JP5525812B2 - Ｍｅｋインヒビターとしての新規ヘテロアリール置換アリールアミノピリジン誘導体 - Google Patents

Ｍｅｋインヒビターとしての新規ヘテロアリール置換アリールアミノピリジン誘導体 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６０／７９３，０７３号（２００６年４月１９日出願）の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容は本明細書で援用される。
発明の分野
本発明は、新規ヘテロアリール置換アリールアミノピリジン誘導体ＭＥＫインヒビターに関し、これは哺乳動物の過剰増殖性疾患（例えば癌及び炎症）の治療に有用である。本発明はまた、本発明のヘテロアリール置換アリールアミノピリジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる、過剰増殖性疾患（例えば癌及び炎症）に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物を治療する方法に関する。さらに本発明は、かかるＭＥＫインヒビターを含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫカスケードは、細胞表面から核へシグナルを伝達する主要な経路の１つである。Ｇタンパク質のＲａｓファミリーは、活性化増殖因子受容体から下流の細胞内Ｒａｆファミリーキナーゼにシグナルを中継して送り、これは次にＭＥＫ１とＭＥＫ２の細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ１／ＥＲＫ２）経路の活性化を引き起こす。ＭＥＫファミリー遺伝子は５つの遺伝子からなる：ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、及びＭＥＫ５。ＭＥＫの構造は、アミノ末端ネガティブ制御ドメインとカルボキシ末端ＭＡＰキナーゼ結合ドメインからなり、これはＥＲＫ類の結合と活性化に必要である。ＭＥＫ１は３９３アミノ酸のタンパク質であり分子量は４４ｋＤａである（Crews et al., Science 1992, 258, 478-80）。
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫカスケードの上流と下流のシグナル伝達には多くの経路が関与するが、ＭＥＫはＭＡＰＫを特異的にリン酸化するようである。癌におけるＭＡＰＫの役割（Reddy et al. Cancer Metastasis Rev. 2004, 22, 395-403）及び多種類の腫瘍におけるＭＡＰＫ経路中のシグナル伝達成分の機能異常的活性化により、癌標的としてのＭＥＫに対する大きな関心とＭＥＫインヒビターの開発とを引き起こした（Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93; Lee et al., Exp. Mol. Med. 2006, 38, 227-35）。
さらに最も進んだＭＥＫインヒビターはPfizerのPD-0325901（ジアリールアミン由来ＭＥＫインヒビター）であり、これは癌の経口治療の可能性についてフェーズIIの臨床治験に入っている。
Array BiopharmaのARRY142886（フェニルアミノ−２−ピリドン由来ＭＥＫインヒビター）は、現在フェーズＩの臨床治験中である。
ＷＯ００／４２０２９（Warner-Lambert Company）はさらに、ＭＥＫ阻害活性を示し、癌及び他の増殖性疾患の治療に有用な可能性があるジアリールアミン類（Ａ）について報告している。
Figure 0005525812
ＷＯ０４／０５６７８９（Warner-Lambert Company）は、炎症と増殖性疾患の治療の可能性のためのＭＥＫインヒビターとして、オキサジアゾール−及びチアジアゾール−フェニルアミン誘導体（Ｂ）について報告している。
Figure 0005525812
ＷＯ０５／０５１３０１（Array Biopharma Inc.）はヘテロ環化合物に関し、これはＭＥＫインヒビターであり、過剰増殖性疾患の治療可能性について有用である。
Figure 0005525812
ＷＯ０５／０００８１８（Warner-Lambert Company）は、増殖性疾患の治療に有用な可能性のあるＭＥＫインヒビターとしてのフェニルアミノ−２−ピリドン誘導体に関する。
Figure 0005525812
発明の概要
ある態様において本発明は、式（Ia）のＭＥＫインヒビターを提供する。これらの化合物は、過剰増殖性疾患（例えば癌及び炎症）の治療に適している。
本発明の別の態様は、特に哺乳動物でＭＥＫの活性又は機能をダウンレギュレート、特に阻害することができる式（Ia）のＭＥＫインヒビターを提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ia）のＭＥＫインヒビターの治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、過剰増殖性疾患に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物を治療する方法を提供することである。該疾患には癌と炎症がある。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための式（Ia）のＭＥＫインヒビターを提供することである。
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療用医薬の製造のための式（Ia）のＭＥＫインヒビターを提供することである。
さらに本発明の別の態様は、式（Ia）のＭＥＫインヒビターと医薬として許容される担体とを含む医薬調製物を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ia）の化合物の製造法を提供することである。
本発明のＭＥＫインヒビターは以下の一般式を有する：
Figure 0005525812
（式中、環ＡとＢ、Ｘ、Ｙ、及びＲ1は詳細な説明で定義されるものである）。
発明の詳細な説明
上記より本発明の１つの態様は、過剰増殖性疾患の治療に有用な式（Ia）の新規化合物を提供することである。特に哺乳動物のＭＥＫの過剰活性に関連する過剰増殖性疾患並びにＭＥＫに関連する疾患、例えば癌と炎症。
その結果本発明は第１の態様において、過剰増殖性疾患（例えば癌及び炎症）の治療に有用な新規化合物並びにその医薬として許容される塩と医薬活性誘導体を提供する。
化合物は式（Ia）：
Figure 0005525812
 並びにその互変異性体、医薬として許容される塩、及び医薬活性誘導体により規定され、
ここで、
環ＡとＢは、任意の１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、ハロゲン、トリメチルシリル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、又はフェニルで任意に且つ独立して置換され、ここでフェニルは、任意の１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、ハロゲン、トリメチルシリル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシで任意に置換される；
ＸはＮ又はＮ→Ｏであり；
Ｙは、ＮＲ'、ＣＲ'、Ｓ、又はＯから独立して選択され、少なくとも１つのＹはＮＲ'であり；
Ｒ1は、水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＳＲ6、ＮＲ7Ｓ(Ｏ)(Ｏ)Ｒ'、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは、置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；
Ｒ'とＲ"は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールから独立して選択され、ここで該アルキル又はアリールは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらのそれぞれは置換されるか又は置換されず；そして
ｎは０〜２である。
好適な実施態様において変形型は以下の意味を有する：
Ｒ1は、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、又はＳＲ6から選択され;
環ＡとＢは、１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、又はフェニル、好ましくはＦ又はＩで、任意に且つ独立して置換される；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から独立して選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8はこれらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができ、好ましくは該環はモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ'とＲ"は独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができる。
上記したようにＲ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ'及びＲ"の各変形型は任意に置換される。この場合これらは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミン、スルファニル、スルホニル、スルフィニル、スルホニルオキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、又はヒドロキシル、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、さらに好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＮ(メチル)2から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１個又は２個の基で独立して置換される。
ある実施態様において本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 0005525812
 並びにその互変異性体、医薬として許容される塩、及び医薬活性誘導体を提供し、
ここで、
各Ｙは独立して、ＮＲ'、ＣＲ"又はＯから選択され、少なくとも１つのＹはＮＲ'であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＳＲ6、又はＮＲ7Ｓ(Ｏ)(Ｏ)Ｒ'、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6から選択され;
Ｒ2はハロゲンであり；
Ｒ3はＣｌ、Ｆ又はＩから選択され;
Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
Ｒ'とＲ"は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールから選択され、ここで該アルキル又はアリールは置換されるか又は置換されない。
好適な実施態様において変形型は以下の意味を有する：
Ｒ1は、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、又はＳＲ6から選択され;
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒから選択され、好ましくはＲ2はＦであり；
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、好ましくはＲ3はＩであり；
Ｒ4とＲ5は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、好ましくは Ｒ4とＲ5は水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル− Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができ、好ましくは該環はモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ'とＲ"は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
上記したようにＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ'、及びＲ"の各変形型は任意に置換される。この場合これらは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミン、スルファニル、スルホニル、スルフィニル、スルホニルオキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、又はヒドロキシル、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、さらに好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＮ(メチル)2から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１又は２個の基で独立して置換される。
ある実施態様において本発明は式（II）の化合物：
Figure 0005525812
 又は式（IIa）もしくは式（IIb）の化合物：
Figure 0005525812
Figure 0005525812
 並びにその互変異性体、医薬として許容される塩、及び医薬活性誘導体を提供し、
式（II）、式（IIa）及び式（IIb）中の変形型は以下のように定義される；
式（II）中のＹは、ＮＲ'又はＯであり；
Ｒ1は、水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＳＲ6、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)(Ｏ)Ｒ'、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＯＲ6から選択され;
Ｒ3は、ハロゲン、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＯＲ6から選択され;
Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び アルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
Ｒ'とＲ"は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールから選択され、ここで該アルキル又はアリールは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
nは０〜２である。
好適な実施態様において式（IIa）と式（IIb）の変形型は以下の意味を有する：
Ｒ1はＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、又はＳＲ6から選択され;
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒから選択され、好ましくはＲ2はＦであり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、又はＩから選択され、好ましくはＲ3はＩであり；
Ｒ4とＲ5は、独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、好ましくはＲ4とＲ5は水素であり；
Ｒ6、Ｒ7 、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8はこれらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができ、好ましくは該環は、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができる。
上記したようにＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ'とＲ"の各変形型は任意に置換される。この場合これらは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミン、スルファニル、スルホニル、スルフィニル、スルホニルオキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシ、又はヒドロキシル、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、アジド、さらに好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＳＣＦ3、ＳＣＨＦ2、ＳＣＨ2Ｆ、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＮ(メチル)2から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１又は２個の基で置換される。
別の実施態様において本発明は式（III）の化合物：
Figure 0005525812
 又は式（IIIa）又は式（IIIb）の化合物：
Figure 0005525812
Figure 0005525812
 並びにその互変異性体、医薬として許容される塩、及び医薬活性誘導体を提供し、
式（III）、式（IIIa）、及び式（IIIb）中の変形型は以下のように定義される；
式（III）中のＹはＯ又はＮＲ'であり；
Ｒ1は水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＳＲ6、ＮＲ7Ｓ(Ｏ)(Ｏ)Ｒ'、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル、又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
Ｒ'とＲ"は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールから選択され、ここで該アルキル、又はアリールは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
nは０〜２である。
好適な実施態様において式（IIIa）と式（IIIb）の変形型は以下の意味を有する：
Ｒ1はＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、又はＳＲ6から選択され;
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができ、好ましくは該環はモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
上記したようにＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ'とＲ"は任意に置換される。この場合これらは、上記したように独立して置換される。
好適な実施態様において本発明は式（IVa）又は式（IVb）の化合物：
Figure 0005525812
 並びにその互変異性体、医薬として許容される塩、及び医薬活性誘導体を提供し、
ここで、
Ｒ1は水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＳＲ6、ＮＲ7Ｓ(Ｏ)(Ｏ)Ｒ'、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
Ｒ'とＲ"は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はアリールから選択され、ここで該アルキル又はアリールは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
nは０〜２である。
好適な実施態様において式（IVa）と式（IVb）の変形型は以下の意味を有する：
Ｒ1はＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、又はＳＲ6から選択され;
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
Ｒ7とＲ8はこれらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができ、好ましくは該環はモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；あるいは
Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することができる。
上記したようにＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ'とＲ"は任意に置換される。この場合これらは、上記したように独立して置換される。
式（I）の化合物は特に、以下よりなる群から選択されるものを含む：
５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、
［４−(５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミン、
５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン、
５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−［４−(５−メチルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−アミン、及び
(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−［４−(５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−アミン。
使用される用語は独立して以下に記載する意味を有する：
芳香族基中の「置換可能な環炭素原子」は水素原子に結合した環炭素である。水素は、適切な置換基で任意に置換することができる。すなわち用語「置換可能な環炭素原子」は、２つの芳香環が縮合して共有されている環炭素原子を含まない。さらに「置換可能な環原子」は、これらがすでに水素以外の成分に結合していることを構造が示している時は、環炭素原子を含まない。すなわち構造式（II）のＲ2に結合した炭素原子は、本発明で使用されるこの用語の意味内で「置換可能な環原子」ではない。
「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する１価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。類推により「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する１価アルキル基を意味し、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基、及びヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル、及びドデカノイル基を含み、「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」は１〜１０個の炭素原子を有する１価アルキル基を意味し、「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は１〜８個の炭素原子を有する１価アルキル基を意味し、そして「Ｃ1〜Ｃ5アルキル」は１〜５個の炭素原子を有する１価アルキル基を意味する。
「ヘテロアルキル」は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルを意味し、ここで少なくとも１つの炭素は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子により置換され、２−メトキシエチルを含む。
「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。アリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル置換基を有するアリール基を意味し、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む。
「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、ベンジルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ環式芳香族、又は二環式もしくは三環式縮合環ヘテロ環式芳香族基を意味する。ヘテロ環式芳香族基の具体的な例には、任意に置換されるピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［1，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチルジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、1，２，３，４−テトラヒドロキノリル、1，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルを含む。
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１又は２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などがある。
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好適なアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などがある。
「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、単一の環（例えばシクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環基を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどがある。
「ヘテロシクロアルキル」は、最大３個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素又はメチルとして定義される）よりなる群から選択されるヘテロ原子により置換された、上記定義のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランなどがある。
「アシル」は、基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここでＲは、「Ｃ1〜Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル」を含む。「アシルオキシ」は、基−ＯＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここでＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、「ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル」を含む。
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」を含む。好適なアルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどがある。
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、又はアリール又はヘテロアリール、又は「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」を含み、例えばＮ−フェニルホルムアミドを含む。
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ'を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ'は独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、「ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル"である。
「アミノ」は、基−ＮＲＲ'を意味し、ここで各ＲとＲ'は独立して、水素又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、かつＲとＲ'は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を任意に生成する。
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ'を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ'は独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルキニル、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル」を含む。
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ'を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ'は独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル」、「アリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル」を含む。
「スルホニルオキシ」は基−ＯＳＯ2−Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば、−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を意味し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「スルフィニル」は、基「−Ｓ(Ｏ)−Ｒ」を意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、ハロゲンで任意に置換された「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、例えば−Ｓ−ＣＦ3基、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」、又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロシクロアルキル"などを含む。
好適なスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどがある。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
「シアノ」はＣ≡Ｎを意味する。
本発明の化合物又はそのプロドラッグの互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体が存在する場合、例えばケト及びエノール型の個々の形は別々にかつ任意の比の混合物が一緒に特許請求される。立体異性体、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、コンフォマーなどについて、同じことが適用される。互変異性体には、特に限定されないが、以下の構造がある：
Figure 0005525812
Figure 0005525812
Figure 0005525812
本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内にある。
ある実施態様においてＭＥＫインヒビター（特に引用された任意のＭＥＫインヒビター）は、１００μＭ未満の濃度でＭＥＫ１の活性を阻害する。別の実施態様においてＭＥＫインヒビターは、１０μＭ未満の濃度でＭＥＫ１の活性を阻害する。別の実施態様においてＭＥＫインヒビターは、１μＭ未満の濃度でＭＥＫ１の活性を阻害する。別の実施態様においてＭＥＫインヒビターは、０．１μＭ未満の濃度でＭＥＫ１の活性を阻害する。
第２の態様で本発明は、式（Ia）の化合物又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、過剰増殖性疾患に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物を治療する方法に関する。
過剰増殖性疾患は、特に限定されないが、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦人科癌、もしくは甲状腺癌のような癌を含む癌性疾患、又は皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、もしくは前立腺（例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ））のような非癌性過剰増殖性疾患でもよい。
ある実施態様において過剰増殖性疾患は、ＭＥＫの過剰活性、並びに哺乳動物のＭＥＫが引き起こす疾患、又は異常な細胞増殖により仲介される疾患（例えば癌または炎症）に関連する。
「ＭＥＫの過剰活性」に関連する疾患は、式（Ｉ）の任意の化合物を使用して治療できる疾患であり、疾患の原因に無関係にＭＥＫのアップレギュレーション及び／又は活性を低下させる必要のあるすべての疾患を包含する。
「医薬として許容される塩又は複合体」は、以下で特定される式（Ｉ）の化合物の塩又は複合体を意味する。かかる塩の例には、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物と、有機もしくは無機塩基、例えばアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）よりなる群から選択されるような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩との反応、又は有機１級、２級、もしくは３級アルキルアミンとの反応により形成される塩基付加塩がある。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから得られるアミン塩は、本発明の範囲内であることが企図される。また、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸）と形成される塩、並びに塩基性アミノ酸（例えばリジン又はアルギニン）と形成される塩も包含される。
「医薬活性誘導体」は、受容者に投与すると、本明細書に開示の活性を直接または間接に与えることができる化合物を意味する。用語「間接に」はまた、内因性酵素又は代謝により薬物の活性型に変換されるプロドラッグを包含する。該プロドラッグは、活性薬物化合物自体と化学的マスキング基とを含む。例えば、アルコール誘導体の化学的マスキング基は、カルボン酸エステル（例えば酢酸エステル、リジンエステル）又はリン酸エステル（例えばリン酸モノエステル）から選択し得る。
好適な実施態様において本発明は、式（II）、（IIIa）、又は（IIIb）の化合物又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、過剰増殖性疾患に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物を治療する方法に関する。ある実施態様において該過剰増殖性疾患は癌である。
本発明はまた、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子インヒビター、細胞サイクルインヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管形成インヒビター、及び抗アンドロゲンよりなる群から選択される抗腫瘍剤と組合せて、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。組合せから選択できる抗腫瘍剤は当該分野で公知である。好適な実施態様において、上記抗腫瘍剤と組合せて、式（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物が投与される。
第３の態様において本発明は、式（Ｉ）のＭＥＫインヒビター、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の、医薬としての使用に関する。
好適な実施態様において本発明は、式（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の、医薬としての使用に関する。ある実施態様において本発明は、以下よりなる群から選択される化合物の医薬としての使用に関する：
５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、
［４−(５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミン、
５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン、
５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−［４−(５−メチルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−アミン、及び
(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−［４−(５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−アミン。
本発明は、実施例に開示される化合物のすべてに関する。
第４の態様において本発明は、過剰増殖性疾患の治療用医薬の調製のための式（Ｉ）のＭＥＫインヒビター、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の使用に関する。ある実施態様において該使用は、癌の治療用医薬の調製に関する。
好適な実施態様において本発明は、過剰増殖性疾患の治療用医薬の調製のための式（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の使用に関する。ある実施態様において該使用は、癌の治療用医薬の調製に関する。
第５の態様において本発明は、過剰増殖性疾患の治療のための式（Ｉ）のＭＥＫインヒビター、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の使用に関する。ある実施態様において該使用は、癌の治療に関する。
好適な実施態様において本発明は、過剰増殖性疾患の治療のための式（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体の使用に関する。ある実施態様において該使用は、癌の治療用医薬の調製に関する。
さらに第６の態様において本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体を、医薬として許容される担体とともに含む医薬組成物に関する。
好適な実施態様において本発明は、活性成分として式（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物、又はその医薬として許容される塩もしくは医薬活性誘導体を、医薬として許容される担体とともに含む医薬組成物に関する。
「医薬組成物」は、１つ又はそれ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ又はそれ以上の不活性成分、並びに成分の任意の２つまたはそれ以上の組合せ、複合、又は凝集から、又は成分の１つ又はそれ以上の解離から、又は成分の１つ又はそれ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接に得られる任意の生成物を意味する。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することにより作成される任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物はさらに、本発明の１つ又はそれ以上の化合物、又はプロドラッグ、又は他のＭＥＫインヒビターのような１つ又はそれ以上の他の化合物を活性成分として含んでよい。
組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼内（眼から）、肺（鼻内又は口内吸入）、又は鼻内投与に適した組成物を含むが、ある特定の症例で最も適した経路は、治療される症状の重症度と活性成分の性質に依存するであろう。これらは単位投与剤型で提示することが便利であり、薬剤学の分野で公知の任意の方法により調製される。
実際には式（Ｉ）の化合物は活性成分として、通常の薬剤調合法に従って薬剤担体と組合せることができる。担体は、投与［例えば経口又は非経口（静脈内を含む）］に好ましい調製物の形に依存する広範囲の型を取ることができる。経口剤形組成物の調製において、通常の薬剤媒体、例えば経口液体調製物（例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び液剤）の場合には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；あるいは経口固体調製物（例えば、粉末、硬カプセル及び軟カプセル、及び錠剤）の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロースのような担体、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、液体調製物より固形経口調製物が好ましい。
