MX2008013308A - Nuevos derivados de arilaminopiridina heteroaril-sustituidos como inhibidores de mek. - Google Patents

Nuevos derivados de arilaminopiridina heteroaril-sustituidos como inhibidores de mek.

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Xiaoling Chen
Srinivasa Karra
Henry Yu
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Abstract

La invención proporciona nuevos derivados de arilaminopiridina heteroaril-sustituidos como inhibidores de MEK de Fórmula (Ia) (ver fórmula (Ia)) Dichos compuestos son inhibidores de MEK que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación. Se describe también el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en mamíferos, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE ARILAMINOPIRIDINA HETEROARIL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE MEK CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos inhibidores de MEK derivados de arilaminopiridina heteroaril-sustituidos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. La invención también se refiere a un método para tratar a un mamífero que padece, o que es susceptible a una enfermedad hiperproliferativa, tal ¦ como cáncer e inflamación, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de arilaminopiridina heteroaril-sustituido de acuerdo con la invención. Adicionalmente , la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores de MEK. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cascada Ras/Raf/MEK/MAPK es una de las vías principales que transmiten señales desde la superficie celular hasta el núcleo. La familia Ras de proteínas G transmite señales desde los receptores del factor de crecimiento activados hasta las quinasas de la familia Raf intracelulares aguas abajo que, a su vez, desencadenan la activación de la vía de quinasas reguladas por señales extracelulares MEK1 y MEK2 (ERK1/ERK2) . La familia de genes de MEK está compuesta por cinco genes: MEK1, MEK2 , MEK3 , MEK4 y MEK5. La estructura de MEK está compuesta por un dominio de regulación negativa amino- terminal y un dominio de unión a MAP quinasa carboxi -terminal , que es necesario para la unión y activación de ERK. MEK1 es una proteína de 393 aminoácidos con un peso molecular de 44 kDa (Crews, et al, Science 1992, 258, 478-80) . La señalización aguas arriba y aguas abajo de la cascada Ras/Raf/MEK/MAPK implica múltiples vías, sin embargo parece que MEK fosforila específicamente MAPK. El papel de MAPK en el cáncer (Reddy, et al, Cáncer Metástasis Rev. 2004, 22, 395-403) , y la activación disfuncional de los componentes de señalización en la vía MAPK en una elevada proporción de tipos de tumores, ha conducido a un amplio interés en MEK como una diana para el cáncer y el desarrollo de inhibidores de MEK (Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93; Lee, et al., Exp. Mol. Med. 2006, 38, 27-35) . Entre los inhibidores de MEK más avanzados está PD-0325901 de Pfizer, un inhibidor de MEK derivado de diarilamina, que recientemente ha entrado en la fase II de ensayos clínicos para el tratamiento oral potencial del cáncer . ARRY142886 de Array Biopharma, un inhibidor de MEK derivado de fenilamino-2-piridona, está actualmente en la fase I de ensayos clínicos. El documento WO 00/42029 (Warner-Lambert Company) informa adicionalmente sobre diarilaminas (A) que presentan actividad inhibidora de MEK y son potencialmente útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas .
El documento WO 04/056789 (Warner-Lambert Company) informa sobre derivados de oxadiazol- y tiadiazol - fenilamina (B) como inhibidores de MEK para el tratamiento potencial de inflamación y enfermedades proliferativas .
El documento WO 05/051301 (Array Biopharma Inc.) se refiere a compuestos heterocíclicos , que son inhibidores de MEK y son útiles para el tratamiento potencial de enfermedades 'hiperproliferativas .
El documento WO 05/000818 (Warner-Lambert Company) se refiere a derivados de fenilamino-2 -piridona como inhibidores de MEK que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona en un aspecto inhibidores de MEK de acuerdo con la Fórmula (la) . Estos compuestos son adecuados para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer e inflamación. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar inhibidores de MEK de acuerdo con la Fórmula (la) , que pueden regular negativamente, especialmente inhibir la actividad o función de MEK, especialmente en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar a un mamífero que padece o que es susceptible a una enfermedad hiperproliferativa , que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (la) . Dichas enfermedades incluyen cáncer e inflamación Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (la) para usar como medicamento. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (la) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . Otro aspecto más de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica, que comprende un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (la) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Finalmente, otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) . Los inhibidores de MEK de la invención tienen siguiente fórmula general : Fórmula (la) en la que los anillos A y B, X, Y y R1 son como se definen en la descripción detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A la vista de lo anterior, un aspecto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas . Específicamente, enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK así como enfermedades asociadas con MEK, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Como resultado, esta invención proporciona en un primer aspecto nuevos compuestos así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, que son útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , tales como cáncer e inflamación.
Los compuestos se definen mediante Fórmula (la) : Fórmula (la) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en la que: los anillos A y B están opcional e independientemente sustituidos en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, trimetilsililo, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Cx-Cg, o fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, trimetilsililo, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6 ; X es N o N?0; Y se selecciona independientemente entre NR 1 , CR ' , S u O, donde al menos un Y es NR 1 ; R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, alquilo Ci-C6, OR6, C(0)OR6, NR7R8, SR6 NR7S (0) (O) R ' , NR7C(0)Re, NR7C(0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (O) OR6 , alquilo C1-C4-NR> R» , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(0R' )n; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-0R', alquilo Cx-Cj-NR1 R" , alquilo C1-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(0R' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R", donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaril heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2.
En las realizaciones preferidas, las variables tienen los siguientes significados: R1 se selecciona entre OR6, NR7R8, NR7C (0) R6 o SR6; los anillos A y B están opcional e independientemente sustituidos en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con F, Cl , I, Br o fenilo; preferiblemente F o I ; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, alquilo C1-C4-C (0) OR ' , alquilo Ci-C4-0R', alquilo Ci-C4-(0R' )n/ alquilo Ci-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-C(0)NR' R" o alquilo C1-C4-C (0) NR ' R", donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido; preferiblemente dicho anillo cíclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo ; R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido.
Como se ha indicado anteriormente, cada una de las variables R1, R6, R7, R8, R' y R" están opcionalmente sustituidas. En este caso están independientemente sustituida con de 1 a 5 , preferiblemente de 1 a 3 , más preferiblemente 1 ó 2 grupos, independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, amino, aminosulfonilo , sulfonilamina , sulfanilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfoniloxi, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxi o hidroxilo, preferiblemente halógeno, ciano, nitro, alcoxi, hidroxilo, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, más preferiblemente halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3( SCHF2, SCH2F, OH, metoxi, NH2 o N(metil)2. En una realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I) : Fórmula (I) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables Y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. en la que: cada Y se selecciona independientemente entre NR ' , CR" u 0, donde al menos un Y es NR' ; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-C6, OR6, NR7R8, SR6 O NR7S (O) (O)R' , NR7C(0)R6; NR7C (0) NR7R6 ; NR7C (O) OR6 ; R2 es halógeno; R3 se selecciona entre Cl , F o I; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-C (0) OR ' , alquilo Ci-C4-0R' o alquilo Ci-C4-C (0) NR ' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido. En las realizaciones preferidas, las variables tienen los siguientes significados: R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R2 se selecciona entre F, Cl , I o Br; preferiblemente R2 es F; R3 se selecciona entre F, Cl, I o alquilo Ci-C6, preferiblemente R3 es I; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6, preferiblemente R4 y R5 son hidrógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Cio, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Cx-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (O) NR 1 R" , donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; preferiblemente dicho anillo cíclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo ; R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6. Como se ha indicado anteriormente, cada una de las variables R4, R5, R6, R7, R8, R' y R" están opcionalmente sustituidas. En este caso están independientemente sustituidas con de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 , más preferiblemente 1 ó 2 grupos, independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, amino, aminosulfonilo , sulfonilamina , sulfanilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfoniloxi, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxi o hidroxilo, preferiblemente halógeno, ciano, nitro, alcoxi, hidroxilo, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, más preferiblemente halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, metoxi , NH2 o N(metil)2. En una realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula (II) : Fórmula (II) alternativamente compuestos de Fórmula (lia) o Fórmul 11b) Fórmula (lia) Fórmula (llb) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. definiéndose las variables de la Fórmula (II) , Fórmula (lia) y Fórmula (llb) de la siguiente manera: Y en la Fórmula (II) es NR ' u O; R1 se selecciona entre hidrógeno, trimet ilsililo , alquilo Ci-C6/ OR6, C(0)OR6, NR7R8, SR6, NR7S (O) (O) R ' , NR7C(0)R6, NR7C (0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (O) OR6 , alquilo C1-C4-NR1 R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(OR' )n; R2 se selecciona entre halógeno, alquilo Ci-C6 o OR6 ; R3 se selecciona entre halógeno, trimetilsililo, alquilo Ci-C6 o OR6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C10, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo , alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo C1-C4-OR'( alquilo Ci-C4-NR'. R" , alquilo C1-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(OR' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de O a 2. En las realizaciones preferidas, las variables en Fórmula (Ha) y Fórmula (Ilb) tienen los siguientes significados : R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R2 se selecciona entre F, Cl, l o Br; preferiblemente R2 es F; R3 se selecciona entre F, Cl o I , preferiblemente R3 es I; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6/ preferiblemente R4 y R5 son hidrógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Cx-C10, alquilo C1-C4-C (O) OR 1 , alquilo C±-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (O) R 1 R" , donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; preferiblemente dicho anillo cíclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo; R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido. Como se ha indicado anteriormente, cada una de las variables R4, R5, R6, R7, R8, R1 y R" están opcionalmente sustituidas. En este caso están independientemente sustituidas con de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2 grupos, independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, 0CF3, OCHF2, 0CH2F, SCF3 , SCHF2, SCH2F, azido, amino, aminosulfonilo, sulfonilamina, sulfanilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfoniloxi, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxi o hidroxilo, preferiblemente halógeno, ciano, nitro, alcoxi, hidroxilo, CF3, CHF2, CH2F, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, más preferiblemente halógeno, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, 0CF3, 0CHF2, 0CH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, metoxi , NH2 o N(metil)2. En otra realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula (III) : Fórmula (III) o alternativamente compuestos de Fórmula (Illa) o Fórmul (IHb) Fórmula (Illa) Fórmula (lllb) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables derivados farmacéuticamente activos de los mismos. definiéndose las variables en Fórmula (III) , Fórmula (Illa) y Fórmula (Illb) de la siguiente manera: Y en la Fórmula (III) es 0 o NR ' ; R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo , alquilo Ci-C6, OR6, C(0)OR6, NR7R8 , SR6, NR7S (O) (0) R ' , NR7C(0)Rs, NR7C(0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (O) OR6 , alquilo C1-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(0R' )n; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-0R', alquilo C1-C4-NR 1 R", alquilo C1-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(0R' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2. En las realizaciones preferidas, las variables en Fórmula (Illa) y Fórmula (Illb) tienen los siguientes significados : R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Cio, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (0) NR ' R" , donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar a 6 miembros heterocíclico anillo con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; preferiblemente dicho anillo cíclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo ; R1 y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6.
Como se ha indicado anteriormente R6, R7, R8, R' y R" están opcionalmente sustituidos. En este caso están independientemente sustituidos como se ha descrito anteriormente . En una realización preferida, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas (IVa) o (IVb) : Fórmula (IVa) Fórmula (IVb) asi como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en las que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, alquilo Ci-C6, OR6, C(0)OR6, NR7R8, SR6, NR7S (O) (O) R ' , NR7C(0)R6, NR7C(0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (O) OR6 , alquilo Ci-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(OR' )n R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo , alquilo C1-C4-C (O) OR 1 , alquilo Ci-C4-OR', alquilo d-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(OR' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R", donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2. En las realizaciones preferidas, las variables en Fórmula (IVa) y Fórmula (IVb) tienen los siguientes significados : R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0/ alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-OR', alquilo C1-C4-C (O) R 1 R" , donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido; preferiblemente dicho anillo cíclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo; R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido. Como se ha indicado anteriormente R6, R7, R8, R' y R" están opcionalmente sustituidos. En este caso están independientemente sustituidos como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) incluyen en particular aquellos seleccionados entre el grupo compuesto por : 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -ona . [4 - (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3 -il] - (2 -fluoro-4 -yodo-fenil) -amina. 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1,3,4] oxadiazol-2 -tiona . 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -2 , 4 -dihidro-[1,2,4] triazol-3 -ona . (2-Fluoro-4-yodo-fenil) - [4- (5-metilsulfanil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3-il] -amina, y (2-Fluoro-4-yodo-fenil) - [4- (5-morfolin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3 - il] -amina. Los términos empleados tienen independientemente el significado descrito a continuación: Un "átomo de carbono del anillo sustituible" en un grupo aromático es un carbono del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede sustituirse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. De esta manera, la expresión "átomo de carbono del anillo sustituible" no incluye átomos de carbono del anillo que están compartidos cuando se condensan dos anillos aromáticos. Además, "átomo del anillo sustituible" no incluye átomos de carbono del anillo cuando la estructura representa que ya están unidos a un resto distinto de hidrógeno. De esta manera, el átomo de carbono unido a R2 en la Fórmula Estructural (II) no es un "átomo del anillo sustituible" dentro del significado del término, como se usa en este documento. "alquilo Ci-Ci0" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-hexil y similares. Por analogía, "alquilo C1-C12" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo grupos "alquilo Ci-C6" y grupos heptilo, octilo, nonilo, decanoílo, undecanoílo y dodecanoílo y "alquilo C1-C10" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, "alquilo Ci-C8" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y "alquilo C1-C5" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 5 átomos de carbono. "Heteroalquilo" sé refiere a alquilo C1-C12, preferiblemente alquilo Ci-C6, en el que al menos un carbono se ha reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, incluyendo 2-metoxi etilo. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo) . Arilo incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. "Alquil Ci-C6 arilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente alquilo Ci-C6, incluyendo metil fenilo, etil fenilo y similares. "Aril alquilo Ci-C6" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo y similares . "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillo condensado . Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2 , 3 -dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo [1 , 2 -a] piridilo, benzotiazolilo , benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido [3, 4-b]piridilo, pirido [3 , 2 -b] piridilo , pirido [4 , 3 -b] piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituido.
