(AC017)
经过与合成实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率44.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.39-7.35(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.02(s,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.03-3.00(m,7H),2.57-2.54(m,1H),2.46-2.41(m,4H),2.24(s,6H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.00,154.06,148.82,146.25,138.67,134.75,130.74,130.63,130.39,129.45,128.66,128.33,122.98,122.44,119.13,118.76,118.09,115.06,113.78,67.50,45.78,44.66,37.94,20.40,17.19；ESI-MS:m/z 430.4(M+1).
实施例29制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲胺基)-4-氟-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐(AC018)
步骤1：制备1-溴-4,7-二氟-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤1,2,3,4类似的反应，以6-氟-2-溴苯甲酸和2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，得到目的化合物，四步产率30.5％。
步骤2：制备1-溴-7-(二甲胺基)-4-氟-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施实例26步骤1类似的反应，得到目的化合物，产率80.1％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲胺基)-4-氟-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率58.3％。
步骤4：制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲胺基)-4-氟-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率78.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.53(br s,1H),12.61(br s,1H),8.21(s,3H),8.10(br s,1H),7.60d,J＝12.4Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.21-7.16(m,2H),7.12-7.08(m,1H),3.74(s,3H),3.30(s,6H),3.24-3.05(m,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.23,153.15,153.06,150.82,148.37,145.18,142.99,135.37,135.20,133.03,130.24,130.13,128.43,127.90,123.15,121.59,118.55,118.42,118.30,116.63,102.52,102.31,56.90,46.15,44.89,37.02,19.45.ESI-MS:m/z 420.2(M+1).
实施例30制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-7-(二甲胺基)-4-氟-2-羟基-6(5H)-菲啶酮二盐酸盐(AC024)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率69.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.71(br s,1H),12.58(s,1H),10.30(s,1H),8.27(s,3H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.33(m,3H),7.24-7.17(m,3H),3.31(s,6H),3.23-3.04(m,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.11,151.83,151.72,147.89,145.15,142.49,135.92,135.68,132.83,130.38,130.31,128.65,128.52,128.16,127.94,121.22,121.19,121.15,118.34,117.49,116.48,105.20,105.03,45.97,44.80,37.20,19.48；ESI-MS:m/z 406.1(M+1).
实施例31制备(R)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸(AC022)
步骤1：制备1-溴-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤1，2，3，4类似的反应，只是以2-氯-4-甲氧基苯胺为原料，得到目的化合物，四步产率31.5％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基乙基)苯基)-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率67.5％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率77.4％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(q,J＝6.9Hz,1H),3.73(s,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ162.85,155.95,154.38,140.32,139.32,135.70,132.78,132.31,129.30,129.15,129.05,128.65,128.55,128.28,128.17,121.53,120.72,115.32,114.61,57.15,52.17,20.73.ESI-MS:m/z 379.2(M+1).
实施例32制备(R)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-4-氯-2-羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC023)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率55.7％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.29(s,1H),7.27-7.20(m,2H),4.62(q,J＝6.8Hz,1H),1.77(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.96,150.41,138.51,138.45,138.24,133.96,131.34,130.29,127.82,127.54,127.47,127.41,127.01,126.50,124.53,118.77,117.37,49.77,20.74；ESI-MS:m/z 365.1(M+1).
实施例33制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)胺基乙基)苯基)-4-氯-2-羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC027)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率79.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(br s,1H),10.46(s,1H),9.85(s,1H),8.33(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.36(m,3H),7.26-7.21(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.62-4.55(m,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(d,J＝4.8Hz,1H),1.74(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.96,150.27,139.30,134.47,133.88,131.00,130.69,130.59,130.28,128.98,127.89,127.58,127.31,127.16,126.62,124.21,118.91,118.79,117.45,64.49,40.54,16.48；ESI-MS:m/z 393.1(M+1).
实施例34制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC020)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤5类似的反应，只是以1-溴-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮和R2A为原料，得到目的化合物，产率71.4％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率79.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.32(s,1H),8.18(br s,3H),7.55-7.43(m,4H),7.24-7.22(m,3H),6.88(m,1H),3.72(s,3H),3.20-3.11(m,3H),1.37(br s,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.21,152.04,142.63,135.94,133.82,131.42,130.19,130.15,128.06,127.94,127.87,127.70,127.58,127.52,126.87,119.12,118.94,114.30；56.71,44.78,37.27,19.47；ESI-MS:m/z 393.1(M+1).
实施例35制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2-羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC021)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率72.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.72(s,1H),8.32(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.99(s,3h),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.26-7.21(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),3.15-3.07(m,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.97,150.43,142.26,136.53,134.06,131.26,130.30,127.84,127.76,127.55,127.46,127.00,126.52,124.80,118.90,118.58,117.37,44.78,37.31,19.51；ESI-MS:m/z 379.1(M+1).
