CN1934087A - 新菲啶类似物及其作为t细胞和/或角质化细胞过度增殖抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(IV)和(II)化合物及其盐和生理功能性衍生物，(IV)，(II)其中X是C－R8或N；并且Z独立地是上列基团之一。

Description

新菲啶类似物及其作为T细胞和/或角质化细胞过度增殖抑制剂的用途
本发明涉及用作药物的通式(I)、通式(II)、通式(III)和通式(IV)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体。进一步地，本发明涉及通式(II)和通式(IV)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体。本发明化合物对治疗哺乳动物的，特别是人类的与异常的和过度增殖的细胞有关的疾病特别有用。特别地，它们可用于以T细胞和/或角质化细胞的过度增殖为特征的疾病的治疗。
在本发明意图内的以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病是病人局部或全身出现与健康表皮相比增厚的表皮。增厚的表皮被认为是与健康表皮相比至少增厚约10％，优选约30％，特别是约50％，最优选约80％。本领域技术人员已知测量表皮厚度的方法。例如Wetzel等人(Arch.Dermatol.Res.，April 2003)描述了光学相干性断层摄影术以及Baulieu等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，97：4279-4284)描述了皮肤声象图检查测量法，它们二者均代表测量表皮厚度的无创性方法。此外，可以用诸如El-Domyati等人(Exp.Dermatol，2002；11：398-405)或Schopf等人(J.Am.Acad.Dermatol.2002；46：886-91)描述的组织学上的皮肤活组织切片检查以确定表皮厚度。因为在不同的皮肤区域表皮具有不同的厚度，因此需要将健康的和病态的表皮进行比较以在皮肤的类似区域对比表皮的各自厚度。此外，在两个个体的相同的皮肤区域中，表皮的厚度有某些变化。因此优选例如在疾病没有侵袭整个皮肤的前提条件下，在患病个体的左腿以及右腿测量表皮的厚度。通常，以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病伴随有受影响的皮肤区域的发红，以至于本领域技术人员可以仅仅根据发红就能够区分病人皮肤的疾病区域和皮肤的健康区域。在以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病中，表皮增厚可以例如只在局部发生，或例如在牛皮癣中，在牛皮癣患者的分别基于发红和损伤没有明显地受影响的皮肤中，也已经能够检测出表皮增厚。然而，在牛皮癣患者中，也可在皮肤的受影响区域(＝损伤)检测到进一步的表皮增厚。在本发明意图内的以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病是牛皮癣，特别是寻常型牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、具有表皮松解性角化过度和持久性豆状角化过度以及毛发角化病的过度角化症、痤疮、异常的瘢痕化、瘢痕瘤和鱼鳞病。在本发明意图内的特别优选的疾病是特应性皮炎和牛皮癣，尤其是牛皮癣。
表皮主要由从基膜缓慢迁移至外部的角质化细胞形成。在该过程中，它们经过从增殖态至分化态并最终死亡。然后死亡的角质化细胞在不断脱落死亡细胞的皮肤的表面形成亚角质(subcorneous)。通过该过程实现了皮肤的不断再生。在以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病中，角质化细胞的分化和增殖之间的平衡向增殖倾斜，借此包含更多角质化细胞，特别是增殖的角质化细胞的表皮显著增厚。在这些疾病中，还经常发现不正常的屏障作用，借此上层抗原或病原体可以更容易地穿透皮肤。经常可以观察到加重的发炎，例如特应性皮炎和伴随有已经提及的皮肤发红的牛皮癣。
在本发明范围内，令人吃惊地观察到通式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，或其盐，或其生理活性的衍生物或其立体异构体对T细胞和/或角质化细胞的过度增殖具有抑制作用。该作用一方面增加本发明化合物对以角质化细胞的过度增殖和T细胞的过度增殖为特征的疾病的功效，另一方面使得将该化合物用于主要以角质化细胞的过度增殖或T细胞的过度增殖为特征的疾病。
在本发明意图内的以T细胞的过度增殖为特征的疾病是患者局部或全身与身体的健康区域相比，表现出增加数量的增殖性T细胞。如果在检测皮肤的特定区域的身体部位含有至少约10％，优选至少约30％，特别是约50％，更优选100％，最优选200％或更多增殖性T细胞，那么增殖性T细胞的数量就被认为是增加的。此处使用的术语“身体部位”分别包含任何部位和器官，例如皮肤、造血系统和淋巴结。术语“皮肤”包含表皮、真皮和皮下组织，然而，特别是表皮。本领域已知的多种方法均可测定增殖的T细胞的数量。例如通过皮肤钻取活组织检查的组织学染色法测定S或G2期的T细胞的数量或通过细胞的细胞周期阶段的FACS分析检测从皮肤钻取活组织检查得到的单细胞悬液。
在本发明意图内的以T细胞的过度增殖为特征的皮肤病的例子是牛皮癣、特应性皮炎、局限性脱发、全部脱发、部分脱发、全身脱毛、弥漫性脱毛、特应性皮炎、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤皮肌炎、特应性湿疹、局限性硬皮病、硬皮病、寻常型牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、匐行性型局限性脱发、雄激素性脱发、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、接触性皮炎、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕化粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、皮炎、杜林氏疱疹样皮炎、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、慢性单纯性苔藓、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgA皮肤病、多形性光皮肤病、日光性红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹病、药物性疹病、慢性进行性紫癜、汗疱疹、湿疹、固定药物性疹病、光过敏皮肤反应、单纯性口周苔藓皮炎、红斑痤疮白斑和移植物抗宿主病。
尤其是牛皮癣和特应性皮炎是在本发明意图内的以角质化细胞的和T细胞的过度增殖为特征的疾病，以及因此本发明化合物尤其适于牛皮癣和特应性皮炎的治疗，因为它们通过至少两种不同的作用方式攻击所述疾病。
目前只存在对这些疾病的令人不满意的疗法，这些疗法通常只在患者的亚群体中有效，并且对于特应性皮炎或牛皮癣来说，诸如局部或全身使用皮质类固醇或环孢霉素的现有疗法经常伴有严重的不良反应。因此，需要一些优选没有不良反应的新药以治疗这些疾病。
本发明涉及用作药物的通式(I)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体，
Figure A20048004252200181
其中
A是-C(R3)(R4)-，或如果R1独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2或SO3R2，那么A独立地是-SO2-或-C(R3)(R4)-；
X是C-R8或N；
Y是C-R9或N；
R1独立地是COR2、CO2R2、COCO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R3独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R4独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
或R3不存在并且R4是S，该S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
或如果R3不存在并且R4是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键，那么R1独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2或SO3R2；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R9独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R11独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基。
本发明还涉及通式(II)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体，
其中
X是C-R8或N；
R1独立地是COR2′、CO2R2、COCO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、C2-C6烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基氨基、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R2′独立地是C2-C6烃基、烃基胺、杂芳基、或具有五或七至十五个碳原子可任选被一个或多个取代基R′取代的芳香基团、或被一个或多个取代基R取代的苯基、或包含三个至八个碳原子的非芳香环系，其中环中的一个或多个碳原子可以被定义为S、O、NR′、SO、SO2的基团E取代；
R3独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基，或R19不存在并且R3是S，该S与其所连接的环系的碳原子形成双键；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R11独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
R19独立地是多环芳香环系、杂芳基或环烃基；
R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NH2、-NR11COR2、-NO2、-NR11-SO2-卤代烃基、-NR11-SO2-烃基、-SO2-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
R″独立地是H、-NH2、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
R独立地是-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基。
本发明涉及用作药物的通式(III)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体，
其中
D是C-R8′或N；
X是C-R8或N；
Z独立地是下列基团之一：
前提是如果Z独立地是下列基团之一：
那么D是C-R8′；
R1独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R4独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R4′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R5独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11-COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R4不存在并且R5是O或S，其和其所连接的环系的碳原子形成双键；
或R4′不存在并且R5是O或S，其和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R5′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R5不存在并且R5′是O或S，其和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R5″独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R6′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R6不存在并且R6′是O或S，其和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R7独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R6不存在并且R7是O或S，其和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R8′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R11独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
R12独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R13独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R14独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基，
或R15不存在并且R14是O或两个O，每一个和其所连接的环系的硫原子形成双键；
R15独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基。
本发明涉及通式(IV)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体，
其中
X是C-R8或N；
Z独立地是下列基团之一：
Figure A20048004252200241
R5独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R5′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R5不存在并且R5′是O或S，其和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R12独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R13独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R14独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基，
或R15不存在并且R14是O或两个O，每一个和其所连接的环系的硫原子形成双键；
R15独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基。
C2-C6烃基指直链或支链的C2-C6烃基(优选1-5个碳原子的直链或支链)，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
除非另有说明，烃基基团指直链或支链的C1-C6烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基残基可选自包括-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R′)3、-C2(R′)5、-CH2-C(R′)3、-C3(R′)7、-C2H4-C(R′)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C＝C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5；
R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
R″独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
环烃基指含有3-8个碳原子、优选4-8个碳原子的非芳香环系，其中所述环上的一个或多个碳原子上可被基团E取代，E是如上文所定义的O、S、SO、SO2、N或NR″；R″如上文所定义；C3-C8环烃基残基可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基；
烃氧基指O-烃基基团，所述烃基如上文所定义；所述烃氧基优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃基硫基指S-烃基基团，所述烃基如上文所定义；
卤代烃基指被1-5个卤原子取代的烃基，所述烃基如上文所定义；所述卤代烃基优选-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基指HO-烃基基团，所述烃基如上文所定义；
卤代烃基氧基指被1-5个卤原子取代的烃氧基，所述烃基如上文所定义；所述卤代烃基氧基优选-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基指(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基如上文所定义；
烃基氨基指HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基如上文所定义；
卤素基团指氯、溴、氟或碘；
多环芳香环系指两个或更多个芳基和/或杂芳基稠合的芳香环系，所述芳环系可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；多环芳香环系优选1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
芳基指具有5-15个碳原子的芳香基团，其可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；所述芳基优选为苯基、-o-C6H4-R′、-m-C6H4-R′、-p-C6H4-R′、-1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基指含有至少一个诸如O、N、S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与另一环稠合。例如，该基团可选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolinyl)、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基。该杂环基团可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上所定义。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含游离形式的或药物可接受盐和生理功能性衍生物形式的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物及其药物上可接受的稀释剂或载体。
本文所用的术语“生理功能性衍生物”指本身不具有药物活性，但可在体内，即在给药后的个体内，转化为其药物活性形式的化合物。生理功能性性衍生物的例子是前药，例如本发明下文所述的前药。
除此之外，本发明提供制备本发明的诸如通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物的方法。可以通过多种方法得到通式(I)化合物。一种可能的合成R1和R4为如上文所定义并且R3是氢的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：将R4为如上文所定义的通式(V)化合物与诸如磷酰氯、五氧化二磷、聚磷酸或氯化锌(II)的缩合剂反应(Bischler-Napieralski反应，也称为Pictet-Hubert反应或Morgan-Walls反应)，接下来使用诸如Sn/HCl、氢化铝锂、硼氢化钠、氢/铂、氢/氧化铂(iv)、兰尼镍和其他物质进行还原，最后使用亲电试剂R1-LG与所得到的二氢菲啶衍生物反应，其中R1如上所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。例如在A.K.Sheinkman，A.P.Kucherenko，S.N.Baranov，Chem.Heterocycl.Compd.1972，8，607-610(Khim.Get.Soedin.1972，669-672)描述了这样的方法。所述还原步骤可以对映选择性方式进行，以得到其中富集了一种对映体的通式(I)化合物。
一种可能的合成X＝C-R8、Y＝C-R9、R3＝H和R8如上文所定义的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：将R8和R9如上文所定义的
        通式(V)                                            通式(I)，其中R3＝H
通式(VI)化合物与有机金属化合物R4-M反应，其中R4如上文所定义以及M包括诸如-Li、-MgI、-MgBr、-MgCl、-ZnI、-ZnBr、-ZnCl、-B(烃基)2和其它的基团，接下来与亲电试剂R1-LG反应，其中R1如上文所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。
通式(VI)                                                 通式(I)，其中R3＝H，
                                                         X＝C-R8，Y＝C-R9
一种可能的合成R1＝COR2或CO2R2或(CO)2OR2，A＝CHR4，X＝C-R8，Y＝C-R9以及R2、R4、R8和R9为如上文所定义的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：将R8和R9为如上文所定义的通式(IV)化合物分别与R2为如上所定义的酰基氯R2COCl或氯甲酸酯R2OCOCl或氯化乙二酸酯R2O(CO)2Cl，以及与亲核试剂R4-H或R4-M反应，其中，R4如上文所定义并且M包括诸如-Li、-MgI、-MgBr、-MgCl、-ZnI、-ZnBr、-ZnCl、-B(烃基)2和其它的基团。优选R4-H是任选取代或未取代吲哚或吡咯或甲硅烷基烯醇醚。可以加入诸如SbCl5、TiCl4、BF3×OEt2、TMSOTf、InCl3或其它Lewis酸。例如H.E.Zaugg，Synthesis1984，85-110；A.K.Shemkman，A.P.Kucherenko，S.N.Baranov，Chem.Heterocycl Compd.1972，8，607-610(Khim.Get.Soedin.1972，669-672)；A.K.Sheinkman，E.N.Nelin，V.P.Marshtupa，V.I.Rybachenko，Chem.Heterocycl.Compd.1976，12，414-416(Khim.Get.Soedin.1976，493-496)；A.N.Kost，S.I.Suminov，“N-Acylpyridinium Salts”，in Adv.Org.Chem.(Eds.，H.Bhme，H.G.Viehe)，Part 2，Wiley，1979，573-654描述了这些反应。分别使用对映体富集的酰基氯R2COCl或氯甲酸酯R2OCOCl可以得到通式(I)的对映体富集的化合物，其中酰基氯R2COCl或氯甲酸酯R2OCOCl作为辅助基团，随后被基团R1所取代。
