WO2023071314A1 - Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用 - Google Patents

Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用 Download PDF

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WO2023071314A1
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吴筱星
陈晓禹
李文强
舒成霞
罗光美
杨可欣
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中国药科大学
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to the synthesis, preparation method and application of a dual-target inhibitor containing SHP2 and CDK4/6.
  • SHP2 is a ubiquitous non-receptor protein tyrosine phosphatase with two N-terminal Src homology 2 domains (N-SH2 and C-SH2), a catalytic domain (PTP) and a C-terminal tail. These two SH2 domains control the subcellular localization and functional regulation of SHP2.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • FGF fibroblast factor
  • IL-3 interleukin-3
  • LIF leukemia inhibitory factor
  • INF- ⁇ ⁇ -interferon
  • Noonan syndrome juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndrome, B-cell acute lymphoblastic leukemia and solid tumors (lung cancer, colon cancer, neuroblastoma, melanoma, etc.) cancer, liver cancer).
  • CDKs are a class of serine/threonine protein kinases.
  • CDK4/6 is the core regulator of the cell cycle, regulating the transition of each stage of the cell cycle, and is one of the important targets of anti-tumor drugs.
  • CDK4/6 inhibitors can produce anti-tumor activity through mechanisms such as inhibiting the transition of tumor cell cycle from G1 phase to S phase, activating anti-tumor immune response and affecting the tumor microenvironment, and have a good clinical effect on certain types of tumors.
  • long-term CDK4/6 inhibitor treatment is very prone to the phenomenon of tumor drug resistance, resulting in the loss of efficacy of the inhibitor.
  • the combined administration of SHP2 inhibitors and CDK4/6 inhibitors has a strong synergistic effect.
  • the combined administration has entered the clinical phase I, and is used for the treatment of head and neck cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer and other malignant tumors.
  • the present invention prepares a new class of SHP2 and CDK4/6 dual-target inhibitors through pharmacophore fusion and rational drug design, which provides a basis for later solving the problem of kinase and phosphatase drug resistance.
  • SHP2 inhibitors and CDK4/6 inhibitors face poor clinical curative effect and are prone to drug resistance problems after long-term use. Therefore, a novel dual-target inhibitory compound containing SHP2 and CDK4/6 is provided, which provides the possibility for subsequent drug development.
  • Ring A is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aromatic ring, C 6 -C 10 heteroaromatic ring, single heterocyclic ring, spiro ring, bridged ring, and parallel ring; wherein the cycloalkyl, Aromatic rings, heteroaryl rings, monoheterocyclic rings, spiro rings, bridged rings, and fused rings may optionally contain heteroatoms selected from N, O, and S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1, and 2; wherein The cycloalkyl, aromatic ring, heteroaryl ring, carbocyclic ring, monoheterocyclic ring, spiro ring, bridged ring, and parallel ring can be optionally substituted by one or more substituents;
  • Ring B is selected from aromatic rings, heteroaryl rings, carbocyclic rings, and heterocyclic rings; wherein the aromatic rings, heteroaryl rings, carbocyclic rings, and heterocyclic rings may optionally contain heterocyclic rings selected from N, O, and S(O) m atom; wherein m is selected from 0, 1 and 2; wherein said aromatic ring, heteroaryl ring, carbocyclic ring, heterocyclic ring may be optionally substituted by one or more substituents;
  • L 1 is a chemical bond, NR a , carbon chain of C 1 -C 2 , O, S(O) m , wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • L 2 is a chemical bond, NR a , carbon chain of C 1 -C 2 , O, S(O) m , wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • Y 1 is N or CR 3 , wherein R 3 is selected from hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid group, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterium Substituted alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Y 2 is N or CR 4 , wherein R 4 is selected from hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid group, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterium Substituted alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 are hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 - C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl; wherein the amino, hydroxyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl can be optionally substituted by one or more substituents;
  • R and R together with the carbon atoms to which they are connected form a 3 to 12 membered monoheterocycle or polycyclic heterocycle, wherein the monoheterocycle or polycyclic heterocycle may optionally contain a compound selected from N, O and a heteroatom of S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1 and 2; wherein the monoheterocycle or polycyclic heterocycle can be unsubstituted or substituted by one or more substituents;
  • R1 and R2 together with the carbon atom to which they are both attached form
  • W does not exist or is selected from CR 6 R 7 , O, NR b , S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • the C ring does not exist or is selected from a C 3 -C 7 -membered monocyclic ring or a C 5 -C 12- membered polycyclic ring;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, deuterium atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl;
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl; wherein the amino, hydroxyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl can be optionally substituted by one or more base substitution;
  • Ring A is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aromatic ring, C 6 -C 10 heteroaromatic ring, single heterocyclic ring, spiro ring, bridged ring, and parallel ring; wherein the cycloalkyl, Aromatic rings, heteroaryl rings, monoheterocyclic rings, spiro rings, bridged rings, and fused rings may optionally contain heteroatoms selected from N, O, and S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1, and 2; wherein The cycloalkyl, aromatic ring, heteroaryl ring, carbocyclic ring, monoheterocyclic ring, spiro ring, bridged ring, and parallel ring can be optionally substituted by one or more substituents;
  • Ring B is selected from aromatic rings, heteroaryl rings, carbocyclic rings, and heterocyclic rings; wherein the aromatic rings, heteroaryl rings, carbocyclic rings, and heterocyclic rings may optionally contain heterocyclic rings selected from N, O, and S(O) m atom; wherein m is selected from 0, 1 and 2; wherein said aromatic ring, heteroaryl ring, carbocyclic ring, heterocyclic ring may be optionally substituted by one or more substituents;
  • L 1 is a chemical bond, NR a , carbon chain of C 1 -C 2 , O, S(O) m , wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • L 2 is a chemical bond, NR a , carbon chain of C 1 -C 2 , O, S(O) m , wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • R 1 and R 2 are hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 - C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl; wherein the amino, hydroxyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl can be optionally substituted by one or more substituents;
  • R and R together with the carbon atoms to which they are connected form a 3 to 12 membered monoheterocycle or polycyclic heterocycle, wherein the monoheterocycle or polycyclic heterocycle may optionally contain a compound selected from N, O and a heteroatom of S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1 and 2; wherein the monoheterocycle or polycyclic heterocycle can be unsubstituted or substituted by one or more substituents;
  • R1 and R2 together with the carbon atom to which they are both attached form
  • W does not exist or is selected from CR 6 R 7 , O, NR b , S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • the C ring does not exist or is selected from a C 3 -C 7 -membered monocyclic ring or a C 5 -C 12- membered polycyclic ring;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, deuterium atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl;
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl; wherein the amino, hydroxyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl can be optionally substituted by one or more base substitution;
  • a compound represented by general formula III and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, polymorphs or precursors thereof medicine
  • Ring A is selected from hydrogen
  • Ring B is selected from aromatic rings, heteroaryl rings, carbocyclic rings, and heterocyclic rings; wherein the aromatic rings, heteroaryl rings, carbocyclic rings, and heterocyclic rings may optionally contain heterocyclic rings selected from N, O, and S(O) m atom; wherein m is selected from 0, 1 and 2; wherein said aromatic ring, heteroaryl ring, carbocyclic ring, heterocyclic ring may be optionally substituted by one or more substituents;
  • L 2 is a chemical bond, NR a , carbon chain of C 1 -C 2 , O, S(O) m , wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • R 1 and R 2 are hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 - C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl; wherein the amino, hydroxyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl can be optionally substituted by one or more substituents;
  • R and R together with the carbon atoms to which they are connected form a 3 to 12 membered monoheterocycle or polycyclic heterocycle, wherein the monoheterocycle or polycyclic heterocycle may optionally contain a compound selected from N, O and a heteroatom of S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1 and 2; wherein the monoheterocycle or polycyclic heterocycle can be unsubstituted or substituted by one or more substituents;
  • R1 and R2 together with the carbon atom to which they are both attached form
  • W does not exist or is selected from CR 6 R 7 , O, NR b , S(O) m ; wherein m is selected from 0, 1 and 2;
  • the C ring does not exist or is selected from a C 3 -C 7 -membered monocyclic ring or a C 5 -C 12- membered polycyclic ring;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, deuterium atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl;
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from hydrogen, deuterium atom, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfonic acid, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 heteroaryl; wherein the amino, hydroxyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl can be optionally substituted by one or more base substitution;
  • a pharmaceutical composition is characterized by containing compound I-III and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the pharmaceutical composition is characterized in that the pharmaceutical composition is made into tablet, capsule, injection or freeze-dried powder.
  • the aryl spiro compound and the pharmaceutical composition are used in the preparation of anti-tumor drugs, prodrugs of anti-tumor drugs or intermediates of anti-tumor drugs.
  • the design method of pharmacophore fusion can often avoid problems such as high molecular weight and poor metabolism.
  • SHP2/CDK4 dual-target inhibitors we observed that both have pyridine rings, and the modification is at the edge of the solvent region, so we innovatively combined the pharmacophore and linking group of the two. Since it is difficult for the fusion-type dual-target inhibitor to balance its activity on the two targets, we simply explored the effects of different pharmacophores and linking groups on the inhibitory activity to obtain compound 1-26.
  • the present invention prepares a new type of SHP2 and CDK4/6 dual-target inhibitors to solve the current drug resistance and poor efficacy of SHP2 inhibitors and CDK4/6 inhibitors, etc. question.
