CN113968824A - 一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,3,5‑三取代吡嗪类化合物，该化合物结构新颖，能够对Skp2蛋白产生良好的抑制活性，进而产生抗肿瘤作用。本发明还公开了上述化合物的制备方法，具有反应路线简单、条件温和、操作方便、收率高的特点。本发明还公开了上述化合物的应用，该化合物在细胞及蛋白水平对Skp2蛋白均具有较高的抑制活性，能够通过抑制Skp2通路，进而产生抗肿瘤作用。该化合物对Skp2蛋白的IC50值较低，相较于目前已发现的Skp2抑制剂其抑制活性明显提升，具有更强的靶向作用，可以为Skp2高表达的肿瘤患者提供一种新的治疗策略，显示出良好的开发潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
泛素化是细胞蛋白的结构化降解和转换的过程，其受泛素-蛋白酶体系统(UPS)的调控，大多数对细胞调控和功能相关的蛋白质均受该过程调控。泛素-蛋白酶体系统主要包含泛素激活酶(E1s)、泛素结合酶(E2s)和泛素连接酶(E3s)，其作用机制为泛素首先通过ATP依赖的硫脂键与E1酶结合后被激活，随后被转移到E2酶上，最后在E3酶的辅助下将泛素转移到底物的赖氨酸上。
E3泛素连接酶在泛素化过程中起特异性识别底物的作用，相较于E1,E2酶其种类最多、结构特异性突出，在选择性抑制肿瘤的发生发展过程中具有重要地位。E3泛素连接酶的特殊结构域分为RING结构域、HECT结构域、U-box结构域和PHD域。其中，RING型E3连接酶包含成员最丰富，其中SCF类型的E3连接酶复合物—SCF复合体由四个成分组成：不变成分Skp1、Rbx1、Cullin1以及可互换的F-box蛋白。在SCFSkp2中Cullin1充当支架角色，其N末端和Skp1/Skp2复合物结合以募集底物，而Rbx1在其C末端结合并负责募集E2泛素结合酶。F-box蛋白决定了泛素与靶蛋白结合的特异性，是潜在选择性的靶标。
Skp2是一种重要的F-box蛋白，其与Skp1结合形成的SCFSkp2复合体组件可以调节与癌症相关的多种肿瘤抑制蛋白，从而影响肿瘤细胞的增殖。在大多数情况下，Skp2会在目标蛋白内的共有序列磷酸化后识别目标底物用于泛素化。最近的研究工作已确定Skp2的特定底物包括p21、p27、p57、p130、Tob1、FOXO1等。Skp2通过促进p27的泛素化介导的蛋白水解作用，在调节G2-M进程中起着至关重要的作用。Skp2可以与具有乙酰转移酶活性的转录辅助因子p300结合，阻止p300介导的p53乙酰化过程，从而抑制p53依赖的细胞凋亡。
Skp2在大量与癌症相关的信号通路中起着关键作用，它能促进细胞的生长、加速细胞周期进展、促进迁移和侵袭、抑制细胞凋亡。现有技术已有几种小鼠模型证实Skp2在肿瘤发生中的致癌作用。众多人类癌症例如人胃癌、淋巴癌、前列腺癌、黑素瘤、鼻咽癌、胰腺癌、乳腺癌均有Skp2基因扩增或过表达发生。如今越来越多的研究发现前列腺癌细胞和组织中Skp2表达的增加，在前列腺组织中，Skp2的过表达导致了前列腺增生、异型增生等病症。研究学者Lin等报道了通过减少体内Skp2表达使得p21、p27和ATF4抑癌基因上调，从而触发细胞衰老，限制前列腺癌的发展途径。由此可知Skp2抑制剂为治疗癌症提供了可能。
目前已报到的Skp2抑制剂根据作用靶点的不同，主要分为三类：靶向Skp2-Skp1抑制剂、靶向Skp2-p27抑制剂和靶向Skp2-Cks1抑制剂。虽然目前报道出来的Skp2抑制剂种类很多，但仍然存在抑制剂抑制活性低和选择性不高的问题。因此，开发新型有效Skp2抑制剂对癌症研究和治疗具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物，该化合物对Skp2蛋白具有较好的抑制活性。
本发明的目的之二在于提供2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供2,3,5-三取代吡嗪类化合物的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物，具有结构通式I
其中，RA、RB各自独立选自氢、卤素、饱和烷基、不饱和烷基、取代烷基、环烷基、氰基、吗啉基、苯基、取代苯基、芳香杂环基、取代芳香杂环基；
Rc为
其中R1选自氢、C1-C6烷基、芳香基，R2选自C1-C6烷基磺酰胺基、吗啉基、取代C1-C6烷基哌嗪基、C1-C6烷基氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数；
R3选自氢、C1-C6烷基、芳香基；R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、羧基、杂原子取代烷基，m取0至3的整数；
R5选自氢、C1-C6烷基、芳香基、取代芳香基、磺酰基、取代磺酰基、酰基、取代酰基、甲酸苯酯基、4-吗啉羰酰基；
Y选自
进一步地，所述RA、RB代表的取代基中饱和烷基为C1-C6饱和烷基；
不饱和烷基为乙烯基、乙炔基；
取代烷基为含N原子取代基、含S原子取代基、含O原子取代基；
所述含N原子取代基为N-烷基、N-取代烷基、N-芳香基、N-取代芳香基、N-烷基-N-烷基、N-烷基-N-取代烷基、N-甲基-N-取代烷基、N-取代烷基-N-取代烷基、N,N-二甲基或N,N-二烷基、N-甲基芳香基、N-甲基取代芳香基、N-乙基吗啉基、N-甲基哌啶基；
所述N-烷基为N-乙基、N-环丙基、N-异丙基、N-正丙基、N-丁基、N-戊基、N-己基；
所述含S原子取代基为S-烷基、S-取代烷基、S-芳香基、S-取代芳香基、S-乙基吗啉基、S-甲基哌啶基；
所述S-烷基为S-乙基、S-环丙基、S-异丙基、S-正丙基、S-丁基、S-戊基、S-己基；
所述含O原子取代基为O-烷基、O-取代烷基、O-芳香基、O-取代芳香基、O-乙基吗啉基、O-甲基哌啶基；
所述O-烷基为O-乙基、O-环丙基、O-异丙基、O-正丙基、O-丁基、O-戊基、O-己基。
环烷基为环丙基、环己基；
取代苯基为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-羟甲基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三羟基苯基、4-苯甲酰胺基、4-苯甲酸基、4-三氟甲氧基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸基；
芳香杂环基为2-呋喃基、2-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基；
取代芳杂基为1-H-吡唑-4-基、N-取代哌嗪基、4-苯基苯硼酸基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基；
进一步地，所述RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ia为
其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基；
R2选自甲基磺酰胺基、对甲基苯磺酰胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、甲氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数。
进一步地，所述RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ib为
其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；
R4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、N,N-二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4-氰基苯基，m取0至3的整数。
进一步地，所述RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ic为
其中R5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3-氯丙酰基、特戊酰基、2-噻吩甲酰基、甲酸苯酯基、4-吗啉羰酰基；
Y选自
进一步地，所述RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、N-单取代烷基、N,N-双取代烷基、S-取代烷基、O-取代烷基，RC为
时，其结构通式Id为
其中R5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3-氯丙酰基、特戊酰基；
Y选自
所述RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、N-单取代烷基、N,N-双取代烷基、S-取代烷基、O-取代烷基，RC为
时，其结构通式Ie为
其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；
R4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、N,N-二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4-氰基苯基，m取0至3的整数。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苯偶酰a、甘氨酰胺b、NaOH加入到甲醇中加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，调节pH，抽滤，得中间体；将干燥后的中间体溶于POCl3中，加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，用冰水混合物淬灭反应体系，调节pH，抽滤、重结晶得到化合物c；
(2)将步骤(1)得到的化合物c加入到DMF中，依次加入N-取代氨基醇、K2CO3，加压加热条件下回流反应，反应结束后纯化得到化合物d；
(3)将步骤(2)得到的化合物d、四丁基硫酸氢铵加入到二甲苯与40％KOH的混合溶液中，冷却至0℃，向其中滴加溴乙酸叔丁酯，滴加过程控制混合溶液温度在0～5℃，然后室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物e；
(4)将步骤(3)得到的化合物e、NaOH加入到甲醇中，加热回流反应，反应完成后蒸干甲醇，加入水溶解，调节pH，抽滤得化合物f；
(5)将步骤(4)得到的化合物f、1-羟基苯丙三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺加入到二氯甲烷溶剂中，室温搅拌反应30min，然后向其中加入胺类化合物，再次室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物Ⅰa，记为g。
2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：
合成路线①：将化合物c、取代苄胺、K2CO3依次加入到乙腈溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物h；然后将化合物h、NaH、碘化物依次溶于无水四氢呋喃中，室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰb，记为i；
合成路线②：将化合物c、N-取代胺衍生物、K2CO3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰb，记为i；
合成路线③：将化合物c、取代胺类化合物、K2CO3加入到乙腈溶剂中，加热搅拌反应，反应完成后纯化得到化合物j；然后将化合物j、NaH、取代苄溴或苄氯依次加入到二氯甲烷或无水四氢呋喃溶剂中，室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰb，记为i。
当RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ic对应化合物的制备包括以下步骤：
(1)将化合物c、4-Boc-哌嗪或4-Boc-氨基哌啶或4-Boc-氨甲基哌啶、K2CO3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物k；
(2)将步骤(1)得到的化合物k溶于二氯甲烷中得到混合液，向其中加入三氟乙酸，室温搅拌反应，反应结束后经淬灭、萃取、旋干得到化合物l；
(3)将步骤(2)得到的化合物l溶于二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中得到混合液，依次向其中加入K2CO3、取代酰卤或取代羧酸或卤代烷烃，室温或加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物Ⅰc，记为m；
当RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基，RC为
时，其结构通式Id对应化合物的制备过程包括以下步骤：
(1)将化合物n、4-Boc-哌嗪或4-Boc-氨基哌啶或4-Boc-氨甲基哌啶、K2CO3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶得到化合物o；
(2)将步骤(1)得到的化合物o、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3或K2CO3依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，惰性气体保护下加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物p；
(3)将步骤(2)得到的化合物p、N-溴代丁二酰亚胺依次加入到超干四氢呋喃溶液中，室温搅拌，反应结束后纯化得到中间体；将中间体溶于二氯甲烷得到混合液，向其中加入三氟乙酸进行室温搅拌反应，反应结束后经淬灭、萃取、旋干得到化合物q；
(4)将步骤(3)得到的化合物q溶于二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，依次加入K2CO3、取代酰卤或取代羧酸或卤代烷烃，搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物r；