     通式(VI)                                       通式(I)，其中R1＝COR2，
                                                    R3＝H，A＝CHR4，X＝C-R8，Y＝C-R9
另一种可能的合成R3＝H并且R1、R4、X和Y为上文所定义的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：使用诸如三苯甲基四氟硼酸盐或其它氧化剂将通式(VII)并且R1、X和Y为上文所定义化合物氧化为相应的N-酰基菲啶鎓盐，在诸如SbCl5、TiCl4、BF3×OEt2、TMSOTf、InCl3或其它Lewis酸存在或不存在时，随后将该盐与亲核试剂R4-H或R4-M进行反应，其中，R4如上文所定义并且M包含诸如-Li、-MgI、-MgBr、-MgCl、-ZnI、-ZnBr、-ZnCl、-B(烃基)2和其它的基团。例如M.Ludwig，K.Polborn，K.T.Wanner，Heterocycles，2003，61，299-326描述了这种方法。使用作为随后被另一基团R1取代的辅助基团的对映体富集基团R1可以得到通式(I)的对映体富集的化合物。
Figure A20048004252200302
通式(VII)                                                         通式(I)，其中
                                                                  R3＝H
一种可能的合成A＝CO以及R1、X和Y为上文所定义的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：将X和Y为上文所定义的通式(XXVII)化合物与诸如氢化钠的碱反应，以及随后所得中间体与亲电试剂R1-LG进行反应，其中R1如上文所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。例如D.Y.Curtin，J.H.Engelmann，J.Org.Chem.1972，37，3439-3443以及D.Y.Curtin，J.H.Engelmann，Tetrahedron Lett.1968，36，3911-3913描述了这种方法。
     通式(XXVII)                                            通式(I)，其中A＝CO
可以通过多种方法得到通式(II)化合物。一种可能的合成R1和R19为如上文所定义并且R3＝H的通式(II)化合物的方法，包括以下步骤：将R19和X为如上文所定义的通式(VIII)化合物与诸如磷酰氯、五氧化二磷、聚磷酸或氯化锌(II)的缩合剂反应(Bischler-Napieralski反应，也称为Pictet-Hubert反应或Morgan-Walls反应)，接下来使用诸如Sn/HCl、氢化铝锂、硼氢化钠、氢/铂、氢/氧化铂(IV)、兰尼镍和其他物质进行还原，最后使用亲电试剂R1-LG与所得到的二氢菲啶衍生物反应，其中R1如上所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。在A.K.Sheinkman，A.P.Kucherenko，S.N.Baranov Chem.Heterocycl.Compd.1972，8，607-610(Khim.Get.Soedin.1972，669-672)描述了这样的方法。所述还原步骤可以对映选择性方式进行，以得到其中富集了一种对映体的通式(I)化合物。
Figure A20048004252200321
       通式(VIII)                                         通式(II)，其中R3＝H
一种可能的合成X＝C-R8、R3＝H以及R8和R19如上文所定义的通式(I)化合物的方法，包含以下步骤：将R8如上文所定义的通式(IX)化合物与有机金属化合物R19-M反应，其中R19如上文所定义以及M包括诸如-Li、-MgI、-MgBr、-MgCl、-ZnI、-ZnBr、-ZnCl、-B(烃基)2和其它的基团，接下来与亲电试剂R1-LG反应，其中R1如上文所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。
      通式(IX)                                      通式(II)，其中R3＝H，X＝C-R8
一种可能的合成R1＝COR2或CO2R2或(CO)2OR2，R3＝H，X＝C-R8，以及R2、R8和R19为如上文所定义的通式(II)化合物的方法，包括以下步骤：将R8为如上文所定义的通式(IX)化合物分别与酰基氯R2COCl或氯甲酸酯R2OCOCl或氯化乙二酸酯R2O(CO)2Cl，以及与亲核试剂R19-H或R19-M反应，其中，R19如上文所定义并且M包括诸如-Li、-MgI、-MgBr、-MgCl、-ZnI、-ZnBr、-ZnCl、-B(烃基)2和其它的基团。优选R19-H是任选取代或未取代的吲哚或吡咯。可以加入诸如SbCl5、TiCl4、BF3×OEt2、TMSOTf、InCl3或其它的Lewis酸。例如H.E.Zaugg，Synthesis 1984，85-110；A.K.Shemkman，A.P.Kucherenko，S.N.Baranov，Chem.Heterocycl Compd.1972，8，607-610(Khim.Get.Soedin.1972，669-672)；A.K.Sheinkman，E.N.Nelin，V.P.Marshtupa，V.I.Rybachenko，Chem.Heterocyucl.Compd.1976，12，414-416(Khim.Get.Soedin.1976，493-496)；A.N.Kost，S.I.Suminov，N-Acylpyridinium Salts″，in Adv.Org.Chem.(Eds.，H.Bhme，H.G.Viehe)，Part 2，Wiley，1979，573-654描述了这些反应。分别使用对映体富集的酰基氯R2COCl或氯甲酸酯R2OCOCl可以得到通式(I)的对映体富集的化合物，其中酰基氯R2COCl或氯甲酸酯R2OCOCl作为辅助基团，随后被基团R1所取代。
Figure A20048004252200331
        通式(IX)                                       通式(II)，其中R1＝COR2，
                                                       R3＝H，X＝C-R8
另一种可能的合成R3＝H并且R1和X为上文所定义的通式(II)化合物的方法，包括以下步骤：使用诸如三苯甲基四氟硼酸盐或其它氧化剂将R1和X为上文所定义的通式(X)化合物氧化为相应的N-酰基菲啶鎓盐，在诸如SbCl5、TiCl4、BF3×OEt2、TMSOTf、InCl3或其它Lewis酸存在或不存在时，随后将该盐与亲核试剂R19-H或R19-M进行反应，其中，R19如上文所定义并且M包括诸如-Li、-MgI、-MgBr、-MgCl、-ZnI、-ZnBr、-ZnCl、-B(烃基)2和其它的基团。例如M.Ludwig，K.Polborn，K.T.Wanner，Heterocyles 2003，61，299-326描述了这种方法。使用对映体富集基团R1可以得到通式(II)的对映体富集的化合物，其中该对映体富集基团R1作为辅助基团，随后被另一基团R1取代的。
      通式(X)                                                       通式(II)，其中
                                                                    R3＝H
可以通过多种方法得到通式(III)化合物。一种可能的合成Z＝-N(R13)-NH-C(＝O)-和R13、D和X为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：将D和X为如上文所定义的且R18为诸如OH、Cl或烃氧基的通式(XI)化合物与X为如上文所定义的通式(XII)化合物反应得到通式(XIII)化合物。通式(XIII)化合物与亲电试剂R13-LG反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R13如上文所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用多种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R16＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)，Stille交叉偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素或R16＝I、Br、Cl、拟卤素拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R13，环化后保护基团代替被R13。Z＝-N(R13)-NH-C(＝O)-的通式(III)化合物可以随后进一步烷化或酰化以得到Z＝-N(R13)-N(R12)-C(＝O)-的通式(III)化合物。
Figure A20048004252200351
通式(XI)                           通式(XII)                                       通式(XIII)
为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：将通式(XIV)化合物与通式(XV)化合物反应，其中R4、D和X为如上文所定义的并且LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团，以到通式(XVI)化合物，其中R4、D和X为如上文所定义的。所述通式(XVI)化合物与亲电试剂R13-LG反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R13如上文所定义并且LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用多种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R16＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷2-基)，Stille交叉偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素或R16＝I、Br、Cl、拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R13，环化后保护基团被R13代替。
Figure A20048004252200361
通式(XIV)                        通式(XV)                               通式(XVI)
一种可能的合成Z＝-NR1-C(R4)(R5)-C(＝O)-和R1、R4、R5、D和X为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：将R1、R4、R5、D和X为如上文所定义的并且LG是诸如F、Cl、Br、I、OH、O(C＝O)-芳基或O(C＝O)-烃基的离去基团的通式(XXVIII)化合与诸如AlCl3、FeCl3、ZnCl2、Ln(OTf)3、聚磷酸、硫酸或其它的Lewis酸或质子酸反应。例如W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472描述了该步骤。
Figure A20048004252200363
     通式(XXVIII)                                            通式(III)，其中
                             Z＝-N(R1)-C(R4)(R5)-C(＝O)-
一种可能的合成Z＝-NR1-C(R4′)(R5)-C(＝O)-和R1、R4、R5、D和X为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：将R1、R4′、R5、D和X为如上文所定义的并且LG是诸如F、Cl、Br、I、OH、O(C＝O)-芳基或O(C＝O)-烃基的离去基团的通式(XXVIII)化合物与诸如AlCl3、FeCl3、ZnCl2、Ln(OTf)3、聚磷酸、硫酸或其它的Lewis酸或质子酸反应的步骤。例如W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472描述了该步骤。
Figure A20048004252200371
      通式(XXIX)                                                 通式(III)，其中
                                                       Z＝-N(R1)-C(R4′)(R5)-C(＝O)-
一种可能的合成Z＝-N＝C(R5″)-C(＝O)-且R5″、D和X为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：用诸如甲醇钠或其它的碱处理Z＝-N(SO3R2)-CHR5″-C(＝O)-且R2、R5″、D和X如上文所定义的通式(III)化合物。例如W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472或T.Eicher，A.Kruse，Synthesis 1985，612-619描述了该方法。
通式(III)，其中                                        通式(III)，其中
Z＝-N(SO3R2)-CHR5″-C(＝O)-                       Z＝-N＝C(R5″)-C(＝O)-
一种可能的合成Z＝-SO2-NH-NR12-且R12、D和X为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：将X为如上文所定义的通式(XIX)化合物与D和X为如上文所定义的通式(XX)化合物反应，以得到通式(XXI)化合物。所述通式(XXI)化合物与亲电试剂R12-LG反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R12如上文所定义并且LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用各种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R16＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)，Stille交叉偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R12，环化后保护基团被R12代替。随后Z＝-SO2-NH-NR12-的通式(III)化合物可以进一步烷化或酰化以得到Z＝-SO2-NR13-NR12-的通式(III)化合物。
Figure A20048004252200381
通式(XIX)                       通式(XX)                              通式(XXI)
一种可能的合成Z＝-NR13-SO2-C(R5)(R5′)-且R5、R5′、R13、D和X为如上文所定义的通式(III)化合物的方法，包括以下步骤：将X、D、R5和R5′为如上文所定义的通式(XXII)化合物与X为如上文所定义的通式(XV)化合物反应以得到通式(XXIII)化合物。所述通式(XXIII)化合物与亲电试剂R13-LG反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R13如上文所定义并且LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用多种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R16＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)，Stille交叉偶合偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R13，环化后保护基团被R13代替。
Figure A20048004252200391
通式(XXII)                       通式(XV)                            通式(XXIII)
Figure A20048004252200392
可以通过多种方法得到通式(IV)化合物。一种可能的合成Z＝-N(R13)-NH-C(＝O)-且R13和X为如上文所定义的通式(IV)化合物的方法，包括以下步骤：将X为如上文所定义的且R18为诸如OH、Cl或烃氧基的通式(XVII)化合物与X为如上文所定义的通式(XII)化合物反应，以得到通式(XVIII)化合物。所述通式(XVIII)化合物与亲电试剂R13-LG(离去基团)反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R13如上文所定义，LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用多种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R1＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I，Br，Cl，拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)，Stille交叉偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R13，环化后保护基团被R13代替。随后Z＝-N(R13)-NH-C(＝O)-的通式(IV)化合物可以进一步烷化或酰化以得到Z＝-N(R13)-N(R12)-C(＝O)-的通式(IV)化合物。
Figure A20048004252200401
通式(XVII)                          通式(XII)                            通式(XVIII)
Figure A20048004252200402
一种可能的合成Z＝-SO2-NH-NR12-且R12和X为如上文所定义的通式(IV)化合物的方法，包括以下步骤：将X为如上文所定义的通式(XIX)化合物与X为如上文所定义的通式(XII)化合物反应得到通式(XXIV)化合物。所述通式(XXIV)化合物与亲电试剂R12-LG(离去基团)反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R12如上文所定义，并且LG(离去基团)包括诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用多种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R1＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)，Stille交叉偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素；或R16＝I、Br、Cl、拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R12，环化后保护基团被R12代替。随后Z＝-SO2-NH-NR12-的通式(IV)化合物可以进一步烷化或酰化以得到Z＝-SO2-NR13-NR12-的通式(VI)化合物。
Figure A20048004252200411
通式(XIX)                          通式(XII)                              通式(XXIV)
一种可能的合成Z＝-NR13-SO2-C(R5)(R5′)-且R5、R5′、R13和X为如上文所定义的通式(IV)化合物的方法，包括以下步骤：将X、R5和R5′为如上文所定义的通式(XXV)化合物与X为如上文所定义的通式(XV)化合物反应，以得到通式(XXVI)化合物。所述通式(XXVI)化合物与亲电试剂R13-LG(离去基团)反应，然后使其分子内交叉偶合，其中R13如上文所定义，并且LG(离去基团)包含诸如I、Br、Cl、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基或其它的离去基团。可以使用各种类型的交叉偶合，例如铜或镍或钯衍生物(R16＝R17＝I)介导的Ullmann反应，Suzuki交叉偶合(R1＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基，以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素或R16＝I、Br、Cl、拟卤素，以及R17＝二羟硼基或二烃基二羟硼基或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)，Stille交叉偶合(R16＝三烃甲锡烷基以及R17＝I、Br、Cl、拟卤素或R16＝I、Br、Cl、拟卤素以及R17＝三烃甲锡烷基)和其它的交叉偶合。所述步骤的顺序可以改变。可以使用诸如烯丙基或乙酰基或三氟乙酰基或其它保护基团代替R13，环化后保护基团被R13代替。
Figure A20048004252200421
通式(XXV)                               通式(XV)                                 通式(XXVI)
在本发明的优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，R1是COR2、CO2R2或SO2R2，并且R2是烃基、芳基或杂芳基，如任选取代的苯基。
在优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，A＝CR3R4。
在另一优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，R3是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，R4是杂芳基，更优选3-吲哚基。
在另一优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，X＝CR8并且R8是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，Y＝CR9并且R9是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，R11是H。