"Alquenilo C2-C6" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturacion de alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-2 -propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares. "Alquinilo C2-C6" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturacion de alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) , y similares. "Cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un único anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornilo) . Cicloalquilo C3-C8 incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 de acuerdo con la definición anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos entre el grupo compuesto por O, S, NR, definiéndose R como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y similares. "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R donde R incluye "alquilo C1-C12", preferiblemente "alquilo d-C6", "arilo", "heteroarilo" , "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo" , "aril alquilo Ci-C6" , "heteroaril alquilo Ci-C6" , "cicloalquil C3-C8 alquilo Ci-C6" o "heterocicloalquil alquilo C!-C6" . "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R donde R incluye H, "alquilo Ci-C6" , "alquenilo C2-C6" , "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo Ci-C6" o "heteroaril alquilo Ci-C6", "aril alquenilo C2-C6" , "heteroaril alquenilo C2-C6", "aril alquinilo C2-C6", "heteroaril alquinilo C2-C6", "cicloalquil alquilo Ci-C6", "heterocicloalquil alquilo Ci-C6" . "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo Ci-Ce" o "arilo" o "hetero-arilo" o "aril alquilo Cx-C6" o "heteroaril alquilo Ci-C6" . Los grupos alcoxi preferidos incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' donde cada R, R1 incluye independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6 o arilo o heteroarilo o "aril alquilo Ci-C6" o "heteroaril alquilo Ci-C6" , incluyendo N-fenil formamida. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo Cx-Cg", "C2-C6-alquenilo", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" , "aril alquilo Ci-Cg" o "heteroaril alquilo Ci-C6" , "aril C2-C6-alquenilo" , "heteroaril C2-C6-alquenilo" , "aril C2-C6-alquinilo" , "heteroaril C2-C6-alquinilo" , "cicloalquil alquilo Ci-C6" , "heterocicloalquil alquilo Ci-C6" . "Amino" se refiere al grupo -NRR1 donde cada R y R' es independientemente hidrógeno o "alquilo C -Ce" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil Ci-C6 arilo" o "alquil Ci-C6 heteroarilo", o "cicloalquilo" , o "heterocicloalquilo", y donde R y R' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo de 3 -8-miembros . " Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo Ci-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo Ci-C6" o "heteroaril alquilo Ci-C6" , "aril C2-C6-alquenilo", "heteroaril C2-C6-alquenilo" , "aril C2-C6-alquinilo" , "heteroaril C2-C6-alquinilo" , "cicloalquil alquilo Ci-C6" , "heterocicloalquil alquilo Ci-C6" . "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -S02-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo Ci-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" , "aril alquilo Ci-C6" o "heteroaril alquilo Ci-C6", "aril C2-C6-alquenilo", "heteroaril C2-C6-alquenilo" , "aril C2-C6-alquinilo", "heteroaril C2-C6-alquinilo" , "cicloalquil alquilo Ci-C3", "heterocicloalquil alquilo Ci-C6" . " Sulfoniloxi " se refiere a un grupo -OS02-R en el que R se selecciona entre H, "alquilo Ci-C6", "alquilo Ci-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OS02-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil Ci-C6 arilo" o "alquil Ci-C6 heteroarilo", "alquenil C2-C6 arilo", "alquenil C2-C6 heteroarilo", "alquinil C2-C6 arilo", "alquinil C2-C6 heteroarilo ", "alquil Ci-C6 cicloalquilo", "alquil Ci-C6 heterocicloalquilo" . "Sulfonilo" se refiere un grupo "-S02-R" en el que R se selecciona entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-C6", "alquilo Ci-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -S02-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8" , "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil Ci-C6 arilo" o "alquil Ci-C6 heteroarilo", "alquenil C2-C6 arilo", "alquenil C2-C6 heteroarilo", "alquinil C2-C6 arilo", "alquinil C2-C6 heteroarilo", "alquil Ci-C6 cicloalquilo", "alquil Ci-C6 heterocicloalquilo" . "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(0)-R" en el que R se selecciona entre H, "alquilo Ci-C6", "alquilo Cx-C ' sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", " cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" , "alquil Ci - C6 arilo" o "alquil Ci - C6 heteroarilo", "alquenil C2-C6 arilo", "alquenil C2-C6 heteroarilo", "alquinil C2-C6 arilo", "alquinil C2 - C6 heteroarilo", "alquil Ci - Ce cicloalquilo", "alquil Ci - C6 heterocicloalquilo" . "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo Ci - C6 " , "alquilo Ci - C6 " opcionalmente sustituido con halógenos., por ejemplo, un grupo -S-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil Ci - C6 arilo" o "alquil Ci - C6 heteroarilo", "alquenil C2-C6 arilo", "alquenil C2-C6 heteroarilo", "alquinil C2-C6 arilo", "alquinil C2-C6 heteroarilo", "alquil Ci - C6 cicloalquilo", "alquil Ci - C6 heterocicloalquilo" . Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfañilo, etilsulfañilo, y similares. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. "Ciano" se refiere a C=N. Cuando puede ocurrir tautomería, tal como por ejemplo tautomería ceto-enol, de los compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, tales como por ejemplo la forma ceto y enol , se reivindican por separado y juntas en forma de mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica para los estereoisómeros , tales como, por ejemplo enantiomeros, isómero cis/trans, confórmeros y similares. Los tautómeros incluyen, aunque sin limitación, las siguientes estructuras: Los metabolitos de los compuestos de la presente invención están también dentro del alcance de la presente invención. En una realización el inhibidor de MEK, en particular cualquiera de los inhibidores de MEK citados inhibe la actividad de MEK1 a una concentración de menos de 100 µ?. En otra realización el inhibidor de MEK inhibe la actividad de MEK1 a una concentración de menos de 10 µ?. En otra realización el inhibidor de MEK inhibe la actividad de MEK1 a una concentración de menos de 1 µ?. En otra realización el inhibidor de MEK inhibe la actividad de MEK1 a una concentración de menos de 0,1 µ?.
La invención se refiere en un segundo aspecto a un método de tratamiento de un mamífero que padece o que es susceptible a una enfermedad hiperproliferativa que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo. Una enfermedad hiperproliferativa puede ser una enfermedad cancerosa incluyendo, aunque sin limitación, tipos de cáncer tales como cerebral, pulmonar, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñon, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de la tiroides, o una enfermedad hiperproliferativa no cancerosa tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , reestenosis, o de próstata (por ejemplo, hipertrofia protática benigna (BPH) ) . En una realización la enfermedad hiperproliferativa está relacionada con la hiperactividad de EK así como enfermedades asociadas con MEK en mamíferos, o enfermedades mediadas por la proliferación celular aberrante, tales como cáncer o inflamación. Una enfermedad relacionada con la "hiperactividad de MEK" se refiere a una enfermedad, que puede tratarse usando cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y que incluye todas las enfermedades en las que necesita disminuirse la regulación positiva y/o actividad de MEK independientemente de la causa de dicha enfermedad. "Sales y complejos farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales o complejos de los compuestos especificados a continuación de Fórmula (I) . Los ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin limitación, sales de adición de base formadas por reacción de compuestos de Fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tales como aquellas seleccionadas entre el grupo compuesto por metales alcalinos (sodio, potasio o litio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), o con una alquil amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N- e-D-glucamina, N, N ' -bis (fenilmetil ) -1 , 2 -etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina , etilendiamina, N-metilmorfolina , procaína, piperidina, piperazina y similares se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Son ejemplos adicionales las sales que se forman con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares) , así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido naftaleno disulfónico, y ácido poli-galacturónico, así como las sales formadas con aminoácidos básicos tales como lisina o arginina . Un "derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que después de administrarlo al destinatario, puede proporcionar, directa o indirectamente, la actividad descrita en este documento. El término "indirectamente" incluye también profármacos que pueden convertirse en la forma activa del fármaco mediante enzimas endógenas o metabolismo. Dicho profármaco está compuesto por el propio compuesto de fármaco activo y un grupo químico enmascarante. Por ejemplo, un grupo químico enmascarante para derivados alcohol puede seleccionarse entre éster de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato, éster de lisina) o ésteres de ácido fosfórico (por ejemplo, monoéster de ácido fosfórico) .
En una realización preferida la invención se refiere un método de tratamiento de un mamífero que padece o que es susceptible a una enfermedad hiperproliferativa que comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas (II) , (Illa) o (Illb) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo. En una realización dicha enfermedad hiperproliferativa es cáncer. La invención se refiere también al tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo compuesto por inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos , antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis , y anti -andrógenos . Se sabe bien en la técnica, que el agente anti-tumoral puede seleccionarse a partir de una combinación. En una realización preferida, un compuesto de Fórmulas (II) , (III) , (IVa) o - (IVb) se administra en combinación con un agente anti-tumoral como se ha descrito anteriormente. La invención se refiere en un tercer aspecto al uso de un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo como medicamento. En una realización preferida, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (II) , (III) , (IVa) o (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo como medicamento. En una realización la invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1,3,4] oxadiazol -2 -ona . [4- (5-Amino- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 - il ) -piridin-3-il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina . 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] -3H- [1,3,4] oxadiazol -2 -tiona . 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] -2 , 4 -dihidro- [1,2,4] triazol -3 -ona . (2 -Fluoro-4 -yodo-fenil ) - [4 - (5-metilsulfañil - [1,3,4] oxadiazol -2-il) -piridin-3-il] -amina, y (2 -Fluoro-4 -yodo-fenil) - [4- (5-morfolin-4-il- [1,3,4] oxadiazol -2-il) -piridin-3 -il] -amina como medicamento. La invención se refiere a todos los compuestos descritos en los ejemplos. La invención se refiere en un cuarto aspecto al uso de un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . En una realización, dicho uso se refiere a la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En una realización preferida la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (II), (III), (IVa) o (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . En una realización, dicho uso se refiere a la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. La invención se refiere en un quinto aspecto al uso de un inhibidor de MEK de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . En una realización, dicho uso se refiere al tratamiento del cáncer. En una realización preferida la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (II) , (III) , (IVa) o (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . En una realización, dicho uso se refiere a la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Adicionalmente , la invención proporciona en un sexto aspecto composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo, como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas (II), (III), (IVa) o (IVb), o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente activo del mismo, como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. "Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complej ación o agregación de dos o más ingredientes cualesquiera, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición preparada mezclado un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más compuestos distintos como ingredientes activos, por ejemplo, uno o más compuestos adicionales de la presente invención, o un compuesto profármaco u otros inhibidores de MEK. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa) , ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las afecciones a tratar y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Durante el uso práctico, el compuesto de Fórmula (I) puede combinarse como el ingrediente activo mezclado con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos. El vehículo puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa) . En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina , diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones sólidas orales respecto a las preparaciones líquidas orales. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa en la que obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 por ciento del compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo (un compuesto de Fórmulas (I) , (II), (IVa) o (IVb) ) en estas composiciones puede variarse, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peso. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos puede administrarse también por vía intranasal, por ejemplo, en forma de gotas de líquido o pulverización. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, y similares pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarpsa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, aparte de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I) , (II) , (III), (IVa) o (IVb) pueden administrarse también por vía parenteral . Las soluciones o suspensiones de estos compuesto activos pueden prepararse en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxi-propilcelulosa . Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en un grado que permita la administración con jeringuilla. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede emplearse la vía oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles, y similares. Preferiblemente los compuestos de la presente invención se administran por vía oral . La dosificación eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración, de la afección a tratar y de la gravedad de la afección a tratar. Dicha dosificación debe determinarla una persona especialista en la técnica.
Cuando se trata cáncer u otras enfermedades hiperproliferativas para las que están indicados los compuestos de Fórmulas (I), (II), (III), (IVa) o (IVb) , generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 miligramo a aproximadamente 100 miligramo por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente dado como una única dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para mamíferos de mayor tamaño, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto de 70 k g, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Adicionalmente , la invención proporciona en un séptimo aspecto un método de preparación de un compuesto de Fórmula (I) · En una realización preferida la invención se refiere a un método de preparación de compuestos de Fórmulas (II) , (III) , (IVa) o (IVb) . Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, usando los materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los procedimientos descritos en este documento, junto con las habilidades ordinarias en la técnica, los compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en este documento pueden prepararse fácilmente. Sin embargo, no debe entenderse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman parte del único género que se considera parte de la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) . Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aislan en general en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas anteriormente. Las bases sin aminas correspondientes a las sales aisladas pueden generarse por neutralización con una base adecuada, hidrogenocarbonato sódico acuoso, carbonato sódico, hidróxido sódico e hidróxido potásico, y extracción de la base sin amina liberada en un disolvente orgánico, seguido de evaporación. La base sin amina, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable por disolución en un disolvente orgánico, seguido de la adición del ácido apropiado y la posterior evaporación, precipitación o cristalización. Las ilustraciones de la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) se muestran en los siguientes esquemas. A menos que se indique otra cosa en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que el descrito anteriormente .