その投与の容易さから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤型であり、この場合、明らかに固体薬剤担体が使用される。所望であれば錠剤は標準的水性又は非水性法で被覆してもよい。かかる組成物や調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物（式（Ｉ）、（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物）の割合はもちろん変化してもよく、便利には単位重量の約２パーセント〜約６０パーセントでである。かかる治療的に有効な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物はまた、鼻内に例えば液滴又は噴霧液として投与することができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及びショ糖、乳糖、又はサッカリンのような甘味剤を含有してもよい。単位投与剤型がカプセルである時、これは上記のタイプ以外に、脂肪油のような液体担体を含有してもよい。
コーティングとして又は投与単位の物理的形を修飾するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば錠剤はシェラック、糖、又はこれらの両方により被覆してもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分以外に、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、サクランボやオレンジ色風味としての染料や香味剤を含有してもよい。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物はまた非経口に投与してもよい。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のこれらの混合物中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有する。
注射用途に適した剤形には、無菌水溶液又は分散物、及び無菌注射水溶液又は分散物の即時調製用の無菌粉末がある。すべての場合に剤形は無菌でなければならず、シリンジ操作性が容易である程度に流体でなければならない。これは製造と保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用に抵抗して保存できなければならない。担体は、溶媒又は例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、及び植物油を含有する分散媒体でもよい。
哺乳動物特にヒトに本発明の化合物の有効用量を与えるために、任意の適切な投与経路が使用される。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻内などが使用される。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル剤などがある。好ましくは本発明の化合物は経口投与される。
使用される活性成分の有効用量は、具体的な使用される化合物、投与モード、治療される症状、及び治療される症状の重症度により変動してもよい。かかる用量は、当業者が容易に決定することができる。
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物が適用される癌又は他の過剰増殖性疾患を治療する時、本発明の化合物が１日用量が動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムで、好ましくは１日１回で、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出性型で投与される時、一般的に満足できる結果が得られる。ほとんどの大きな哺乳動物については、１日の総用量は約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総用量は一般に約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるために調整される。
さらに第７の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法を提供する。
好適な実施態様において本発明は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IVa）、又は（IVb）の化合物を調製する方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームと実施例の方法に従って適切な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示される。さらに当該分野の通常の技術とともに本明細書に記載の方法を使用して、本明細書で特許請求される本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし実施例で例示される化合物は、本発明で企図される種類のみを構成するものと理解してはならない。さらに実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製のための詳細を例示する。これらの化合物を調製するために以下の調製法の条件や方法の既知の変法を使用できることを、当業者は容易に理解できるであろう。本発明の化合物は一般に、その医薬として許容される塩の形（例えば上記したもの）で単離される。単離された塩に対応するアミン不含塩基を、適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウム水溶液）で中和し、放出されたアミン不含塩基を有機溶媒中に抽出し、次に溶媒を留去することにより生成することができる。こうして単離されたアミン不含塩基はさらに、有機溶媒中に溶解させ、次に適切な酸を添加し、次に溶媒を留去、沈降、又は結晶化することにより、別の医薬として許容される塩に変換することができる。
式（Ia）の化合物の調製は以下のスキームに示される。スキームで特に明記しない場合は、変数は上記したものと同じ意味を有する。
Figure 0005525812
 スキーム１
スキーム１は、本発明の化合物例の群の合成を例示する。第１の工程でアニリン（２）は、不活性溶媒好ましくはＴＨＦ中で塩基（特に限定されないが好ましくはＬｉＨＭＤＳ）を添加することにより、３−フルオロイソニコチン酸（１）と反応させられる。工程２において３−アニリノイソニコチン酸（３）は、カプリング剤（例えばＰｙＢＯＰ、ＣＤＩなど）及び単純アルコール（例えばメタノール）を使用することにより、単純なエステル、例えばメチルエステル（４）に変換される。得られるエステルは、アルコール溶媒中で対応するヒドラジンと加熱することにより、容易にヒドラジド（５）に変換される。これらのヒドラジドは、スキーム１に示すように、多様なヘテロ環の形成のための主要な中間体として機能する。例えば１，１−ジ−１Ｈ−１−イル−メチレンアミンによる処理は、スキーム１の化合物６のような［１，３，４］オキサジアゾール−２−アミンを与える。これらの化合物は、ＫＯＨのアルコール溶液中で加熱することにより５−アルコキシ−［１，２，４］トリアゾール（７）に再編成され、これは次に酸で加水分解されて対応するトリアゾロン（８）にすることができる。ヒドラジド（５）はまた、３−クロロ−２−オキソプロピオン酸酢酸塩と反応し、次に環化されて［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキシレート誘導体（９）にすることができ、これは次に塩化リチウムもしくはナトリウム又は他の同様の試薬を用いて処理することにより脱炭酸化されて、非置換オキサジアゾール（１０）にすることができる。５を２−アミノ−チオアセトイミド酸エステルを用いてカプリング／環化すると、［１，２，４］トリアゾール−３−アミン（１１）が得られる。トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルの存在下で酸を用いて５を縮合させると、２−アルキル−［１，３，４］オキサジアゾール（１２）が得られる。カルボニルジイミダゾールを用いて５を縮合させると［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１３）が得られる。後者は、アミンで開環して１４のような類似体にすることができ、これは次に環化させてＮ−置換［１，３，４］オキサジアゾール−２−アミン（１５）にすることができる。５とイソチオシアネートとの反応は１６のような類似体を与え、これは置換［１，３，４］チアゾジアゾール−３−アミン（１７）、又は［１，３，４］オキサジアゾール−２−アミン（１８）、又は［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１９）に環化することができる。塩基性条件下で５を二硫化炭素と縮合させると、［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン（２０）が得られ、これはＳ−アルキル化して化合物２１にすることができ、これは次に種々の求核性物質と反応して、２２のような２−置換［１，３，４］オキサジアゾール類似体を与えることができる。
Figure 0005525812
 スキーム２
スキーム２は、ヒドラジド５の代わりに中間体の酸３から生じる種々のヘテロ環系を有する例化合物の一般的合成を例示する。酸３は、ヒドロキシルアミノ−イミノ−アセテートと結合して、最終的に１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エステル（２３）に環化することができ、これは対応するヒドロキシルメチル誘導体（２４）に還元することができる。最後に、２３と２４を生成した反応と同様に、中間体３はヒドラジン−イミノ−アセテートと反応して１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（２５）を生成することができ、水素化ホウ素還元後に対応するアルコール（２６）が生成される。
Figure 0005525812
 スキーム３
スキーム３は、ピリジンコアの５位に置換、特にフェニル置換を有する例の合成を例示する。３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（２７）をまずリチウム処理し、次にＣＯ2で処理してイソニコチン酸（２８）を生成し、これを次に種々のアニリンと反応させて、２９のようなビアリール系を得る。酸官能基をまず単純なエステル（３０）として保護し、次にSuzuki又は他のパラジウム触媒カプリング条件下で反応させて、種々の５置換類似体（構造３１で記載されるものを含む）を得る。ハロゲン化（例えば酸性条件下でＮＩＳでヨード化）すると、構造３２の化合物が得られ、これを脱保護して遊離酸（３３）が得られる。これらの酸は典型的なカプリング試薬（例えばＣＤＩなど）で活性化してヒドラジン又はアミンと反応させて、それぞれヒドラジド（３４）又はアミド（３６）を得る。次に前者は環化されて、スキーム１に記載のものと類似の系（構造３５のようなアミノオキサジアゾールを含む）になる。アミド３６は典型的にはまず脱水して対応するニトリル（３７）にすることができ、これは種々のヘテロ環化合物の構築の有用な中間体である。スキーム３に示す例は、ジアゾメタンとの反応によるニトリル３７のトリアゾール３８と３９への変換である。
Figure 0005525812
 スキーム４
スキーム４は、種々のタイプのＷ置換基を有する追加の例の一般的合成を例示する。このスキームでは、種々の４−ヨード−アニリン（４３）が対応する４−トリメチルシリル誘導体（４４）に変換され、これは次にパラジウム触媒条件下で種々の４−クロロ−ピリジンと結合されて、主要な（４−クロロ−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミン（４５）を生成する。これらの中間体はSuzuki又は他のパラジウム触媒カプリング条件下で官能基化されて、４−ピリジル位置（４６）に多種類のＷ基が導入される。これらの化合物は典型的には、トリメチルシリル基の置換によりそのハロゲン化類似体（４７）（例えばヨードなど）に変換される。あるいは４５の４−クロロピリジル基は、密封試験管でＰｄ（ＰＰｈ3）4とＺｎ（ＣＮ）2の存在下で加熱することにより、４−シアノピリジル基に変換することができる。このシアノ中間体（４８）は、４−ピリジル位にいくつかのヘテロ環系を有する種々の化合物、例えばテトラゾール（５０）、トリアゾール（５１、５２）などがアクセスすることを可能にする。
適切なアニリン、ピリジン、及び他の誘導体、試薬、及び出発物質は、Alpha Aesar, Ward Hill, MA, USA、Sigma-Aldrich Milwakee, Wl, USA、又はAcros Organics, Morris Plains, NJ, USA、から市販されているか、又は"March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure",第５版（John Wiley & Sons）に記載されている方法によりルーチンに調製することができる。
特に明記しない場合はすべての非水性反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で市販の無水溶媒を用いて行った。化合物は典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してMerckシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して精製した。ある場合には精製のために逆相分取ＨＰＬＣを使用した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Joel ECP-400（1Ｈ−ＮＭＲ用に４００ＭＨｚ）で、典型的にはｄ6−ジメチルスルホキシド又はｄ4−メタノールを溶媒として使用して記録した。化学シフトはトリメチルシランに対するｐｐｍで報告される。
以下の２つの方法を使用して分析ＬＣ／ＭＳを行った。
方法Ａ：Discovery（登録商標）C18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを４００μｌ／分の流速で使用した、試料ループ５μｌ、移動相（Ａ）０．１％蟻酸を有する水、移動相（Ｂ）０．１％蟻酸を有するメタノール、保持時間は分で示す。方法の詳細：（Ｉ）２５４と２８０ｎｍでのＵＶ検出を有するＥＳＩ＋モードで、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315B（Agilent）とFinnigan LCQ Duo MS検出器を有するQuaternary Pump G 1311A (Agilent)に流す、勾配１５〜９５％（Ｂ）で３．２分の線形勾配、（II）９５％（Ｂ）で１．４分保持、（III）０．１分の線形勾配で９５〜１５％（Ｂ）に低下、（IV）１５％（Ｂ）で２．３分保持。
方法Ｂ：Waters Symmetry（登録商標）C18、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラムを１ｍｌ／分の流速、試料ループ１０μｌ、移動相（Ａ）０．０５％ ＴＦＡを有する水、移動相（Ｂ）０．０５％ ＴＦＡを有するＡＣＮ、保持時間は分で示す。方法の詳細：（Ｉ）２５４と２８０ｎｍでのＵＶ検出を有するＥＳＩ＋モードで、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315B（Agilent）とApplied Biosystems API3000 MS検出器を有するBinary Pump G 1312A (Agilent)に流す、勾配２０〜８５％（Ｂ）で１０分の線形勾配、（II）８５％（Ｂ）で１分保持、（III）０．２分の線形勾配で２０〜８５％（Ｂ）に低下、（IV）２０％（Ｂ）で３．８分保持。
略語
記載
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量スペクトル測定
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＮＴ 試験せず
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｅｒｔ 三級ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
文献
Crews et al., Science 1992, 258, 478-80
Reddy et al., Cancer Metastasis Rev. 2003, 22, 395-403
Chang et al., Leukemia 2003, 17,1263-93,
Lee et al., Exp. Mol. Med. 2006, 38, 27-35
WO 00/42029
WO 04/056789
WO 05/051301
WO 05/000818
以下に示す例は、本発明の具体例を例示するものであり、決して本明細書の範囲又は請求項を限定するものではない。このセクションで使用される例と中間体の番号付けは、スキーム１〜４で使用した番号とは無関係である。
中間体１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸
Figure 0005525812
無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の４−ヨード−２−フルオロアニリン（２０．０ｇ、８４．３８ミリモル）の混合物を不活性雰囲気下で−６５℃に冷却し、次に１．０Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを（２５５ｍｌ、２５５ミリモル）を、内部温度を−５５℃に維持する速度でゆっくり加えた。最後の添加後、濃いスラリーを３０分攪拌し、次に３−フルオロ−イソニコチン酸（８．０ｇ、５６．６９ミリモル）で処理した。混合物を室温で４日間攪拌し、次に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）に注いだ。層が分離し、再度水酸化ナトリウム水溶液（２×１０００ｍｌ）で有機物を抽出した。一まとめにした水性画分のｐＨを濃塩酸で２に調整し、これにより固体が沈殿した。この物質をろ過し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、高真空下で４０℃で１８時間乾燥して、３（１９．０５ｇ、５３．１９ミリモル、９４％）を黄色固体として得た。MS ［359 (M+1)］. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.3565 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.5509 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.7521 (m, 2H), 8.1175 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.4472 (s, 1H), 9.2184 (s, 1H)。
中間体２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 0005525812
無水ジメチルスルホキシド（１２０ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（１２．０ｇ、３３．５１ミリモル）とＣＤＩ（７．０ｇ、４３．１７ミリモル）の懸濁液を室温で１６時間攪拌し、次にメタノール（１５．０ｇ、４６８．１５ミリモル）をゆっくり加えた。濃黄色の溶液を室温で２時間攪拌し、次にゆっくり水（９００ｍｌ）の中に注いだ。生じた沈降物をろ過し、ケーキを水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、高真空下で４０℃で１６時間乾燥して、２（１２．１１ｇ、３２．５４ミリモル、９７％）をサーモン色の固体として得た。1H-NMR: δ 3.88 (s, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.88 (br s, 1H)。
中間体３：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド
Figure 0005525812