实施例36制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2-羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC026)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率81.5％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44-8.42(m,1H),7.59(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.26-7.21(m,2H),3.65-3.59(m,1H),3.49-3.41(m,2H),2.96(s,6H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CD3OD)δ162.74,152.08,142.82,138.96,135.91,132.65,132.51,132.20,130.28,129.07,129.03,128.89,128.53,127.89,127.67,126.37,121.01,120.67,118.51,64.77,44.32,37.15,21.00；ESI-MS:m/z 407.2(M+1).
实施例37制备(R)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC055)
步骤1：制备1-溴-4-氯-7-氟2-甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤1，2，3，4类似的反应，只是以2-溴-6-氟苯甲酸和2-氯-4-甲氧基苯胺为原料，得到目的化合物，四步反应产率35.5％。
步骤2：制备1-溴-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例13步骤2类似的反应，得到目标化合物，产率88.4％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基乙基)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮
经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率67.4％。
步骤4：制备(R)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率75.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.60(s,3H),7.61-7.54(m,3H),7.29-7.26(m,2H),7.14(t,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.70(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.32,158.60,151.59,138.61,137.64,136.43,131.86,130.42,130.38,128.24,127.41,127.20,126.47,120.31,118.75,118.13,116.13,114.44,111.22,56.69,56.09,49.77,20.80；ESI-MS:m/z 409.2(M+1).
实施例38制备(R)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-4-氯-2,7-二羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC056)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率68.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),11.04(s,1H),10.00(s,1H),8.55(s,3H),7.61-7.59(m,2H),7.39(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.13(t,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.05,161.54,151.20,138.42,138.18,135.11,133.66,130.25,127.40,127.35,125.62,124.70,119.55,119.45,118.10,117.76,114.60,110.84,49.79,20.72；ESI-MS:m/z 381.1(M+1).
实施例39制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)胺基乙基)苯基)-4-氯-2,7-二羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC057)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率87.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),11.06(s,1H),10.87(br s,1H),10.01(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H)；4.59-4.56(m,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.62(d,J＝4.4Hz,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.09,161.55,151.07,139.23,135.06,134.41,130.64,130.54,130.18,128.86,125.73,124.41,119.59,119.56,118.00,114.64,110.96,64.47,40.51,16.44；ESI-MS:m/z409.1(M+1).
实施例40制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC058)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮和R2A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率69.9％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率79.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.04(s,3H),7.52(s,1H),7.36(t,J＝6.0Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),3.12-3.04(m,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS:m/z 423.1(M+1).
实施例41制备(R)-1-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2,7-二羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC059)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率87.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),11.01(s,1H),9.84(s,1H),7.98(s,3H),7.41-7.39(m,2H),7.36(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.12(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.13-3.06(m,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.03,161.45,151.22,142.20,136.44,135.17,133.61,130.24,127.70,127.64,125.58,124.97,119.63,119.24,118.21,117.74,114.50,110.80,44.80,37.27,19.48；ESI-MS:m/z395.0(M+1).
实施例42制备(R)-1-(4-(1-(N,N-二甲基)-胺基丙基-2-)苯基)-4-氯-2,7-二羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC060)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率79.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),11.03(s,1H),9.89(s,1H),9.78(s,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.37(s,1H),7.23(t,J＝7.0Hz,2H),7.07(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.41-3.38(m,3H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.05,161.50,151.25,142.33,136.65,135.21,133.38,130.40,130.37,128.01,127.57,125.61,124.90,119.61,119.29,118.10,117.78,114.53,110.89,62.31,43.94,41.83,34.90,20.55；ESI-MS:m/z 423.1(M+1).
实施例43制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC061)
步骤1：制备1-(4-(1-(N-Boc-胺甲基)环丙基)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮和R3A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率77.9％。
步骤2：制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-4-氯-2,7-二甲氧基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率86.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.04(s,3H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.15(m,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),1.13-1.10(m,2H),1.01-0.99(m,2H)；ESI-MS:m/z435.1(M+1).
实施例44制备1-(4-(1-(胺甲基)环丙基)苯基)-4-氯-2,7-二羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC062)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率79.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),11.00(s,1H),9.93(s,1H),8.02(s,3H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.18(s,2H),1.12-1.10(m,2H),1.03-1.00(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.04,161.43,151.30,140.28,136.22,135.14,133.85,130.11,128.44,125.55,124.87,119.62,119.24,118.39,117.73,114.48,110.75,46.74,23.11,13.74；ESI-MS:m/z407.1(M+1).
实施例45制备1-(4-(1-((N,N-二甲基)胺甲基)环丙基)苯基)-4-氯-2,7-二羟基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC063)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率84.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),11.02(s,1H),9.96(s,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(s,2H),2.70(s,6H),1.18(s,2H),1.11(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.07,161.49,151.21,140.79,136.48,135.18,133.37,130.38,128.81,125.66,124.75,119.61,119.34,118.20,117.79,114.54,110.91,64.23,42.87,21.71,13.62；ESI-MS:m/z435.1(M+1).