(5)将步骤(4)得到的化合物r、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3在惰性气体保护下加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，加热回流搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰd，记为s；
当RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、N-单取代烷基、N,N-双取代烷基、S-取代烷基、O-取代烷基，RC为
时，其结构通式Ⅰe对应化合物的制备包括以下步骤：
(1)将化合物n溶于乙腈或二氧六环溶液中，依次加入K2CO3或三乙胺、伯胺或伯胺盐酸盐，常温搅拌，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶得到化合物t；
(2)将步骤(1)得到的化合物t溶于超干四氢呋喃中，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾或氢化钠，室温搅拌，随后加入苄溴或苄氯，室温搅拌，反应结束后纯化的化合物u；
(3)将步骤(2)得到的化合物u、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3或K2CO3依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，惰性气体保护下加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物v；
(4)将步骤(3)得到的化合物v、N-溴代丁二酰亚胺依次加入到超干四氢呋喃溶液中，室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物w；
(5)将步骤(4)得到的化合物w、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3在惰性气体保护下加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，加热回流搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰe，记为x。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
上述2,3,5-三取代吡嗪类化合物的应用，所述2,3,5-三取代吡嗪类化合物作为活性成分用于制备Skp2抑制剂。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物，该化合物结构新颖，能够对Skp2蛋白产生良好的抑制活性，进而产生抗肿瘤作用。本发明还提供了上述化合物的制备方法，具有反应路线简单，条件温和，操作方便，收率高的特点。本发明还提供了上述化合物的应用，该化合物对Skp2蛋白在体内外均具有较高的抑制活性，能够通过抑制Skp2通路，进而产生抗肿瘤作用。该化合物对Skp2蛋白的IC50值较低，相较于目前已发现的Skp2抑制剂其抑制活性明显提升，具有更强的靶向作用，可以为Skp2高表达的肿瘤患者提供一种新的治疗策略，显示出良好的开发潜力。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物g-1，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)将10g苯偶酰、3.52g 2-氨基乙酰胺、3.80g氢氧化钠加入到250mL的圆底烧瓶，加入150mL甲醇超声溶解，80℃回流加热搅拌3h，TLC检测反应进程，反应完成后，冷却至室温，用稀HCl将反应液pH调至3-4之间，有大量白色固体析出，抽滤，固体用少量甲醇淋洗，得中间体烘干备用。将烘干的中间体溶于50mL的三氯氧磷(POCl3)溶剂中，80℃回流加热搅拌4小时，待反应完成后，冷却至室温，冰浴条件下向体系中少量多次加入冰水混合物，直至将多余的POCl3淬灭完全，用饱和NaHCO3水溶液将体系pH值调至碱性，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体化合物c(5-氯-2,3-二苯基吡嗪，chloro-2,3-diphenylpyrazine)，产率80％。
(2)称取1g步骤(1)得到的化合物c加入100mL加压反应瓶中，加入50mL DMF溶解，依次加入3.885mL的4-(异丙氨基)丁醇、0.78g K2CO3，加压条件下170℃反应48小时，TLC检测反应，待反应完成，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯体积比为7:1)，纯化得白色固体化合物d-1(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁-1-醇，4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butan-1-ol)，产率70％。
(3)称取1g步骤(2)得到的化合物d-1、0.54g TBA(四丁基硫酸氢铵)，加入100mL圆底烧瓶中，加入50mL二甲苯:40％KOH＝1:1的混合溶液，冰浴下逐滴加入0.6mL的溴乙酸叔丁酯，滴加过程中体系温度控制在0～5℃之间，随后室温搅拌24小时，待反应完成后，采用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯体积比为10:1)纯化得白色固体化合物e-1(2-(4-(((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯，Tert-butyl2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)acetate)。产率80％。
(4)称取1g步骤(3)得到的化合物e-1、0.382g NaOH加入100mL圆底烧瓶中，加入30mL无水甲醇溶解，80℃下回流搅拌5小时，TLC检测反应进程，反应完成后，旋干甲醇，加入30mL水，室温搅拌下，用稀HCl将水溶液pH调至3-4之间，有大量白色固体析出，抽滤、烘干，得白色固体化合物f-1(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸，2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)acetic acid)。产率70％。
(5)称取步骤(4)得到的500mg化合物f-1、242mg HOBT(1-羟基苯丙三唑)、344mgEDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺))溶于25mL圆底烧瓶中，室温搅拌0.5小时。随后，加入410mg对甲基苯磺酰胺，继续搅拌6小时，TLC检测反应进程，反应完成后采用柱层析纯化方法(二氯甲烷/甲醇体积比为50:1)纯化得白色固体化合物g-1(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)-N-甲苯乙酰胺，2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)-N-tosylacetamide)。产率72.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.93(dd,J＝12.3,8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.44–7.39(m,2H),7.34(dd,J＝6.0,3.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,4H),7.24–7.21(m,3H),4.96(s,2H),4.74(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),3.84(s,2H),3.53(t,J＝6.1Hz,2H),3.48–3.41(m,2H),2.43(s,3H),1.97(s,1H),1.79–1.63(m,4H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)167.52(s),151.68(s),149.10(s),145.28(s),143.57(s),139.37(dd,J＝30.9,13.6Hz),135.43(s),129.92–129.50(m),129.37(s),128.63–127.74(m),127.04(s),126.45(s),71.84(s),69.84(s),46.52(s),42.08(s),26.91(s),25.95(s),21.60(d,J＝14.8Hz),20.43(s).
实施例2
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物g-2，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例1步骤(5)中对苯甲基磺酰胺调整为吗啉，其余与实施例1相同。得到白色固体化合物g-2(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)-1-吗啉代-1-酮，2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)-1-morpholinoethan-1-one)，产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.46(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.28(t,J＝5.5Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),4.80(dt,J＝13.2,6.7Hz,1H),4.13(s,1H),3.70–3.58(m,3H),3.56(d,J＝5.9Hz,1H),3.51(d,J＝4.2Hz,1H),3.46–3.39(m,1H),1.81–1.65(m,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)167.91(s),151.61(s),148.94(s),139.63(d,J＝10.6Hz),139.18(s),129.87(s),129.35(s),128.27–127.76(m),127.02(d,J＝9.4Hz),71.22(s),70.46(s),66.83(d,J＝9.2Hz),46.29(s),45.65(s),42.37(s),42.12(s),27.28(s),26.24(s),20.38(s)。
实施例3
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物g-3，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例1步骤(5)中对苯甲基磺酰胺调整为2-氨基噻唑，其余与实施例1相同。得到白色固体化合物g-3(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)-N-(thiazol-2-yl)acetamide)，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.02(s,1H),7.48–7.41(m,3H),7.36(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.27(d,J＝4.8Hz,2H),7.23(dd,J＝12.5,5.4Hz,4H),6.99(d,J＝3.5Hz,1H),4.73(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.64(t,J＝6.1Hz,2H),3.52–3.41(m,2H),1.82–1.72(m,4H),1.29(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)167.50(s),157.07(s),151.63(s),149.05(s),139.82–139.23(m),137.62(s),129.82(s),129.37(s),128.36–127.78(m),127.02(d,J＝5.5Hz),113.86(s),71.91(s),69.62(s),46.54(s),42.15(s),27.11(s),26.01(s),20.44(s).
实施例4
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物g-4，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例1步骤(5)中对苯甲基磺酰胺调整为苯胺，其余与实施例1相同。得到白色固体化合物g-4(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)-N-苯基乙酰胺，2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)-N-phenylacetamide)，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.35(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(s,2H),7.22(dd,J＝11.2,6.4Hz,4H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),4.85–4.66(m,1H),4.04(s,2H),3.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.54–3.41(m,2H),1.88–1.71(m,4H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)167.63(s),151.61(s),149.07(s),139.71–139.24(m),137.08(s),129.82(s),129.36(s),129.03(s),128.36–127.80(m),127.00(d,J＝8.3Hz),124.51(s),119.78(s),71.59(s),70.39(s),46.44(s),42.21(s),27.17(s),26.22(s),20.44(s).