  • Figure 1 The effect of compound 14 on the cell cycle of MDA-MB-231; where A is control, B is TNO155, C is Abemaciclib, D is TNO155+Abemaciclib, E is Cmpd14 (1 ⁇ M), F is Cmpd14 (6 ⁇ M)
  • FIG. 1 The effect of compound 14 on the cell cycle of MDA-MB-468; where A is control, B is TNO155, C is Abemaciclib, D is TNO155+Abemaciclib, E is Cmpd 6 (1 ⁇ M), F is Cmpd6 (6 ⁇ M) .
  • N-tert-butoxycarbonyl-4-carboxyethyl piperidine (19.00 g, 73.9 mmol) was dissolved in THF, placed at -70°C, and LDA (1.28 eq.) was slowly added dropwise. After reacting for 1.5h, benzyl bromide (1.1eq.) was added, and the temperature was maintained for 2h. TLC plate monitors until the conversion of the raw material is complete, slowly dropwise adding saturated ammonium chloride to quench, extract with ethyl acetate, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate, and separate by column chromatography to obtain compound III-1-1 (15.10g, yield 58% ).
  • Step 1 Synthesis of compound (S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propionate ethyl ester
  • DIBAL-H (361.9mL, 361.9mmol, 1.3eq.) was slowly added dropwise to compound (S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propionate ethyl ester (70.7 g, 304.4mmol) in hexane (650mL) solution, reacted for 1h and placed at 0°C for 30min.
  • compound III-2-4 (43.9 g, 161.9 mmol) was dissolved in DCM, and Dess Martin oxidant (89.3 g, 1.3 mmol) was added to react for 2 h. It was monitored by TLC plate until the conversion of the raw material was complete, quenched, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain compound III-2-5 (41.3 g, crude).
  • Dissolve 1-2 (969.2mg, 2.28mmol) in ethanol, add sodium ethoxide (170.8mg, 2.51mmol, 1.1eq.) in batches, check at room temperature until the reaction of raw materials is complete, and filter the solid to obtain compound 1-3 (674.1 mg, yield 85%).
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • Step 1 Synthesis of compound 6-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-2-chloro-3-iodopyridine
  • compound 11-2 (1.54g, 8.9mmol), compound 2,5-dichloropyrazine (1.3g, 8.9mmol, 1.0eq.), potassium carbonate (9.4g, 9.8mmol, 1.1eq.) were dissolved In 10mL DMF, react at room temperature for 12h. After monitoring the completion of the reaction, it was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain compound 11-3 (510.0 mg, yield 22%).
  • the initial concentration of the test compound was 30 ⁇ M, diluted 3 times, 10 concentrations, and tested in a single well. Dilute the 100% DMSO solution to a 100-fold final concentration in the 384source plate, and dilute the compound 3-fold with Precision, 10 concentrations. Use the dispenser Echo 550 to transfer 250 nL of the compound with a final concentration of 100 times to the target plate 384 plate. Add 250nL DMSO to the positive control, and add 250nL 1mM SHP099 to the negative control.
  • RFU the fluorescence value of the sample
  • Mean(NC) the mean fluorescence value of the control wells containing 10 ⁇ M SHP099
  • the dose-effect curve was fitted using the log(inhibitor) vs. response-Variable slope of the analysis software GraphPad Prism 5, so as to obtain the IC50 value of each compound on the enzyme activity .
  • test compound test concentration was prepared according to the customer's requirements starting at 30000nM, diluted in a 384source plate to a 100-fold final concentration of 100% DMSO solution, 3-fold diluted compound, 10 concentrations.
  • Conversion%_sample is the conversion rate reading of the sample
  • Conversion%_min the average value of negative control wells, representing the conversion rate readings of wells without enzyme activity
  • Conversion%_max the average value of positive control wells, representing the conversion rate readings of wells without compound inhibition.
  • Inhibition rate [(average OD value of control group-average OD value of experimental group)/(average OD value of control group-average OD value of blank control group)] ⁇ 100%.
  • the inhibitory activity of the compound on MDA-MB-231, MDA-MB-468, EMT6 cell lines is as follows:
  • MDA-MB-231 and MDA-MB-468 cell lines were seeded in six-well plates and treated with DMSO, TNO155, Abemaciclib, TNO155+Abemaciclib or different concentrations of compound 12 for 48 hours.
  • Cells were washed once with PBS and 1 mL of EDTA-free trypsin (0.25%) was added. When the cells become round and some cells are suspended, add PBS to stop the digestion. Cells were then harvested and fixed in 70% ethanol (500 ⁇ L) for 24 hours at 4°C. Cells were harvested by washing with PBS and centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, then stained with PI/RNase for 30-60 minutes at room temperature in the dark. After incubation, cells were analyzed by flow cytometry. All experiments were performed 3 times.

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂合成及其制备方法与应用。含有通式I-III三种化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；本发明通过药效团融合和合理药物设计的方法，制备出一类全新SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂，以解决目前SHP2抑制剂和CDK4/6抑制剂耐药、药效差等问题；本发明重要意义在于提供了首个SHP2和CDK4/6双靶点抑制剂，为后期解决激酶和磷酸酶耐药问题提供基础。同时本发明的实施例证实了SHP2抑制剂和CDK4/6抑制剂具有协同作用，为后续开发SHP2双靶抑制剂提供理论支持。

Description

SHP2与CDK4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂合成及其制备方法与应用。
背景技术
SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因子的下游信号分子，SHP2参与RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路等在内的多条信号通路。研究显示，SHP2突变或过度活化将会导致努南综合征、青少年骨髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴细胞白血病及固体瘤(肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肝癌)的发生。
CDK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其中CDK4/6是细胞周期的核心调控者，调控着细胞周期各阶段的转变，是抗肿瘤药物的重要作用靶点之一。CDK4/6抑制剂可通过抑制肿瘤细胞周期从G1期向S期转变、激活抗肿瘤免疫应答和影响肿瘤微环境等机制产生抗肿瘤活性，临床上对某些类型的肿瘤有较好的疗效。但长时间的CDK4/6抑制剂治疗，极易出现肿瘤耐药的现象，导致抑制剂失去疗效。
研究发现，SHP2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合给药具有较强的协同作用。目前该联合给药已进入临床I期，用于治疗头颈癌、非小细胞肺癌、结肠癌等恶性肿瘤。
本发明通过药效团融合和合理药物设计，制备出一类全新SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂，为后期解决激酶和磷酸酶耐药问题提供基础。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是SHP2抑制剂和CDK4/6抑制剂面临的临床疗效差、长期使用易出现耐药问题。因此提供一种新型含SHP2与CDK4/6双靶点抑制化合物，为后续药物开发提供可能。
解决上述技术问题的方案如下：
1、—种如通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
Figure PCTCN2022106982-appb-000001
环A选自C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳环、C 6-C 10杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；
环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
L 1为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
L 2为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
Y 1为N或CR 3，其中R 3选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 3-C 6环烷基；
Y 2为N或CR 4，其中R 4选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺 酸基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 3-C 6环烷基；
R 1、R 2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成
Figure PCTCN2022106982-appb-000002
其中，W不存在或者选自CR 6R 7、O、NR b、S(O) m；其中m选自0、1和2；
C环不存在或者选自C 3-C 7元单环或C 5-C 12元多环；
R a、R b各自独立选自氢、氘原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基，C 6-C 10杂芳基；
R 4、R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
或者R 4和R 5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C 3-C 12元杂环或C 3-C 8环烷基；
2、—种如通式II所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、 互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
Figure PCTCN2022106982-appb-000003
环A选自C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳环、C 6-C 10杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；
环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
L 1为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
L 2为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
R 1、R 2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成
Figure PCTCN2022106982-appb-000004
其中，W不存在或者选自CR 6R 7、O、NR b、S(O) m；其中m选自0、1和2；
