CN112047950A - 咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式(I)所示的6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还公开了所述6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐作为PI3K/mTOR抑制剂，在制备抗肿瘤、肺纤维化、治疗脑缺血、治疗糖尿病药物中的应用。本发明还提供了所述咪唑并吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于医药合成化工技术领域，涉及一种咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用，具体涉及一种作为PI3K/mTOR激酶调节剂芳杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，其在细胞生长、增殖、分化和细胞内运输等关键细胞过程中起到调节作用。PI3K可以分为三类，其中研究最广泛的为I类PI3K。I类PI3K是由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110所组成，其中催化亚基又可分为四种，分别为p110α，β，δ，γ，前两个p110亚型(α和β)在所有细胞中都有表达，而PI3Kδ和γ存在于造血系统、上皮细胞和中枢神经系统(CNS)中。具体而言，这类脂质激酶被激活之后，催化亚基p110便会特异性催化PIP2磷酸化生成PIP3，PIP3作为PI3K信号通路的第二信使，促使下游激酶AKT的Thr-308位点发生磷酸化。此外，mTORC2催化AKT的Ser-473位点发生磷酸化，从而最终激活AKT。活化后的AKT使下游通路分子(如NF-κB、MDM2、GSK3β、CyclinD1、mTORC1及S6K等)磷酸化以促进细胞的生长、分化、凋亡等一系列的细胞生命活动。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的失调涉及多种病理，如癌症、糖尿病、血栓形成、类风湿性关节炎、肺纤维化等。
现在这一靶点引起了很多科学家的重视，有越来越多的PI3K/mTOR双靶点抑制剂被设计出来，并已进入临床阶段，然而这些抑制剂均具有不同程度的局限性，如药代动力学和药效学性质、选择性及溶解度等。因此开发一种药动性质良好，生物活性高，毒性小的PI3K/mTOR抑制剂作为抗肿瘤、治疗脑缺血、治疗糖尿病、肺纤维化的药物是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。该抗肿瘤化合物是6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。该类化合物有明显的肿瘤抑制效果，可以作为抗肿瘤药物的进一步开发，用于预防或者治疗肿瘤及其并发症、肺纤维化、脑缺血、糖尿病等疾病。
本发明所提供的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式(I)所示：
其中，R1为烷基、烷氧基、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、5-10元杂环基、取代的5-10元杂环基、等；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的6-10元芳基或取代的5-10元杂环基上的取代基为：烷基、烷氧基、卤素、硝基等；
R2为烷基，烷氧基，卤素等；
R3为
5元芳杂环基、取代的5元芳杂环基等；其中，所述芳杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、烷基、烷氧基、环烷基、烷基氨基、羧基取代的芳基、酯基取代的芳基、5-10元杂环基等，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述杂原子可以相同也可以不同；
n取值为0-3；
R4为H、烷基、烷氧基、烷基氨基、5-10元杂环基、5-10元芳基、取代的5-10元芳基等；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代的5-10元芳基上的取代基为：酯基、羟基、羧基、酰胺基、三氮唑、噁二唑、烷氧基、卤素等。
优选地，
R1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、5-10元杂环基、取代的5-10元杂环基；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的6-10元芳基或取代的5-10元杂环基上的取代基为：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为
5元芳杂环基、取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氨基、羧基取代的芳基、酯基取代的芳基、5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述杂原子可以相同也可以不同；
n取值为0-3；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、5-10元杂环基、5-10元芳基、取代的5-10元芳基等；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代的5-10元芳基上的取代基为：酯基、羟基、羧基、酰胺基、三氮唑、噁二唑、C1-C6烷氧基、卤素。
进一步优选地，
R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基；其中，所述取代的苯基上的取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R3为
5元芳杂环基、取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有3个N或2个N和1个O的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C3-C4环烷基、羧基取代的芳基、酯基取代的芳基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述杂原子可以相同也可以不同；
n取值为0-3；
R4为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基、5-6元芳基、取代的5-6元芳基；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代的5-6元芳基上的取代基为：酯基、羟基、羧基、酰胺基、三氮唑、噁二唑、C1-C3烷氧基、卤素。