实施例5
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-1，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取1g实施例1制备得到的化合物c、0.778g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入40mL乙腈溶解，搅拌下逐滴加入795μL的4-叔丁基苄胺，80℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯体积比5:1)纯化得白色固体化合物h-1(N-(4-(叔丁基)苄基)-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-(4-(tert-butyl)benzyl)-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率41.3％。
(2)称取1g化合物h-1、0.122g NaH(60％，分散于液状石蜡)于100mL茄形瓶中，加入40mL超干四氢呋喃溶解，搅拌下逐滴加入237μL的碘甲烷，室温搅拌24小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯体积比7/1)纯化得白色固体化合物i-1(N-(4-(叔丁基)苄基)-N-甲基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-(4-(tert-butyl)benzyl)-N-methyl-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率62.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.48–7.44(m,2H),7.39–7.33(m,4H),7.27(t,J＝4.0Hz,2H),7.25–7.20(m,6H),4.86(s,2H),3.22(s,3H),1.31(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.40(s),150.22(s),148.95(s),139.81(s),139.42(s),134.89(s),129.92(s),129.39(s),128.41–127.79(m),127.05(d,J＝6.4Hz),126.69(s),125.58(s),52.60(s),35.85(s),34.49(s),31.36(s).
实施例6
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-2，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
称取1g实施例1制备得到的化合物c、233mg K2CO3于100mL茄形瓶中，加入40mL乙腈溶解，搅拌下逐滴加入668μL N-甲基-N-(4-甲基苄基)胺，80℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯7/1)纯化得白色固体化合物i-2(N-甲基-N-(4-甲基苄基)-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-methyl-N-(4-methylbenzyl)-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.46(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.37(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.27(t,J＝3.8Hz,3H),7.22(d,J＝5.2Hz,2H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)152.37(s),148.88(s),139.93(s),139.48(d,J＝6.2Hz),136.91(s),134.90(s),129.91(s),129.36(d,J＝4.6Hz),128.30–127.79(m),127.31(s),127.05(s),126.75(s),52.61(s),35.70(s),21.10(s).
实施例7
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-3，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
称取1g实施例1制备得到的化合物c于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环溶解，搅拌下依次加入784μL三乙胺、903μL N-甲基-N-(4-溴苄基)胺，120℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯10/1)纯化得白色固体化合物i-3(N-(4-溴苄基)-N-甲基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-(4-bromobenzyl)-N-methyl-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.49–7.41(m,4H),7.36(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.7Hz,3H),7.23(d,J＝1.3Hz,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),4.85(s,2H),3.18(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.20(s),149.00(s),140.39(s),139.30(d,J＝3.0Hz),137.18(s),131.76(s),129.86(s),129.40(s),129.11(s),128.50–127.83(m),127.20(s),126.57(s),121.06(s),52.36(s),35.81(s).
实施例8
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-4，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
称取1g实施例1制备得到的化合物c、778mg K2CO3于100mL茄形瓶中，加入40mL乙腈溶解，搅拌下逐滴加入617μL N-甲基-N-(3-溴苄基)胺，80℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯10/1)纯化得白色固体化合物i-4(N-(3-溴苄基)-N-甲基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-(3-bromobenzyl)-N-methyl-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.43(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.36(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.30(t,J＝5.5Hz,3H),7.27(s,2H),7.25–7.20(m,5H),4.86(s,2H),3.19(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.22(s),149.03(s),140.35(s),139.30(s),136.64(s),133.02(s),129.87(s),129.40(s),128.78(d,J＝6.6Hz),128.41–127.79(m),127.20(s),126.56(s),52.31(s),35.80(s).
实施例9
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-5，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
称取1g实施例1制备得到的化合物c于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环溶解，搅拌下依次加入784μL三乙胺、677μL N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)胺，120℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯10/1)纯化得白色固体化合物i-5(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-(4-methoxybenzyl)-N-methyl-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.49–7.44(m,2H),7.39–7.34(m,2H),7.27(s,3H),7.24–7.20(m,4H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.82(s,2H),3.79(s,3H),3.18(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ158.90(s),152.37(s),148.93(s),139.92(s),139.47(d,J＝1.9Hz),129.95(d,J＝8.1Hz),129.40(s),128.64(s),128.32–127.80(m),127.07(s),126.74(s),114.07(s),55.28(s),52.27(s),35.58(s).
实施例10
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-6，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
称取1g实施例1制备得到的化合物c于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环溶解，搅拌下依次加入784μL三乙胺、645μL N-甲基-N-(4-氯苄基)胺，80℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯10/1)纯化得白色固体化合物i-6(N-(4-氯苄基)-N-甲基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-(4-chlorobenzyl)-N-methyl-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.47(s,1H),7.45–7.39(m,3H),7.37(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.28(d,J＝5.6Hz,3H),7.22(dd,J＝10.8,4.3Hz,5H),4.86(s,2H),3.21(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.19(s),149.04(s),140.63(d,J＝16.4Hz),139.36(s),130.81–129.98(m),129.89(s),129.44(s),128.45–127.74(m),127.20(s),126.63(s),125.96(s),122.82(s),52.56(s),35.98(s).
实施例11
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-7，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取1g实施例1制备得到的化合物c、0.305g甲胺盐酸盐、1.556g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入40mL乙腈溶解，80℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯5/1)纯化得白色固体化合物j-1(2,3-二苯基-4-甲基氨基吡嗪，2,3-Diphenyl-4-methylaminopyrazine)。产率38.2％。
(2)称取1g化合物j-1、1.502g 4-(溴甲基)吡啶盐酸盐、0.276g NaH于100mL茄形瓶中，加入40mL无水四氢呋喃溶解，室温搅拌6小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯5/1)纯化得化合物i-7(4-((((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈，4-(((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(methyl)amino)methyl)benzonitrile)。产率92％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(dt,J＝11.2,6.8Hz,10H),4.98(s,2H),3.23(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ151.73(s),148.02(s),144.51(s),139.13(d,J＝13.0Hz),132.47(s),129.40(s),129.12(s),128.19(s),128.13–127.73(m),127.34(s),127.05(s),118.83(s),109.71(s),51.96(s),35.98(s).
实施例12
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-8，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
称取1g实施例1制备得到的化合物c、489μL N-甲基苯胺、0.778g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入20mL乙腈溶解，120℃回流搅拌12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯10/1)纯化得白色固体化合物i-8(N-甲基-N，5,6-三苯基吡嗪-2-胺，N-methyl-N,5,6-triphenylpyrazin-2-amine)。产率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.55–7.44(m,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.30(dd,J＝10.5,5.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.1Hz,1H),3.50(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ151.80(s),148.09(s),144.64(s),139.99(s),138.95(d,J＝10.1Hz),129.88(s),129.46(s),129.15(s),128.27(s),127.96(d,J＝9.4Hz),127.21(s),126.13(s),125.91(s),37.86(s).
实施例13
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物i-9，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例12中的N-甲基苯胺调整为苄胺，其余与实施例12相同。得到白色固体化合物i-9(N-苄基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺，N-benzyl-5,6-diphenylpyrazin-2-amine)。产率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.47–7.40(m,3H),7.38(d,J＝4.6Hz,2H),7.37–7.32(m,3H),7.32–7.29(m,1H),7.27(t,J＝6.1Hz,3H),7.23(dd,J＝5.2,2.0Hz,3H),5.13(s,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.23(s),149.43(s),141.48(s),140.93–139.48(m),139.48–138.57(m),129.82(s),129.63(d,J＝35.8Hz),129.22(dd,J＝82.1,22.3Hz),128.49(dd,J＝63.9,16.3Hz),127.84–127.09(m),45.85(s).
实施例14
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-1，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取10g实施例1制备得到的化合物c、9g 4-叔丁氧羰基氨基哌啶、7.78g K2CO3于250mL茄形瓶中，加入100mL二氧六环溶解，120℃回流加热8小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物k-1((1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，Tert-butyl(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate)。产率78％，白色固体。
(2)称取5g化合物k-1于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下逐滴加入8.6mL三氟乙酸，室温搅拌3小时；反应完成后,加入120mL二氯甲烷稀释反应体系，用150mL饱和NaHCO3溶液萃取三次，至体系内多余的三氟乙酸完全中和，收集有机相，旋干有机溶剂既得化合物l-1(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-胺，1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-amine)。产率82％，黄褐色固体。
(3)称取1.5g化合物l-1、0.941g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加0.44mL氯乙酰氯，室温搅拌2小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法，纯化得化合物m-1(2-氯-N-(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，2-chloro-N-(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)acetamide)。产率76％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.48–7.41(m,2H),7.36(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),7.29(dd,J＝12.7,6.8Hz,4H),7.24(d,J＝1.7Hz,2H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(d,J＝13.6Hz,2H),4.17–4.08(m,1H),4.06(s,2H),3.15(t,J＝11.5Hz,2H),2.10(d,J＝10.0Hz,2H),1.63–1.48(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ165.24(s),152.41(s),149.06(s),140.92(s),139.14(d,J＝4.4Hz),129.82(s),129.39(s),128.33(s),127.97(t,J＝14.7Hz),127.36(s),47.35(s),43.75(s),42.63(s),31.33(s).