Esquema 1 El Esquema 1 ilustra la síntesis de un grupo compuestos de ejemplo en la presente invención. En la primera etapa las anilinas (2) se hacen reaccionar con ácidos 3-fluoro isonicotínicos (1) en disolventes inertes, preferiblemente THF, por adición de una base, preferiblemente, aunque sin limitación, LiHMDS . En la etapa 2 los ácidos 3-anilino isonicotínicos (3) se transforman en ésteres sencillos tales como éster metílico (4) empleando agentes de acoplamiento tales como PyBOP; CDI etc. y alcoholes sencillos, por ejemplo metanol . Los ésteres resultantes se convierten fácilmente en hidrazidas (5) calentando con las hidrazinas correspondientes en disolventes alcohólicos. Estas hidrazidas, como se ilustra en el Esquema 1, sirven como intermedio clave para la formación de una gran variedad de anillos heterocíclicos . Por ejemplo, el tratamiento con 1 , 1-di-lH-imidazol-l-il-metilenamina da [1 , 3 , 4] oxadiazol -2 -aminas tales como el compuesto 6 en el Esquema 1. Estos compuestos pueden reordenarse calentando en soluciones alcohólicas de KOH a 5-alcoxi- [1 , 2 , 4] triazoles (7) que a su vez pueden hidrolizarse con ácido a las triazolonas (8) correspondientes. Las hidrazidas (5) pueden reaccionar también con acetatos 3 -cloro-2 -oxo-propiónicos y después pueden ciclarse en forma de derivados [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-carboxilato (9) , que a su vez pueden descarboxilarse a oxadiazoles no sustituidos (10) con tratamiento con hidróxido de litio o sodio o otros reactivos similares. El acoplamiento/ciclación de 5 con ésteres del ácido 2-amino-tioacetimídico da [1 , 2 , 4] triazoles-3 -aminas (11) . Las condensaciones de 5 con ácidos en presencia de trifenilfosfina/tricloroacetonitrilo da 2-alquil- [1 , 3 , 4] oxadiazoles (12) . La condensación de 5 con carbonildiimidazol da como resultado [1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 -onas (13) . Estas últimas pueden someterse a apertura de anillo con aminas a análogos tales como 14, que a su vez pueden ciclarse en [1 , 3 , 4] oxadiazoles-2 -aminas N-sustituidas (15) . La reacción de 5 con isotiocianatos da análogos tales como 16 que pueden ciclarse en forma de [1, 3 , 4] tiazodiazoles-3 -aminas sustituidas (17) , o [1 , 3 , 4] oxadiazoles-2-aminas (18) , o [1 , 2 , 4] triazol-3 -tionas (19) . La condensación de 5 con disulfuro de carbono en condiciones básicas dio [1 , 3 , 4] oxadiazol -2 -tionas (20) , que pueden S-alquilarse a los compuestos 21, que a su vez pueden reaccionar con diversos nucleofilos dando análogos de [1 , 3 , 4 ] oxadiazol 2 -sustituidos , tales como 22.
Esquema 2 El Esquema 2 ilustra la síntesis general de ejemplos con diversos sistemas heterocíclicos procedentes de ácidos intermedios 3 en lugar de hidrazidas 5. Los ácidos 3 pueden acoplarse con hidroxilamino- imino-acetatos y finalmente ciclarse a ásteres del ácido 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 -carboxílico (23) que a su vez pueden reducirse a los derivados de hidroxilmetilo (24) correspondientes. Finalmente, el intermedio 3, de manera similar a las reacciones que formaron 23, y 24 pueden reaccionar con hidrazina-imino-acetatos para formar ásteres del ácido 1 , 2 , 4 -triazol -3 -carboxilico (25) y los alcoholes (26) correspondientes después de la reducción con borohidruro .
Esquema 3 El Esquema 3 ilustra la síntesis de ejemplos con sustituciones en la posición 5 del núcleo de piridina, y en particular, sustituciones con fenilo. 3 -Bromo-5-Fluoro-piridina (27) se 4-litia en primer lugar y después se trata con C02 para formar el ácido isonicotínico (28) , que a su vez se acopla con diversas anilinas dando sistemas de biarilo tales como 29. La funcionalidad ácido se protege en primer lugar como ésteres sencillos (30) y después se hace reaccionar en condiciones de Suzuki u otras condiciones de acoplamiento catalizado con paladio dando diversos análogos 5 sustituidos, incluyendo los descritos con la estructura 31. La halogenación, tal como la yodación con NIS en condiciones ácidas, da lugar a compuestos con la estructura 32, que se desprotegen a los ácidos libres (33) . Estos ácidos se activan con reactivos de acoplamiento típicos, tales como CDI u otros, para que reaccionen con hidrazinas o aminas para producir hidrazidas (34) o amidas (36) respectivamente. Las primeras se ciclan a su vez dando sistemas similares a los descritos en el Esquema 1, incluyendo aminoxadiazoles tales como la estructura 35. Las amidas 36 pueden deshidratarse típicamente en primer lugar a los nitrilos (37) correspondientes, que son intermedios útiles en la construcción de diversos compuestos heterocíclicos . El ejemplo mostrado en el Esquema 3 es la conversión de nitrilo 37 en triazoles 38 y 39 por reacción con diazometano.
Esquema 4 El Esquema 4 ilustra la síntesis general de ejemplos adicionales con diversos tipos de sustituyentes W. De acuerdo con este esquema, diversas 4-yodo-anilinas (43) se convierten en los derivados de 4 -trimetilsililo (44) correspondientes, que a su vez se acoplan en condiciones catalizadas por paladio con diversas 4 -cloro-piridinas para formar (4-cloro-piridin-3-il-fenil) -aminas (45) clave. Estos intermedios se funcionalizan usando diversas reacciones de Suzuki o reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio para introducir una gran variedad de grupos W en la posición 4-piridilo (46) . Estos compuestos se convierten típicamente en sus análogos halogenados (47) (por ejemplo, yodo u otros) por desplazamiento del grupo trimet ilsililo . Como alternativa, el grupo 4 -cloropiridilo de 45 puede convertirse en un grupo 4-cianopiridilo calentando en un tubo sellado en presencia de Pd(PPh3))4 y Zn(CN)2. Este intermedio ciano (48) permite la introducción de diversos compuestos con ciertos sistemas de anillo heterocíclico en la posición 4-piridilo, tales como tetrazoles (50) , triazoles (51, 52) , y otros. Las anilinas, piridinas, y otros derivados, reactivos, y materiales de partidas adecuados están disponibles en el mercado en Alfa Aesar, Ward Hill, MA, EE.UU.; Sigma-Aldrich Milwakee, WI , EE.UU.; o en Acros Organics, Morris Plains, NJ, EE.UU.; o pueden prepararse de forma rutinaria mediante los procedimientos descritos en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5a Edición; John Wiley & Sons. A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de argón o de nitrógeno con disolventes secos comerciales. Los compuestos se purificaron usando cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) . En ciertos casos se usó HPLC preparativa en fase inversa para purificación. Los espectros ""? RMN se registraron en un Joel ECP-400 (400 MHz para 1H RMN) usando típicamente d6-dimetilsulfóxido o d4-metanol como disolvente; los desplazamientos químicos se presentan en ppm respecto a tetrametilsilano . Se realizó CL/EM analítica usando los siguientes dos métodos : Método A: se usó una columna Discovery® Ci8, de 5 µt?, de 3 x 30 ram a un caudal de 400 µ?/min, bucle de mezcla de 5 µ? , fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1%, fase móvil, (B) metanol con ácido fórmico al 0,1%; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles del método: (I) ensayos en un Quaternary Pump G1311A (Agilent) con detector de conjunto de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector Finnigan LCQ Dúo EM en ESI + modo con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 15-95% (B) en un gradiente lineal de 3,2 min (II) mantener durante 1,4 min al 95% (B) (III) disminuir desde 95-15% (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantener durante 2,3 min al 15% (B) . Método B: se usó una columna Waters Symmetry® C18, de 3,5 µt?, de 4,6 x 75 mm a un caudal de de 1 mi /min, bucle de mezcla 10 µ? , fase móvil (A) es agua con TFA al 0,05%, fase móvil (B) es ACN con TFA al 0,05%; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles del método: (I) ensayos en un Binary Pump G1312A (Agilent) con detector de conjunto de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector Applied Biosystems API3000 EM en ESI + modo con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 20-85% (B) en un gradiente lineal de 10 min (II) mantener durante 1 min al 85% (B) (III) disminuir desde el 20-85% (B) en un gradiente lineal de 0,2 min (IV) mantener durante 3,8 min al 20% (B) . Abreviaturas Denominación CDI N, -Carbonildiimidazol DCM Diclorómetaño DIPEA N-Etildiisopropilamina DMF N, N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 EDC etilcarbodiimida HPLC Cromatografía líquida a alta presión CL/EM Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masas LiHMDS Hexametildisilazida de litio MCPBA Ácido 3 -cloroperoxibenzoico NE No Ensayado RMN Resonancia Magnética Nuclear Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- PyBOP trispirrolidinofosfonio TA Temperatura Ambiente TEA Trietilamina Tere Butilo terciario TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en Capa Fina BIBLIOGRAFÍA: Crews et al., Science 1992, 258, 478-80 Reddy et al., Cáncer Metástasis Rev. 2003, 22, 395-403 Chang et al., Leukemia 2003, 17,1263-93. Lee et al., Exp . Mol. Med. 2006, 38, 27-35 O 00/42029. O 04/056789 WO 05/051301 WO 05/000818 EJEMPLOS Los ejemplos presentados a continuación pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la memoria descriptiva o de las reivindicaciones de ninguna manera. La numeración de los ejemplos e intermedios usada en esta sección es independiente de la numeración usada en los Esquemas 1-4. Intermedio 1: ácido 3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isónicotínico Una mezcla de 4-yodo-2-fluoroanilina (20,0 g, 84,38 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mi) se enfrió a -65°C en una atmósfera inerte, antes de la adición lenta de bis (trimetilsilil) amiduro de litio 1,0 M (255 mi, 255 mmol) a una velocidad que mantenía la temperatura interna por debajo de -55 °C. Después de la adición final, la suspensión espesa se agitó durante 30 minutos y después se trató con ácido 3-fluoro-isonicotínico (8,0 g, 56,69 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se vertió en hidróxido sódico acuoso 2,0 N (1000 mi) y acetato de etilo (250 mi) . Las capas se separaron y los compuestos orgánicos se extrajeron de nuevo con hidróxido sódico acuoso (2 x 1000 mi) . El pH de las fracciones acuosas combinadas se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado, que realizó la precipitación de un sólido. El material se filtró, se lavó con agua (300 mi) y se secó al alto vacío a 40°C durante 18 h dando 3 (19,05 g, 53,19 mmol , 94%) en forma de un sólido amarillo. EM [359 (M+l) ] . 1H R N (400 MHz, D SO-D6) : 7, 3565 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,5509 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,7521 (m, 2H) , 8,1175 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 8,4472 (s, 1H) , 9,2184 (s, 1H) Intermedio 2; Ester metílico del ácido 3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico Una suspensión de ácido 2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (12,0 g, 33,51 mmol) y CDI (7,0 g, 43,17 mmol) en dimetil sulfóxido anhidro (120 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, antes de la adición de metanol (15,0 g, 468,15 mmol) . La solución de color amarillo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se vertió lentamente en agua (900 mi) . El precipitado resultante se filtró y la torta se lavó con agua (2 x 300 mi) y se secó al alto vacío a 40 °C durante 16 h dando 2 (12,11 g, 32,54 mmol, 97%) en forma de un sólido de color salmón. 1H-RMN: d 3,88 (s, 3H) ; 7,30 (dd, 1H) ; 7,54 (ddd, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,74 (dd, 1H) ; 8,13 (d, 1H) ; 8,41 (d, 1H) ; 8,88 (s a, 1H) . Intermedio 3; hidrazida del ácido 3- (2 -Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico Una suspensión de éster metílico del ácido 3-(2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (11,50 g, 30,90 mmol) en isopropanol (200 mi) se trató con hidrazina hidrato (6 mi) y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 17 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con isopropanol (50 mi) y se secó al alto vacío durante 14 h dando 3 (9,46 g, 25,42 mmol, 82%) en forma de un sólido amarillo, cristalino. ^-RMN: d 4,65 (s a, 2H) ; 7,28 (dd, 1H) ; 7,49 (m, 2H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 8,14 (d, 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; 9,34 (s a, 1H) ; 10,22 (s a, 1H) . Ejemplo 1; 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ona A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (152 mg, 0,41 mmol) en THF (6 mi) que contenía TEA (60 µ? , 0,43 mmol) se le añadieron di-imidazol-l-il-metanona (95 mg, 0,57 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 5 h, se añadieron más TEA (40 µ?) y CDI (50 mg) , y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El precipitado se filtró, el sólido se lavó con MeOH. Rendimiento: sólido amarillo 123 mg. CL-EM (Método A) [5,50 min; 399 (M+l) ] . Ejemplo 2; [4- (5-Amino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3 -il] - (2 - fluoro-4 -yodo- fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (1 g, 2,68 mmol) en DMSO (6 mi) se le añadieron 1 , 1-di - lH-imidazol - 1- il -metilenamina (864 mg, 5,36 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió añadiendo agua (60 mi) . Precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y metanol frío. Rendimiento: sólido blanco 1,0 g. CL-EM (Método A) [4, 66 min; 398 (M+l) ] .