C环不存在或者选自C 3-C 7元单环或C 5-C 12元多环；
R a、R b各自独立选自氢、氘原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基，C 6-C 10杂芳基；
R 4、R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
或者R 4和R 5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C 3-C 12元杂环或C 3-C 8环烷基；
3、—种如通式III所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
Figure PCTCN2022106982-appb-000005
A环选自氢、
Figure PCTCN2022106982-appb-000006
环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
L 2为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
R 1、R 2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成
Figure PCTCN2022106982-appb-000007
其中，W不存在或者选自CR 6R 7、O、NR b、S(O) m；其中m选自0、1和2；
C环不存在或者选自C 3-C 7元单环或C 5-C 12元多环；
R a、R b各自独立选自氢、氘原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基，C 6-C 10杂芳基；
R 4、R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
或者R 4和R 5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C 3-C 12元杂环或C 3-C 8环烷基；
一种药物组合物，其特征在于含有化合物I-III和药学可接受的辅料。
所的药物组合物，其特征在于药物组合物制成片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉剂。
所述的芳基螺环类化合物、所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物、作为抗肿瘤药物的前药或作为抗肿瘤药物的中间体中应用。
设计思路：
Figure PCTCN2022106982-appb-000008
在双靶点药物设计中，药效团融合的设计方法往往可以避免高分子量及代谢差等问题。在SHP2/CDK4双靶点抑制剂设计中，我们观察二者均具有吡啶环，且修饰均处于溶剂区边缘，于是创新性地将二者的药效团和连接基团合并。由于该融合型双靶点抑制剂较难平衡其在两个靶点之前的活性，我们简单探索不同药效团和连接基团对抑制活性的影响，得到化合物1-26。
SAR分析发现，通过吡啶环对位连接两个药效团的化合物可以保持CDK4活性，但会降低SHP2活性；通过吡啶环间位连接两个药效团的化合物可以保持SHP2活性，但会降低CDK活性；Abemaciclib的药效团整体效果要比Ribociclib效果好；总之，我们通过合成26个化合物探索了SHP2/CDK4双靶点抑制剂的SAR，并获得多个具有双靶点抑制活性的化合物。
有益效果
1.本发明基于通过药效团融合和合理药物设计，制备出一类新型SHP2与CDK4/6双靶点抑制剂，以解决目前SHP2抑制剂和CDK4/6抑制剂耐药、药效差等问题。
2.在体外酶活和抗增殖活性测试中，化合物10、14、19、23、25、26显示出较好的双靶点抑制活性；在细胞周期实验中，化合物14显示出较好的周期G0/G1期阻滞作用。
3.具体实施例结构如下：
Figure PCTCN2022106982-appb-000009
Figure PCTCN2022106982-appb-000010
Figure PCTCN2022106982-appb-000011
附图说明
图1.化合物14对MDA-MB-231的细胞周期的影响；其中A为control，B为TNO155,C为Abemaciclib,D为TNO155+Abemaciclib，E为Cmpd14(1μM)，F为Cmpd14(6μM)
图2.化合物14对MDA-MB-468的细胞周期的影响；其中A为control，B为TNO155,C为Abemaciclib,D为TNO155+Abemaciclib，E为Cmpd 6(1μM)，F为Cmpd6(6μM)。
具体实施方式
中间体5-氯2-吡嗪硫钠(II-1)的合成：
Figure PCTCN2022106982-appb-000012
步骤一：化合物II-1-1的合成
室温下，将化合物2,5-二氯吡嗪(5.00g，33.6mmol)、3-巯基丙酸乙酯(4.73g，1.05eq.)、碳酸钾(4.64g，33.6mmol)置于100mL的单口瓶中，加入DMF(42mL)，反应4h。TLC板监测至原料转化完全,加入乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液水洗多次，有机相，浓缩，柱层析纯化得化合物II-1-1(7.78g，产率94％)
步骤二：化合物II-1的合成
将化合物II-1-1(7.38g，30.0mmol)溶于THF，置于0℃下，、分批次加入乙醇钠(2.25g，33.0mmol，1.1eq.)，在室温检测至原料反应完全，过滤固体得化合物II-1(5.13g，粗品)
中间体(III-1)的合成：
Figure PCTCN2022106982-appb-000013
步骤一：化合物III-1-1的合成
将N-叔丁氧羰基-4-甲酸乙酯哌啶(19.00g，73.9mmol)溶于THF中，置于-70℃下，缓慢滴加LDA(1.28eq.)。反应1.5h，加入苄溴(1.1eq.)，保持温度反应2h。TLC板监测至原料转化完全，缓慢滴加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-1-1(15.10g，产率58％)。
步骤二：化合物III-1-2的合成
将化合物III-1-1(12.00g，34.6mmol)、PPA(1.35eq.)置于50mL的单口瓶中，150℃下反应3h，TLC板监测至原料转化完全后，在低温下缓慢用氢氧化钠(2M)将反应体系调成碱性，加入BOC酸酐(12.10g，55.4mmol，1.6eq.)，反应过夜，TLC板监测至原料转化完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-1-2(3.95 g，产率38％)。
步骤三：化合物III-1-3的合成
将化合物III-1-2(4.80g，15.9mmol)、叔丁基磺酰胺(4.05g，33.4mmol，2.1eq.)、钛酸四乙酯(24mL)置于100mL的单口瓶，在120℃下反应2h，TLC板监测至原料转化完全，将反应置于-50℃下，缓慢加入BH 3-THF(614.4mg，44.5mmol，2.8eq.)。加毕，室温下反应1h，TLC板监测至原料转化完全，-50℃下缓慢滴加饱和氯化铵淬灭。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-1-3(3.10g，产率48％)。
步骤四：化合物III-1的合成
将III-1-3(3.1g,7.64mmol)溶于DCM(30mL)，缓慢加入三氟乙酸(9eq.)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM萃取，干燥浓缩得化合物III-1(2.30g，产率98％)。
中间体(III-2)的合成：
Figure PCTCN2022106982-appb-000014
步骤一：化合物(S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙酸乙酯的合成
将化合物(S)-2-羟基丙酸乙酯(40g，338.6mmol)、TBSCI(76.6g，507.9mmol， 1.5eq.)、咪唑(461g，677.2mmol，2.0eq)溶于DCM中，室温下反应过夜。TLC板监测至原料转化完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物(S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙酸乙酯(90.00g，crude)。
步骤二：化合物(S)-2-(叔丁基二甲基硅基)氧)丙醛的合成
-78℃下，将DIBAL-H(361.9mL，361.9mmol，1.3eq.)缓慢滴加到化合物(S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙酸乙酯(70.7g，304.4mmol)的己烷(650mL)溶液中，反应1h后置于0℃下反应30min。监测反应完全后，将反应置于-78℃下搅拌，缓慢滴加酒石酸钠钾(aq.)淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物(S)-2-(叔丁基二甲基硅基)氧)丙醛(38.6g，两步产率41％)。
步骤三：化合物III-2-1的合成
将化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸乙酯(101.5g，394.5mmol，1.0eq.)溶于THF(742mL)，在0℃下缓慢滴加LDA(295.9mL，591.8mmol，1.5eq.)，再分批加化合物(S)-2-(叔丁基二甲基硅基)氧)丙醛(74.3g，394.5mmol)，在室温下反应1.5h。TLC板监测至原料转化完全，淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-2-1(163.4g，产率93％)。
步骤四：化合物III-2-2的合成
0℃下，将LiBH 4(12g，550.2mmol，1.5eq.)分批加到化合物III-2-1(163.35g，366.8mmol)的THF(700mL)溶液中。加毕，室温反应过夜。监测反应完全后，将反应置于0℃下搅拌，缓慢滴加NH 4Cl(aq.)淬灭，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物III-2-2(103.7g，产率70％)。
步骤五：化合物III-2-3的合成
将化合物III-2-2(103.7g，257.1mmol)、TBAF(282.9mL，282.9mmol，1.1eq.) 溶于THF(500mL)中，在室温下反应2h。TLC板监测至原料转化完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-2-3(104.7g，crude)。
步骤六：化合物III-2-4的合成
将化合物III-2-3(104.7g，363.3mmol)，TsCI(55.4g，290.6mmol，0.8eq.)溶于THF(600mL)，在0℃下缓慢加入钠氢(30.5g，127.2mmol，2.0eq.)，反应1h。TLC板监测至原料转化完全，淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-2-4(4.3.9g，产率63％)。
步骤七：化合物III-2-5的合成
0℃下，将化合物III-2-4(43.9g，161.9mmol)溶于DCM，加入戴斯马丁氧化剂(89.3g，1.3mmol)反应2h。TLC板监测至原料转化完全，淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-2-5(41.3g，crude)。
步骤八：化合物III-2-6的合成
将化合物III-2-5(41.3g，153.3mmol)、叔丁基磺酰胺(37.2g，306.6mmol，2.0eq.)、四乙醇钛酸酯(139.9g，613.2mmol，4.0eq.)溶于THF(300mL)置于100mL的单口瓶，在90℃下反应21h，TLC板监测至原料转化完全，在-4℃加入LiBH 4(6.7mg，306.6mmol，2.0eq.)，溶于甲醇中，室温下反应1h，TLC板监测至原料转化完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物III-2-6(34.6g，crude)。
步骤九：中间体III-2的合成
将III-2-6(1g，2.67mmol)溶于DCM(10mL)，缓慢加入三氟乙酸(2mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得化合物III-2(150.0mg，三步产率合计20％)。
中间体(I-1)的合成：
Figure PCTCN2022106982-appb-000015
步骤一：化合物I-1-2的合成
将化合物I-1-1(17.60g，63.6mmol)、丙醛二乙基乙缩醛(12.20mg，95.4mmol，1.5eq.)、Pd(dppf)Cl 2(930.1mg，0.02eq.)、碘化亚铜(242.3mg，0.02eq.)三乙胺(1.5eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水THF(176mL)于60℃反应48h。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物I-1-2(6.61g,产率32％)。
步骤二：化合物I-1-3的合成
将化合物I-1-2(6.30g，19.6mmol)，TBAF(25.63g，98.0mmol，5.0eq.)溶于2mL THF中，在70℃下反应过夜，监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物I-1-3(8.50g，crude)。
步骤三：化合物I-1-4的合成
室温下，将I-1-3(8.50g，26.3mmol)溶于2.0mL二氧六烷，缓慢滴加浓盐酸(0.76mL)反应20min，监测反应完全后，EA萃取，干燥浓缩得化合物I-1-4(3.10g,两步产率63％)。
步骤四：化合物I-1-5的合成
室温下，将I-1-4(3.10g，12.4mmol)溶于1.0mL DMF中，加入硫酸氢钾(760.0mg，5.58mmol，0.45eq.)反应6h，TLC板监测至原料转化完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物I-1-5(5.20g,crude)。
步骤五：化合物I-1-6的合成
将化合物I-1-5(5.20g，19.6mmol)、HBTU(7.43g，19.6mmol，1.0eq.)、DIPEA(7.60g，58.8mmol，3.0eq.)加入封管，在氮气保护下加入DMF(1.7mL)，反应30min，TLC板监测至原料转化完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物I-1-6(1.50g,两步产率31％)。
实施例1：
Figure PCTCN2022106982-appb-000016
步骤一：化合物1-1的合成
室温下，将化合物2,5-二氯吡嗪(1.50g，10.08mmol)、3-巯基丙酸乙酯(1.35g，10.08mmol，1.0eq.)、碳酸钾(1.53g，11.1mmol，1.1eq.)置于50mL的单口瓶中，加入DMF(15mL)，反应3h。TLC板监测至原料转化完全,加入乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液水洗多次，合并有机相，浓缩，柱层析纯化,得化合物1-1(2.51g，产率76％)
步骤二：化合物1-2的合成
将中间体1-1(1.82g，7.37mmol)、4-甲基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基哌啶(1.74g， 8.1mmol，1.1eq.)溶于NMP中，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物1-2(969.2mg，产率31％)。
步骤三：化合物1-3的合成
将1-2(969.2mg，2.28mmol)溶于乙醇，分批次加入乙醇钠(170.8mg，2.51mmol，1.1eq.)，在室温检测至原料反应完全，过滤固体得化合物1-3(674.1mg，产率85％)。
步骤四：化合物1-4的合成
将中间体I-1(99.6mg,0.34mmol)、化合物1-3(118.3mg,0.34mmol)、Pd 2(dba) 3(6.2mg,2mol％)、XantPhos(23.1mg,4mol％)、DIPEA(87.9mg，0.68mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2mL)于90℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物1-4(40.4mg，收率21％)。
步骤五：化合物1的合成
将化合物1-4(20.2mg,0.035mmol)溶于EA(1mL)，加入EA/HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物1(14.2mg，产率87％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.56(p,J＝8.8Hz,1H),3.85–3.63(m,4H),3.10(d,J＝17.1Hz,6H),2.26–2.10(m,2H),1.94–1.83(m,2H),1.73–1.40(m,8H),1.24(s,3H).