实施例46制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC031)
步骤1：制备1-溴-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以2-溴-5-甲基苯甲酸和2-甲基-4-甲氧基苯胺为与原料，经过与实施例4步骤1，2，3，4类似的反应，得到目的化合物，四步产率39.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.37(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.99(s,1H),3.96(s,3H),2.54(s,3H),2.50(s,3H)；ESI-MS m/z334.1(M+1).
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc-氨基)乙基)苯基)-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮和R1A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率82.6％。
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率91.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.48(s,3H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.29-7.25(m,3H),7.02(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),3.67(s,3H),2.55(s,3H),2.35(s,3H),1.61(d,J＝4.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.95,151.97,139.24,138.85,137.32,132.65,132.52,130.89,130.86,129.90,128.06,127.81,127.78,127.65,127.38,125.22,125.00,117.68,115.91,56.78,50.32,21.35,21.00,18.77；ESI-MS:m/z 373.1(M+1).
实施例47制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-羟基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC032)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率79.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.22(s,1H),8.60(s,3H),8.12(d,J＝0.8Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.04-7.01(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.34,149.72,139.39,137.97,136.46,132.31,132.00,130.54,130.51,128.33,127.36,127.28,127.20,127.08,126.76,124.40,122.16,118.90,117.12,49.86,20.82,20.51,18.01；ESI-MS:m/z359.1(M+1).
实施例48制备(R)-1-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基)-2-羟基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC033)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率89.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.40(s,1H),9.18(s,1H),8.12(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.56(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.65(d,J＝4.4Hz,3H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.60,140.43,136.62,133.94,132.22,131.71,130.91,130.81,130.06,128.84,128.40,127.16,126.84,124.60,121.87,118.96,117.07,64.55,40.67,20.53,18.03,16.63；ESI-MS:m/z 387.1(M+1).
实施例49制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC028)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc)氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮和R2A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率77.9％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率92.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.13(s,1H),8.12(s,3H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.20-3.03(m,3H),2.55(s,3H),2.34(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.47,151.55,142.05,137.08,136.79,132.14,132.06,130.40,129.41,127.68,127.41,127.09,126.89,124.83,124.51,117.31,115.43,56.29,44.80,37.26,20.50,19.47,18.25；ESI-MS:m/z 387.3(M+1).
实施例50制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-羟基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC029)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率72.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.04(s,1H),8.11(s,1H),8.06(s,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝6.0Hz,2H),7.02-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.16-3.07(m,3H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.35,149.73,141.74,137.62,136.43,132.40,131.94,130.54,128.33,127.67,127.51,127.37,127.01,126.73,124.21,122.41,118.89,117.22,44.87,37.25,20.50,19.48,17.99；ESI-MS:m/z 373.3(M+1).
实施例51制备(R)-1-(4-(1-(二甲基胺基)丙基-2-)苯基)-2-羟基-4,8-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC030)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率87.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.94(br s,1H),9.09(s,1H),8.11(s,1H),7.44(t,J＝6.0Hz,2H),7.22-7.19(m,2H),7.01(s,1H),6.95(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),3.41-3.37(m,3H),2.81(s,3H),2.78(s,3H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.34,149.74,141.82,137.86,136.49,132.40,131.70,130.69,130.67,128.34,127.87,127.52,127.28,127.09,126.78,124.27,122.35,118.92,117.17,62.37,43.95,41.80,34.91,20.61,20.51,17.98；ESI-MS:m/z 401.1(M+1).
实施例52制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC037)
步骤1：制备1-溴-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以2-溴-6-甲基苯甲酸和2-甲基-4-甲氧基苯胺为与原料，经过与实施例4步骤1，2，3，4类似的反应，得到目的化合物，四步产率41.1％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc-氨基)乙基)苯基)-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮和R1A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率84.7％
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率88.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(10.16,s,1H),8.61(s,3H),7.59-7.54(m,2H),7.27-7.18(m,4H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(br s,1H),3.67(s,3H),2.82(s,3H),2.53(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS:m/z 373.1(M+1).
实施例53制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-羟基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC038)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率77.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.14(s,1H),8.45(s,3H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(t,J＝6.8Hz,2H),7.18-7.16(m,1H),7.02-6.97(m,3H),4.48-4.46(m,1H),2.82(s,3H),2.43(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.63,149.51,140.31,139.42,137.60,136.30,130.78,130.73,130.19,129.54,129.00,127.12,126.91,126.32,125.18,123.71,122.08,119.31,117.45,49.81,23.96,20.73,17.68；ESI-MS:m/z 359.2(M+1).
实施例54制备(R)-1-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基)-2-羟基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC039)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率83.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(br s,1H),10.10(s,1H),9.16(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.53(m,1H),2.82(s,3H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),2.43(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.65,149.44,140.43,140.35,136.22,133.67,131.09,130.97,130.25,129.86,129.24,129.03,128.55,126.28,125.26,123.83,121.82,119.38,117.47,64.52,40.69,23.92,17.69,16.66；ESI-MS:m/z 387.1(M+1).