在本发明的特别优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，X＝CR8并且R8是H，以及Y＝CR9并且R9是H以及A＝CR3R4并且R3是H，R4是3-吲哚基。
在本发明的更优选实施方案中，所述通式(I)化合物中，X＝CR8并且R8是H，以及Y＝CR9并且R9是H以及A＝CR3R4并且R3是H，R4是3-吲哚基以及R1是COR2或CO2R2。
在本发明的优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，R1是COR2′、CO2R2或SO2R2并且R2′是C2-C6烃基、芳基或杂芳基，如任选取代的苯基，以及R2是烃基、芳基或杂芳基，如任选取代的苯基。
在优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，R3是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，R4是杂芳基，更优选3-吲哚基。
在另一优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，X＝CR8并且R8是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，R11是H。
在本发明的特别优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，X＝CR8并且R8是H，以及A＝CR3R4并且R3是H，R4是3-吲哚基。
在本发明的更优选实施方案中，所述通式(II)化合物中，X＝CR8并且R8是H，以及A＝CR3R4并且R3是H，R4是3-吲哚基以及R1是COR2′或CO2R2。
在本发明的优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R1是COR2、或SO2R2，并且R2是烃基、芳基或杂芳基，如任选取代的苯基。
在优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，Z是下列基团之一：
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R4′和R5是H并且R6不存在，R7是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R5″是H并且R6不存在，R6′是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R13是COR2或SO2R2并且R12是H，以及R5不存在，R5′是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R15不存在并且R14是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，X＝CR8并且R8是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，D＝CR8′并且R8′是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R11是H。
在本发明的特别优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，X＝CR8并且R8是H，以及D＝CR8′并且R8′是H，以及R1是COR2或SO2R2，并且R2是烃基、芳基或杂芳基。
在优选实施方案中，所述通式(IV)化合物中，Z是下列基团：
Figure A20048004252200441
在另一优选实施方案中，所述通式(IV)化合物中，R13是COR2或SO2R2并且R12是H，以及R5不存在，R5′是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键。
在另一优选实施方案中，所述通式(IV)化合物中，R15不存在并且R14是两个O，每一个和其所连接的环系的碳原子形成双键。
在另一优选实施方案中，所述通式(IV)化合物中，X＝CR8并且R8是H。
在另一优选实施方案中，所述通式(III)化合物中，R11是H。
在本发明的特别优选实施方案中，所述通式(IV)化合物中，Z是下列基团：
并且X＝CR8并且R8是H，以及R5不存在，R5′是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键，以及R12是H，以及R13是COR2或CO2R2或SO2R2。
根据本发明，所述要使用的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物可以与无机或有机酸或碱形成盐。药物上可接受盐的例子包括但不限于无毒的无机或有机盐，例如源自醋酸的醋酸盐、源自乌头酸的乌头酸盐、源自抗坏血酸的抗坏血酸盐、源自苯甲酸的苯甲酸盐、源自肉桂酸的肉桂酸盐、源自柠檬酸的柠檬酸盐、源自双羟萘酸的双羟萘酸盐、源自庚酸的庚酸盐、源自甲酸的甲酸盐、源自富马酸的富马酸盐、源自谷氨酸的谷氨酸盐、源自羟乙酸的羟乙酸盐、源自盐酸的氯化物、源自氢溴酸的溴化物、源自乳酸的乳酸盐、源自马来酸的马来酸盐、源自丙二酸的丙二酸盐、源自扁桃酸的扁桃酸盐、源自甲磺酸的甲磺酸盐、源自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、源自硝酸的硝酸盐、源自高氯酸的高氯酸盐、源自磷酸的磷酸盐、源自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、源自水杨酸的水杨酸盐、源自山梨酸的山梨酸盐、源自硬脂酸的硬脂酸盐、源自琥珀酸的琥珀酸盐、源自硫酸的硫酸盐、源自酒石酸的酒石酸盐、源自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐以及其它的盐。通过本领域技术人员已知的和现有技术描述的方法可以生产这类盐。
不被认为是药物可接受的诸如源自乙二酸的乙二酸盐等的其它盐可以作为生产通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体的中间体。
在一个实施方案中，通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物可用于治疗和/或预防T细胞起作用的疾病，尤其是炎症性疾病和免疫系统疾病，例如阿狄森综合征、局限性脱发、强直性脊椎炎、溶血性贫血(anemia haemolytica)、恶性贫血(anemia pemiciosa)、口疮、口疮性口炎、关节炎、动脉硬化症、骨关节炎、类风湿性关节炎、aspermiogenese、细支气管哮喘、自身免疫哮喘、自身免疫溶血、白塞病、伯克病、炎性肠病、伯基特淋巴瘤、克隆病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎、腹部疾病、冷球蛋白血症、疱疹样皮炎、皮肌炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、青少年糖尿病、特发性尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫脱髓鞘性病、杜普伊特伦挛缩、脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、晶体过敏性眼内炎、过敏性肠炎、自身免疫肠病综合症、麻风结节性红斑、原发性面神经麻痹、慢性疲乏综合征、风湿性发热、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、急性间质性肺炎、桥本病、桥本甲状腺炎、突发性耳聋、感觉神经性听力丧失、慢性肝炎、何杰金病、阵发性血红蛋白尿、性腺机能减退、局部回肠炎、虹膜炎、白细胞减少症、白血病、弥漫性红斑狼疮、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、恶性淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无力、横贯性脊髓炎、原发特发性粘液性水肿、肾变病、交感性眼炎、肉芽肿睾丸炎、胰腺炎、天疱疮、寻常天疱疮、结节性多发性动脉炎、polyarthritis chronica primaria、多发性肌炎、急性多发性神经根炎、牛皮癣、紫癜、坏疽性脓皮症、凯尔万甲状腺炎、莱特尔综合征、肉样瘤病、共济失调硬化症、进行性全身性硬化症、巩膜炎、硬皮病、多发性硬化症、弥散性硬化症、获得性脾萎缩、由于抗精子抗体的不育症、血小板减少症、原发性血小板减少性紫癜、胸腺瘤、急性前色素层炎、白癜风、AIDS、HIV、SCID以及与Epstein Barr病毒相关的诸如干燥综合症的疾病，病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤、诸如利什曼原虫病的寄生虫病以及诸如在同种异体移植后病毒感染、AIDS、癌症、慢性活动性肝炎糖尿病、中毒性休克综合症以及食物中毒的免疫抑制疾病状态。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体的用途，如果需要，连同合适的辅剂和添加剂用于生产治疗或预防以角质化细胞和/或T细胞的过度增殖为特征的疾病的药物，尤其是炎症性疾病和免疫系统疾病，优选阿狄森综合征、局限性脱发、强直性脊椎炎、溶血性贫血(anemia haemolytica)、恶性贫血(anemiaperniciosa)、口疮、口疮性口炎、关节炎、动脉硬化症、骨关节炎、类风湿性关节炎、aspermiogenese、细支气管哮喘、自身免疫哮喘、自身免疫溶血、白塞病、伯克病、炎性肠病、伯基特淋巴瘤、克隆病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎、腹部疾病、冷球蛋白血症、疱疹样皮炎、皮肌炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、青少年糖尿病、特发性尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫脱髓鞘性病、杜普伊特伦挛缩、脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、晶体过敏性眼内炎、过敏性肠炎、自身免疫肠病综合症、麻风结节性红斑、原发性面神经麻痹、慢性疲乏综合征、风湿性发热、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、急性间质性肺炎、桥本病、桥本甲状腺炎、突发性耳聋、感觉神经性听力丧失、慢性肝炎、何杰金病、阵发性血红蛋白尿、性腺机能减退、局部回肠炎、虹膜炎、白细胞减少症、白血病、弥漫性红斑狼疮、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、恶性淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无力、横贯性脊髓炎、原发特发性粘液性水肿、肾变病、交感性眼炎、肉芽肿睾丸炎、胰腺炎、天疱疮、寻常天疱疮、结节性多发性动脉炎、polyarthritis chronica primaria、多发性肌炎、急性多发性神经根炎、牛皮癣、紫癜、坏疽性脓皮症、凯尔万甲状腺炎、莱特尔综合征、肉样瘤病、共济失调硬化症、进行性全身性硬化症、巩膜炎、硬皮病、多发性硬化症、弥散性硬化症、获得性脾萎缩、由于抗精子抗体的不育症、血小板减少症、原发性血小板减少性紫癜、胸腺瘤、急性前色素层炎、白癜风、AIDS、HIV、SCID以及与Epstein Barr病毒相关的诸如干燥综合症的疾病，病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤、诸如利什曼原虫病的寄生虫病以及诸如在同种异体移植后病毒感染、AIDS、癌症、慢性活动性肝炎糖尿病、中毒性休克综合症以及食物中毒的免疫抑制疾病状态。
此外，本发明还涉及疾病的治疗或预防方法，所述方法包括以有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体给药。
在优选实施方案中，本发明化合物所用于的疾病是T细胞起作用的皮肤病。优选疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、局限性脱发、全部脱发、部分脱发、全身脱毛、弥散性脱毛、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤脚癣、特应性湿疹、局限性硬皮病、硬皮病、寻常牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、匐行性型局限性脱发、雄激素性脱发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、瘢痕化粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘液样类天疱疮、皮炎、疱疹样皮炎、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、慢性单纯性苔藓、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgA皮肤病、多形性光皮肤病、日光性红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹病、药物性疹病、慢性进行性紫癜、汗疱疹、湿疹、固定药物性疹病、光过敏皮肤反应、单纯性口周苔藓、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、红斑痤疮、瘢痕化、瘢痕瘤和白癜风。
在优选实施方案中，本发明涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体的用途，如果需要，连同合适的辅剂和添加剂用于生产治疗或预防T细胞起作用的疾病的药物，尤其优选的皮肤病选自牛皮癣、特应性皮炎、局限性脱发、全部脱发、部分脱发、全身脱毛、弥散性脱毛、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤脚癣、特应性湿疹、局限性硬皮病、硬皮病、寻常牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、匐行性型局限性脱发、雄激素性脱发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、落叶性天疱疮、瘢痕化粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘液样类天疱疮、皮炎、疱疹样皮炎、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、慢性单纯性苔藓、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgG皮肤病、多行性光皮肤病、日光性红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹病、药物性疹病、慢性进行性紫癜、汗疱疹、湿疹、固定药物性疹病、光过敏皮肤反应、单纯性口周苔藓、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、红斑痤疮、瘢痕化、瘢痕瘤和白癜风。
尤其优选角质化细胞过度增殖起作用的皮肤病。尤其优选的疾病是牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、诸如表皮松解性角化过度病、持久性豆状角化过度、毛发角化病和鱼鳞病等过度角化症。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体的用途，如果需要，连同合适的辅剂和添加剂用于生产治疗或预防角质化细胞过度增殖起作用的皮肤病的药物，尤其优选的皮肤病选自牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、诸如表皮松解性角化过度病、持久性豆状角化过度、毛发角化病和鱼鳞病等过度角化症。
根据本发明，“治疗”欲指疾病的完全或部分治愈、或疾病的缓解或给定疾病的进展的停止。
此外，本发明涉及疾病的治疗或预防方法，所述方法包括以有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体给药。在优选实施方案中，疾病是以角质化细胞和/或T细胞的过度增殖为特征，尤其是炎症性疾病和免疫系统疾病，优选选自阿狄森综合征、局限性脱发、强直性脊椎炎、溶血性贫血(anemia haemolytica)、恶性贫血(anemia perniciosa)、口疮、口疮性口炎、关节炎、动脉硬化症、骨关节炎、类风湿性关节炎、aspermiogenese、细支气管哮喘、自身免疫哮喘、自身免疫溶血、白塞病、伯克病、炎性肠病、伯基特淋巴瘤、克隆病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎、腹部疾病、冷球蛋白血症、疱疹样皮炎、皮肌炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、青少年糖尿病、特发性尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫脱髓鞘性病、杜普伊特伦挛缩、脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、晶体过敏性眼内炎、过敏性肠炎、自身免疫肠病综合症、麻风结节性红斑、原发性面神经麻痹、慢性疲乏综合征、风湿性发热、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、急性间质性肺炎、桥本病、桥本甲状腺炎、突发性耳聋、感觉神经性听力丧失、慢性肝炎、何杰金病、阵发性血红蛋白尿、性腺机能减退、局部回肠炎、虹膜炎、白细胞减少症、白血病、弥漫性红斑狼疮、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、恶性淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无力、横贯性脊髓炎、原发特发性粘液性水肿、肾变病、交感性眼炎、肉芽肿睾丸炎、胰腺炎、天疱疮、寻常天疱疮、结节性多发性动脉炎、polyarthritis chronica primaria、多发性肌炎、急性多发性神经根炎、牛皮癣、紫癜、坏疽性脓皮症、凯尔万甲状腺炎、莱特尔综合征、肉样瘤病、共济失调硬化症、进行性全身性硬化症、巩膜炎、硬皮病、多发性硬化症、弥散性硬化症、获得性脾萎缩、由于抗精子抗体的不育症、血小板减少症、原发性血小板减少性紫癜、胸腺瘤、急性前色素层炎、白癜风、AIDS、HIV、SCID以及与Epstein Barr病毒相关的诸如干燥综合症的疾病，病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤、诸如利什曼原虫病的寄生虫病以及诸如在同种异体移植后病毒感染、AIDS、癌症、慢性活动性肝炎糖尿病、中毒性休克综合症以及食物中毒的免疫抑制疾病状态。在更优选实施方案中，疾病是T细胞起作用的皮肤病，优选的疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、局限性脱发、全部脱发、部分脱发、全身脱毛、弥散性脱毛、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤脚癣、特应性湿疹、局限性硬皮病、硬皮病、寻常牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、匐行性型局限性脱发、雄激素性脱发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、瘢痕化粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘液样类天疱疮、皮炎、疱疹样皮炎、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、慢性单纯性苔藓、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgA皮肤病、多行性光皮肤病、日光性红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹病、药物性疹病、慢性进行性紫癜、汗疱疹、湿疹、固定药物性疹病、光过敏皮肤反应、单纯性口周苔藓、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、红斑痤疮、瘢痕化、瘢痕瘤和白癜风。在甚至更优选实施方案中，疾病是角质化细胞过度增殖起作用的皮肤病。尤其优选的疾病是牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、诸如表皮松解性角化过度病、持久性豆状角化过度、毛发角化病和鱼鳞病等过度角化症。
本发明的化合物以及以其制备的药物主要用于对细胞增殖疾病的治疗、治疗或预防免疫性疾病和状况(例如炎性疾病、神经免疫疾病、自身免疫疾病或其它疾病)。本发明化合物还用于由恶性细胞增殖引起的诸如所有形式的血液和实体癌的疾病的治疗。因此，本发明的化合物以及以其制备的药物主要用于调整细胞活化、细胞增殖、细胞存活、细胞分化、细胞周期、细胞成熟和细胞死亡，或诱发全身新陈代谢的变化，例如糖、脂质或蛋白质代谢的变化。它们也可被用于支持细胞生成，包括在诸如毒性试剂、辐射、免疫治疗、成长缺陷、营养不良、吸收障碍、免疫失调、贫血等等引起的细胞缺失或破坏后的血细胞生长和生成(前造血作用)，或被用于提供组织生成和降解的治疗性控制和细胞、组织维持和血细胞内环境稳定的治疗性修饰。
这些疾病和状况包括但不限于癌症，例如血液肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或实体肿瘤(例如乳房、前列腺、肝、膀胱、肺、食管、胃、结肠直肠、泌尿生殖、胃肠、皮肤、胰、脑、子宫、结肠、头和颈、以及卵巢、黑素瘤、星型细胞瘤、小细胞肺癌、神经胶质瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、诸如卡波西肉瘤和骨肉瘤的肉瘤)。