实施例2：
Figure PCTCN2022106982-appb-000017
步骤一：化合物2-2的合成
将化合物1-3(240.0mg,0.69mmol)、2-氨基-5-碘吡啶(151.8mg,0.69mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(12.6mg,2mol％)、XantPhos(16.0mg,4mol％)、DIPEA(178.4mg，1.4mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(3mL)于105℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物2-2(49.8mg，收率17％)。
步骤二：化合物2-3的合成
将化合物2-2(89.9mg,0.22mmol)、中间体I-1(70.3mg,0.24mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(4.0mg,2mol％)、BINAP(8.2mg,6mol％)、DIPEA(178.4mg，1.4mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1mL)于105℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物2-3(90.2mg，收率61％)。
步骤三：化合物2的合成
将化合物2-3(62.0mg,0.09mmol)溶于EA(1mL)，加入EA/HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物2-4(35.2mg,收率68％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,2H),8.04(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),4.79(p,J＝9.4Hz,1H),3.71–3.52(m,4H),3.16(s,6H),2.64–2.47(m,2H),2.16–1.96(m,4H),1.77–1.69(m,2H),1.69–1.46(m,4H),1.20(s,3H).
实施例3：
Figure PCTCN2022106982-appb-000018
步骤一：化合物3-1的合成
将化合物3-氯-4-碘苯胺(700.0mg,2.8mmol)、5-氯-2-吡嗪硫化钠(472.1mg,2.8mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(18.3mg,2mol％)、XantPhos(23.1mg,4mol％)、DIPEA(724.1mg，5.6mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(10mL)于100℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物3-1(226.1mg，收率30％)。
步骤二：化合物3-3的合成
将化合物3-1(150.0mg，0.55mmol)、化合物3-2(337.2mg，1.1mmol，2.0eq.)溶于NMP中，100℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物3-3(116.6mg，产率39％)。
步骤三：化合物3-4的合成
将化合物3-4(100.0mg,0.18mmol)、中间体I-1(1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(18.3mg,2mol％)、BINAP(6.7mg,6mol％)、DIPEA(46.5mg，0.36mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1mL)于100℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃 取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物3-4(67.0mg，收率47％)。
步骤四：化合物3的合成
将化合物3-4(60.0mg,0.075mmol)溶于EA(1mL)，加入EA/HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物3(42.2mg,收率81％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),8.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.37–7.27(m,3H),7.25–7.18(m,4H),6.44(s,1H),4.74(p,J＝9.2Hz,1H),4.21–4.09(m,2H),3.98(s,1H),3.27–3.13(m,8H),3.08(d,J＝15.7Hz,1H),2.72(d,J＝15.7Hz,1H),2.67–2.52(m,2H),2.17–2.00(m,4H),1.91–1.62(m,5H),1.42–1.33(m,1H).
实施例4：
Figure PCTCN2022106982-appb-000019
步骤一：化合物4-2的合成
将化合物4-1(100.0mg,0.22mmol)、中间体I-1(67.6mg,0.23mmol，1.05eq.)、Pd 2(dba) 3(36.6mg,4mol％)、BINAP(74.7mg,12mol％)、Cs 2CO 3(143.4mg，0.44mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1mL)于100℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物4-2(41.0mg，收率26％)。
步骤二：化合物4的合成
将化合物4-2(41.0mg,0.060mmol)溶于EA(1mL)，加入EA/HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物4(21.0mg,收率60％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.27(d,J＝1.4Hz,1H),8.06(d,J＝5.4Hz,1H),7.74(s,1H),6.47(s,1H),6.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.78(p,J＝8.7Hz,1H),3.92–3.80(m,2H),3.78–3.65(m,2H),3.17(s,3H),3.14(s,3H),2.53–2.36(m,2H),2.14–1.92(m,4H),1.76–1.59(m,6H),1.27(s,3H).
实施例5：
Figure PCTCN2022106982-appb-000020
步骤一：化合物5-2的合成
将中间体III-1(300.0mg，1.10mmol)、化合物5-1(450.6mg，1.65mmol，1.5eq.)溶于NMP中，加入DIPEA(10mL)，100℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物5-2(444.0mg，产率74％)。
步骤二：化合物5-3的合成
将化合物5-2(150.0mg,0.28mmol)、中间体I-1(84.9mg,0.29mmol，1.05eq.)、 Pd 2(dba) 3(10.3mg,4mol％)、BINAP(20.9mg,12mol％)、Cs 2CO 3(182.4mg，0.56mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1mL)于100℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5-3。
步骤三：化合物5的合成
将化合物5-3溶于EA(1mL)，加入EA·HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物5(29.0mg,收率20％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝5.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.38–7.31(m,1H),7.26–7.20(m,3H),6.45(s,1H),6.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.76(p,J＝8.8Hz,1H),4.38–4.19(m,2H),4.02(s,1H),3.38–3.22(m,2H),3.20–3.06(m,7H),2.77(d,J＝15.7Hz,1H),2.54–2.36(m,2H),2.13–1.75(m,9H),1.48–1.38(m,1H).
实施例6和7：
Figure PCTCN2022106982-appb-000021
步骤一：化合物6-2的合成
将化合物6-1(191.0mg，0.66mmol)溶于DCM(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应3h。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物6-2(137.1mg)。
步骤二：化合物6-3的合成
将化合物6-2(137.1mg,0.51mmol)、中间体5-1(120.9mg，0.51mmol，1.0eq.)、碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，3.0eq.)溶于DMSO(3mL)中，在90℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物6-3(66.7mg,收率20％)。
步骤三：化合物6-4、6-5的合成
将化合物6-3(66.7mg,0.13mmol)、中间体I-1(58.6mg,0.20mmol，1.5eq.)、Pd 2(dba) 3(2.4mg,2mol％)、BINAP(4.9mg,6mol％)、DIPEA(33.6mg，0.26mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1mL)于100℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6-4(24.6mg，产率24％)、6-5(18.9mg)。
步骤四：化合物6、7的合成
将化合物6-4(24.6mg，0.032mmol)溶于EA(1mL)，加入EA·HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物6(14.5mg,收率68％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝5.5Hz,2H),7.46–7.21(m,4H),6.46(s,1H),6.35(d,J＝5.5Hz,2H),5.05(d,J＝15.2Hz,1H),4.86–4.67(m,2H),4.49–4.40(m,1H),4.27–4.03(m,2H),3.14(s,3H),3.12(s,3H),2.53–2.33(m,2H),2.31–2.16(m,1H),2.04–1.86(m,5H),1.71–1.48(m,2H).
化合物6-5(18.9mg，0.019mmol)按上述步骤反应，得到化合物7(11.4mg，产率70％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,2H),8.25(s,2H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),7.33–7.18(m,2H),6.60(d,J＝5.3Hz,1H),6.46(s,2H),5.05(d,J＝15.1Hz,1H),4.74(d,J＝15.1Hz,1H),4.69–4.59(m,2H),4.54–4.44(m,1H),4.21–4.06(m,2H),3.21–2.98(m,12H),2.30–2.07(m,6H),2.02–1.82(m,6H),1.51–1.27(m,6H).
实施例8：
Figure PCTCN2022106982-appb-000022
步骤一：化合物8-2的合成
将化合物8-1(200.0mg,0.63mmol)、化合物5-1(172.0mg，0.63mmol，1.0eq.)、碳酸铯(310mg，0.95mmol，1.5eq.)溶于DMSO(2mL)中，在90℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物8-2(168.1mg,收率50％)。
步骤二：化合物8-3的合成
将化合物8-2(1500mg，0.27mmol)、中间体I-1(83.0mg，0.28mmol，1.05eq.)、Pd 2(dba) 3(5mg,2mol％)、BINAP(11mg,6mol％)、Cs 2CO 3(176mg，0.54mmol，2eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物8-3(64mg，产率30％)。
步骤三：
化合物8-3(60mg，0.07mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物8(11mg,收率21％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.43–7.35(m,1H),7.26– 7.20(m,3H),6.44(s,1H),6.34(d,J＝5.3Hz,1H),4.76(p,J＝8.8Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),3.87–3.71(m,4H),3.13(s,6H),3.07–2.88(m,3H),2.87–2.76(m,2H),2.76–2.62(m,2H),2.55–2.36(m,2H),2.13–1.88(m,4H),1.61–1.52(m,2H).