进一步优选地，
R1为甲基、乙基、苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基；
R2为甲氧基、乙氧基、氯、氟；
R3为
取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有3个N或2个N和1个O的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧乙基、1-乙基-4-甲基哌嗪、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、二甲基乙氨基、1-乙基四氢吡咯、苯甲酸基、苯甲酸甲酯基；
n取值为0-3；
R4为氢、甲基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯环基、二甲基氨基、甲氧苯基、苯甲酸甲酯基、苯酚基、苯甲酸基。
进一步优选地，
R1为甲基、苯基、氟取代的苯基、硝基取代的苯基；
R2为甲氧基、氯；
R3为
取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有3个N或2个N和1个O的杂原子；所述取代的5元芳杂环基上的取代基为甲氧乙基、1-乙基-4-甲基哌嗪、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、二甲基乙氨基、1-乙基四氢吡咯、苯甲酸基、苯甲酸甲酯基；
n取值为0-3；
R4为吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯环基、二甲基氨基、甲氧苯基、苯甲酸甲酯基、苯酚基、苯甲酸基。
根据本发明的实施例，本发明所述式(I)所示的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，包括：
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所示的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
其中，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂等。
本发明还提供了式(I)所示的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备PI3K/mTOR抑制剂中的应用。
其中，所述PI3K/mTOR抑制剂为PI3Kα/mTOR、PI3Kβ/mTOR、PI3Kγ/mTOR、PI3Kδ/mTOR等。
本发明还提供了式(I)所示的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抗肿瘤、肺纤维化、脑缺血、糖尿病的药物中的应用。
所述6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、浸润和迁移，促进肿瘤细胞的凋亡。
其中，所述肿瘤包括结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胆管癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、多行性成胶质细胞瘤等。
本发明还提供了式(I)所示的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物的制备方法，式(II)化合物与式(III)化合物发生偶联反应，得到式(I)所示化合物。所述反应如下式(A)所示：
其中，式(A)中各取代基的定义同上式(I)。
本发明的有益效果包括：本发明提供的化合物作为PI3K/mTOR抑制剂在生物活性上显著优于现有抑制剂PI103，能够更好地抑制肿瘤的增殖，有助于研究开发新的抗肿瘤、肺纤维化、脑缺血、糖尿病等药物，具有很好的应用前景和实用价值。
附图说明
图1为本发明化合物2的H-NMR图。
图2为本发明化合物2的C-NMR图。
图3为本发明化合物3的H-NMR图。
图4为本发明化合物3的C-NMR图。
图5为本发明化合物7的H-NMR图。
图6为本发明化合物7的C-NMR图。
图7为本发明化合物10的H-NMR图。
图8为本发明化合物10的C-NMR图。
图9为本发明化合物11的H-NMR图。
图10为本发明化合物11的C-NMR图。
图11为本发明化合物6a的H-NMR图。
图12为本发明化合物6a的C-NMR图。
图13为本发明化合物6b的H-NMR图。
图14为本发明化合物6b的C-NMR图。
图15为本发明化合物9a的H-NMR图。
图16为本发明化合物9a的C-NMR图。
图17为本发明化合物9b的H-NMR图。
图18为本发明化合物9b的C-NMR图。
图19为本发明化合物9c的H-NMR图。
图20为本发明化合物9c的C-NMR图。
图21为本发明化合物9d的H-NMR图。
图22为本发明化合物9d的C-NMR图。
图23为本发明化合物15a的H-NMR图。
图24为本发明化合物15a的C-NMR图。
图25为本发明化合物15b的H-NMR图。
图26为本发明化合物15b的C-NMR图。
图27为本发明化合物15c的H-NMR图。
图28为本发明化合物15c的C-NMR图。
图29为本发明化合物15d的H-NMR图。
图30为本发明化合物15d的C-NMR图。
图31为本发明化合物15e的H-NMR图。
图32为本发明化合物15e的C-NMR图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容包括但不局限于以下实施例。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
一种6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物的制备方法，包括如下四种路线：
路线1：
2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶与2,4-二氟苯磺酰氯在吡啶的作用下得到磺酰胺化合物1，再与联硼酸频那醇酯进行Miyaura硼化反应，得到芳基硼酸酯化合物2。
2-氨基-5-溴吡嗪与溴乙酸乙酯反应环化得到化合物3。化合物3经水解成酸4后与不同含氨基的化合物进行缩合反应，得到化合物5，之后与芳基硼酸酯2化合物通过Suzuki交叉偶联反应得到最终化合物6a-b。
路线2：