实施例15
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-2，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例14步骤(3)中的氯乙酰氯调整为苯甲酰氯，其余与实施例14相同。得到白色固体化合物m-2(N-(1-(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，N-(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)benzamide)。产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.48–7.41(m,4H),7.37(dd,J＝7.1,2.3Hz,2H),7.30(dd,J＝12.3,6.7Hz,3H),7.25(d,J＝1.7Hz,2H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(d,J＝13.4Hz,2H),4.37–4.24(m,1H),3.18(t,J＝11.6Hz,2H),2.21(d,J＝10.0Hz,2H),1.61(qd,J＝11.9,3.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ166.89(s),152.50(s),149.07(s),140.77(s),139.17(d,J＝6.3Hz),134.52(s),131.59(s),129.83(s),129.39(s),128.63(s),128.32(s),128.05(d,J＝10.4Hz),127.80(s),127.34(s),126.85(s),47.34(s),43.92(s),31.76(s).
实施例16
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-3，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例14步骤(3)中的氯乙酰氯调整为乙酰氯，其余与实施例14相同。得到白色固体化合物m-3(N-(1-(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，N-(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)acetamide)。产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.44(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.36(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.33–7.27(m,3H),7.26–7.19(m,3H),5.39(d,J＝7.9Hz,1H),4.43(d,J＝13.5Hz,2H),4.15–4.03(m,1H),3.10(dd,J＝18.3,7.0Hz,2H),2.09(d,J＝9.9Hz,2H),1.99(s,3H),1.48(qd,J＝12.0,4.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ169.40(s),152.47(s),149.03(s),140.73(s),139.17(d,J＝5.0Hz),129.82(s),129.38(s),128.31(s),128.04(d,J＝10.8Hz),127.74(s),127.32(s),46.86(s),43.83(s),31.70(s),23.51(s).
实施例17
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-4，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例14步骤(3)中的氯乙酰氯调整为特戊酰氯，其余与实施例14相同。得到白色固体化合物m-4(N-(1-(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)新戊酰胺，N-(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)pivalamide)。产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.36(dd,J＝7.0,2.4Hz,2H),7.29(d,J＝5.6Hz,3H),7.24(d,J＝1.7Hz,3H),5.49(d,J＝7.4Hz,1H),4.42(d,J＝13.4Hz,2H),4.12–4.01(m,1H),3.13(t,J＝11.5Hz,2H),2.07(d,J＝9.9Hz,2H),1.47(qd,J＝12.1,4.0Hz,2H),1.20(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ177.85(s),152.50(s),149.04(s),140.68(s),139.18(d,J＝6.3Hz),129.82(s),129.38(s),128.30(s),127.95(t,J＝14.9Hz),127.31(s),46.65(s),43.91(s),38.61(s),31.64(s),27.57(s).
实施例18
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-5，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例14步骤(3)中的氯乙酰氯调整为氯甲酸苯酯，其余与实施例14相同。得到白色固体化合物m-5(苯基(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，Phenyl(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate)。产率92.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.36(t,J＝6.7Hz,4H),7.29(t,J＝6.5Hz,4H),7.25–7.17(m,3H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),5.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.43(d,J＝13.7Hz,2H),3.90(s,1H),3.15(t,J＝11.6Hz,2H),2.18(d,J＝10.4Hz,2H),1.59(dd,J＝20.3,11.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ153.76(s),152.43(s),150.89(s),149.00(s),140.87(s),139.21(s),129.83(s),129.36(d,J＝7.0Hz),128.31(s),128.24–127.61(m),127.32(s),125.37(s),121.56(s),48.75(s),43.66(s),31.77(s).
实施例19
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-6，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例14步骤(3)中的氯乙酰氯调整为乙基磺酰氯，其余与实施例14相同。得到白色固体化合物m-6(N-(1-(1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-1-(乙基磺酰基)甲酰胺，N-(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)-1-(ethylsulfonyl)methanamide)。产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.47–7.40(m,2H),7.35(dd,J＝6.5,2.6Hz,2H),7.29(d,J＝6.6Hz,3H),7.25–7.18(m,3H),4.45(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(d,J＝13.6Hz,2H),3.63–3.52(m,1H),3.09(td,J＝14.8,9.5Hz,4H),2.12(d,J＝10.4Hz,2H),1.59(td,J＝14.9,3.7Hz,2H),1.39(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.28(s),149.06(s),140.94(s),139.09(d,J＝5.3Hz),129.81(s),129.39(s),128.35(s),128.05(d,J＝10.9Hz),127.71(s),127.38(s),51.25(s),48.60(s),43.60(s),33.17(s),8.49(s).
实施例20
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-7，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取10g实施例1制备得到的化合物c、5.4g N-Boc-哌嗪、7.78g K2CO3于250mL茄形瓶中，加入100mL二氧六环溶解，120℃回流加热8小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物k-2(4-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，Tert-butyl 4-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)。产率37％，白色固体。
(2)称取5g化合物k-2于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下逐滴加入11.75mL三氟乙酸，室温搅拌3小时；反应完成后，加入120mL二氯甲烷稀释反应体系，用150mL饱和NaHCO3溶液萃取三次，至体系内多余的三氟乙酸完全中和，收集有机相，旋干有机溶剂既得化合物l-2(2,3-二苯基-5-(哌嗪-1-基)吡嗪，2,3-diphenyl-5-(piperazin-1-yl)pyrazine)。产率82％，黄褐色固体。
(3)称取1.5g化合物l-2、0.983g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加0.72mL环己甲酰氯，室温搅拌3小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法，纯化得化合物m-7(环己基(4-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，Cyclohexyl(4-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone)。产率73％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.47–7.42(m,2H),7.37(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),7.27(s,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,2H),3.77(d,J＝11.3Hz,4H),3.68(s,4H),2.51(tt,J＝11.5,3.2Hz,1H),1.83(d,J＝6.7Hz,2H),1.76(d,J＝13.0Hz,2H),1.71(d,J＝4.7Hz,1H),1.57(dd,J＝22.5,10.6Hz,2H),1.31(s,1H),1.28(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ174.83(s),152.45(s),149.07(s),141.75(s),139.08(s),129.81(s),129.42(s),128.40(s),128.07(d,J＝9.9Hz),127.81(s),127.47(s),44.92(s),41.12(s),40.58(s),29.44(s),25.85(d,J＝3.3Hz).
实施例21
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-8，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例20步骤(3)中的环己甲酰氯调整为环丙甲酰氯，其余与实施例20相同。得到白色固体化合物m-8(环丙基(4-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，Cyclopropyl(4-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone)。产率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.49–7.42(m,2H),7.37(dd,J＝6.2,2.8Hz,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,4H),7.25(d,J＝1.8Hz,2H),3.77(d,J＝51.4Hz,8H),1.78(ddd,J＝12.7,8.1,4.7Hz,1H),1.07–1.00(m,2H),0.85–0.77(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ172.32(s),152.43(s),149.09(s),141.70(s),139.09(d,J＝1.8Hz),129.81(s),129.43(s),128.40(s),128.07(d,J＝8.9Hz),127.75(s),127.46(s),44.64(d,J＝8.8Hz),11.09(s),7.60(s).
实施例22
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-9，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例20步骤(3)中的环己甲酰氯调整为2-噻吩甲酰氯，其余与实施例20相同。得到白色固体化合物m-9((4-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮，(4-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)(thiophen-2-yl)methanone)。产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.49(d,J＝4.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.37(dd,J＝9.0,3.6Hz,3H),7.32–7.26(m,4H),7.25(s,2H),7.08(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),3.98–3.90(m,4H),3.84–3.74(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ163.86(s),152.37(s),149.13(s),141.87(s),139.02(s),136.75(s),129.80(s),129.43(s),129.07(d,J＝14.4Hz),128.44(s),128.09(d,J＝9.6Hz),127.78(s),127.51(s),126.84(s),44.74(s).
实施例23
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-10，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例20步骤(3)中的环己甲酰氯调整为苄溴，其余与实施例20相同。得到白色固体化合物m-10(5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,3-二苯基吡嗪，5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2,3-diphenylpyrazine)。产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.39–7.31(m,6H),7.30–7.25(m,4H),7.23(d,J＝1.7Hz,3H),3.76–3.68(m,4H),3.58(s,2H),2.65–2.55(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.72(s),148.95(s),140.92(s),139.35(d,J＝1.7Hz),137.82(s),129.86(s),129.41(s),129.18(s),128.13(dd,J＝28.1,10.7Hz),127.67(s),127.23(s),63.11(s),52.72(s),44.60(s).
实施例24
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-11，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取10g实施例1制备得到的化合物c、9.66g 4-Boc-氨甲基哌啶、7.78g K2CO3于250mL茄形瓶中，加入100mL乙腈溶解，80℃回流加热12小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物k-3(((1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，Tert-butyl((1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamate)。产率74％，白色固体。
(2)称取5g化合物k-3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下逐滴加入10.796mL三氟乙酸，室温搅拌3小时；反应完成后，加入120mL二氯甲烷稀释反应体系，用150mL饱和NaHCO3溶液萃取三次，至体系内多余的三氟乙酸完全中和，收集有机相，旋干有机溶剂既得化合物l-3((1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲胺，(1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methanamine)。产率84％，黄褐色固体。
(3)称取1.5g化合物L-3、0.903g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加0.65mL特戊酰氯，室温搅拌3小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法，纯化得化合物m-11(N-((1-(1-，5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率79％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.36(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),7.23(dd,J＝5.9,4.5Hz,4H),5.76(s,1H),4.48(d,J＝13.1Hz,2H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H),2.94(t,J＝11.8Hz,2H),1.83(s,2H),1.80(s,1H),1.32(ddd,J＝19.5,15.3,6.0Hz,2H),1.23(d,J＝9.7Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ178.58(s),152.69(s),148.97(s),140.43(s),139.37(d,J＝5.4Hz),129.87(s),129.41(s),128.00(dd,J＝27.0,15.3Hz),127.21(s),44.90(s),44.66(s),38.80(s),36.52(s),29.45(s),27.70(s).