实施例55制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC034)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc-氨基)-丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮和R2A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率79.5％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率82.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.20(s,3H),7.35-7.33(m,2H),7.22(s,1H),7.18-7.13(m,3H),7.03-6.99(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.16-3.04(m,3H),2.81(s,3H),2.52(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS:m/z 387.1(M+1).
实施例56制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-羟基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC035)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率79.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.04(s,1H),8.02(s,3H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.15(m,3H),7.02-6.98(m,3H),3.11-3.07(m,1H),2.81(s,3H),2.43(s,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.66,149.54,141.44,140.18,137.65,136.41,130.75,130.14,129.51,128.96,127.44,127.26,126.42,125.13,123.46,122.36,119.31,117.56,44.88,37.20,23.95,19.42,17.66；ESI-MS:m/z 373.1(M+1).
实施例57制备(R)-1-(4-(1-(二甲胺基)丙基-2-)苯基)-2-羟基-4,7-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC036)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率77.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),10.02(s,1H),9.09(s,1H),7.39(t,J＝6.8Hz,2H),7.21-7.15(m,3H),7.01-6.92(m,3H),3.39-3.34(m,3H),2.81(s,3H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.43(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.64,149.55,141.55,140.26,137.90,136.43,130.93,130.15,129.26,129.00,127.68,127.23,126.35,125.22,123.51,122.32,119.34,117.53,62.37,43.96,41.80,34.91,23.92,20.61,17.65；ESI-MS:m/z 401.2(M+1).
实施例58制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC043)
步骤1：制备1-溴-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以2-溴-4-甲基苯甲酸和2-甲基-4-甲氧基苯胺为与原料，经过与实施例4步骤1，2，3，4类似的反应，得到目的化合物，四步产率40.9％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc-氨基)乙基)苯基)-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮和R1A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率82.6％
步骤3：制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率84.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.63(s,3H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.31-7.23(m,4H),6.58(s,1H),4.54-4.51(m,1H),3.68(s,3H),2.55(s,3H),1.95(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.42,151.40,140.54,138.92,138.60,134.42,130.49,130.26,129.95,128.23,128.10,127.85,127.38,126.47,124.79,124.64,117.00,115.77,56.28,49.88,21.55,21.38,18.30；ESI-MS:m/z 373.2(M+1).
实施例59制备(R)-1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-2-羟基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC044)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率77.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.57(s,3H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(s,1H),6.68(s,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.95(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.34,149.65,140.36,139.52,138.26,134.69,130.60,130.38,128.85,127.95,127.82,127.31,126.46,124.48,124.44,122.46,119.26,116.95,49.92,21.55,21.33,18.03；MS-ESI(m/s):359.1(M+1).
实施例60制备(R)-1-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基)-2-羟基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC045)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率80.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.33(s,1H),9.19(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.25(m,3H),7.05(s,1H),6.78(s,1H),4.60-4.57(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.66(d,J＝4.4Hz,3H),2.46(s,3H),1.95(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.32,149.62,140.45,140.26,134.69,134.06,130.87,129.73,129.06,128.97,128.06,127.68,127.41,124.67,124.60,122.08,119.36,116.84,64.56,40.61,21.54,18.02,16.90；MS-ESI(m/s):387.2(M+1).
实施例61制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC040)
步骤1：制备(R)-1-(4-(1-(N-Boc-氨基)丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮
以1-溴-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮和R2A为原料，经过与实施例4步骤5类似的反应，得到目的化合物，产率78.7％。
步骤2：制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-甲氧基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐
经过与实施例4步骤6类似的反应，得到目的化合物，产率84.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,3H),7.41-7.39(m,2H),7.26-7.18(m,4H),6.54(s,1H),3.69(s,3H),3.35-3.07(m,3H),2.55(s,3H),1.95(s,3H),1.38(d,J＝5.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z 387.1(M+1).
实施例62制备(R)-1-(4-(1-氨基丙基-2-)苯基)-2-羟基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC041)
经过与实施例5类似的反应，得到目的化合物，产率84.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.19-8.15(m,4H),7.44-7.37(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.05(s,1H),6.62(s,1H),3.22-3.15(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.46(s,3H),1.94(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.33,149.65,142.17,140.14,137.80,134.79,130.57,130.42,128.85,128.06,127.88,127.23,126.98,124.48,124.25,122.73,119.26,117.07,44.89,37.32,21.52,19.68,18.02；ESI-MS:m/z373.2(M+1).