实施例9：
Figure PCTCN2022106982-appb-000023
步骤一：化合物6-(N-叔丁氧羰基)氨基-2-氯-3-碘吡啶的合成
将化合物5-氨基-2-氯-3-碘吡啶(733.0mg,2.88mmol)溶于DCM中，加入三乙胺(349.1mg,3.46mmol,1.2eq.)，DMAP(17.6mg,0.14mmol,0.05eq.)在0℃下加入BOC酸酐(690.6mg,3.17mmol,1.1eq.)，室温下反应3h。监测反应完全后，饱和氯化钠水溶液水洗多次，有机相浓缩，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6-(N-叔丁氧羰基)氨基-2-氯-3-碘吡啶(513.2mg，产率50％)。
步骤二：化合物9-1的合成
将化合物6-(N-叔丁氧羰基)氨基-2-氯-3-碘吡啶(1.28g，3.62mmol)、化合物5-氯-2-吡嗪硫化钠(669.0mg，3.98mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(66.2mg，2mol％)、Xantphos(125.5mg，6mol％)、DIPEA(934.0mg,7.24mmol，2eq)置于封管中,氮气保护后 加入无水二氧六环(1.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物9-1(0.85g，产率65％)。
步骤三：化合物9-2的合成
化合物9-1(0.80g,2.15mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物9-2(0.55g,收率94％)。
步骤四：化合物9-3的合成
将中间体III-1(80.0mg，0.29mmol)、化合物9-2(99.0mg，0.32mmol，1.0eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(10mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物9-3(128.0mg，产率80％)。
步骤五：化合物9-4的合成
将化合物9-4(100mg，0.18mmol)、中间体I-1(56.6mg，0.19mmol，1.05eq.)、Pd 2(dba) 3(7mg，2mol％)、BINAP(14mg，5mol％)、碳酸铯(120mg，0.37mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物9-4(53.3mg，产率37％)。
步骤六：化合物9的合成
化合物9-4(33.0mg，mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物9(24.1mg,收率83％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.45(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.39–7.29(m,1H),7.26–7.17(m,3H),6.48(s,1H),4.79(p,J＝9.0Hz,1H),4.25–4.09(m,2H),3.98(s,1H),3.29–3.12(m,8H),3.08(d,J＝15.6Hz,1H),2.73 (d,J＝15.6Hz,1H),2.63–2.44(m,2H),2.17–1.94(m,4H),1.92–1.61(m,5H),1.42–1.33(m,1H).
实施例10：
Figure PCTCN2022106982-appb-000024
步骤一：化合物10-1的合成
将化合物8-2(150mg，0.28mmol)、化合物11-5(98mg，0.3mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(11mg，4mol％)、Xantphos(22mg，12mol％)、碳酸铯(180mg，0.55mmol，2.0eq)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物10-1(132mg，产率57％)。
步骤二：化合物10的合成
化合物10-1(102.0mg，0.12mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物10(74.7mg,收率57％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝3.7Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝11.9Hz,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.32(m,3H),6.40(d,J＝5.4Hz,1H),4.73(p,J＝7.0Hz,1H),4.30–4.06(m,3H),3.43–3.14(m,3H),2.89(d,J＝16.2Hz,1H),2.68(s,3H),1.97–1.50(m,10H).
实施例11：
Figure PCTCN2022106982-appb-000025
步骤一：化合物6-氨基-2-氰基吡啶的合成
将化合物2-溴-6-氨基吡啶(5.00g，28.9mmol)、氰化锌(3.97g，33.8mmol，1.17eq.)、四三苯基膦钯(668.0mg，2mol％)置于50mL单口瓶，氮气保护后加入DMF(mL),100℃下反应2h。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6-氨基-2-氰基吡啶(2.22g，产率64％)。
步骤二：化合物3-溴-6-氨基-2-氰基吡啶的合成
将化合物6-氨基-2-氰基吡啶(2.22g，18.63mmol)、四丁基三溴化铵(10.33g，21.43mmol)、甲醇(15.0mL)、DCM(15.0mL)置于一个100mL的单口瓶中，室温下反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物3-溴-6-氨基-2-氰基吡啶(1.92g，产率52％)。
步骤三：化合物11-1的合成
将化合物3-溴-6-氨基-2-氰基吡啶(1.92g，9.7mmol)、化合物3-巯基丙酸乙酯(3.9g，29.1mmol，3eq.)、Pd 2(dba) 3(178mg，2mol％)、Xantphos(337mg，6mol％)、 DIPEA(3.4mL，19.4mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于105℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物11-1(1.82g，产率75％)。
步骤四：化合物11-2的合成
将化合物11-1(1.82g，mmol)、乙醇钠(641mg，9.4mmol，1.3eq.)、乙醇(mL)置于一个100mL的单口瓶，室温下反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物11-2(1.67g，crude)
步骤五：化合物11-3的合成
室温下，化合物11-2(1.54g，8.9mmol)、化合物2，5-二氯吡嗪(1.3g，8.9mmol，1.0eq.)、碳酸钾(9.4g，9.8mmol，1.1eq.)溶于10mLDMF，在室温下反应12h。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物11-3(510.0mg，产率22％)。
步骤六：化合物11-4的合成
将化合物III-3(200.0mg，0.76mmol)、叔丁基(4-甲基哌啶)甲酰胺(162.9mg，0.84mmol，1.1eq.)溶于3.0mL NMP中，加入DIPEA(8.0mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物11-4(254.0mg，产率76％)。
步骤七：化合物11-5的合成
将化合物11-4(200.0mg，0.45mmol，0.45eq)、化合物11-5(322.7mg，1.0mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(16.5mg，4mol％)、Xantphos(69.4mg，12mol％)、碳酸铯(651.6mg，2.0mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(4.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物 11-5(70.6mg，产率22％)。
步骤七：化合物11的合成
化合物11-5(65.0mg，0.09mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物11(38.0mg,收率67％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝9.0Hz,1H),8.50(d,J＝3.6Hz,2H),8.24(d,J＝1.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(d,J＝11.6Hz,1H),4.74(p,J＝7.0Hz,1H),3.78–3.55(m,4H),2.70(s,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.68–1.47(m,4H),1.21(s,3H).
实施例12：
Figure PCTCN2022106982-appb-000026
步骤一：化合物12-1的合成
将中间体III-2(865.9mg，0.91mmol，1.2eq.)、化合物11-3(200.0mg，0.76mmol)溶于NMP(3.0mL)中，加入DIPEA(8.0mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物12-1(162.2mg，产率43％)。
步骤二：化合物12-2的合成
将化合物12-1(150.0mg，0.30mmol)、化合物11-5(96.8mg，0.3mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(10.1mg，4mol％)、Xantphos(20.8mg，12mol％)、碳酸铯(195.5mg，0.6mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物12-2(123.0mg，产率52％)。
步骤三：化合物12的合成
化合物12-2(123.0mg，0.16mmol)溶于EA(1mL)，加入EA/HCl(2mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物12(37.1mg,收率64％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝9.0Hz,1H),8.49(d,J＝3.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(d,J＝11.8Hz,1H),4.74(p,J＝7.0Hz,1H),4.24–4.13(m,1H),3.96–3.75(m,3H),3.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.50–3.26(m,2H),2.99(d,J＝4.5Hz,1H),2.70(s,3H),1.93–1.80(m,1H),1.77–1.64(m,9H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例13：
Figure PCTCN2022106982-appb-000027
步骤一：化合物13-1的合成
将5-硝基-2,3-二氯吡啶(500.0mg，2.59mmol，1.2eq.)、5-氯-2-吡嗪硫化钠(524.0mg，3.11mmol)溶于NMP(6mL)中，加入K 2CO 3(716.0mg，5.18mmol，2eq.)，室温下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物13-3(526.0mg，产率67％)。
步骤二：化合物13-2的合成
将化合物13-1(400.0mg，1.32mmol)、铁粉(295.7mg，5.28mmol，4.0eq.)、乙酸(4.0mL)、水(4.0mL)置于一个25mL的单口瓶，室温下反应12h。监测反应完全后，滴加稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物13-2(318.0mg，产率88％)。
步骤三：化合物13-3的合成
将中间体III-2(865.9mg，0.91mmol，1.2eq.)、化合物13-2(300.0mg，1.10mmol)溶于4.0mLNMP中，加入DIPEA(10.0mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物13-3(340.7mg，产率61％)。
步骤四：化合物13-4的合成
将化合物13-3(108.0mg，0.33mmol)、化合物11-5(106.5mg，0.33mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(12.1mg，4mol％)、Xantphos(22.9mg，12mol％)、碳酸铯(215.0mg，0.66mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物13-4(144.0mg，产率54％)。
步骤五：化合物13的合成
化合物13-4(43.0mg，0.05mmol)溶于EA(1mL)，加入EA/HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物13(13.3mg,收率35％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝3.7Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.73(d,J＝11.7Hz,1H),7.33(s,1H),4.74(p,J＝6.9Hz,1H),4.26–4.14(m,1H),4.01–3.87(m,2H),3.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.54–3.31(m,2H),3.00(d,J＝4.5Hz,1H),2.70(s,3H),1.95–1.83(m,1H),1.80–1.64(m,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例14：
Figure PCTCN2022106982-appb-000028
步骤一：化合物14-1的合成
将中间体III-2(282.0mg，1.27mmol)、化合物5-1(278.6mg，1.02mmol，0.8eq.)溶于4.0mLNMP中，加入DIPEA(10.0mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物14-1(151mg，产率23％)。
步骤二：化合物14-2的合成
将化合物14-1(131.0mg，0.26mmol)、化合物11-5(83.9mg，0.26mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(9.5mg，4mol％)、Xantphos(18.1mg，12mol％)、碳酸铯(169.4mg，0.52mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(4.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物14-2(59.6mg，产率70％)。
步骤三：化合物14的合成