实施例25
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-12，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例24步骤(3)中的特戊酰氯调整为3-氯丙酰氯，其余与实施例24相同。得到白色固体化合物m-12(3-氯-N-(((1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)丙酰胺，3-chloro-N-((1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)propanamide)。产率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.38–7.32(m,2H),7.28(d,J＝5.3Hz,2H),7.26–7.18(m,4H),5.85(s,1H),4.48(d,J＝13.1Hz,2H),3.81(t,J＝6.3Hz,2H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.92(dd,J＝18.2,7.3Hz,2H),2.62(t,J＝6.3Hz,2H),1.83(d,J＝10.0Hz,3H),1.37–1.22(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ169.64(s),152.67(s),149.02(s),140.43(s),139.33(d,J＝4.8Hz),129.86(s),129.40(s),128.00(dd,J＝30.0,18.2Hz),127.23(s),45.08(s),44.62(s),40.34(s),39.74(s),36.48(s),29.37(s).
实施例26
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物m-13，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例24步骤(3)中的特戊酰氯调整为4-吗啉碳酰氯，其余与实施例24相同。得到白色固体化合物m-13(N-(((1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)吗啉-4-羧酰胺，N-((1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)morpholine-4-carboxamide)。产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.36(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.25(s,2H),7.24–7.19(m,2H),4.61(t,J＝5.4Hz,1H),4.49(d,J＝13.0Hz,2H),3.73–3.65(m,4H),3.39–3.30(m,4H),3.19(t,J＝5.9Hz,2H),2.94(t,J＝11.8Hz,2H),1.86(s,1H),1.84(s,2H),1.29(ddd,J＝17.7,13.4,8.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ157.89(s),152.69(s),149.00(s),140.35(s),139.34(d,J＝8.0Hz),129.86(s),129.40(s),128.38–127.85(m),127.74(s),127.22(s),66.49(s),46.33(s),44.69(s),44.07(s),36.85(s),29.50(s).
实施例27
一种235-三取代吡嗪类化合物m-14，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例24步骤(3)中的特戊酰氯调整为三氟乙酰氯，其余与实施例24相同。得到白色固体化合物m-14(N-(((1-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺，N-((1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)-2,2,2-trifluoroacetamide)。产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.36(dd,J＝7.3,2.3Hz,2H),7.31–7.26(m,3H),7.25–7.21(m,3H),6.50(s,1H),4.51(d,J＝13.2Hz,2H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.01–2.88(m,2H),1.96–1.88(m,1H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.35(qd,J＝12.4,4.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ152.58(s),149.08(s),140.69(s),139.24(d,J＝5.2Hz),129.85(s),129.41(s),128.29(s),128.04(d,J＝11.8Hz),127.72(s),127.32(s),45.20(s),44.48(s),36.12(s),29.22(s).
实施例28
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-1，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取10g化合物n、12.5g N-Boc-哌嗪、13.9g K2CO3于250mL茄形瓶中，加入150mL乙腈溶解，60℃加热1小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物o-1(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，Tert-butyl4-(6-chloropyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)。产率95％，白色固体。
(2)称取10g化合物o-1、4.5g苯硼酸、2.0g Pd(PPh3)4、4.7g碳酸钾于250mL茄形瓶中，加入100mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，80℃加热搅拌5小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯2/1)纯化得化合物p-1(4-(6-苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，Tert-butyl4-(6-phenylpyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)。产率92％，白色固体。
(3)称取10g化合物p-1加入250mL茄形瓶中，加入50mL无水四氢呋喃溶解，称取5.4gN-溴代丁二酰亚胺溶于50mL四氢呋喃中，室温搅拌下逐滴加入50mL化合物p-1的四氢呋喃溶液中，继续室温搅拌1.5小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯5/1)纯化得中间体2-1。产率86％，白色固体。将中间体2-1溶于二氯甲烷，加入18.8mL的三氟乙酸，室温搅拌3-6小时，反应完成后，用饱和NaHCO3淬灭反应，用二氯甲烷、水对体系进行萃取，旋干有机溶剂，得粗产品q-1(2-溴-3-苯基-5-(哌嗪-1-基)吡嗪，bromo-3-phenyl-5-(piperazin-1-yl)pyrazine)。产率82％，淡黄色固体。
(4)称取5g化合物q-1、3.3g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加2.2mL苯甲酰氯，室温搅拌3小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法，纯化得化合物r-1((4-(5-溴-6-苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮，(4-(5-bromo-6-phenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)(phenyl)methanone)。产率79％，白色固体。
(5)称取1g化合物r-1、0.365g对氟苯硼酸、0.137g Pd(PPh3)4、0.772g CsCO3于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，100℃加热搅拌9小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物s-1((4-(5-(4-氟苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮，(4-(5-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)(phenyl)methanone)。产率76％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.44(s,5H),7.43–7.40(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.30(dd,J＝12.5,4.9Hz,3H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),3.84(d,J＝71.6Hz,8H).13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ170.65(s),163.59(s),161.14(s),152.48(s),149.05(s),140.79(s),138.86(s),135.43(s),135.06(d,J＝3.3Hz),131.13(d,J＝8.1Hz),130.02(s),129.72(s),128.59(d,J＝8.6Hz),128.15(s),127.85(s),127.13(s),125.00(s),115.23(s),115.02(s),44.85(s).
实施例29
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-2，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例28步骤(5)中的对氟苯硼酸调整为溴苯硼酸，其余与实施例28相同。得到白色固体化合物s-2((4-(5-(4-溴苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮，(4-(5-(4-bromophenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)(phenyl)methanone)。产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.49–7.42(m,6H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.35–7.26(m,4H),7.24(s,1H),3.83(d,J＝68.2Hz,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ170.65(s),152.46(s),149.16(s),140.45(s),138.74(s),137.97(s),135.39(s),131.28(s),131.01(s),130.03(s),129.71(s),128.63(s),128.23(s),127.91(s),127.12(s),121.76(s),44.77(s).
实施例30
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-3，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例28步骤(5)中的对氟苯硼酸调整为羟甲基苯硼酸，其余与实施例28相同。得到白色固体化合物s-3((4-(5-(4-(羟甲基)苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮，(4-(5-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)(phenyl)methanone)。产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.49–7.40(m,7H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.33–7.26(m,3H),7.24(d,J＝3.9Hz,2H),4.66(s,2H),3.82(d,J＝66.0Hz,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ170.66(s),152.41(s),149.16(s),141.42(s),140.27(s),138.97(s),138.28(s),135.40(s),130.02(s),129.67(d,J＝18.9Hz),128.55(d,J＝15.3Hz),128.10(s),127.83(s),127.13(s),126.71(s),65.02(s),44.83(s).
实施例31
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-4，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例28步骤(5)中的对氟苯硼酸调整为4-氨基甲酰苯硼酸，其余与实施例28相同。得到白色固体化合物s-4(4-(5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲酰胺，4-(5-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-3-phenylpyrazin-2-yl)benzamide)。产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.41(m,8H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),6.07(d,J＝96.2Hz,2H),3.85(d,J＝62.8Hz,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ170.68(s),169.21(s),152.52(s),149.58(s),142.79(s),140.29(s),138.62(s),135.33(s),132.02(s),130.07(s),129.67(d,J＝17.1Hz),128.69(d,J＝8.9Hz),128.25(s),127.93(s),127.18(d,J＝13.9Hz),44.68(s).
实施例32
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-5，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例28步骤(5)中的对氟苯硼酸调整为4-羧基苯硼酸，其余与实施例28相同。得到白色固体化合物s-5(4-(5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲酸，4-(5-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-3-phenylpyrazin-2-yl)benzoic acid)。产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,6H),7.43–7.39(m,2H),7.35–7.27(m,3H),3.79(t,J＝62.2Hz,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ170.80(d,J＝7.7Hz),152.60(s),149.84(s),144.23(s),140.18(s),138.54(s),135.29(s),130.04(d,J＝10.1Hz),129.77(s),129.47(s),128.74(d,J＝16.7Hz),128.27(s),127.85(s),127.14(s),44.71(s).