实施例63制备(R)-1-(4-(1-(二甲胺基)丙基-2-)苯基)-2-羟基-4,9-二甲基-6(5H)-菲啶酮盐酸盐(AC042)
经过与实施例6类似的反应，得到目的化合物，产率88.2％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.07(s,1H),9.16(br s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.26-7.20(m,3H),7.05(s,1H),6.69(s,1H),3.41-3.37(m,3H),2.81-2.80(m,6H),2.46(s,3H),1.95(s,3H),1.40(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.33,149.69,142.00,140.18,137.94,134.81,130.70,130.56,128.85,128.11,127.92,127.85,127.28,127.08,124.51,124.29,122.64,119.30,117.01,62.28,43.83,41.80,34.80,21.53,20.82,18.02；ESI-MS:m/z 401.3(M+1).
实施例64 4-(N-(2-羟乙基)磺酰基)苯基硼酸的制备
步骤1：制备4-溴-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺
在乙醇胺(2.3ml,39mmol)和三乙胺(16ml,120mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中于室温下滴加对溴苯磺酰氯(10g,39mmol),滴加完毕室温搅拌反应16小时，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱过柱纯化后得产物5.7g,产率52％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(td,J＝9.0,2.1Hz,2H),7.67(td,J＝9.0,2.1Hz,2H),5.08(s,1H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.12(t,J＝4.8Hz,2H),1.83(s,1H).
步骤2：4-(N-(2-羟乙基)磺酰基)苯基硼酸频那醇酯
以4-溴-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺为原料，经过与实例1步骤2类似的反应，得到目标化合物为橙色油状物，产率42％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(t,J＝6.1Hz,1H),3.68(t,J＝5.0Hz,2H),3.09(q,J＝5.4Hz,2H),1.36(s,12H).
步骤3：制备4-(N-(2-羟乙基)磺酰基)苯基硼酸
以4-(N-(2-羟乙基)磺酰基)苯基硼酸频那醇酯为原料为原料，经过与实例1步骤3类似的反应，得到目标化合物为类白色固体，产率61.3％。
药理实验部分
本发明化合物对TOPK激酶抑制活性检测
体外激酶活性委托Reaction Biology Corp.代为测试，化合物的活性由Hot SpotAssay Platform进行评估。
试剂：反应使用的基础缓冲溶液：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO。
待测化合溶液的配制：将待测化合物溶解于100％DMSO中，配制成10μM的溶液，然后采用3倍稀释法分别稀释成10个不同浓度梯度的溶液。
测试方法：将反应底物加入新配制好的缓冲溶液中，加入特定的辅酶因子；然后将TOPK蛋白激酶加入上述缓冲溶液中，并缓慢搅拌；加入配制好的小分子抑制剂的DMSO溶液，室温孵育20分钟；加入33P-ATP(10μCi/μl)引发反应；室温孵育2小时，采用滤波器结合法检测放射活性；激酶活性以相对空白对照组的百分比来表示，空白对照组(DMSO溶液)的激酶活性表示为100％；通过激酶活性对药物浓度作图，由Prism(GraphPad Software)软件计算出IC50值。其中，OTS514和OTS964是目前文献已报道的TOPK小分子抑制剂，OTS514的中文名称(R)-9-(4-(1-胺基丙基-2-)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮，结构式为OTS964的中文名称(R)-9-(4-(1-(N,N-二甲基)胺基丙基-2-)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，结构式为
表1化合物的TOPK激酶活性
从表1可以看出，大部分化合物表现出了强烈的TOPK激酶抑制活性，活性维持在亚微摩尔到低纳摩尔水平。
本发明化合物抑制肿瘤细胞株增殖的实验
结肠癌细胞株HCT116及肺癌细胞株A549均购自于美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)；RPMI 1640培养基，胎牛血清(FBS)均购买自美国GIBICO公司；青霉素和链霉素购自Biosharp公司；培养细胞用平皿和96孔板等购买于Corning公司；各种规格的离心管购自BD公司；MTT试剂购自Sigma。
结肠癌细胞株HCT116和肺癌细胞株A549均用含10％胎牛血清(FBS)、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素的常规高糖RPMI1640完全培养基培养于37℃、5％CO2的培养箱中培养。
为了检测新化合物对细胞增殖的影响。收集处于对数生长期的细胞，调整细胞浓度为1000～2000个/mL的单细胞悬液，按照每孔100uL接种于96孔板中。将化合物储备液(10mM/L溶于DMSO)用培养基稀释成不同浓度，采用三倍稀释法。按每孔100uL的体积加入96孔板中，最高浓度为1uM，最低浓度为4.12nM，每个药物浓度设置3个复孔，并用含0.1％DMSO培养基和纯培养基处理细胞作为阴性对照，置细胞培养箱中继续培养72h，采用MTT检测细胞线粒体脱氢酶活性，并计算新化合物对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(IC50,nM)值(表2)。
表2化合物对两种细胞株的增殖抑制作用(MTT法)
从表2中可以看出，部分化合物对两种细胞株显示出强烈的增殖抑制活性，IC50值达到低纳摩尔水平。
本发明化合物AC005、AC009抑制结直肠癌细胞株增殖的实验
结直肠癌细胞株SW480、HCT116、SW620、HCT-15、HT29、SW480、SW837、LOVO、LS174T、Caco2、DLD-1及Colo205均购自于美国标准生物品收藏中心(American Type CultureCollection，ATCC)；RPMI 1640培养基，胎牛血清(FBS)均购买自美国GIBICO公司；青霉素和链霉素购自Biosharp公司；培养细胞用平皿和96孔板等购买于Corning公司；各种规格的离心管购自BD公司；MTT试剂购自Sigma。
上述结直肠癌细胞株均用含10％胎牛血清(FBS)、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素的常规高糖RPMI1640完全培养基培养于37℃、5％CO2的培养箱中培养。
为了检测新化合物对以上结直肠癌细胞的增殖影响，收集处于对数生长期的细胞，调整细胞浓度为2000～3000个/mL的单细胞悬液，按照每孔100uL接种于96孔板中。将化合物储备液(1mM溶于DMSO)用培养基稀释成不同浓度，采用三倍稀释法。按每孔100uL的体积加入96孔板中，最高浓度为1uM，最低浓度为4.12nM，每个药物浓度设置3个复孔，并用含0.1％DMSO培养基和纯培养基处理细胞作为阴性对照，置细胞培养箱中继续培养72h。采用MTT检测细胞活性，并计算新化合物对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度IC50值(nM)(表3)。
表3化合物AC009对人结直肠癌细胞株的增殖抑制作用
| 细胞株 | OTS514 | AC009 | AC005 |
| SW480 | 10.82 | 7.58 | NT |