化合物14-2(59.6mg，0.07mmol)溶于EA(1mL)，加入EA·HCl(1mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物14(39.2mg,收率64％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝3.7Hz,1H),8.31(d,J＝1.3Hz,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J＝11.8Hz,1H),6.38(d,J＝5.3Hz,1H),4.73(p,J＝6.9Hz,1H),4.25–4.16(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.61–3.37(m,2H),3.02(d,J＝4.6Hz,1H),2.69(s,3H),1.97–1.87(m,1H),1.82–1.67(m,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例15：
Figure PCTCN2022106982-appb-000029
步骤一：化合物15-1的合成
将中间体III-2(301.8mg，1.1mmol，2.5eq.)、化合物9-2(120.0mg，0.44mmol)溶于3.0mL NMP中，加入DIPEA(1.0mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物15-1(92.5mg，产率41％)。
步骤二：化合物15-2的合成
将化合物15-1(80.0mg，0.16mmol)、化合物11-5(51.6mg，0.16mmol，1eq.)、Pd 2(dba) 3(2.9mg，2mol％)、Xantphos(5.6mg，6mol％)、碳酸铯(104.3mg，0.32mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于105℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物15-2(71.0mg，产率56％)。
步骤三：化合物15的合成
化合物15-2(71.0mg，0.09mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，DCM/MeOH(5：1)萃取，干燥浓缩得化合物14(29.4mg,收率47％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.47(d,J＝3.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),4.73 (p,J＝6.9Hz,1H),4.26–4.11(m,1H),3.96–3.76(m,3H),3.69(d,J＝8.7Hz,1H),3.49–3.27(m,2H),2.99(d,J＝4.5Hz,1H),2.70(s,3H),1.96–1.79(m,2H),1.71(s,3H),1.69(s,3H),1.38–1.27(m,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例16：
Figure PCTCN2022106982-appb-000030
步骤一：化合物16-1的合成
将化合物9-2(150.0mg，0.55mmol)、化合物4-甲基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基哌啶(201.4mg，0.94mmol，1.7eq.)溶于1mL NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物16-1(165.5mg，产率67％)。
步骤二：化合物16-2的合成
将化合物16-1(120.0mg，0.27mmol)、中间体I-1(79.1mg，0.27mmol，1.0eq.)、Pd 2(dba) 3(14.8mg，2mol％)、BINAP(8.4mg，5mol％)、碳酸铯(175.9mg，0.54mmol，2.0eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于100℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物16-2(20.0mg，产率10％)。
步骤三：化合物16的合成
化合物16-2(20.0mg，0.03mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物16(14.1mg,收率77％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.78(p,J＝9.0Hz,1H),3.75–3.54(m,4H),3.16(s,6H),2.61–2.43(m,2H),2.16–1.95(m,4H),1.80–1.45(m,6H),1.21(s,3H).
实施例17：
Figure PCTCN2022106982-appb-000031
步骤一：化合物17-1的合成
将化合物6-氨基-3-氯-4-溴吡啶(200.0mg，0.96mmol)、5-氯-2-巯基吡嗪(155.4mg，1.06mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(17.6mg，2mol％)、Xantphos(33.3mg，6mol％)、DIPEA(248.3mg，1.92mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物17-1(95.6mg，产率36％)。
步骤二：化合物17-2的合成
将化合物17-1(95.6mg，0.35mmol)、中间体III-2(107.0mg，0.39mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物17-2(98.8mg，产率55％)。
步骤三：化合物17-3的合成
将化合物17-2(95.0mg，0.19mmol)、11-5(67.8mg，0.21mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(3.5mg，2mol％)、Xantphos(6.6mg，6mol％)、DIPEA(49.1mg，0.38mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物17-3(66.3mg，产率44％)。
步骤三：化合物17的合成
化合物17-3(61.0mg，0.076mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物17(38.2mg,收率73％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝1.3Hz,1H),8.17(d,J＝3.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.73(s,1H),7.64(d,J＝11.5Hz,1H),4.75(p,J＝7.0Hz,1H),4.24–4.15(m,1H),3.90–3.75(m,3H),3.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.45–3.24(m,2H),3.00(d,J＝4.5Hz,1H),2.70(s,3H),1.92–1.80(m,1H),1.75–1.61(m,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例18：
Figure PCTCN2022106982-appb-000032
步骤一：化合物18-1的合成
将化合物2-氨基-5-溴吡嗪(400.0mg，2.30mmol)、5-氯-2-吡嗪硫化钠(426.6mg，2.53mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(42.1mg，2mol％)、Xantphos(79.8mg，6mol％)、DIPEA(594.8mg，4.60mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于90℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物18-1(161.7mg，产率29％)。
步骤二：化合物18-2的合成
将化合物18-1(120.0mg，0.50mmol)、中间体III-2(150.9mg，0.55mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物18-2(76.3mg，产率32％)。
步骤三：化合物18-3的合成
将化合物18-2(76.3mg，0.16mmol)、化合物11-5(58.1mg，0.18mmol，1.1eq.)、 Pd 2(dba) 3(2.9mg，2mol％)、BINAP(6.0mg，6mol％)、叔丁醇钠(30.8mg，0.32mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于90℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物18-3(10.2mg，产率9％)。
步骤四：化合物18的合成
化合物18-3(10.2mg，0.014mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物18(7mg,收率75％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.43(d,J＝3.7Hz,1H),8.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(d,J＝1.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J＝11.4Hz,1H),4.73(p,J＝5.9,4.8Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.01–3.77(m,3H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.52–3.30(m,2H),3.01(d,J＝4.5Hz,1H),2.69(s,3H),1.93–1.82(m,1H),1.70(m,J＝6.9Hz,9H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)..
实施例19：
Figure PCTCN2022106982-appb-000033
步骤一：化合物2-氨基-4-氯-3-氰基吡啶的合成
将化合物2-氨基-4-氯-3-碘吡啶(850.0mg，3.32mmol)、氰化锌(234.8mg，2.0mmol，0.6eq.)、Pd(PPh 3) 4(191.8mg，5mol％)置于封管中,氮气保护后加入无水NMP(3.0mL)于120℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离 得化合物2-氨基-4-氯-3-氰基吡啶(432.2mg，产率85％)。
步骤二：化合物19-1的合成
将化合物2-氨基-4-氯-3-氰基吡啶(220.0mg，1.43mmol)、5-氯-2-巯基吡嗪(252.2mg，1.72mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(26.2mg，2mol％)、Xantphos(49.6mg，6mol％)、DIPEA(369.8mg，2.86mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物19-1(171.3mg，产率45％)。
步骤三：化合物19-2的合成
将化合物19-1(107.0mg，0.41mmol)、中间体III-2(123.5mg，0.45mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物19-2(134.4mg，产率60％)。
步骤四：化合物19-3的合成
将化合物19-2(100.0mg，0.20mmol)、化合物11-5(71.0mg，0.22mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(3.7mg，2mol％)、Xantphos(6.9mg，6mol％)、碳酸铯(130.3mg，0.40mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物19-3(91.7mg，产率60％)。
步骤五：化合物19的合成
化合物19-3(80.0mg，0.10mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物19(8.9mg,收率13％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝3.6Hz,1H),8.30 (d,J＝1.1Hz,1H),8.27(d,J＝5.5Hz,1H),8.24(d,J＝1.0Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.76(d,J＝11.7Hz,1H),6.55(d,J＝5.5Hz,1H),4.75(p,J＝6.9Hz,1H),4.26–4.15(m,1H),4.09–3.93(m,2H),3.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.59–3.36(m,2H),3.04(d,J＝4.5Hz,1H),2.69(s,3H),1.99–1.88(m,1H),1.82–1.61(m,9H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例20：
Figure PCTCN2022106982-appb-000034
步骤一：化合物20-1的合成
将化合物2-氨基-5-氯-6-溴吡啶(250.0mg，1.20mmol)、5-氯-2-巯基吡嗪(211.1mg，1.44mmol，1.2eq.)、CuI(45.7mg，0.2eq)、1,10-邻菲啰啉(86.5mg，0.4eq.)、K 3PO 4(509.5mg，2.40mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物20-1(127.7mg，产率39％)。
步骤二：化合物20-2的合成
将化合物20-1(102.0mg，0.37mmol)、中间体III-2(112.5mg，0.41mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物20-2(43.2mg，产 率23％)。
步骤三：化合物20-3的合成
将化合物20-2(43.2mg，0.085mmol)、化合物11-5(30.3mg，0.094mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(1.6mg，2mol％)、Xantphos(3.0mg，6mol％)、DIPEA(22.0mg，0.17mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物20-3粗品(22.3mg)。
步骤四：化合物20的合成
化合物20-3(22.3mg，0.028mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物20(9.7mg,收率16％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝3.7Hz,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(p,J＝7.0Hz,1H),4.27–4.16(m,1H),4.07–3.90(m,2H),3.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.58–3.36(m,2H),3.03(d,J＝4.6Hz,1H),2.69(s,3H),2.00–1.89(m,1H),1.84–1.67(m,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例21：
Figure PCTCN2022106982-appb-000035
步骤一：化合物2-氨基-4-氯-5-碘吡啶的合成
将化合物2-氨基-4-氯吡啶(1.00g，7.78mmol)、NIS(1.92g，8.56mmol，1.1eq.)、 DMF(15.0ml)置于50ml单口瓶中，在室温下反应3h。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物2-氨基-4-氯-5-碘吡啶(1.10g，产率56％)。
步骤二：化合物21-1的合成