实施例33
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-6，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(1)称取10g化合物n、14.4g 4-Boc-氨甲基哌啶、13.9g K2CO3于250mL茄形瓶中，加入150mL乙腈溶解，60℃加热1小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物o-2(叔丁基((1-(6-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯，Tert-butyl((1-(6-chloropyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamate)。产率91％，白色固体。
(2)称取10g化合物o-2、4.1g苯硼酸、1.8g Pd(PPh3)4、4.3g碳酸钾于250mL茄形瓶中，加入100mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，80℃加热搅拌6小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯2/1)纯化得化合物p-2(叔丁基((1-(6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯，Tert-butyl((1-(6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)carbamate)。产率93％，白色固体。
(3)称取10g化合物p-2加入250mL茄形瓶中，加入50mL无水四氢呋喃溶解，称取5.0g N-溴代丁二酰亚胺溶于50mL四氢呋喃中，室温搅拌下逐滴加入50mL化合物p-2的四氢呋喃溶液中，继续室温搅拌1.5小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯5/1)纯化得中间体2-2。产率83％，白色固体。将中间体2-2溶于二氯甲烷，加入16.8mL的三氟乙酸，室温搅拌3-6小时，反应完成后，用饱和NaHCO3淬灭反应，用二氯甲烷、水对体系进行萃取，旋干有机溶剂，得粗产品q-2((1-(5-溴-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲胺，(1-(5-bromo-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methanamine)。产率78％，淡黄色固体。
(4)称取5g化合物q-2、2.99g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加2.0mL苯甲酰氯，室温搅拌3小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法，纯化得化合物r-2(N-((1-(5-溴-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(5-bromo-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benzamide)。产率75％，白色固体。
(5)称取1g化合物r-2、0.342g对氟苯硼酸、0.128g Pd(PPh3)4、0.724g碳酸铯于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，100℃加热搅拌9小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物s-6(N-((1-(5-(4-氟苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(5-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benzamide)。产率76％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,4.9Hz,4H),7.31(dt,J＝13.9,6.2Hz,5H),6.93(t,J＝8.7Hz,2H),6.36(s,1H),4.49(d,J＝13.1Hz,2H),3.40(t,J＝6.3Hz,2H),2.95(t,J＝11.8Hz,2H),2.02–1.93(m,1H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H),1.37(qd,J＝12.4,4.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ167.75(s),163.41(s),160.96(s),152.68(s),148.90(s),139.29(d,J＝138Hz),135.41(d,J＝3.3Hz),134.59(s),131.53(s),131.06(d,J＝8.1Hz),129.79(s),128.62(s),128.32(s),128.05(s),127.78(s),126.87(s),115.11(s),114.90(s),45.40(s),44.61(s),36.63(s),29.51(s).
实施例34
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-7，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例33步骤(5)中对氟苯硼酸换成4-三氟甲氧基苯硼酸，其余与实施例33相同。得到化合物s-7(N-((1-(6-苯基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(6-phenyl-5-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benzamide)。产率64％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.51(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),7.46–7.41(m,4H),7.40–7.36(m,2H),7.34–7.27(m,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),6.36(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(d,J＝13.3Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.02–2.88(m,2H),2.01–1.93(m,1H),1.90(d,J＝13.2Hz,2H),1.38(qd,J＝12.5,4.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ167.75(s),152.73(s),149.15(s),148.41(s),139.04(s),138.80(s),138.03(s),134.58(s),131.56(s),130.75(s),129.80(s),128.56(d,J＝17.1Hz),128.13(s),127.81(s),126.87(s),120.45(s),45.40(s),44.57(s),36.64(s),29.52(s).
实施例35
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-8，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例33步骤(5)中对氟苯硼酸换成4-苯基苯硼酸，其余与实施例33相同。得到化合物s-8(N-((1-(5-([[1,1'-联苯]-4-基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benzamide)。产率23％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.54–7.46(m,5H),7.43(dd,J＝8.4,6.7Hz,5H),7.39(s,1H),7.31(dt,J＝7.0,6.5Hz,4H),6.32(s,1H),4.51(d,J＝13.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,2H),2.96(t,J＝11.6Hz,2H),1.96(d,J＝3.9Hz,1H),1.91(d,J＝13.0Hz,2H),1.39(dt,J＝11.7,8.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ167.73(s),152.60(s),149.04(s),140.71(s),139.86(d,J＝16.4Hz),139.41(s),138.27(s),134.60(s),131.54(s),129.81(d,J＝12.8Hz),128.68(d,J＝9.2Hz),128.29(s),128.04(s),127.81(s),127.24(s),127.11–126.51(m),45.43(s),44.64(s),36.63(s),29.53(s).
实施例36
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-9，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例33步骤(5)中对氟苯硼酸换成苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，其余与实施例33相同。得到化合物s-9(N-((1-(1-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benza mide)。产率76％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.53–7.41(m,5H),7.28(dd,J＝5.1,1.8Hz,3H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝5.7Hz,1H),4.48(d,J＝13.1Hz,2H),4.22(dd,J＝9.5,5.2Hz,4H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝11.6Hz,2H),2.00–1.92(m,1H),1.89(d,J＝12.7Hz,2H),1.37(qd,J＝12.4,4.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ167.73(s),152.51(s),148.59(s),143.28(s),143.03(s),139.95(s),139.44(s),134.60(s),132.80(s),131.52(s),129.75(s),128.62(s),128.20(s),127.96(s),127.62(s),126.86(s),122.81(s),118.19(s),116.76(s),64.36(d,J＝18.1Hz),45.43(s),44.65(s),36.60(s),29.51(s).
实施例37
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-10，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例33步骤(5)中对氟苯硼酸换成对羟基苯硼酸，其余与实施例33相同。得到化合物s-10(N-((1-(5-(4-羟基苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(5-(4-hydroxyphenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benzamide)。产率83％，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),7.54(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),7.45(qd,J＝11.6,7.9Hz,6H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(t,J＝5.8Hz,1H),4.45(d,J＝13.1Hz,2H),3.39(t,J＝6.3Hz,2H),2.91(t,J＝12.4Hz,2H),1.93(d,J＝3.6Hz,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,2H),1.35(dd,J＝22.4,10.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm)δ167.92(s),155.86(s),152.61(s),148.76(s),140.32(s),139.47(s),134.48(s),132.10(d,J＝9.9Hz),131.59(s),131.07(s),130.69(s),129.80(s),128.59(d,J＝12.6Hz),128.03(d,J＝18.3Hz),127.53(s),126.90(s),115.30(s),45.48(s),44.69(s),36.58(s),29.49(s).
实施例38
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-11，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
(4)将实施例33步骤(3)所得化合物q-2称取5g，同时称取2.99g K2CO3于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，搅拌下滴加2.1mL特戊酰氯，室温搅拌3小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法，纯化得化合物r-3(N-((1-(5-溴-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(5-bromo-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率65％，白色固体。
(5)称取1g化合物r-3、0.357g对氟苯硼酸、0.135g Pd(PPh3)4、0.756g碳酸铯于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，100℃加热搅拌9小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化得化合物s-11(N-((1-(5-(4-氟苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(5-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)benzamide)。产率56％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.53(t,J＝5.7Hz,1H),7.41–7.26(m,7H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),4.44(d,J＝13.1Hz,2H),2.95(dt,J＝23.6,9.0Hz,4H),1.85–1.75(m,1H),1.71(d,J＝13.4Hz,2H),1.20–1.13(m,2H),1.10(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.36(s),162.50(s),160.08(s),152.32(s),147.95(s),139.11(s),137.92(s),135.54(s),131.02(d,J＝8.2Hz),129.38(s),128.79–128.70(m),128.70–127.94(m),114.89(s),114.68(s),44.04(s),38.02(s),35.82(s),28.96(s),27.48(s).
实施例39
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-12，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例38步骤(5)中对氟苯硼酸调整为间氟苯硼酸，其余与实施例38相同。得到化合物s-12(N-((1-(5-(3-氟苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(5-(3-fluorophenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率46％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.53(t,J＝5.7Hz,1H),7.42–7.30(m,5H),7.29–7.22(m,1H),7.11–7.02(m,3H),4.45(d,J＝13.0Hz,2H),3.04–2.87(m,4H),1.79(d,J＝3.7Hz,1H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H),1.20–1.13(m,2H),1.09(d,J＝3.5Hz,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.37(s),160.57(s),152.35(s),148.34(s),141.56(d,J＝7.7Hz),138.96(s),137.33(s),129.73(d,J＝8.5Hz),129.38(s),129.14(s),128.40(d,J＝11.6Hz),128.09(s),125.21(s),115.63(s),115.40(s),113.75(d,J＝20.7Hz),44.00(s),38.03(s),35.81(s),28.98(s),27.48(s).
实施例40
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-13，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例38步骤(5)中对氟苯硼酸调整为邻氟苯硼酸，其余与实施例38相同。得到化合物s-13(N-((1-(5-(2-氟苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(5-(2-fluorophenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率44％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.53(t,J＝5.7Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,6.2Hz,1H),7.39–7.31(m,3H),7.25(dt,J＝14.4,6.9Hz,4H),7.10–7.00(m,1H),4.46(d,J＝13.1Hz,2H),3.03–2.87(m,4H),1.86–1.76(m,1H),1.72(d,J＝13.3Hz,2H),1.18(t,J＝10.7Hz,2H),1.10(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.86(s),160.70(s),158.26(s),153.26(s),149.64(s),139.33(s),134.17(s),132.37(s),130.28(d,J＝8.1Hz),129.08(s),128.86(d,J＝21.2Hz),128.34(s),127.95(d,J＝14.9Hz),124.94(s),116.02(s),115.80(s),44.49(d,J＝6.7Hz),38.52(s),36.31(s),29.49(s),27.98(s).
实施例41
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-14，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例38步骤(5)中对氟苯硼酸调整为4-羟甲基苯硼酸，其余与实施例38相同。得到化合物s-14(N-((1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(5-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率60％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.53(t,J＝5.7Hz,1H),7.37(dd,J＝6.9,2.5Hz,2H),7.33–7.28(m,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.19(s,1H),4.51–4.38(m,4H),2.95(dt,J＝23.4,8.9Hz,4H),1.84–1.75(m,1H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H),1.16(dd,J＝16.2,7.4Hz,2H),1.10(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.39(s),152.18(s),147.87(s),141.27(s),139.39(s),138.92(s),137.45(s),129.38(s),128.81(s),128.39(s),128.03(d,J＝8.5Hz),125.94(s),62.56(s),44.07(s),38.03(s),35.83(s),28.95(s),27.48(s).