2-氨基-5-溴吡嗪与溴乙酸乙酯反应环化得到化合物3。化合物3经水解成酸4后与炔丙胺进行缩合反应，得到化合物7，之后与芳基硼酸酯化合物2通过Suzuki交叉偶联反应得到化合物8。最后，化合物8与不同的叠氮化合物通过Click反应得到目标化合物9a-d。
路线3：
2-氨基-5-溴吡嗪与溴乙醛缩二甲醇、氢溴酸反应得到的溴乙醛环化生成化合物10，之后与芳基硼酸酯化合物2通过Suzuki交叉偶联反应得到化合物11，然后与NIS反应得到化合物12。化合物12与三甲基乙炔基硅通过Sonogashira交叉偶联反应得到化合物13，并在四丁基氟化氨(TBAF)的作用下脱去TMS保护基得到化合物14。化合物14与不同的叠氮通过Click反应得到目标化合物15a-e。
路线4：
2-氨基-5-溴吡嗪与溴乙酸乙酯反应环化得到化合物3，化合物3与水合肼发生氨酯交换反应得到酰肼化合物16，然后与含醛基的化合物反应得到亚胺化合物17。化合物17在碘苯二乙酸的作用下环化得到化合物18，之后与芳基硼酸酯2化合物通过Suzuki交叉偶联反应得到目标化合物19。
实施例1：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物6a的合成
2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(10.00g,49.26mmol)溶于吡啶(40mL)中，冰水浴下缓慢滴加2,4-二氟苯磺酰氯(15.71g,73.84mmol)，之后自然升至室温搅拌反应48小时。将吡啶旋干，二氯甲烷(200mL)稀释，H2O(200mL)洗两次，10％柠檬酸(200mL)洗两次，萃取有机相并用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩反应液得黑褐色固体，加入乙酸乙酯(20mL)和石油醚(25mL)打浆，经过滤、干燥最终得12.60g白色固体1，收率68％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.86(m,2H),7.82(s,1H),7.05–6.87(m,2H),3.89(s,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.29(dd,J＝11.7Hz,259.2Hz),159.78(dd,J＝12.9Hz,259.0Hz),153.16,142.52,132.53(d,J＝10.8Hz),129.59,123.12(dd,J＝3.9Hz,13.7Hz),121.40,112.05(dd,J＝3.7Hz,22.0Hz),111.69,105.83(t,J＝26.2Hz),54.23.
MS:m/z380.18[M+H]+
化合物1(12.60g,33.25mmol)溶于1,4-二氧六环(250mL)中，加入联硼酸频那醇酯(9.34g,36.77mmol)、Pd2(dba)3(3.00g,3.28mmol)、PCy3(1.90g,6.78mmol)、醋酸钾(10.00g,102.04mmol)。氮气排除反应瓶中的空气三次并在氮气保护下110℃回流搅拌三小时。浓缩反应液，二氯甲烷(200mL)稀释，H2O(200mL)洗两次，饱和食盐水(200mL)洗一次，取有机相浓缩得褐色油状物，加入无水乙醚(15mL)和石油醚(20mL)打浆，经过滤、干燥最终得到12.89g黄色粉末2，收率89％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.01(s,1H),7.84(dd,J＝14.9Hz,8.2Hz,1H),7.13(s,NH),6.92(m,2H),3.88(s,3H),1.32(s,12H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.02(dd,J＝258.2Hz,11.6Hz),159.81(dd,J＝258.9Hz,13.0Hz),156.95,149.85,134.66,132.66,132.55,123.40(dd,J＝13.8Hz,4.0Hz),119.55,111.59(dd,J＝21.9Hz,3.7Hz),105.46(t,J＝25.5Hz),84.01,53.89,24.79.
MS:m/z429.45[M+H]+
将2-氨基-5-溴吡嗪(20.88g,120.00mmol)溶于异丙醇(350mL)中，滴加DMF-DMA(28.56g,240.00mmol)，于70℃下加热。一小时后将溶剂旋干，加入DMF(200mL)，溴乙酸乙酯(52.08g，311.86mmol)和碳酸氢钠(15.12g，180.00mmol)，于110℃加热过夜。第二天旋干溶剂，柱层析分离(PE：EA＝3:1)，得到白色固体3共12.00g，收率37％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),9.03(s,1H),8.37(s,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.71,142.79,142.36,141.74,125.52,121.00,117.31,61.51,14.34.
将化合物3(12.00g,44.61mmol)溶于H2O(100mL)和甲醇(250mL)中，加入氢氧化钠(5.35g,133.83mmol)。常温下搅拌2小时，之后将反应液浓缩，加H2O(100mL)稀释后，用6mol/L盐酸调节pH到3-4，观察到大量的固体析出，经过滤、干燥后得到9.60g白色固体4，收率89％。
将化合物4(0.10g,0.40mmol)溶于THF(15mL)中，加入DIPEA(0.10g,0.80mmol)搅拌15min，冰浴下加入HATU(0.17g,0.44mmol)搅拌20min。加入N,N-二甲基乙胺(35.00mg,0.48mmol)后自然升温到室温，继续反应3小时。反应结束后，将反应液旋干，利用硅胶柱进行分离，流动相使用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝50:1)，干燥得到0.09g白色固体5，收率73％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.46(d,J＝1.3Hz,1H),9.39(t,J＝5.5Hz,1H),9.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.70(s,1H),3.75–3.64(m,2H),3.30(t,J＝5.9Hz,2H),2.84(s,6H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ159.58,143.04,140.70,138.97,123.86,120.57,119.62,55.82,42.35(2C),33.91.