イソプロパノール（２００ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（１１．５０ｇ、３０．９０ミリモル）の懸濁液をヒドラジン水和物（６ｍｌ）で処理し、混合物を加熱し１７時間静かに還流させた。生じた沈降物をろ過し、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、高真空下で１４時間乾燥して、３（９．４６ｇ、２５．４２ミリモル、８２％）を黄色結晶性固体として得た。1H-NMR: δ 4.65 (br s, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.68 (dd, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.34 (br s, 1H); 10.22 (br s, 1H)。
実施例１：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
Figure 0005525812
ＴＥＡ（６０μｌ、０．４３ミリモル）を含有するＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１５２ｍｇ、０．４１ミリモル）の懸濁液に、ジイミダゾール−１−イルメタノン（９５ｍｇ、０．５７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴまで加温し、５時間攪拌し、追加のＴＥＡ（４０μｌ）とＣＤＩ（５０ｍｇ）を加え、次に反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。沈降物をろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。収率：黄色の固体１２３ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．５０分；３９９（Ｍ＋１）］。
実施例２：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に、１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−メチレンアミン（８６４ｍｇ、５．３６ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。水（６０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。固体が沈殿した。固体をろ過し、水と冷メタノールで洗浄した。収率：白色の固体１．０ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［４．６６分；３９８（Ｍ＋１）］。
１，１−ジ−１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチレンアミンの合成
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の１Ｈ−イミダゾール（３．５２ｇ、５１．６ミリモル）の溶液に、臭化シアンを加えた（１．８２ｇ、１７．２ミリモル）。反応混合物を４０℃で３０分攪拌した。約３０ｍｌを残して溶媒の一部を留去し、次に０℃で１時間冷却して、白色の沈降物を得て、これをろ過して予測生成物３．３ｇを得た。
実施例３：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン
Figure 0005525812
メタノール（１５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（７４４ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、ジチオメタン（０．２２ｍｌ、４．６６ミリモル）を加え、次に水酸化カリウム（２．５１ｍｌ、２．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で７時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、食塩水（１５ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）にかけ、生成物２１０ｍｇを採取した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．７１分；４１５（Ｍ＋１）］。
実施例４：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
Figure 0005525812
［４−（５−エトキシ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（８０ｍｇ）に濃塩酸（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌し、冷却し、ろ過し、固体を水とメタノールで洗浄した。収率：白色の固体３０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．２３分；３９８（Ｍ＋１）］。
実施例５：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（５−メチルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
エタノール（１０ｍｌ）中の５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン（６００ｍｇ、１．４５ミリモル）、ヨードメタン（２１６ｍｇ、１．５２ミリモル）、及び１当量のＮａＯＨ（１．４５ｍｌ）の反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、これを食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）にかけた。収率：２４５ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．７２分；４２６（Ｍ＋１）］。
実施例６：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
ジオキサン（５ｍｌ）中の（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（５−メチルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、モルホリン（１０１ｍｇ、１．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をプレッププレートで精製し（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１ ５％ＴＥＡ）、生成物２４ｍｇを採取した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．２０分；４６８（Ｍ＋１）］。
実施例７：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＡ（２ｍｌ）中のヒドラジンカルボチオン酸Ｎ−メチルアミドのＮ’−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（３５３ｍｇ、１．３５ミリモル）、トリクロロ−アセトニトリル（９７ｍｇ、０．６７ミリモル）、及びＤＩＥＰＡ（０．１７ｍｌ、１．０１ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌し、次にろ過し、揮発性物質を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、８ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．０３分；４２８（Ｍ＋１）］。
実施例８：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
Figure 0005525812
ヒドラジンカルボチオン酸Ｎ−メチルアミドのＮ’−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）に加え、１時間還流した。１Ｈ塩酸でｐＨを７に調整した。中和すると白色の固体が沈殿した。ろ過して混合物から所望の生成物（４０ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．６９分；４２８（Ｍ＋１）］。
実施例９：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾリジン−３−チオン
Figure 0005525812
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸 Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオ尿素−ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）に加え、１時間還流した。１Ｈ塩酸でｐＨを７に調整した。中和すると白色の固体が沈殿した。ろ過して混合物から所望の生成物（４５ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．１３分；５２７（Ｍ＋１）］。
実施例１０：（４−｛５−［（（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ホルムアミド酸ヒドラジド（１８９ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（３７５ｍｇ、１．４３ミリモル）、トリクロロ−アセトニトリル（１０４ｍｇ、０．７２ミリモル）、及びＤＩＥＰＡ（０．１９ｍｌ、１．４３ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。ろ過後、溶液を直接分取ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（１３０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．２５分；５１２（Ｍ＋１）］。
実施例１１：３−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005525812
（４−｛５−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．２ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を留去後、残渣を採取し、メタノールに溶解した。メタノール溶液から生成物を結晶化させ、ろ過した（６３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［６．６１分；４７２（Ｍ＋１）］。
実施例１２：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオ尿素ヒドラジド（２００ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（３８５ｍｇ、１．４７ミリモル）、トリクロロ−アセトニトリル（１０６ｍｇ、０．７３ミリモル）、及びＤＩＥＰＡ（０．１９ｍｌ、０．７６ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌し、次にろ過し、溶液を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して５１ｍｇの純粋な生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［６．０６分；５２７（Ｍ＋１）］。
実施例１３：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
アセトニトリル中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）、酢酸（３２ｍｇ、０．５４ミリモル）、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（８４５ｍｇ、３．２２ミリモル）、トリクロロ−アセトニトリル（１５５ｍｇ、１．０７ミリモル）、及びＤＩＥＰＡ（０．２３ｍｌ、１．３４ミリモル）の混合物を、密封試験管中で１００℃で６時間攪拌した。次に混合物をろ過し、ろ液を直接分取ＨＰＬＣにかけて、５５ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［６．６３分；３９７（Ｍ＋１）］。
実施例１４：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２，４−ジブロモ−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（２，４−ジブロモ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１６７ｍｇ、１．０４ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。固体が沈殿し、これをろ過し、メタノールで洗浄して所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．２３分；４１２（Ｍ＋１）］。
実施例１５：Ｎ−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサゾール−２−イル｝−オキサルアミド酸エチルエステル
Figure 0005525812
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（４７０ｍｇ、１．１８ミリモル、１．００当量）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（０．７２ｍｌ；４．１４ミリモル；３．５当量）を加え、次にクロロ（オキソ）酢酸エチル（０．２ｍｌ；１．７８ミリモル、１．５０当量）を０℃でアルゴン下で滴下して加えた。一晩攪拌しながら、反応混合物を室温まで加温した。次に混合物をＤＭＣ（５ｍｌ）で希釈し、まず５％重炭酸ナトリウム水溶液、次に食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して残渣を得て、これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ ５０：１を溶離液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、２２０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．４１分；４９８（Ｍ＋１）］。
実施例１６：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（５−メチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（４００ｍｇ、０．９３ミリモル、１当量）の溶液に、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（１．２２ｇ；４．６６ミリモル；５当量）、トリクロロ−アセトニトリル（２６９ｍｇ；１．８６ミリモル；２当量）、及びＤＩＥＰＡ（０．４９ｍｌ；２．８ミリモル；３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。混合物をろ過し、溶液を分取ＨＰＬＣにかけて生成物（９８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．０３分；４１２（Ｍ＋１）］。
実施例１７：（３−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ウレイド）−酢酸エチルエステル
Figure 0005525812
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（０．２００ｇ、０．５０４ミリモル）の懸濁液を、イソシアネート酢酸エチル（０．０７７ｇ、０．５９６ミリモル）で処理した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。さらに酢酸イソシアネート（０．０８３ｇ、０．６４３ミリモル）を加え、混合物をさらに７２時間攪拌した。この物質をジエチルエーテル（２ｍｌ）で希釈し、ろ過し、高真空下で２時間乾燥して、黄色の固体生成物（０．１４４ｇ、０．２７４ミリモル、５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．５３分；５２７（Ｍ＋１）］。
実施例１８：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（３００ｍｇ；０．８１ミリモル；１当量）の溶液に、１−（２−イソチオシアネート−エチル）−ピペリジン（１９２ｍｇ；１．１３ミリモル；１．４当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。黄色の固体が沈殿し、これをろ過して中間体が得られ、これをエタノール（５ｍｌ）に懸濁した。ヨードメタン（１４８ｍｇ；１．０５ミリモル；１．３当量）を反応混合物に加え、ＲＴで一晩攪拌し、次に８０℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。混合物をろ過して黄色の固体生成物４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［３．８９分；５０９（Ｍ＋１）］。
実施例１９：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−｛４−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（５００ｍｇ；１．３４ミリモル；１当量）の溶液に、４−（３−イソチオシアネート−プロピル）−モルホリン（３００ｍｇ；１．６２ミリモル；１．２当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。黄色の固体が沈殿し、これをろ過して中間体が得られ、これをエタノール（５ｍｌ）に懸濁した。次にヨードメタン（１９０ｍｇ；１．３４ミリモル；１．０当量）を反応混合物に加え、ＲＴで一晩攪拌した。これを次に８０℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。混合物をろ過して黄色の固体生成物（１２８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［３．７３分；５２５（Ｍ＋１）］。
実施例２０：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−｛４−［５−（３−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（５００ｍｇ；１．３４ミリモル；１当量）の溶液に、４−（３−イソチオシアネート−エチル）−モルホリン（２５５ｍｇ；１．６１ミリモル；１．２当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。黄色の固体が沈殿し、これをろ過して中間体が得られ、これをエタノール（５ｍｌ）に懸濁した。次にヨードメタン（１９０ｍｇ；１．３４ミリモル；１．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。これを次に８０℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。ろ過して黄色の固体生成物（１５３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［０．４１分；５１１（Ｍ＋１）］。
実施例２１：Ｎ−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アセトアミド
Figure 0005525812
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ；０．６７ミリモル；１当量）の溶液に、アセチルイソチオシアネート（８０ｍｇ；０．８ミリモル；１．２当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。黄色の固体が沈殿し、これをろ過して中間体が得られ、これをエタノール（５ｍｌ）に懸濁した。次にヨードメタン（９５ｍｇ；０．６７ミリモル；１．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。これを次に８０℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。ろ過して黄色の固体生成物（８９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．３０分；４４０（Ｍ＋１）］。