Síntesis de 1, 1-di-lH-imidazol-l-il-metilenamina A una solución de lH-imidazol (3,52 g, 51,6 mmol) , en DC (250 mi) se le añadió bromuro ciánico (1,82 g, 17,2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 30 min. Parte del disolvente se evaporó, dejando aproximadamente 30 mi, después se enfrió a 0°C durante 1 h dando como resultado un precipitado blanco que se filtró dando el producto esperado 3,3 g. Ejemplo 3; 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 - tiona A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (744 mg, 2,0 mmol) en metanol (15 mi) se le añadieron ditiometano (0,22 mi, 4,66 mmol), seguido de hidróxido potásico (2,51 mi, 2,13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 7 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con salmuera (15 mi x 3) , se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, se retiró el disolvente. El residuo se sometió a columna de gel de sílice (EtOAc : Hexano=l : 1) recogiéndose 210 mg de producto. CL-EM (Método A) [5,71 min; 415 (M+l)] Ejemplo 4; 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilaitiino) -piridin-4-il] -2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3 -ona A [4- (5-Etoxi-4H- [1 , 2 , ] triazol-3 -il) -piridin-3-il] - (2-fluoro-4 -yodo- fenil) -amina (80 mg) se le añadió HC1 conc . (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 4 h, se enfrió y se filtró, el sólido se lavó con agua y metanol . Rendimiento: sólido blanco 30 mg. CL-EM (Método A) [5,23 min; 398 (M+l)] Ejemplo 5j (2 -Fluoro-4-yodo- fenil) - [4- (5-metilsulfanil- [1,3,4] oxadiazol -2 -il) -piridin-3 -il] -amina — La mezcla de reacción de 5- [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1,3,4] oxadiazol -2 -tiona (600 mg, 1,45 mmol) , yodometano (216 mg, 1,52 mmol) y 1 eq. De NaOH (1,45 mi) en etanol (10 mi) se agitó durante una noche. El disolvente se retiró, se añadió acetato de etilo (50 mi) al residuo, que se lavó con salmuera (20 mi x 3) . Se secó sobre MgS04 anhidro, se añadió, se filtró, y la solución se evaporó. El residuo se sometió a columna de gel de sílice (EtOAc: Hexano=l:l), Rendimiento: 245 mg. CL-EM (Método A) [5, 72 min; 426 (M+l) ] Ejemplo 6j (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [4- (5-morfolin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3 -il] -amina A una solución de (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil ) - [4- (5-metilsulfañil - [1,3,4] oxadiazol -2 -il ) -piridin-3 - il] -amina (100 mg, 0,23 mmol) en dioxano (5 mi) se le añadieron morfolina (101 mg, 1,17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 8 h. El disolvente se evaporó, el residuo se purificó con placa prep. (CH2Cl2:MeOH = 20:1 TEA al 5%), producto recogido 24 mg. CL-EM (Método A) [5,20 min; 468 (M+l)] Ejemplo 7: (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [4- (5-metilamino- [1, 3 , 4] tiadiazol-2 -il) -piridin-3-il] -amina A una solución de N-metilamida del ácido N'-[3-(2-Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridina-4 -carbonil] hidrazinacarbotioico (150 mg, 0,34 mmol) en DMA (2 mi) se le añadió PS-Trifenil-fosfina (353 mg, 1,35 mmol), tricloro-acetonitrilo (97 mg, 0,67 mmol), y DIEPA (0,17 mi, 1,01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 h, y después se filtró, y los volátiles se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa dando 8 mg del producto deseado. CL/EM (Método A) [5,03 min; 428 (M+l) ] . Ejemplo 8: 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -4-metil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3 - tiona Se añadió N-metilamida del ácido N '- [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridina-4 -carbonil] hidrazinacarbotioico (100 mg, 0,22 mmol) a una solución acuosa 1 N de NaOH (1 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. El pH se ajustó a 7 con HC1 1 N. Después de la neutralización precipitó un sólido blanco. El producto deseado (40 mg) se aisló de la mezcla por filtración CL/EM (Método A) [5,69 min; 428 (M+l)] . Ejemplo 9; 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] -4-(2-morfolin-4-il-etil) - [1,2,4] triazolidin-3-tiona Se añadió 1 - (2 -morfolin-4 - il -etil ) -1iourea-hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) - isonicotínico (100 mg, 0,22 mmol) a solución acuosa 1 N de NaOH (1 mi), y se calentó a reflujo durante 1 h. El pH se ajustó a 7 con HCl 1 N. Después de la neutralización precipitó un sólido blanco. El producto deseado (45 mg) se aisló de la mezcla por filtración. CL/EM (Método A) [5,13 min; 527 (M+l)] Ejemplo 10; (4 - (5 - [ (2 , 2 -Dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 - ilmetil ) -amino] - [1,3,4] oxadiazol-2 -il} -piridin-3 -il) - (2 - fluoro-4 -yodo-fenil) -amina A una solución de N- (2 , 2 -dimetil - [1 , 3 ] dioxolan-4 - il ) -formamida-hidrazida del ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (189 mg, 0,36 mmol) en DMA (2 mi) se le añadió PS-Trifenil-fosfina (375 mg, 1,43 mmol), tricloro-acetonitrilo (104 mg, 0,72 mmol) y DIEPA (0,19 mi, 1,43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 h. Después de la filtración, la solución se sometió directamente a HPLC preparativa para purificación dando el producto (130 mg) . CL/EM (Método A) [5,25 min; 512 (M+l) ] . Ejemplo 11: 3-{5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilamino}-propano-l, 2-diol (4-{5- [ (2 , 2-Dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 -ilmetil ) -amino] -[1,3,4] oxadiazol-2 -il } -piridin-3 -il ) - (2 -fluoro-4 -yodo-fenil) -amina (100 mg, 0,2 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió TFA (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con NaOH acuoso 1 N. Después de la evaporación del disolvente se recogió un residuo y se disolvió en metanol . El producto cristalizó en la solución metanólica y se filtró (63 mg) . CL/EM (Método A) [6,61 min; 472 (M+l) ] . Ejemplo 12; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - {4 - [5 - (2 -morfolin-4 -il-etilamino) - [1, 3,4] tiadiazol-2-il] -piridin-3-il}-amina A una solución de N' - (2-morfolin-4-il-etil) -tioureahidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isonicotínico (200 mg, 0,34 mmol) en DMA (2 mi) se le añadieron PS-Trifenil-fosfina (385 mmol, 1,47 mmol), tricloro-acetonitrilo (106 mg, 0,73 mmol) y DIEPA (0,19 ml , 0,76 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 h y después se filtró, y el disolvente se retiró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa dando 51 mg de producto puro. CL/EM (Método A) [6,06 min; 527 (M+l) ] . Ejemplo 13 ; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [4- ( 5 -metil - [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3 -il] -amina Una mezcla de ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (200 mg, 0,54 mmol), ácido acético (32 mg, 0,54 mmol), PS-Trifenil-fosfina (845 mg, 3,22 mmol), tricloro-acetonitrilo (155 mg, 1,07 mmol) y DIEPA (0,23 ml , 1,34 mmol) en acetonitrilo se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 6 h. La mezcla se filtró después, y el filtrado se sometió directamente a HPLC preparativa dando 55 mg del producto deseado. CL/EM (Método A) [6,63 min; 397 (M+l)]. Ejemplo 14; [4- (5-Amino- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3-il] -(2 , 4-dibromo- fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 , 4 -Dibromo-fenilamino) -isonicotínico (200 mg, 0,52 mmol) en D SO (2 mi) se añadió C- (Di-imidazol-l-il) -metilenamina (167 mg, 1,04 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche, después se vertió en agua. Precipitó un sólido, que se filtró, y se lavó con metanol dando el producto deseado (100 mg) . CL/EM (Método A) [5,23 min; 412 (M+l) ] . Ejemplo 15; Ester etílico del ácido N-{5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2-il}-oxalámico A una solución de [4- (5-Amino- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-piridin-3 -il] - (2 - fluoro-4 -yodo- fenil ) -amina (470 mg, mmol , 1,00 eq) en DCM (50 mi). Se añadió etil -diisopropil -amina (0,72 mi; 4,14 mmol; 3,5 eq) , y después cloro (oxo) acetato de etilo (0,2 mi; 1,78 mmol, 1,50 eq) se añadió gota a gota a 0°C, en argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche. La mezcla se diluyó después con DMC (50 mi) , y se lavó en primer lugar con NaHC03 acuoso al 5%, y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró, y el disolvente se evaporó dando un residuo que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando DCM: eOH 50:1 como eluyente, dando 220 mg del producto deseado. CL/EM (Método A) [5,41 min; 498 (M+l)] Ej em lo 16 ; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [4- (5-metilamino- [1, 3,4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3-il] -amina A una solución de N ' -acetil -hidrazida del ácido 3- (2- Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (400 mg; 0,93 mmol; 1 eq) en DMA (5 mi), se le añadieron PS-Trifenil-fosfina (1,22 g; 4,66 mmol; 5 eq) , tricloro-acetonitrilo (269 mg; 1,86 mmol; 2 eq) y DIEPA (0,49 ml ; 2,8 mmol ; 3 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y la solución se sometió a HPLC preparativa dando el producto (98 mg) . CL/E (Método A) [5,03 min; 412 (M+l) ] Ejemplo 17; éster etílico del ácido (3-{5- [3- (2-Fluoro-4- yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il} - ureido) -acético Una suspensión de [4 - (5-Amino- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 - il ) - piridin-3-il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina (0,200 g, 0,504 mmol) en THF seco (3 ml) se trató con isocianatoacetato de etilo (0,077 g, 0,596 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Se añadió más isocianatoacetato (0,083 g, 0,643 mmol), y la mezcla se agitó durante 72 h más. El material se diluyó con éter dietílico (2 ml) , se filtró y se secó al alto vacío durante 2 h dando un producto sólido amarillo (0,144 g, 0,274 mmol, 54%) CL/EM (Método A) [5,53 min; 527 (M+l)] Ejemplo 18; (2-Fluoro-4-yodo-fenil) -{4- [5- (2 -piperidin-l-il-etilamino) - [1,3,4] oxadiazol-2 -il] -piridin-3 -il} -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotinico (300 mg; 0,81 mmol ; 1 eq) en DCM (5 mi), se le añadió 1- (2-Isotiocianato-etil) -piperidina (192 mg; 1,13 mmol; 1,4 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h en argón. Un sólido amarillo precipitó y se filtró dando un intermedio que se suspendió en etanol (5 mi) . Se añadió yodometano (148 mg; 1,05 mmol; 1,3 eq) a la mezcla de reacción y se agitó durante una noche a TA, después se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h más. La mezcla se filtró dando un producto sólido amarillo 40 mg. CL/EM (Método A) [3, 89 min; 509 (M+l) ] Ejemplo 19; (2 -Fluoro-4-yodo-fenil) -{4- [5- (3-morfolin-4-il-propilamino) - [1,3,4] oxadiazol-2 -il] -piridin-3 -il} -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) - isonicotínico (500 mg; 1,34 mmol ; 1 eq) en DCM (5 mi) se le añadió 4 - (3 - Isotiocianato-propil ) -morfolina (300 mg; 1,61 mmol; 1,2 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h en argón. Precipitó un sólido amarillo, que se filtró dando un intermedio que se suspendió en etanol (5 mi). Después se añadió yodometano (190 mg; 1,34 mmol; 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h más. La filtración dio el producto sólido amarillo (128 mg) . CL/EM (Método A) [3,73 min; 525 (M+l) ] Ejemplo 20; (2-Fluoro-4-yodo-fer.il) -{4- [5- (2 -morfolin-4-il-etilamino) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il] -piridin-3-il}-amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) - isonicotínico (500 mg; 1,34 mmol ; 1 eq) en DCM (5 mi) se le añadió 4- (3-Isotiocianato-etil) -morfolina (255 mg; 1,61 mmol; 1,2 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h en argón. Precipitó un sólido amarillo, que se filtró dando un intermedio que se suspendió en etanol (5 mi). Después se añadió yodometano (190 mg; 1,34 mmol; 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h más. La filtración dio el producto sólido amarillo 153 mg . CL/EM (Método A) [0,41 min; 511 (M+l) ] Ejemplo 21; N-{5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilaitiino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2 -il} -acetamida A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (250 mg; 0,67 mmol ; 1 eq) en DC (5 mi) . Se añadió isotiocianato de acetilo (80 mg; 0,8 mmol; 1,2 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h en argón. Precipitó un sólido amarillo, que se filtró dando un intermedio que se suspendió en etanol (5 mi) . Después se añadió yodometano (95 mg; 0,67 mmol; 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h más. La filtración dio el producto sólido amarillo 89 mg. CL/EM (Método A) [5,30 min; 440 (M+l) ] . Ejemplo 22: N- (5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il} -?' , N' -dimetil-etano-1, 2 -diamina N 1 - (3 -dimetilamino-propionil ) -hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4 -yodo- fenilamino) - isonicotínico (130 mg, 0,27 mmol) se disolvió en DMA (2 mi) , y después se añadieron PS-Trifenil-fosfina (420 mg, 1,6 mmol, 6 eq) , tricloro-acetonitrilo (77 mg, 0,53 mmol, 2 eq) y DIEPA (0,19 mi, 1,07 mmol, 4 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante una noche, y después se filtró. El filtrado se sometió directamente