化合物5(0.09g,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和H2O(2mL)中，加入化合物2(0.16g,0.38mmol)、Pd(PPh3)4(17.00mg,0.02mmol)、碳酸钾(0.06mg,0.45mmol)。氮气置换瓶内的空气三次并在其保护下100℃回流搅拌2小时。利用硅藻土过滤，旋干反应液，过硅胶柱分离，流动相使用二氯甲烷和甲醇(DCM:MeOH＝50:1)。得75.00mg黄色固体6a，收率47％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),9.28(s,1H),8.91(t,J＝5.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.83(dd,J＝15.1Hz,8.2Hz,1H),7.51(t,J＝9.7Hz,1H),7.22(t,J＝8.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(dd,J＝11.5Hz,5.7Hz,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.53(s,6H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ164.56(dd,J＝252.8Hz,11.4Hz),159.69,159.21(dd,J＝256.7Hz,13.2Hz),157.84,142.91,140.60,139.31,138.02,137.14,131.76(d,J＝9.4Hz),129.90,126.15(dd,J＝14.8Hz,3.6Hz),125.71,123.07,119.57,115.58,111.60(dd,J＝21.7Hz,3.3Hz),105.63(t,J＝26.3Hz),57.22,53.40,44.08(2C),35.52.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H23F2N7O4S(M+H)+532.1579；found,532.1594.
实施例2：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物6b的合成
采用苯乙胺来替换实施例1倒数第二步的二甲基乙胺，合成步骤同化合物6a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,NH),9.70(s,1H),9.30(s,1H),8.94(s,NH),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.85–7.75(m,1H),7.59(t,J＝9.0Hz,1H),7.36–7.27(m,4H),7.27–7.18(m,2H),3.72(s,3H),3.63–3.52(m,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.08(dd,J＝254.1Hz,11.9Hz),159.33,159.31(dd,J＝257.7Hz,13.5Hz),157.92,142.98,141.74,140.63,139.25,137.85,136.58,132.61,131.83(d,J＝10.9Hz),128.65(2C),128.34(2C),126.14,126.02,124.92(dd,J＝14.5Hz,3.5Hz),119.84,119.81,115.95,111.91(dd,J＝21.9Hz,3.1Hz),105.83(t,J＝26.0Hz),53.55,40.30,35.19.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC27H22F2N6O4S(M+H)+565.1470；found,565.1426.
实施例3：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物9a的合成
将化合物4(9.60g,39.67mmol)溶于THF(150mL)中，加入DIPEA(10.25g,79.34mmol)搅拌15min，冰浴下加入HATU(16.59g,43.64mmol)搅拌20min。加入炔丙胺(2.62g,47.60mmol)后自然升至室温搅拌反应3小时。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝50:1)，干燥得到8.40g白色粉末7，收率76％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.18(s,1H),6.47(s,NH),4.30(s,2H),2.34(s,1H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.10,142.66,141.37,137.61,125.27,121.42,119.19,78.81,72.31,29.20.
MS:m/z278.98[M+H]+
化合物7(8.40g,30.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)和H2O(20mL)中，加入化合物2(15.40g,36.15mmol)、Pd(PPh3)4(1.67g,1.45mmol)、碳酸钾(12.00g,86.94mmol)。氮气置换反应瓶中的空气三次并在其保护下100℃回流搅拌三小时。硅藻土助滤，浓缩反应液，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝50:1)。得6.72g黄色固体8，收率47％。
化合物8(150mg,0.30mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1-叠氮基-3-吗啉(56mg,0.33mmol)、噻吩-2-羧酸亚铜(12.6mg,0.06mmol)。氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应小时，浓缩反应液，采用碱性氧化铝柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝40:1)。得白色的目标产物9a，共78mg，收率39％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,NH),9.73(s,1H),9.39(t,J＝5.3Hz,1H),9.33(s,1H),8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.14(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(s,NH),7.79(dd,J＝14.8Hz,8.3Hz,1H),7.58(t,J＝8.9Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),4.37(t,J＝6.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.58–3.48(m,4H),2.38–2.31(m,4H),2.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.09–1.82(m,2H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.01(dd,J＝254.1Hz,11.9Hz),159.35,159.30(dd,J＝257.7Hz,14.1Hz),157.90,144.47,143.03,141.40,140.69,138.21,136.72,132.23,131.82(d,J＝10.5Hz),125.95,125.02(dd,J＝14.4Hz,3.7Hz),123.26,120.26,119.56,115.91,111.88(dd,J＝21.4Hz,1.9Hz),105.82(t,J＝26.2Hz),65.91(2C),54.68,53.55,52.99(2C),47.44,34.11,26.45.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC29H30F2N10O5S(M+H)+669.2168；found,669.2139.