実施例２２：Ｎ−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−アミン
Figure 0005525812
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジド（１３０ｍｇ、０．２７ミリモル）をＤＭＡ（２ｍｌ）に溶解し、次にＰＳ−トリフェニル−ホスファン（４２０ｍｇ、１．６ミリモル、６当量）、トリクロロ−アセトニトリル（７７ｍｇ、０．５３ミリモル、２当量）、及びＤＩＥＰＡ（０．１９ｍｌ、１．０７ミリモル、４当量）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、次にろ過した。ろ液を直接分取ＨＰＬＣにかけて３２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［３．６３分；４６７（Ｍ＋１）］。
実施例２３：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−｛４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ヒドラジド（１３８ｍｇ、０．２７ミリモル）をＤＭＡ（２ｍｌ）に溶解し、次にＰＳ−トリフェニル−ホスファン（４２４ｍｇ、１．６ミリモル、６当量）、トリクロロ−アセトニトリル（７８ｍｇ、０．５４ミリモル、２当量）、及びＤＩＥＰＡ（０．１９ｍｌ、１．０８ミリモル、４当量）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、次にろ過した。ろ液を直接分取ＨＰＬＣにかけて２６ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［４．２０分；４９５（Ｍ＋１）］。
実施例２４：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（２−クロロ−４−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１２４ｍｇ、０．７７ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。生成物をろ過して単離した（１３５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．２２分；４１４（Ｍ＋１）］。
実施例２５：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．５４ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１７５ｍｇ、１．０９ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。生成物をろ過して単離した（８９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［０．５２分；３０２（Ｍ＋１）］。
実施例２６：｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
Figure 0005525812
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（５００ｍｇ；１．３４ミリモル；１当量）の溶液に、イソチオシアネートエチルエステル（２．０ｇ；５．３７ミリモル；１．１当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。黄色の固体が沈殿し、これをろ過し、エタノール（２０ｍｌ）に懸濁した。ヨードメタン（０．３５ｍｇ；５．６４ミリモル；１．０５当量）を加え、反応混合物をまずＲＴで一晩攪拌し、次に２時間攪拌しながら８０℃に加熱した。混合物から生成物をろ過して（１．１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．３３分；４７０（Ｍ＋１）］。
実施例２７：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−１−オキシ−イソニコチン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１２４ｍｇ、０．７８ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。生成物をろ過して単離した（８０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［４．６８分；４１４（Ｍ＋１）］。
実施例２８：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−エチニル−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−エチニル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１２４ｍｇ、０．３１ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１０１ｍｇ、０．６３ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。生成した固体をろ過して単離し、メタノールで洗浄して生成物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．１５分；４２２（Ｍ＋１）］。
実施例２９：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（２００ｍｇ、０．５４ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１７５ｍｇ、１．０９ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。生成した固体をろ過して単離し、メタノールで洗浄して生成物１（４５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［４．９０分；３９４（Ｍ＋１）］。
実施例３０：［４−（５−エトキシ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
エタノール（１０ｍｌ）中の［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ （２１２ｍｇ、３．７８ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流した。次に酢酸を加えてｐＨを５にした。揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ 炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除去後、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）にかけて、所望の生成物（４５ｍｇ）を得た［５．０８分；３９４（Ｍ＋１）］。
実施例３１：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005525812
ピリジン（１０ｍｌ）中のアミノ｛［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−ヒドラゾノ｝−酢酸エチルエステル（１．６ｇ、３．４ミリモル）を１４０℃で３時間攪拌した。冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）にかけた。最終生成物１．０２ｇを採取した［５．２３分、４５４（Ｍ＋１）］。
実施例３２：｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メタノール
Figure 0005525812
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のアミノ５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル、１当量）の溶液に、ＬｉＢＨ4（１０．８ｍｇ、０．５ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（４１ｍｇ）を得た［５．５７分、４５４（Ｍ＋１）］。
実施例３３：［４−（５−アミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
密封試験管中のピリジン（２ｍｌ）中の３−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル、１当量）とＣ−メチルスルファニル−メタンジアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．４７ｍｌ、１．４５当量）の反応混合物を、攪拌しながら４時間１４０℃に加熱した。冷却後、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、一まとめにした有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過と溶媒除去後、起こりの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）にかけて、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た［４．２６分；３９３（Ｍ＋１）］。
実施例３４：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（２００ｍｇ、０．６２ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１９８ｍｇ、１．２３ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌した。次にこれを水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、メタノールで洗浄して所望の生成物（１９５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［０．６２分；３５１（Ｍ＋１）］。
実施例３５：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（２００ｍｇ、０．５９ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１８８ｍｇ、１．１７ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。沈殿した固体をろ過し、メタノールで洗浄して所望の生成物（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［４．７７分；３６７（Ｍ＋１）］。
実施例３６：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005525812
ＤＭＦ中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（１０００ｍｇ、２．７９ミリモル、１．００当量）とジイミダゾール−１−イル−メタノン（５４３ｍｇ、３．３５ミリモル、１．２０当量）の反応混合物を、ＲＴでアルゴン下で４時間攪拌した。次にヒドロキシルアミノ−イミノ−酢酸エチルエステル（６１２ｍｇ，４．１９ミリモル、１．５当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌し、次に水で希釈した。黄色の沈殿物が生成し、これをろ過して生成物（７８５ｍｇ）を得た［５．４６分；４５５（Ｍ＋１）］。
実施例３７：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
Figure 0005525812
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）（２０ｍｌ）中の５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、３．９６ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１９ｇ，７．９３ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調整し、混合物を水で希釈した。固体が沈殿し、これをろ過して生成物（１．４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［４．３９分；３８３（Ｍ＋１）］。
実施例３８：｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−メタノール
Figure 0005525812
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７６８ｍｇ、１．６９ミリモル、１当量）の溶液に、ＬｉＢＨ4（５５ｍｇ、２．５４ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ７０：１）にかけて、純粋な生成物（４９７ｍｇ）を得た［５．０１分、４１３（Ｍ＋１）］。
実施例３９：｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005525812
ピリジン（０．５５ｇ、６．９９ミリモル、２．６６当量）を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）中の｛Ｎ’−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−ヒドラジノ｝−オキソ−酢酸エチルエステル（１．２７ｇ、２．６９ミリモル、１．０当量）の溶液に、二塩化チオニル（０．２６ｍｌ、３．５ミリモル；１．３０当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンを加え、反応混合物を１１０℃で６時間攪拌した。溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２）にかけて所望の生成物（０．５０ｇ）を得た［５．３２分；４５５（Ｍ＋１）］。
実施例４０：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−ピリジン−３−イル）−アミン
Figure 0005525812
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）（５ｍｌ）中の｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調整した。水で希釈すると、固体が沈殿した。ろ過して所望の生成物（８９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［０．４８分；３８３（Ｍ＋１）］。
実施例４１：［４−（５−アミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
密封試験管中のピリジン（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２７ミリモル、１当量）とＣ−メチルスルファニル−メタンジアミン塩酸塩（８６ｍｇ、０．３９ミリモル、１．４５当量）の反応混合物を、４時間１４０℃に加熱した。冷却後混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、一まとめにした有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し溶媒を留去後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１）にかけて、所望の生成物（４６ｍｇ）を得た［４．９９分；３９７（Ｍ＋１）］。
実施例４２：［４−（５−ジメチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
アセトニトリル中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−ホルムアミドヒドラジド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル、１当量）の溶液に、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（２３６ｍｇ、０．９ミリモル、４当量）、トリクロロ−アセトニトリル（０．０９ｍｇ、０．９ミリモル、４当量）、及びＤＩＥＰＡ（０．１６ｍｌ、０．９ミリモル、４当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。ろ過後、生じた溶液を直接分取ＨＰＬＣにかけて、所望の生成物（４５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［４．７０分；４２６（Ｍ＋１）］。
実施例４３：｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0005525812
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１．５０ｇ、４．０３ミリモル、１．０当量）の溶液に、イソシアネートエチルエステル（０．５８ｍｌ、４．４３ミリモル；１．１当量）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。黄色の固体が沈殿し、これをろ過して２．０５ｇの中間体を得た。１．０ｇ（１．９９ミリモル；１当量）のこの中間体をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、ヨードメタン（０．１３ｍｌ；２．０９ミリモル；１．０５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、ろ過し、固体を単離した。１００ｍｇ（０．１９ミリモル）のこの固体をエタノール（３ｍｌ）に懸濁し、８０℃に２時間加熱した。ろ過して所望の生成物（２０ｍｇ）を得たＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［５．０９分；４７０（Ｍ＋１）］。
実施例４４：２−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
Figure 0005525812
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．８５ミリモル、１当量）の溶液に、ＬｉＢＨ4（３７ｍｇ、１．７ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌し、次にメタノールでクエンチして、次に水を加えた。溶媒を部分的に除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。固体が沈殿し、これをろ過して所望の生成物（１９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［４．４８分、４４２（Ｍ＋１）］。
実施例４５：｛５ー［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−酢
Figure 0005525812
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）（２ｍｌ）中の｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸メチルエステル（２６２ｍｇ、０．５６ミリモル、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１２ミリモル、２当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、さらに水を加えた。混合物をエーテルで洗浄し、水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３に調整した。固体が沈殿し、ろ過して所望の生成物（１９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［４．８３分；４５６（Ｍ＋１）］。
実施例４６：２−｛５ー［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−アセトアミド
Figure 0005525812