a HPLC preparativa dando 32 mg del producto deseado. CL/E (Método A) [3,63 min; 467 (M+l) ] Ejemplo 23; (2-Fluoro-4-yodo-fenil) -{4- [5- (2-pirrolidin-l-il-etilamino) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridin-3 -il} -amina ' - (3-pirrolidin-l-il-propionil) -hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) - isonicotínico (138 mg, 0,27 mmol) se disolvió en DMA (2 mi) , y después se añadieron PS-Trifenil-fosfina (424 mg, 1,62 mmol, 6 eq) tricloro-acetonitrilo (78 mg, 0,54 mmol, 2 eq) y DIEPA (0,19 mi, 1,08 mmol, 4 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante una noche, y después se filtró. El filtrado se sometió directamente a HPLC preparativa dando 26 mg del producto deseado. CL/EM (Método A) [4,20 min; 495 (M+l)] Ejemplo 24: [4 - ( 5 -Amino- [1 , 3 , 4] oxadiazol -2 - il) -piridin-3 - il] - (2 -cloro-4 -yodo- fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Cloro-4 -yodo- fenilamino) -isonicotínico (150 mg, 0,39 mmol, 1 eq) , en DIVISO se le añadió (2 mi) C- (Di-imidazol-l-il) -metilenamina (124 mg, 0,77 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. El producto se aisló por filtración (135 mg) . CL/EM (Método A) [5, 22 min; 414 (M+l) ] Ejemplo 25: [4- (5-Amino- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3-il] - (2-fluoro-4 -metoxi- fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 - metoxi-fenilamino) -isonicotínico (150 mg, 0,54 mmol, 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di - imidazol - 1 - il ) -metilenamina (175 mg, 1,09 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. El producto se aisló por filtración (89 mg) . CL/EM (Método A) [O, 52 min; 302 (M+l) ] Ejemplo 26: Ester etílico del ácido {5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2-il}-carbámico A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) - isonicotinico (500 mg; 1,34 mmol ; 1 eq) en DCM (5 mi) se le añadió isotiocianatoetil éster (2,0 g; 5,37 mmol; 1,1 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h en argón. Precipitó un sólido amarillo que se filtró y se suspendió en etanol (20 mi) . Se añadió yodometano (0,35 mi; 5,64 mmol; 1,05 eq) y la mezcla de reacción se agitó en primer lugar durante una noche a TA, y después se calentó a 80°C mientras se agitaba durante 2 h. El producto se filtró de la mezcla (1,1 g) . CL/EM (Método A) [5,33 min; 470 (M+l)] Ejemplo 27; [4- ( 5-Amino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -1-oxi-piridin-3-il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 - yodo-fenilamino) -1-oxi-isonicotínico (150 mg, 0,39 mmol , 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di-imidazol-l-il) - metilenamina (124 mg, 0,78 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. El producto se aisló por filtración (80 mg) . CL/EM (Método A) [4,68 min; 414 (M+l) ] Ejemplo 28 ; [4 - (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -6 -etinil- piridin-3-il] - (2-fluoro-4 -yodo-fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 2-etinil-5- (2- fluoro-4 -yodo-fenilamino) - isonicotínico (124 mg, 0,31 mmol, 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di - imidazol - 1 - il ) - metilenamina (101 mg, 0,63 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. El sólido formado se aisló por filtración y se lavó con metanol dando el producto (30 mg) . CL/EM (Método A) [5,15 min; 422 (M+l) ] Ejemplo 29; [4 - (5-Amino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3 -il] -(4 -yodo-2 -metil- fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3 - (4 -yodo-2 -metil -fenilamino) -isonicotínico (200 mg, 0,54 mmol , 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di-imidazol-l-il) -metilenamina (175 mg, 1,09 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. El sólido formado se aisló por filtración y se lavó con metanol dando el producto (45 mg) . CL/EM (Método A) [4,90 min; 394 (M+l) ] Ejemplo 30; [4- (5-Etoxi-4H- [1, 2 , 4] triazol-3 -il) -piridin-3 -il] - (2 - fluoro-4 -yodo- fenil) -amina A una solución de [4 - (5 -Amino- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 -il ) -piridin-3 -il] - (2-floro-4-yodo-fenil) -amina (150 mg, 0,38 mmol) en etanol (10 mi) se le añadió KOH (212 mg, 3,78 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después, se añadió ácido acético para llevar el pH a 5. Los volátiles se separaron y el residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con Na2C03 al 5%, y salmuera, y después se secó sobre MgS04 anhidro. Después de la filtración y la retirada del disolvente el producto bruto restante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano : EtOAc=l : 1 ) dando el producto deseado (45 mg) . [5,08 min; 394 (M+l) ] Ejemplo 31; Ester etílico del ácido 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] -4H- [1,2,4] triazol-3 -carboxílico Ester etílico del ácido amino- { [3 - (2 - fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridina-4-carbonil] -hidrazono} -acético (1,6 g, 3,4 mmol) en piridina (10 mi) se agitó a 140°C durante 3 h. Se enfrió y se vertió en agua. Se extrajo con EtOAc . Se combinó con la capa orgánica, y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se retiró el disolvente, se obtuvo producto bruto, que se sometió a columna de gel de sílice (Hex:EtOAc=l : 1) . Producto final recogido 1,02 g. [5,23 min, 454 (M+l)] Ejemplo 32; (5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - 4H- [1,2,4] triazol-3-il}-metanol A una solución de Ester etílico del ácido 5- [3- (2- Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] -4H- [1,2,4] triazol-3 -carboxílico (150 mg, 0,33 mmol, 1 eq) en THF (3 mi) se le añadió LiBH4 (10,8 mg, 0,5 mmol, 1,5 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el producto deseado (41 mg) . [5,57 min; 454 (M+l) ] Ejemplo 33; [4- (5-Amino-4H- [1, 2 , 4] triazol-3 -il) -piridin-3 -il] - (4-yodo-2-metil-fenil) -amina Una mezcla de reacción de hidrazida del ácido 3-(4-yodo- 2 -metil - fenilamino) - isonicotínico (120 mg, 0,33 mmol, 1 eq) y yodhidrato de C-Metilsulfanil -metanodiamina (104 mg, 0,47 mi, 1,45 eq) en piridina (2 mi) en tubo sellado se calentó a 140°C mientras se agitaba durante 4 h. Después de refrigerar, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas, se secaron sobre MgS04 anhidro. Después de la filtración y retirada del disolvente el producto bruto restante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano : EtOAc=l : 1 ) dando el producto deseado (35 mg) . [4,26 min; 393 (M+l) ] Ejemplo 34; [4- (5-Amino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3 -il] -(4-bromo-2-fluoro-fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3- (4-Bromo-2-fluoro-fenilamino) -isonicotínico (200 mg, 0,62 mmol, 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di-imidazol-l-il) -metilenamina (198 mg, 1,23 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche. Después se vertió en agua y el sólido que precipitó se filtró y se lavó con metanol dando el producto deseado (195 mg) . CL/EM (Método A) [0,62 min; 351 (M+l) ] Ejemplo 35: [4- (5-Amino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -piridin-3 -il] -(4 -bromo-2 -cloro- fenil) -amina una solución de hidrazida del ácido 3-(4-Bromo-2 cloro-fenilamino) -isonicotínico (200 mg, 0,59 mmol , 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di-imidazol-l-il) -metilenamina (188 mg, 1,17 mmol , 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. Precipitó un sólido que se filtró y se lavó con metanol dando el producto deseado (125 mg) . CL/EM (Método A) [4,77 min; 367 (M+l) ] Ejemplo 36: Ester etílico del ácido 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,2,4] oxadiazol-3 -carboxílico Una mezcla de reacción de ácido 3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (1000 mg, 2,79 mmol, 1,00 eq) , y Di-imidazol-l-il-metanona ((543 mg, 3,35 mmol, 1,20 eq) en DMF se agitó durante 4 h a TA en argón. Después se añadió éster etílico del ácido hidroxiamino-imino-acético (612 mg, 4,19 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche, y después se diluyó con agua. Se formó un precipitado amarillo que se filtró dando el producto (785 mg) . [5,46 min; 455 (M+l) ] Ejemplo 37: (2-Fluoro-4-yodo-fenil) - (4- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il- piridin-3-il) -amina A una solución de éster etílico del ácido 5- [3- (2- Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] - [1,2,4] oxadiazol-3- carboxílico (1,8 g, 3,96 mmol) en THF-H20 (1:1) (20 mi) se le añadió LiOH (0,19 g, 7,93 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. El pH se ajustó a 5 con HCl 1 N y la mezcla se diluyó con agua. Precipitó un sólido y se filtró dando el producto (1,4 g) . CL/E (Método A) [4,39 min; 383 (M+l)] Ejemplo 38: {5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il}-metanol A una solución de éster etílico del ácido 5- [3- (2- Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - [1.2.4] oxadiazol -3 -carboxilico (768 mg, 1,69 mi, 1 eq) en THF (6 mi) se le añadió LiBH4 (55 mg, 2,54 mmol , 1,5 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó con gS04 anhidro. La filtración y retirada del disolvente dio el producto bruto que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CH2C12 : MeOH 70:1) dando lugar al producto puro (497 mg). [5,01 min; 413 (M+l)] Ejemplo 39; Ester etílico del ácido 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2 -carboxilico A una solución de éster etílico del ácido {N'-[3-(2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridina-4 -carbonil] -hidrazino} -oxo-acético (1,27 g, 2,69 mmol, 1,0 eq.) en DC (20 mi) que contiene piridina (0,55 g, 6,99 mmol. 2,66 eq.) se le añadió dicloruro de tionilo (0,26 mi, 3,5 mmol; 1,30 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. El disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 6 h. La retirada del disolvente dio un residuo que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc: Hex=l:2) dando el producto deseado (0,50 g) . [5,32 min; 455 (M+l) ] Ejemplo 40: (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - (4 - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il-piridin-3 -il) -amina A una solución de éster etílico del ácido 5- [3- (2-Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol -2 -carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) en THF-H20 (1:1) (5 mi) se le añadió LiOH (32 mg, 1,32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después el pH se ajustó a 5 con HC1 1 N. Después de la dilución con agua precipitó un sólido. La filtración dio el producto deseado (89 mg) . CL/EM (Método A) [0,48 min; 383 (M+l) ] Ejemplo 41; [4- (5-Amino-4H- [1, 2 , 4] triazol-3 -il) -piridin-3 -il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina Una mezcla de reacción de hidrazida del ácido 3- (2- Fluoro-4-yodo-fenilamino) - isonicotínico (100 mg, 0,27 mmol , 1 eq) y yodhidrato de C-Metilsulfañil -metanodiamina (86 mg, 0,39 mmol, 1,45 eq) en piridina (2 mi) en un tubo sellado se calentó a 140°C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro. Después de la filtración y evaporación del disolvente el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAC :Hex=l : 1) dando el producto deseado (46 mg) . [4, 99 min; 397 (M+l) ] Ejemplo 42 ; [4- (5-Dimetilamino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - piridin-3 -il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina A una solución de N ' -formamida-hidrazida del ácido 3- (2- Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (100 mg, 0,23 mmol, 1 eq) en acetonitrilo, se le añadieron PS-Trifenil-fosfina (236 mg, 0,9 mmol, 4 eq) , tricloro-acetonitrilo (0,09 mi, 0,9 mmol, 4 eq) y DIEPA (0,16 mi, 0,9 mi, 4 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de la filtración la solución resultante se sometió directamente a HPLC preparativa dando el producto deseado (45 mg) . CL/EM (Método A) [4,70 min; 426 (M+l) ] Ejemplo 43: Ester metílico del ácido {5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] - [1,3,4] oxadiazol-2 -ilamino} -acético A una solución de hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (1,50 g, 4,03 mmol; 1 eq) en DCM (20 mi) se le añadió isotiocianatoetil éster (0,58 g; 4,43 mmol; 1,1 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h en argón. Precipitó un sólido amarillo y se filtró dando 2,05 g de un intermedio. 1,0 g (1,99 mmol. 1 eq) de este intermedio se suspendió en etanol (20 mi) y se añadió yodometano (0,13 mi; 2,09 mmol; 1,05 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, y se filtró, para aislar un sólido. 