实施例4：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物9b的合成
采用1-叠氮基-3-N-甲基哌嗪来替换实施例3中最后一步的1-叠氮基-3-吗啉，合成步骤同化合物9a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),9.45–9.33(m,1H),9.31(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.06(s,1H),8.05(s,NH),7.83(dd,J＝14.7Hz,7.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.60(d,J＝4.7Hz,2H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,3H),2.58–2.42(m,4H),2.42–2.28(m,4H),2.31–2.13(m,5H),2.05–1.77(m,2H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ164.45(dd,J＝251.9Hz,10.8Hz),159.42,159.27(dd,J＝264.0Hz,14.1Hz),157.84,144.52,142.95,140.68,138.88,138.13,137.31,131.75(d,J＝9.9Hz),129.47,126.41(dd,J＝15.4Hz,3.7Hz),125.71,123.68,123.29,119.48,115.62,111.55(dd,J＝21.5Hz,3.0Hz),105.59(t,J＝26.2Hz),53.94(2C),53.89,53.35,51.44(2C),47.37,44.51,34.14,26.76.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC30H33F2N11O4S(M+H)+682.2484；found,682.2451.
实施例5：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物9c的合成
采用3-叠氮基-N,N-二甲基丙-1-胺来替换实施例3最后一步的1-叠氮基-3-吗啉，合成步骤同化合物9a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,J＝1.7Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝14.6Hz,8.3Hz,1H),7.81(s,NH),7.09–6.88(m,2H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),4.47(t,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,6H),2.21–1.93(m,2H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.13(dd,J＝258.4Hz,11.5Hz),160.03,159.86(dd,J＝258.8Hz,13.0Hz),155.20,144.57,142.99,141.19,140.50,138.25,137.90,132.91(d,J＝10.6Hz),126.55(2C),123.50(dd,J＝10.7Hz,3.0Hz),123.38,120.72,119.61,116.31,112.03(dd,J＝22.0,3.7Hz),105.67(t,J＝25.4Hz),55.74,54.14,48.32,45.21(2C),34.48,28.00.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC27H28F2N10O4S(M+H)+627.2062；found,627.2028.
实施例6：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物9d的合成
采用1-叠氮基-2-吗啉来替换实施例3最后一步的1-叠氮基-3-吗啉，合成步骤同化合物9a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,NH),9.72(d,J＝1.2Hz,1H),9.39(t,J＝5.7Hz,1H),9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,NH),7.78(td,J＝8.5Hz,6.5Hz,1H),7.64–7.47(m,1H),7.22(td,J＝8.5Hz,2.1Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.69(s,3H),3.56–3.40(m,4H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.45–2.25(m,4H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.07(dd,J＝254.2Hz,11.7Hz),159.35,159.31(dd,J＝257.7Hz,13.6Hz),157.93,144.32,143.05,141.67,140.71,138.20,136.68,132.57,131.82(d,J＝11.0Hz),125.98,124.90(dd,J＝14.4Hz,3.7Hz),123.52,119.91,119.57,115.94,111.92(dd,J＝22.3Hz,3.3Hz),105.84(t,J＝26.2Hz),66.00(2C),57.35,53.57,52.89(2C),46.35,34.10.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC28H28F2N10O5S(M+Na)+677.1831；found,677.1821.
实施例7：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物15a的合成
将氢溴酸(9.3g，114.94mmol)滴入到溴乙醛缩二甲醇(19.42g，114.94mmol)中，70℃下加热2小时，反应液缓慢倒入0.25g/mL的碳酸氢钠的异丙醇溶液(200mL)中，抽滤后得到溴乙醛的异丙醇溶液，向其中加入2-氨基-5-溴吡嗪(10.00g，57.47mmol)，70℃加热回流2小时，浓缩反应液，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统(PE:EA＝1:1)。得5.85g褐色固体10，收率52％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.31(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.85,139.98,137.04,123.06,119.45,113.83.
MS:m/z197.96[M+H]+
化合物10(5.85g,29.84mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)和H2O(20mL)中，加入化合物2(14.90g,35.82mmol)、Pd(PPh3)4(862.05mg,0.746mmol)、碳酸钾(6.03g,43.66mmol)，氮气排除空气三次并在其保护下于100℃回流搅拌3小时。硅藻土助滤，浓缩反应液，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝25:1)。得9.75g化合物11，收率78％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.12(s,1H),9.08(s,1H),8.57–8.52(m,1H),8.22–8.13(m,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.67(dd,J＝14.9Hz,8.4Hz,1H),7.49(t,J＝9.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.3Hz,1H),3.58(s,3H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.03(dd,J＝254.0Hz,11.7Hz),159.35(dd,J＝257.7Hz,13.6Hz),157.89,142.43,141.67,139.38,135.89,134.62,133.26,131.79(d,J＝10.9Hz),126.27,124.96(dd,J＝14.4Hz,3.7Hz),119.60,116.24,115.24,111.77(dd,J＝22.1Hz,3.5Hz),105.74(t,J＝26.1Hz),53.45.