ＤＭＦ中の｛５ー［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸（７５ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２１ミリモル、１．３当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で３時間攪拌し、次に酢酸アンモニウム（３０ｍｇ、０．４１ミリモル、２．５当量）を加えた。混合物をさらに２時間攪拌した。生じた混合物を直接分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［４．５７分；４５５（Ｍ＋１）］。
実施例４７：２−｛５ー［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0005525812
ＤＭＦ中の｛５ー［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸（７５ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２１ミリモル、１．３当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で３時間攪拌し、次にジイソプロピルエチルアミン（３５２ｍｇ、０．４１ミリモル、２．５当量）を加え、ジメチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．４１ミリモル、２．５当量）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。これをを直接分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［４．８７分；４８３（Ｍ＋１）］。
実施例４８：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２６ミリモル、１当量）の溶液に、Ｃ−（ジイミダゾール−１−イル）−メチレンアミン（１２３ｍｇ、０．７７ミリモル、３当量）を加えた。反応混合物をＲＴでアルゴン下で一晩攪拌し、次に水に注いだ。沈殿した固体をろ過し、メタノールで洗浄して所望の生成物（６５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［５．１９分；４１６（Ｍ＋１）］。
実施例４９：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（４−｛５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸 Ｎ’−（テトラヒドロ−２−イルメチル）−チオ尿素−ヒドラジド（２００ｍｇ、０．３９ミリモル、１当量）、ヨウ化メチル（０．０３ｍｌ、０．５ミリモル、１．３当量）、及びＤＩＥＰＡ（０．２ｍｌ、０．５８ミリモル、１．５当量）の反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。次にこれを２時間８５℃に加熱した。溶媒を部分的に除去すると、固体が沈殿した。これをろ過して所望の生成物（１０５ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．７２分；４８２（Ｍ＋１）］。
実施例５０：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−｛４−｛５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル｝−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−チオ尿素−ヒドラジド（２６０ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ＰＳ−トリフェニル−ホスファン（７９４ｍｇ、３．０３ミリモル）、トリクロロ−アセトニトリル（１４６ｍｇ；１．０１ミリモル）、及びＤＩＥＰＡ（０．２６ｍｌ、１．５１ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、次にろ過し、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨで洗浄して生成物（９７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）［５．３１分；４９８（Ｍ＋１）］。
実施例５１：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
Figure 0005525812
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−チオ尿素−ヒドラジド（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で処理した。密封試験管中で反応混合物を２時間１１０℃に加熱した。次に混合物を１Ｎ塩酸で中和し、ろ過し、生じた固体をメタノールで洗浄して所望の生成物（１７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［５．０１分；４９８（Ｍ＋１）］。
実施例５２：２−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005525812
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸Ｎ’−チオカルバミン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．１３ミリモル、１当量）、ヨウ化メチル（０．０９ｍｌ、１．４７ミリモル、１．３当量）、及びＤＩＥＰＡ（０．３ｍｌ、１．６９ミリモル、１．５当量）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。これを８５℃で２時間加熱した。溶媒を部分的に除去すると固体が沈殿し、これをろ過して生成物（７５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［５．２２分；４９８（Ｍ＋１）］。
実施例５３：２−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005525812
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）（０．５ｍｌ）中の２−｛５−［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．０９ミリモル、１当量）とＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１８ミリモル、２当量）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除去すると残渣が得られ、これをエーテルで洗浄して所望の生成物（４１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）［５．０４分；４７０（Ｍ＋１）］。
中間体４：２−（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）イソニコチノイル）ヒドラジンカルボチオアミド
Figure 0005525812
３−［（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）アミノ］イソニコチン酸（３６０ｍｇ；１．０１ミリモル）の溶液に、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（１９６ｍｇ；１．２ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌した。濃黄色の溶液をチオセミカルバジド（１１０ｍｇ；１．２１ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。濃縮しFlashmasterで精製して２−｛３−［（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）イソニコチノイル）ヒドラジンカルボチオアミド（３００ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３２ Ｍ＋１。
実施例５４：［４−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＦ（５．００ｍｌ）中の２−｛３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノイル｝ヒドラジンカルボチオアミド（２２０ｍｇ；０．５１ミリモル）の溶液に、樹脂結合トリフェニルホスフィン（４０１ｍｇ；１．５３ミリモル）、４臭化炭素テトラブロモメタン（５０８ｍｇ；１．５３ミリモル）、及びトリエチルアミン（１８０ｍｇ；１．５３ミリモル）を加えた。混合物を５０℃に５時間加熱した。ろ過し、Agilent 分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１０ｍｇの［４−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ；４１４Ｍ＋１。
中間体５：２−（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イソニコチノイル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド
Figure 0005525812
メタノール（１０ｍｌ）中の３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノヒドラジド（２００ｍｇ；０．５４ミリモル）の懸濁液に、（メチルイミノ）（オキソ）メタン（６１ｍｇ；１．０７ミリモル）（メチルイソシアネート）を加えた。数分後、反応混合物は均一になり、次に黄色の固体２−｛３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノイル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド（３０ｍｇ）が分離した。ろ液を濃縮すると１５８ｍｇが得られ、これも純粋であった（２０８ｍｇ、９０％）、ＭＳ ｍ／ｚ：４２９ Ｍ＋１。
実施例５５：５−［３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
Figure 0005525812
水（３ｍｌ）中の２−｛３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノイル｝−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド（１６５ｍｇ；０．３８ミリモル）の懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加えた。混合物は均一になった。反応混合物を１２０℃で３日間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより追跡した。溶媒の濃縮と繰り返し精製により、１０ｍｇの５−［３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンが得られた。質量：ＭＳ ｍ／ｚ；４１２Ｍ＋１。
実施例５６：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
Figure 0005525812
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）中の３−｛３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸エチル（１．８０ｇ；３．９６ミリモル；１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム（０．１９ｇ；７．９３ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。処理後、１．４２ｇの（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリジン−３−イル）−アミンが収率９２％で得られた。ＭＳ ｍ／ｚ；３８３＋１。
中間体６：３−ブロモ−５−フルオロ−イソニコチン酸
Figure 0005525812
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．４ｍｌ、３１．３ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、３１．３ミリモル）をゆっくり０℃で加え、１５分攪拌し、次に−７８℃に冷却した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８．４ミリモル）を固体として加え、生じた溶液を−７８℃で１０分攪拌した。ガス状二酸化炭素をカニューレを介して溶液中に３０分バブリングさせ、生じた溶液を２時間攪拌して、−７８℃から室温に加温した。ロータリーエバポレーターで反応溶液を濃縮し、２Ｍ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物（４．７５ｇ、７６％）を固体として得た。
中間体７：３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸
Figure 0005525812
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−フルオロアニリン（３．５ｍｌ、３６．４ミリモル）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５４．６ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５４．６ミリモル）を−７８℃で加えた。生じた溶液を−７８℃に１時間冷却した。３−ブロモ−５−フルオロ−イソニコチン酸（１）（４．０ｇ、１８．２ミリモル）を固体として加え、反応溶液を室温で４８時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を濃塩酸で酸性にした。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して所望の生成物（４．２ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。
中間体８：３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 0005525812
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７２ｍｌ、９／１、ｖ／ｖ）中の３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（４．２ｇ、１３．５ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（８．１ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１６．２ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸でクエンチし、次に濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（４．１ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
中間体９：３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 0005525812
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．７７ミリモル）、２−クロロフェニルボロン酸（０．１８ｇ、１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０２５ミリモル）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（０．３２ｇ、２．３ミリモル）を、ジオキサン／Ｈ2Ｏ （１．６５ｍｌ、９／１、ｖ／ｖ）に懸濁し、１００℃で一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（２２０ｍｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３５７、ｏｂｓｄ．＝３５７）。
中間体１０：３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 0005525812
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２３６ｍｇ、１．０５ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４００ｍｇ、２．１ミリモル）を、３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に加え、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１ｍｌ、１０％水溶液）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（３４３ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８３、ｏｂｓｄ．＝４８３）。
中間体１１：３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸
Figure 0005525812
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（３４３ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（３．６ｍｌ、Ｈ2Ｏ中２Ｍ溶液、７．２ミリモル）を加え、６０℃で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、水溶液を濃塩酸で酸性化した。生じた沈殿物をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（２５３ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６９、ｏｂｓｄ．＝４６９）。
中間体１２：３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の上記からの３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、６０℃で一晩攪拌した。ヒドラジン水和物（１３ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応溶液を６０℃でさらに４時間攪拌した。Ｈ2Ｏで反応溶液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（１７ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８３、ｏｂｓｄ．＝４３８）。
実施例５７：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（７）（１７ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液にシアン酸フェニル（５ｍｇ、０．０４ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をＨ2Ｏでクエンチした。生じた沈殿物をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０８、ｏｂｓｄ．＝５０８）。1H NMR：δ8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.11 (s, 2H)。
中間体１３：３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 0005525812
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．８４ミリモル）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．８１ｇ、５．７７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（１．６ｇ、１１．５ミリモル）をジオキサン／Ｈ2Ｏ（９ｍｌ、９／１、ｖ／ｖ）に懸濁し、１００℃で一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（６８０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３４１、ｏｂｓｄ．＝３４１）。