100 mg (0,19 mmol) de este sólido se suspendieron en etanol (3 mi) y se calentaron a 80 °C durante 2 h. La filtración dio como resultado el producto deseado (20 mg) . CL/EM (Método A) [5,09 min; 470 (M+l)] Ejemplo 44; 2 - {5 - [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4 -il] - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilamino) -etanol A una solución de éster metílico del ácido {5- [3- (2-Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 -ilamino} -acético (400 mg, 0,85 mmol, 1 eq) en THF (5 mi) se le añadió LiBH4 (37 mg, 1,7 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h y después se inactivo con metanol y después se añadió agua. El disolvente se retiró parcialmente y se añadió EtOAc . Precipitó un sólido que se filtró dando el producto deseado (190 mg) . CL/EM (Método A) [4 ,48 min; 442 M+l) ] Ejemplo 45; ácido {5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol -2 -ilamino) -acético A una solución de éster metílico del ácido {5- [3- (2-Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4 -il] - [1,3,4] oxadiazol -2 -ilamino} -acético (262 mg, 0,56 mmol, 1 eq) en THF-H20 (1:1) (2 mi) se le añadió LiOH (27 mg, 1,12 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se retiró parcialmente y se añadió más agua. La mezcla se lavó con éter y el pH de la capa acuosa se ajustó a 3 con HC1 1 N. Precipitó un sólido y se filtró dando el producto deseado (190 mg) . CL/EM (Método A) [4,83 min; 456 (M+l) ] Ejemplo 46; 2-{5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -ilamino} -acetamida A una solución de ácido { 5- [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2-ilamino} -acético (75 mg, 0,16 mmol , 1 eq) en DMF se le añadió CDI (35 mg, 0,21 mmol, 1,3 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante 3 h y después se añadió acetato amónico (30 mg, 0,41 mmol, 2,5 eq) . La mezcla se agitó durante 2 h más. La mezcla resultante se purificó directamente por HPLC preparativa dando el producto deseado (35 mg) . CL/E (Método A) [4,57 min; 455 (M+l) ] Ejemplo 47; 2 - {5- [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4 -il] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilaitiino}-N, N-dimetil-acetamida A una solución de ácido { 5 - [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] - [1,3,4] oxadiazol -2 -ilamino} -acético (75 mg, 0,16 mmol , 1 eq) en DMF se le añadió CDI (35 mg, 0,21 mmol, 1,3 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante 3 h. Después se añadió diisopropanletilamina (352 mg, 0,41 mmol, 2,5 eq) , y clorhidrato de dimetilamina (40 mg, 0,41 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se agitó durante 2 h más. Después se purificó directamente por HPLC preparativa en fase inversa dando el producto deseado (35 mg) . CL/EM (Método A) [4, 87 min; 483 (M+l) ] Ejemplo 48 ; [4- (5 -Amino- [1,3,4] oxadiazol -2 - il) - 5 - fluoro-piridin-3 -il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina A una solución de hidrazida del ácido 3-Fluoro-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) - isonicotínico (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en DMSO (2 mi) se le añadió C- (Di - imidazol - 1 - il ) -metilenamina (123 mg, 0,77 mmol, 3 eq) . La mezcla de reacción se agitó a TA en argón durante una noche y después se vertió en agua. Precipitó un sólido que se filtró y se lavó con metanol dando el producto deseado (65 mg) . CL/EM (Método A) [5, 19 min; 416 (M+l) ] Ejemplo 49; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - (4 -{5- [ (tetrahidro-furano-2-ilmetil) -amino] - [1,3,4] oxadiazol-2 -il}-piridin-3- Una mezcla de reacción de N ' - (tetrahidro-furano-2 -ilmetil ) -tiourea-hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) - isonicotínico (200 mg, 0,39 mmol, 1 eq) , yoduro de metilo (0,03 mi, 0,5 mmol, 1,3 eq) y DIEPA (0,2 mi, 0,58 mmol, 1,5 eq) se agitaron a TA durante una noche. Después se calentó a 85 °C durante 2 h. Según se retiraba parcialmente el disolvente, precipitó un sólido. Se filtró para producir el producto deseado (105 mg) . CL/E (Método A) [5,27 min; 482 (M+l) ] Ejemplo 50j (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - (4 -{5- [ (tetrahidro-furano-2-ilmetil) -amino] - [1,3,4] tiadiazol-2 -il} -piridin-3 -il) -amina A una solución de N ' - (tetrahidro- furano-2 - ilmetil ) - tiourea-hidrazida del ácido 3 - (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) - isonicotínico, (260 mg, 0,50 mmol) en DMA (2 mi), se le añadieron PS-Trifenil-fosfina (794 mg, 3,03 mmol), tricloro- acetonitrilo (146 mg, 1,01 mmol) y DIEPA (0,26 mi, 1,51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 4 h y después se filtró, y el disolvente se retiró. El residuo se lavó con metanol dando el producto (97 mg) . CL/EM (Método A) [5,31 min; 498 (M+l) ] Ejemplo 51; 5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -piridin-4-il] - 4- (tetrahidro- furano-3 -ilmetil) -2 , 4 -dihidro- [1,2,4] triazol-3 - tiona N' - (Tetrahidro-furano-2-ilmetil) -tiourea-hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (100 mg, 0,19 mmol) se trató con NaOH 1 N (1 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en tubo sellado durante 2 h. La mezcla se neutralizó después con HCl 1 N, se filtró, y el sólido resultante se lavó con metanol dando el producto deseado (17 mg) . CL/E (Método A) [5,01 min; 498 (M+l) ] Ejemplo 52; Ester etílico del ácido 2-{5- [3- (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2 -ilamino}-propiónico Una mezcla de Ester etílico del ácido 1 -tiocarbámico del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (600 mg, 1,13 mmol, 1 eq) , yoduro de metilo (0,09 mi, 1,47 mmol, 1,3 eq) , y DIEPA (0,3 mi, 1,69 mmol, 1,5 eq) se agitó a TA durante una noche. Después se calentó a 85 °C durante 2 h. El disolvente se retiró parcialmente dando como resultado la precipitación de un sólido que se filtró dando el producto (75 mg) . CL/EM (Método A) [5,22 min; 498 (M+l) ] Ejemplo 53; ácido 2-{5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridiii-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2 - ilamino} -propiónico Una mezcla de éster etílico del ácido 2 - { 5 - [3 - (2 -Fluoro- 4 -yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] - [1,3,4] oxadiazol -2 -ilamino} -propiónico (45 mg, 0,09 mmol , 1,0 eq) y LiOH (5 mg, 0,18 mmol, 2 eq) en THF-H20 (1:1) (0,5 mi) se agitó a TA durante 2 h. El pH se ajustó a pH 5 con HCl 1 N y la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04 anhidro. La filtración y retirada del disolvente dio como resultado un residuo que se lavó con éter dando lugar al producto deseado (41 mg) . CL/EM (Método A) [5,04 min; 470 (M+l) ] Intermedio 4: 2- (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) isonicotinoil) hidrazinacarbotioamida A una solución de ácido 3- [ (2-fluoro-4-yodofenil ) amino] isonicotínico (360 mg; 1,01 mmol) se le añadió 1 , 1 ' -carbonilbis (lH-imidazol) (196 mg; 1,21 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La solución de color amarillo oscuro se trató con tiosemicarbazida (110 mg; 1,21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (10 mi), y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró y se purificó en un Flashmaster para obtener 2- {3- [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino] isonicotinoil } hidrazina carbotioamida . (300 mg, 69%) E m/z: 432 M+l Ejemplo 54; [4 - ( 5-Amino- [1, 3 , ] tiadiazol - 2 - il) -piridin- 3 - il] -(2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina A una solución de 2-{3- [ (2-fluoro-4-yodofenil ) amino] isonicotinoil } hidrazina carbotioamida (220 mg; 0,51 mmol) en DMF (5,00 mi) se le añadieron trifenilfosfina unida a resina (401 mg; 1,53 mmol ), tetrabromuro de carbono, tetrabromometano (508 mg; 1,53 mmol), y trietil amina (180 mg; 1,53 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 5 h. Se filtró y se purificó en un sistema de HPLC Prep . Agilent para obtener 10 mg de [4- (5-Amino- [1,3,4] tiadiazol -2 -il ) -piridin-3 - il] - (2 - fluoro-4 -yodo-fenil) -amina . EM m/z : 414 +l Intermedio 5; 2- (3- (2 -fluoro-4 -yodofenilamino) isonicotinoil) -N-metilhidrazinacarboxamida A una suspensión de 3- [ (2-fluoro-4-yodofenil ) amino] isonicotinohidrazida (200 mg; 0,54 mmol) en metanol (10 mi) se añadió (metilimino) (oxo) metano (61 mg; 1,07 mmol) (isocianato de metilo). Después de unos pocos minutos la mezcla de reacción se hizo homogénea, y después se separó un sólido de color amarillo, 2- {3- [ (2-fluoro-4-yodofenil ) amino] isonicotinoil } -N-metilhidrazinacarboxamida (50 mg) . El filtrado después de la concentración dio 158 mg que también era puro. (208 mg, 90%) EM m/z: 429 +l Ejemplo 55: 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] - 4 -metil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3 -ona A una suspensión de 2- {3- [ (2-fluoro-4-yodofenil ) amino] isonicotinoil } -N-metilhidrazinacarboxamida (165 mg; 0,38 mmol) en agua (3 mi) se le añadió NaOH 1 N (3 mi) . La mezcla se hizo homogénea. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 días. El progreso de la reacción se controló por CLEM. La concentración del disolvente y purificaciones repetidas dieron 10 mg de 5- [3 - (2 -Fluoro-4 -yodo-fenilamino) -piridin-4 -il] -4 -metil -2 , 4 -dihidro- [1.2.4] triazol-3 -ona Masa: EM m/z: 412 M+l Ejemplo 56: (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - (4 - [1 , 2 , 4] oxadiazol - 3 - il -piridin-3 -il) -amina A una solución de 3 - { 3 - [ (2 -fluoro-4 -yodofenil ) amino] iridin-4 - il } -1,2, 4 -oxadiazol -5-carboxilato de etilo (1,80 g; 3,96 mmol ; 1,00 eq.) en THF-H20 (1:1) se añadió hidróxido de litio (0,19 g; 7,93 mmol) . Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después del tratamiento, se obtuvieron 1,42 g de (2 -Fluoro-4 -yodo-fenil ) - (4 - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il-piridin-3-il) -amina con un rendimiento del 92%. EM m/z: 383 M+l Intermedio 6: ácido 3-Bromo-5-fluoro-isonicotínico Se añadió n-butillitio (12,5 mi, 2,5 M en THF, 31,3 mmol) lentamente a una solución de diisopropilamina (4,4 mi, 31,3 mmol) en THF (200 mi) a 0°C, se agitó durante 15 minutos, y después se enfrió a -78°C. Se añadió 3-Bromo-5-fluoro piridina (5,0 g, 28,4 mmol) como un sólido, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos a -78 °C. Se burbujeó dióxido de carbono gaseoso en la solución mediante una cánula durante 30 minutos, y la solución resultante se agitó durante 2 h calentando desde -78 °C a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró por evaporación rotatoria, se diluyó con NaOH 2 M, y se lavó con EtOAc . La solución acuosa se acidificó con HC1 1 M, y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron dando el producto deseado (4,75 g, 76%) en forma de un sólido. Intermedio 7j ácido 3 -Bromo- 5- (2 - fluoro- fenilamino) -isónicotínico Se añadió bis (trimetilsilil ) amiduro de litio (54,6 mi, 1,0 M en THF, 54,6 mmol) a una solución de 2 -fluoro anilina (3,5 mi, 36,4 mmol) en THF (100 mi) a -78°C. La solución resultante estuvo durante 1 h a -78 °C. Se añadió ácido 3-Bromo-5-fluoro-isonicotínico (1) (4,0 g, 18,2 mmol) como un sólido, y la solución de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró por evaporación rotatoria, se diluyó NaHC03 saturado, y se lavó con EtOAc . La solución acuosa se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó al vacío dando el producto deseado (4,2 g, 74%) en forma de un sólido amarillo. Intermedio 8; éster metílico del ácido 3 -Bromo- 5 - (2 - fluoro-fenilamino) -isonicotínico Se añadió (trimetilsilil) diazometano (8,1 mi, 2 M en THF, 16,2 mmol) a una solución de ácido 3-bromo-5- (2-fluoro-fenilamino) -isonicotínico (4,2 g, 13,5 mmol) en THF / MeOH (72 mi, 9 / 1, v / v) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se inactivo con ácido acético, y después se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 50% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (4,1 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. Intermedio 9; éster metílico del ácido 3- (2 -Cloro- fenil) -5- (2 - fluoro- fenilamino) - isonicotínico Ester metílico del ácido 3-Bromo-5- (2-fluoro- fenilamino) -isonicotínico (250 mg, 0,77 ramol) , ácido 2- clorofenilbórico (0,18 g, 1,2 mmol) , Pd(OAc)2 (10 mg, 0,025 mmol) , S-Phos (20 mg, 0,05 mmol), y K2C03 (0,32 g, 2,3 mmol) se suspendieron en dioxano / H20 (1,65 mi, 9 / 1, v / v) y se agitaron durante una noche a 100 °C. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una columna Extrelut . La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 50% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (220 mg, 80%) en forma de un aceite amarillo. CL-EM (M+H = 357, observado = 357) . Intermedio 10; áster metílico del ácido 3- (2 -Cloro- fenil) -5- (2 - fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isonicotínico Se añadieron N-yodosuccinimida (236 mg, 1,05 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (400 mg, 2,1 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3- (2-cloro-fenil) -5- (2-fluoro- fenilamino) - isonicotínico (300 mg, 0,84 mmol), y se agitaron durante una noche a 60 °C. La mezcla de reacción se inactivo con NaS203 (1 mi, solución acuosa al 10%), se diluyó con CH2C12, y se filtró a través de una columna Extrelut . La columna se lavó con CH2C12, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 55% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (343 mg, 85%) . CL-EM (M+H = 483, observado = 483) . Intermedio 11; ácido 3- (2 -Cloro- fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico Se añadió NaOH (3,6 mi, solución 2 M en H20, 7,2 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3 - (2 -cloro- fenil ) - 5 -(2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (343 mg, 0,71 mmol) en MeOH (3 mi) y se agitó durante una noche a 60 °C. El MeOH se retiró y la solución acuosa se acidificó con HC1 concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó al vacío dando el producto deseado (253 mg, 76%) . CL-EM (M+H = 469, observado = 469) .