MS:m/z418.07[M+H]+
化合物11(5.00g,11.99mmol)溶于DMF(150mL)中，加入NIS(2.97g,13.19mmol)，氮气排除空气并在其保护下室温搅拌过夜。浓缩反应液，用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝50:1)。得4.25g白色固体12，收率65％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),9.11(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.83–7.73(m,1H),7.65–7.56(m,1H),7.24(td,J＝8.6Hz,1.9Hz,1H),3.70(s,3H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.03(dd,J＝254.1Hz,11.7Hz),159.34(dd,J＝259.1Hz,14.9Hz),158.03,142.35,142.22,136.25,133.73,131.79(d,J＝10.7Hz),126.02,125.02(dd,J＝14.4Hz,3.7Hz),119.51,115.42,111.81(dd,J＝22.1Hz,3.4Hz),105.77(t,J＝26.1Hz),69.78,53.45.
MS:m/z543.97[M+H]+
化合物12(4.25g,7.83mmol)溶于新开启的THF(100mL)中，加入PdCl2(PPh3)2(549mg,0.78mmol)、三乙胺(3.96g,39.15mmol)、PPh3(308mg,1.17mmol)，氮气置换空气三次并在其保护下室温搅拌反应30分钟。加入碘化亚铜(149mg,0.78mmol)、三甲基乙炔基硅(1.54g,15.66mmol)，氮气排除反应瓶中的空气并在其保护下于45℃下搅拌反应12小时。硅藻土助滤，浓缩反应液，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝150:1)。得2.38g化合物13，收率60％。
化合物13(2.38g,4.64mmol)溶于THF(50mL)中，加入TBAF(1.33g,5.10mmol)，室温下搅拌反应20分钟。浓缩反应液，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统(PE:EA＝2:1)，得1.6g化合物14，收率78％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.96–7.84(m,1H),7.31(s,1H),7.04–6.87(m,1H),3.97(s,1H),3.93(s,1H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.20(dd,J＝258.8Hz,11.6Hz),159.88(dd,J＝259.1Hz,12.9Hz),155.19,143.15,140.61,140.50,139.62,137.97,132.60(d,J＝10.6Hz),126.39,126.28,123.36(dd,J＝13.8Hz,3.8Hz),120.53,113.75,111.92(dd,J＝22.0Hz,3.6Hz),109.69,105.72(t,J＝25.4Hz),89.57,69.86,54.26.
MS:m/z442.07[M+H]+
化合物14(150mg,0.34mmol)溶于THF(10mL)中，加入1-叠氮基-2-吗啉(56mg,0.37mmol)、噻吩-2-甲酸铜(14mg,0.07mmol)，氮气排除空气并在其保护下室温搅拌反应3小时。浓缩反应液，采用碱性氧化铝柱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM:MeOH＝30:1)，得82mg的目标化合物15，收率39％。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),9.13(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),8.09–7.99(m,2H),7.94(s,1H),7.28(s,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝9.3Hz,1H),4.56(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.71–3.57(m,4H),2.87(t,J＝5.0Hz,2H),2.61–2.31(m,4H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.30(dd,J＝258.6Hz,11.6Hz),159.84(dd,J＝258.9Hz,13.0Hz),154.37,143.11,140.43,140.22,137.94,137.56,134.17,133.28(d,J＝10.8Hz),126.74,124.59,123.07(dd,J＝13.5Hz,3.8Hz),121.31,120.60,118.01,115.63,112.38(dd,J＝22.0Hz,3.7Hz),105.77(t,J＝25.8Hz),67.98,66.88(2C),57.85,54.22,53.54(2C),47.66.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC26H25F2N9O4S(M+H)+598.1797；found,598.1815.
实施例8：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-b]吡嗪衍生物15b的合成
采用1-(2-叠氮乙基)-4-甲基哌嗪替换实施例7最后一步的1-叠氮基-2-吗啉，合成步骤同化合物15a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),9.26(s,1H),8.87(s,1H),8.53(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.87(dd,J＝15.2Hz,7.7Hz,1H),7.51(t,J＝9.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.3Hz,1H),4.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.73(s,3H),2.88(t,J＝5.4Hz,2H),2.60–2.45(m,8H),2.28(s,3H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ164.54(dd,J＝247.4Hz,12.3Hz),159.25(dd,J＝259.8Hz,12.8Hz),157.75,142.81,139.76,139.31,136.51,136.33,134.53,131.83(d,J＝10.3Hz),129.93,126.21(dd,J＝14.5Hz,3.0Hz),126.00,123.09,122.96,118.37,114.47,111.53(dd,J＝21.9Hz,3.2Hz),105.62(t,J＝26.3Hz),56.60,54.08(2C),53.32,51.57(2C),47.16,44.75.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC27H28F2N10O3S(M+H)+611.2113；found,611.2142.