本发明的化合物也可用于治疗由人类及动物中的原生动物感染所引起的疾病。此类兽或人类病原原生动物优选是顶端复合门或肉鞭虫门的细胞内活性寄生虫，特别是锥体虫、疟原虫、利什曼虫、巴贝西虫、泰氏梨形虫、隐孢子虫、Sacrocystida、变形虫、双孢子球虫和毛滴虫。这些活性物质或相应的药物特别适于治疗由恶性疟原虫(Plasmondium falciparum)引起的热带疟疾、由间日疟原虫(Plasmodiumvivax)或卵形疟原虫(Plasmodium ovale)引起的间日疟、由三日疟原虫(Plasmodium malariae)引起的三日疟。它们也适于治疗由鼠弓形体(Toxoplasma gondii)引起的弓形体病、例如由贝氏等孢子球虫(Isosporabelli)引起的球虫病、由猪-人肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)引起的肠内肉孢子虫病、由痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)引起的痢疾、由小球隐孢子(Cryptosporidium parvum)引起的隐孢子虫病、由克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)引起的Chargas’病、由布氏罗德西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)或布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma bruceigambiense)引起的昏睡病、皮肤和内脏及其它形式的利什曼病。它们也适于治疗受兽类病原原生动物感染的动物，这类病原原生动物例如为引起牛东海岸热的病原体小泰累尔梨浆虫(Theileria parva)，在非洲引起牛非洲锥虫病的病原体刚果锥虫刚果亚种(Trypanosoma congolensecongolense)或活动锥虫vivax亚种(Trypanosoma vivax vivax)、布氏锥虫布氏亚种(Trypanosoma brucei brucei)，引起苏拉病的布氏伊氏锥虫(Trypanosoma brucei evansi)，在牛和水牛中引起德克萨斯牛瘟的病原体二联巴贝虫(Babesia bigemina)、牛巴贝虫引起欧洲牛巴贝西虫病和狗、猫、绵羊的巴贝西虫病的病原体牛巴贝虫(Babesia bovis)，在羊、牛、猪中引起肉孢子虫病的病原体羊肉孢子虫(Sarcocystis ovicanis)和Sarcocystis ovifelis，在牛中和鸟中引起的隐孢子虫病的病原体隐孢子虫(Cryptosporidia)，在兔、牛、绵羊、山羊、猪、鸟中特别是在小鸡和火鸡中引起球虫病的病原体艾美球虫属(Eimeria)种类和等孢子球虫属(Isospora)种类。本发明化合物的用途特别优选用于治疗球虫病或疟疾感染，或用于制备治疗这些疾病的药物或饲料。这种治疗可是预防性或治疗性的。本发明的化合物在治疗疟疾时可以和其它的抗疟疾药物联合使用。
本发明的化合物还可用于病毒感染或其它诸如由卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)引起的感染。
通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物及其药理学可接受的盐本身、彼此的混合物或药物制剂形式可用作治疗剂对动物，优选为哺乳动物，特别是人、狗和鸡进行给药，其可在肠道内或非肠道使用，并含有有效剂量的至少一种通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物或其盐作为活性成分，以及常规药用无害赋形剂和添加剂。通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物也可以其盐形式给药，该盐形式是通过将对应化合物与生理学可接受的酸和碱反应得到。
使用公知的药学方法可以进行含有本发明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物的药物的生产及其应用。
虽然用于治疗的本发明的通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物可以以原始化合物的形式给药，但是优选在药物组合物中连同一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药用辅料来引入活性成分，其中活性成分任意为生理学可接受盐形式。所述化合物的盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选实施方案中，本发明提供了药物，所述药物包含本发明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，或其生理功能性衍生物或其立体异构体，及其一种或多种药物可接受载体，和任选的其它治疗和/或预防性成分。所述载体必须是在与制剂的其它成分相容的意义上“可接受的”并且对其受体无害。
本发明的药物可以是那些适于口腔、直肠、支气管、鼻、局部、面颊、舌下、经皮肤、阴道或胃肠外(包括表皮、皮下、肌内、眼内注射或输注)给药的药物，或那些适于通过吸入或吹入给药，包括粉末和液体气溶胶给药，或通过缓释系统给药的形式。缓释系统的合适的例子包括含有本发明化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质可以是诸如薄膜或微胶囊的有形物件的形式。
与常规辅剂、载体或稀释剂一起，本发明化合物可以被制成药物及其单位剂量形式。这种形式包括固体，尤其是片剂、填充的胶囊、粉末和小丸剂的形式，以及液体，尤其是水或非水溶液、混悬剂、乳剂、酏剂以及填充同样物质的胶囊，所有的均可口服使用，直肠给药的栓剂以及肠胃外使用的无菌注射溶液。这些药物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，带有或不带有额外活性化合物或要素物质，并且这种单位剂型可以包括任何合适的有效量的、相当于每日使用剂量的活性成分。
本发明化合物可以用于各种口服和胃肠外剂型给药。对于本领域技术人员来说，下列剂型可以既包含作为活性组分的本发明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，也可以包含其药物可接受盐或其立体异构体是显而易见的。
为了从通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物制备药物，药物可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁胶囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种可作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、混悬剂、结合剂、防腐剂、片剂崩解剂或装胶囊材料的物质。
在粉末中，载体是磨碎的的固体，所述固体与磨碎的活性组分处于混合物之中。在片剂中，活性组分与合适量的具有必要结合能力载体混合，并被压成想要的形状和大小。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、云母、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物和作为提供胶囊的胶囊材料的剂型，其中所述带有或不带有载体的活性组分被载体包围，并因此与之联系。类似地，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁胶囊、锭剂可以作为适于口服给药的固体形式使用。
为了制备栓剂，首先熔化诸如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物的低熔点蜡，如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使之冷却并借此固化。适合阴道给药的组合物可以是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分以外还含有本领域公知的适合的载体。液体制剂包括溶液、混悬液和诸如水或水-丙二醇的乳剂。例如，胃肠外注射液体制剂可以按组方制成在丙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物可以按组方制成用于胃肠外给药(例如通过诸如弹丸注射或连续输注的注射)并且以安瓿剂、预装注射器、小容量冷浸剂或带有额外防腐剂的多剂量容器的单位剂型出现。组合物可以采取诸如混悬液、溶液或在油或水载体中的乳剂的形式，并且可以含有诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂的制剂试剂。或者，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或从溶液中冻干得到的粉末形式，使用前用合适的诸如无菌的无热原水配制。
通过在水中溶解活性组分并根据情况添加合适的着色剂、香味剂、稳定剂和增稠剂可以制备适于口服的水溶液。通过在含有诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知悬浮剂的粘稠材料的水中分散磨碎的活性组分制备适于口服的混悬液。
还包括旨在使用前迅速转变为口服给药的液体形式制剂的固体形式的制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除了活性组分外可以含有着色剂、香味剂、稳定剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
在本发明的实施方案中，通过局部或全身或这两种途径的组合使用药物。
在本发明的特别优选实施方案中，药物被局部使用。这减少了可能的副作用并将必要的治疗限制在那些受侵袭区域。
优选地，将药物制成软膏、凝胶、膏剂、乳剂、洗剂、泡沫、混合相或两性乳液系统(油/水-水/油混合相)的乳膏、脂质体、转铁体、糊剂或粉末的形式。
例如可以使用水溶性或油溶性基质并添加合适的增稠剂和/或增稠剂按组方制备软膏和乳膏。洗剂可以使用水溶性或油溶性基质按组方制备并且通常含有一种或更多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。
适合口中局部给药的组合物包括在通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的调味基质中包含有活性剂的锭剂；在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含有活性成分的软锭剂；以及在适合液体载体中的包含有活性成分的漱口剂。
使用诸如滴管、吸量管或喷雾器的常规方法将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。组合物是单或多剂量形式。对于滴管或吸量管的后一情况，通过对患者给予合适的、预定体积的溶液或混悬液得以实现。在喷雾器的情况下，例如通过计量雾化喷雾泵的方法得以实现。
对呼吸道的给药也可以通过气溶胶制剂的方法实现，其中在带有合适的诸如氟氯化碳(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适气体的推进剂的压缩包中提供活性成分。气溶胶也可以适宜地含有诸如卵磷脂的表面活性剂。通过计量阀控制药物剂量。
可选地，可以以干燥粉末的形式提供活性成分，例如在合适的粉末基质中的化合物粉末混合物，所述粉末基质例如是乳糖、淀粉、诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯酮(PVP)的淀粉衍生物。适宜地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物以单位剂型出现，例如明胶的胶囊或药筒，或粉末可以从中通过吸入器给药的发泡包。
在包括鼻内组合物在内的用于呼吸道给药的组合物中，化合物通常具有诸如5微米或更小级别的小颗粒尺寸。通过诸如微粉化等本领域已知的方法可以得到这种颗粒尺寸。
当需要时，可以使用适于缓释活性成分的组合物。
药物制剂优选单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分为含有合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如包装在管形瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或包装形式的这些制剂中任一种的合适数量。优选的组合物是口服给药的片剂或胶囊和静脉给药和连续输注的液体。
可以在最新版的《雷明顿制药学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)中找到制剂和给药的更加详细的技术。
药物组合物还可以含有两种或更多种通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其药物可接受盐，以及其它的治疗性活性物质。
因此，本发明化合物可以单一化合物的形式使用，或与其它活性化合物结合使用，例如与已知用于治疗前述疾病的药物结合，其中在后一情况下可观察到有利的附加增强效果。对人类的适合给药剂量是5-500mg。
可使用药用惰性无机或有机赋形剂制备所述药物制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等来制备药丸、片剂、包被的片剂和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂例如为脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合用于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂是例如水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇等。适合用于生产注射溶液剂的赋形剂是例如水、乙醇、甘油、多元醇或植物油。
所述剂量可在很宽范围内变化，并应适合每种情况下的个体的疾病状态。对上述用途，适合的剂量将根据给药方式、待治疗的具体疾病状态及所需效果而改变。然而，通常在约1-100mg/kg动物体重的剂量比率可得到满意的效果，优选为1-50mg/kg。适用于大型哺乳动物，如人的剂量比率约为从10mg/天到3g/天，通常每天给药一次，以分散剂量给药2-4次，或以缓释形式给药。
通常，口服给药情况下，每天剂量约为每个人类个体10mg-5000mg，优选为50-500mg。在其它给药的方式的情况下，每天剂量为类似的范围。对于局部给药，取决于皮肤渗透性、疾病的类型和严重性以及取决于制剂类型和应用频率，药物中活性化合物不同的浓度能足以通过局部给药达到疗效。优选本发明药物中活性化合物或其药物可接受盐或其生理功能性衍生物或其立体异构体的浓度为1μmol/l至100mmol/l。
下列实施例和图是为了说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解，下列实施例中公开的技术代表在本发明实践中由发明人发现的、操作良好的技术，因此可以认为是实践中的优选方法。然而，本领域技术人员根据本公开内容应该理解，在不偏离本发明所附权利要求所展示的精神和范围下，可以在公开的具体实施方案中进行许多改变。将所引入的全部参考文献并入本文作为参考。
                       实施例
缩写：min，分钟；h，小时；r.t.，室温；n.d.，未确定；ψ，假(pseudo)。
NMR波谱：Bruker Avance 300MHz。分别在300MHz(1H-NMR)和75MHz(13C-NMR)记录波谱，使用残留溶剂峰作为内标物(DMSO-d6，δH＝2.49以及δc＝39.70；CD3OD，δH＝3.31；CDCl3，δH＝7.26；CD3CN，δH＝1.93)。
分析型LC/ESI-MS：2x Waters 600多溶剂输送系统。50μL上样环。柱子：Chromolith Speed ROD RP 18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，带有2μm预滤器(Merck)。洗脱剂A：H2O+0.1％HCO2H；洗脱剂B：MeCN。梯度：在5min内5％B至100％B；流速：3mL/min。带有电喷射源的Waters LCZ单一四极质谱仪。MS方法：MS 8分钟PM-80-800-20V；阳/阴离子模式扫描：在1s内m/z 80-800；毛细管：3.5kV；锥孔电压：20V；倍增电压：400V；探针和去溶剂化气体温度：分别为120℃和350℃。Waters 2487二元λ吸光度检测器：设为254nm。
制备型HPLC-MS：带有制备泵头的Waters 600多溶剂输送系统。2000μL或5000μL上样环。柱子：Waters X-Terra RP18，7μm，19×150mm，带有X-Terra RP 18保护柱7μm，19×10mm；流速20mL/min，或YMC ODS-A，120，40×150mm，带有X-Terra RP18保护柱，7μm，19×10mm；流速50mL/min。补偿溶剂：MeCN-H2O-HCO2H 80∶20∶0.05(v∶v∶v)。洗脱剂A：H2O+0.1％HCO2H；洗脱剂B：MeCN。不同线性梯度的从5至100％的洗脱剂B，以适合样品。进样体积：500μL-2000μL，取决于样品。带有电喷射的Waters ZQ单一四极质谱仪。阳/阴离子模式扫描：在1s内m/z 80-800；毛细管：3.5kV或3.0kV；锥孔电压：20V；倍增电压：400V；探针和去溶剂化气体温度：分别为120℃和350℃。带有质量触发分段收集的Waters分段收集器II。
Waters 996光敏二极管阵列检测器。
一般操作1(GP1)5-酰基-5H-菲啶-6-酮的合成
在氩气气氛中将5H-菲啶-6-酮(1.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中，并加入几滴干燥的二甲基甲酰胺。分批加入氢化钠(1.1mmol)并在室温下搅拌混合物20分钟。缓慢加入合适的酰氯的干燥四氢呋喃溶液并在室温下搅拌混合物1小时。使用石油醚-乙酸乙酯梯度的硅胶色谱柱纯化粗产品。
实施例1：根据GP1由5H-菲啶-6-酮和环丁烷羧酸氯化物制备5-环丁烷羰基-5H-菲啶-6-酮。收率2％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.95-2.09(m，1H)，2.11-2.26(m，1H)，2.36-2.55(m，4H)，3.64(ψ-quint，J＝8.5Hz，1H)，7.32(″t″，J＝7.5Hz，1H)，7.37(″t″，J＝7.7Hz，1H)，7.47(″t″，J＝7.5Hz，1H)，7.53(″t″，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝278[M+H]+，196[5H-菲啶-6-酮+H]+。
实施例2：根据GP1由5H-菲啶-6-酮和2-糠酰氯制备5-(呋喃-2-羰基)-5H-菲啶-6-酮。收率2％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝6.77(dd，J＝3.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝J＝7.5Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.41(ddd，J＝J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.48(ddd，J＝J＝7.5Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.54(ddd，J＝J＝7.5Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.6Hz5 J＝0.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.8Hz，J＝0.7Hz，1H)，8.47(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝290[M+H]+。
一般操作2(GP2)6-取代5-酰基-5，6-二氢菲啶的一锅合成。
在氩气气氛下将菲啶(1mmol)溶于干燥的甲苯、干燥的四氢呋喃或干燥的二甲基甲酰胺(2至5mL)中。冷却至0℃后，一滴一滴地分别加入合适的酰氯或氯甲酸酯或氯化乙二酸酯(1mmol)。室温下搅拌混合物2小时，然后再冷却至0℃。加入三乙胺(1mmol)，然后加入合适的亲核试剂(1mmol)。室温下搅拌3小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物若干次。使用盐水洗涤合并的有机相并用Na2SO4干燥后，在真空中除去溶剂。使用石油醚-乙酸乙酯梯度的硅胶色谱柱纯化产品。在某些情况下，需要使用硅胶色谱柱或制备HPLC额外纯化。某些情况下，省略三乙胺。如果格氏试剂(1.5mmol)作为亲核试剂使用，那么通常省略三乙胺。
实施例3：根据GP2由菲啶、乙酰氯和吲哚制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-乙酮。收率30％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.25(s，3H)，6.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(td，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，7.31-7.48(m，3H)，7.50(s，1H)，7.73(s，br.，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93-8.00(m，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝339[M+H]+，222[M-吲哚+H]+。
实施例4：根据GP2由菲啶、苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-苯基-甲酮。收率11％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.20(dd，J＝2.5Hz，J＝0.8Hz，1H)，6.36(s，br.，1H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.11(ddd，J＝J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.19-7.31(m，6H)，7.37(″t″，J≈7.1Hz，1H)，7.43(″t″，J≈7Hz，1H)，7.54(″t″，J≈7Hz，2H)，7.85-7.90(m，1H)，7.95(dd，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.10(″d″，J≈7.5Hz，1H)，10.69(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝401[M+H]+，284[M-吲哚+H]+。
实施例5：根据GP2由菲啶、1-萘酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-萘-1-基-甲酮。收率2％。(+)-ESI-MS：m/z＝451[M+H]+，334[M-吲哚+H]+。
实施例6：根据GP2由菲啶、4-二甲氨基苯甲酰氯和吲哚制备(4-二甲氨基-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率55％。(+)-ESI-MS：m/z＝444[M+H]+，327[M-吲哚+H]+，148。
实施例7：根据GP2由菲啶、4-三氟甲基苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮。收率12％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝6.19(s，1H)，6.28(s，br.，1H)，6.75(t，br.，J≈6.8Hz，1H)，7.03-7.11(m，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.33-7.51(m，5H)，7.52-7.60(m，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(S5 br.，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝469[M+H]+，352[M-吲哚+H]+。