将化合物2-氨基-4-氯-5-碘吡啶(250.0mg，1.0mmol)、5-氯-2-巯基吡嗪(161.3mg，1.1mmol，1.1eq.)、CuI(38.1mg，0.2eq)、1,10-邻菲啰啉(72.1mg，0.4eq.)、K 3PO 4(424.6mg，2.00mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物21-1(145.2mg，产率53％)。
步骤三：化合物21-2的合成
将化合物21-1(145.2mg，0.53mmol)、中间体III-2(158.6mg，0.58mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物21-2(115.0mg，产率23％)。
步骤四：化合物21-3的合成
将化合物21-2(115.0mg，0.22mmol)、化合物11-5(77.5mg，0.24mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(4.0mg，2mol％)、Xantphos(7.6mg，6mol％)、DIPEA(56.9mg，0.44mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物21-3(91.5mg，产率52％)。
步骤四：化合物21的合成
化合物21-3(75.0mg，0.094mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物21(18.0mg,收率28％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),8.47(d,J＝ 3.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.38(s,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.77(d,J＝11.6Hz,1H),4.76(p,J＝6.9Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),3.92–3.76(m,3H),3.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.46–3.24(m,2H),2.98(d,J＝4.5Hz,1H),2.70(s,3H),1.91–1.80(m,1H),1.75–1.61(m,9H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例22：
Figure PCTCN2022106982-appb-000036
步骤一：化合物22-1的合成
将化合物2-氨基-4-氯嘧啶(500.0mg，3.9mmol)、化合物5-氯-2-巯基吡嗪(628.9mg，4.29mmol，1.1eq.)溶于10.0ml NMP中，加入碳酸钾(1.08g，7.80mmol，2eq.)，室温下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物22-1(304.1mg，产率33％)。
步骤二：化合物22-2的合成
将化合物22-1(120.0mg，0.50mmol)、中间体III-2(175.6mg，0.64mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物22-2(105.4mg， 产率46％)。
步骤三：化合物22-3的合成
将化合物22-2(105.4mg，0.22mmol)、化合物11-5(77.5mg，0.24mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(4.0mg，2mol％)、Xantphos(7.6mg，6mol％)、DIPEA(56.9mg，0.44mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物22-3(47.1mg，产率37％)。
步骤四：化合物22的合成
化合物22-3(42.0mg，0.055mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物22(23.0mg,收率63％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.52(d,J＝3.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(d,J＝11.7Hz,1H),6.60(d,J＝5.5Hz,1H),4.76(p,J＝7.0Hz,1H),4.26–4.16(m,1H),4.07–3.92(m,2H),3.85(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.56–3.34(m,2H),3.05(d,J＝4.6Hz,1H),2.70(s,3H),1.98–1.86(m,1H),1.82–1.68(m,9H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例23：
Figure PCTCN2022106982-appb-000037
步骤一：化合物23-1的合成
将化合物3-氯-4-碘苯胺(300.0mg，1.20mmol)、5-氯-2-巯基吡嗪(193.5mg，1.32mmol，1.1eq.)、CuI(45.7mg，0.2eq)、1,10-邻菲啰啉(86.5mg，0.4eq.)、K 3PO 4(331.7mg，2.40mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(2.0mL)于110℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物23-1(212.4mg，产率56％)。
步骤二：化合物23-2的合成
将化合物23-1(120.0mg，0.44mmol)、中间体III-2(131.7mg，0.48mmol，1.1eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(1.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物23-2(93.5mg，产率41％)。
步骤三：化合物23-3的合成
将化合物23-2(80.0mg，0.16mmol)、化合物11-5(58.1mg，0.18mmol，1.1eq.)、Pd 2(dba) 3(2.9mg，2mol％)、Xantphos(5.6mg，6mol％)、DIPEA(41.4mg，0.32mmol， 2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物23-3(67.3mg，产率53％)。
步骤四：化合物23的合成
化合物23-3(60.0mg，0.075mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物23(42.6mg,收率82％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝3.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.11–8.07(m,2H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(s,1H),4.75(p,J＝7.0Hz,1H),4.23–4.14(m,1H),3.94–3.76(m,3H),3.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.47–3.24(m,2H),2.99(d,J＝4.5Hz,1H),2.70(s,3H),1.92–1.80(m,1H),1.76–1.67(m,9H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例24：
Figure PCTCN2022106982-appb-000038
步骤一：化合物24-1的合成
将化合物9-3(106.0mg，0.2mmol)、化合物11-5(58.0mg，0.18mmol，0.9eq.)、Pd 2(dba) 3(2.9mg，2mol％)、Xantphos(5.6mg，6mol％)、碳酸铯(41.4mg，0.32mmol， 2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于105℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物24-1(88.6mg，产率61％)。
步骤二：化合物24的合成
化合物24-1(80.0mg，0.1mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物24(38.0mg,收率54％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝3.7Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(d,J＝11.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),7.26–7.16(m,3H),4.73(p,J＝6.9Hz,1H),4.25–4.11(m,2H),3.99(s,1H),3.31–3.15(m,2H),3.09(d,J＝15.6Hz,1H),2.73(d,J＝15.6Hz,1H),2.70(s,3H),1.93–1.75(m,2H),1.70(d,J＝7.0Hz,6H),1.38(d,J＝11.5Hz,2H).
实施例25：
Figure PCTCN2022106982-appb-000039
步骤一：3-(叔丁硫基)-2-氯苯胺的合成
将化合物3-氟-2-氯苯胺(1.00g，6.87mmol)、叔丁硫醇(1.86g，20.61mmol，3.0eq.)、碳酸铯(3.36g，10.31mmol，1.5eq.)、DMSO(15.0mL)置于单口瓶，氮气保护下，120℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物3-(叔丁硫基)-2-氯苯胺粗品(1.67g)。
步骤二：2-氯-3-巯基苯胺的合成
将化合物3-(叔丁硫基)-2-氯苯胺(1.67g，7.74mmol)溶于15.0mL浓盐酸中，在80℃下反应过夜。监测反应完全后，用碳酸钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物2-氯-3-巯基苯胺(577.5mg，合计两步产率47％)。
步骤三：25-1的合成
将化合物2-氯-3-巯基苯胺(577.5mg，3.62mmol)、化合物2，5-二氯吡嗪(593.0mg，3.98mmol，1.1eq.)溶于4.0ml NMP中，加入碳酸钾(1.00g，7.24mmol，2eq.)，室温下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物25-1(112.5mg，产率11％)。
步骤四：25-2的合成
将化合物25-1(71.5.0mg，0.26mmol)、中间体III-2(85.1mg，0.31mmol，1.2eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(2.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物25-2(71.7mg，产率54％)。
步骤五：25-3的合成
将化合物25-2(71.7mg，0.14mmol)、化合物11-5(35.5mg，0.11mmol，0.8eq.)、Pd 2(dba) 3(5.1mg，4mol％)、Xantphos(9.8mg，12mol％)、碳酸铯(91.3mg，0.28mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于105℃反应过夜。监测反应 完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物25-3(50.0mg，产率46％)。
步骤六：化合物25的合成
化合物25-3(45.0mg，0.058mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物25(24.0mg,收率60％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.48(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.39(d,J＝3.8Hz,1H),8.27–8.14(m,3H),7.85–7.74(m,2H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),4.73(p,J＝6.9Hz,1H),4.26–4.14(m,1H),4.00–3.85(m,2H),3.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.53–3.28(m,2H),3.00(d,J＝4.5Hz,1H),2.69(s,3H),1.95–1.83(m,1H),1.79–1.66(m,9H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例26：
Figure PCTCN2022106982-appb-000040
步骤一：化合物26-1的合成
将化合物2-氨基-4-碘吡啶(250.0mg，1.14mmol)、5-氯-2-吡嗪硫化钠(249.5mg，1.48mmol，1.3eq.)、Pd 2(dba) 3(21.1mg，2mol％)、Xantphos(19.7mg，3mol％)、DIPEA(294.1mg，2.28mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(3.0mL)于95℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离 得化合物26-1(178.0mg，产率65％)。
步骤二：化合物26-2的合成
将化合物26-1(120.0mg，0.50mmol)、中间体III-2(164.6mg，0.60mmol，1.2eq.)溶于1.0ml NMP中，加入DIPEA(2.5mL)，95℃下搅拌过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水水洗5次，有机相浓缩，柱层析分离得化合物26-2(142.2mg，产率60％)。
步骤三：化合物26-3的合成
将化合物26-2(130.0mg，0.27mmol)、化合物11-5(74.2mg，0.23mmol，0.85eq.)、Pd 2(dba) 3(10.1mg，4mol％)、Xantphos(18.5mg，12mol％)、碳酸铯(176.0mg，0.54mmol，2eq.)置于封管中,氮气保护后加入无水二氧六环(1.0mL)于105℃反应过夜。监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物26-3(110.0mg，产率53％)。
步骤四：化合物26的合成
化合物26-3(90.0mg，0.12mmol)溶于EA(1.0mL)，加入EA·HCl(1.0mL)，室温反应过夜。监测反应完全后，加碳酸钠水溶液调碱，EA萃取，干燥浓缩得化合物26(65.0mg,收率82％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝3.7Hz,1H),8.35(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.21–8.04(m,3H),8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.73(d,J＝11.8Hz,1H),6.62(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),4.77(p,J＝6.9Hz,1H),4.20(dd,J＝6.5,4.6Hz,1H),3.97–3.78(m,3H),3.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.50–3.27(m,2H),3.01(d,J＝4.6Hz,1H),2.70(s,3H),1.94–1.82(m,1H),1.78–1.64(m,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