中間体１４：３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 0005525812
Ｎ−ヨードスクシンイミド（４００ｍｇ、１．７６ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６７０ｍｇ、３．５３ミリモル）を、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（４８０ｍｇ、１．４１ミリモル）の溶液に加え、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１ｍｌ、１０％水溶液）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（５１６ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６７、ｏｂｓｄ．＝４６７）。
中間体１５：３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸
Figure 0005525812
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（３．２ｍｌ、Ｈ2Ｏ 中２Ｍ溶液、６．４ミリモル）を加え、６０℃で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、水溶液を濃塩酸で酸性化した。生じた沈殿物をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（２１５ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５３、ｏｂｓｄ．＝４５３）。
中間体１６：３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、６０℃で一晩攪拌した。ヒドラジン水和物（１３ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応溶液を６０℃でさらに４時間攪拌した。Ｈ2Ｏで反応溶液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（２２ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６７、ｏｂｓｄ．＝４６７）。
実施例５８：［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸ヒドラジド（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液にシアン酸フェニル（６ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をＨ2Ｏでクエンチした。生じた沈殿物をろ過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（１５ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９２、ｏｂｓｄ．＝４９２）。1H NMR：δ 8.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.14 (s, 2H)。
中間体１７：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−イソニコチンアミド
Figure 0005525812
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチン酸（１３０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７０ｍｇ、０．４３ミリモル）を加え、６０℃で一晩攪拌した。酢酸アンモニウム（８９ｍｇ、１．１５ミリモル）を加え、反応溶液を６０℃でさらに４時間攪拌した。Ｈ2Ｏで反応溶液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（７８ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５２、ｏｂｓｄ．＝４５２）。
中間体１８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−イソニコチノニトリル
Figure 0005525812
ジオキサン（２ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−イソニコチンアミド（７８ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ピリジン（２８μｌ、０．３５ミリモル）と無水トリフルオロ酢酸（２７μｌ、０．１９ミリモル）を０℃で加えた。生じた溶液を室温で３時間攪拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、１０分攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮して沈殿物を得た。沈殿物をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（６０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３４、ｏｂｓｄ．＝４３４）。
実施例５９：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３５μｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０７ミリモル）の溶液にＮ−ブチルリチウム（２８μｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．０７ミリモル）を０℃で加え、２０分攪拌した。３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−イソニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（１０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４８、ｏｂｓｄ．＝５４８）。
実施例６０：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（５０μｌ、Ｈ2Ｏ中２．０Ｍ、０．０９ミリモル）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Extrelutカラムでろ過した。カラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物をBiotageにより、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、所望の生成物（６ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７６、ｏｂｓｄ．＝４７６）。1H NMR：δ8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.99 (s, 1H)。
中間体１９：２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン
Figure 0005525812
−７８℃の無水エーテル（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５ｇ、２１．１ミリモル）の攪拌溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２５ｍｌ）を窒素下で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。液体ＴＭＳＣｌ（１３．８ｍｌ、１０５．５ミリモル）とＤＭＡＰを混合物中に加えた。反応物を５時間で周囲温度まで加温した。次にＥｔ3Ｎ（４ｍｌ）とＭｅＯＨ（８ｍｌ）をゆっくり加えて、反応をクエンチした。混合物をエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１００℃の真空蒸留（１〜２ｍｍＨｇ）で純粋な生成物を得た（３．０ｇ、７８％収率）。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：５．７５分；ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋１）］。
中間体２０：４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］ピリジン−３−アミン
Figure 0005525812
無水トルエン２５ｍｌ中の４−クロロ−３−ヨードピリジン（１．３７ｇ、５．７３ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２２．５ｍｇ、０．５５ミリモル）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．３４ｇ、０．５５ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（８．９ｇ、２７．３ミリモル）、及び２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（１ｇ、５．４５ミリモル）を連続して加えた。混合物を窒素で２回脱気した。次に混合物を１３０℃で窒素下で３日間還流した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムで２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（ヘキサン中０．３％ Ｅｔ３Ｎ）で精製して、所望の付加物（１．１４ｇ、７０．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：６．１４分；ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋１）］。
Suzukiカプリングの一般的方法：
（Ding, S.; Gray, N.S.; Wu, X; Ding, Q; Schultz, P.G. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1594-1596）
中間体２１：（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニル）−［４−（２−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］ピリジン−３−アミン（７０ｍｇ、０．２４ミリモル）（０．９５ｇ、６．８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．７ｍｇ、０．０２ミリモル）、１，３−ジメシチル−１Ｈ−イミダゾ−３−リウムクロリド（１６．２ｍｇ、０．０５ミリモル）、及び炭酸セシウム（２．７６ｇ、８．５ミリモル）を、攪拌棒を取り付けた密封試験管中に入れた。密封試験管を窒素で脱気後、無水ジオキサン（１４ｍｌ）を加えた。混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に混合物をシリカゲルで同時ロータバップし、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物が純粋な形で得られた（６３．２ｍｇ、６３％）。ＭＳ：ｍｚ／：３２７（Ｍ＋１）。
ヨード化の一般的方法
実施例６１：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
Figure 0005525812
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニル）−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−アミン（４５ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、ＩＣｌ（２Ｍ、０．２１ｍｌ、０．４１ミリモル）を滴下して加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＡ2Ｓ2Ｏ3（１０％）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、生じた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物を３９％の収率（５２．４ｍｇ）で得た。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：５．４３分；ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）］。
中間体２２：３−｛［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］アミノ｝イソニコチノニトリル
Figure 0005525812
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］ピリジン−３−アミン（１２２ｍｇ、０．４１ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）2（４９ｍｇ、０．４１ミリモル）、及びＰｄ（Ｐｈ3）4（４８ｍｇ、０．０４ミリモル）を、攪拌棒を取り付けた密封試験管中に入れた。密封試験管を真空で脱気後、窒素を３回再充填し、次に無水ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１２時間加熱した。（Alterman, M; Hallberg, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989）混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を９７％の収率で得た（１１８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［方法Ｂ：ｒｔ：６．７１分；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）］。
中間体２３：３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノニトリル
Figure 0005525812
上記ヨード化の一般的方法に従って、３−｛［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］アミノ｝イソニコチノニトリルから標題の化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：５．００分；ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）］。
実施例６２：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾ−５−リル）ピリジン−３−アミン
Figure 0005525812
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）、塩化アンモニウム（２８ｍｇ、０．５２ミリモル）、及びアジ化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５４ミリモル）を、攪拌棒を取り付けた密封試験管中に入れた。密封試験管を真空で脱気後、窒素を３回再充填し、次に無水ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃で３日間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ＜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を乾燥して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［方法Ｂ：ｒｔ：６．００８分；ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）］。
実施例６３：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 0005525812
０℃のエーテル（２ｍｌ）中のＴＭＳジアゾメタン（２Ｍ、９０μｌ、０．１８ミリモル）の溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、７２μｌ、０．１８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を０℃で２０分攪拌した。次に３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）を溶液に加えた。反応物を室温まで加温し、３日間進行させた。混合物をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、生じた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を４０％の収率で得た（２７ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：０．４０分；ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）］。
実施例６４：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 0005525812
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−３−アミン（２０ｍｇ、０．０４４ミリモル）を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のＮａＯＨの溶液（３．５ｍｇ、０．０８８ミリモル）に５日間加えた。混合物をＭｅＯＨで希釈し、酸性樹脂（Dowex）でｐＨ７に中和した。ろ過後、ろ液を濃縮して純粋な生成物を得た（１１．５ｍｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：０．４０分；ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）］。
中間体２４：４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 0005525812
上記ヨード化の一般的方法に従って、４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］ピリジン−３−アミンから標題の化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ［方法Ｂ：ｒｔ：６．２８分；ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）］。
実施例６５：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］アミン
Figure 0005525812
上記Suzukiカプリング条件に従って、４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル］ピリジン−３−アミンから標題の化合物フェノールを調製した。次に生じたトリメチルシリル化化合物をヨード化条件（上記の一般的方法参照）に付して標題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：４．４８分；ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）］。
実施例６６：４−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
Figure 0005525812
上記と同じ方法に従って標題の化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ［方法Ａ：ｒｔ：０．５１分；ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋１）］。
機能的アッセイ
アッセイ１：ＭＥＫ１酵素アッセイ（ＬＡＮＣＥ−ＨＴＲＦ）
ヒトＭＥＫ１キナーゼ活性の阻害を、均一蛍光ベースアッセイで追跡した。このアッセイは時間分解蛍光共鳴エネルギー移動を使用して、ＭＥＫ１によるＥＲＫ１のリン酸化について試験する。詳細な方法は以下の通りである：