实施例8：根据GP2由菲啶、4-叔丁基苯甲酰氯和吲哚制备(4-叔丁基-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率34％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.21(s，9H)，6.20(dd，J＝2.5Hz，J＝0.8Hz，1H)，6.40(d，br.，J＝7Hz，1H)，6.82(t，J≈8Hz，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.11(ddd，J＝J＝7.6Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.22-7.27(m，1H)，7.30(″d″，J≈8.6Hz，2H)，7.43(ddd，J＝J≈7.5Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，7.95(dd，J＝7.8Hz，J＝1.3Hz，1H)，8.09(″d″，J≈7.5Hz，1H)，10.69(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝457[M+H]+，340[M-吲哚+H]+。
实施例9：根据GP2由菲啶、4-甲氧基苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。收率67％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)，6.20(dd，J＝2.5Hz，J＝0.8Hz，1H)，6.39(d，br.，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81-6.88(m，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.12(ddd，J＝J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(ddd，J＝J＝7.4Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.53(″t″，J≈7Hz，2H)，7.90(″d″，J≈7Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.9Hz，J＝1.3Hz，1H)，8.09(″d″，J≈8Hz，1H)，10.68(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝431[M+H]+，314[M-吲哚+H]+。
实施例10：根据GP2由菲啶、间甲苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-间苯基-甲酮。收率13％。1H-NMR(CD3CN)：δ＝2.22(s，3H)，6.22(dd，J＝2.5Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.41(s，br.，1H)，6.75(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.15(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.43(ddd，J＝J＝7.3Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.88(dd，J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.93-8.00(m，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.90(s，br.，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝415[M+H]+，298[M-吲哚+H]+。
实施例11：根据GP2由菲啶、3-甲氧基苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。收率84％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝3.62(s，3H)，6.19(s，1H)，6.37(s，br.，1H)，6.71-6.86(m，3H)，6.91(dd，J＝8.1Hz5 J＝1.9Hz，1H)，7.02-7.26(m，5H)，7.32(s，br.，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.54(td，J＝7.1Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.97(s，br.，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝431[M+H]+，314[M-吲哚+H]+。
实施例12：根据GP2由菲啶、3-氟苯甲酰氯和吲哚制备(3-氟-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率41％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.21(d，J＝1.9Hz，1H)，6.41(s，br.，1H)，6.84(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.11(m，3H)，7.14(ddd，J＝J＝7.7Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.17-7.35(m，4H)，7.43(ddd，J＝J＝7.4Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.54(″t″，J＝7.2Hz，2H)，7.85(″d″，J≈7Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，10.71(s，br.，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝419[M+H]+，302[M-吲哚+H]+。
实施例13：根据GP2由菲啶、3-溴苯甲酰氯和吲哚制备(3-溴-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率22％。1H-NMR(DMSO-J6)：δ＝6.22(d，J＝1.9Hz，1H)，6.41(s，br.，1H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.28(m，7H)，7.40-7.48(m，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.84(″d″，J≈7Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，10.71(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝479[M(79Br)+H]+，362[M(79Br)-吲哚+H]+。
实施例14：根据GP2由菲啶、3-三氟甲基苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮。收率3％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.24(d，J＝1.9Hz，1H)，6.38(s，br.，1H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.40-7.60(m，6H)，7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88(d，br.，J≈7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，10.73(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝469[M+H]+，352[M-吲哚+H]+；(-)-ESI-MS：m/z＝467[M-H]-。
实施例15：根据GP2由菲啶、3-三氟甲氧苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮。收率16％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.22(d，J＝2.0Hz5 1H)，6.37(s，br.，1H)，6.83(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.32(m，7H)，7.35-7.48(m，3H)，7.51-7.59(m，2H)，7.85(″d″，J≈7Hz，1H)，7.98(dd，J≈7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，10.72(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝485[M+H]+，368[M-吲哚+H]+；(-)-ESI-MS：m/z＝483[M-H]-。
实施例16：根据GP2由菲啶、2，4-二氟苯甲酰氯和吲哚制备(2，4-二氟-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率25％。1H-NMR(DMSO-J6)：δ＝6.18(d，br.，J＝1.4Hz，1H)，6.34(d，br.，J≈5Hz，1H)，6.82(t，J≈7Hz，1H)，6.99-7.18(m，5H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32(s，br.，1H)，7.39-7.59(m，4H)，7.85(s，br.，1H)，7.94(dd，J＝1.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，10.71(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝437[M+H]+，320[M-吲哚+H]+。
实施例17：根据GP2由菲啶、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯和吲哚制备(3，5-双三氟甲基-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率8％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝6.22(d，J＝0.8Hz，1H)，6.29(s，br.，1H)，6.79(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05-7.14(m，2H)，7.16-7.27(m，2H)，7.37(s，br.，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.58(″t″，J≈7.3Hz，1H)，7.77(s，br.，2H)，7.96(s，br.，1H)，7.99(dd，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，2H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝537[M+H]+，420[M-吲哚+H]+；(-)-ESI-MS：m/z＝535[M-H]-。
实施例18：根据GP2由菲啶、2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯和吲哚制备(2-溴-5-甲氧-苯基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率30％。(+)-ESI-MS：m/z＝509[M(79Br)+H]+，392[M(79Br)-吲哚+H]+。
实施例19：根据GP2由菲啶、2-三氟甲氧基苯甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-(2-三氟甲氧-苯基)-甲酮。收率31％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.16(s，br.，1H)，6.25(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00-7.12(m，4H)，7.23-7.29(m，1H)，7.36(s，br.，1H)，7.37-7.59(m，6H)，7.85-7.95(m，2H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，10.68(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝485[M+H]+，368[M-吲哚+H]+；(-)-ESI-MS：m/z＝483[M-H]-。
实施例20：根据GP2由菲啶、6-氯烟酰氯和吲哚制备(6-氯-吡啶-3-基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率55％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.46(s，br.，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.09(m，2H)，7.15-7.28(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)，7.51-7.59(m，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J≈7Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，10.73(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝436[M(35Cl)+H]+，319[M(35Cl)-吲哚+H]+。
实施例21：根据GP2由菲啶、2-氯烟酰氯和吲哚制备(2-氯-吡啶-3-基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率55％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ-6.18(s，br.，1H)，6.37(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(t，J≈7Hz，1H)，7.01-7.17(m，4H)，7.23-7.30(m，1H)，7.36-7.62(m，5H)，7.88(s，br.，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(d，J＝4.6Hz，J＝1.3Hz，1H)，10.72(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝436[M(35Cl)+H]+，319[M(35Cl)-吲哚+H]+。
实施例22：从(2-氯-吡啶-3-基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮的合成中得到副产品{6-[1-(2-氯-吡啶-3-羰基)-1H-吲哚-3-基]-6H-菲啶-5-基}-(2-氯-吡啶-3-基)-甲酮。收率8％。(+)-ESI-MS：m/z＝575[M(35Cl2)+H]+，319[M(35Cl)-酰基吲哚+H]+。
实施例23：根据GP2由菲啶、2-糠酰氯和吲哚制备呋喃-2-基-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率72％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.19(″d″，J＝2.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.4Hz，J＝1.7Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(d，J＝3.4Hz，1H)，6.95-7.08(m，3H)，7.17-7.27(m，2H)，7.41(″t″，J≈7.5Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.63-7.65(m，2H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，10.70(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝391[M+H]+，274[M-吲哚+H]+。
实施例24：根据GP2由菲啶、2-噻吩甲酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-噻吩-2-基-甲酮。收率17％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝6.17(d，J＝0.9Hz，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，6.91(td，J＝3.8Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.26(s，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.93(dd，J＝7.9Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.97-8.01(m，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝407[M+H]+，290[M-吲哚+H]+。
实施例25：根据GP2由菲啶、1，3-二甲基吡唑-5-碳酰氯和吲哚制备(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率7％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.97(s，3H)，3.77(s，3H)，5.56(s，1H)，6.20(s，1H)，6.63(s，br.，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.14-7.30(m，3H)，7.42(t，J≈7.2Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，10.72(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝419[M+H]+，302[M-吲哚+H]+。
实施例26：根据GP2由菲啶、异丁酰氯和吲哚制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-甲基-丙烷-1-酮。产率18％。(+)-ESI-MS：m/z＝367[M+H]+，250[M-吲哚+H]+，180。
实施例27：从1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-甲基-丙烷-1-酮的合成中得到副产品1-[6-(1-异丁酰基-1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-甲基-丙烷-1-酮。产率23％。(+)-ESI-MS：m/z＝437[M+H]+，250[M-酰基吲哚+H]+，180。
实施例28：根据GP2由菲啶、2-甲基戊酰氯和吲哚制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-甲基-戊烷-1-酮。产率6％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.53-0.80(m，3H)，0.88-1.13(m，2H)，1.22(d，J＝6.5Hz，3H)，1.29-1.47(m，2H)，2.99-3.12(m，1H)，6.08(s，br.，1H)，6.94-7.08(m，3H)，7.16(td，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.34-7.52(m，3H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，10.61(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝395[M+H]+，278[M-吲哚+H]+。
实施例29：根据GP2由菲啶、壬酰氯和吲哚制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-壬烷-1-酮。产率2％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.81(t，J＝7.0Hz，3H)，0.99-1.24(m，10H)，1.44-1.58(m，2H)，2.30-2.75(m，2H；与溶剂信号重叠)，6.08(s，br.，1H)，6.98(td，J＝7.4Hz，1H)，7.04(td，J＝7.4Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.20-7.33(m，3H)，7.38(td，J＝7.3Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.4Hz，1H)，10.62(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝437[M+H]+，320[M-吲哚+H]+，180。
实施例30：根据GP2由菲啶、环丁烷甲酰氯和吲哚制备环丁基-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率11％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.48-1.62(m，1H)，1.65-2.02(m，3H)，2.15-2.41(m，2H)，3.49-3.66(m，1H)，6.07(s，br.，1H)，6.92-7.07(m，3H)，7.16(t，J≈7.5Hz，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.68(d，J＝6.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1H)，10.62(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝379[M+H]+，262[M-吲哚+H]+，180。
实施例31：根据GP2由菲啶、环戊烷甲酰氯和吲哚制备环戊基-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率10％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.28-1.43(m，2H)，1.47-1.75(m，4H)，1.90-2.04(m，2H)，3.14-3.26(m，1H)，6.07(s，br.，1H)，6.95-7.10(m，3H)，7.16(td，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，10.61(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝393[M+H]+，276[M-吲哚+H]+，180。