| HCT116 | 19.78 | 7.41 | 96.17 |
| HCT-15 | 984.3 | 5.69 | ＞1000 |
| DLD-1 | 660 | ＞1000 | 320.9 |
| Caco2 | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 |
| SW480 | 72.48 | 35.3 | 80.39 |
| SW620 | 5.096 | 4.965 | 72.13 |
| LOVO | 13.5 | 10.57 | NT |
| SW873 | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 |
| HT29 | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 |
| LS174T | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 |
| Colo205 | ＞1000 | ＞1000 | ＞1000 |
化合物AC009、AC005及对照化合物OTS514对人源结直肠癌细胞系增殖的检测，结果显示相较于OTS514，AC009对多种结直肠癌细胞具有更高的抑制活性，且不同的结直肠癌细胞对两种TOPK抑制剂的敏感性具有较大差异，表明本发明制备的化合物AC009、AC005对结直肠癌细胞有一定的选择抑制作用。
本发明化合物AC005、AC009对结肠癌细胞株克隆形成的影响
取对数生长期的细胞以500个每孔的浓度接种于6孔板中，24小时后向每孔中加入相应浓度的待测药物，并设置溶剂对照组。随后每三天更换一次含药培养基，连续作用14天后弃去培养基，多聚甲醛固定细胞20分钟，结晶紫染色，晾干、拍照。
由图1和图2可以看出，AC009在10nM以下即可完全抑制HCT116和HCT15细胞的克隆形成。
本发明化合物AC009对HCT116、HCT-15和SW620三种结肠癌细胞株的蛋白表达量的影响
抗体包括p-H3、p-ERK1/2、p-TOPK、p-AKT和β-actin购自美国Cell SignalingTechnology公司；相应的二抗购自中国的中杉金桥公司。
在37℃下，细胞用不同浓度的化合物处理一定时间后，细胞收集，用冰PBS洗涤，用RIPA缓冲液(Beyotime，中国)溶解。然后测定蛋白浓度，并用5–10％SDS-PAGE分离蛋白，用特定的抗体标记后，并用相应的二抗继续孵育得到检测结果。
从图3可以看出，AC009可以显著抑制TOPK及其下游通路和相关通路的激活。
本发明化合物AC005对HCT116、SW480和DLD-1细胞周期及凋亡的影响
PI等试剂购自Sigma公司(USA)，细胞凋亡检测试剂盒购自BD公司。
通过流式细胞术研究化合物对细胞周期的影响：收集对数期细胞，调整细胞悬浮浓度，以每孔2～10×105个细胞接种到6孔板，每孔体积2mL；置37℃、5％CO2温箱培养24小时后；小心吸去上清，按浓度梯度每孔加入已配好的含药培养液2mL，并设置不加药物的对照组。置37℃、5％CO2温箱培养48小时。然后按照以下方法处理细胞：(1)收集每个孔中的细胞，按浓度依次编号装入流式管，4℃，2000r/min离心3分钟，弃去上清液；(2)用3mLPBS重悬细胞，相同方法离心，弃去PBS；(3)用75％的乙醇固定细胞30min，相同方法离心，弃去上清液；(4)再用3mLPBS重悬细胞，相同方法离心，弃去PBS；(5)加入含Triton X-100的PI染液1mL，混匀，室温避光20分钟；流式细胞仪检测。
通过流式细胞术研究化合物对细胞凋亡的影响：收集对数期细胞，调整细胞悬浮浓度，以每孔2～10×105个细胞接种到6孔板，每孔体积2mL；置37℃、5％CO2温箱培养24小时后；小心吸去上清，按浓度梯度每孔加入已配好的含药培养液2mL，并设置不加药物的对照组。置37℃、5％CO2温箱培养48小时。然后按照以下方法处理细胞：(1)收集每个孔中的细胞，按浓度依次编号装入流式管，4℃，2000r/min离心3分钟，弃去上清液；(2)用3mLPBS重悬细胞，相同方法离心，弃去PBS；(3)每管加入1ml稀释好的bindingbuffer；(4)每管加入5μLFITC染液，避光室温放置20min；(5)每管加入10μLPI染液，流式细胞仪检测。
从图4、5可以看出，HCT116和SW480细胞分别用50nM、100nM和200nM的化合物AC005处理48h，以及DLD-1细胞用150、300和600nM的化合物AC005处理48h，然后通过流式细胞术检测细胞周期和凋亡的变化。AC005可以显著的将细胞阻滞于G2/M期，并且引起细胞发生显著的凋亡，且造成的影响呈现剂量依赖型。
本发明化合物AC005、AC009溶解度
为测定化合物的溶解度，先将药物加入到不同的溶剂中，超声30min后，水浴37℃恒温振荡24小时，形成药物的过饱和溶液，过滤后再稀释合适的倍数，采用高效液相法测定在不同溶剂中的溶解度，得到如下表4数据：
表4
从以上数据可以看出，AC005、AC009两个化合物在水和有机溶剂中溶解度均较高，并且在水中的溶解度均高于阳性化合物OTS964，适合成药。
Claims (15)
1.6-菲啶酮衍生物，其特征在于：结构式如式Ⅰ所示：
其中，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、羟基取代的C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C10环烷基、C3～C10环烯基、3～8元杂环烷基、取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10杂芳基；3～8元杂环烷基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；5～10杂芳基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；
所述取代C5～C10芳基或5～10杂芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C8烷基、C1～C8氧羰基、C1～C8烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C8烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C8烷基，或者R13与R14组合形成C3～C8环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C8烷基，所述取代C1～C8烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C8烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C8烷基；m、n＝0～4。
2.根据权利要求1所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、羟基取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～6元杂环烷基、 取代或未取代的C5～C8芳基或取代或未取代的5～8杂芳基；3～6元杂环烷基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；5～8杂芳基的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；
所述取代C5～C8芳基或5～8杂芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
优选的，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C5～C8芳基；所述取代C5～C8芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
进一步优选的，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C5～C8芳基；所述取代C5～C8芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