体外SHP2酶水平活性测试
对上述实施例中化合物的SHP2酶水平活性进行测试，具体操作如下：
4.1化合物配制
化合物溶解在100％DMSO中，配制成30mM储存液，于-20度冰箱避光保存。
4.2 SHP2反应过程
(1)配制1×ReactionBuffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为30μM，3倍稀释，10个浓度，单孔测试。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384板中转移250nL 100倍终浓度的化合物。正对照加入250nL DMSO，负对照加入250nL 1mM SHP099。
(3)用1×ReactionBuffer配制5倍终浓度的激活肽溶液，分别加入5μL到反应板中，1000rpm离心1min。
(4)用1×ReactionBuffer配制2.5倍终浓度的酶溶液，分别加入10μL到反应板中，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟。
(5)用1×ReactionBuffer配制2.5倍终浓度的底物溶液，分别加入10μL到反应板中，1000rpm离心1min，室温孵育20分钟。
(6)用EnSight读取Ex355/Em460荧光数值
4.3数据分析
计算公式
Figure PCTCN2022106982-appb-000041
其中：RFU：样品的荧光值；Mean(NC)：含10μM SHP099的对照孔荧光值均值；
Mean(PC)：阳性对照孔荧光值均值。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
体外CDK4酶水平活性测试
5.1化合物配制
化合物溶解在100％DMSO中，配制成30mM储存液，于-20度冰箱避光保存。
5.2激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度按照客户要求配制30000nM起始，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板384-well-plate中转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate 8的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育180分钟。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率。
5.3数据分析
计算公式
Figure PCTCN2022106982-appb-000042
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
具体结果如表所示：
化合物编号 SHP2 IC 50(nM) CDK4 IC 50(nM)
1 >1000 >1000
2 >1000 9
3 57 >1000
4 30 435
5 4 >1000
6 736 >1000
7 >1000 >1000
8 >1000 905
9 36 538
10 10 96
11 >1000 31
12 >1000 141
13 216 11
14 5 19
15 >1000 145
16 >1000 51
17 >1000 >1000
19 9 3
20 598 123
21 >1000 9
23 61 7
24 >1000 >1000
25 15 8
26 48 17
SHP099 78 --
Abemaciclib -- 1.6
化合物体外抗增殖活性
1、实验步骤
(1)PBS溶液进行高压灭菌，置于冰箱4℃保存。
(2)称量胰蛋白酶和胰酶消化液，加入超纯水充分溶解，用微孔过滤器过滤得液体，置于冰箱-20℃保存。
(3)分别称取培养基粉和NaHCO3，加入超纯水充分溶解，加入10％双抗，用微孔滤膜过滤得培养液，置于冰箱4℃保存，待使用前加入10％胎牛血清。
(4)将MDA-MB-231、MDA-MB-468或EMT6细胞从液氮罐中取出，立刻置于37摄氏度恒温水浴锅中，摇晃使其融化，再将细胞倒入培养瓶中，加入培养液(含10％胎牛血清)稀释。将稀释后的培养基转入离心管中，1000r/min离心5分钟，舍弃上清液，再加入新鲜的培养基吹打混匀，移入培养瓶中培置于5％CO2、37℃培养箱中培养。待细胞贴壁快铺满瓶底时开始进行传代，加入少量新鲜的培养基(含10％胎牛血清)终止消化，倒掉培养瓶中的液体，PBS洗两遍，加入新鲜培养基吹打混匀，均分到两个培养瓶中继续培养。
(5)取对数期细胞，倒掉旧培养基，加入胰蛋白酶溶液消化3分钟，加入含10％胎牛血清的新鲜培养基终止消化，将溶液转移至离心管，1000r/min离心5分钟，舍弃上清液。加入培养基将其配制成细胞悬浊液，进行细胞计数。计数完成后，按照每孔5000-10000个细胞浓度将细胞植于96孔板中。将铺好细胞的96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中继续培养24h。用培养基将药物梯度稀释为90μmol/L,30μmol/L,10μmol/L,3.3μmol/L,1.1μmol/L,0.37μmol/L随后将它们加入到96孔板中，每孔100μL，每个浓度设置三个复孔。对照组加入相应浓度的含溶媒的培养基，调零孔加入相同体积的空白培养基，置于5％CO2、 37℃培养箱孵育3天，每两天更换一次培养基。每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，混合均匀后，于5％CO2、37℃培养箱避光培养4h。将96孔板中的液体移除，每孔加入150μL DMSO，置于微型振荡器上震荡，使底部的结晶完全溶解。随后将96孔板放入酶标仪中检测，于490nm处测定吸光度。
绘制曲线并计算药物对细胞的抑制率及IC 50。
抑制率＝[(对照组平均OD值-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值-空白对照组平均OD值)]×100％。
3、实验结果
化合物对MDA-MB-231、MDA-MB-468、EMT6细胞株的抑制活性如下：
Figure PCTCN2022106982-appb-000043
实验结论：相比较SHP2和CDK4/6抑制剂单独或联合给药而言，本发明多个实施例化合物对MDA-MB-231、MDA-MB-468和EMT6细胞具有更好的抗增殖作用。
化合物细胞周期实验
MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞系接种在六孔板中，并用DMSO、TNO155、Abemaciclib、TNO155+Abemaciclib或不同浓度的化合物12处理48小时。将细胞用PBS洗涤一次并加入1mL不含EDTA的胰蛋白酶(0.25％)。当细胞变圆且部分细 胞悬浮时，加入PBS停止消化。然后，收获细胞并在4℃下在70％乙醇(500μL)中固定24小时。通过用PBS洗涤收集细胞并以1500rpm离心5分钟，然后用PI/RNase在暗处室温染色30-60分钟。孵育后，通过流式细胞仪分析细胞。所有实验均进行3次。
实验结论：图1和图2所示，相比较SHP2和CDK4/6抑制剂单独或联合给药而言，本发明多个实施例化合物对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞具有更好的G0/G1周期阻滞作用。

Claims (7)

  1. —种如通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
    Figure PCTCN2022106982-appb-100001
    环A选自C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳环、C 6-C 10杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；
    环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
    L 1为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
    L 2为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
    Y 1为N或CR 3，其中R 3选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 3-C 6环烷基；
    Y 2为N或CR 4，其中R 4选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 3-C 6环烷基；
    R 1、R 2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
    或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
    或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成
    Figure PCTCN2022106982-appb-100002
    其中，W不存在或者选自CR 6R 7、O、NR b、S(O) m；其中m选自0、1和2；
    C环不存在或者选自C 3-C 7元单环或C 5-C 12元多环；
    R a、R b各自独立选自氢、氘原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基，C 6-C 10杂芳基；
    R 4、R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
    或者R 4和R 5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C 3-C 12元杂环或C 3-C 8环烷基；
  2. —种如通式II所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
    Figure PCTCN2022106982-appb-100003
    环A选自C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳环、C 6-C 10杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环；其中所述环烷基、芳环、杂芳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地含有选自N、O和S(O) m 的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的环烷基、芳环、杂芳环、碳环、单杂环、螺环、桥环、并环可任选地被一个或多个取代基取代；
    环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
    L 1为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
    L 2为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
    R 1、R 2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
    或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
    或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成
    Figure PCTCN2022106982-appb-100004
    其中，W不存在或者选自CR 6R 7、O、NR b、S(O) m；其中m选自0、1和2；
    C环不存在或者选自C 3-C 7元单环或C 5-C 12元多环；
    R a、R b各自独立选自氢、氘原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基，C 6-C 10杂芳基；
    R 4、R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、 芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
    或者R 4和R 5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C 3-C 12元杂环或C 3-C 8环烷基；
  3. —种如通式III所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药
    Figure PCTCN2022106982-appb-100005
    A环选自氢、
    Figure PCTCN2022106982-appb-100006
    环B选自芳环、杂芳环、碳环、杂环；其中所述芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的芳环、杂芳环、碳环、杂环可任选地被一个或多个取代基取代；
    L 2为化学键、NR a、C 1-C 2的碳链、O、S(O) m，其中m选自0、1和2；
    R 1、R 2分别为氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
    或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成3至12元单杂环或多环杂环，其中所述单杂环或多环杂环可任选地含有选自N、O和S(O) m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述的单杂环或多环杂环可以是未取代的或被一个或多个取代基取代；
    或者，R 1和R 2与它们都相连的碳原子一起形成
    Figure PCTCN2022106982-appb-100007
    其中，W不存在或者选自CR 6R 7、O、NR b、S(O) m；其中m选自0、1和2；
    C环不存在或者选自C 3-C 7元单环或C 5-C 12元多环；
    R a、R b各自独立选自氢、氘原子、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基，C 6-C 10杂芳基；
    R 4、R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10杂芳基；其中所述的氨基、羟基、芳基、杂芳基、环烷基可任选地被一个或多个取代基取代；
    或者R 4和R 5与它们都相连的碳原子一起形成CO、C＝NH、C 3-C 12元杂环或C 3-C 8环烷基；
  4. 如权利要求3任意一项所述的化合物，其特征在于所述的化合物为如下结构式中任意一个：
    Figure PCTCN2022106982-appb-100008
    Figure PCTCN2022106982-appb-100009
    Figure PCTCN2022106982-appb-100010
  5. 一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1-4任意一项所述的化合物和药学可接受的辅料。
  6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制成片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉剂。
  7. 如权利要求1-3所述的化合物、权利要求5或6所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物、作为抗肿瘤药物的前药或作为抗肿瘤药物的中间体中应用。
PCT/CN2022/106982 2021-10-29 2022-07-21 Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用 WO2023071314A1 (zh)

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