实施例32：根据GP2由菲啶、环己烷甲酰氯和吲哚制备环己基-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率7％。(+)-ESI-MS：m/z＝407[M+H]+，290[M-吲哚+H]+，180。
实施例33：根据GP2由菲啶、3-环戊基丙酰氯和吲哚制备3-环戊基-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-丙烷-1-酮。收率5％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝0.80-0.99(m，2H)，1.27-1.70(m，9H)，2.60(″t″，J≈7Hz，2H)，6.08(s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.07(td，J≈7Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.12(td，J＝7.9Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.21(″d″，J≈7.4Hz，1H)，7.26(″t″，J≈1.6Hz，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.45-7.52(m，1H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝421[M+H]+，304[M-吲哚+H]+，180。
实施例34：根据GP2由菲啶、3-环己基丙酰氯和吲哚制备3-环己基-1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-丙烷-1-酮。收率5.5％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝0.56-0.79(m，2H)，0.86-1.09(m，4H)，1.26-1.62(m，7H)，2.47-2.70(m，2H)，6.08(s，1H)，6.96-7.05(m，2H)，7.07(td，J＝7.2Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.13(td，J＝7.9Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.21(″d″，J≈7.4Hz，1H)，7.27(″t″，J≈7.6Hz，1H)，1.36-7.42(m，3H)，7.46-7.53(m，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝435[M+H]+，318[M-吲哚+H]+，180。
实施例35：根据GP2由菲啶、苯丙酰氯和吲哚制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-3-苯基-丙烷-1-酮。产率9％。1H-NMR(CD3OD)：δ＝2.74-3.01(m，4H)，6.05(s，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92-7.10(m，8H)，7.17-7.26(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)，7.43-7.51(m，1H)，7.78(dd，J＝7.1Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝429[M+H]+，312[M-吲哚+H]+，180。
实施例36：根据GP2由菲啶、甲基氯甲酸酯和吲哚制备6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-羧酸甲酯。产率9％。(+)-ESI-MS：m/z＝355[M+H]+，238[M-吲哚+H]+。
实施例37：根据GP2由菲啶、甲基乙二酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5基]-氧-乙酸甲酯。产率10％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.66(s，3H)，6.18(d，br.，J≈2Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.9Hz，J≈0.9Hz，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.14(s，1H)57.17(td，J＝1.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(td，J＝7.6Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.44(td，J＝7.4Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0Hz，J＝1.1Hz，1H)，10.77(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝383[M+H]+，266[M-吲哚+H]+。
实施例38：根据GP2由菲啶、乙基氯甲酸酯和吲哚制备6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-羧酸乙酯。产率50％。(+)-ESI-MS：m/z＝369[M+H]+，252[M-吲哚+H]+。
实施例39：根据GP2由菲啶、乙基乙二酰氯和吲哚制备[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5基]-氧-乙酸乙酯。产率2％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.04(t，J＝7.1Hz，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，6.19(dd，J＝2.4Hz，J＝0.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.9Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.13(s，1H)3 7.17(td，J＝7.9Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(td，J＝7.5Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.43(td，J＝IA Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.8Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0Hz，J＝1.3Hz，1H)，10.76(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝397[M+H]+，280[M-吲哚+H]+。
实施例40：根据GP2由菲啶、2-糠酰氯和吡咯制备呋喃-2-基-[6-(1H-吡咯-2-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率25％。1H-NMR(DMSO-J6)：δ＝5.16(s，1H)，5.68(q，J＝2.7Hz，1H)，6.52-6.59(m，2H)，6.74(s，1H)，6.78(d，J＝3.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(td，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.22(td，J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.39(td，J＝7.4Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.68(s，1H)，7.91(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，10.61(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝274[M-吡咯]+。
实施例41：从呋喃-2-基-[6-(1H-吡咯-2-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮的合成中得到副产品(6-{5-[5-(呋喃-2-羰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-1H-吡咯-2-基}-6H-菲啶-5-基)-呋喃-2-基-甲酮。收率8.8％。(+)-ESI-MS：m/z＝274(碎片)。
实施例42：根据GP2由菲啶、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯和吡咯制备(3，5-双三氟甲基-苯基)-[6-(1H-吡咯-2-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮。收率12.5％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.21(s，1H)，5.79.(q，J＝2.8Hz，1H)，6.59-6.63(m，1H)，6.64(s，br.，1H)，6.84-7.09(m，br.，2H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51(t，J≈7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(s，br.，2H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.66(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝420[M-吡咯]+。
实施例43：从(3，5-双三氟甲基-苯基)-[6-(1H-吡咯-2-基)-6H-菲啶-5-基]-甲酮的合成中得到副产品(6-{5-[5-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-1H-吡咯-2-基}-6H-菲啶-5-基)-(3，5-双三氟甲基-苯基)-甲酮。收率7.1％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.80(d，J＝1.9Hz，2H)，6.51(s，br.，2H)，6.92(s，br.，4H)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(t，J＝7.2Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.53(d，J＝7.0Hz，2H)，7.84(s，br.，4H)，7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(d，J＝7.7Hz，2H)，8.19(s，2H)，10.58(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝420(碎片)。
实施例44：根据GP2由菲啶、乙酰氯和1-(三甲基甲硅烷基氧基)环戊烯制备2-(5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-环戊酮。产率25％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.23-1.38(m，2H)，1.43-1.61(m，1H)，1.67-1.81(m，1H)，1.81-2.27(m，6H)，6.15(s，1H)，7.21-7.56(m，6H)，7.85-7.97(m，2H)；(+)-ESI-MS：m/z＝306[M+H]+，222，180。
实施例45：根据GP2由菲啶、乙酰氯和1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧乙烯制备(5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-乙酸甲酯。产率43％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.12(s，br.，3H)，2.28-2.43(m，2H)，3.54(s，3H)，6.22(s，br.，1H)，7.28-7.56(m，6H)，7.90-7.98(m，2H)；(+)-ESI-MS：m/z＝296[M+H]+，254，222，180。
实施例46：(5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-乙酸。向溶解在二噁烷(10mL)和水(10mL)的混合物的中的(5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-乙酸甲酯(210mg，0.71mmol)溶液加入LiOH×H2O(42mg，1mmol)。溶液在室温下搅拌4小时。加入柠檬酸(水中5％溶液)并使用乙酸乙酯萃取混合物。使用柠檬酸(2x)、水(1x)和盐水(1x)洗涤有机相。使用MgSO4干燥后，真空中除去溶剂得到室温下静置时固化的无色油状物。产率70％。(+)-ESI-MS：m/z＝282[M+H]+，240，222，180。
实施例47：根据GP2由菲啶、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯和1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧乙烯制备[5-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-乙酸甲酯。收率49％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.46(dd，J＝14.5Hz，J＝7.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.5Hz5 J＝7.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，6.03(s，b.，1H)，6.80(s，br.，1H)，7.12(s，br.，1H)，7.31(t，J＝1.6Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.80(s，br.，2H)，8.03(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，br.，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝494[M+H]+。
实施例48：根据实施例46描述的方法由[5-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-乙酸甲酯制备[5-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-乙酸。收率90％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.34(dd，J＝15.1Hz，J＝7.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝15.1Hz，J＝7.5Hz，1H)，6.05(s，br.，1H)，6.73(s，br.，1H)，7.16(s，br.，1H)，7.27-7.44(m，3H)，7.45-7.53(m，1H)，7.82(s，br.，2H)，8.05(″t″，J＝8Hz，2H)，8.20(s，br.，1H)，12.41(s，br.，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝480[M+H]+；(-)-ESI-MS：m/z＝478[M-H]-。
实施例49：2-(5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-1-吗啉-4-基-乙酮。在DMF中溶解5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-乙酸(实施例46)50mg，0.18mmol)和EDC(35mg，0.18mmol)。冷却至4℃后，加入乙基二异丙胺(66μL，0.38mmol)和吗啉(16.5μL，0.18mmol)。混合物室温过夜。加入5％(w/v)柠檬酸溶液后，使用乙酸乙酯萃取产物若干次。真空中除去溶剂，使用二氯甲烷-甲醇梯度闪柱纯化剩余物得到无色固体产物-产率27％。(+)-ESI-MS：m/z＝351[M+H]+，222，180。
实施例50：根据实施例49描述的方法由[5-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-乙酸(实施例48)和吗啉制备2-[5-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-菲啶-6-基]-1-吗啉-4-基-乙酮。收率28％。(+)-ESI-MS：m/z＝549[M+H]+。
实施例51：[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-氧-乙酸。向LiOH×H2O(145mg，3.5mmol)、水(1.7ml)和甲醇(5ml)的混合物中加入[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5基]-氧-乙酸甲酯(实施例37)(661mg，1.7mmol)。加热至90℃2小时并冷却至室温后，加入水并用稀释的HCl酸化混合物。用乙酸乙酯萃取产品若干次。用水洗涤合并有机相一次并除去溶剂得到黄色固体。产率46％。1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝6.17(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98-7.10(m，3H)，7.10-7.19(m，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7.42(″t″，j≈7.5Hz，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.7Hz，J＝1.0Hz，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，10.74(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝369[M+H]+，295，180；(-)-ESI-MS：m/z＝367[M-H]-，295。
实施例52：2-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-N-甲基-氧-乙酰胺。在二甲基甲酰胺(0.2mL)中溶解[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-氧-乙酸(实施例51)(43.8mg，0.119mmol)。在加入乙基二异丙胺(52μL，0.3mmol)和甲基氯化铵(8.0mg，0.119mmol)后，加入HOBt(16mg，0.119mmol)和HBTU(45mg，0.119mmol)并在室温下搅拌过夜。使用制备HPLC纯化产物。产率未确定。(+)-ESI-MS：m/z＝382[M+H]+，265[M-吲哚]+；(-)-ESI-MS：m/z＝380[M-H]-。
实施例53：根据实施例52描述的方法由[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-氧-乙酸(实施例51)和二甲基氯化铵制备2-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-N，N-二甲基-2-氧-乙酰胺。产率未确定。(+)-ESI-MS：m/z＝279[M-吲哚]+；(-)-ESI-MS：m/z＝394[M-H]-。
实施例54：根据实施例52描述的方法由[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-氧-乙酸(实施例51)和二乙胺制备N，N-二乙基-2-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-氧-乙酰胺。产率未确定。(+)-ESI-MS：m/z＝307[M-吲哚]+；(-)-ESI-MS：m/z＝422[M-H]-。
实施例55：根据实施例52描述的方法由[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-氧-乙酸(实施例51)和吗啉制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-吗啉-4-基-乙烷-1，2-二酮。产率未确定。(+)-ESI-MS：m/z＝321[M-吲哚]+；(-)-ESI-MS：m/z＝436[M-H]-。
实施例56：根据实施例52描述的方法由[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-氧-乙酸(实施例51)和N-甲基哌嗪制备1-[6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙烷-1，2-二酮。产率未确定。(+)-ESI-MS：m/z＝451[M+H]+，334[M-吲哚]+；(-)-ESI-MS：m/z＝449[M-H]-。
实施例57：根据GP2由菲啶、对甲氧基苯基氯甲酸酯和吲哚制备6-(1H-吲哚-3-基)-6H-菲啶-5-羧酸-4-甲氧基-苯基酯。收率13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.76(s，3H)，6.20(d，J＝1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz5 2H)，7.00-7.11(m，3H)，7.15-7.24(m，4H)，7.24-7.31(m，1H)，7.38-7.57(m，4H)，7.72-7.78(m，1H)，7.93-8.01(m，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，10.74(s，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝330[M-吲哚]+。
实施例58：根据GP2由菲啶、乙酰氯和1-三甲基甲硅烷基氧基环己烷制备2-(5-乙酰基-5，6-二氢-菲啶-6-基)-环己酮。收率9％。(+)-ESI-MS：m/z＝320[M]+，222，180。
实施例59：根据GP2由菲啶、乙酰氯和噻吩-2-基溴化镁制备1-(6-噻吩-2-基-6H-菲啶-5-基)-乙酮。收率13％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.27(s，3H)，6.52(ddd，J＝3.5Hz，J＝J＝1.2Hz5 1H)，6.71(dd，J＝5.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.0Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.11-7.20(m，1H)57.22-7.49(m，6H)，7.78-7.84(m，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)ESI-MS：m/z＝306[M+H]+。