实施例42
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-15，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例38步骤(5)中对氟苯硼酸调整为3-羟甲基苯硼酸，其余与实施例38相同。得到化合物s-15(N-((1-(5-(3-(羟甲基)苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-6-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率60％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.53(t,J＝5.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(dd,J＝7.3,2.0Hz,2H),7.34–7.26(m,3H),7.15(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.44(d,J＝8.5Hz,4H),2.95(dt,J＝23.6,9.0Hz,4H),1.84–1.75(m,1H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H),1.31–1.14(m,2H),1.10(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.37(s),152.22(s),147.91(s),142.32(s),139.27(s),139.05(s),138.83(s),129.36(s),128.35(s),128.02(d,J＝17.3Hz),127.46(d,J＝19.1Hz),127.09(s),125.10(s),62.76(s),44.06(s),38.03(s),35.83(s),28.96(s),27.48(s).
实施例43
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物s-16，其结构式为
其制备方法包括以下步骤：
将实施例38步骤(5)中对氟苯硼酸调整为4-吡啶硼酸酯，其余与实施例38相同。得到化合物s-16(N-((1-(6-苯基-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)新戊酰胺，N-((1-(6-phenyl-5-(pyridin-4-yl)pyrazin-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)pivalamide)。产率60％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,3H),7.53(t,J＝5.6Hz,1H),7.42–7.32(m,5H),7.24(d,J＝4.5Hz,2H),4.48(d,J＝13.1Hz,2H),2.96(dd,J＝17.0,9.8Hz,4H),1.81(d,J＝4.0Hz,1H),1.72(d,J＝13.0Hz,2H),1.21–1.13(m,2H),1.10(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.38(s),152.46(s),149.19(s),146.44(s),138.66(s),135.62(s),129.39(s),128.71(d,J＝10.0Hz),128.24(s),123.47(s),43.96(d,J＝5.9Hz),38.03(s),35.78(s),29.01(s),27.48(s).
实施例44
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物x-1，其结构式为
其制备方法如下：
(1)将5g化合物n溶于100mL乙腈中，依次加入13.9g K2CO3和4.5g甲胺盐酸盐，常温搅拌24h，反应结束后，经乙酸乙酯/水萃取、浓缩有机相、重结晶得到化合物t-1(6-氯-N-甲基吡嗪-2-胺，6-chloro-N-methylpyrazin-2-amine)。白色固体，产率76％。
(2)称取3g步骤(1)得到的化合物t-1溶于超干30mL四氢呋喃中，加入3.5g叔丁醇钾，室温搅拌10分钟，随后加入1.58mL相应的苄溴，室温搅拌，反应结束后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯为5:1)，纯化得化合物u-1(N-苄基-6-氯-N-甲基吡嗪-2-胺，N-benzyl-6-chloro-N-methylpyrazin-2-amine)。白色固体，产率72％。
(3)称取2g步骤(2)得到的化合物u-1、1.26g苯硼酸、496mg四(三苯基膦)钯、2.8gCsCO3依次加入到100mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，80℃加热搅拌6小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯为3:1)纯化得化合物v-1(N-苄基-N-甲基-6-苯基吡嗪-2-胺，N-benzyl-N-methyl-6-phenylpyrazin-2-amine)。产率85％，白色固体。
(4)称取2g步骤(3)得到的化合物v-1加入250mL茄形瓶中，加入50mL无水四氢呋喃溶解，称取1.36g N-溴代丁二酰亚胺溶于50mL四氢呋喃中，室温搅拌下逐滴加入化合物v-1的四氢呋喃溶液中，继续室温搅拌1.5小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯为3:1)纯化得中间体w-1(N-苄基-5-溴-N-甲基-6-苯基吡嗪-2-胺,N-benzyl-5-bromo-N-methyl-6-phenylpyrazin-2-amine)。产率86％，白色固体。
(5)称取1g步骤(4)得到的化合物w-1、0.462g对甲基苯硼酸、0.64g Pd(PPh3)4、0.923g碳酸铯于100mL茄形瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环：H2O＝2:1混合溶剂溶解，N2保护下，100℃加热搅拌9小时，TLC检测反应进程；待反应完成后，使用柱层析纯化方法(环己烷/乙酸乙酯为5:1)纯化得化合物x-1(N-苄基-N-甲基-6-苯基-5-(对甲苯基)吡嗪-2-胺，N-benzyl-N-methyl-6-phenyl-5-(p-tolyl)pyrazin-2-amine)。产率72％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.41–7.19(m,16H),4.89(s,2H),3.20(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ151.81(s),147.98(s),139.37(s),139.25(s),138.22(s),129.39(s),129.08(s),128.08(s),127.88(d,J＝7.6Hz),127.19(s),126.87(s),56.17(s),46.76(s),45.50(s),35.63(s),25.32(s).
实施例45
一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物x-2，其结构式为
将实施例44步骤(5)中对甲基苯硼酸调整为4-吡啶硼酸酯，其余与实施例44相同。得到化合物x-2(N-苄基-N-甲基-6-苯基-5-(Pyridin-4-基)吡嗪-2-胺，N-benzyl-N-methyl-6-phenyl-5-(pyridin-4-yl)pyrazin-2-amine)。产率65％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H),7.51(t,J＝5.6Hz,1H),7.41–7.30(m,10H),7.23(d,J＝4.5Hz,2H),4.88(s,2H),3.23(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ151.81(s),147.98(s),139.37(s),139.25(s),138.22(s),129.39(s),129.08(s),127.88(d,J＝7.6Hz),127.19(s),126.87(s),56.17(s),46.76(s),45.50(s),35.63(s).
实验例1
对Skp2蛋白抑制活性评价
本发明实施例得到的2,3,5-三取代吡嗪类化合物对Skp2蛋白抑制活性的评价实验过程如下：
1)将本发明实施例所得各化合物溶解于DMSO中得到不同浓度的化合物溶液。在384孔板中，将2μL各化合物溶液分别与4μL GST-Skp2/Skp1蛋白相结合，于室温摇床上避光孵育10分钟，然后将4μL的His6-Cks1蛋白加入反应体系，室温避光孵育20分钟；然后在反应体系中加入5μL Mab Anti-GST-Eu cryptate beads和5μL Mab Anti-His6-d2 beads混合物，于室温摇床上避光孵育1小时。用酶标仪在620nm和665nm波长处检测信号值。665nm/620nm的比值可以测量GST-Skp2/Skp1与His6-Cks1的结合能力，并计算抑制率。
2)将处于对数生长期的细胞接种于96孔板，密度为4×103个/孔。12小时后，弃掉培养基并在96孔板中加入不同浓度的待测化合物，化合物的浓度分别为(100μM，50μM，25μM，12μM，5μM，6.25μM，3.125μM，1.56μM，0.78μM)，培养72小时后加入MTT，MTT的终浓度为0.5mg/mL；4小时后弃上清，用150μL DMSO溶解紫色沉淀。室温振荡10分钟后，用酶标仪测定490nm波长下的吸光度值，用GraphPad Prism 8.0.1计算IC50。
3)选取5-6周龄，体重18-20g的NOD-SCID小鼠。收集体外培养后处于对数生长期的MGC-803或PC-3细胞，用PBS溶液重悬，显微镜下计数后调整溶液含有细胞的密度约为5×107/mL。取细胞悬液用6号针头接种于NOD-SCID小鼠腋下，每只0.2mL。将接种胃癌MGC-803或前列腺癌PC-3细胞的小鼠放置IVC鼠笼中饲养。待观测到肿瘤后，每隔1天需用游标卡尺测量小鼠瘤体积的长和宽，并按如下公式计算瘤体积：
待移植瘤瘤体积至100mm3左右时，将MGC-803或PC-3移植瘤小鼠随机各分为五组，尽可能的保持组内平均瘤体积一致。将以上五组小鼠，分别设置为：溶剂组、化合物10mg/Kg/2天组、化合物25mg/Kg/2天组、化合物50mg/Kg/2天组、紫杉醇组、化合物5mg/Kg/3天组。化合物m-1用DMSO溶解后，加入1％CMC-Na溶液制成混悬液，灌胃服下，DMSO的最终体积为10％，给药体积为0.1mL/10g。紫杉醇注射液用生理盐水稀释为1mg/mL，采用腹腔注射，给药体积为0.1mL/20g。持续给药的21天，期间每隔1天测量并记录一次小鼠的体重和瘤体积。最后一天给药后，将小鼠实施颈椎脱臼处死，并将移植瘤剥离称重。实验结果如下表所示。并按如下公式计算：
表1化合物g对Skp2蛋白在2 5μM和50μM浓度下的抑制率及IC50值
表2化合物i对Skp2蛋白在25μM和50μM浓度下的抑制率及IC50值
| 化合物 | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | m | 25μM(％) | 50μM(％) | IC<sub>50</sub>(μM) |
| i-1 | CH<sub>3</sub> | H | 1 | 9.36 | 11.47 | >50 |
| i-2 | CH<sub>3</sub> | p-CH<sub>3</sub> | 1 | 89.44 | 92.50 | 2.71 |
| i-3 | CH<sub>3</sub> | p-Br | 1 | 88.16 | 95.58 | 3.21 |
| i-4 | CH<sub>3</sub> | m-Br | 1 | 81.11 | 91.80 | 2.28 |
| i-5 | CH<sub>3</sub> | p-OCH<sub>3</sub> | 1 | 80.68 | 91.58 | 4.12 |
| i-6 | CH<sub>3</sub> | p-Cl | 1 | 86.71 | 88.87 | 6.49 |
| i-7 | CH<sub>3</sub> | p-CN | 1 | 65.08 | 73.58 | 1.93 |
| i-8 | CH<sub>3</sub> | H | 0 | 62.71 | 81.08 | 2.62 |
| i-9 | H | H | 1 | 5.10 | 5.75 | >50 |
表3化合物m对Skp2蛋白在25μM和50μM浓度下的抑制率及IC50值
表4化合物s对Skp2蛋白在25μM和50μM浓度下的抑制率及IC50值