Intermedio 12; hidrazida del ácido 3- (2 -Cloro- fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isónicotínico Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmol) a una solución del ácido 3- (2-cloro-fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico anterior (40 mg, 0,09 mmol) en DMSO (1 mi) , y se agitó durante una noche a 60 °C. Se añadió hidrazina hidrato (13 mg, 0,27 mmol), y la solución de reacción se agitó durante 4 h más a 60 °C. La solución de reacción se inactivo con H20, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una columna Extrelut . La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 70% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (17 mg, 41%) . CL-EM (M+H = 483, observado = 438) . Ejemplo 57; [4- (5-Amino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -5- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina Se añadió cianato de fenilo (5 mg, 0,04 mmol) a una solución de hidrazida del ácido 3- (2 -cloro- fenil ) -5- (2- fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinico (7) (17 mg, 0,04 mmol) en DMSO (1 mi) , y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se inactivo con H20. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó al vacío dando el producto deseado (5 mg, 28%) . CL-EM ( +H = 508, observado = 508). ? RMN: d 8,92 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,74 (dd, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 7,24 (t, 1H) , 7,11 (s, 2H) . Intermedio 13; éster metílico del ácido 3 - (2 -Fluoro-fenil) -5- (2 - fluoro- fenilamino) - isonicotinico Éster metílico del ácido 3 -Bromo-5- (2 -fluoro- fenilamino) - isonicotinico (1,25 g, 3,84 mmol), ácido 2-fluorofenilbórico (0,81 g, 5,77 mmol) , Pd(0Ac)2 (30 mg, 0,12 mmol) , S-Phos (90 mg, 0,24 mmol) , y K2C03 (1,6 g, 11,5 mmol) se suspendieron en dioxano / H20 (9 ml, 9 / 1, v / v) y se agitaron durante una noche a 100 °C. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 50% EtOAc en hexanos dando el producto deseado (680 mg, 52%) en forma de un sólido amarillo. CL-E (M+H = 341, observado = 341) . Intermedio 14; Ester metílico del ácido 3- (2 -Fluoro- fenil) -5-(2 - fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isónicotínico Se añadieron N-yodosuccinimida (400 mg, 1,76 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (670 mg, 3,53 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3 - (2 - fluoro- fenil ) -5- (2-fluoro-fenilamino) - isonicotínico (480 mg, 1,41 mmol), y se agitó durante una noche a 60 °C. La mezcla de reacción se inactivo con Na2S203 (1 ml , solución acuosa al 10%), se diluyó con CH2C12, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2C12, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 55% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (516 mg, 78%) . CL-EM (M+H = 467, observado = 467) . Intermedio 15; ácido 3- (2-Fluoro-fenil) -5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico Se añadió NaOH (3,2 mi, solución 2 en H20, 6,4 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3- (2-fluoro-fenil) -5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (300 mg, 0,64 mmol) en MeOH (3 mi) y se agitó durante una noche a 60 °C. El MeOH se retiró y la solución acuosa se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó al vacío dando el producto deseado (215 mg, 74%) . CL-EM (M+H = 453, observado = 453) . Intermedio 16: hidrazida del ácido 3- (2 -Fluoro- fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isonicotínico Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmol) a una solución de ácido 3- (2-fluoro-fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (40 mg, 0,09 mmol) en DMSO (1 mi), y se agitó durante una noche a 60 °C. Se añadió hidrazina hidrato (13 mg, 0,27 mmol), y la solución de reacción se agitó durante 4 h más a 60 °C. La solución de reacción se inactivo con H20, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una columna Extrelut . La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 70% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (22 mg, 53%) . CL-EM ( +H = 467, observado = 467) . Ejemplo 58; [4 - (5-Aitiino- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -5- (2 - fluoro-fenil) -piridin-3-il] - (2-fluoro-4 -yodo- fenil) -amina Se añadió cianato de fenilo (6 mg, 0,05 mmol) a una solución de hidrazida del ácido 3- (2-fluoro-fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) - isonicotínico (22 mg, 0,05 mmol) en DMSO (1 mi) , y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se inactivo con H20. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó al vacío dando el producto deseado (15 mg, 65%) . CL-EM (M+H = 492, observado = 492). XH RMN: d 8,78 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7,73 (dd, 1H) , 7,44 (m, 3H) , 7,30 (m, 3H) , 7,14 (s, 2H) . Intermedio 17; 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -5- (2-fluoro-fenil) -isonicotinamida Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (70 mg, 0,43 mmol) a una solución de ácido 3- (2-fluoro-fenil) -5- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -isonicotínico (130 mg, 0,29 mmol) en DMSO (1 mi), y se agitó durante una noche a 60 °C. Se añadió acetato amónico (89 mg, 1,15 mmol), y la solución de reacción se agitó durante 4 h más a 60 °C. La solución de reacción se inactivo con H20, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una columna Extrelut . La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 70% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (78 mg, 60%) . CL-EM (M+H = 452, observado = 452). Intermedio 18; 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -5- (2-fluoro-fenil) - isónicotinonitrilo Se añadieron piridina (28 µ? , 0,35 mmol) y anhídrido trifluoroacético (27 µ? , 0,19 mmol) a una solución de 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -5- (2 -fluoro-fenil ) -isonicotinamida (78 mg, 0,17 mmol) en dioxano (2 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaOH 2 M y se agitó durante 10 minutos. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y NH4C1 saturado, y se filtró a través de una columna Extrelut . La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró proporcionando un precipitado. El precipitado se lavó con MeOH y se secó al vacío dando el producto deseado (60 mg, 80%). CL-EM (M+H = 434, observado = 434). Ejemplo 59; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [5- (2-fluoro-fenil) -4- (5-trimetilsilanil-lH- [1,2,3] triazol-4-il) -piridin-3 -il] -amina Se añadió n-butillitio (28 µ? , 2 , 5 M en THF , 0,07 mmol) a una solución de (trimetilsilil ) diazometano (35 µ? , 2 , 0 M en THF, 0,07 mmol) en THF (1 mi) a 0°C, y se agitó durante 20 minutos. Se añadió 3- (2 -Fluoro-4 -yodo- fenilamino) -5- (2-fluoro-fenil) -isonicotinonitrilo (20 mg, 0,05 mmol), y la solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y H4C1 saturado, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 75% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (10 mg, 40%) . CL-EM (M+H = 548, observado = 548) . Ejemplo 60; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [5- (2-fluoro-fenil) -4-(1H- [1,2,3] triazol-4-il) -piridin-3 -il] -amina Se añadió NaOH (50 µ? , 2,0 M en H20, 0,09 mmol) a una solución de (2-fluoro-4 -yodo-fenil ) - [5- (2-fluoro-fenil) -4- (5-trimetilsilanil - 1H- [l,2,3]triazol-4-il) -piridin-3 - il ] -amina (10 mg, 0,02 mmol) en MeOH (1 mi), y se agitó durante una noche a 50°C. La reacción se interrumpió con NH4C1 saturado, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través una columna Extrelut . La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 75% de EtOAc en hexanos dando el producto deseado (6 mg, 69%) en forma de un sólido amarillo. CL-EM (M+H = 476, observado = 476). XH RMN: d 8,51 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,19 (t, 1H) , 6,99 (s, 1H) . Intermedio 19: 2-fluoro-4- (trimetilsilil) anilina A una solución en agitación de 2 - fluoro-4 -yodoanilina (5 g, 21,1 mmol) en éter seco (20 mi) a -78°C, se añadió gota a gota butillitio (2,5 M en Hexano, 25 mi) en nitrógeno. La mezcla se agitó a -78°C durante una hora. Se añadió TMSC1 líquido (13,8 mi, 105,5 mmol) y DMAP a la mezcla. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se interrumpió después con la adición lenta de Et3N (4 mi) y MeOH (8 mi) . La mezcla se diluyó con éter y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2S04. El producto puro se obtuvo por destilación al vacío (1-2 mm Hg) a 100°C (3,0 g, rendimiento 78%). CL/EM [Método A: ta: 5,75 min; m/z: 184 (M+l) ] . Intermedio 20: 4-cloro-N- [2-fluoro-4 - (trimetilsilil) fenil] iridin-3 -amina A una solución de 4 -cloro-3 -yodopiridina (1,37 g, 5,73 mmol) en tolueno seco 25 mi, se le añadió secuencialmente Pd(OAc)2 (122,5 mg, 0,55 mmol), rac-BINAP (0,34 g, 0,55 mmol), Cs2C03 (8,9 g, 27,3 mmol), y 2-fluoro-4- (trimetilsilil ) anilina (1 g, 5,45 mmol) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno dos veces. La mezcla se calentó después a reflujo a 130°C en nitrógeno durante 3 días. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. La fase orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó por columna ultrarrápida con EtOAc al 20%-Hexano (Et3N al 0,3% en Hexano) dando el aducto deseado (1,14 g, 70,1%). CL/EM [Método A: ta: 6,14 min; m/z: 295 (M+l)]. Procedimiento general para el Acoplamiento de Suzuki: (Ding, S.; Gray, N. S.; Wu, X.; Ding, Q. ; Schultz, P. G. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1594-1596,) Intermedio 21: (2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenil) - [4- (2H pirazol-3-il) -piridin-3-il] -amina Se dispensaron 4-cloro-N- [2-fluoro-4- (trimetilsilil ) fenil] piridin-3 -amina (70 mg, 0,24 mmol) , (0,95 g, 6,8 mmol), tris (dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (21,7 mg, 0,02 mmol), cloruro de 1 , 3 -dimesitil - 1H-imidazol-3 -io (16,2 mg, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (2,76 g, 8,5 mmol) en un tubo sellado equipado con una barra de agitación. El tubo sellado se desgasificó con nitrógeno antes de la adición de dioxano anhidro (14 mi) . La mezcla se calentó a 130 °C durante una noche. La mezcla se sometió después a evaporación co-rotatoria con gel de sílice y se aplicó a cromatografía en gel de sílice. El producto deseado se obtuvo en forma pura (63,2 mg, 63%). EM: m/z: 327 ( +l) . Procedimiento general para yodacion Ejemplo 61: (2-Fluoro-4-yodo-fenil) - [4- (2H-pirazol-3-il) -piridin-3-il] -amina A una solución de (2 -Fluoro-4 -trimetilsilanil - fenil ) - [4 - (2H-pirazol-3-il) -piridin-3-il] -amina (45 mg, 0,14 mmol) en DCM (0,5 mi) se le añadió IC1 (2 M, 0,21 mi, 0,41 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó después con DCM y se lavó con Na2S203 (10%) , agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La fase orgánica se concentró y el residuo resultante se aplicó a cromatografía en gel de sílice dando producto con un rendimiento del 39% (52,4 mg) . CL/EM [Método A: ta: 5,43 min; m/z: 381 (M+l)]. Intermedio 22j 3-{ [2-fluoro-4-(trimetilsilil) fenil] amino}isonicotinonitrilo 4-cloro-N- [2-fluoro-4- (trimetilsilil) fenil] piridin-3-amina (122 mg, 0,41 mmol), Zn(CN)2 (49 mg, 0,41 mmol) y Pd(Ph3)4 (48 mg, 0,04 mmol) se dispensaron a un tubo sellado equipado con una barra de agitación. El tubo sellado se desgasificó por vacío y se recargó con nitrógeno tres veces antes de la adición de DMF anhidro (2 mi) . La mezcla se calentó a 130 °C durante 12 h. (Alterman, M; Hallber g, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989) La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 sólido. La fase orgánica se concentró. El residuo resultante se aplicó a cromatografía en gel de sílice dando el producto deseado con un rendimiento del 97% (118 mg) . CL/EM [Método B: ta: 6,71 min; m/z : 286 (M+l) ] . Intermedio 23 ; 3- [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino] isonicotinonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-{ [2-fluoro-4 - (trimetilsilil ) fenil] amino} isonicotinonitrilo de acuerdo con el procedimiento general para yodación mencionado anteriormente. CL/EM [Método A: ta: 5,00 min; m/z: 340 (M+l) ] . Ejemplo 62j N- (2-fluoro-4-yodofenil) -4- (lH-tetrazol-5-il) piridin-3 -amina 3 -[ (2 - fluoro-4 -yodofenil ) amino] isonicotinonitrilo (100 mg, 0,29 mmol) , cloruro amónico (28 mg, 0,52 mmol) , y azida sódica (35 mg, 0,54 mmol) se dispensaron en un tubo sellado equipado con una barra de agitación. El tubo sellado se desgasificó al vacío y se recargó con nitrógeno tres veces antes de la adición de DMF anhidra (3 mi) . La mezcla se calentó a 100 °C durante tres días. La mezcla se diluyó con saturado NaHC03 y se lavó con EtOAc . La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH < 1, y se lavó con EtOAc . La capa acuosa se secó dando el producto deseado. CL/EM [Método B: ta: 6,008 min; m/z: 383 (M+l) ] . Ejemplo 63: N- (2-fluoro-4-yodofenil) -4- [5- ( trimetilsilil) -1H-1,2, 3-triazol-4-il] piridin-3 -amina A una solución de TMSdiazometano (2 M, 90 µ?, 0,18 mmol) en éter (2 mi) a 0°C, se le añadió butillitio (2,5 M, 72 µ? , 0,18 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 20 min a 0°C. Después se añadió 3 - [ (2 - fluoro-4 -yodofenil) amino] isonicotinonitrilo (50 mg, 0,15 mmol) a la solución. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y transcurrió durante tres días. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con solución saturada de cloruro amónico, agua, y se secó sobre Na2S0 sólido. La fase orgánica se concentró, y el residuo resultante se aplicó a cromatografía en gel de sílice dando el producto deseado con un rendimiento del 40% (27 mg) . CL/EM [Método A: ta: 0,40 min; m/z: 454 (M+l) ] . Ejemplo 64; N- (2 - fluoro-4 -yodofenil) -4 - ( 1H- 1 ,2,3- triazol-4 -il) piridin-3 -amina Se añadió N- (2-fluoro-4 -yodofenil ) -4- [5- (trimetilsilil) -1H- 1 , 2 , 3 -triazol -4 -il] piridin-3 -amina (20 mg, 0,044 mmol) en una solución de NaOH (3,5 mg, 0,088 mmol) en THF (0,5 mi) durante 5 días. La mezcla se diluyó con MeOH y se neutralizó a pH 7 con resina ácida (Dowex) . Después se filtró y el filtrado se concentró dando producto puro (11,5 mg, 69%) . CL/EM [Método A: ta: 0,40 min; m/z: 381 (M+l)].
Intermedio 24; 4 -cloro-N- (2 - fluoro-4 -yodofenil) iridin-3 -amina El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-N- [2 -fluoro-4 - (trimetilsilil) fenil] piridin-3 -amina de acuerdo con el procedimiento general para yodación mencionado anteriormente. CL/EM [Método B: ta: 6,28 min; m/z: 349 ( +l)]. Ejemplo 65; (2 -Fluoro-4 -yodo- fenil) - [4- (lH-pirazol-4-il) -piridin-3 -il] -amina El compuesto fenol del título se preparó a partir de 4-cloro-N- [2-fluoro-4- (trimetilsilil) fenil] piridin-3 -amina de acuerdo con las condiciones del Acoplamiento de Suzuki mencionadas anteriormente. El compuesto trimetilsililado resultante se sometió después a la condición de yodación (véase el procedimiento general anterior) dando el compuesto del título. CL/EM [Método A: ta: 4,48 min; m/z: 381 (M+l)].