实施例60：根据GP2由菲啶、异丁酰氯和噻吩-2-基溴化镁制备2-甲基-1-(6-噻吩-2-基-6H-菲啶-5-基)-丙烷-1-酮。收率30％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.77(s，br.，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，3.15-3.35(m，1H)，6.49(d，br.，J≈3.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝5.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.08(s，br.，1H)，7.25(dd，J＝5.0Hz，J＝1.1Hz，1H)，57.27-7.36(m，3H)，7.40(td，J＝7.4Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.49(td，J＝7.5Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.57(d，br.，J＝7.2Hz，1H)，7.90-7.96(m，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝334[M+H]+，180。
实施例61：根据GP2由菲啶、环丁烷羧酸氯和噻吩-2-基溴化镁制备环丁基-(6-噻吩-2-基-6H-菲啶-5-基)-甲酮。收率22％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.70(s，br.，1H)，1.80-1.95(m，2H)，2.14-2.37(m，2H)，2.41-2.63(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，6.51(d，br.，J＝3.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝5.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.04(dd，J＝5.0Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.31-7.48(m，3H)，7.76-7.82(m，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：w/z＝346[M+H]+，262，180。
实施例62：根据GP2由菲啶、间氟苯甲酰氯和噻吩-2-基溴化镁制备(3-氟-苯基)-(6-噻吩-2-基-6H-菲啶-5-基)-甲酮。收率13％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.57(s，br.，1H)，6.62(d，br.，J＝3.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝5.0Hz，J＝3.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01-7.24(m，7H)，7.37-7.45(m，2H)，7.46-7.56(m，1H)，7.81(dd，J＝7.8Hz5 J＝1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，(+)-ESI-MS：m/z＝386[M+H]+，302，180，123。
实施例63：根据GP2由菲啶、2，5-二氟苯甲酰氯和噻吩-2-基溴化镁制备(2，5-二氟-苯基)-(6-噻吩-2-基-6H-菲啶-5-基)-甲酮。收率50％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.54-6.60(m，1H)，6.63(s，br.，1H)，6.75(dd，J＝5.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，6.77-6.96(m，2H)，6.97-7.06(m，1H)，7.08(dd，J＝5.0Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.18(″t″，J≈7Hz，2H)，7.24-7.31(m，1H)，7.36-7.54(m，3H)，7.80(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝404[M+H]+，320。
实施例64：根据GP2由菲啶、2-甲基戊酰氯和噻吩-2-基溴化镁制备2-甲基-1-(6-噻吩-2-基-6H-菲啶-5-基)-戊烷-1-酮。收率50％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.44(m，1H)，0.80(m，2H)，0.99(m，1H)，1.09-1.34(m，3H)，1.37-1.69(m，3H)，3.06-3.20(m，1H)5 6.48(d，br.，J＝3.5Hz，0.4H)，6.51(d，br.，J＝3.5Hz，0.6H)5 6.67-6.73(m，1H)，7.04(d，br.，J＝5.0Hz，1H)，7.07-7.20(m，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.31-7.49(m，3H)，7.77-7.82(m，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，0.6H)，7.86(d，J＝7.5Hz，0.4H)；(+)-ESI-MS：m/z＝362[M+H]+，180。
实施例65：根据GP2由菲啶、乙酰氯和5-氯-2-噻吩基溴化镁制备1-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-6H-菲啶-5-基]-乙酮。收率78％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.15(s，3H)，6.17(dd，J＝3.8Hz，J＝1.1Hz，1H)，6.40(d，J＝3.8Hz，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.14-7.22(m，2H)，7.23-7.39(m，2H)，7.30-7.39(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝340[M(35Cl)+H]+，222，180。
实施例66：根据GP2由菲啶、异丁酰氯和5-氯-2-噻吩基溴化镁制备1-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-6H-菲啶-5-基]-2-甲基-丙烷-1-酮。收率8％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(s，br.，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，3.22(ψ-sept，J＝6.6Hz，1H)，6.26(dd，J＝3.7Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.50(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06-7.21(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.41-7.50(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝368[M(35Cl)+H]+，250，180。
实施例67：根据GP2由菲啶、2-甲基戊酰氯和5-氯-2-噻吩基溴化镁制备1-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-6H-菲啶-5-基]-2-甲基-戊烷-1-酮。收率30％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.43(m，1H)，0.80(m，2H)，0.99(m，1H)，1.09-1.35(m，3H)，1.37-1.60(m，3H)，3.03-3.20(m，1H)，6.24(dd，J＝3.8Hz，J＝1.1Hz，0.4H)，6.27(dd，J＝3.8Hz，J＝1.1Hz，0.6H)，6.49(d，J＝3.8Hz，0.4H)，6.50(d，J＝3.8Hz，0.6H)，7.07-7.22(m，2H)，7.23-7.32(m，4H)，7.40-7.50(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，0.6H)，7.86(d，J＝7.7Hz，0.4H)；(+)-ESI-MS：m/z＝396[M(35Cl)+H]+，180。
实施例68：根据GP2由菲啶、环丁烷羧酸氯和5-氯-2-噻吩基溴化镁制备[6-(5-氯-噻吩-2-基)-6H-菲啶-5-基]-环丁基-甲酮。收率15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.43-2.02(m，4H)，2.25(s，br.，2H)，3.63(s，br.，1H)，6.36(s，br.，1H)，6.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04(s，br.，1H)，7.24-7.48(m，3H)，7.40(td，J＝7.4Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.49(td，J＝7.5Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.58(d，br.，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，br.，J＝7.3Hz，1H)，7.99(d，br.，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝380[M(35Cl)+H]+，262，180。
实施例69：根据GP2由菲啶、间氟苯甲酰氯和5-氯-2-噻吩基溴化镁制备[6-(5-氯-噻吩-2-基)-6H-菲啶-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮。收率13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.47(dd，J＝3.8Hz，J＝0.9Hz，1H)，6.63-6.71(m，1H)，6.80(d，J＝3.8Hz，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.03(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.15-7.39(m，4H)，7.45(td，J＝7.4Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.56(td，J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝420[M(35Cl)+H]+，302。
实施例70：根据GP2由菲啶、2，5-二氟苯甲酰氯和5-氯-2-噻吩基溴化镁制备[6-(5-氯-噻吩-2-基)-6H-菲啶-5-基]-(2，5-二氟-苯基)-甲酮。收率40％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.39(d，br.，J＝2.9Hz，1H)，6.53-6.63(m，1H)，6.55(d，J＝3.8Hz，1H)，6.77-7.10(m，3H)，7.11-7.25(m，3H)，7.36-7.45(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.81(dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝438[M(35Cl)+H]+，320，180。
实施例71：根据GP2由菲啶、乙酰氯和环丙基溴化镁制备1-(6-环丙基-6H-菲啶-5-基)-乙酮。收率16％。(+)-ESI-MS：m/z＝264[M+H]+，222。
实施例72：根据GP2由菲啶、间氟苯甲酰氯和环丙基溴化镁制备(6-环丙基-6H-菲啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲酮。收率16％。(+)-ESI-MS：m/z＝344[M+H]+。
一般操作3(GP3)6-取代5-酰基-5，6-二氢菲啶和6-取代5-磺酰-5，6-二氢菲啶的两步合成。
步骤1：6-取代5，6-二氢菲啶的合成。在氩气气氛中，在Schlenk管中将菲啶(2.0mmol)溶于干燥的THF(2.5mL)中并加入合适的格氏试剂(4.0mmol)。在65℃下搅拌溶液4.5小时，然后加入水。使用稀盐酸将pH调节为6至7并使用乙酸乙酯萃取混合物若干次。使用盐水洗涤合并的有机相。使用Na2SO4干燥后，真空中除去溶剂。使用石油醚-乙酸乙酯梯度的硅胶通过色谱处理残余物得到产品。例如：得到黄色固体6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5，6-二氢菲啶。收率61％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.47(s，1H)，5.92(s，2H)，6.57(s，1H)，6.62-6.76(m，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.18(td，J＝7.5Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.29(td，J＝7.5Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝302[M+H]+，180。
步骤2：6-取代5-酰基-5，6-二氢菲啶和6-取代5-磺酰-5，6-二氢菲啶的合成。向合适的6-取代5，6-二氢菲啶的干燥的THF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.6mmol)，然后加入催化量的DMAP并分别加入合适的羧酰氯或磺酰氯(0.55mmol)。室温下搅混合物0.5小时。如果必要，分别加入额外的三乙胺和羧酰氯或磺酰氯。完成后使用石油醚-乙酸乙酯梯度的硅胶色谱处理混合物以得到产品。在某些情况下，需要使用硅胶色谱柱或制备HPLC进行额外提纯。
实施例73：根据GP3由菲啶、3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯制备(6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6H-菲啶-5-基)-(3，5-双三氟甲基-苯基)-甲酮。收率73％(步骤2)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.91(s，2H)，6.42(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.75-7.04(m，3H)，7.19(t，J＝7.5Hz5 1H)，7.47(t，J＝7.4Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09-8.18(m，2H)；(+)-ESI-MS：m/z＝300[M-C6H3(CF3)2CO]+。
实施例74：根据GP3由菲啶、3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁和2-糠酰氯制备(6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6H-菲啶-5-基)-呋喃-2-基-甲酮。收率19％(步骤2)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.90(s，2H)，6.40(d，br.，J＝8Hz，1H)，6.54(dd5 J＝3.5Hz，J＝1.7Hz，1H)，6.63(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(s，br.，1H)，6.80-6.86(m，2H)，7.10(td，J＝7.7Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.22(td，J＝7.5Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.65(d，br.，J≈1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8Hz，J＝1.3Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝396[M+H]+，274[M-C7H5O2]+。
实施例75：根据GP3由菲啶、3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁和苯甲酰氯制备(6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6H-菲啶-5-基)-苯基-甲酮。收率32％(步骤2)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.90(s，2H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，br.，J＝7.4Hz，1H)，6.64(d，J＝1.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(s，br.，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.35(m，4H)，7.35-7.50(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝406[M+H]+，284[M-C7H5O2]+。
实施例76：根据GP3由菲啶、3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁和甲苯磺酰氯制备6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-(甲苯-4-磺酰基)-5，6-二氢-菲啶。收率2％(步骤2)。(+)-ESI-MS：m/z＝456[M+H]+，334[M-C7H5O2]+。
实施例77：根据GP1由5H-菲啶-6-酮和甲苯酰氯制备5-(4-甲基-苯甲酰基)-5H-菲啶-6-酮。收率8％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.39(s，3H)，6.95(dd，J＝8.2Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.72(ddd，J＝7.3Hz，J＝J＝0.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(ddd，J＝7.2Hz，J＝J＝0.9Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.64(d，J＝8.2Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝314[M+H]+，119。
一般操作4(GP4)5-取代5，6-二氢二苯并[b，d]-氮杂卓-7-酮的合成。
步骤1：根据W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472制备2-联苯磺酰胺和2-联苯酰胺。将2-联苯胺(1当量)溶于吡啶中。在分别加入合适的磺酰氯(1.25当量)或酰氯(1.25当量)后，将混合物加热10分钟至140℃。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取产品若干次。使用水和盐水洗涤合并的有机相。使用Na2SO4干燥后，真空中除去溶剂得到几乎定量收率的粗产品。没有给出数据。
步骤2：根据W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472制备N-2-联苯基-N-磺酰基氨基乙酸乙酯和N-2-联苯基-N-酰基氨基乙酸乙酯。将合适的粗2-联苯磺酰胺(1当量)或2-联苯酰胺(1当量)分别混悬于甲苯中。加入精细研磨的碳酸钾(3当量)和溴乙酸乙酯(1.1当量)并将混合物回流直至完成反应(通常4小时)。冷却至室温后，过滤并使用氯仿洗涤混合物。真空中除去溶剂。在大多数情况下，纯度足以进行下一步骤。粗产品的收率为75至100％。没有给出数据。
步骤3：制备N-2-联苯基-N-磺酰基氨基乙酸和N-2-联苯基-N-酰基氨基乙酸。将合适的粗N-2-联苯基-N-磺酰基氨基乙酸乙酯(1当量)或N-2-联苯基-N-酰基氨基乙酸乙酯(1当量)分别混悬于甲醇∶水＝3∶1(v/v)中，c≈0.3mol/L。加入氢氧化钠(2当量)并在室温下剧烈搅拌混合物直至完成反应(通常过夜)。使用稀HCl酸化后，使用乙酸乙酯萃取产品若干次。使用水洗涤合并有机相两次并真空中除去溶剂。粗产品的收率为75至98％。粗产品用于下一步骤而无需纯化。
步骤4：根据W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472制备酰氯以及随后的Friedel-Crafts环化。室温下或回流中使用亚硫酰氯(15当量)分别处理合适的粗N-2-联苯基-N-磺酰基氨基乙酸或N-2-联苯基-N-酰基氨基乙酸直至完成反应。真空中除去过量的亚硫酰氯并在氩气气氛中在Schlenk烧瓶中将残余物溶于氯仿(c＝0.6mol/L)。在丙酮/干冰浴中冷却至-75℃后，加入氯化铵(3.9当量)并在2至4小时内将混合物升温至室温。加入冰水并使用氯仿萃取产品若干次。使用1N HCl、1N冷NaOH、1N HCl、最后用水洗涤合并的有机相。真空中除去溶剂。使用石油醚-乙酸乙酯梯度闪柱进行纯化。
实施例78：如W.Paterson，G.R.Proctor，J.Chem.Soc.1962，3468-3472原始描述的，根据GP4由2-联苯胺、甲苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(甲苯-4-磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。产品从小量的甲醇中结晶。收率49.5％(步骤4)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.27(s，3H)，4.56(d，J＝19.6Hz，1H)，5.07(d，J＝19.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19-7.26(m，3H)，7.34-7.59(m，7H)；(+)-ESI-MS：m/z＝364[M+H]+.