再进一步优选的，R1～R8独立的为-H、卤素、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的C5～C6芳基；所述取代C5～C6芳基的取代基为-H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4氧羰基、C1～C4烷氧基
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
更进一步优选的，R1～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
进一步优选的，R1～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
再进一步优选的，R3为R1、R2、R4～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
最优选的，R3为R4为取代或未取代的苯基，所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、
R9～R10独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15 R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、-F、Cl、-Br、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
3.根据权利要求2所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：当R3为结构式如式Ⅱ所示：
其中，R1、R2、R4～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2。
4.根据权利要求3所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：R1、R2、R4～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、
R9～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、卤素、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；m、n＝0～2；
优选的，R4为取代或未取代的苯基，所述取代苯基的取代基为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、
R9～R10独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R15为R16、R17独立的为-H或取代或未取代的C1～C4烷基，所述取代C1～C4烷基的取代基为-H、-F、Cl、-Br、羟基或C1～C4烷氧基；R18、R19独立的为-H或C1～C4烷基；n＝0～2。
5.根据权利要求2所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：当R3为R4为苯基时，苯基对位的取代基为R15为n为0、R9为H时，结构式ⅢA如下：
其中，R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2。
6.根据权利要求5所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2；
优选的，R20～R23独立的-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R10为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基。
7.根据权利要求2所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：当R3为R4为苯基时，苯基对位的取代基为R15为n为1、R9为H时，结构式ⅢB如下：
其中，R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-CONH2、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C6环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2。
8.根据权利要求7所述的6-菲啶酮衍生物，其特征在于：R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R20～R23独立的为-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；
R10～R12独立的为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基；m＝0～2；
优选的，R20～R23独立的-H、-OH、-F、Cl、-Br、-CN或C1～C4烷基；R1、R2、R5～R8独立的为-H、-F、Cl、-Br、-CN、C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、R10为-H或C1～C4烷基；R13、R14独立的为-H或C1～C4烷基，或者R13与R14组合形成C3～C4环烷基；R18～R19独立的为-H或C1～C4烷基。
9.根据权利要求1～8任一项所述的6-菲啶酮衍生物，结构式如下：
10.权利要求1～9任一项所述的6-菲啶酮衍生物在药学上可接受的盐。
11.权利要求1～9任一项所述的6-菲啶酮衍生物药学上可接受的水合物。
12.药物组合物，由权利要求1～9任一项所述的6-菲啶酮衍生物、权利要求10所述的盐或权利要求11所述的水合物为活性成分添加药学上可接受的载体组成。
13.权利要求1～9任一项所述的6-菲啶酮衍生物、权利要求10所述的盐、权利要求11所述的水合物或权利要求12所述的药物组合物作为TOPK抑制剂的用途。
14.权利要求1～9任一项所述的6-菲啶酮衍生物、权利要求10所述的盐、权利要求11所述的水合物或权利要求12所述的药物组合物在制备抗肿瘤药中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤为成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、黑素瘤或胰腺癌。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2017110980353 | 2017-11-09 | ||
| CN201711098035 | 2017-11-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109761902A true CN109761902A (zh) | 2019-05-17 |
| CN109761902B CN109761902B (zh) | 2022-06-10 |
Family
ID=66449136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811327097.1A Active CN109761902B (zh) | 2017-11-09 | 2018-11-08 | 6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109761902B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112694497A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-23 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种4-异丙基磺酰基苯硼酸的制备方法 |
| US11820751B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-11-21 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