構成的活性ＭＥＫ１ＥＥ（１５０ｎｇ／ウェル）とＥＲＫ−２Ｋ５２Ａ（１１０ｎｇ／ウェル）を、増加する濃度のインヒビターの存在下で黒い３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer）中で室温で１．５時間インキュベートした。総反応容量は５０μｌであった。インヒビターをキナーゼ緩衝液（９μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、及び１００μＭ Ｎａ３ＶＯ４）で最終濃度１％ ＤＭＳＯまで連続希釈した。インキュベーションの最後に、５０ｍＭトリス−塩酸、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、及び混合物［１．２５μｇ／ｍｌユーロピウム標識抗ホスホチロシンｍＡｂ（Perkin-Elmer）と５μｇ／ｍｌのアロフィコシアニン標識抗ＧＳＴ抗体（ＣＩＳ−ＵＳ）を含有］を含有する５０μｌのアッセイ緩衝液を加えることにより反応をクエンチした。プレートシェーカー上でプレートを３０分攪拌し、ＥＲＫ−２Ｋ５２Ａ基質のリン酸化を、VICTOR V蛍光プレートリーダーで３４０ｎｍ励起と６６５ｎｍ（ユーロピウム）／６１５ｎｍ（ＡＰＣ）発光フィルターで均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により測定した。リン酸化は６６５ｎＭシグナル×１０，０００／６１５ｎＭシグナルの比として表される。化合物の阻害能力を評価するために、ＩＣ５０値を測定した。結果を表１のカラム２に示すが、ここで「＋＋＋」はＩＣ５０値が３μＭ未満又はこれと等しいことを示し、「＋＋」はＩＣ５０値が２５μＭ未満又はこれと等しくかつ３μＭより大きいことを示し、「＋」はＩＣ５０値が２５μＭより大きいことを示す。
アッセイ２：腫瘍細胞増殖アッセイ（ATP Lite）
マウス結腸Ｃ２６（１５００細胞／ウェル）、ヒト黒色腫Ａ３７５（２０００細胞／ウェル）、又はヒト膵臓MiaPaCa-2細胞（２０００細胞／ウェル）を、白色の９６ウェルプレート（Corning）中の増殖培地（Ｃ２６用の１０％胎児牛血清、２ｍＭグルタミンを有するＤＭＥＭ、及びＡ３７５用の１０％胎児牛血清、２ｍＭグルタミンを有するＲＰＭＩ）に蒔き、加湿５％ＣＯ2インキュベーター中で３７℃で一晩培養した。インヒビターを最終濃度が０．２５％ＤＭＳＯに達するまで１００％ＤＭＳＯで連続希釈し、次に増殖培地中の細胞に添加した。細胞を試験化合物の存在下で４日間インキュベートし、ATPlite細胞増殖キット（Packard）を使用して増殖を定量した。細胞増殖アッセイの結果を表１のカラム３〜５に示すが、ここで「＋＋＋」はＩＣ５０値が３μＭ未満又はこれと等しいことを示し、「＋＋」はＩＣ５０値が２５μＭ未満又はこれと等しくかつ３μＭより大きいことを示し、「＋」はＩＣ５０値が２５μＭより大きいことを示す。
表１：ＭＥＫ酵素アッセイと腫瘍細胞増殖アッセイの結果
Figure 0005525812
Figure 0005525812
Figure 0005525812
Figure 0005525812
インビボ効力評価：Ａ３７５異種移植試験における腫瘍増殖阻害（悪性黒色腫モデル）
オスのヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（全部で１００匹、体重２４〜２６ｇ）をCharles River Laboratoriesから購入した。動物の右前足に５×１０6 Ａ３７５細胞／１００μｌ ＰＢＳを皮下注射した。細胞移植後４、７、１１、及び１４日目に腫瘍をノギスで測定した。腫瘍の長さ（ｌ）と幅（ｗ）を測定し、腫瘍容積を式ｌ＊ｗ2／２を用いて計算した。癌細胞移植後１６日目に、腫瘍は平均９３ｍｍ3の容積に達し、この時点で、各群が同じ平均腫瘍容積を有するように動物を６つの群に分類した。懸濁物中の化合物の投与用に使用したビヒクルは、水中の１０％ツイーン８０であった。
癌細胞の注射後１６日目の午後に処理を開始し、これを０日目とした。１４日目まで週に３回各動物について腫瘍容積と体重を測定した。１４日目に、すべての動物を安楽死させ、腫瘍を取り出し、重量を測定した。
実施例２の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍退縮を引き起こし、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で有意な腫瘍増殖阻害を引き起こした。
本明細書で引用されるすべての文献の全教示は本明細書に援用される。

Claims (25)

  1. 式I（a）の化合物
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、環Ａ及びＢは、任意の１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はフェニルで任意に且つ独立して置換され、ここでフェニルは、任意の１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシで任意に置換され；
    ＸはＮ又はＮ→Ｏであり；
    Ｙは、ＮＲ'、ＣＲ'、Ｓ、又はＯから独立して選択され、少なくとも１つのＹはＮＲ'であり；
    Ｒ1は、水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から独立して選択され、ここで該アルキル及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは、置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；
    Ｒ'とＲ"は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    ｎは０〜２である）。
  2. 環Ａ及びＢが、任意の１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルで任意に且つ独立して置換され、ここでフェニルは、任意の１つ又はそれ以上の置換可能な環炭素原子において、ハロゲンで任意に置換され；
    Ｒ1が、水素、トリメチルシリル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から独立して選択され;あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１又は２つのＮ原子、任意にＯ原子を有する６員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することがあり；そして
    Ｒ'とＲ"が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルのいずれかであり；あるいは
    Ｒ'とＲ"がこれらが結合している原子と一緒に、１又は２つのＮ原子、任意にＯ原子を有する６員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することがある、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式（I）の化合物
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、Ｙは独立して、ＮＲ'、ＣＲ"又はＯから選択され、少なくとも１つのＹはＮＲ'であり；
    Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、又はＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6から選択され;
    Ｒ2はハロゲンであり；
    Ｒ3はＣｌ、Ｆ又はＩから選択され;
    Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成し、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されない）。
  4. Ｒ1は、ＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され;
    Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒから選択され;
    Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、又はＩから選択され;
    Ｒ4とＲ5は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルのいずれかであり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル− Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがあり；そして
    Ｒ'とＲ"は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルのいずれかである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ2がＦであり；
    Ｒ3がＩであり；
    Ｒ4及びＲ5が水素であり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル− Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがある、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 式（II）の化合物：
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、Ｙは、ＮＲ'又はＯのいずれかであり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、又はＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6から選択され;
    Ｒ2はハロゲンであり；
    Ｒ3は、Ｃｌ、Ｆ又はＩから選択され；
    Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されない）。
  7. Ｒ1が、ＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され;
    Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒから選択され;
    Ｒ3が、Ｆ、Ｃｌ、又はＩから選択され;
    Ｒ4とＲ5が独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル− Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがあり；そして
    Ｒ'とＲ"が、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
    請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ2がＦであり；
    Ｒ3がＩであり；
    Ｒ4とＲ5が水素であり；
    Ｒ6、Ｒ7 、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成する、請求項７に記載の化合物。
  9. 式（IIa）又は（IIb）の化合物：
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、Ｒ1は、水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
    Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＯＲ6から選択され;
    Ｒ3は、ハロゲン、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＯＲ6から選択され;
    Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    nは０〜２である）。
  10. Ｒ1が、水素、トリメチルシリル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
    Ｒ2がＦ又はＣｌから選択され；
    Ｒ3がＩであり；
    Ｒ4とＲ5が水素であり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル及び アルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがあり；そして
    Ｒ'とＲ"が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルのいずれかであり；
    Ｒ'とＲ"が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがある、
    請求項９に記載の化合物。
  11. 式（III）の化合物：
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、ＹはＯ又はＮＲ'のいずれかであり；
    Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され;
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されない）。
  12. Ｒ1が、ＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル− Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"が独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. 式（IIIa）又は式（IIIb）の化合物：
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、Ｒ1は水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
    Ｒ4とＲ5は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで該アルキル、又はアルコキシは置換されるか又は置換されず；
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができ、これらはそれぞれ置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    nは０〜２である）。
  14. Ｒ1が水素、トリメチルシリル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
    Ｒ4とＲ5が水素であり；
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"が独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；あるいは
    Ｒ'とＲ"が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがある、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ1が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され;
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されない、
    請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ1がＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され;
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがあり；
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
    請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（IVa）又は式（IVb）の化合物：
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され;
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されない）。
  18. Ｒ1がＯＲ6又はＮＲ7Ｒ8から選択され；
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがあり；そして
    Ｒ'とＲ"が独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、
    請求項１７に記載の化合物。
  19. 式（IVa）又は式（IVb）の化合物：
    Figure 0005525812
     あるいはその互変異性体又は医薬として許容される塩
    （式中、Ｒ1は水素、トリメチルシリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')n、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8は、これらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    Ｒ'とＲ"は独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここで該アルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、４〜１０員ヘテロ環を形成することができ、これは置換されるか又は置換されず；そして
    nは０〜２である）。
  20. Ｒ1が水素、トリメチルシリル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ6、ＮＲ7Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−(ＯＲ')nから選択され;
    Ｒ6、Ｒ7 及び Ｒ8が独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＯＲ'、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"から選択され、ここで該アルキル、及びアルキル−ヘテロシクロアルキルは置換されるか又は置換されず；あるいは
    Ｒ7とＲ8が、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがあり；そして
    Ｒ'とＲ"が、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルのいずれかであり；あるいは
    Ｒ'とＲ"はこれらが結合している原子と一緒に、これらが結合している原子と一緒に、１個又は２個のＮ原子及び任意にＯ原子を有する６員ヘテロ環であって、置換されているか又は置換されていない環を形成することがある、
    請求項１９に記載の化合物。
  21. ［４−(５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミン、
    ５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオン、
    ５−［３−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
    (２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−［４−(５−メチルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−アミン、及び
    (２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−［４−(５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−３−イル］−アミン、
    から成る群から選択される、化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る、医薬組成物。
  23. 薬物として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 過剰増殖性疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 前記過剰増殖性疾患が癌又は炎症である、請求項２４に記載の使用。
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