由表1至表4可知，本发明得到的2,3,5-三取代吡嗪类化合物对Skp2蛋白均表现出一定的抑制活性，25μM和50μM浓度下的抑制率高达88.16％、95.58％，如化合物i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、m-1、m-2、m-3、m-4、m-8、m-9、m-10、m-11、m-12、m-13、m-14、s-1、s-3、s-5、s-6、s-8、s-10、s-11、s-14等在低浓度25μM时对Skp2蛋白抑制活性较好，均达50％以上。化合物g-2、g-3、、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、m-1、m-2、m-3、m-4、m-5、m-6、m-7、m-8、m-9、m-10、m-11、m-12、m-13、m-14、s-1、s-3、s-5、s-6、s-8、s-9、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14等在高浓度50μM时对Skp2蛋白表现出较高的抑制活性。将本发明的化合物作用于抑制Skp2蛋白，其IC50值低至0.57μM，表明用药后抑制Skp2蛋白一半时所需药物浓度较低，表明本发明的化合物诱导能力强，亲和力强，有利于患者减少药物用量，降低用药后对人体的毒副作用。
表5部分化合物抑制肿瘤细胞生长的IC50值
由表5可知，本发明得到的2,3,5-三取代吡嗪类化合物对肿瘤细胞均表现出一定的抑制活性，其中大多数化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50值小于100μM。化合物i-4、m-1和s-1对所有测试的肿瘤细胞抑制增殖的IC50值均小于50μM，尤其是化合物m-1对MCF-7细胞的增殖抑制IC50降低至4.37μM。这些结果表明用药后，本发明所包含的化合物可以有效通过Skp2通路对肿瘤细胞的增殖产生抑制，且化合物专一性强，用药浓度低。
表6化合物m-1在不同浓度下对小鼠体内肿瘤抑制率
由表6可知，本发明得到的2,3,5-三取代吡嗪类化合物对小鼠体内肿瘤均表现出一定的抑制，其中化合物m-1对小鼠异殖瘤在10mg/Kg剂量下对肿瘤有明显抑制作用，在25mg/Kg剂量下对肿瘤的抑制作用与对照药物紫杉醇相当，在50mg/kg剂量对体内肿瘤瘤具有显著的抑制作用，抑瘤率为90％左右。这些结果表明本发明所包括化合物可以通过抑制Skp2通路对体内肿瘤产生明显的抑制效果，且用药浓度低，不良反应低，安全性高。
综上，本发明提供的2,3,5-三取代吡嗪类化合物结构新颖，对Skp2蛋白、肿瘤细胞和体内肿瘤均具有较高的抑制活性，相较于目前已发现的Skp2抑制剂其抑制活性明显提升，具有更强的靶向作用，可以为Skp2高表达的肿瘤患者提供一种新的治疗策略，显示出良好的开发潜力。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，具有结构通式I
其中，RA、RB各自独立选自氢、卤素、饱和烷基、不饱和烷基、取代烷基、环烷基、氰基、吗啉基、苯基、取代苯基、芳香杂环基、取代芳香杂环基；
Rc为
其中R1选自氢、C1-C6烷基、芳香基；R2选自C1-C6烷基磺酰胺基、吗啉基、取代C1-C6烷基哌嗪基、C1-C6烷基氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数；
R3选自氢、C1-C6烷基、芳香基；R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、羧基、杂原子取代烷基，m取0至3的整数；
R5选自氢、C1-C6烷基、芳香基、取代芳香基、磺酰基、取代磺酰基、酰基、取代酰基、甲酸苯酯基、4-吗啉羰酰基；
Y选自
2.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ia为
其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基；
R2选自甲基磺酰胺基、对甲基苯磺酰胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、甲氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数。
3.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ib为
其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；
R4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、N,N-二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4-氰基苯基，m取0至3的整数。
4.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ic为
其中R5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3-氯丙酰基、特戊酰基、2-噻吩甲酰基、甲酸苯甲酰基、4-吗啉羰酰基；
Y选自
5.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、N-单取代烷基、N,N-双取代烷基、S-取代烷基、O-取代烷基，RC为
时，其结构通式Id为
其中R5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3-氯丙酰基、特戊酰基；
Y选自
6.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、N-单取代烷基、N,N-双取代烷基、S-取代烷基、O-取代烷基，RC为
时，其结构通式Ie为
其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；
R4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、N,N-二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4-氰基苯基，m取0至3的整数。
7.权利要求2所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将苯偶酰a、甘氨酰胺b、NaOH加入到甲醇中加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，调节pH，抽滤，得中间体；将干燥后的中间体溶于POCl3中，加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，用冰水混合物淬灭反应体系，调节pH，抽滤、重结晶得到化合物c；
(2)将步骤(1)得到的化合物c加入到DMF中，依次加入N-取代氨基醇、K2CO3，加压加热条件下回流反应，反应结束后纯化得到化合物d；
(3)将步骤(2)得到的化合物d、四丁基硫酸氢铵加入到二甲苯与40％KOH的混合溶液中，冷却至0℃，向其中滴加溴乙酸叔丁酯，滴加过程控制混合溶液温度在0～5℃，然后室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物e；
(4)将步骤(3)得到的化合物e、NaOH加入到甲醇中，加热回流反应，反应完成后蒸干甲醇，加入水溶解，调节pH，抽滤得化合物f；
(5)将步骤(4)得到的化合物f、1-羟基苯丙三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺加入到二氯甲烷溶剂中，室温搅拌反应30min，然后向其中加入胺类化合物，继续室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物Ⅰa，记为g。
8.如权利要求3所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
合成路线①：将化合物c、取代苄胺、K2CO3依次加入到乙腈溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物h；然后将化合物h、NaH、碘化物依次溶于无水四氢呋喃中，室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰb，记为i；
合成路线②：将化合物c、N-取代胺衍生物、K2CO3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰb，记为i；
合成路线③：将化合物c、取代胺类化合物、K2CO3加入到乙腈溶剂中，加热搅拌反应，反应完成后纯化得到化合物j；然后将化合物j、NaH、取代苄溴或苄氯依次加入到二氯甲烷或无水四氢呋喃溶剂中，室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰb，记为i。
9.如权利要求4至6任一项所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，
当RA、RB为苯基；RC为
时，其结构通式Ic对应化合物的制备包括以下步骤：
(1)将化合物c、4-Boc-哌嗪或4-Boc-氨基哌啶或4-Boc-氨甲基哌啶、K2CO3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物k；
(2)将步骤(1)得到的化合物k溶于二氯甲烷中得到混合液，向其中加入三氟乙酸，室温搅拌反应，反应结束后经淬灭、萃取、旋干得到化合物l；
(3)将步骤(2)得到的化合物l溶于二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中得到混合液，依次向其中加入K2CO3、取代酰卤或取代羧酸或卤代烷烃，室温或加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物Ⅰc，记为m；
当RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基，RC为
时，其结构通式Id对应化合物的制备过程包括以下步骤：
(1)将化合物n、4-Boc-哌嗪或4-Boc-氨基哌啶或4-Boc-氨甲基哌啶、K2CO3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶得到化合物o；
(2)将步骤(1)得到的化合物o、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3或K2CO3依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，惰性气体保护下加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物p；
(3)将步骤(2)得到的化合物p、N-溴代丁二酰亚胺依次加入到超干四氢呋喃溶液中，室温搅拌，反应结束后纯化得到中间体；将中间体溶于二氯甲烷得到混合液，向其中加入三氟乙酸进行室温搅拌反应，反应结束后经淬灭、萃取、旋干得到化合物q；
(4)将步骤(3)得到的化合物q溶于二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，依次加入K2CO3、取代酰卤或取代羧酸或卤代烷烃，搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物r；
(5)将步骤(4)得到的化合物r、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3在惰性气体保护下加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，加热回流搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰd，记为s；
当RA、RB分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、N-单取代烷基、N,N-双取代烷基、S-取代烷基、O-取代烷基，RC为
时，其结构通式Ⅰe对应化合物的制备包括以下步骤：
(1)将化合物n溶于乙腈或二氧六环溶液中，依次加入K2CO3或三乙胺、伯胺或伯胺盐酸盐，常温搅拌，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶得到化合物t；
(2)将步骤(1)得到的化合物t溶于超干四氢呋喃中，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾或氢化钠，室温搅拌，随后加入苄溴或苄氯，室温搅拌，反应结束后纯化的化合物u；
(3)将步骤(2)得到的化合物u、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3或K2CO3依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，惰性气体保护下加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物v；
(4)将步骤(3)得到的化合物v、N-溴代丁二酰亚胺依次加入到超干四氢呋喃溶液中，室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物w；
(5)将步骤(4)得到的化合物w、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、CsCO3在惰性气体保护下加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，加热回流搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物Ⅰe，记为x。
10.如权利要求1至6任一项所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的应用，其特征在于，所述2,3,5-三取代吡嗪类化合物作为活性成分用于制备Skp2抑制剂。
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