实施例79：根据GP4由2-联苯胺、苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5苯磺酰基-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率23％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.39(d，J＝19.7Hz，1H)，5.29(d，J＝19.7Hz，1H)，7.01-7.12(m，3H)，7.23-7.34(m，4H)，7.35-7.44(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.54(dd，J＝7.7Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝350[M+H]+。
实施例80：根据GP4由2-联苯胺、对氯苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(4-氯-苯磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率20％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.40(d，J＝19.8Hz，1H)，5.29(d，J＝19.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99-7.03(m，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(td，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.57(m，5H)，7.63-7.70(m，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝384[M(35Cl)+H]+。
实施例81：根据GP4由2-联苯胺、N-乙酰磺胺氯和溴乙酸乙酯制备N-[4-(7-氧-6，7-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-5-磺酰基)-苯基]-乙酰胺。收率3％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.20(s，3H)，4.37(d，J＝19.7Hz，1H)，5.27(d，J＝19.7Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.23(m，5H)，7.24-7.31(m，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.55(dd，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝407[M+H]+；(-)-ESI-MS：m/z＝405[M-H]-。
实施例82：根据GP4由2-联苯胺、对溴苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(4-溴-苯磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率45％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.39(d，J＝19.8Hz，1H)，5.29(d，J＝19.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.8Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(td，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.62-7.69(m，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝428[M(81Br)+H]+。
实施例83：根据GP4由2-联苯胺、对硝基苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(4-硝基-苯磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率＜1％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.45(d，J＝19.8Hz，1H)，5.33(d，J＝19.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.7Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.27(td，J＝7.5Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.34(td，J＝7.5Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.57(m，3H)，7.66-7.74(m，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例84：根据GP4由2-联苯胺、3，5-双(三氟甲基)苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率16％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.47(d，J＝19.8Hz，1H)，5.37(d，J＝19.8Hz，1H)，6.92(dd.J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)57.22(td，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.31(td，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.49-7.60(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，7.69-7.77(m，2H)。
实施例85：根据GP4由2-联苯胺、间氯苯磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(3-氯-苯磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率14％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.41(d，J＝19.8Hz，1H)，5.29(d，J＝19.8Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.18-7.24(m，3H)，7.29(td，J＝7.6Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.48-7.58(m，3H)，7.62-7.70(m，1H)。
实施例86：根据GP4由2-联苯胺、2-噻吩磺酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(噻吩-2-磺酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率48％(步骤4)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.42(d，J＝19.8Hz，1H)，5.29(d，J＝19.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.0Hz，J＝3.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝3.8Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8Hz，0.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.0Hz，1.3Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.43-7.54(m，4H)，7.59-7.66(m，2H)；(+)-ESI-MS：m/z＝356[M+H]+。
实施例87：根据GP4由2-联苯胺、苯甲酰氯和溴乙酸乙酯制备5-苯甲酰基-5，6-二氢-二苯[b，d]氮杂卓-7-酮。收率5％(步骤4)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.13(d，J＝17.1Hz，1H)，4.70(d，J＝17.1Hz，1H)3 6.79(d，br.，J＝7.3Hz，2H)，6.95-7.02(m，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.30-7.45(m，4H)，7.45-7.54(m，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝314[M+H]+。
实施例88：根据GP4由2-联苯胺、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率16％(步骤4)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.50(d，J＝17.2Hz，1H)，4.89(d，J＝17.2Hz，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.03(s，br.，2H)，7.21(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.41(td，J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.55(td，J＝7.7Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.04(s，br.，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝450[M+H]+，422。
实施例89：根据GP4由2-联苯胺、间氯苯甲酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(3-氯-苯甲酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率16％(步骤4)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.25(d，J＝17.1Hz，1H)，4.75(d，J＝17.1Hz，1H)，6.51(″t″，J＝1.7Hz，1H)，6.66(″dt″，J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.46(td，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz，1H)；(+)-ESI-MS：m/z＝348[M(35Cl)+H]+，320。
实施例90：根据GP4由2-联苯胺、对硝基苯甲酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(4-硝基-苯甲酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率未确定。(+)-ESI-MS：m/z＝359[M+H]+，331。
实施例91：根据GP4由2-联苯胺、甲苯酰氯和溴乙酸乙酯制备5-(4-甲基-苯甲酰基)-5，6-二氢-二苯并[b，d]氮杂卓-7-酮。收率25％(步骤4)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.20(s，3H)，4.01(d，J＝17.0Hz，1H)，4.61(d，J＝17.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.23(dd，J＝7.2Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.29-7.53(m，7H)；(+)-ESI-MS：m/z＝328[M+H]+，300。
实施例92：本发明化合物对角质化细胞增殖的影响
将5×103HaCaT角质化细胞接种到每孔含有200μl KBM/10％FCS的96孔板的60孔中并在37℃下孵育24小时。将测试化合物溶于DMSO中使其浓度为100mM。然后将测试物在含1％DMSO终浓度的KBM/FCS中稀释至25μM。将测试化合物以及用于阴性对照的未受刺激细胞(KBM/1％DMSO)和受刺激细胞(KBM/FCS/1％DMSO)加入HaCaTs并孵育48小时，重复实验三次。在孵育期终了时，除去培养基并根据制造商的说明书使用来自Promega的细胞滴定活性检测(#G7571/G7572)确定细胞数。与对照实验相比，作为测试化合物的实施例3、4、6、7、11、12、14、17、20、21、23、26、28、30、34、35、36和78的化合物对角质化细胞增殖的抑制大于50％。因此，通式I、通式II、通式III或通式IV化合物适于治疗皮肤病或与非正常细胞增殖有关的皮肤病。
实施例93：通式I至IV化合物对T细胞增殖的影响
使用Ficoll梯度离心法从外周血中分离外周血单核细胞(PBMCs)。将1×106 PBMCs/ml再混悬于RPMI/10％胎牛血清(FCS)中并用10μg/ml可溶的抗CD3抗体活化2天。随后使用PBS洗涤细胞三次并以2×105细胞/孔的浓度再混悬于96孔板中。用测试化合物(含有终浓度0.1％的DMSO)预孵育细胞一小时，然后再使用10μg/ml可溶的抗CD3抗体刺激细胞。使用被可溶的抗CD3抗体刺激的PBMCs和带有0.1％DMSO的未被刺激的PBMCs作为阳性和阴性对照。0.1％DMSO的加入对增殖率没有影响。再孵育两天后，使用每孔1μCi的[3H]-胸苷孵育细胞18小时。使用Mikro 96收获器(Canberra Packard，Schwadorf，Osterreich)收获细胞。使用Packard Matrix 9600计数器(Canberra Packard，Schwadorf，sterreich)测定表明增殖的cpm值。使用三个不同的人类供者进行实验。为了确定测试化合物的EC50，将带有0.1％DMSO的抗CD3抗体刺激的细胞值规定为100％。用100％值除以所有其它值以得到抑制作用的相对百分数。所得的百分数值用于使用Sigma Plot确定EC50值。实施例3、12、21、23、26、28、76、79、77、78、80、81、82、83、84、86化合物的EC50低于25μM。因此，通式I、通式II、通式III或通式IV化合物适于治疗炎性疾病或与T细胞有关的疾病。

Claims (9)

1.用作药物的通式(I)化合物，及其盐和生理功能性衍生物，
Figure A2004800425220002C1
其中
A是-C(R3)(R4)-，或如果R1独立地是COR2、 CO2R2、 SOR2、SO2R2或SO3R2，那么A独立地是-SO2-或-C(R3)(R4)-；
X是C-R8或N；
Y是C-R9或N；
R1独立地是COR2、CO2R2、COCO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R3独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R4独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
或R3不存在并且R4是S，所述S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
或如果R3不存在并且R4是O，所述O和其所连接的环系的碳原子形成双键，那么R1独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2或SO3R2；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R9独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R11独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
其中，除非另有说明，烃基指直链或支链的C1-C6烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
其中R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
其中R″独立地是H、卤素、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
其中环烃基基团指含有3-8个碳原子、优选4-8个碳原子的非芳香环系，其中所述环中的一个或多个碳原子上可被基团E取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR″，R″如上文所定义；
其中烃氧基基团指O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基基团；
其中烃基硫基指S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基基团指被1-5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基基团指HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基氧基基团指被1-5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基氨基指(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中烃基氨基基团指HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤素基团指氯、溴、氟或碘；
其中芳基基团优选指具有5-15个碳原子的芳香基团，其可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；
其中杂芳基基团指含有至少一个诸如O、N、S的杂原子的五元或六元杂环基团；所述杂环基团可与另一环稠合；所述杂环基团可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义。
2.通式(II)化合物，及其盐和生理功能性衍生物，
其中
X是C-R8或N；
R1独立地是COR2′、CO2R2、COCO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、C2-C6烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基氨基、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R2′独立地是C2-C6烃基、烃基胺、杂芳基、或具有5个或7-15个碳原子的任意被一个或多个取代基R′取代的芳香基团、或被一个或多个取代基R取代的苯基、或包含3-8个碳原子的非芳香环系，其中所述环上的一个或多个碳原子上可以被定义为S、O、NR′、SO、SO2的基团E取代；
R3独立地是H、卤素、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基，或R19不存在并且R3是S，所述S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R9独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R11独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
R19独立地是多环芳香环系、杂芳基或环烃基；
R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NH2、-NR11COR2、-NO2、-NR11-SO2-卤代烃基、-NR11-SO2-烃基、-SO2-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
R″独立地是H、-NH2、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
R独立地是-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
其中C2-C6烃基基团指直链或支链的C2-C6烃基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
其中，除非另有说明，烃基基团指直链或支链的C1-C6烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
其中R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
其中R″独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
其中环烃基基团指含有3-8个碳原子、优选4-8个碳原子的非芳香环系，其中所述环中的一个或多个碳原子上可被基团E取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR″，R″如上文所定义；
其中烃氧基基团指O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基基团；
其中烃基硫基基团指S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基基团指被1-5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基基团指HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基氧基基团指被1-5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基氨基基团指(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中烃基氨基指HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤素基团指氯、溴、氟或碘；
其中多环芳香环系指两个或更多个芳基基团和/或杂芳基基团稠合的芳香环系，所述芳香环系可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；
其中芳基基团优选指具有5-15个碳原子的芳香基团，其可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；
其中杂芳基基团指含有至少一个诸如O、N、S的杂原子的五元或六元杂环基团；所述杂环基团可与另一环稠合；所述杂环基团可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义。
3.用作药物的通式(III)化合物，及其盐和生理功能性衍生物，
其中
D是C-R8′或N；
X是C-R8或N；
Z独立地是下列基团之一：
Figure A2004800425220007C2
前提是如果Z独立地是下列基团之一：
Figure A2004800425220007C3
那么D是C-R8′；
R1独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R4独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R4′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R5独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R4不存在并且R5是O或S，所述O或S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
或R4′不存在并且R5是O或S，所述O或S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R5′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R5不存在并且R5′是O或S，所述O或S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R5″独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R6′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R6不存在并且R6′是O或S，所述O或S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R7独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R6不存在并且R7是O或S，所述O或S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R8′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R11独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
R12独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R13独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R14独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基，或R15不存在并且R14是O或两个O，每一个和其所连接的环系的硫原子形成双键；
R15独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基；
其中，除非另有说明，烃基基团指直链或支链的C1-C6烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
其中R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
其中R″独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
其中环烃基基团指含有3-8个碳原子的非芳香环系，优选4-8个碳原子，其中所述环上的一个或多个碳原子上可被基团E取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR″，R″如上文所定义；
其中烃氧基基团指O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
其中烃基硫基基团指S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基基团指被1-5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基基团指HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基氧基基团指被1-5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基氨基指(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中烃基氨基基团指HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤素基团指氯、溴、氟或碘；
其中芳基基团指具有5-15个碳原子的芳香基团，其可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；
其中杂芳基基团指含有至少一个诸如O、N、S的杂原子的五元或六元杂环基团；所述杂环基团可与另一环稠合；所述杂环基团可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上所定义。
4.通式(IV)化合物，及其盐和生理功能性衍生物，
Figure A2004800425220011C1
其中
X是C-R8或N；
Z独立地是下列基团之一：
R5独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
R5′独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、杂芳基；
或R5不存在并且R5′是O或S，所述O或S和其所连接的环系的碳原子形成双键；
R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11COR2、卤素、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；
R12独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R13独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、芳基、杂芳基、COR2、SOR2、SO2R2、SO3R2；
R14独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基，或R15不存在并且R14是O或两个O，每一个和其所连接的环系的硫原子形成双键；
R15独立地是H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、羟基烃基、芳基、杂芳基；
其中，除非另有说明，烃基基团指直链或支链的C1-C6烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基，或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任意被一个或多个取代基R′取代；
其中R′独立地是H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烃基、-NO2、-NR″-SO2-卤代烃基、-NR″-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR″-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基或杂芳基；
其中R″独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；
其中环烃基基团指含有3-8个碳原子、优选4-8个碳原子的非芳香环系，其中所述环中的一个或多个碳原子上可被基团E取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR″，R″如上文所定义；
其中烃氧基基团指O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基基团；
其中烃基硫基基团指S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基基团指被1-5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基基团指HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤代烃基氧基基团指被1-5个卤原子取代的烃氧基，所述烃基基团如上文所定义；
其中羟基烃基氨基基团指(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中烃基氨基基团指HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
其中卤素基团指氯、溴、氟或碘；
其中多环芳香环系指两个或更多个芳基基团和/或杂芳基基团稠合的芳香环系，所述芳香环系可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；
其中芳基基团优选指具有5-15个碳原子的芳香基团，其可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上文所定义；
其中杂芳基基团指含有至少一个诸如O、N、S的杂原子的五元或六元杂环基团；所述杂环基团可与另一环稠合；所述杂环基团可任意被一个或多个取代基R′取代，其中R′如上所定义。
5.用作药物的权利要求2所述的化合物。
6.用作药物的权利要求4所述的化合物。
7.权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，如果需要连同合适的辅剂和添加剂，在生产用于治疗或预防以角质化细胞和/或T细胞的过度增殖为特征的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、局限性脱发、全部脱发、部分脱发、全身脱毛、弥散性脱毛、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤脚癣、特应性湿疹、局限性硬皮病、硬皮病、寻常牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、匐行性型局限性脱发、雄激素性脱发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、瘢痕化粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘液样类天疱疮、皮炎、疱疹样皮炎、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、慢性单纯性苔藓、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgA皮肤病、多形性光皮肤病、日光性红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹病、药物性疹病、慢性进行性紫癜、汗疱疹、湿疹、固定药物性疹病、光过敏皮肤反应、单纯性口周苔藓、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、红斑痤疮、瘢痕化、瘢痕瘤和白癜风。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病选自牛皮癣，特应性皮炎，光化性角化病，诸如表皮松解性角化过度病、持久性豆状角化过度、毛发角化病和鱼鳞病的过度角化症。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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