Ejemplo 66; 4- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -piridin-3-il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento anterior. CL/EM [Método A: ta: 0,51 min; m/z : 410 (M+l) ] . Ensayos Funcionales Ensayo 1: ensayo enzimático de MEK-1 (LANCE-HTRF) Se controló la inhibición de la actividad quinasa de MEK1 humana con un ensayo basado en fluorescencia, homogéneo. El ensayo usa la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia^ resuelta en el tiempo para sondear la fosforilación de ERKl por MEK1. El procedimiento detallado se describe a continuación: Se incubaron MEK-1EE (150 ng/pocillo) y ERK-2K52A (110 ng/pocillo) constitutivamente activos en Optiplates de 384 pocilios negros (Perkin Elmer) durante 1,5 horas a temperatura ambiente, en presencia de concentraciones crecientes de inhibidores. El volumen de reacción total era 50 µ? . Los inhibidores se diluyeron en serie en tampón de quinasa (ATP 9 µ , Tris-HCl 50 mM H 8,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM y Na3V04 100 µ?) , a una concentración final de DMSO al 1%. Al final de la incubación, se inactivo la reacción enzimática añadiendo 50 µ? de tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM, EDTA 50 mM, BSA al 0,1% y una mezcla de 1,25 µg/ mi de mAb anti-fosfotirosina marcado con europio (Perkin Elmer) y 5 mi de anticuerpo anti-GST marcado con aloficocianina (C1S-US) . Las placas se agitaron en un agitador de placa durante 30 minutos y se midió la fosforilación del sustrato ERK-2K52A por fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea (HTRF) en filtros de excitación a 340 nm y de emisión a 665 nm (Europio) / 615 nm (APC) en el lector de placas de fluorescencia VICTOR V. La fosforilación se expresa como una proporción de la señal a 665 nm x 10.000 / señal a 615 nm. Para evaluar el potencial inhibidor de los compuestos, se determinaron los valores de IC50. Los resultados se muestran en la Tabla 1, columna 2, donde "+++" indica valores de IC50 por debajo o igual a 3 µ?, "++" indica valores de IC50 por debajo o igual a 25 µ? y por encima de 3 µ?, y " + " indica valores de IC50 por encima de 25 µ?. Ensayo 2 ; Ensayos de proliferación de células tumorales (ATP Lite) Se sembraron células C26 de colon murino (1500 células/pocilio) , A375 de melanoma humano (2000 células/pocilio) , o MiaPaCa-2 pancreáticas humanas (2000 células/pocilio) en placas de 96 pocilios blancas (Corning) en medio de crecimiento (DMEM con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM para C26 y MiaPaCa-2, y RPMI con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM para A375) y se cultivaron durante una noche a 37 °C en una incubadora humidificada, con C02 al 5%. Los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO al 100% y posteriormente se añadieron a las células, en medio de crecimiento, hasta alcanzar una concentración final de DMSO al 0,25%. Las células se incubaron durante 4 días en presencia de los compuestos de ensayo y se cuantificó la proliferación usando el kit de proliferación celular ATPlite (Packard) . Los resultados del ensayo de proliferación celular se muestran en la Tabla 1, columnas 3-5, donde "+++" indica los valores de IC50 por debajo o igual a 3 µ?, "++" indica valores de IC50 por debajo o igual a 25 µ? y por encima de 3 µ?, y " + " indica valores de IC50 por encima de 25 µ?. Tabla 1: Resultados del ensayo enzimático de MEK y los ensayos de proliferación de células tumorales Ej emplo MEKl C26 A375 MiaPaCa2 Ej emplo +++ ++ +++ ++ 1 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 2 Ej emplo +++ ++ ++ + +++ 3 Ej emplo +++ +++ +++ 4 Ej emplo +++ +++ +++ 5 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 6 Ej emplo +++ +++ ++ + + ++ 7 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 8 Ej emplo ++ +++ +++ +++ 9 Ej emplo +++ ++ + +++ +++ 10 Ej emplo +++ +++ ++ + +++ 11 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 12 Ejemplo +++ +++ ++ + +++ 13 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 14 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 15 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 16 Ej emplo +++ + ++ ++ 17 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 18 E emplo +++ + ++ ++ + +++ 19 Ej emplo +++ + ++ ++ + + ++ 20 Ej emplo +++ ++ + ++ + +++ 21 Ej emplo +++ +++ +++ ++ + 22 Ej emplo +++ +++ ++ + + ++ 23 Ejemplo +++ +++ +++ + ++ 24 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 25 Ejemplo +++ +++ +++ +++ 26 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 27 Ej emplo +++ NE NE NE 28 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 29 Ej emplo +++ NE NE NE 30 Ej emplo + ++ ++ +++ + + 31 Ej emplo +++ +++ + ++ ++ + 32 Ej emplo +++ +++ + ++ +++ 33 Ej emplo +++ +++ +++ 34 Ejemplo +++ +++ +++ +++ 35 E emplo +++ NE NE NE 36 Ej emplo +++ + ++ +++ +++ 37 Ej emplo +++ +++ +++ ++ 38 Ejemplo +++ + +++ + 39 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 40 Ej emplo +++ +++ +++ + + + 41 Ej emplo + ++ +++ +++ +++ 42 Ej emplo +++ +++ ++ + + + 43 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 44 Ejemplo +++ ++ +++ ++ 45 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 46 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 47 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 48 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 49 Ejemplo +++ +++ +++ +++ 50 Ej emplo +++ ++ +++ ++ 51 Ej emplo +++ +++ + + + +++ 52 E emplo +++ +++ +++ ++ 53 Ej emplo +++ +++ +++ 54 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 55 Ej emplo +++ + ++ + + 56 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 57 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 58 Ej emplo +++ +++ +++ + ++ 60 Ej emplo +++ ++ +++ +++ 61 Ej emplo +++ + + + 62 Ej emplo +++ +++ ++ + +++ 63 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 64 Ej emplo +++ +++ +++ +++ 65 Ej emplo +++ NE NE NE 66 Ej emplo ++ NE NE NE 67 Ej emplo +++ NE NE NE 68 Ej emplo +++ NE NE NE 69 Ej emplo + + ++ + 70 Evaluación de eficacia in vivo: Inhibición del crecimiento tumoral en estudios de xenoinjerto de A375 (Modelo de melanoma maligno) Se adquirieron ratones macho desnudos (nu/nu) (100 total, 24-26 g de peso corporal) de Charles River Laboratories. Se inyectó a los animales por vía subcutánea por encima de la pata trasera derecha 5 x 106 células A375 en 100 µ? de PBS . Se midieron los tumores con calibres 4, 7, 11 y 14 días después de que se implantaran las células. Se midió la longitud (1) y la anchura (w) del tumor y se calculó el volumen del tumor con la ecuación l*v /2. A los 16 días después de que se implantaran las células cancerosas, los tumores habían alcanzado un volumen promedio de 93 mm3, momento en el cual se almacenaron los animales en 6 grupos de modo que cada grupo tuviera el mismo volumen de tumor medio.
El vehículo usado para dosificar el compuesto en suspensión fue Tween 80 al 10% en agua. Los tratamientos comenzaron en la tarde del día 16 después de las inyecciones de las células cancerosas, que se denominó el Día 0. Se midió el volumen del tumor y el peso corporal para cada animal 3 veces a la semana hasta el Día 14. En el Día 14, se sacrificaron con eutanasia todos los animales, se retiraron los tumores y se pesaron. El compuesto del Ejemplo 2 produjo una regresión del tumor a una dosis de 10 mg/kg y una inhibición significativa del crecimiento del tumor a una dosis de 0,5 mg/kg. Los contenidos completos de todas las referencias citadas en este documento se incorporan por la presente como referencia .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (la) . Fórmula (la) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en la que: los anillos A y B están opcional e independientemente sustituidos en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, trimetilsililo , ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, o fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, trimetilsililo, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci - ; X es N o N?0; Y se selecciona independientemente entre NR ' , CR ' , S u 0, donde al menos un Y es NR' ; R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, alquilo Ci-C6, OR6, C(0)OR6, NR7R8, SR6 , NR7S (O) (O) R ' , NR7C(0)R6, NR7C (0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (O) OR6 , alquilo C1-C4-NRI R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(OR' )n; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (0) OR 1 , alquilo C1-C4-OR', alquilo Ci-C4-NR' R" , alquilo C1-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(0R' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 'miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los anillos A y B están opcional e independientemente sustituidos en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo Ci-C6 o fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido en uno cualquiera o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno; R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, OR6, NR7R8, NR7C(0)R6, NR7C(0)OR6, o alquilo Ci-C4-(OR' )n; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-OR1, alquilo Ci-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo , o alquilo QL-C -C (O) NR ' R" ; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O; y R' y R" son hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O. compuesto de Fórmula Fórmula (I) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en la que: Y se selecciona independientemente entre NR', CR" u O, donde al menos un Y es NR' ; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Cx-C6, OR6, NR7R8 , SR6, NR7S (0) (O) R' , NR7C(0)R6, NR7C (O) NR7R6 , o NR7C (O) OR6 ; R2 es halógeno; R3 se selecciona entre Cl , F o I; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (0) OR ' , alquilo Ci-C4-0R' o alquilo C1-C4-C (0) NR 1 R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 , en el que R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6,- R2 se selecciona entre F, Cl , l o Br; R3 se selecciona entre F, Cl o I ; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C10, alquilo C1-C4-C (O) OR' , alquilo Ci-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (0) NR ' R" , donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son hidrógeno o alquilo Ci-C6. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es F; R3 es I; R4 y R5 son hidrógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, alquilo C1-C4-C (0) OR ' , alquilo Ci-C4-0R' o alquilo Ci~C4-C (O) NR ' R", donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 forman un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; 6. Un compuesto de Fórmula (II) . Fórmula (II) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en la que Y es NR' u O; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-C6, OR6, NR7R8, SR6, NR7S (0) (O) R' , NR7C(0)R6, NR7C (O) NR7R6 , o R7C(0)OR6; R2 es halógeno; R3 se selecciona entre Cl , F o I; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3 o alcoxi Ci-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo Cx-C^- (O) OR ' , alquilo C1-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (0) NR 1 R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6 ; R2 se selecciona entre F, Cl , l o Br; R3 se selecciona entre F, Cl o I; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Ce; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C4-C (0) OR 1 , alquilo Ci-C4-0R' o alquilo C1-C4-C (O) NR ' R", donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son hidrógeno o alquilo Ci-C6. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R2 es F; R3 es I; R4 y R5 son hidrógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C4-C (O) OR 1 , alquilo Ci-C4-0R' o alquilo C1-C4-C (O) NR ' R", donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 forman un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido. 9. Un compuesto de Fórmula (lia) o Fórmula (Ilb) . Fórmula (lia) Fórmula (Ilb) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en las que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, alquilo d-C6, OR6, C(0)OR6, NR7R8, SR6, NR7S (O) (O) R ' , NR7C(0)R6, NR7C(0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (O) OR6 , alquilo d~d-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(OR' )N; R2 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C6 o OR6; R3 es halógeno, trimetilsililo, alquilo d_d ° OR6/ R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi C1-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo C1-C4-OR', alquilo Ci-C4-NR' R" , alquilo C1-C4-heterocicloalquilo , alquilo Ci-C4-(OR' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, OR6, NR7R8, NR7C(0)R6, NR7C(0)OR6, O alquilo Ci-C4- (OR' )n; R2 se selecciona entre F o Cl ; R3 es I; R4 y R5 son hidrógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C10, alquilo Ci-C4-C (0) OR ' , alquilo Ci-C4-OR', alquilo C1-C4-NR' R" , alquilo Cx-C4 -heterocicloalquilo , o alquilo C1-C4-C (0) NR ' R", donde dicho alquilo y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido. 11. Un compuesto de Fórmula (III) Fórmula (III) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en la que Y es O, o NR' ; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Cx-Cg, 0RS, NR7R8 o SR6 o NR7S(0) (O)R'; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo , alquilo Ci-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-OR', alquilo Ci-C4-C (O) NR ' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (O) NR ' R" , donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6. 13. Un compuesto de Fórmula ( I l la) o Fórmula ( l l lb) Fórmula (Illa) Fórmula (lllb) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en las que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, alquilo Ci-C6, OR6, C(0)OR6, NR7R8, SR6, NR7S (0) (O)R', NR7C(0)R6, NR7C (0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (0) C (0) OR6 , alquilo Ci-C4- R' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo Ci-C4-(0R' )n; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, donde dicho alquilo o alcoxi está sustituido o no sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (0) OR ' , alquilo Ci-C4-0R', alquilo Ci-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(0R' )n o alquilo Ci-C -C(0)NR' R", donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; R1 y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, OR6, NR7R8, NR7C(0)R6, NR7C(0)OR6, o alquilo Ci-C4-(OR' )n; R4 y R5 son hidrógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Cio, alquilo C1-C4-C (O) OR 1 , alquilo Ci-C4-OR', alquilo C1-C4-NR' R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo, 0 alquilo C1-C4-C (O) NR ' R" , donde dicho alquilo y alquil-heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son hidrógeno o alquilo Cx-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, que está sustituido o no sustituido. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C!-C6, OR6, NR7R8 o SR6 o NR7S(0) (O)R'; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0/ cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (O) OR 1 , alquilo C1-C4-OR1, alquilo C1-C4-C (O) NR ' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R1 y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Cg o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C4-C (O) OR 1 , alquilo Ci-C4-OR' o alquilo C1-C4-C (0) R ' R", donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar a 6 miembros heterocíclico anillo con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6- 17. Un compuesto de Fórmulas (IVa) o (IVb) Fórmula (IVa) Formula (IVb) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-C6, OR6, NR7R8 o SR6 o NR7S(0) (O)R'; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo C1-C4-OR1 o alquilo C1-C4-C (0) NR ¦ R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R1 se selecciona entre OR6, NR7R8 o SR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Cx-C4-0R' o alquilo C1-C4-C (O) NR ' R", donde dicho alquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6. 19. Un compuesto de Fórmulas (IVa) o (IVb) Fórmula (IVa) Fórmula (IVb) así como tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en las que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo , alquilo Ci-C6, OR6, C(0)0R6, NR7R8, SR6 , NR7S (O) (0) R ' , NR7C(0)R6, NR7C (0)NR7R6, NR7C(0)OR6, NR7C (O) C (0) OR6 , alquilo C1-C4-NR1 R" , alquilo Ci-C4-heterocicloalquilo o alquilo C1-C4-(0R' )n; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-Ci0, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C4-C (0) OR 1 , alquilo C1-C4-OR', alquilo C1-C4-NR ' R" , alquilo C1-C4-heterocicloalquilo, alquilo Ci-C4-(0R' )n o alquilo C1-C4-C(0)NR' R" , donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y alquil -heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; R ' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 o arilo, donde dicho alquilo o arilo está sustituido o no sustituido; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido; y n es de 0 a 2. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, trimetilsililo, OR6, NR7R8, NR7C(0)R6, NR7C(0)OR6, o alquilo Ci-C4-(OR' )n; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-Cio, alquilo C1-C4-C (O) OR ' , alquilo Ci-C4-OR', alquilo C1-C4-NR' R" , alquilo Cx-Cj-heterocicloalquilo, o alquilo C1-C4-C (O) NR ' R" , donde dicho alquilo y alquil-heterocicloalquilo está sustituido o no sustituido; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido; y R' y R" son hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R' y R" pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de 0, que está sustituido o no sustituido. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-ona . [4- (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3 -il] - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina. 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il] -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-tiona . 5- [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4 - il ] -2 , 4 -dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. (2 -Fluoro-4 -yodo-fenil) - [4- (5-metilsulfañil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3-il] -amina, and (2 -Fluoro-4 -yodo-fenil ) - [4 - (5-morfolin-4 -il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridin-3-il] -amina. 22. Un método para tratar a un mamífero que padece o que es susceptible a una enfermedad hiperproliferativa que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto correspondiente a la reivindicación 1. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicha enfermedad hiperproliferativa se selecciona entre cáncer o inflamación. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que dicha enfermedad hiperproliferativa está relacionada con la hiperactividad de MEK o una enfermedad asociada con MEK en mamíferos. 25. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como medicamento. 27. Un uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad hiperproliferativa es cáncer o inflamación. 29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad hiperproliferativa está relacionada con la hiperactividad de MEK así como una enfermedad asociada con MEK en mamíferos.
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