实施例9：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-b]吡嗪衍生物15c的合成
采用2-叠氮-N，N-二甲基乙烷-1-胺替换实施例7最后一步中的1-叠氮基-2-吗啉，合成步骤同化合物15a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),9.19(s,1H),8.53(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),8.14–8.07(m,1H),8.01(s,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),6.95(t,J＝9.6Hz,1H),4.60(t,J＝6.5Hz,2H),4.00(s,3H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(s,6H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.29(dd,J＝258.4Hz,11.5Hz),159.83(dd,J＝258.9Hz,13.0Hz),154.40,143.04,140.37,140.24,137.84,137.49,134.19,133.29(d,J＝10.7Hz),126.76,124.71,123.08(dd,J＝13.6Hz,3.8Hz),121.56,120.59,118.15,115.67,112.38(dd,J＝22.1Hz,3.7Hz),105.74(t,J＝25.4Hz),58.68,54.21,48.44,45.39(2C).
HRMS(ESI)m/zcalcdforC24H23F2N9O3S(M+H)+556.1691；found,556.1726.
实施例10：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-b]吡嗪衍生物15d的合成
采用1-(2-叠氮乙基)吡咯烷替换实施例7最后一步中的1-叠氮基-2-吗啉，合成步骤同化合物15a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),9.19(s,1H),8.53(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),8.13–8.07(m,1H),8.01(s,1H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.95(t,J＝9.6Hz,1H),4.64(t,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,3H),3.08(t,J＝5.8Hz,2H),2.68–2.57(m,4H),1.85–1.80(m,4H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.27(dd,J＝258.5Hz,11.6Hz),159.83(dd,J＝258.9Hz,12.9Hz),154.51,143.01,140.34,140.26,137.80,137.47,134.18,133.25(d,J＝10.8Hz),126.73,124.91,123.13(dd,J＝13.6Hz,3.8Hz),121.53,120.60,118.13,115.64,112.36(dd,J＝22.1Hz,3.5Hz),105.73(t,J＝25.4Hz),55.44,54.19,54.12(2C),49.64,23.61(2C).
HRMS(ESI)m/zcalcdforC26H25F2N9O3S(M+H)+582.1847；found,582.1880.
实施例11：
6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-b]吡嗪衍生物15e的合成
采用1-叠氮基-3-吗啉替换实施例7最后一步的1-叠氮基-2-吗啉，合成步骤同化合物15a。
结构确证数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),9.19(s,1H),8.52(s,1H),8.23(s,1H),8.10(dd,J＝15.0Hz,7.4Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),6.95(t,J＝9.1Hz,1H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.86–3.41(m,4H),2.50–2.45(m,4H),2.44–2.40(m,2H),2.27–2.16(m,2H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.29(dd,J＝258.5Hz,11.8Hz),159.84(dd,J＝259.0Hz,13.3Hz),154.43,143.11,140.35,140.26,137.92,137.59,134.11,133.24(d,J＝10.9Hz),126.73,124.75,123.09(dd,J＝13.4Hz,3.8Hz),121.06,120.59,117.97,115.66,112.35(dd,J＝22.1Hz,3.5Hz),105.76(t,J＝25.4Hz),66.93(2C),54.97,54.22,53.59(2C),48.55,27.00.
HRMS(ESI)m/zcalcdforC27H27F2N9O4S(M+H)+612.1953；found,612.1967.
活性测试实施例1
激酶抑制活性实验
PI3Kα的抑制活性测定采用KinaseGlo法。本发明化合物被连续稀释到一定浓度，然后将PI3Kα激酶、PIP2底物和ATP在激酶缓冲液中稀释，然后和上述本发明化合物稀释液均添加到96孔板中。将培养皿在室温黑暗处孵育1小时，然后加入激酶Glo或ADPGlo试剂以停止激酶反应。添加激酶检测试剂后，数据在酶标仪中收集并用软件处理。IC50的单位为nM，PI103为阳性对照。
表1化合物对PI3Kα激酶的抑制作用
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| PI103 | 4.30 | 9d | 7.53 |
| 6a | 36.5 | 15a | 9.01 |
| 6b | 6.63 | 15b | 7.46 |
| 9a | 11.2 | 15c | 7.20 |
| 9b | 1.98 | 15d | 10.4 |
| 9c | 3.88 | 15e | 4.46 |
从表1中可以看出大部分化合物对PI3Kα都具有优异的抑制作用，除化合物6a、9a、15d外，其余化合物的IC50值都小于10nM，其中化合物9b、9c的激酶抑制活性要好于阳性化合物PI103，其抑制IC50值可达1.98nM、3.88nM。可以看到，含末端N原子的化合物的激酶抑制活性有明显的提高。
活性测试实施例2
体外抗肿瘤细胞增殖实验
取对数生长期的人结肠癌HT-29细胞，将细胞悬液接种到96孔培养板内，置于37℃恒温培养箱中过夜培养。第二天将旧的培养基清除，加入含有一系列浓度梯度的本发明化合物的培养基，同时设置Control组一起培养72小时。更换细胞培养液，每个孔里加入100μL+10μL的CCK-8溶液培养2小时，用酶标仪检测每个孔的吸光度，以Control组细胞的吸光度平均值设置为100％的活性，其余组的吸光度与Control组的平均值之比设置为细胞相对活性，用软件计算出细胞增殖的IC50，结果如下。
表2化合物对HT-29细胞增殖的抑制作用
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 6a | 19.3 | 15b | 9.41 |
| 9a | >20 | 15c | 9.61 |
| 9d | >20 | 15d | 9.99 |
| 15a | 5.34 | 15e | 3.90 |
从表2结果可以看出，这一类的化合物对人结肠癌HT-29细胞具有一定的抑制作用，其中化合物15a、15b、15c、15d、15e对HT-29细胞的抗增殖作用比其他三个化合物(6a、9a、9d)更好，因此本发明可以看出，以三氮唑作为连接基团的化合物在细胞增殖的抑制效果上要明显优于其他两类，其中效果最好的是化合物15e，其IC50值为3.90μM。
活性测试实施例3
体外抗肺纤维化细胞增殖实验
本发明选择化合物15a进行抗肺纤维化的细胞实验，将Mlg2908细胞接种于96孔板，培养24小时，化合物处理72小时后加入MTT溶液，于37℃下孵育4小时，去除培养基后加入DMSO，摇动几分钟后在570nm下测定吸光度计算IC50。
表3化合物对Mlg2908细胞增殖的抑制作用
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 15a | 2.27 |
通过激酶和细胞实验的结果证明，本发明的化合物具有良好的体外抗肿瘤和抗肺纤维化的活性，具有潜在的研究价值。
本发明保护内容不限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (11)
1.6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式如式(I)所示：
其中，
R1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、5-10元杂环基、取代的5-10元杂环基；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的6-10元芳基或取代的5-10元杂环基上的取代基为：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为
5元芳杂环基、取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基、羧基取代的芳基、酯基取代的芳基、5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述杂原子可以相同也可以不同；
n取值为0-3；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、5-10元杂环基、5-10元芳基、取代的5-10元芳基；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代的5-10元芳基上的取代基为：酯基，羟基，羧基，酰胺基，三氮唑，噁二唑，C1-C6烷氧基，卤素。
2.如权利要求1所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基；其中，所述取代的苯基上的取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，硝基；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R3为
5元芳杂环基、取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有3个N或2个N和1个O的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C3-C4环烷基、羧基取代的芳基、酯基取代的芳基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述杂原子可以相同也可以不同；
n取值为0-3；
R4为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基、5-6元芳基、取代的5-6元芳基；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代的5-6元芳基上的取代基为：酯基，羟基，羧基，酰胺基，三氮唑，噁二唑，C1-C3烷氧基，卤素。
3.如权利要求1所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为甲基、乙基、苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基；
R2为甲氧基、乙氧基、氯、氟；
R3为
取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有3个N或2个N和1个O的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧乙基、1-乙基-4-甲基哌嗪、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、二甲基乙氨基、1-乙基四氢吡咯、苯甲酸基、苯甲酸甲酯基；
n取值为0-3；
R4为氢、甲基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯环基、二甲基氨基、甲氧苯基、苯甲酸甲酯基、苯酚基、苯甲酸基。
4.如权利要求1所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为甲基、苯基、氟取代的苯基、硝基取代的苯基；
R2为甲氧基、氯；
R3为
取代的5元芳杂环基；其中，所述芳杂环基含有3个N或2个N和1个O的杂原子；所述取代的5元芳杂环基上的取代基为甲氧乙基、1-乙基-4-甲基哌嗪、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、二甲基乙氨基、1-乙基四氢吡咯、苯甲酸基、苯甲酸甲酯基；
n取值为0-3；
R4为吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯环基、二甲基氨基、甲氧苯基、苯甲酸甲酯基、苯酚基、苯甲酸基。
5.一种如权利要求1-4之任一项所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
6.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-5之任一项所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
7.如权利要求1-5之任一项所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6所述的药物组合物在制备PI3K/mTOR抑制剂中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述PI3K/mTOR抑制剂为PI3Kα/mTOR、PI3Kβ/mTOR、PI3Kγ/mTOR、PI3Kδ/mTOR抑制剂。
9.如权利要求1-5之任一项所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抗肿瘤、肺纤维化、脑缺血、糖尿病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、浸润和迁移，或促进肿瘤细胞的凋亡。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胆管癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、多行性成胶质细胞瘤。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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