| WO2024097228A1 (en) * | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Meliora Therapeutics, Inc. | Compounds targeting cdk11 and methods of using the same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1934087A (zh) * | 2004-04-30 | 2007-03-21 | 4Sc股份公司 | 新菲啶类似物及其作为t细胞和/或角质化细胞过度增殖抑制剂的用途 |
| CN101528704A (zh) * | 2006-09-01 | 2009-09-09 | 赛林药物股份有限公司 | 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶和parp调节剂 |
| CN101981013A (zh) * | 2008-03-27 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮 |
| CN102647904A (zh) * | 2009-09-16 | 2012-08-22 | 赛林药物股份有限公司 | 新型三环蛋白激酶调节剂 |
-
2018
- 2018-11-08 CN CN201811327097.1A patent/CN109761902B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1934087A (zh) * | 2004-04-30 | 2007-03-21 | 4Sc股份公司 | 新菲啶类似物及其作为t细胞和/或角质化细胞过度增殖抑制剂的用途 |
| CN101528704A (zh) * | 2006-09-01 | 2009-09-09 | 赛林药物股份有限公司 | 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶和parp调节剂 |
| CN101981013A (zh) * | 2008-03-27 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮 |
| CN102647904A (zh) * | 2009-09-16 | 2012-08-22 | 赛林药物股份有限公司 | 新型三环蛋白激酶调节剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SUSHILA SHARMA，等: "Microwave assisted synthesis of phenanthridinones and dihydrophenanthridines by vasicine/KOtBu", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112694497A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-23 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种4-异丙基磺酰基苯硼酸的制备方法 |
| US11820751B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-11-21 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
| WO2024097228A1 (en) * | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Meliora Therapeutics, Inc. | Compounds targeting cdk11 and methods of using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109761902B (zh) | 2022-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008265843B2 (en) | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof | |
| WO2018086547A1 (zh) | 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用 | |
| CN104860941A (zh) | 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 | |
| AU2016272057B2 (en) | Use of pteridinone derivative serving as EGFR inhibitor | |
| CN105669564B (zh) | 脲类化合物、其制备方法、药物组合物、中间体及其应用 | |
| WO2021018009A1 (zh) | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 | |
| US10689361B2 (en) | Quinoline derivative and use thereof | |
| CN109761902A (zh) | 6-菲啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2592743A1 (en) | Disubstituted ureas as kinase inhibitors | |
| KR20090052385A (ko) | 2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-ｄ］피리미딘-7-온의합성 | |
| EP2896620A1 (en) | Alkynyl heteroaromatic ring compound and application thereof | |
| WO2018086546A1 (zh) | 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途 | |
| JP7395807B2 (ja) | アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用 | |
| CN108191874A (zh) | 一种C-Kit抑制剂及其应用 | |
| EP3476846A1 (en) | Novel heterocyclic derivative compound and use thereof | |
| WO2023071314A1 (zh) | Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用 | |
| KR20160116010A (ko) | 나프틸아미드계 화합물, 이의 제조 방법과 용도 | |
| CN112047950A (zh) | 咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用 | |
| JP2022517723A (ja) | Ｃｄｋ阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用 | |
| CN106117182B (zh) | 喹唑啉-n-苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112047880A (zh) | 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| WO2023060904A1 (zh) | 一种作为fgfr4抑制剂的萘啶酮类化合物及其用途 | |
| CN113956234B (zh) | 一种n-苯基取代1h-吲唑-3-胺类化合物及其制备和抗肿瘤活性的应用 | |
| CN109761997B (zh) | 双-氟喹诺酮噻二唑脲类n-甲基洛美沙星衍生物的制备和应用 | |
| CN115073361B (zh) | 一种松香二萜类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |