KR20230043103A - 술폰아마이드 화합물 - Google Patents

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KR20230043103A
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장 마크 다니엘 가르니에
마틴 브쇼조브스키
존 토마스 푸트릴
기욤 로랑 르센느
크리스토퍼 가드너
피터 에드워드 차보타르
앵거스 코완
캐서린 데이비스
푸자 샬마
캐롤 애니 슈스터-클라인
크리스토프 포이테빈
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아낙시스 파마 피티와이 엘티디
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 용매화합물 (solvates), 호변이성체(tautomers), N-옥사이드(N-oxides), 입체이성질체(stereoisomers), 다형체(polymorphs) 및/또는 전구 약물(prodrugs) 과 관련된다. 또는 공개되는 것은 화학식(I)의 화합물을 네크로토시스(세포 괴사)를 치료하고 및/또는 MLKL를 억제하는 용도이다.

Description

설폰아마이드 화합물
이 출원은, 그 전문이 여기 참고문헌으로 병합된, 오스트렐리아 가 출원 번호 2020902035 (2020년 6월 19일에 출원)에 우선권을 청구한다.
본 공개는 세포 괴사 (네크로토시스, necroptosis) 를 치료하고 및/또는 MLKL을 억제하는 설폰아마이드 화합물, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
많은 질병에서, 세포 죽음은 세포사멸 (apoptotic) 및/또는 괴사 (necrotic) 경로를 통하여 매개 된다. 세포 사멸을 조절하는 활성 기전에 대하여 많은 것이 알려진 반면에, 세포 괴사의 조절은 잘 이해 되지 않고 있다. 세포에서 괴사 및 사멸의 관점에서 기전을 이해하는 것은, 신경 퇴화 질환(neurodegenerative diseases), 심장마비 (stroke), 관상동맥 심장 질환(coronary heart disease), 신장 질환 (kidney disease), 간 질환 (liver disease), AIDS 및 AIDS와 연관된 컨디션과 같은 컨디션들을 치료할 수 있는데 필수적이다.
세포 죽음은 전통적으로 형태적 특징에 기반을 두어 사멸 (apoptotic) 또는 괴사 (necrotic) 로 분류해 왔다 (Wyllie　et al.,　Int . Rev. Cytol. 68:251, 1980). 세포 죽음의 이 두 방식은 초기에는 또한 조절적 ((카스파제-의존적 (caspase-dependent)) 및 비-조절적 과정을 통해 각각 일어난다고 생각되었다. 그러나, 좀 더 최근의 연구에서는 이 두 가지 표현형의 결과가 되는 세포 죽음의 밑에 있는 기전은 훨씬 더 복잡하고 및 어떤 경우에는 서로 연관된다는 것을 보여준다. 더욱이, 괴사를 초래하는 컨디션은 조절적인 카스파제-비의존적 과정에 의하거나 또는 비-조절적 과정에 의해 일어날 수 있다.
네크로토시스 (necroptosis)라고 불리는, 괴사와 유사한 형태적 특징을 가진 하나의 조절적인 카스파제-비의존적 세포 죽음 경로가 서술되었다 (Degterev　et al.,　Nat. Chem . Biol .　1:112, 2005). 이 세포 죽음 양상 (modality) 은 다양한 자극 (예를 들어, TNF-[알파] 및 Fas 리간드) 으로 및 일련의 세포 타입 ((예를 들어, 단핵구 (monocytes), 섬유아세포 (fibroblasts), 림프구(lymphocytes), 대식세포(macrophages), 상피 세포 (epithelial cells) 및 신경세포 (neurons))에서 시작될 수 있다. 네크로토시스는, 매우 에너지-의존적인 사멸 과정이 작동하지 않는, 과도한 세포 스트레스, 빠른 에너지 손실 및 대량의 산화 종 (oxidative species) 생산이 관여되는 병리적 컨디션 하에서 세포 죽음 (cellular demise)에 중요한 기여자로 나타날 수 있고 및 어떤 경우에는 주된 방식으로 나타날 수 있다.
WO2015/172203에서, 우리는 US2005/0085637에 서술된 특정한 화합물들이 네크로토시스 (necroptosis) 를 억제하는데 적절한 것을 발견했다. 우리는 또한 WO2016/127213에서 네크로토시스 (necroptosis) 를 억제하는데 적절한 특정한 화합물에 대하여 논의했다.
여기에서 인용될 수 있는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 참고문헌으로 병합된다.
본 명세서에서 포함된 서류, 행위 (act), 재료, 장치, 기사 (articles) 또는 이와 유사한 것의 논의는 이들 문제의 어느 것 또는 모두가 이전 기술 기반의 일부를 형성하거나 또는 이들이 본 공개와 관련되는 분야에서 이 출원의 각 청구의 우선권 날짜 이전에 존재하였기 때문에 일반적인 상식으로 받아들이는 것으로 간주하여서는 안된다.
상기 논의된 대로, WO2016/127213,　US2005/0085637 및 WO2015/172203에 서술된 특정 화합물이 세포 괴사(네크로토시스)(necroptosis)를 치료하는데 적절한 것으로 발견되었다. 놀랍게도, 이 발명의 발명자들은 다른 타입의 화합물들도 또한 네크로토시스를 치료하는데 적절하다는 것을 지금 발견했다. 추가로, 및 또한 놀랍게도, 본 발명에서 서술된 화합물들은 네크로토시스 경로의 주요 주효인자 (effector), 즉 혼합된 계통 키나아제 도메인-유사 단백질 (mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL), 을 타겟으로 한다. 본 발명자들은 또한 본 발명에서 서술된 화합물들이 인간 MLKL을 타겟 하는 것을 발견했다.
한 관점에서, 화학식(I) 에 따른 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
상기,
Q1　및 Q2　는 N 및 NR1로부터 선택되고, 상기 Q1　가 N일 때, Q2　는 NR1　이고 및 Q2　가 N일 때, Q1　은 NR1이고;
R1 　및　R3는 H로부터 독립적으로 선택되고 및 선택적으로 치환된 C1-6-알킬(C1-6-alkyl) 이고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 (C1-C6-alkyl), 선택적으로 치환된 아릴 (aryl) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl) 이고;
X는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 선택적으로 치환된 할로C1 - 6알킬(haloC1-6alkyl), 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐 (C2- 6alkynyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 할로사이클로알킬 (halocycloalkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 알킬아릴(alkylaryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬사이클로알킬 (C1- 6alkylcycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
Y 및 Z는 H, R4, -OR4　및 -NR4R5 로부터 독립적으로 선택되고;
상기 적어도 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고;
R4는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬아릴(C1- 6alkylaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), C1- 6알킬헤테로사이클릴 (C1- 6alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬C3 - 10사이클로알킬(C1-6alkylC3-10cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬아릴(C3-10cycloalkylaryl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬헤테로사이클릴 (C3- 10cycloalkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬(C3- 10cycloalkyl), 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-아릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-aryl), 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴 C3- 10사이클로알킬(3-6 membered non-aromatic heterocyclylC3 - 10cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-3-10 멤버 헤테로사이클릴 (3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-3-10 membered heterocyclyl); 및
R5는 H 또는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl) 이다.
여기서 서술된 어느 관점 또는 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 (solvate) 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드 (N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer) 및/또는 이들의 전구 약물 (prodrug)의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물은 MLKL의 선택적인 억제제임을 발견했다.
어떤 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 여기서 서술된 화합물들 1-320 중 어느 것으로부터, 바람직하게는 9, 14, 21-22, 24-25, 34, 39, 41-43, 53, 62-63, 66, 68, 71, 84, 88, 90, 92-93, 101-102, 108, 113, 115, 123-124, 127-128, 139-140, 143-144, 146, 150, 152-158, 160-166, 169-171, 175-176, 181, 188, 190-191, 194, 196, 198-199, 202, 208, 222-223, 229, 233-235, 238, 242, 245-246, 248-249, 251-253, 256, 259-260, 262, 264-266, 271, 273-279, 281-286, 288-299, 301-312, 314 및316-320 중 어느 화합물로부터 선택된다.
다른 관점에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약물을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 관점에서, 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물의 주효량의 투여를 포함하는, 네크로토시스 (necroptosis)를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명의 화합물로 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, MLKL을 억제하는 방법을 제공한다.
여기의 어느 실시 예는 달리 특별히 언급되지 않는한 다른 실시 예에 준용하여 적용될 것이다.
본 공개는, 예시적인 목적만을 의도한, 여기서 서술된 특정한 실시 예에 의한 범위에 국한하는 것은 아니다. 기능적으로-동등한 생산물, 조성물 및 방법들이 여기서 서술된 대로, 본 발명의 범위 내에 분명히 있다.
이 명세서 전체를 통해, 달리 특정하게 언급되지 않는 한 또는 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹 또는 물질의 조성물의 그룹에 대한 언급은 이러한 단계, 물질의 조성물, 단계 그룹 또는 물질의 조성물의 그룹 하나 및 복수 (즉 하나 또는 그이상)를 포함하는 것으로 간주 될 것이다.
정의 (Definitions)
달리 여기서 정의되지 않는 한, 하기의 용어들은 하기에 따르는 일반적인 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
C1- 6알킬 (C1- 6alkyl)" 이라는 용어는 선택적으로 치환된 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직 쇄 (straight chain) 또는 가지형 체인 (branched chain) 탄화수소 (hydrocarbon) 그룹을 의미한다. 예시에는 메틸(methyl, Me), 에틸(ethyl, Et), 프로필(propyl, Pr), 이소프로필(isopropyl, i-Pr), 부틸(butyl, Bu), 이소부틸(isobutyl, i-Bu), sec-부틸(sec-butyl, s-Bu), tert-부틸(tert-butyl, t-Bu), 펜틸(pentyl), 네오펜틸(neopentyl), 헥실(hexyl) 및 이와 유사한 것이 포함된다.
문맥에서 달리 요구하지 않는 한, " C1- 6알킬 (C1- 6alkyl)" 이라는 용어는 또한 그룹이 두 개의 위치, 즉 2가 (divalent), 를 통해 붙도록 수소 원자를 하나 적게 함유하는 알킬 그룹을 포함한다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 C1- 4알킬 (C1- 4alkyl)" 및 C1- 3알킬 (C1- 3alkyl)" 이 바람직하며 메틸이 특히 바람직하다.
"C2- 6알케닐 (C2- 6alkenyl)" 은 적용되는 곳에서 E 또는 Z 입체이성질체의 적어도 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 직 쇄 또는 가지형 체인 탄화수소 그룹을 의미한다. 실시 예에는 비닐(vinyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 1- 및 2-부테닐(1- and 2-butenyl) 및 2-메틸-2-프로페닐(2-methyl-2-propeny) 을 포함한다.
문맥에서 달리 요구하지 않는 한, " C2-6 알케닐 (C2- 6alkeynyl)" 이라는 용어는 또한 그룹이 두 개의 위치, 즉 2가 (divalent), 를 통해 붙도록 수소 원자가 하나 적게 함유하는 알킬 그룹을 포함한다. 에테닐 (ethenyl), 프로페닐(propenyl) 및 부테닐(butenyl)을 포함하는 "C2-4 알케닐 (C2- 4alkenyl)" 및 "C2-3 알케닐 (C2-3alkenyl)" 이 바람직하며 에테닐이 특히 바람직하다.
"C2- 6알키닐(C1-6 alkynyl)"이라는 용어는 적어도 하나의 삼중 결합 및 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직 쇄 (straight chain) 또는 가지형 체인 (branched chain) 탄화수소 (hydrocarbon) 그룹을 의미한다. 예시에는 에티닐(ethynyl), 1-프로피닐(1-propynyl), 1- 및 2-부티닐(1- and 2-butynyl), 2-메틸-2―프로피닐(2-methyl-2-propynyl), 2-펜티닐 (2-pentynyl), 3-펜티닐(3 -pentynyl), 4-펜티닐(4 -pentynyl), 2-헥시닐(2-hexynyl), 3-헥시닐 (3-hexynyl), 4-헥시닐 (4-hexynyl) 및 5-헥시닐 (5-hexynyl) 및 이와 유사한 것이 포함된다. 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, "C2- 6알키닐"이란 용어는 또한 그룹이 두 개의 위치, 즉 2가, 를 통해 붙도록 수소 원자 하나를 적게 함유하는 알키닐 그룹을 또한 포함한다. C2-3 알키닐 (C2-3alkynyl)이 바람직하다.
"C3-10 사이클로알킬(C3- 10cycloalkyl)"이라는 용어는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 그룹을 의미하며, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸 (cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸 (cycloheptyl), 사이클로옥틸 (cyclooctyl), 사이클로노닐 (cyclononyl) 및 사이클로데실(cyclodecyl)을 포함한다.　사이클로 알킬 그룹은 사이클로헥실과 같이 포화되거나 또는 사이클로헥세닐 (cyclohexenyl)과 같이 불포화될 수 있다. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 C3-6 사이클로알킬 (C3- 6cycloalkyl) 이 바람직하다. 사이클로알킬 그룹은 또한 폴리사이클릭 카보사이클 (polycyclic carbocycles)을 포함하며 및 융합된, 다리가 있는 및 스피로사이클 시스템을 포함한다.
"하이드록시(hydroxy)" 및 "하이드록실(hydroxyl)"이란 용어는 -OH 그룹을 의미한다.
"옥소 (oxo)" 라는 용어는 =O 그룹을 의미한다.
"C1- 6알콕시(C1- 6alkoxy)"라는 용어는, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프록시(isoproxy), 부톡시(butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy) 및 펜톡시(pentoxy) 와 같은, 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 O-연결을 통해 공유결합으로 결합된 상기 정의된 대로의 알킬 그룹을 의미한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프록시, 부톡시, tert-부톡시 및 펜톡시를 포함하는 "C1- 4알콕시(C1-4alkoxy)" 및 "C1- 3알콕시(C1- 3alkoxy)" 가 바람직하며 메톡시가 특히 바람직하다.
"할로C1 - 6알킬(haloC1 - 6alkyl)" 및 "C1- 6알킬할로(C1-6alkylhalo)란 용어는 하나 또는 그 이상의 할로겐(halogens)으로 치환된 C1- 6알킬을 의미한다. 예를 들어, -CH2CF3, 및 -CF3와 같은, 할로C1 - 3알킬(HaloC1 - 3alkyl) 그룹이 바람직하다.
"할로C1 - 6알콕시(haloC1 - 6alkoxy)" 및 C1- 6알콕시할로(C1-6alkoxyhalo)라는 용어는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 C1- 6알콕시(C1- 6alkoxy) 를 의미한다. 예를 들어 -OCF3와 같은 C1-3알콕시할로(C1-3alkoxyhalo) 그룹이 바람직하다.
"카복실레이트(carboxylate)" 또는 "카복실(carboxyl)이란 용어는 -COO- 또는 -COOH 그룹을 의미한다.
"에스테르 (ester) 라는 용어는 수소가, 예를 들어, C1- 6알킬(C1- 6alkyl) 그룹 (("카복실 C1- 6알킬(carboxylC1 - 6alkyl)" 또는 "알킬에스테르(alkylester)")), 아릴 또는 아르알킬 (aralkyl) 그룹 (("아릴에스테르(arylester)" 또는 "아르알킬에스테르(aralkylester) ")) 및 등등으로 대체된 카복실 그룹을 의미한다. 예를 들어, 메텔에스테르(methylester, CO2Me), 에틸에스테르 (ethylester, CO2Et) 및 프로필에스테르 (propylester, CO2Pr)와 같은 CO2C1 - 3알킬 (CO2C1 - 3alkyl) 그룹이 바람직하며 및 이들의 역 에스테르 (reverse esters) (예를 들어, -OC(O)Me, -OC(O)Et 및 -OC(O)Pr) 가 포함된다.
"시아노(cyano)" 및 "나이트릴(nitrile)"이란 용어는 -CN 그룹을 의미한다.
"나이트로(nitro)" 란 용어는 -NO2 그룹을 의미한다.
"아미노 (amino)"란 용어는 -NH2 그룹을 의미한다.
"치환된 아미노(substituted amino)"란 용어는 적어도 하나의 수소가, 예를 들어, C1- 6알킬(C 1- 6alkyl) 그룹 (("C1- 6알킬아미노 (C1- 6alkylamino)")), 아릴(aryl) 또는 아르알킬 (aralkyl) 그룹 (("아르아미노(arylamino)", "아르알킬아미노(aralkylamino)")) 및 등등으로 대체된 아미노 그룹을 의미한다. 치환된 아미노 그룹에는 "모노치환된 아미노(monosubstituted amino)" ((또는 "2차 아미노 (secondary amino)")) 그룹을 포함하며, 이는 단일 수소가, 예를 들어, C1- 6알킬(C 1-6alkyl) 그룹, 아릴(aryl) 또는 아르알킬 (aralkyl) 그룹 및 등등으로 대체되어 있는 아미노 그룹을 의미한다. 바람직한 2차 아미노 그룹에는, 예를 들어, 메틸아미노 (methylamino, NHMe), 에틸아미노 (ethylamino, NHEt) 및 프로필아미노(propylamino, NHPr)와 같은 C1- 3알킬아미노 (C1- 3alkylamino) 그룹을 포함한다. 치환된 아미노 그룹에는 또한 "2가 치환된 아미노 (disubstituted amino)" ((또는 "3차 아미노 (tertiary amino)")) 를 포함하며, 이는 수소 두 개가 다, 예를 들어, 같은 또는 다를 (("디알킬 아미노(dialkylamino)")) 수 있는, C1- 6알킬(C 1- 6alkyl) 그룹, 아릴 및 알킬 그룹 (("아릴(알킬)아미노 ((aryl(alkyl)amino))")) 및 등등으로 대체된 아미노 그룹을 의미한다. 바람직한 3차 아미노 그룹에는, 예를 들어, 디메틸아미노(dimethylamino, NMe2), 디에틸아미노(diethylamino, NEt2), 디프로필아미노(dipropylamino, NPr2) 및 이들의 변이체 (예를 들어, N(Me)(Et) 및 등등)와 같은 디(C1-3알킬)아미노((di(C1- 3alkyl)amino)) 그룹을 포함한다.
"알데하이드 (aldehyde)"는 -C(=O)H 그룹을 의미한다.
"아실(acyl)" 및 "아세틸(acetyl)"은 -C(O)CH3 그룹을 의미한다.
"케톤(ketone)"이란 용어는 -C(O)-로 대표될 수 있는 카보닐 (carbonyl) 그룹을 의미한다.
"치환된 케톤(substituted ketone)"은 적어도 하나의 추가 그룹, 예를 들어, C1-6알킬(C 1- 6alkyl) 그룹 (("C1- 6알킬아실 (C1- 6alkylacyl)" 또는 "알킬아세톤 (alkylketone)" 또는 "케토알킬(ketoalkyl)")), 아릴 그룹 (("아릴 케톤 (arylketone)")), 아르알킬 그룹(("아르알킬케톤 (aralkylketone)")) 및 등등에 공유적으로 연결된 케톤 그룹을 의미한다. C1- 3알킬아실 (C1- 3alkylacyl) 그룹이 바람직하다.
"아미도 (amido) " 또는 "아마이드 (amide)"는 -C(O)NH2 그룹을 의미한다.
"치환된 아미도 (substituted amido)" 또는 "치환된 아마이드 (substituted amide)"라는 용어는 수소 원자가, 예를 들어, C1- 6알킬 그룹(("C1- 6알킬 아미도(C1-6alkylamido)" 또는 "C1- 6알킬아마이드(C1- 6alkylamide)")), 아릴(("아릴아미도 (arylamido)")), 아르알킬(aralkyl) 그룹(("아르알킬아미도(aralkylamido)")) 및 등등으로 대체된 아미도 그룹을 의미한다. 예를 들어, 메틸아마이드 (methylamide, -C(O)NHMe), 에틸아마이드 (ethylamide, -C(O)NHEt) 및 프로필아마이드 (propylamide, C(O)NHPr)와 같은 C1- 3알킬 아마이드(C1- 3alkylamide) 가 바람직하며 및 이들의 역 아마이드 (reverse amides) (예를 들어, -NHMeC(O)-, -NHEtC(O)- 및 -NHPrC(O)-)가 포함된다.
"2가 치환된 아미도 (disubstituted amido) " 또는 "2가 치환된 아마이드 (substituted amide)"라는 용어는 두 개의 수소가, 예를 들어, C1- 6알킬 그룹　 (("디 (C1-6알킬)아미도(di(C1-6alkyl)amido)" 또는 "디(C1-6알킬)아마이드(di(C1-6alkyl)amide)")), 아르알킬(aralkyl) 및 알킬 그룹 및 등등으로 대체된 아미도 그룹을 의미한다. 예를 들어, 디메틸아마이드(dimethylamide, -C(O)NMe2), 디에틸아마이드(diethylamide, -C(O)NEt2) 및 디프로필아마이드(dipropylamide, -C(O)NPr2) 및 이들의 변이체 (예를 들어, -C(O)N(Me)Et 및 등등)와 같은 디(C1-3알킬)아마이드((di(C1-3alkyl)amide)) 그룹이 바람직하며 및 이들의 역 아마이드 (reverse amides) ((예를 들어, -N(Me)C(O)Me, -N(Et)C(O)Et, -N(Pr)C(O)Pr 및 -N(Me)C(O)Et)) 를 포함한다.
"티올 (thiol)"이란 용어는 -SH 그룹을 의미한다.
"C1- 6알킬티오(C1- 6alkylthio)"라는 용어는 수소가 C1- 6알킬 그룹으로 대체된 티올 그룹을 의미한다. 예를 들어, 티오메틸 (thiolmethyl), 티오에틸(thiolethyl) 및 티오프로필(thiolpropyl)과 같은 C1- 3알킬티오 그룹이 바람직하다.
"티옥소 (thioxo)"라는 용어는 =S 그룹을 의미한다.
"설피닐 (sulfinyl)"이라는 용어는 -S(=O)H 그룹을 의미한다.
"치환된 설피닐(substituted sulfinyl)" 또는 "설폭사이드(sulfoxide)"는 수소 원자가 예를 들어, C1- 6알킬 그룹(("C1- 6알킬설피닐 (C1- 6alkylsulfinyl)" 또는 "C1-6알킬설폭사이드(C1-6alkylsulfoxide)")), 아릴(("아릴설피닐(arylsulfinyl)")), 아르알킬("아르알킬 설피닐 aralkyl sulfinyl)")) 및 등등으로 대체된 설피닐 그룹을 의미한다. 예를 들어, -SO 메틸(-SOmethyl), -SO에틸(-SOethyl) 및 -SO프로필(-SOpropyl)과 같은 C1- 3알킬설피닐 (C1- 3alkylsulfinyl) 그룹이 바림직하다.
"설포닐(sulfonyl)"이란 용어는 -SO2H 그룹을 의미한다.
"치환된 설포닐 (substituted sulfonyl)"이란 용어는 수소 원자가, 예를 들어, C1- 6알킬 그룹((설포닐C1 - 6알킬(sulfonylC1 - 6alkyl)), 아릴(("아릴설포닐 (arylsulfonyl)")), 아르알킬(("아르알킬설포닐(aralkylsulfonyl)")) 및 등등으로 대체된 설포닐 그룹을 의미한다. 예를 들어, -SO2Me, -SO2Et 및 -SO2Pr와 같은 설포닐 C1- 3알킬 (sulfonylC1 - 3alkyl) 그룹이 바람직하다.
"설포닐아미도(sulfonylamido)", "설폰아미도(sulfonamido)", "설폰아마이드(sulphonamide)", "설포닐아미도(sulphonylamido)", "설폰아마이드(sulphonamide)", "설포닐아마이드(sulphonylamide)" 또는 "설폰아마이드 (sulphonamide
"치환된 설폰아미도(substituted sulfonamido)", "치환된 설폰아마이드(substituted sulphonamide)", "치환된 설폰아마이드(substituted sulphonamide)" 또는 "치환된 설폰아마이드(substituted sulphonamide)"는 수소 원자가, 예를 들어, C1- 6알킬 그룹 ((예를 들어, "설포닐아미도C1 - 6알킬(sulfonylamidoC1-6alkyl)")), 아릴(("아릴설폰아마이드 (arylsulfonamide)")), 아르알킬(("아르알킬설폰아마이드(aralkylsulfonamide)")) 및 등등으로 대체된 설포닐아미도(sulfonylamido) 그룹을 의미한다. 예를 들어, -SO2NHMe, -SO2NHEt 및 -SO2NHPr와 같은 설포닐아미도C1 - 3알킬(sulfonylamidoC1 - 3alkyl) 그룹이 바람직하며 및 이들의 역 설폰아마이드 (reverse sulphonamides) (예를 들어, NHSO2Me, -NHSO2Et 및 -NHSO2Pr)가 포함된다. 어떤 실시 예에서, 알킬설폰아마이드(alkylsulfonamides)는 선택적으로, 예를 들어, 할로 (halo) 그룹으로 치환될 수 있다.
"2가 치환된 설폰아미도 (disubstituted sulfonamido)", "2가 치환된 설폰아마이드(disubstituted sulphonamide)", "2가 치환된 설폰아미도 (disubstituted sulphonamide)" 또는 "2가 치환된 설폰아마이드 (disubstituted sulphonamide)"는 두 개의 수소 원자가, 예를 들어, 같거나 또는 다를 (("설포닐아미도디(C1- 6알킬) (sulfonylamidodi(C1-6alkyl)")) 수 있는 C1- 6알킬 그룹, 아르알킬 및 알킬 그룹(("설폰아미도(아르알킬)알킬(sulfonamido(aralkyl)alkyl)")) 및 등등으로 대체된 설포닐아미도 (sulfonylamido) 그룹을 의미한다. 예를 들어, -SO2NMe2, -SO2NEt2 및 -SO2NPr2 및 이의 변이체 (예를 들어, SO2N(Me)Et 및 등등)와 같은, 설포닐아미도디(C1-3알킬)((sulfonylamidodi(C1-3alkyl)) 그룹이 바람직하고 및 이들의 역 설폰아마이드 (예를 들어,.-N(Me)SO2Me 및 등등)를 포함한다.
"설페이트 (sulfate)"는 OS(O)2OH 그룹을 의미하고 및 수소가, 예를 들어, C1-6알킬 그룹 (("아릴설페이트 (alkylsulfates)")), 아릴(("아릴설페이트 (arylsulfate)")), 아르알킬(aralkyl) (("아르알킬설페이트(aralkylsulfate)")) 및 등등으로 대체된 그룹을 포함한다. 예를 들어, OS(O)2OMe, OS(O)2OEt 및 OS(O)2OPr과 같은 C1-3 설페이트(C1-3sulfates)가 바람직하다.
"설포네이트(sulfonate)"란 용어는 SO3H 그룹을 의미하며 및 수소가, 예를 들어, C1- 6알킬 그룹 (("알킬설포네이트(alkylsulfonate)")), 아릴 (("아릴설포네이트(arylsulfonate)")), 아르알킬(("아르알킬설포네이트 (aralkylsulfonate)")) 및 등등으로 대체된 그룹을 포함한다. SO3Me, SO3Et 및 SO3Pr와 같은 C1-3 설포네이트 (C1-3sulfonates)가 바람직하다.
"아릴(aryl)"은 카보사이클릭 (carbocyclic) ((비-헤테로사이클릭 (non-heterocyclic)) 방향족 링 또는 모노-, 바이-(bi-) 또는 트라이-사이클릭 (tri-cyclic) 링 시스템을 의미한다. 폴리-사이클릭 링 (poly-cyclic ring) 시스템은 시스템 내에 링 중 적어도 하나가 방향족이라면 "아릴 (aryl)"로서 의미 될 수 있다. 방향족 링 또는 링 시스템은 일반적으로 6 내지 10 탄소 원자로 구성된다. 아릴 그룹의 예에는 이것에만 국한하지 않으나, 페닐(phenyl), 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl) 및 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl)을 포함한다. 페닐과 같은 6-멤버 아릴이 바람직하다. "알킬아릴(alkylaryl)"이란 용어는 벤질(benzyl)과 같은 C1-6알킬아릴(C1-6alkylaryl) 을 의미한다.
"알콕시아릴(alkoxyaryl)"이란 용어는 벤질옥시(benzyloxy)와 같은 C1- 6알킬옥시아릴(C1-6alkyloxyaryl) 을 의미한다.
"헤테로사이클릴(heterocyclyl)"이란 용어는 3 내지 10개의 링 원자 (달리 구체화하지 않는 한)의 잔기를 가진 헤테로사이클릭 화합물의 링 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 잔기를 의미하며, 이 중 1, 2, 3, 또는 4가 링 헤테로원자이고 각 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴 그룹에는, 링 시스템의 하나는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다면, 융합된, 다리형 및 스파로사이클릭 시스템과 같은, 모노사이클릭(monocyclic) 및 폴리사이클릭(polycyclic) ((바이사이클릭 (bicyclic)과 같은)) 링 시스템을 포함한다.
이 맥락에서, 전두어(prefixes) 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-멤버는 탄소 원자 또는 헤테로원자이든 링 원자의 수, 또는 링 원자의 범위를 의미한다. 예를 들어, "3-10 멤버 헤테로사이클릴(3-10 membered heterocylyl)"이란 용어는, 여기서 사용된 대로, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자를 가진 헤테로사이클릴 그룹에 해당한다. 헤테로사이클릴 그룹의 실시 예에는 5-6-멤버 모노사이클릭 헤테로사이클릴(5-6-membered monocyclic heterocyclyls) 및 9-10 멤버 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릴(9-10 membered fused bicyclic heterocyclyls)이 포함 된다.
모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹의 실시 예에는, 이것에만 국한하지 않으나, 아지리딘(aziridine) (3-멤버 링), 아제티딘(azetidine) (4-멤버 링), 피롤리딘(pyrrolidine) ((테트라하이드피롤(tetrahydropyrrole)), 피롤린(pyrroline) ((예를 들어, 3-피롤린(3-pyrroline), 2,5-디하이드로피롤(2,5-dihydropyrrole)), 2H-피롤(2H-pyrrole) 또는 3H-피롤(3H-pyrrole) ((이소피롤(isopyrrole), 이소아졸(isoazole)) 또는 피롤리디논 (pyrrolidinone) (5-멤버 링) , 피페리딘 (piperidine), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 테트라하이드로피리딘(tetrahydropyridine) (6-멤버 링), 및 아제핀(azepine) (7- 멤버 링)과 같은 하나의 질소 원자를 함유하는 것; 이미다졸린(imidazoline), 피라졸리딘(pyrazolidine) ((디아졸리딘(diazolidine)), 이미다졸린(imidazoline), 피라졸린(pyrazoline) ((디하이드로 피라졸(dihydropyrazole)) (5-멤버 링), 피페라진(piperazine) (6-멤버 링)과 같은 두 개의 질소 원자를 함유하는 것; 옥시란(oxirane) (3-멤버 링), 옥세탄(oxetane) (4-멤버 링), 옥소란(oxolane) ((테트라하이드로후란(tetrahydrofuran)), 옥솔(oxole) ((디하이드로후란(dihydrofuran)) (5-멤버 링), 옥산(oxane) ((테트라하이드로피란(tetrahydropyran)), 디하이드로피란(dihydropyran), 피란(pyran) (6-멤버 링), 옥세핀(oxepin) (7-멤버 링)과 같은 하나의 산소 원자를 함유하는 것; 디옥소란(dioxolane) (5-멤버 링), 디옥산(dioxane) (6-멤버 링), 및 디옥세판(dioxepane) (7-멤버 링)과 같은 두 개의 산소 원자를 함유하는 것; 트리옥산(trioxane) (6- 멤버 링) 과 같은 세 개의 산소 원자를 함유하는 것; 티이란(thiirane) (3-멤버 링), 티에탄(thietane) (4-멤버 링), 티오란(thiolane) ((테트라하이드로티오펜(tetrahydrothiophene)) (5-멤버 링), 티안(thiane) ((테트라하이드로티오피란(tetrahydrothiopyran)) (6-멤버 링), 티에판(thiepane) (7-멤버 링)과 같은 하나의 유황 원자를 함유하는 것; 테트라하이드로옥사졸(tetrahydrooxazole), 디하이드로옥사졸(dihydrooxazole), 테트라하이드로이소옥사졸 (tetrahydroisoxazole), 디하이드로이소옥사졸dihydroisoxazole (5-멤버 링), 모르포린(morpholine), 테트라하이드로옥사진(tetrahydrooxazine), 디하이드로옥사진(dihydrooxazine), 옥사진(oxazine) (6-멤버 링)과 같은 하나의 질소 및 하나의 산소 원자를 함유하는 것; 티아졸린(thiazoline), 티아졸리딘(thiazolidine) (5-멤버 링), 티오모르포린(thiomorpholine) (6-멤버 링)과 같은 하나의 질소 및 하나의 유황 원소를 함유하는 것; 옥사디아진(oxadiazine) (6-멤버 링) 과 같은 두 개의 질소 및 하나의 산소를 함유하는 것; 옥사티올(oxathiole) (5-멤버 링) 및 옥사티안(oxathiane) ((티옥산(thioxane)) (6-멤버 링)과 같은 하나의 산소 및 하나의 유황을 함유하는 것; 및 옥사티아진(oxathiazine) (6-멤버 링)과 같은 하나의 질소, 하나의 산소 및 하나의 유황 원자를 함유하는 것을 포함한다.
헤테로사이클릴은 방향족 헤테로사이클릴 (aromatic heterocyclyls) 및 비- 방향족 헤테로사이클릴 (non-aromatic heterocyclyls)을 포함한다. 그러한 그룹은 치환되거나 또는 비치환 될 수 있다.
"방향족 헤테로사이클릴 (aromatic heterocyclyl)"이란 용어는 "헤테로아로마틱(heteroaromatic)"이란 용어와 또는 "헤테로아릴 (heteroaryl)" 또는 "헤트아릴(hetaryl)"이란 용어와 서로 교환되게 사용될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴 그룹에서 헤테로원자는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 링 헤테로원자를 포함할 수 있다. 융합된 방향족 헤테로사이클릴 그룹인 경우에, 링 중에 단지 하나만 헤테로원자를 함유하여야 하며 및 모든 링이 다 방향족이지는 않아야 한다.
"헤테로아릴 (heteroaryl)"은 여기서 방향족 성질을 가진 헤테로사이클릴 그룹을 표시하기 위하여 사용되며 및 방향족 모노사이클릭 링 시스템 및 하나 또는 그 이상의 방향족 링을 함유하는 폴리사이클릭 ((예를 들어, 바이사이클릭 (bicyclic)) 링 시스템을 포함한다. 방향족 헤테로사이클릴 (aromatic heterocyclyl)이란 용어는 또한 유사 방향족 헤테로사이클릴 (pseudoaromatic heterocyclyls)을 포함한다. "유사 방향족 (pseudoaromatic)" 이란 용어는 엄격하게 방향족은 아니나, 전자들의 분산을 통해 안정화시키고 및 방향족 링과 비슷한 방식으로 행동하는 링 시스템을 의미한다. 방향족 헤테로사이클릴이란 용어는 그러므로 융합된 링 모두가 방향족인 폴리사이클릭 링 시스템은 물론, 적어도 하나의 링이 방향족이라면, 하나 또는 그 이상의 링이 비-방향족인 링 시스템을 포함한다. 함께 융합된 방향족 및 비-방향족 링 둘 다를 함유하는 폴리사이클릭 시스템에서, 그룹은 방향족 링에 의해 또는 비-방향족 링에 의해 다른 잔기에 붙을 수 있다.
헤테로아릴 (heteroaryl) 그룹의 실시 예는 5 내지 10 링 멤버를 함유하는 모노사이클릭 (monocyclic) 및 바이사이클릭 (bicyclic) 그룹이다. 헤테로아릴 (heteroaryl) 그룹은, 예를 들어, 5 멤버 또는 6 멤버 모노사이클릭 링 또는 융합된 5 및 6 멤버 링으로부터 형성된 바이사이클릭 구조 또는 두 개의 융합된 6 멤버 링 또는 두 개의 융합된 5 멤버 링이 될 수 있다. 각 링은 질소, 유황 및 산소로부터 전형적으로 선택된 약 4개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 링은 4 헤테로원자까지, 좀 더 전형적으로 3 헤테로원자, 좀 더 일반적으로 2개까지, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 한 실시 예에서, 헤테로아릴 링은 적어도 하나의 링 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 링에서 질소 원자는, 이미다졸(imidazole) 또는 피리딘(pyridine)의 경우에서처럼 염기성이 될 수 있거나, 또는 인돌(indole) 또는 피롤(pyrrole) 질소의 경우에서처럼 본질적으로 비-염기성이 될 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴 그룹에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 링의 어떤 아미노 그룹 치환을 포함하여, 5개 미만일 것이다.
방향족 헤테로사이클릴 그룹은 5-멤버 또는 6-멤버 모노-사이클릭 방향족 링 시스템일 수 있다.
5-멤버 모노사이클릭 헤테로아릴 (5-membered monocyclic heteroaryl) 그룹의 실시 예에는 이것에만 국한하지 않으나 후라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl) ((1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸릴 및 후라자닐(furazanyl) 즉 1,2,5-옥사디아졸릴 포함하는)), 티아졸릴(thiazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl) (1,2,3, 1,2,4 및 1,3,4 트리아졸릴 포함하는), 옥사트리아졸릴(oxatriazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl) (1,2,3 및 1,3,4 티아디아졸릴 포함하는) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
6-멤버 모노사이클릭 헤테로아릴 (6-membered monocyclic heteroaryl) 그룹의 실시 예에는 이것에만 국한하지 않으나 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 피라닐(pyranyl), 옥사지닐(oxazinyl), 디옥시닐(dioxinyl), 티아지닐(thiazinyl), 티아디아지닐(thiadiazinyl) 및 이와 유사한 것이 포함된다. 질소를 함유하는 6-멤버 방향족 헤테로사이클릴에는 피리딜(pyridyl) (1 질소), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl) 및 피리다지닐(pyridazinyl) (2 질소)이 포함된다.
방향족 헤테로사이클릴 그룹은 또한 융합된 링 시스템 ((퓨린(purine), 프테리디닐(pteridinyl), 나프티리디닐(napthyridinyl), 1H 티에노[2,3-c]피라졸릴(1H thieno[2,3-c]pyrazolyl), 티에노[2,3-b]후릴(thieno[2,3-b]furyl) 및 이와 유사한 것을 포함하는)) 또는 연결된 링 시스템 ((올리고티오펜(oligothiophene), 폴리피롤(polypyrrole) 및 이와 유사한 것))과 같은 바이사이클릭 (bicyclic) 또는 폴리사이클릭 (polycyclic) 헤테로아로마틱 링 시스템일 수 있다. 융합된 링 시스템은 또한 페닐(phenyl), 나프틸(naphtyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 아트라세닐(anthracenyl) 및 이와 유사한 것과 같은 카보사이클릭 방향족 링에 융합된 방향족 5-멤버 또는 6-멤버 헤테로사이클릴, 페닐(phenyl) 링에 융합된 질소를 함유하는 5-멤버 방향족 헤테로사이클릴, 페닐 (phenyl) 링에 융합된 1 또는 2 질소를 함유하는 5-멤버 방향족 헤테로사이클릴 과 같은 것을 포함할 수 있다.
바이사이클릭 헤테로아릴 (bicyclic heteroaryl) 그룹은, 예를 들어: a) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 벤젠 (benzene) 링; b) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 피리딘(pyridine) 링; c) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 피리미딘 (pyrimidine); d) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 피롤(pyrrole) 링; e) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 피라졸(pyrazole) 링; f) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 이미다졸(imidazole) 링; g) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 옥사졸(oxazole) 링; h) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 이소옥사졸(isoxazole) 링; i) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 티아졸(thiazole) 링; j) 1 또는 2 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 이소티아졸(isothiazole) 링; k) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 티오펜(thiophene) 링; I) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 후란(furan) 링; m) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 사이클로헥실(cyclohexyl) 링; 및 n) 1, 2 또는 3 링 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 링에 융합된 사이클로 펜틸(cyclopentyl) 링으로부터 선택된 그룹일 수 있다.
다른 5 멤버 링에 융합된 5 멤버 링을 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 실시 예에는 이것에만 국한하지 않으나 이미다조티아졸(imidazothiazole) ((예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸 (imidazo[2,1-b]thiazole)) 및 이미다조이미다졸(imidazoimidazole) (예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸(imidazo[1,2-a]imidazole) 이 포함 된다.
5 멤버 링에 융합된 6 멤버 링을 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 실시 예에는 이것에만 국한하지 않으나 벤조후란(benzofuran), 벤조티오펜(benzothiophene), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 벤즈옥사졸 (benzoxazole), 이소벤즈옥사졸(isobenzoxazole), 벤즈이소옥사졸(benzisoxazole), 벤조티아졸(benzothiazole), 벤즈이소티아졸(benzisothiazole), 이소벤조후란(isobenzofuran), 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 인돌리진(indolizine), 인돌린(indoline), 이소인돌린(isoindoline), 퓨린(purine) ((예를 들어, 아데닌(adenine), 구아닌(guanine)), 인다졸(indazole), 피라졸로피리미딘(pyrazolopyrimidine) ((예를 들어, 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (pyrazolo[1,5-a]pyrimidine)), 벤조디옥솔(benzodioxole) 및 피라졸로피리딘(pyrazolopyridine) ((예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘(pyrazolo[1,5-a]pyridine) ) 그룹이 포함된다. 5 멤버 링에 융합된 6 멤버 링의 추가의 실시 예는 피롤로[2,3-b]피리딘(pyrrolo[2,3-b]pyridine) 그룹과 같은 피롤로피리딘(pyrrolopyridine) 그룹이다.
두 개의 융합된 6 멤버 링을 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 실시 예에는 이것에만 국한하지 않으나, 퀴놀론(quinolone), 이소퀴놀린(i soquinoline), 크로만(chroman), 티오크로만(thiochroman), 크로맨(chromene), 이소크로맨 (isochromene), 이소크로만(isochroman), 벤조디옥산(benzodioxan), 퀴놀리진(quinolizine), 벤즈옥사진(benzoxazine), 벤조디아진(benzodiazine), 피리도피리딘(pyridopyridine), 퀸옥살린(quinoxaline), 퀸아졸린(quinazoline), 신놀린(cinnoline), 프탈라진(phthalazine), 나프틸리딘(naphthyridine) 및 프테리딘 (pteridine) 그룹이 포함된다.
방향족 링 및 비-방향족 링을 함유하는 헤테로아릴 그룹의 실시 예에는 테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalene), 테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline), 테트라하이드로퀴놀린 (tetrahydroquinoline), 디하이드로벤조티오펜(dihydrobenzothiophene), 디하이드로벤조후란(dihydrobenzofuran), 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산(2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxine), 벤조[1,3]디옥솔(benzo[1,3]dioxole), 4,5,6,7-테트라하이드로벤조후란 (4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran), 인돌린(indoline), 이소인돌린(isoindoline) 및 인단(indane) 그룹이 포함된다.
카보사이클릭 방향족 링에 융합된 방향족 헤테로사이클릴의 실시 예에는 그러므로 이것에만 국한하지 않으나 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 인돌일(indolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 벤조후라닐(benzofuranyl), 이소벤조후라닐 (isobenzofuranyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 인다졸일(indazolyl), 벤즈옥사졸일(benzoxazolyl), 벤즈이소옥사졸일(benzisoxazolyl), 이소벤즈이소옥사졸일 (isobenzoxazoyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤즈이소티아졸일(benzisothiazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 퀸옥사리닐(quinoxalinyl), 퀸아졸리닐(quinazolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 벤조트리아지닐(benzotriazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 카보리닐(carbolinyl) 및 유사한 것이 포함될 수 있다.
"비-방향족 헤테로사이클릴 (non-aromatic heterocyclyl)"이란 용어는 N, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 포화 된 및 불포화된 링을 포함한다. 링은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 링은 모노사이클릭 링이거나 또는 폴리사이클릭 링 시스템의 일부일 수 있다. 폴리사이클릭 링 시스템에는 융합된 링 및 스피로사이클 (spirocycles)이 포함된다. 적어도 하나의 링이 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하기만 한다면, 비-방향족 헤테로사이클릭 폴리사이클릭 링 시스템에 있는 각 링이, 다 헤테로원자를 함유해야 만 하는 것은 아니다.
비-방향족 헤테로사이클릴은 3-7 멤버 모노-사이클릭 링일 수 있다.
5-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴 링의 실시 예에는 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 1-피롤리닐(1-pyrrolinyl), 2-피롤리닐(2-pyrrolinyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl), 2-피롤리디닐(2-pyrrolidinyl), 3-피롤리디닐(3-pyrrolidinyl), 테트라하이드로후라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 2- 피라졸리닐 (2-pyrazolinyl), 3-피라졸리닐(3-pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 2-피라졸리디닐(2-pyrazolidinyl), 3-피라졸리디닐 (3-pyrazolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 3-디옥살라닐(3-dioxalanyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 2-이미다졸리닐(2-imidazolinyl) 및 유사한 것이 포함된다.
6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴의 실시 예에는 피페리디닐(piperidinyl), 피페리디노닐(piperidinonyl), 피라닐(pyranyl), 디하이드로피라닐(dihyrdopyranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 2H 피라닐(2H pyranyl), 4H 피라닐(4H pyranyl), 티아닐(thianyl), 티아닐 옥사이드(thianyl oxide), 티아닐 디옥사이드 (thianyl dioxide), 피페라지닐(piperazinyl), 디오자닐(diozanyl), 1,4-디옥시닐(1,4-dioxinyl), 1,4-디티아닐(1,4-dithianyl), 1,3,5-트리오자라닐 (1,3,5-triozalanyl), 1,3,5-트리 티아지닐(1,3,5-trithianyl), 1,4-모르포리닐(1,4-morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,4-옥사티아닐(1,4-oxathianyl), 트리아지닐(triazinyl), 1,4-티아지닐(1,4-thiazinyl) 및 유사한 것이 포함된다.
7- 멤버 비-방향족 헤테로사이클릴의 실시 예에는 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl), 티오파닐(thiepanyl) 및 유사한 것이 포함된다.
비-방향족 헤테로사이클릴 링은 또한 연결된 링 시스템 ((예를 들어, 유리디닐(uridinyl) 및 유사한 것)) 또는 융합된 링 시스템과 같은 바이사이클릭 헤테로사이클릴 링일 수 있다. 융합된 링 시스템에는 페닐(phenyl), 나프틸(napthyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl), 풀루오레닐(fluorenyl), 안트라세닐(anthracenyl) 및 유사한 것과 같은 카보사이클릭 방향족 링에 융합된 비-방향족 5-멤버, 6-멤버, 7-멤버 헤테로사이클릴을 포함한다. 카보사이클릭 방향족 링에 융합된 비-방향족 5-멤버, 6-멤버, 7-멤버 헤테로사이클릴에는 인돌리닐(indolinyl), 벤조디아제피닐(benzodiazepinyl), 벤즈아제피닐(benzazepinyl), 디하이드로벤조후라닐(dihydrobenzofuranyl) 및 유사한 것이 포함된다.
"할로 (halo)" 란 용어는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 아이오도 (iodo) 를 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, “선택적으로 치환된 (optionally substituted)" 또는 "선택적 치환체(optional substituent)"라는 용어는 여기서 사용된 대로, C1- 6알킬(C1-6alkyl), C2- 6알케닐(C2- 6alkenyl), C2- 6알키닐 (C2- 6alkynyl), C3- 8사이클로알킬 (C3-8cycloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), C1- 6알콕시(C1- 6alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), C1- 6알콕시아릴(C1- 6alkoxyaryl), 할로(halo), C1- 6알킬할로(C1-6alkylhalo) (CF3와 같은), C1- 6알콕시할로(C1- 6alkoxyhalo) (OCF3와 같은), 카복실(carboxyl), 에스테르(esters), 시아노(cyano), 나이트로(nitro), 아미노(amino), 치환된 아미노(substituted amino), 2가 치환된 아미노(disubstituted amino), 아실(acyl), 케톤(ketones), 치환된 케톤 (substituted ketones), 아마이드(amides), 아미노아실(aminoacyl), 치환된 아마이드(substituted amides), 2가 치환된 아마이드(disubstituted amides), 티올(thiol), 알킬티오(alkylthio), 티옥소(thioxo), 설페이트(sulfates), 설포네이트(sulfonates), 설피닐(sulfinyl), 치환된 설피닐(substituted sulfinyl), 설포닐(sulfonyl), 치환된 설포닐(substituted sulfonyl), 설포닐아마이드 (sulfonylamides), 치환된 설폰아마이드 (substituted sulfonamides), 2가 치환된 설폰아마이드 (disubstituted sulfonamides), 아릴(aryl), arC1 - 6알킬(arC1 - 6alkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 헤테로아릴(heteroaryl)로 구성된 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 더 이상의 그룹, 바람직하게는 1, 2, 또는 3, 좀 더 바람직하게는 1 또는 2그룹으로 추가로 치환되거나 또는 되지 않는 그룹을 의미하며 상기 각 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 일키닐(alkynyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 이들을 함유하는 그룹들은 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. N을 함유하는 헤테로사이클(heterocycles)인 경우 선택적 치환체는 이것에만 국한하지 않으나 또한 C1- 6알킬(C1- 6alkyl) 즉 N-C1-3 알킬(N-C1- 3alkyl), 좀 더 바람직하게 메틸(methyl) 특히N-메틸(N-methyl) 을 포함할 수 있다.
선택적으로 치환된 “C1- 6알킬 (C1- 6alkyl)”“2- 6알케닐(C2- 6alkenyl)” 및 ”C2-6알키닐 (C2- 6alkynyl)”에서, 선택적 치환체 또는 치환체들은 바람직하게 할로(halo), 아릴(aryl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), C3- 8사이클로알킬(C3-8cycloalkyl), C1- 6알콕시(C1- 6alkoxy), 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아릴옥시(aryloxy), 할로C1 - 6알킬(haloC1 - 6alkyl), 할로C1 - 6알콕실 (haloC1 - 6alkoxyl) 및 카복실(carboxyl)로부터 선택된다. 이들 선택적 치환체들 각각은 또한 상기 언급된 선택적 치환체들 중 어느 것으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 니트로(nitro), 아미노(amino), 치환된 아미노(substituted amino), 시아노(cyano), 헤테로사이클릴(heterocyclyl) (비-방향족 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 포함하는), C1- 6알킬(C1- 6alkyl), C2- 6알케닐 (C2- 6akenyl), C2- 6알키닐(C2- 6alkynyl), C1- 6알콕실(C1- 6alkoxyl), 할로C1 - 6알킬(haloC1 - 6alkyl), 할로C1 - 6알콕시(haloC1 - 6alkoxy), 할로(halo), 하이드록실(hydroxyl) 및 카복실(carboxyl) 이 바람직하다.
질소를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴의 적절한 유도체에는 이들의 N-옥사이드 (N-oxides)가 포함된다는 것이 이해될 것이다.
알킬아미노(alkylamino) 및 알킬아릴(alkylaryl)과 같은, 라디칼(radical)을 화합물의 나머지에 붙이는 결합을 둘 다 형성할 수 있는 두 개의 잔기를 서술하는 치환된 라디칼의 하이브리드 이름 붙이기의 경우, 그룹의 순서에 있어 방향이 의도된 것이 아니므로, 부착 지점은 하이브리드 라디칼에 포함된 어느 잔기에도 될 수 있다. 예를 들어, “알킬아릴(alkylaryl)" 및“아릴알킬(arylalkyl)이란 용어는 같은 그룹을 의미하려는 의도이고 및 부착 지점은 알킬 또는 아릴 잔기 ((또는 디라디칼 (diradical)종인 경우 둘 다))를 통해서 일 수 있다. 그러한 하이브리드 라디칼의 부착 방향은 결합 (bond)을 포함하여 표시될 수 있다, 예를 들어, “알킬아릴(-alkylaryl)”또는“아릴알킬-(arylalkyl-)"은 라디칼의 화합물 나머지에의 부착 지점이 알킬 잔기를 통함을 표시하며, 및 알킬아릴-(alkylaryl-)”또는 “아릴알킬(-arylalkyl)”은 부착 지점이 아릴 잔기를 통함을 표시한다.
여기서 사용된 대로, 문맥에서 달리 요구하는 것을 제외하고, “포함하다(comprise)" 및 “포함하는(comprising)", "포함하다(comprises)" 및 "포함한(comprised)”과 같은 용어의 변이라는 용어는, 추가의 첨가제, 성분, 정수 (integers) 또는 단계 (step)를 제외하려는 의도는 아니다.
여기서 및 수반되는 청구항에서 사용된 대로, 단수 형태 “a”“an”및 “the”는 문맥에서 달리 분명히 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 그러므로, 예를 들어, “한 염 (a salt)”에 참조는 복수의 염들을 포함할 수 있으며 및 “적어도 하나의 헤테로원자(at least one heteroatom)”에 참조는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며 및 등등이다.
"및/또는(and/or)"이란 용어는 "및(and)" 또는 "또는(or)"을 의미할 수 있다.
명사 후에 "(s)"라는 용어는 단수 또는 복수의 형태, 또는 둘 다를 고려 한다.
본 발명의 다양한 특징은 특정한 값, 또는 값의 범위에 참조하여 서술된다. 이 값들은 다양한 적절한 측정 기술의 결과에 관련하려는 의도이며, 및 그러므로 어느 특정한 측정 기술에 내재하는 오차의 범위를 포함하는 것으로서 해석되어야 한다. 여기서 언급된 어느 값은 이 변이성의 설명으로 적어도 일부분은 “약(about)”이란 용어로 표시된다. 약(about)”이란 용어는, 값을 서술하기 위하여 사용될 때, 그 값의 ±25%, ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.1% 내의 양을 의미할 수 있다.
본 발명의 추가의 관점 및 선행 구절에서 서술된 이 관점의 추가의 실시 예는 실시 예로서 주어진 하기의 서술, 및 수반되는 그림을 참조하여 분명해질 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고
Figure pct00002
상기,
Q1　및 Q2　는 N 및 NR1로부터 선택되고, 상기 Q1　가 N일 때, Q2　는 NR1　이고 및 Q2　가 N일 때, Q1　은 NR1이고;
R1 　및　R3　는 H 및 선택적으로 치환된 C1-6-알킬(C1-6-alkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
R2　는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 (C1-C6-alkyl), 선택적으로 치환된 아릴 (aryl) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl) 이고;
X는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 선택적으로 치환된 할로C1 - 6알킬(haloC1-6alkyl), 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐 (C2- 6alkynyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 할로사이클로알킬 (halocycloalkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 알킬아릴(alkylaryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬사이클로알킬 (C1- 6alkylcycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
Y 및 Z는 H, R4, -OR4　및 -NR4R5 로부터 독립적으로 선택되고;
상기 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고;
R4　는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬(C1- 6alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬아릴(C1- 6alkylaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬헤테로사이클릴(C1-6alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬C3 - 10사이클로알킬(C1- 6alkylC3 - 10cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬아릴(C3-10cycloalkylaryl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬헤테로사이클릴(C3-10cycloalkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 C3-10 사이클로알킬(C3-10cycloalkyl C3- 10cycloalkyl), 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-아릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-aryl), 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴 C3- 10사이클로알킬(3-6 membered non-aromatic heterocyclylC3 - 10cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-3-10 멤버 헤테로사이클릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-3-10 membered heterocyclyl)로부터 독립적으로 선택되고; 및
R5　은 H 또는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl)이다.
어떤 실시 예에서, X는 C1- 6알킬(C1- 6alkyl), C2- 6알키닐(C2- 6alkynyl), C3- 6사이클로알킬(C3-6cycloalkyl), 아릴(aryl), -(CH2)n아릴(-(CH2)naryl), -(CH2)n사이클로알킬(-(CH2)ncycloalkyl), 및 -N(C1- 4알킬)2 (-N(C1- 4alkyl)2)로부터 선택되고;
상기
n 은 1 또는 2이고, 및
각 알킬 및 알키닐은 할로(halo), 나이트릴(nitrile), -OR6, -N(R7)R8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
R6, R7 및 R8는 H, C1- 6알킬(C1- 6alkyl) 및 할로 C1- 6알킬(haloC1-6alkyl)로부터 독립적으로 선택되고, 및
상기 각 아릴 및 사이클로알킬은 할로(halo), 나이트릴(nitrile), C1- 4알킬(C1-4alkyl), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl) 및 할로C1 - 4알콕시 (haloC1-4alkoxy)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
Figure pct00003
은 단일 또는 이중 결합을 표시한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어 화학식 (I) 에서
Figure pct00004
은 단일 또는 이중 결합을 표시한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어 화학식 (I) 에서 묘사된 5-멤버 헤테로사이클릴은 두 개의 이성체 형태 중 하나를 채택할 수 있는 피라졸 (pyrazole)이다.
어떤 실시 예에서, Q2　는 N이고 및 Q1　은 NR1이다. 이들 실시 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (1A)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00005
어떤 실시 예에서, Q2　는 NR1이고 및 Q1　은 N이다. 이들 실시 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (1B)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00006
화학식 (1A) 및/또는 (1B)의 화합물에서, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 화학식 (I)에서 또는 여기서 서술된 대로 이들의 어느 실시 예에서 정의된 대로이다.
어떤 실시 예에서, X는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 C2- 4알키닐(C2- 4alkynyl), 선택적으로 치환된 C1-4 알킬나이트릴(C1-4alkylnitrile), 선택적으로 치환된 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl), 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬(C3-6cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C1알킬C3 - 6사이클로알킬 (C1alkylC3-6cycloalkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 할로아릴(haloaryl), 선택적으로 치환된 C1알킬아릴(C1alkylaryl), 선택적으로 치환된 할로C1알킬아릴(haloC1alkylaryl), 선택적으로 치환된 할로 C1알콕시아릴 (haloC1alkoxyaryl), 선택적으로 치환된 벤질(benzyl), 선택적으로 치환된 할로벤질(halobenzyl), 선택적으로 치환된 C1알킬벤질(C1alkylbenzyl), 선택적으로 치환된 C1알콕시벤질(C1alkoybenzyl) 및 선택적으로 치환된 할로 C1알콕시벤질 (haloC1alkoybenzyl) 로부터 선텍된다.
어떤 실시 예에서, X는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl) 및 C3- 6사이클로알킬(C3-6cycloalkyl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, X는 선택적으로 치환된 C1- 2알킬 (C1- 2alkyl), 선택적으로 치환된 할로C1 - 2알킬(haloC1 - 2alkyl) 및 C3사이클로알킬(C3cycloalkyl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, X는 -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 선택적으로 치환된 할로C1 - 4알킬(haloC1-4alkyl)이다.
어떤 실시 예에서, X는 선택적으로 치환된 아미노 (amino)로 바람직하게, -N(C1-4alkyl)2 와 같은 2가 치환된 아미노(disubstituted amino)이다. 어떤 실시 예에서, X는 -N(CH3)2 이다.
어떤 실시 예에서, X는 하기 그룹들의 어느 하나로부터 선택된다:
메틸(methyl), 에틸(ethyl), 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2CF3,
-CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), -N(CH3)2
Figure pct00007
어떤 실시 예에서, X는 하기 그룹들의 어느 하나로부터 선택된다: 에틸(ethyl), 디풀루오로메틸(difluoromethyl), 트리풀루오로에틸(trifluoroethyl) 및 사이클로프로필(cyclopropyl).
어떤 실시 예에서, X는 C1- 4알킬(C1- 4alkyl) 및 C1- 4풀루오로알킬(C1- 4fluroalkyl), 바람직하게 -CHF2, -CH2CF3 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, X는 디풀루오로메틸(difluoromethyl) 이다.
어떤 실시 예에서, X는 화학식 (I) 에 묘사된 유황 원자로부터 6, 5, 4, 3 또는 2원자 이상이 아니게, 바람직하게는3-6 원자가 연장된 가장 긴 선상 체인 (longest linear chain) 을 가진 그룹이다. "가장 긴 선상 체인(longest linear chain)"은 어떤 가지형 (branching) 또는 링을 포함하지 않는 부착 지점으로부터의 원자의 수를 의미한다. 예를 들어, X 가 벤질일 때, 가장 긴 선상 체인은 6원자이고 이는 메틸렌 탄소 원자 (methylene carbon atom), 4개 링 원자 및 벤질의 4-위치에 있는 탄소에 부착된 수소 원자를 포함하며, 및 X가 -CH2CF3일 때, 가장 긴 선상 체인은 3이다. 이들 예시적인 X-치환체 각각에서 가장 긴 선상 체인은 아래에 보여진 일부 화학식에서 번호가 매겨진다:
Figure pct00008
어떤 실시 예에서, Y 및 Z는 독립적으로 H, R4, -OR4　및 -NR4R5로부터 선택되고, 상기 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고; 및 R4는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬(C1-6alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬아릴(C1-6alkylaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬헤테로사이클릴(C1- 6alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬C3 - 10사이클로알킬(C1- 6alkylC3 -10cycloalkyl) 로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Y 및 Z는 독립적으로 H, R4, -OR4　및 -NR4R5로부터 선택되고, 상기 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고; 및
R4는 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), C1- 6알킬사이클로알킬 (C1- 6alkylcycloalkyl), C1- 6알킬아릴 (C1-6alkylaryl) 및 C1-6알킬헤테로사이클릴(C1-6alkylheterocyclyl) 로부터 선택되고,
상기 각 알킬 (선택적 치환체로서 표시될 때를 포함하여)은 할로(halo), C1- 4알콕시 (C1- 4alkoxy), 하이드록시(hydroxy), 나이트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1-4alkylamino), (C1- 4알킬)2아미노 (C1- 4alkyl)2amino), 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴 (heterocyclyl)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상 그룹으로 선택적으로 치환되고
상기 각 아릴은 (선택적 치환체로서 표시될 때를 포함하여) 할로(halo), 하이드록시 (hydroxy), 니트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1-4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 (C1- 4alkyl)2amino), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl), 할로 C1- 4알콕시(haloC1- 4alkoxy), 아릴(aryl), 사이클로알킬 (cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
상기 각 사이클로알킬은 (선택적 치환체로서 표시될 때를 포함하여) 할로(halo), 하이드록시 (hydroxy), 니트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1-4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 (C1- 4alkyl)2amino), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl), 할로 C1- 4알콕시(haloC1- 4alkoxy), 아릴(aryl), 사이클로알킬 (cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고; 및
상기 각 헤테로사이클릴은 (선택적 치환체로서 표시될 때를 포함하여) 할로(halo), 하이드록시 (hydroxy), 니트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1-4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 (C1- 4alkyl)2amino), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl), 할로 C1- 4알콕시(haloC1- 4alkoxy), 사이클로알킬 (cycloalkyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 아릴(aryl)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, R4　는 C1- 6알킬(C1- 6alkyl), 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), C1- 6알킬아릴(C1- 6alkylaryl), C1- 6알킬아릴(C1-6alkylaryl), C1- 6알킬헤테로사이클릴(C1- 6alkylheterocyclyl), C3-10 사이클로알킬아릴(C3-10cycloalkylaryl), C3-10 사이클로알킬헤테로사이클릴 (C3-10cycloalkylheterocyclyl), C3-10 사이클로알킬C3 -10 사이클로알킬 (C3- 10cycloalkyl C3-10cycloalkyl), 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-아릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-aryl), 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-C3- 10사이클로알킬(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-C3- 10cycloalkyl) 및 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-3-10 멤버 헤테로사이클릴 (3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-3-10 membered heterocyclyl)로부터 선택되고 및 상기 각 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 (C1- 4alkyl)2amino), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 -4alkyl), 및 할로C1 - 4알콕시(haloC1-4alkoxy)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, Y 및 Z는 독립적으로 H, R4, -OR4　 -NR4R5로부터 선택되고, 상기 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고; 및
R4는 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 및 -(CH2)mR9로부터 선택되고,
R9는 C3-10 사이클로알킬 (C3- 10cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로사이클릴 (heterocycly)로부터 선택되고, 및
m은 1 내지 6으로부터 선택되는 정수이고;
상기 각 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 할로(halo), C1-4 알킬(C-4alkyl), C1-4 알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl), 및 할로C1 - 4알콕시(haloC1-4alkoxy)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, Y 및 Z는 독립적으로 H, R4, -OR4　 -NR4R5로부터 선택되고, 상기 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고; 및
R4　는 C1- 4알킬 (C1- 4alkyl)), 사이클로알킬(cycloalkyl), 할로아릴(haloaryl), -C1- 2알킬아릴(-C1- 2alkylaryl), -C1- 2알킬아릴할로(-C1-2alkylarylhalo), -C1- 2알킬C3 -6 사이클로알킬(-C1- 2alkylC3 - 6cycloalkyl), -C1- 2알킬헤테로사이클릴(-C1-2alkylheterocyclyl), -C1- 2알킬아릴 C1 알킬할로(-C1-2alkylarylC1alkylhalo),
-C1-2알킬아릴할로C1알킬(-C1-2alkylarylhaloC1alkyl), -C1- 2알킬아릴할로아콕시(-C1-2alkylarylhaloalkoxy), 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-아릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-aryl), 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클사이클로알킬(3-6 membered non-aromatic heterocyclylcycloalkyl), 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이클릴-3-10 멤버 헤테로사이클릴 (3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-3-10 membered heterocyclyl), 3-6-멤버 헤테로아릴-아릴(3-6 membered heteroaryl-aryl), 3-6-멤버 헤테로아릴사이클로알킬 (3-6 membered heteroarylcycloalkyl), 3-6-멤버 헤테로아릴-3-10 멤버 헤테로아릴 (3-6 membered heteroaryl-3-10 membered heteroaryl), C1- 2알킬-3-6 멤버 비-방향족 헤테로사이클릴 (C1- 2alkyl-3-6 membered non-aromatic hereocyclyl) 및 C1- 2알킬-3-6 멤버 헤테로 아릴(C1- 2alkyl-3-6 membered heteroaryl)로부터 선택되고;
상기 각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 (aralkyl), 비-방향족 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 알콕시는 할로(halo), 하이드록시 (hydroxy), 니트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 (C1-4alkyl)2amino), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 -4alkyl), 할로C1 - 4알콕시(haloC1- 4alkoxy) 및 아실 (acyl)로부터 선택된 하나의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, Y 및 Z는 독립적으로 H, -OR4로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Z는 H이다.
어떤 실시 예에서, Y는 H, R4, -OR4, -NR4R5로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Z는 H이고 및 Y는 R4, -OR4, -NR4R5로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Z는 H이고 및 Y는 -OR4이다.
어떤 실시 예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1알킬C6아릴(C1alkylC6aryl) 또는 선택적으로 치환된 C1알킬헤테로아릴(C1alkylheteroaryl)이다. 어떤 실시 예에서, C1알킬 잔기는 치환된다. 어떤 실시 예에서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 치환된다.
어떤 실시 예에서, R4　는 하기의 부분 화학식으로 나타내는 선택적으로 치환된 C1알킬C6아릴(C1alkylC6aryl) 잔기이다:
Figure pct00009
상기
Ra 및 Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬하이드록시(C1- 4alkylhydroxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬나이트릴(C1- 4alkylnitrile), 선택적으로 치환된 아미노(amino), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 선택적으로 치환된 (C1-4알칼)2아미노((C1-4alkyl)2amino)로부터 독립적으로 선택되고, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로아킬(C3-6cycloalkyl) 또는 3-6 멤버 비-방향족 헤테로사이클릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl)을 형성하고;
Rc는 할로(halo) 및 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1-4alkyl)로부터 선택되고; 및
m 는 0, 1 또는 2이다.
어떤 실시 예에서, Ra 및 Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시 C1- 2알킬(C1-4alkoxyC1-2alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 하이드록시(C1- 4alkylhydroxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 나이트릴(C1- 4alkylnitrile), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 아미노(C1-4alkylamino) 및 선택적으로 치환된 (C1-4알킬)2아미노((C1-4alkyl)2amino))로부터 독립적으로 선택된다. Ra 및 또는 Rb가 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 아미노(C1-4alkylamino) 일 때, C1- 4알킬(C 1- 4alkyl) 또는 아미노 잔기가 선택적으로 치환될 수 있다.
어떤 실시 예에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬(C3-6cycloalkyl)을 형성하거나 또는 선택적으로 치환된 사이클로프로필(cyclopropyl), 선택적으로 치환된 사이클로부틸(cyclobutyl), 선택적으로 치환된 사이클로펜틸(cyclopentyl), 선택적으로 치환된 사이클로헥실(cyclohexyl), 선택적으로 치환된 옥세탄(oxetane) 및 선택적으로 치환된 아제티딘(azetidine)으로부터 선택된 3-6 멤버 비-방향족 헤테로사이클릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl)을 형성한다.
어떤 실시 예에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 바람직하게는 O 및 N으로부터 선택된, 1 또는 2개, 바람직하게는, 1개의 헤테로원자를 포함하는 3-6 멤버 비-방향족 헤테로사이클릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl)을 형성한다.
어떤 실시 예에서, m 은 0 또는 1이다.
어떤 실시 예에서, m 은 1 또는 2이다.
어떤 실시 예에서, 적어도 하나의 Rc는 벤질 탄소 원자에 대비하여 파라 위치 (para position)에 있다.
어떤 실시 예에서, Rc는 메틸(methyl), 풀루오로(fluoro) 및 클로로(chloro)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Ra는 H 및 메틸(methy)로부터 선택되고, 및 Rb는 H이다.
어떤 실시 예에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 (cyclopropyl)이다.
어떤 실시 예에서, R4는 -CRaRb헤테로아릴(-CRaRbheteroaryl)이고, 상기 헤테로아릴 잔기는 1 또는 2 Rc 그룹으로 선택적으로 치환된다. Ra, Rb 및 Rc는 여기서 서술된 어느 실시 예에서 정의된 대로 일수 있다. 어떤 실시 예에서, -CRaRb헤테로아릴(-CRaRbheteroaryl) 그룹의 헤테로아릴 잔기는 N, S 및 O로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴 이다. 어떤 실시 예에서, 헤테로 아릴 잔기는 선택적으로 치환된 옥사졸일(oxazolyl) 및 선택적으로 치환된 티아졸일(thiazolyl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Y는 -OR4, -NR4R5로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Y는 -OR4, -NR4R5로부터 선택되고, R4는 부분 구조 (A)를 갖는다:
Figure pct00010
상기
Rd는 H, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시 C1- 4알킬(C1- 4alkoxyC1 - 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬하드록시(C1- 4alkylhydroxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬나이트릴(C1-4alkylnitrile), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 선택적으로 치환된 (C1-4알킬)2아미노((C1-4alkyl)2amino)), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 사이클로알킬(C1- 4alkylcycloalkyl)로부터 선택되고; 및
Re는 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1- 5알킬아릴(C1-5alkylaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 C1- 5알킬 헤테로사이클릴(C 1- 5alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 및 선택적으로 치환된 C1- 5알킬 C3- 10사이클로알킬(C1- 5alkylC3 -10cycloalky)l로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Rd는 메틸 이다.
어떤 실시 예에서, Re는 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1-5알킬아릴(C1-5alkylaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 헤테로사이클릴(C1- 4alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 및 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 C3- 10사이클로알킬 (C1-4alkylC3-10cycloalkyl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Re는 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Re는 선택적으로 치환된 아릴(aryl) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, Rd는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시 C1- 4알킬(C1- 4alkoxyC1 -4alkyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 사이클로알킬(C1- 4alkylcycloalkyl)로부터 선택된다. 어떤 실시 예에서, Rd 및 Re가 같은 그룹이 아닌 곳에서, 부분 구조 (A)는 Rd 및 Re 가 부착되는 탄소 원자에 카이랄 센터 (chiral centre)를 함유할 수 있다. 그러므로, Rd 및 Re 가 부착되는 탄소 원자는 거울상 이성질체가 강화될 수 있다. 어떤 실시 예에서, 예를 들어 입체화학적 배정을 위한 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에서 Re가 Rd보다 더 높은 등급에 있을 때 Rd 및 Re 가 부착되는 탄소 원자는 (S) 입체이성질체(stereoisomer)로서 강화된다. 어떤 실시 예에서, 예를 들어 입체화학적 배정 (stereochemical assignment) 을 위한 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에서 Re가 Rd보다 더 낮은 등급에 있을 때 Rd 및 Re 가 부착되는 탄소 원자는 (R) 입체이성질체(stereoisomer)로서 강화된다. Rd는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬 (C1-4alkyl)로부터 선택되고, 및 Rd 및 Re 가 부착되는 탄소 원자는 (S) 입체이성질체(stereoisomer)로 강화된다. 본 발명가들은 이 위치에 (S) 배열을 가진 화합물들은 같은 위치에 (R) 배열을 가진 화합물들보다 더 큰 MLKL 활성을 소유하는 것을 놀랍게도 발견했다. 어떤 경우에는, S-입체이성질체는 해당하는 R-입체이성질체보다 2-배 이상 더 활성적이며, 및 어떤 실시 예에서, S-입체이성질체는 해당하는 R-입체이성질체보다 MLKL 억제에 있어서 적어도 약 5-배 또는 약 10-배 더 활성적이다.
어떤 실시 예에서, 부분 구조 (A)는 부분 구조 (A1)으로 보여준 입체화학적 배열을 가질 수 있다:
Figure pct00011
상기 Re는 입체화학적 배정을 위한 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에서 Rd보다 더 높은 등급에 있다.
어떤 실시 예에서, 화합물은 화학식 (S)로서 제공된다:
Figure pct00012
상기 X, Q1, Q2, R2 및 R3은 화학식 (I) 에서 정의된 대로이고, Re 및 Rd는 부분 화학식(A)에서 정의된 대로이고 및 Y1은 O 및 NR5로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R4는 하기의 어느 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
어떤 실시 예에서, R4 는
Figure pct00015
이다.
어떤 실시 예에서, R5는 H 및 메틸(methyl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R5는 H이다.
어떤 실시 예에서, Y는 H이다.
어떤 실시 예에서, Z는 H이다.
어떤 실시 예에서, Y 및 Z 둘 다 H이다.
어떤 실시 예에서, R1 및 R3는 H이다.
어떤 실시 예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐(phenyl), 선택적으로 치환된 5-멤버 헤테로아릴(5-membered heteroaryl), 선택적으로 치환된 6-멤버 헤테로아릴 (6-membered heteroaryl), 선택적으로 치환된 8-멤버 헤테로아릴 (8-membered heteroaryl), 선택적으로 치환된 9-멤버 헤테로아릴(9-membered heteroaryl) 및 선택적으로 치환된 10-멤버 헤테로아릴(10-membered heteroaryl)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐(phenyl), 선택적으로 치환된 5-멤버 모노사이클릭 헤테로아릴(5-membered monocyclic heteroaryl), 선택적으로 치환된 6-멤버 모노사이클릭 헤테로아릴(6-membered monocyclic heteroaryl) 및 선택적으로 치환된 10-멤버 바이사이클릭 헤테로아릴(10-membered bicyclic heteroaryl)으로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, R2는 부분 화학식 Ar1-Ar3 중 어느 하나로 표시된다:
Figure pct00016
상기
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, 및 A8은 CR11 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
A9, A10, A11 및 A12는 C(R11)q, O, S, N 및 NR12로부터 독립적으로 선택되고;
상기 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개 이하가 N이고
상기 A6, A7 및 A8 중 2개 이하가 N이고
상기 A9, A10, A11 및 A12 중 적어도 하나는 C(R11)q, O, S 및 NR12로부터 선택되고;
각 R11은 H 및 R10로부터 독립적으로 선택되고;
각 R10은 할로(halo), C1- 6알킬(C1- 6alkyl), C1- 6알콕시(C1- 6alkoxy), C3-10 사이클로알킬(C3-10cycloalkyl), -OC1- 6알킬C1 - 4알콕시(-OC1- 6alkylC1 - 4alkoxy), 할로C1 - 6알킬(haloC1-6alkyl), 할로C1 - 6알콕시(haloC1 - 6alkoxy), 나이트릴(nitrile), 아미도(amido), C1- 6알킬아미도(C1- 6alkylamido), (C1- 6알킬)2아미도 ((C1- 6alkyl)2amido)), 할로 C1- 6알킬아미도(haloC1 - 6alkylamido), (할로C1-6알킬)2아미도((haloC1 -6alkyl)2amido)), 아실(acyl), C1- 6알킬아실(C1- 6alkylacyl), 할로C1 - 6알킬아실 (haloC1 - 6alkylacyl), 아릴아실(arylacyl), 헤테로사이클릴 아실(heterocyclylacyl), C3-10 사이클로알킬아실(C3- 10cycloalkylacyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 할로C1 -6알콕시(haloC1-6alkoxy), C3-10 사이클로알킬(C3- 10cycloalkyl), C1- 6알킬C3 - 10사이클로알킬(C1-6alkylC3-10cycloalkyl), C1- 6알콕시C3 -10 사이클로알킬(C1- 6alkoxyC3 - 10cycloalkyl), 할로C1 - 6알킬C3 -10 사이클로알킬(haloC1 - 6alkylC3 - 10cycloalkyl), 할로C1 - 6알콕시C3 -10 사이클로알킬(haloC1 - 6alkoxyC3 - 10cycloalkyl), C1- 6알킬 헤테로사이클릴(C1-6alkylheterocyclyl), C1- 6알콕시 헤테로사이클로알킬(C1- 6alkoxyheterocyclyl), 할로C1 -6알킬헤테로사이클릴(haloC1-6alkylheterocyclyl), 할로C1 - 6알콕시헤테로사이클릴(haloC1-6alkoxyheterocyclyl), C1- 6알킬C1 - 6알콕시(C1- 6alkylC1 - 6alkoxy), 및 -COOH 로부터 독립적으로 선택되고;
각 R12는 H, C1- 6알킬(C1- 6alkyl), 할로 C1- 4알킬(haloC1 - 4alkyl), C1- 6알킬아실(C1-6alkylacyl) 및 할로C1 - 6알킬아실(haloC1-6alkylacyl)로부터 독립적으로 선택되고;
또는 A1, A2, A3, A4, A5, A7, A8 A9, A10, A11 및 A12로부터 선택된 두 개의 인접한 그룹이 (예를 들어, A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5, A8 및 A7, A9 및 A10, A10 및 A11, A11 및 A12) CR11 및 NR12로부터 선택될 때, 두 개의 R11, 두 개의 R12 또는 하나의 R11 및 하나의 R12는 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택된 선택적으로 치환된 5-10 멤 링을 함께 형성할 수 있고;
p 는 0 내지 4로부터의 정수이고; 및
q 는 1 또는 2이다.
어떤 실시 예에서, A1, A2, A3, A4 및A5 중, 0, 1 또는 2개는 N이다.
어떤 실시 예에서, A6, A7 및 A8 중, 0, 1 또는 2개는 N이다.
어떤 실시 예에서, R10은 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), 메틸(methyl), 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl), 디풀루오로메틸(difluoromethyl), 트리풀루오로메틸 (trifluoromethyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 디풀루오로 에톡시(difluoroethoxy), 나이트릴(nitrile), 아미도(amido), 트리풀루오로메톡시(trifluoromethoxy), -OCH2CH2OCH3, 사이클로프로필(cyclopropyl) 및 모르포리노(morpholino)로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, 화합물은 R10이면 1, 2, 3 또는 4개 이하를 포함한다.
어떤 실시 예에서, R2는 부분 화학식 Ar1으로 표시된다.
어떤 실시 예에서, R2는 부분 화학식 Ar3으로 표시된다.
어떤 실시 예에서, A10은 NR12이고 및 A12는 CR11이다.
어떤 실시 예에서, A9 및 A11은 CR11, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 어떤 실시 예에서, A9가 CR11일 때, A11은 N, O 또는 S이고 및 A9가 N, O 또는 S일 때, A11은 CR11이다.
어떤 실시 예에서, A9 및 A11은 각각 CR11이다.
어떤 실시 예에서, A10 및 A12는 각각 CR11이다.
어떤 실시 예에서, A9, A10, A11 및 A12 중 적어도 하나는 O, S, N 및 NR12로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, A9, A10, A11 및 A12의 하나는 O, S 및 NR12로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, 부분 화학식 Ar3는 부분 화학식 Ar3-I, Ar3-II, Ar3-III 및 Ar3-IV 중 어느 하나로 제공된다
Figure pct00017
상기
Ar3-I에서, A9는 C(R11)2, O, S 및 NR12, 바람직하게는 O, S 및 NR12로부터 선택되고;
Ar3-II에서, A10은 C(R11)2, O, S 및 NR12, 바람직하게는 O, S 및 NR12로부터 선택되고;
Ar3-III에서, A11은 C(R11)2, O, S 및 NR12, 바람직하게는 O, S 및 NR12로부터 선택되고; 및
Ar3-IV에서, A12는 C(R11)2, O, S 및 NR12, 바람직하게는 O, S 및 NR12로부터 선택된다.
어떤 실시 예에서, A10 및 A11은 두 개의 R11, 두 개의 R12 또는 R11 및 R12가 함께 5-10 맴버 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 링을 형성하도록 CR11 및 NR12로부터 독립적으로 치환된다.
어떤 실시 예에서, A10는 CR11이고, A11는 NR12이고, R11 및 R12는 함께 5-10 멤버 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 링을 형성한다. 이들 실시 예에서, A12는 N, 및/또는 A9는 CR11 일 수 있다. 어떤 실시 예에서, A10이 CR11이고, A11이 NR12일 때, R11 및 R12는 함께 5-10 멤버 헤테로사이클릴 링, 바람직하게는 비-방향족 헤테로사이클릴 링을 형성한다. 어떤 실시 예에서, A10이 CR11이고, A11 이 NR12일 때, R11 및 R12는 5-8 멤버 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 링, 바람직하게는 6 또는 7 멤버 링, 좀 더 바람직하게는 6 또는 7 멤버 헤테로사이클릴 링을 형성한다.
인접한 링 원자에서 두 개의 R11, 두 개의 R12 또는 하나의 R11 및 R12가 융합된 링을 형성할 때, 이 융합된 링은 1-3 R10 그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 여기서 서술된 어느 R10 그룹도 적절하다.
어떤 실시 예에서, R12는 메틸(methyl)이다.
어떤 실시 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고
Figure pct00018
상기 Q1, Q2, X, Y, Z 및 R3는 화학식 (I) 에서 정의된 대로이고 및 A1-A5는 부분 화학식 Ar1에서 정의된 대로이다.
어떤 실시 예에서, A1은 N이다.
어떤 실시 예에서, A4는 N이다.
어떤 실시 예에서, A1 및 A4는 N이다.
어떤 실시 예에서, A2는 N이다.
어떤 실시 예에서, A1 및 A3은 N이다.
어떤 실시 예에서, A2는 CR10이다.
어떤 실시 예에서, A6은 N이다.
어떤 실시 예에서, A7은 N이다.
어떤 실시 예에서, A6 및 A7은 N이다.
어떤 실시 예에서, R2는 풀루오로(fluoro), 클로로(chloro), 메틸(methyl), 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl), 디풀루오로메틸(difluoromethyl), 트리풀루오로메틸 (trifluoromethy)l, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 디풀루오로 에톡시(difluoroethoxy), 트리풀루오로메톡시(trifluoromethoxy), -OCH2CH2OCH3, 사이클로프로필(cyclopropyl) 나이트릴(nitrile), 아미도(amido), 및 모르포리노(morpholino)로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체를 포함하는 5-, 6- 또는 10-멤버 헤테로아릴이다. 바람직하게, 치환체는 메틸(methyl), 트리풀루오로메틸 (trifluoromethyl) 및 메톡시(methoxy)로부터 선택된다. 바람직하게, R2가 10-멤버 헤테로아릴일 때, 이는 융합된 바이사이클릭 링 (fused bicyclic ring) 시스템이다.
어떤 실시 예에서, R2는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 5-, 6- 또는 10-멤버 헤테로아릴이고, 이는 0, 1 또는 2 치환체에 의해 치환된다.
어떤 실시 예에서, R2는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-멤버 헤테로아릴이고, 이는 메틸(methyl), 트리풀루오로메틸 (trifluoromethyl) 및 메톡시(methoxy) 로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체에 의해 치환된다. 전형적으로, 만약 존재한다면, 치환체는 R2가 부착되는 질소 원자에 대비하여(예를 들어, 부분 화학식 Ar1에서 A2 또 는 A3를 위해 보여준 위치에 해당하는) 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 있다.
어떤 실시 예에서, R2는 하기의 라디칼 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
어떤 실시 예에서, R2는 하기의 라디칼 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00021
화학식 (I) 화합물의 어떤 실시 예에서
X는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 할로C1 - 4알킬 (haloC1-4alkyl) 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(C3-6cycloalkyl)로부터 선택되고;
Y 및 Z는 H 및 -OC1 알킬아릴(-OC1alkylaryl)로부터 독립적으로 선택되고,
R1 및 R3은 H이고; 및
R2는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-멤버 헤테로아릴이고, 이는 메틸(methyl), 트리풀루오로메틸 (trifluoromethyl) 및 메톡시(methoxy)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체에 의해 치환된다.
화학식 (I) 화합물의 어떤 실시 예에서
X는 선택적으로 치환된 할로C1 - 4알킬(haloC1 - 4alkyl), 바람직하게는 선택적으로 치환된 할로C1 - 2알킬(haloC1 - 2alkyl), 좀 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 디풀루오로메틸(difluoromethyl)로부터 선택되고;
Y는 -OR4이고, 바람직하게는 선택적으로 치환된 -OC1- 4알킬아릴(-OC1-4alkylaryl), 좀 더 바람직하게는 (S)-1-(4-풀루오로페닐)-1-메틸-메톡시((S)-1-(4-fluorophenyl)-1-methyl-methoxy)) 이고;
Z는 H이고
R1 및 R3은 H이고 및
R2는 메틸(methyl), 트리풀루오로메틸 (trifluoromethyl) 및 메톡시(methoxy)로부터 선택된 0 또는 1개 치환체에 의해 치환된 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5-, 또는 6- 멤버 헤테로아릴이다.
어떤 실시 예에서, 화합물은 여기 서술된 화합물 1-320으로부터, 바람직하게는 9, 14, 21-22, 24-25, 34, 39, 41-43, 53, 62-63, 66, 68, 71, 84, 88, 90, 92-93, 101-102, 108, 113, 115, 123-124, 127-128, 139-140, 143-144, 146, 150, 152-158, 160-166, 169-171, 175-176, 181, 188, 190-191, 194, 196, 198-199, 202, 208, 222-223, 229, 233-235, 238, 242, 245-246, 248-249, 251-253, 256, 259-260, 262, 264-266, 271, 273-279, 281-286,288-299, 301-312, 314 및 316-320으로부터 선택된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 이 분야 기술에서 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다.
다른 관점에서, 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구 약물(prodrug)의 제조를 위한 공정을 제공한다.
어떤 실시 예에서, 이 공정은 하기 4단계 중 어느 것을 포함한다:
- 화학식 (III) 화합물을 화학식 (IV) 화합물과 반응
Figure pct00022
상기 X 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 대로이고
Q3 및 Q4는 N 및 N-PG1로부터 선택되고, 상기 Q3가 N일 때, Q4는 N-PG1이 고 및 Q4가 N일 때, Q3는 N-PG1이고;
Y'는 할로(halo) 및 Y로부터 선택되고, 상기 Y는 화학식 (I)에서 정의 된 대로이고;
Z'는 할로(halo) 및 Z로부터 선택되고, 상기 Z는 화학식 (I)에서 정의 된 대로이고;
PG1은 R1이거나 또는 tert-부틸(tert-butyl), 벤질(benzyl), BOC 및 이 와 유사한 것과 같은 아미노 보호 그룹 (protecting group) 이고, 상 기 R1은 화학식 (I)에서 정의된 대로이고; 및
LG는, 할로(halo)와 같은 이탈 그룹(leaving group) 이다. 이탈 그룹 은 적절한 조건하에서 화학식 (III) 화합물의 유리 아닐린 질소 (free aniline nitrogen)와 반응할 수 있는 친 전자체로서 화학식 (IV) 화합물의 설포닐 잔기 (sulphonyl moiety)를 활성화시킬 수 있는 어느 것이 될 수 있으며;
E6는 -CN 및 -C(O)NH2로부터 선택된다.
- 화학식 (V) 화합물을 화학식 (VI) 화합물과 반응
Figure pct00023
상기 Q3, Q4, E6, Y' 및 Z'는 화학식 (III)에서 정의된 대로이고 및 R2 는 화학식 (I)에서 정의된 대로이고
E3는 -NO2, -NHR3, -NR3PG2 및 -NHSO2X로부터 선택되고 상기 X 및 R3는, 화학식 (I)에서 정의된대로이고 PG2는 아미노 보호 그룹이고
E1은 NH2 또는 할로(halo)로부터 선택되고
E2는 E1 및 E2 중 하나가 NH2이고 및 다른 것이 할로(halo)라는 단서를 달고, NH2 또는 할로(halo)로부터 선택된다;
- 화학식 (VII) 화합물을 화학식 (VIII) 화합물과 반응
Figure pct00024
상기 E3는 화학식 (V)에서 정의된 대로이고 및 Q3, Q4, E6, Y' 및 Z'는 화학식 (III)에서 정의된 대로이고,
E4는 할로(halo), 보로닉 에시드(boronic acid) 및 보로닉 에스테 르(boronic ester)로부터 선택되고,
E5는 E4 및 E5 중 하나는 할로이고 및 다른 것은 보로닉 에시드 및 보 로닉 에스테르라는 단서를 달고, 할로, 보로닉 에시드 및 보로닉 에스 테르로부터 선택되고,
E7은 할로(halo), -NH2 및 -NHR2 로부터 선택되고, 상기 R2는 화학식 (I) 에서 정의된 대로이고;
- 화학식 (I)의 화합물을 이의 염 중의 하나로 전환.
어떤 실시 예에서, Q3는 N이고 및 Q4는 N-PG1이다.
어떤 실시 예에서, Q3는 N-PG1이고 및 Q4는 N이다.
상기 공정의 어떤 실시 예에서, 상기 PG1은 아미노 보호 그룹이고, 이 공정은 추가로 탈보호 단계 (deprotection step)를 포함한다.
어떤 실시 예에서, 상기 Y'는 할로(halo)이고, 이 공정은 화학식 (III), (V) 또는 (VII) 화합물을 Y-LG2와 반응하는 것을 포함하고, 상기 LG2는 이탈 그룹이고 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 대로이다. 전형적으로, 이 반응은 팔라디움(palladium) 중개하는 교차-커플링 반응(cross-couling reaction)이다. 어떤 실시 예에서, 이 반응은 화학식 (III) 및 (IV), (V) 및 (VI) 또는 (VII) 및 (VIII)의 화합물의 반응 생산물에서 일어난다.
어떤 실시 예에서, 상기 Z'는 할로(halo)이고, 이 공정은 화학식 (III), (V) 또는 (VII) 화합물을 Z-LG3와 반응하는 것을 포함하고, 상기 LG3는 이탈 그룹이고 및 Z는 화학식 (I)에서 정의된 대로이다. 전형적으로, 이 반응은 팔라디움(palladium) 중개하는 교차-커플링 반응(cross-couling reaction)이다. 어떤 실시 예에서, 이 반응은 화학식 (III) 및 (IV), (V) 및 (VI) 또는 (VII) 및 (VIII)의 화합물의 반응 생산물에서 일어난다.
어떤 실시 예에서, 상기 E6는 -CN이고, 이 공정은 추가로 -CN을 -C(O)NH2로의 전환을 포함한다.
이 단계들의 실시 예들이 상기 R2이 부분 화학식 Ar1에 의해 표시되는 화합물을 참조하여 아래에 스킴(Schemes)1-7에서 보여준다.
이들 단계 각각에 효과가 있는 특정한 시약들 및 컨디션들은 각 반응 파트너를 위해 선택된 특정한 치환체에 의존할 것이다. 통상 전문가들은 이 시약들 및 컨디션들을 어떻게 결정하고 및/또는 최적화하는지 쉽게 인지할 것이다. 비슷하게, 시작 재료가 상업적으로 구할 수 없는 곳에서, 통상 전문가들은 이전에 서술된 기술 및 반응에 기반을 두어 이의 제조를 디자인하고 및 실행할 수 있을 것이다. 이들 단계의 실시 예들이 여기 서술된 특정한 화합물을 참조로 실시 예로 제공된다.
방법(Methods)
다른 관점에서, 이를 필요로 하는 개체에서 세포 괴사(네크로토시스, necroptosis)를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성체, N-옥사이드(N-oxide) 입체이성질체 및/또는 전구 약물의 치료적 주효량(therapeutically effective amount)의 투여를 포함한다.
이론에 얽매이기를 바라지 않으면서, 본 발명의 화합물들은 혼합된 계통 키나아제 도메인-유사(Mixed Lineage Kinase Domain-like (MLKL) 단백질의 의사 키나아제 도메인 (pseudokinase domain) 의 ATP-결합 부위에 결합하여 네크로토시스를 치료한다고 믿어진다.
여기서 사용된 대로, "주효량 (effective amount)"이란 용어는 예를 들어, 연구자 또는 임상 가에 의해 추구되고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 더욱이, "치료적인 주효량(therapeutically effective amount)" 이란 용어는, 그러한 양을 받지 않은 해당하는 개체와 비교하여, 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 질환, 장애, 또는 부작용의 완화의 결과, 또는 질환 또는 장애의 진전 속도의 감소의 결과가 되는 어떤 양을 의미한다. 이 용어는 또한 이 범위 내에 정상적인 생리적 기능을 강화시키기에 효과적인 양을 포함한다.
본 공개의 한 실시 예에서, 화학식 (I) 에 따른 화합물의 투여는 MLKL의 구조적 변화를 억제한다. 다른 실시 예에서, MLKL의 구조적 변화는 MLKL의 4개-헬릭스 다발 (four-helix bundle, 4HB) 도메인의 방출이 관여된다. 다른 실시 예에서, 화합물의 투여는 MLKL 올리고머화를 억제한다. 또 다른 실시 예에서, 화합물의 투여는 MLKL의 세포막으로의 전좌 (translocation) 를 억제한다. 추가의 실시 예에서, 화합물의 투여는 MLLE의 구조적 변화를 억제하고, MLKL 올리고머화를 억제하고 및 MLKL의 세포 막으로의 전좌 (translocation) 를 억제한다.
본 공개의 어떤 화합물은 다양한 종의 MLKL에 결합할 수 있고 및 네크로토시스 (세포 괴사)를 억제한다고 예상한다.
여기서 사용된 대로, 이 분야 통상 전문가가 이해하는 대로 "의사카나아제 도메인 (pseudokinase domain)" 이란 용어는, 촉매적으로-불활성이거나 또는 촉매적으로-결함이 있는 키나아제 도메인을 함유하는 단백질을 의미한다. 의사키나아제 도메인(pseudokinase domain)"은 이 도메인들은 인산 전달 (phosphoryl transfer)을 촉매 하는 것으로 알려진 보존된 잔기가 결여되어 있으므로 "단백질 키나아제-유사 도메인(protein kinase-like domains)"으로서 자주 언급된다. 의사카나아제 도메인이 촉매 독립적인 단백질-상호작용 모둘로서 원칙적으로 기능을 하는 것으로 예상함에도 불구하고, 몇 가지 의사카나아제 도메인들은 기대하지 않은 촉매적 기능을 보였다는 것을 이 분야 통상 전문가는 이해할 것이다. 따라서, 본 공개에서 "의사키나아제 도메인 (pseudokinase domain)"이란 용어는 키나아제 활성이 결여된 "의사카나아제 도메인"및 약한 키나아제 활성을 소유한 의사카나아제 도메인을 포함한다.
여기서 사용된 대로, "ATP-결합 부위(ATP-binding site)"는 이 분야 통상 전문가가 이해하는 대로, 타겟 단백질에 ATP의 부착을 촉진하는 단백질의 특별한 서열을 의미한다. ATP-결합 부위는 ATP가 포획되고 및 ADP로 가수분해되고, 이로써 단백질 모양을 변경하고 및/또는 효소를 촉매적으로 활성 있게 만들도록 작용하는 단백질에 의해 사용되는 에너지를 방출하는 단백질 미세-환경이다. 의사키나아제 도메인에서, "ATP-결합 부위(ATP-binding site)"는 자주 "의사활성 부위(pseudoactive site)"라고 언급된다. "ATP-결합 부위"라는 용어는 이 부위의 결합이 ATP 이외에 다른 뉴클레오타이드의 결합을 포함하므로 또한 "뉴클레오타이드-결합 부위(nucleotide-binding site)"로서도 언급될 수도 있다. "뉴클레오타이드 (nucleotide)"라는 용어는 어느 뉴클레오타이드를 포함하는 것임을 이 분야 통상 전문가는 이해할 것이다. 예시적인 뉴클레오타이드에는, 이것에만 국한되지 않으나, AMP, ADP, ATP, AMPPNP, GTP, CTP 및 UTP를 포함한다.
여기서 서술된 대로, 네크로토시스 (necroptosis) (세포 괴사)의 치료 및/또는 억제는 완전한 및 부분적인 네크로토시스 억제 둘 다를 포함한다. 한 실시 예에서, 네크로토시스의 억제는 완전한 억제이다. 다른 실시 예에서, 네크로토시스의 억제는 부분 억제이다.
화합물의 MLKL 의 의사키나아제 도메인의 ATP-결합 부위에의 결합은 주효 키나아제 (effector kinase)에 의한 MLKL의 인산화를 억제할 수 있거나 또는 화합물의 MLKL 의 의사키나아제 도메인의 ATP-결합 부위에의 결합은 주효 키나아제 (effector kinase)에 의한 MLKL의 인산화를 억제하지 않을 수 있다. 본 공개는, 여기서 서술된 대로, MLKL 단백질의 의사키나아제 도메인의 ATP-결합 부위에 결합하는 화합물은 주효 키나아제 (effector kinase) 에 의한 MLKL의 인산화를 억제하지 않고 네크로토시스를 억제할 수 있음을 보여준다. 한 실시 예에서, 화합물의 MLKL 의 의사키나아제 도메인의 ATP-결합 부위에의 결합은 주효 키나아제 (effector kinase)에 의한 MLKL의 인산화를 억제하지 않는다. 다른 실시 예에서, 화합물의 MLKL의 의사키나아제 도메인의 ATP-결합 부위에의 결합은 주효 키나아제 (effector kinase)에 의한 MLKL의 인산화를 억제한다.
RIP1, RIP3 및 MLKL은 네크로토시스 경로 (necroptotic pathway) 에서 관여되는 세 가지 단백질이다. 네크로토시스 자극 (necroptotic stimulus) 시 (예를 들어, 적절한 세포 주에 TNF, SMAC 모사체(mimetic) 및 QVD-OPh의 조합을 사용하여), RIP1는 자가-인산화 되어(auto-phosphorylated) RIP3과의 연관을 초래하고, 이는 이어서 그 자체가 자가-인산화된다. 활성화된 RIP3는 MLKL를 인산화하여 이의 네크로토시스 활성을 촉발하는 잠정적 구조적 변화를 초래한다(Murphy, Immunity, 39, pp 443 - 453, 2013). MLKL은 RIP1 및 RIP3의 하단에서 작용하며, 및 그러므로 네크로토시스 (necroptosis)의 주요 주효제 (key effector)일 것으로 이해되었다. 본 발명의 화합물은 MLKL에 결합할 수 있으며 및 이 구조적 변화 또는 이의 활성화에 있어서 어느 다른 주요 사건을 차단할 수 있다.
본 발명의 화합물은 MLKL에 선택적일 수 있다. 어떤 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 RIP1에 대비하여 MLKL에 선택적일 수 있다. 어떤 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 RIP3에 대비하여 MLKL에 선택적일 수 있다. 어떤 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 RIP1 및 RIP3에 대비하여 MLKL에 선택적일 수 있다. 선택적인 화합물은 RIP1 및/또는 RIP3에 비교하여 MLKL에 대하여 5-배, 10-배, 50-배, 100-배, 500-배,1000-배 또는 더 큰 선택성을 가질 수 있다. 전형적으로, 상대적 선택성은 해당하는 단백질 (즉, MLKL 및 RIP1 및 RIP3 중 하나 또는 둘 다)에 결합하는 각 해당하는 화합물의 KD 값에 의해 평가될 수 있다. 적절한 에세이 컨디션은 아래의 실시 예에서 서술된다. MLKL에 선택적인 화합물은 RIP1 및/또는 RIP3 기능 손상과 연관된 바람직하지 않은 부-작용 (side-effects)을 피할 수 있다.
다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer), N-옥사이드(N-oxide) 및/또는 전구 약물 (prodrug)의 약물로서의 용도를 제공한다.
다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 개체에서 네크로토시스 (세포 괴사)의 억제를 위한 약물의 제조에의 용도를 제공한다.
다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug) 을 포함하는 조성물을 개체에서 네크로토시스의 억제를 위한 용도로 제공한다.
다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 네크로토시스의 억제를 위한 용도로 제공한다.
다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 포함하는 조성물을 네크로토시스 억제를 위한 용도로 제공한다.
또 다른 관점에서, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 네크로토시스를 억제하는 용도로 제공한다.
또 다른 관점에서, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 포함하는 조성물을 네크로토시스 억제하는 용도로 제공한다. 어떤 실시 예에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
또 다른 관점에서, 네크로토시스 억제를 위하여 사용할 때, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 제공한다.
또 다른 관점에서, 네크로토시스 억제를 위하여 사용할 때, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 관점에서, MLKL을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 세포를 주효량 (effective amount)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물 (prodrug)과 접촉시키는 것을 포함한다.
화학식 (I) 화합물의 염(salt)은 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능하다, 그러나 비-약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 본 공개의 범위 속한다는 것을 인지할 것이다, 예를 들어, 이들은 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 또는 개체에게 투여를 요구하지 않는 방법에서 중간체로서 유용할 수 있기 때문에, 비-약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 본 공개의 범위 속한다는 것을 인지할 것이다,
"약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)" 이란 용어는, 이의 어느 염, 용매화물 (solvate), 호변이성체 (tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체 (stereoisomer), 및/또는 전구 약물을 서술하거나, 또는 개체에게 투여되었을 때, 화학식 (I) 화합물 또는 활성 대사물 또는 이들의 잔기를 제공할 수 있고(직접적으로 또는 간접적으로) 및 전형적으로 개체에게 유해하지 않은 어느 다른 화합물을 서술하는데 사용할 수 있다.
적절한 "약제학적으로 허용 가능한 염에는, 이것에만 국한하지 않으나, 염산 (hydrochloric), 황산(sulphuric), 인산(phosphoric), 질산(nitric), 탄산(carbonic), 붕산(boric), 설파믹산(sulfamic), 및 브롬화수소산 (hydrobromic acids)과 같은 약제학적으로 허용 가능한 무기산 (inorganic acids)의 염, 또는 아세틱(acetic), 프로피오닉(propionic), 부틸릭(butyric), 타르타릭(tartaric), 말레익(maleic), 하이드록시말레익(hydroxymaleic), 후마릭(fumaric), 말릭(malic), 시트릭(citric), 락틱(lactic), 뮤식(mucic), 글루코닉(gluconic), 벤조익(benzoic), 석시닉(succinic), 옥살릭(oxalic), 페닐아세틱(phenylacetic), 메탄설포닉(methanesulphonic), 톨루엔설포닉(toluenesulphonic), 벤젠설포닉(benzenesulphonic), 살리실릭(salicylic), 설파닐릭(sulphanilic), 아스파르틱(aspartic), 글루타믹(glutamic), 에데틱(edetic), 스테아릭(stearic), 팔미틱(palmitic), 올레익(oleic), 라우릭(lauric), 판토테닉(pantothenic), 탄닉(tannic), 아스코르빅(ascorbic) 및 발레릭(valeric) 산과 같은 약제학적으로 허용 가능한 유기산의 염을 포함한다.
염기 염에는, 이것에만 국한하지 않으나, 소듐(sodium), 포타슘(potassium), 리티움(lithium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium), 아연(zinc), 암모늄(ammonium)과 같은, 약제학적으로 허용 가능한 양이온, 트리에틸아민(triethylamine)으로부터 형성된 염과 같은 알킬암모늄(alkylammonium), 에탄올아민(ethanolamine)과 형성된 것과 같은 알콕시암모늄 (alkoxyammonium) 및 에틸렌디아민(ethylenediamine), 콜린(choline) 또는 아르기닌(arginine), 라이신(lysine) 또는 히스티딘(histidine)과 같은 아미노산으로부터 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 타입에 대한 일반적인 정보 및 이들의 형성은 이 분야 통상 전문가에게는 알려졌고 및 "약제학적 염 핸드북"("Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCH)과 같은 일반적인 교과서에 서술된 대로이다.
고체인 화합물인 경우, 이 분야 통상 전문가는 본 발명의 화합물, 제제 및 염은 다른 결정체 또는 다형성 형태 (polymorphic form)로 존재할 수 있으며, 이 모든 것은 본 발명의 범위 내 및 특정한 화학식으로 있고자 한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 무수 결정 형태, 수화물 (hydrates), 용매화물(solvates) 및 혼합된 용매화물을 포함하는 화학식 (I)의 모든 결정 형태를 포함한다. 만약 이들 결정 형태 중 어느 것이 다형성을 보인다면, 모든 다형체는 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I)은, 적용될 수 있는 곳에서, 화합물의 용매화물은 물론 용매화되지 않은 형태도 포함하려는 의도이다. 그러므로, 화학식 (I)은, 수화물 또는 용매화물 형태는 물론, 비-수화물 및 비-용매화물 형태를 포함하는, 제시된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
화학식 (I) 화합물 또는 이의 염, 호변이성체, N-옥사이드 (N-oxides), 다형체 (polymorphs) 또는 전구 약물은 용매화물 형태로 제공될 수 있다. 용매화물은 화학량적 (stoichiometric) 또는 비-화학량적 (non-stoichiometric) 양의 용매를 함유하며, 및 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol) 또는 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol), DMSO, 아세토니트릴(acetonitrile), 디메틸 포름아미이드(dimethyl formamide, DMF), 아세틱 에시드(acetic acid), 및 유사한 것과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매로 용매화물이 비-공유 결합에 의하거나 또는 결정 격자 (crystal lattice) 에 구멍을 점령함으로서 결정 격자의 한 부분을 형성하면서 결정화하는 공정 동안에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물 일 때 형성되고, 용매가 알코올일 때 알코올레이트 (alcoholates)가 형성된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 여기서 서술된 공정 동안에 간편하게 제조되거나 또는 형성될 수 있다. 일반적으로, 용매화 된 형태는 본 발명의 목적에서 비용매화 된 형태와 동등하다고 간주 된다.
염기성 질소-함유하는 그룹은, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 및 부틸 클로라이드(butyl chlorides), 브로마이드(bromides) 및 아이오다이드(iodides)와 같은 제제; 디메틸(dimethyl) 및 디에틸 설페이트(diethyl sulfate) 같은 디알킬 설페이트(dialkyl sulfates); 및 다른 것으로 4차 화 (quarternised) 될 수 있다.
질소 함유하는 그룹은 또한 산소화 되어 N-옥사이드 (N-oxide)를 형성할 수 있다.
결정 고체를 형성하는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 염, 호변이성체, N-옥사이드 (N-oxides), 용매화물 및/또는 전구 약물은 다형성 (polymorphism)을 보여줄 수 있다. 화합물 또는 이의 염, 호변이성체, N-옥사이드 (N-oxides), 용매화물 및/또는 전구 약물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 호변이성 (tautomerism)을 보여줄 수 있다. 호변이성체(tautomers)는 전형적으로 평형 내에 존재하는 두 개의 서로 교환 가능한 형태의 분자이다. 화학식 (I) 화합물의 어느 호변이성체든 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 이해될 것이다. 예를 들어, R1이 H 일 때 화학식 (1A) 및 (1B)의 화합물은, 예를 들어 서로 평형으로, 호변이성체로서 존재할 수 있다. R1이 H인 곳에서 화학식 (1A) 및 (1B)의 화합물은 화학식 (1A') 및 (1B')의 화합물로서 아래에 묘사된다. 평형에서 화학식 (1A')화합물의 (1B')에 대한 비율은 특정한 화합물 및, 용매, 온도, 농도, 등과 같은 컨디션에 의존할 수 있다. 평형은 하기와 같이 서술될 수 있다:
Figure pct00025
비슷한 호변이성은, 화학식 (II), (III), (V), (VIII) 및 (SI) 화합물 및 화합물 1-320을 포함하는, 여기서 서술된 어느 피라졸-함유하는 (pyrazole-containing) 화합물에서 일어날 수 있다. 이들 화합물들의 모든 호변이성체들을 고려하며 및 본 발명의 범위 내에 있다고 간주한다. 그 외에, 추가의 호변이성적 형태는 예를 들어 선택된 다양한 치환체에 따라 여기서 서술된 화합물에서 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 입체센터 (stereocentres)를 함유할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다. 입체이성질체에는 거울상체(enantiomers), 편좌우이성체(diastereomers), 기하학적 이성체(geometric isomers) ((E 및 Z 올레핀계 형태(olephinic forms) 및 시스(cis) 및 트랜스(trans) 치환 패턴)) 및 회전장애이성질체(atropisomers)가 포함된다. 어떤 실시 예에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 어느 입체센터에서 입체이성질체적으로 강화된 형태이다. 화합물은 다른 것에 비하여 하나의 입체이성질체로 적어도 약 60, 70, 80, 90, 95, 98 또는 99%로 강화될 수 있다.
화학식 (I) 화합물 또는 이의 염, 호변이성체, 용매화물, N-옥사이드(N-oxides), 및/또는 입체이성질체(stereoisomers)는 화합물에 존재하는 원자의 동위원소 하나 또는 그 이상으로 동위원소 적으로 강화될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하기의 소수의 동위원소 (minor isotopes) 하나 또는 그 이상으로 강화될 수 있다: 2H, 3H, 13C, 14C, 15N 및/또는 17O. 동위원소의 존재가 이의 자연적 존재보다 더 클 때 동위원소는 강화되었다고 간주될 수 있다.
"전구 약물 (prodrug)" 은 여기서 제공된 화합물의 구조적 요건을 전적으로 만족하지 않을 수도 있으나, 그러나 개체 또는 환자에 투여된 후에, 생체 내 (in vivo) 에서 수정되어, 여기서 제공된 화학식 (I) 화합물을 생산한다. 예를 들어, 전구 약물은 여기서 제공된 대로 화합물의 아실레이트된(acylated) 유도체 일 수 있다. 전구 약물에는 하이드록시(hydroxyl), 카복시(carboxy), 아민(amine) 또는 설프하리드릴(sulfhydryl) 그룹이 어느 그룹에 결합 되어, 포유류 개체에 투여되었을 때, 쪼개지어 각각 하이드록시(hydroxyl), 카복시(carboxy), 아민(amine) 또는 설프하이드릴(sulfhydryl) 그룹을 형성하는 화합물을 포함한다. 전구 약물의 실시 예에는, 이것에만 국한하지 않으나, 알코올의 아세테이트(acetate), 포르메이트(formate), 포스페이트(phosphate) 및 벤조에이트(benzoate) 유도체 및 여기서 제공된 화합물 내 아민 기능성 그룹을 포함한다. 여기서 제공된 화합물의 전구 약물은 수정된 그룹이 생체 내에서 쪼개지어 모체 화합물을 생성하는 방식으로 화합물에 존재하는 기능성 그룹을 수정하여 제조될 수 있다.
전구 약물은 상기 화학식 (I) 화합물의 하나의 아미노산 잔기, 또는 유리 아미노 (free amino) 에 공유적으로 결합 된 두 개 또는 그 이상의(예를 들어, 2, 3, 또는 4) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 체인, 및 아미도(amido) 그룹인 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기에는 보통 3글자 심볼로 지정된 20개 자연적으로 존재하는 아미노산을 포함하고 및 또한 4-하이드록시프로린(4-hydroxyproline), 하이드록시라이신(hydroxylysine), 데모신(demosine), 이소데모신(isodemosine), 3-메틸히스티딘(3-methylhistidine), 노브린(norvlin), 베타-알라닌(beta-alanine), 감마-아미노부틸릭 에시드(gamma-aminobutyric acid), 시투룰린(citrulline), 호모시스테인(homocysteine), 호모세린(homoserine), 오르니틴(ornithine) 및 메티오닌 설폰(methionine sulfone)도 포함한다. 전구 약물은 또한 카보닐 카본 전구 약물 측 쇄(carbonyl carbon prodrug sidechain)를 통해 상기 화학식 (I) 치환체에 공유적으로 결합 된 카보네이트(carbonates), 카바메이트(carbamates), 아마이드(amides) 및 알킬 에스테르(alkyl esters) 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 구강(oral), 직장(rectal), 코(nasal), 질(vaginal), 국소(topical) ((피부 경유( transdermal), 구강(buccal), 눈(ocular) 및 설하(sublingual)를 포함하는)), 비 경구(parenteral) ((피하(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneal), 피부 내(intradermal), 혈관 내 (intravascular) (예를 들어, 정맥 내), 근육 내(intramuscular), 척추(spinal), 두개 내(intracranial), 척추강 내(intrathecal), 안구 내(intraocular), 안구주위(periocular), 안와 내(intraorbital), 활막 내(intrasynovial) 및 복강 내 (intraperitoneal) 주사, 수조 내(intracisternal) 주사는 물론 어느 다른 비슷한 주사 또는 주입 기술을 포함하는)), 흡입 (inhalation), 흡입(insufflation), 주입(infusion) 또는 이식 (implantation) 기술 (예를 들어, 멸균 주사 가능한 수용성 또는 비-수용성 용액 또는 현탁액으로서)을 포함하는 어느 적절한 투여 경로를 위하여 화학식 (I)에 따른 화합물로부터 제조될 수 있다.
어떤 실시 예에서, 경구용 용도 또는 비 경구 용도로 적절한 형태의 조성물이 바람직하다. 적절한 경구 형태에는, 예를 들어, 타불렛(tablets), 트로키(troches), 정제(lozenges), 수용성 또는 오일성 현탁액(aqueous or oily suspensions), 분산 가능한 분말 또는 과립(dispersible powders or granules), 에멀젼(emulsions), 경질 또는 연질 캡슐(hard or soft capsules), 또는 시럽(syrups) 또는 엘릭서 (elixirs)가 포함된다. 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 투여를 위하여, 하나 또는 그 이상의 화합물은 바람직하게는 수여자의 혈액과 등장인 멸균된 수용액으로 조합될 수 있다. 그러한 제형은 고체 활성 성분을 소듐 클로라이드(sodium chloride) 또는 글라이신 (glycine)과 같은 생리적으로 호환성이 있는 물질을 함유하고 및 생리적 컨디션과 호환성이 있는 버퍼 된 pH를 가지고 있어 수용액을 생산하는 물에 용해 시키고, 및 언급된 용액을 멸균시켜 제조할 수 있다. 제형은 봉인된 앰플 (ampoules) 또는 바이알 (vials)과 같은 유닛 또는 복수-용량 용기로 제시될 수 있다. 구성성분의 실시 예는 마틴데일 (Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993), 및 레밍톤 Remington:　The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkin)에 서술된다. 모든 방법들은, 활성 성분, 예를 들어, 화학식 (I)으로 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물(solvate), 호변이성체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer), N-옥사이드(N-oxide), 및/또는 전구 약물 (prodrug), 을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체(carrier)와 연관시키는 연결 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 (I)으로 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물(solvate), 호변이성체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer), N-옥사이드(N-oxide), 및/또는 전구 약물 (prodrug), 을 액체 담체 (liquid carrier) 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 다와 연관되게 고르게 및 긴밀하게 연결되게 하고, 그 후, 필요하면, 이 생산물을 바람직한 제형으로 모양을 내어 제조된다. 약제학적 조성물에서 활성 목적 화합물은 바람직한 효과를 생산하기에 충분한 양으로 포함된다. 어떤 실시 예에서, 본 발명의 방법은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물(solvate), 호변이성체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer), N-옥사이드(N-oxide), 및/또는 전구 약물 (prodrug) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약물의 투여를 포함한다,
이 명세서의 문맥에서 "투여하는(administering)"이라는 용어 및"투여(administer)" 및 "투여(administration)"를 포함하는 용어의 변이는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 개체에, 또는 표면에 어느 적절한 방법으로 접촉(contacting), 적용(applying), 전달(delivering) 또는 제공(providing) 하는 것을 포함한다.
네크로토시스의 억제를 위하여, 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 화합물의 용량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있으며 및 개인의 요구에 맞게 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 일반적으로 치료적으로 주효량으로 투여된다. 매일 용량은 단일 용량으로 또는 복수의 용량으로 투여될 수 있다. 단일 용법 형태로 생산되기 위하여 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 개체 및 투여의 특별한 방식에 따라 다를 것이다.
그러나, 어느 특정한 개체를 위한 특정한 용량은 적용되는 특정한 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 개체의 음식, 투여 시기, 투여 경로, 및 배설 비율, 약물 조합 (즉, 개체를 치료하기 위하여 사용되고 있는 다른 약물), 및 치료가 진행되는 특정한 장애의 심각도를 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다. 그러한 치료는 필요한 만큼 자주 및 치료하는 의사에 의해 필요하다고 판단되는 기간 동안 투여될 수 있다. 이 분야 통상 전문가는 투여될 화학식 (I)화합물의 용량 용법 또는 치료적 주효량은 각 개체를 위하여 최적화될 필요가 있다는 것을 인지할 것이다.
다른 장애를 치료하기 위하여 다른 용량이 요구될 것이라는 것을 또한 인지할 것이다. 제제의 주효량은 네크로토시스를 통계학적으로 의미 있게 감소시키는 양이다.
시험관 내 분석을 위하여, 네크로토시스 억제는, 여기서 정의된 생물학적 테스트에서 서술된 대로, TSQ-유도된 네크로토시스를 측정하기 위하여 사용된 에세이에 의해 결정될 것이다.
"치료하는(treating)", "치료(treatment)" 및 "치료(therapy)"라는 용어는 치유적 치료 (curative therapy), 예방적 치료 (prophylactic therapy) 및 예방적 치료(preventative therapy)를 언급하기 위하여 여기서 사용된다. 그러므로, 본 발명의 문맥에서, "치료하는 (treating)"이란 용어는 네크로토시스 및/또는 연관되는 질환 또는 이들의 증상의 심각성을 치유하는, 완화하는 또는 약화하는 것을 포함한다.
"예방하는(preventing)" 또는 "예방(prevention)"은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 후 네크로토시스의 발생을 예방하거나 또는 만약 발생했다면 네크로토시스의 심각도를 약화하는 것을 의미한다.
"개체(subject)"는 어느 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 그러므로, 인간 치료에 유용한 것에 추가하여, 본 발명의 화합물은, 이것에만 제한하지 않으나, 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지와 같은, 반려 동물 및 가축을 포함하는 포유류의 수의학적 치료를 위하여도 유용할 수 있다.
"억제한다(inhibit)" 라는 용어는 네크로토시스 및/또는 MLKL 기능의 예방, 감소 또는 달리 완화의 결과가 되는 어느 형태의, 완전 및 부분 억제를 포함하는, 억제를 서술하기 위하여 사용된다.
본 발명의 화합물은 상기 서술된 대로, 악제학적 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 투여될 수 있다.
본 공개의 방법은 개체에서 하기의 질환(들), 컨디션(들) 및/또는 장애(들)를 예방 또는 치료하기 위하여 사용될 수 있다:
- 골다공증(osteoporosis), 만성 재발성 다 초점 골수염 (chronic recurrent multifocal osteomyelitis)을 포함하는 골수염 (osteomyelitis), 예를 들어 골관절염 (osteoarthritis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 건선성 관절염(psoriatic arthritis)을 포함하는 관절염, 무혈관성 괴 사(avascular necrosis), 진행성 섬유이형 골편(progressive fibrodysplasia ossificans), 구루병(rickets), 쿠싱씨 징후군(Cushing's syndrome)과 같은 뼈, 관절, 결합조직 및 연골의 질환;
- 예를 들어 뒤센형 근육 위축 증(Duchenne's muscular dystrophy), 근긴장성 이영양증 (myotonic dystrophies), 근질환(myopathies) 및 근무력증 (myasthenias)과 같은, 근육 위축증(muscular dystrophy)과 같은 근육 질환;
- 피부염 (dermatitis), 습진(eczema), 건선(psoriasis), 흉터 형성의 노화 또는 변화까지(aging or even alterations of scarring) 와 같은 피부 질환;
- 심장 및/또는 혈관 허혈(cardiac and/or vascular ischemia), 심근 경색(myocardial infarction), 허혈성 심장병(ischemic cardiopathy), 만성 또는 급성 울혈성 심부전(chronic or acute congestive heart failure), 부정맥(cardiac dysrhythmia), 동맥세동(atrial fibrillation), 심실세동(ventricular fibrillation), 발작성 빈맥(paroxystic tachycardia), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 열대성 심장병(hypertrophic cardiopathy), 산소결핍증(anoxia), 저산소증(hypoxia), 항-암제 치료로 인한 2차 효과 (secondary effects due to therapies with anti-cancer agents) 와 같은 심혈관 질환;
- 동맥경화증(atherosclerosis), 동맥 경화 및 말초 혈관 질환(arterial scleroses and peripheral vascular diseases), 뇌혈관 뇌졸증을 포함하는 뇌졸증(strokes including cerebrovascular strokes), 동맥류(aneurisms) 와 같은 순화기계 질환;
- 빈혈(anemia), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 혈관성 아밀로이드증(vascular amyloidosis), 출혈(haemorrhages), 겸상적혈구증(drepanocytosis), 적혈구 파쇄 증후군(red cell fragmentation syndrome), 호중구감소증(neutropenia), 백혈구감소증(leukopenia), 연수 재생(medullar aplasia), 펜토사이토페니아(pantocytopenia), 혈소판 감소(thrombocytopenia), 혈우병(haemophilia)과 같은: 혈액학상 및 맥관 질환;
- 폐렴 (pneumonia), 천식 (asthma) 을 포함하는 폐질환; 예를 들어 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 만성 기관지염 및 폐기종(chronic bronchitis and emphysema)과 같은 폐의 폐쇄성 만성적 질환;
- 궤양과 같은 위-장관의 질환; 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 을 포함하는, 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases, IBD);
- 예를 들어 간염 특히 바이러스 기원한 간염 또는 원인 제제로서 다른 감염성 제제를 가진 간염, 자가-면역 간염(auto-immune hepatitis), 급성 간염(fulminating hepatitis), 염증성 간염(inflammatory hepatitis), 특정한 유전적 대사성 장애(certain hereditary metabolic disorders), 윌슨씨 병(Wilson's disease), 간경변(cirrhosis), 비-알코올성 간 지방증(non-alcoholic hepatic steatosis) 및/또는 비-알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)을 포함하는 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), 톡신에 기인하고 및 약물-유도된 간 손상 및 에탄올(또는 알코올)-유도된 간 질환과 같은 약물에 기인한 간 질환과 같은 간 질환;
- 예를 들어 급성 또는 만성 췌장염 (pancreatitis)과 같은 췌장의 질환;
- 당뇨병(diabetes mellitus), 전-당뇨(pre-diabetes) 및 무미건조한 당뇨병(insipid diabetes)을 포함하는, 당뇨병; 갑상선염(thyroiditis);
과 같은 대사성 질환 ;
- 급성 신장 장애((허혈성 재관류 손상(ischaemic reperfusion injury, IRI) 을 포함하는, 급성 신장 손상(acute kidney injury, AKI)과 같은)) 또는 사구체 신염(glomerulonephritis)과 같은 신장 질환;
- 패혈(septicaemia)과 같은 바이러스성 또는 박테리아성 감염;
- 화학물질, 톡신 또는 약물에 의한 심각한 약물중독;
- 후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 과 연관된 퇴행성 질환;
- 가속노화 증후군 (syndrome of accelerated aging)과 같은 노화 연관된 장애;
- 크론 질환(Crohn's disease), 류머티스성 다발성 관절염(rheumatoid polyarthritis), TNF-유도된 전신적 염증 증후군(TNF-induced systemic inflammatory syndrome) 을 포함하는 말단 회장염(Terminal ileitis) 과 같은 염증성 질환;
- 홍반성 루프스(erythematous lupus) ((전신성 홍반성루프스( systemic lupus erythematosus)를 포함하는)), 절단-저항 RIPK1-유도된 자가 염증(cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory, CRIA) 증후군과 같은 자가-면역 질환;
- 예를 들어 치주염(periodontitis)과 같은 조직 분해의 결과가 되는 것과 같은 치아 장애;
- 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathies), 녹내장(glaucoma), 시력 감퇴(macular degenerations), 망막 퇴화(retinal degeneration), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 망막 원공(retinal holes) 또는 망막 파열(tears), 망막 박리(retinal detachment), 망막허혈(retinal ischemia), 정신적 외상과 연관된 급성 망막증(acute retinopathies associated with trauma), 염증성 퇴화(inflammatory degenerations), 수술-후 합병증(post-surgical complications), 의학적 망막증(medicinal retinopathies), 백내장(cataract), 원추 세포 변성(cone cell degeneration)을 포함하는 눈 질환 또는 장애;
- 귀경화증(otosclerosis) 및 항생제에 의해 유도되는 귀먹음(deafness) 과 같은, 청각 관 (audition tracts)의 장애;
- 망막 허혈성 재관류 손상을 포함하는, 허혈성 재관류 손상;
- 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 및 근위축성축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) ((ALS;운동 신경 질환 (motor neuron disease, MND) 및 차코트 질환 (Charcot disease)으로서도 또한 언급되는))과 같은 신경퇴화 질환 (neurodegenerative disease)을 포함하는, 신경 손실 (neuronal loss);
- 프리드리히 아타시아 (Friedrich's ataxia), 구조적 미토콘드리아 기형을 가진 선천성 근위축증(congenital muscular dystrophywith structural mitochondrial abnormality), 특정한 근 질환 ((certain myopathies) (MELAS 증후군, MERFF 증후군, 피어슨(Pearson's) 증후군)), MIDD ((미토콘드리아성 당뇨병 및 귀먹음(mitochondrial diabetes and deafness)) 증후군, 울팜씨 증후군(Wolfram's syndrome), 긴장이상(dystoni)과 같은, 미토콘드리아와 연관된 질환 ((미토콘드리아 병리(mitochondrial pathologies));
- 이것에만 국한하지 않으나, 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSC LC), 편평성 폐암(squamous lung cancer), 기관지폐포암 (brochioloalveolar carcinoma, BAC), 폐 선암(adenocarcinoma of the lung), 및 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC)을 포함하는, 폐 및 기관지 (bronchus) 의 암; 안드로젠-비의존성 및 안드로젠-독립적 전립선 암(androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer)을 포함하는, 전립선암; 전이성 유방암을 포함하는, 유방암; 췌장암; 결장(colon) 및 직장(rectum)의 암; 갑상선암 (thyroid cancer); 간 및 간 내 담관암 (intrahepatic bile duct); 간세포암 (hepatocellular cancer); 위암(gastric cancer); 자궁내막암(endometrial cancer); 흑색종(melanoma); 신장(kidney), 신우(renal pelvis), 방광(urinary bladder), 자궁 체부(uterine corpus) 및 자궁 경부(uterine cervix)의 암; 진행성 상피암(progressive epithelial) 또는 원발성 복막암 (primary peritoneal cancer) 을 포함하는 난소 암(ovarian cancer); 다발성 골수종 (multiple myeloma); 편평상피암 (squamous cell carcinoma) 및 식도 선암( adenocarcinoma of the oesophagu) 을 포함하는 식도 암(oesophageal cancer); 급성골수성 백혈병 (acute myelogenous leukemia, AML); 가속 CML(accelerated CML) 및 CML 폭발 단계 (CML blast phase, CML-BP)를 포함하는 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML); 림프성 백혈병(lymphocytic leukemia); 골수성 백혈병(myeloid leukemia); 급성 림프성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL); 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL); 호지킨 병(Hodgkin's disease, HD); 소포 림프종(follicular lymphoma) 및 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma)을 포함하는 비-호지킨 림프종(non- Hodgkin's lymphoma,NHL); 광범위 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)을 포함하는 B-세포 림프종(B-cell lymphoma); T-세포 림프종(T-cell lymphoma); 다발성 골수종 (multiple myeloma, MM); 아밀로이드증(amyloidosis); 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성 빈혈(refractory anemia, RA), 고리모양 옆블라스트를 지닌 불응성 빈혈(refractory anemia with ringed siderblasts,RARS), 과량의 블라스트를 지닌 불응성 빈혈 (refractory anemia with excess blasts,RAEB), 및 형질 전환에 있는 RAEB (RAEB in transformation, RAEB-T)를 포함하는 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes, MDS); 및 골수증식 증후군(myeloproliferative syndromes); 신경교종/교아 종(glioma/glioblastoma), 악성 뇌교종(anaplastic oligodendroglioma), 및 성인 역형성 별아교세포 종(adult anaplastic astrocytoma)을 포함하는, 뇌암; 전이성 신경 내분비계 종양(metastatic neuroendocrine tumors)을 포함하는, 신경내분비 암; 예를 들어, 머리 및 목의 편평성 세포암종(squamous cell carcinoma of the head and neck), 및 비인두 암 (nasopharyngeal cancer)을 포함하는, 머리 및 목 암; 구강 (oral cavity), 인두 (pharynx) 및 소장(small intestine)의 암; 뼈암(bone cancer); 연조직 육종(soft tissue sarcoma); 및 융모 결장 선종(villous colon adenoma)를 포함하는 암 및 전이; 및
- 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)과 같은 중추신경계 질환 (central nervous system, CNS).
어떤 실시 예에서, 본 공개의 방법은 여기서 공개된 질환, 컨디션 및/또는 장애 하나 또는 그 이상을 치료 및/또는 예방을 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 어떤 실시 예에서, 망막 허혈성 재관류 손상(retinal ischaemic reperfusion injury), 만성 재발성 다 초점 골수염 (chronic recurrent multifocal osteomyelitis), 재생불량성 빈혈 (aplastic anaemia), CRIA, 알코올-유도된 간 질환(ethanol-induced liver disease), NASH, 염증성 간염(inflammatory hepatitis), 급성 신장 손상(acute kidney injury), IRI, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 뇌 출혈(stroke), 전신적 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 심근 경색(myocardial infarction), 당뇨병(diabetes), 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 및 COPD, 중 하나 또는 그 이상을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성체, N-옥사이드, 입체이성질체 및/또는 전구 약물의 주효량을 투여하는 것을 포함한다.
이 방법은 또한 이식 (transplantation) 전, 이식하는 동안 (제거, 운반 및/또는 재-이식), 또는 이식 후이든 간에, 세포, 조직 및/또는 이식된 기관 (transplanted organs)을 보호하기 위하여서도 사용될 수 있다.
어떤 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 추가의 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API)과 조합으로 투여될 수 있다. API는 여기서 서술된 것과 같은, 네크로토시스와 연관된 질환, 컨디션 및/또는 장애 어느 것을 치료하기에 적절한 어느 것 일 수 있다. 본 발명의 화합물은 여기서 서술된 약제학적 조성물 어느 것으로 추가로 API와 동시-제형화 될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 동시 (concurrent)에, 순차적으로 (sequential) 또는 별도의 (separate) 방식으로 투여될 수 있다. 동시 투여(concurrent administration)는 본 발명의 화합물이, 동시 제형화되거나 또는 별도의 용법 형태이든 같은 또는 다른 경로를 통해 투여된, 다른 API 와 같은 시간에 투여하는 것을 포함한다. 순차적 투여 (sequential administration)는, 같은 또는 다른 경로로, 다른 것의 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간 내와 같은, 결정된 용량 요법 (dosage regime)에 따라 본 발명의 화합물 및 다른 API를 투여하는 것을 포함한다. 순차적으로 투여될 때, 본 발명의 화합물은 다른 API의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 별도의 투여 (separate administration) 는 본 발명의 화합물 및 다른 API를 각 각과 독립적이고 및 같거나 또는 다를 수 있는, 활성적이기에 적절한 어느 경로에 의해 용법 (regimens)에 따라 투여하는 것을 포함한다.
이 방법들은 화학식 (I)의 화합물을 어느 약제학적으로 허용 가능한 형태로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 어떤 실시 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, N-옥사이드, 다형체(polymorph), 호변이성체 또는 전구 약물의 형태, 또는 이들 형태의 어느 비율의 조합으로 제공된다.
이 방법들은 이를 필요로 하는 개체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, N-옥사이드, 다형체(polymorph), 호변이성체 또는 전구 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 여기서 서술된 어느 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물은, 여기서 정의된 대로, 어느 적절한 방법, 예를 들어, 구강으로(orally), 직장으로(rectally), 코로(nasally), 질로(vaginally), 국소적으로(topically) ((구강 (buccal) 및 설하(sub-lingual)를 포함하는)), 피하(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneal), 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 또는 수조내 주사 (intracisternal injection), 흡입(inhalation), 흡입 (insufflation), 주입(infusion) 또는 이식 기술(implantation techniques) (예를 들어, 멸균 주사 가능한 수용성 또는 비-수용성 용액 또는 현탁액으로서)에 의한 것과 같은, 비 경구적 (parenterally)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 직장, 코, 국소적((구강 (buccal) 및 설하( sub-lingual)), 비 경구 투여 ((근육 내, 복강 내, 피하 및 정맥 내를 포함하는)를 위한 그런 것을 포함하는 약제학적 조성물로서, 또는 흡입(inhalation) 또는 흡입(insufflation) 에 의한 투여에 적절한 형태로 제공될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물은, 전통적인 아주번트 (adjuvant), 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)와 함께, 그러므로 약제학적 조성물의 형태 및 이의 유닛 용법 형태로 주어질 수 있으며, 및 그러한 형태에서 타블렛 또는 채워진 캡슐과 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 (elixirs) 또는 같은 것으로 채워진 캡슐과 같은 액체로서, 모두 구강 용도로, 또는 비 경구(피하를 포함하는) 용도를 위한 멸균 주사 가능한 용액의 형태로 적용될 수 있다.
또한 별도의 부분 (part)을 포함하는 부분 (parts)의 키트를 제공한다:
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, N-옥사이드, 다형체(polymorph), 호변이성체 또는 전구 약물; 및
본 발명의 어느 방법에서 이의 사용을 위한 안내서.
여기서 서술된 화합물, 조성물, 키트 및 방법은 하기의 예시적인 및 비-제한적인 실시 예로 서술된다.
실시 예 (Examples)
화학 (CHEMISTRY)
합성 (Synthesis)
본 발명의 화합물은, 이의 염을 포함하여, 알려진 유기합성 기술을 사용하여 제조될 수 있으며 및 어느 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응은 적절한 용액에서 수행될 수 있으며, 이는 유기 합성 기술 분야 전문가에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 빙점 온도로부터 용매의 끓는 온도 범위가 될 수 있는 온도에서, 시작 재료 (반응물), 중간체(intermediates), 또는 생산물과 상당히 비 반응적일 수 있다. 주어진 반응은 한가지 용매에서 또는 한 가지 이상의 용매의 혼합에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계를 위한 적절한 용매는 이 분야 기술 전문가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 (protection) 및 탈 보호 (deprotection) 가 관여될 수 있다. 보호 (protection) 및 탈 보호 (deprotection)의 필요, 및 적절한 보호하는 그룹의 선택은 이 분야 기술 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호하는 그룹의 화학은, 예를 들어, 여기서 그 전문이 참고문헌으로 병합된, 그린 및 우트 ((T·W. Greene and P·G·M. Wits, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wile & Sons, Inc., New York (1999)) 에서 찾을 수 있다.
반응은 이 분야 기술에서 알려진 어느 적절한 방법에 따라 모니터 될 수 있다. 예를 들어, 생산물 형성은 핵자기공명 분광학(nuclear magnetic resonance spectroscopy) (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법(infrared spectroscopy), 분광광도법(spectrophotometry) (예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분광분석(mass spectrometr)과 같은 분광분석 방법(spectroscopic mean), 또는 고-성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)와 같은 크로마토그래피(chromatography)에 의해 모니터 될 수 있다.
"주위 온도(ambient temperature)," "실온(room temperature)," "RT" 및 "r.t."라는 표현은, 여기서 사용된 대로, 예를 들어 반응 온도로 이 분야 기술에서 이해되고, 및 일반적으로 의미하는 온도이다, 즉 반응이 수행되는 방의 대략 온도로, 예를 들어, 약 20 ℃ 에서 약 30 ℃이다.
본 발명의 화합물은 문헌에 알려진 수많은 제조 경로에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법의 실시 예가 하기의 스킴(Schemes)에 제공된다.
화학의 일반적인 서술 (General description of chemistry)
스킴(Scheme) 1은 본 발명의 화합물 아미노피라졸로카복사마이드 (aminopyrazolocarboxamide)의 일반적인 합성을 보여준다. 이 분야 기술 통상 전문가에게 알려진 경로를 통하여 제조될 수 있는, 아미노피라졸로나이트릴 (Aminopyrazolonitrile) (F1), 은 할로헤테로아렌 (haloheteroarene)을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0)((tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) 또는 팔라디움(II)아세테이트((palladium(II) acetate))와 같은 팔라디움(palladium)의 및 잔트포스(Xantphos)와 같은 리간드 존재하에서 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 또는 디글림(diglyme)과 같은 용매 있는 세슘 카보네이트(cesium carbonate)와 같은 베이스와 함께 65 °C와 같은 상승된 온도에서 또는 150 °C와 같은 마이크로웨이브 반응 하에서 처리하여 N-헤테로아릴 아미노피라졸로나이트릴(N-heteroaryl aminopyrazolonitrile) F2 (단계 1) 로 전환시킬 수 있다. 나이트릴 그룹은 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 또는 물과 같은 용매에 있는 가파-파킨 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) 존재하에서 100 °C와 같은 상승 된 온도에서, 또는 물에 30% 하이드로젠 퍼옥사이드(hydrogen peroxide)와 디메틸 설포옥사이드(dimethyl sulfoxide)와 같은 극성 용매 및 에탄올과 같은 프로톤 용매에 있는 수용성 소듐 하이드록사이드 용액을 100 °C와 같은 상승된 온도에서 일차 아마이드 (primary amide)로 전환시킬 수 있다 (단계 2). 니트로 치환체 (nitro substituent) 는 메탄올과 같은 프로톤 용매에 있는 암모늄 클로라이드 (ammonium chloride) 수용성 용액의 존재하에서 아연 가루 (zinc dust) 존재하에서 실온에서 아닐린(aniline)으로 환원시킬 수 있다 (단계 3). 아닐린은 이어서 디클로로메탄(dichloromethane) 또는 클로로포름(chloroform)과 같은 클로리네이트된(chlorinated) 용매 또는 실온에서 니트(neat)한 용매에 있는 피리딘 (pyridine) 또는 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 아민 염기 (amine base) 존재하에 적절한 설포닐 클로라이드(sulfonyl chloride)로 설폰아마이드(sulphonamide)로 전환시킬 수 있다 (단계 4). 본 발명의 화합물은 실온에서 디클로로메탄(dichloromethane) 과 같은 용매에 있는 트리풀루오로아세틱 에시드 (trifluoroacetic acid)와 같은 산으로 산성적 탈 보호를 통해 얻어질 수 있다.
스킴 1 (Scheme 1)
Figure pct00026
다른 한편으로, 화합물 F2는 아이오도헤테로아렌(iodoheteroarenes) (A1 및 A5 가 CH인 실시 예)으로부터 잔트포스(Xantphos)와 같은 리간드 존재하에 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 같은 용매에 있는 세슘 카보네이드와 같은 염과 함께 65 °C와 같은 상승 된 온도에서 팔라디움 아세테이트 (palladium acetate)와 같은 팔라디움 종 (palladium species)으로 처치하여 제조될 수 있다.
스킴 2 (Scheme 2)
Figure pct00027
다른 한편으로, 화합물 F2는 F1으로부터 실온에서 아세토나이트릴 (acetonitrile)과 같은 극성 용매에 있는 구리 (II) 브로마이드 (copper(II) bromide) 와 같은 구리 종 (copper species) 의 존재하에서 이소아밀 나이트라이트(isoamyl nitrite)와 같은 시약으로 처치하여 제조될 수 있다 (단계 1). 브로모피라졸(bromopyrazole)은 잔트포스(Xantphos)와 같은 리간드 존재하에 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 같은 용매에 있는 세슘 카보네이드와 같은 염과 함께 65°C와 같은 상승 된 온도에서 아릴아민 (arylamines)을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0) ((tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))과 같은 팔라디움 종 (palladium species) 으로 처치하여 F2로 전환시킬 수 있다.
스킴 3 (Scheme 3)
Figure pct00028
스킴 4는 본 발명의 아미노피라졸로카복사마이드 (aminopyrazolocarboxamide) 화합물의 다른 일반적인 합성 (alternative general synthesis)을 보여준다. 이 분야 기술 통상 전문가에게 알려진 경로를 통하여 제조될 수 있는, 디브로모피라졸(Dibromopyrazole) (F3)은, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0) ((tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))과 같은 팔라디움 촉매 (palladium catalyst), 잔트포스(Xantphos)와 같은 포스파인 (phosphine) 리간드, 세슘 카보네이트(cesium carbonate)와 같은 염기 존재하에서 1,4-디옥산과 같은 비-극성 용매에서 65 °C 와 같은 상승 된 온도에서 N-헤테로아릴 브로모피라졸로나이트릴(N-heteroaryl bromopyrazolonitrile) F4로 전환될 수 있다 (단계 1). 나이트릴 그룹 (nitrile group)의 일차 아마이드 (primary amide)로의 전환은 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 및 물과 같은 용매에 있는 가파-파킨 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) 존재하에서 100 °C와 같은 상승 된 온도에서, 또는 물에 있는 30% 하이드로젠 퍼옥사이드(hydrogen peroxide)와 디메틸 설포옥사이드(dimethyl sulfoxide)와 같은 극성 용매 및 에탄올과 같은 프로톤 용매에 있는 수용성 소듐 하이드록사이드 용액과 100 °C와 같은 상승 된 온도에서 수행될 수 있다(단계 2). 이어지는 커플링 반응 (coupling reaction)은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라디움(II) (([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)) 또는 팔라디움(II)아세테이트 ((palladium(II) acetate))와 같은 팔라디움 촉매 (palladium catalyst) 존재하에서 SPhos와 같은 리간드 및 소듐 카보네이트 (sodium carbonate) 또는 포타슘 카보네이트 (potassium carbonate)와 같은 염기와 1,4-디옥산 및 물의 혼합 또는 아세토나이트릴과 물의 혼합과 같은 용매에서 100 °C와 같은 상승 된 온도에서 또는 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 하에서 100 °C와 같은 상승 된 온도에서 수행될 수 있어 F5를 제공한다 (단계 3). SEM 보호 그룹 (protecting group)은 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 용매에 트리풀루오로아세틱 에시드(trifluoroacetic acid)와 같은 산성 컨디션 하에서 또는 수용성 염화수소 (hydrogen chloride) 용액을 사용하여 실온에서 제거될 수 있다.
스킴 4 (Scheme 4)
Figure pct00029
다른 한편으로 (스킴 5), 스킴 4로부터 단계 2 및 단계 3 는 스킴 4에서 묘사된 대로 같은 서술에 따라 F4로부터 F5를 제공하기 위하여 상호 전환될 수 있다.
스킴 5 (Scheme 5)
Figure pct00030
다른 한편으로, 스즈키 교차 커플링 반응 (Suzuki cross coupling reaction) 은 붕소산 에스테르(boronate ester) F8, F9 또는 F11로 이전에 서술된 반응에 따라 수행될 수 있다 (스킴 6).
스킴 6 (Scheme 6)
Figure pct00031
스킴 7은 브로모아릴 (bromoaryl) F6 및 F6 또는 F10으로부터 얻을 수 있는 붕산염 에스테르 (boronate esters)F7, F8, F9 및 F11의 제조를 요약한다.
F7은 위에서 이전에 서술된 니트로 환원 (nitro reduction) 및 설포닐레이션 반응(sulfonylation reaction) 및 비스(피나콜라토)디보론 ((bis(pinacolato)diboron)) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라디움(II)(([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]-dichloropalladium(II))와 같은 팔라디움 종 (palladium species) 및 포타슘 아세테이트(potassium acetate)와 같은 염기와 1,4-디옥산과 같은 용매에서 100 ℃와 같은 상승 된 온도에서 보릴레이션 반응(borylation reaction)에 따라 얻어질 수 있다. F8은 이전에 서술된 보릴레이션 반응 (borylation reaction)을 통해 F6로부터 얻을 수 있으며 및 F9는 이전에 서술된 니트로 환원 (nitro reduction)을 통하여 F8로부터 제조될 수 있다.
F11은 이전에 서술된 보릴레이션 반응(borylation reaction)을 통해 F10으로부터 얻어질 수 있으며 및 F10은 페놀 및 원하는 알코올로부터 THF 또는 톨루엔 (toluene)과 같은 용매에서 PPh3, DIAD 또 는 DEAD와 실온에서 또는 70 ℃와 같은 상승 된 온도에서 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 얻어질 수 있다.
F6는 아세토나이트릴 (acetonitrile)과 같은 용매에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 해당하는 할로게노알킬(halogenoalkyl) 또는 할로게노메틸(헤테로)아릴((halogenomethyl(hetero)aryl))로 치환된 페놀 F8의 알킬레이션을 통해 얻어질 수 있거나, 또는 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide) 또는 테트라하이드로후란(tetrahydrofuran)과 같은 극성 용매에서 소듐 하이드라이드 (sodium hydride)와 같은 강한 베이스의 존재하에서 풀루오로니트로아렌 F9(fluoronitroarene F9)를 해당하는 알코올/(헤테로)아릴알코올 ((alcohol/(hetero)arylalcohol))로 친핵 치환(nucleophilic substitution)을 통해 얻어질 수 있다.
스킴 7 (Scheme 7)
Figure pct00032
스킴 8은 F10 및 F11의 합성을 요약한다. F10은 아세토나이트릴 (acetonitrile) 과 같은 용매에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 할로게노알킬(halogenoalkyl) 또는 할로게노메틸(헤테로)아릴((halogenomethyl(hetero)aryl))로 치환된 페놀 F12의 알킬레이션을 통해 얻어질 수 있으며 및 F11은 이미 서술된 F10의 보릴레이션 반응(borylation reaction)을 통해 얻어질 수 있다.
스킴 8 (Scheme 8)
Figure pct00033
스킴 9는 세 개 치환된 페닐 유도체 (trisubstituted phenyl derivatives) 합성을 위한 대체 경로를 보여준다. 이 분야 기술 전문가에게 알려진 경로를 통해 제조될 수 있는, 화합물 F13는 상기 서술된 대로, N-(헤테로)아릴 피라졸로나이트릴((N-(hetero)aryl pyrazolonitrile)) F14로 전환될 수 있다 (단계 1). 알코올/(헤테로)아릴알코올 ((alcohol/(hetero)arylalcohol)) 존재하에서 풀루오로아릴 (fluoroaryl) F14를 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide) 또는 테트라하이드로후란(tetrahydrofuran)과 같은 극성 용매에 있는 소듐 하이드라이드 (sodium hydride)와 같은 강한 베이스로 대체시켜 F15가 제공될 수 있으며, 이는 그 후 아래에 서술된 경로에 따라 본 발명의 화합물로 치환될 수 있다 (단계 3-6).
스킴 9 (Scheme 9)
Figure pct00034
일반 화학 방법 (General chemistry methods)
정의 (Definitions):
AcCl ((아세틸 클로라이드(acetyl chloride));
Ac2O ((아세틱 안하이드라이드(acetic anhydride));
AcOH ((아세틱 에시드(acetic acid));
atm ((대기 (atmosphere))
B2pin2 ((비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron));
BINAP ((2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프 틸(2,2'bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl));
BnBr ((벤질 브로마이드(benzyl bromide));
Boc2O ((디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate));
c-Hex ((사이클로헥산(cyclohexane));
C6H19O3P3Pt ((디메틸포스피나이트;디메틸포스피너스 에시드;플라티늄(2+)- 가파-파킨 촉매(dimethylphosphinite;dimethylphosphinous acid;platinum(2+) - Ghaffar-Parkins catalyst));
CDCl3 ((중수소화 클로로포름(deuterated chloroform));
CD3OD ((중수소화 메탄올(deuterated methanol));
CHCl3 ((클로로포름(chloroform));
Cs2CO3 ((세슘 카보네이트(cesium carbonate));
CsF ((세슘 풀루오라이드(cesium fluoride));
conc. ((농축된(concentrated));
d ((일(day));
DAST ((디에틸아미노설퍼 트리풀루오라이드 (diethylaminosulphur trifluoride));
dba ((디벤질리덴아세톤(dibenzylideneacetone));
DCM ((디클로로메탄(dichloromethane));
DEAD ((디에틸 아조디카복실레이트(diethyl azodicarboxylate));
DIAD ((디이소프로필 아조디카복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate);
DIPEA ((N,N- 디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine));
DMAP ((4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine));
DME ((1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane));
DMF ((N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide));
DMSO ((디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide));
DMSO-d 6 ((중수소화 디메틸 설폭사이드(deuterated dimethyl sulfoxide);
EDCI ((1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide);
eq ((당량(equivalent));
ES-API ((전자분사 대기압 이온화(electrospray atmospheric pressure ionization));
Et3N ((트리에틸아민(triethylamine));
Et2O ((디에틸 에테르(diethyl ether));
EtOAc ((에틸 아세테이트(ethyl acetate));
EtOH ((에탄올(ethanol));
EtSO2Cl ((에탄설포닐 클로라이드(ethanesulfonyl chloride));
g ((그램(gram));
h ((시간(hour));
H2 ((수소(hydrogen));
H2O2　 ((과산화수수(hydrogen peroxide));
HATU ((1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리 디니움 3-옥사이드 헥사풀루오로포스페이트(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate));
HCl ((염산/하이드로겐 클로라이드(hydrochloric acid/hydrogen chloride));
HOBt ((하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole));
1H NMR ((프로톤 핵 자기 공명(proton nuclear magnetic resonance));
Hz ((헤르츠(hertz));
i-PrOH ((이소-프로파놀(iso-propanol));
KI ((포타슘 아이오다이드(potassium iodide));
L ((리터(litre));
LCMS ((액체 크로마토그래피-질량 분광분석(liquid chromatography- mass spectrometry));
LiHMDS ((리티움 비스(트리메틸실릴)아마이드(lithium bis(trimethylsilyl)amide);
M ((몰(molar));
MeCN ((아세토나이트릴(acetonitrile));
Me2NH ((디메틸아민(dimethylamine));
MeOH (메탄올(methanol));
MeOD-d 4 ((중수소화 멘탄올(deuterated methanol));
mg ((밀리그램(milligrams));
MHz ((메가헤르츠(megahertz));
min ((분(minutes));
mL ((밀리리터(millilitres));
mmol ((밀리몰(millimoles));
MsCl ((메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride));
n-BuLi ((n-부틸리티움 (n-butyllithium));
NaH ((소듐 하이드라이드(sodium hydride));
NaHCO3 ((소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate));
NaOEt ((소듐 에톡사이드(sodium ethoxide));
NaOH ((소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide));
NaOMe ((소듐 메톡사이드(sodium methoxide));
Na2SO4 ((소듐 설페이트(sodium sulphate));
NBS ((N- 브로모석신이미드(N-bromosuccinimide));
NH4Cl ((암모늄 클로라이드(ammonium chloride));
NMP ((N- 메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone));
Pd/C ((활성탄에 있는 팔라디움(palladium on activated charcoal));
Pd2(dba)3 ((트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0) (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0));
Pd(dppf)Cl2 (([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라디움(II), DCM 복합체 ([1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), complex with DCM));
Pd(OH)2 ((탄소 위에 있는 팔라디움(II) 하이드록사이드-펄만 촉매 (palladium(II) hydroxide on carbon - Pearlman's catalyst));
PE ((페트롤리움 에테르(Petroleum Ether));
prep-HPLC ((제조용 고성능 액체 크로마토그래피(preparative high-performance liquid chromatography));
prep-TLC ((제조용 박막 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography);
ppm ((백만분율(parts per million);
psi ((평방 인치 당 파운드(pounds per square inch));
p-TSA ((p- 톨루엔설포닉 에시드(p-toluenesulfonic acid));
quant. ((정량적 수율(quantitative yield))
RT ((실온(room temperature));
SEMCl ((2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride));
SPhos ((2-(디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl));
TBAF ((테트라-n-부틸암모니움 풀루오라이드(tetra-n-butylammonium fluoride));
t-BuNHNH2.HCl ((tert-부틸하이드라진 하이드로클로라이드(tert-butylhydrazine hydrochloride));
TFA ((트리풀루오로아세틱 에시드(trifluoroacetic acid));
THF ((테트라하이드로후란(tetrahydrofuran));
TLC ((박막 크로마토그래피(thin layer chromatography));
v/v ((부피/부피(volume/volume));
Xantphos ((9,9-디메틸-4,5,-비스(디-tert-부틸포스피노)잔텐(9,9-Dimethyl-4,5-bis(di-tert-butylphosphino)xanthene));
LCMS 방법론 ( LCMS methodology)
전자분사 질량 분석법 ((electrospray mass spectroscopy (MS))이 하기의 방법을 사용하여 수행되었다;
방법 A (5분):LC 모델: 에질런트 1200 (Agilent 1200) ((펌프 타입: 바이나리 펌프(Binary Pump), 검출기 타입(Detector type): DAD)) MS 모델: 에질런트 G6110A 쿼드루폴(Agilent G6110A Quadrupole). 컬럼: Xbridge-C18, 2.5 μm, 2.1Х30 mm. 컬럼 온도: 30 ºC. 취득 파장 (Acquisition of wavelength): 214nm, 254nm. 이동 상 (Mobile phase): A: 0.07% HCOOH 수용액, B: MeOH. 작동 시간 (Run time): 5분. MS: 이온소스(Ion source): ES+ (또는 ES-). MS 범위: 50~900 m/z. 후래그맨토(Fragmentor): 60. 건조 가스 흐름(Drying gas flow): 10 L/분. 흡입기 압력(Nebulizer pressure): 35psi. 건조 가스 온도(Drying gas temperature): 350 ºC. Vcap: 3.5 kV
방법 B (3.5분): LC 모델: 에질런트 1200 (Agilent 1200) ((펌프 타입: 바이나리 펌프(Binary Pump), 검출기 타입(Detector type): DAD)) MS 모델: 에질런트 G6110A 쿼드루폴(Agilent G6110A Quadrupole). 컬럼: Xbridge-C18, 2.5 μm, 2.1Х30 mm. 컬럼 온도: 30 ºC. 취득 파장 (Acquisition of wavelength): 214nm, 254nm. 이동 상 (Mobile phase): A: 0.07% HCOOH 수용액, B: MeOH. 작동 시간 (Run time): 5분. MS: 이온소스(Ion source): ES+ (또는 ES-). MS 범위: 50~900 m/z. 후래그맨토(Fragmentor): 60. 건조 가스 흐름(Drying gas flow): 10 L/분. 흡입기 압력(Nebulizer pressure): 35psi. 건조 가스 온도(Drying gas temperature): 350 ºC. Vcap: 3.5 kV.
방법 C (4분): 에질렌트 G6120B 질량 검출기(Agilent G6120B Mass Detector), 1260 인피니티 G1312B 바이나리 펌프(1260 Infinity G1312B Binary pump), 1260 인피니티 G1367E HiPALS 자동샘플기 (1260 Infinity G1367E HiPALS autosampler), 및 1260 인피니티 G4212B 다이오드 에레이 검출기 (1260 Infinity G4212B Diode Array Detector) 로 구성된 에질런트 LCMS 시스템. LCMS 컨디션은 하기와 같다: 컬럼, 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C18, 2.1 Х 50mm, 2.7 μm, 30 °C에서; 주사 부피(injection volume), 2 μL; 구 배(gradient), 3분에 걸쳐서 5-100% B ((용매 A: 물/0.1% 포믹 에시드(formic acid); 용매 B: AcCN/0.1% 포믹 에시드 (formic acid)); 흐름 속도(flow rate), 1.0 mL/분; 검출(detection), 214 and 254nm; 취득 시간(acquisition time), 4.1분; 이온 소스(ion source): 단일 쿼드루풀(single quadrupole); 이온 모드(ion mode): API-ES; 건조 가스 온도: 350 ºC; 캐필러리 전압(capillary voltage): 4.0 kV; 스캔 범위(scan range) 100-1000; 스텝 크기(step size): 0.1.
방법 D: (8분) LC 모델: 워터스 2695 얼라이언스(Waters 2695 alliance), 펌프: 쿼터나리 펌프(Quaternary Pump), 검출기: 2996 포토다이오드 에레이 검출기 (2996 Photodiode Array Detector), MS 모델: 마이크로메스 ZQ (Micromass ZQ), LC:컬럼: Xbridge-C18, 3.5μm, 2.1x 50mm, 컬럼 온도: 20 ºC. 취득 파장( Acquisition of wavelength): 214nm, 254nm. 이동상: A: 0.05% HCOOH 수용액, B: CAN 작동 시간: 8분 MS: 이온소스: ES+ (또 는ES-) MS범위: 100~1000 m/z 캐필러리(Capillary): 3 kv 콘(Cone): 40V 추출기(Extractor): 3V 건조 가스 흐름(Drying gas flow): 800 L/시간 콘(cone): 50 L/시간 탈용매화 온도(Desolvation temperature): 500 ℃ 소스온도(Source temperature): 120 ℃.
제조용 HPLC (Preparative HPLC )
기기 타입: VARIAN 940 LC. 펌프 타입: 바이나리 펌프(Binary Pump). 검출기 타입(Detector type): PDA. LC 컨디션: 칼럼: 워터스 선화이어 프랩 C18 OBD (Waters SunFire prep C18 OBD), 5μm, 19Х100mm. 취득 파장(Acquisition wavelength): 214nm, 254nm. 이동 상 (Mobile Phase): A: 0.07% TFA 수용액, B: MeOH.
NMR
핵자기 공명 스펙트라는 브루커 어드벤스 DRX 300 (Bruker Avance DRX 300) 기기에서 300.13MHz에서 또는 브루커 (Bruker 400MHz)에서 지정된 대로 1H 핵(nuclei)에 대해 기록되었다. 샘플은 지정된 대로 중수소화된 용매에서 기록되었으며, 및 데이터는 25 °C에서 얻었다. 화학적 이동 (chemical shifts)은 δ 스케일에 대해 ppm으로 보고되었으며 및 적절한 용매 피크에 참조되었다. 스펙트라 데이터를 보고하는데, 하기의 약어가 사용되었다: s, 단일 항(singlet); br s, 넓은 단일 항(broad singlet); d, 이중 항(doublet); t, 삼중 항(triplet); q, 사 중항(quartet); m, 다수 항(multiplet).
공동 중간체의 합성 (Synthesis of common intermediates)
중간체 A1 (Intermediate A1): 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
Figure pct00035
단계 1: 5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 -4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
4-니트로벤즈알데하이드 (4-nitrobenzaldehyde) (100g, 0.66 몰) 및 t-BuNHNH2.HCl (90.7g, 0.73몰)의 DMF (500mL)에의 혼합물이 RT에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각시켰고 및 NBS (129.6g, 0.73몰)가 천천히 첨가되었다. 결과로 얻은 혼합물은 0 ℃에서 5시간 동안 교반되었으며 및 그 후 말로노나이트릴(malononitrile) (52.5g, 0.79 몰) 및 NaOEt (112.7g, 1.66몰)의 EtOH (300mL) 용액이 30분의 기간에 걸쳐서 0 °C에서 첨가되었다. 이 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었고, 그 후 H2O (3 L) 및 EtOAc (3 L) 사이에 분배되었다 (partitioned). 수용액 층은 EtOAc (2 x 3 L)로 추출되었고, 및 합쳐진 유기층은 브라인(brine)으로 세척되었고, 건조되었고((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축되었다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제되어 제목의 생산물(58g, 31%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.93 분; m/z: 286.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4- 카보나이트릴 ((1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4- carbonitrile))
5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 -4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4- carbonitrile)) (13g, 45.6mmol)의 디글림(diglyme) (200mL) 용액에 2-브로모피리딘(2-bromopyridine) (7.6g, 47.8mmol), Pd(OAc)2 (614mg, 2.73mmol), 잔트포스(Xantphos) (1.6 g, 2.73mmol) 및 Cs2CO3 (37.1g, 114mmol) 가 첨가되었으며 및 이 혼합물은 150 °C에서 N2하에서 8시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되었으며 및 여과 케이크는 MeOH로 세척시켰다. 여과액은 감압 하에서 농축되었으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제되어 제목의 생산물(7.0 g, 42%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.91분; m/z: 363.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4- carboxamide))
1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (11g, 30.3mmol) 의 DMSO (35mL) 및 EtOH (130mL) 용액에 30% aq. H2O2 (35mL) 및 5% aq. NaOH (0.3 mL)가 첨가되었으며, 및 이 혼합물은 80 °C에서 2시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었으며 및 잔류물은 물로 희석시켜 황색 현탁액이 형성되었다. 고체는 여과로 수집되었으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (10.5g, 90%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.65분; m/z: 381.1 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-아미노페닐)- 1-(tert-부틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4- 카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (10g, 26.3mmol)의 MeOH (200mL) 용액에, 포화된 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (100mL) 및 아연 가루(Zn dust) (8.6 g, 131.5mmol)이 첨가되었으며 및 이 혼합물은 40 °C 에서 2시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되었으며, 및 여과 케이크는 MeOH로 세척시켰다. 여과액은 감압 하에서 농축되었으며 및 H2O로 희석시키고, 그 후 포화 된 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 로 pH 10으로 염기성으로 만들었다. 이 혼합물은 DCM (3 x 100mL) 으로 추출시켰고 및 합친 유기물 (combined organics)은 브라인으로 세척시켰으며, 건조되었고((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축되어 제목의 생산물 (8.0g, 75%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.53분; m/z: 351.1 [M+H]+
하기의 중간체들 (표 1) 은 3-(4-아미노페닐)- 1-(tert-부틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4- 카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 A1)의 합성에 대한 서술에 따라 5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))로부터 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00036
중간체 B1 (Intermediate B1): 3-브로모-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
Figure pct00037
단계 1: 3,5-디브로모-1H-피라졸-4-카보나이트릴(3,5-dibromo-1H-pyrazole-4-carbonitrile)　
교반되고 있는 1H-피라졸 -4-카보나이트릴(1H-pyrazole-4-carbonitrile) (15.0g, 161mmol) 및 NaOAc (89.3g, 1.09mol)의 40% aq. EtOH (550mL) 용액에 Br2 (24mL, 644 mmol)를 실온에서 천천히 첨가시켰다. 이 혼합물은 30 °C에서 3.5시간 동안 교반시켰고, 그 후 H2O (600mL)로 희석시켰고 및 DCM (3 x 300mL)으로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (25g, 62%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.87분; m/z: 249.7 [M+H]+.
단계 2: 3,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((3,5-dibromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)))
DMF (150mL)에 있는 3,5-디브로모-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (25g, 99.6 mmol) 용액에, NaH (오일에 60%로, 2.85g, 119mmol)를 첨가하였고 및 이 혼합물은 RT에서 4시간 동안 교반시켰으며, 그 후, H2O (200mL)로 희석시키고 및 Et2O (3 x 150mL)로 추출하였다. 합친 유기물은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(7.0g, 42%)을 투명한 오일 (clear oil)로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.43 분; m/z: 380.0, 382.0 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-5-[(2-메톡시피리딘-4-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy] methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4 디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (200mL)에 있는 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴(13.8g, 36.2 mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민(2-methoxypyridin-4-amine) (4.9 g, 39.8 mmol), Pd(OAc)2 (812mg, 3.62mmol), 잔트포스(Xantphos) (4.18g, 7.24mmol) 및 Cs2CO3 (17.6g, 54.3mmol) 의 혼합물을 N2 하에서 110 °C 로 12시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 12:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (7.5 g, 49%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 2.56분; m/z: 424.1, 426.1 [M+H]+.
중간체 B2 (Intermediate B2): 3-브로모-5-(피리딘-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-bromo-5-(pyridin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
Figure pct00038
단계 1: 3-브로모-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{{2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((3-bromo-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (150mL) 에 있는 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((10 g, 26.2 mmol), 피리딘-2-아민(pyridin-2-amine) (2.46 g, 26.2 mmol), Pd2(dba)3 (2.39 g, 2.62mmol), 잔트포스(Xantphos) (3.03 g, 5.24mmol) 및 Cs2CO3 (25.6 g, 78.6 mmol)의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제시켜 제목의 화합물(7.5g, 49%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A: 3.79분; m/z: 394.0, 396.0 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모-5-(피리딘-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4카복사아마이드((3-bromo-5-(pyridin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B2)
50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane)(200mL)에 있는 3-브로모-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{{2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸} 1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile (4.3g, 10.9mmol) 및 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (50.0mg, 0.1170mmol) 를 100 °C에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 EtOAc (2 x 200mL)로 추출시켰고, 및 합친 유기물은 물 및 브라인으로 세척하였고, 건조(Na2SO4) 시켰고 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.5 g, 56%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.77분; m/z: 412.1, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.11 (s, 9H).
중간체 B3 (Intermediate B3) (3-브로모-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(3-bromo-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile) 및 중간체 B4 (Intermediate B3) (3-브로모-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드)(3-bromo-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00039
단계 1: (3-브로모-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazole-4-carbonitrile)) (중간체 B3)
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (50mL) 에 있는 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (4g, 10.4 mmol), 피라진-2-아민(pyrazin-2-amine) (989mg, 10.4 mmol), Pd2(dba)3 (952mg, 1.04mmol), 잔트포스 (Xantphos) (1.20g, 2.08mmol) 및 Cs2CO3 (10.1g, 31.2mmol)의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고, 및 여과 케이크 (filter cake) 는 EtOAc (3 x 20mL) 로 헹구었다. 합친 여과액은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 10:1에서 8:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.5 g, 61%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.14분; m/z: 395.0, 397.0 [M+H]+.
단계 2: (3-브로모-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-bromo-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide))(중간체 B4)
3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{{2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (6 g, 15.1 mmol ), 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (100mg, 0.2340 ammo) 및 50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (120mL)의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)(DCM:MeOH, 200:1 에서 10:1)) 로 정제시켜 제목의 화합물 (2.1 g, 34%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.59분; m/z: 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 9.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H). 5.31 (s, 2H), 8.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H)
중간체 B5 (Intermediate B5) (3-브로모-5-[(5-(메틸피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) 및 중간체 B6 (Intermediate B6) (3-브로모-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드) ((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
Figure pct00040
단계 1: 3-브로모-5-[(5-(메틸피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (중간체 B5)
1,4-디옥산 (100mL)에 있는 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (2g, 5.24mmol) 용액에 5-메틸피라진-2-아민(5-methylpyrazin-2-amine) (571mg, 5.24mmol), 잔트포스(Xantphos) (302mg, 0.524mmol), Cs2CO3 (3.38g, 10.4mmol) 및 Pd2(dba)3 (239mg, 0.262mmol)를 첨가시켰다. 이 혼합물을 진공처리하고 및 N2로 세 번 다시 채워 넣었으며(back-filled) 및 그 후 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 농축시켰고 및 잔류물을 제조용-TLC (prep-TLC) (PE:EtOAc, 20:1) 에서 정제시켜 제목의 화합물 (1.03 g, 48%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.10분; m/z: 409.1, 411.1 [M+H]+.
단계 2: (3-브로모-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드)((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B6)
3-브로모-5-[(5-(메틸피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)), 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkin's catalyst) (150mg, 0.35mmol) 및 75% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane)(55mL) 의 혼합물을 100 ºC에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 농축시켰고 및 거친 잔류물은 제조-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 60:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (490mg, 45%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.58분; m/z: 427.1, 429.1 [M+H]+.
하기의 중간체 B (아래 표 2 참조)는 중간체 B5의 합성에서 서술된 방법에 따라 적절한 아미노 아릴/알킬(amino aryl/alkyl) (단계 1) 로부터 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00041
중간체 C1 (Intermediate C1): N-(2-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드((N-(2-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanesulfonamide))
Figure pct00042
단계 1: 4-브로모-2-((4-풀루오로벤질)옥시)-1-니트로벤젠 ((4-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)-1-nitrobenzene))
MeCN (100mL)에 있는 5-브로모-2-니트로페놀(5-bromo-2-nitrophenol) (10g, 45.8mmol), K2CO3 (12.6g, 91.6mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-풀루오로벤젠 ((1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene)) (8.65g, 45.8 mmol) 의 혼합물을 70 °C 에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 H2O (100mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 200mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물(15.0g, 100%) 을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 4-브로모-2-((4-풀루오로벤질)옥시)아닐린(((4-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)aniline)))
MeOH (300mL) 및 포화 수용성 (sat. aq) NH4Cl (100mL) 에 있는 4-브로모 -2-((4-풀루오로벤질) 옥시)-1-니트로벤젠 (((4-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)-1-nitrobenzene)) (15g, 45.9mmol) 용액에 아연 가루(Zn dust) (14.9g, 229mmol)를 첨가시켰으며 및 이 반응 혼합물을 60 °C 에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 여과시켰고, 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 H2O (250mL) 및 EtOAc (300mL) 사이에 분배시켰으며, 및 유기층을 분리시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물(13.0g, 96%) 을 흑색 오일 (black oil) 로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.24분; m/z: 296.0 [M+H]+.
단계 3: N-(4-브로모-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide))
CHCl3 (50mL)에 있는 4-브로모-2-((4-풀루오로벤질) 옥시)아닐린((4-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)aniline)) (13g, 43.8mmol), EtSO2Cl (8.43g, 65.6mmol) 및 피리딘(pyridine) (50mL) 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (12.5g, 73%) (을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.24 분; m/z: 410.0 [M+H]+.
단계 4: N-(2-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 (((N-(2-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl)phenyl)ethanesulfonamide)))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (200mL) 에 있는 N-(4-브로모 -2-((4-풀루오로벤질) 옥시)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide)) (12.5g, 32.1mmol) Pd(dppf)Cl2 (1.46g, 1.60mmol), KOAc (6.29g, 64.2mmol) 및 B2pin2 (8.96g, 35.2mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 2:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (14.8 g, >100%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.51분; m/z: 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 8.99 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.03 (q, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기의 중간체 C (표 3) 들은 N-(2-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드((N-(2-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanesulfonamide)) (중간체 C) 의 합성에서 서술된 방법에 따라 적절한 브로모 아릴/알킬(bromo aryl/alkyl) (step 1)로부터 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
중간체 C11 (Intermediate C11)
Figure pct00048
단계 1: (S)-4-브로모-2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-1-니트로벤젠 ((S)-4-bromo-2-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-1-nitrobenzene))
THF (600mL)에 있는 (1S)-1-(4-풀루오로페닐)에탄-1-올((1S)-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-ol)) (40g, 285mmol) 용액에 NaH (57.1g, 1425mmol)를 첨가시켰다. 이 혼합물을 0 °C 에서 N2 하에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠(4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene) (62.6g, 285mmol)을 이 혼합물에 첨가시켰으며 및 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 물 (500mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (500mL x 3) 로 추출하였다. 합친 유기 상은 물과 브라인으로 세척시켰고, 및 건조시켰으며 ((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물(70g, 72%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 2: 4-브로모-2-[(1S)-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)아닐린 ((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]aniline))
MeOH (500mL)에 있는 4-브로모-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-1-니트로벤젠 ((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-1-nitrobenzene )) (70g, 205 mmol) 용액에, 아연 가루 (Zn dust) (67.0g, 1025mmol) 가 첨가되었고 이어서 포화 된 수용성(sat. aq.) NH4Cl (170mL)가 첨가되었다. 이 혼합물은 60 °C 에서 6시간 동안 교반시켰고, 그 후 물 (500mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3x 500mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 물과 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 100:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (40g, 63%) 을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.13 분; m/z: 311.0, 311.9 [M+H]+.
단계 3: N-{4-브로모-2-[(1S)-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐}-1,1-디풀루오로메탄설폰아마이드((N-{4-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-1,1-difluoromethanesulfonamide))
DCM (200mL) 및 피리딘(pyridine) (40.5g, 512mmol)에 있는 4-브로모-2-[(1S)-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)아닐린((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]aniline)) (40g, 128mmol) 용액에 디풀루오로메탄설포닐 클로라이드(difluoromethanesulfonyl chloride) (24.9g, 166mmol) 가 첨가되었다. RT에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 잔류물은 물 (500mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3x 500mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 세척시켰고 (브라인), 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 100:1) 로 정제되어 제목의 생산물 (39 g, 72%) 을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 10.43 (s, 1H), 7.57 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.98 (t, J = 52.4Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 4: (S)-1,1-디풀루오로-N-(2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란- 2-일)페닐)메탄설폰아마이드 ((S)-1,1-difluoro-N-(2-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide))
디옥산(dioxane) (300mL) 에 있는 N-{4-브로모-2-[(1S)-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐}-1,1-디풀루오로메탄설폰아마이드 ((N-{4-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-1,1-difluoromethanesulfonamide)) (39g, 91.9mmol) 의 용액에, KOAc (26.9g, 275mmol), B2pin2 (34.7g, 137 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.01g, 2.75mmol) 가 첨가되었다. 이 혼합물은 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 물 (500mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3x 500mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 물과 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(41 g, 94%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 10.41 (s, 1H), 7.58 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 12H).
하기의 중간체 C12-C15 (표 4) 는 (S)-1,1-디풀루오로-N-(2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란- 2-일)페닐)메탄설폰아마이드((S)-1,1-difluoro-N-(2-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)) (중간체 C11) 합성에서 서술된 방법에 따라 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00049
Figure pct00050
중간체 C16 (Intermediate C16): N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄 설폰아마이드 ((N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethane sulphonamide))
Figure pct00051
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline))
THF (23mL)에 있는 (4-아미노페닐)보로닉 에시트 하이드로클로라이드 (4-aminophenyl)boronic acid hydrochloride) (4.0g, 23.0mmol), NaHCO3 (3.86g, 46.0mmol), MgSO4 (8.30g, 69.0 mmol) 및 피나콜 (pinacol) (2.98g, 25.3mmol) 의 혼합물을 RT에서 22시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 EtOAc (50mL)로 희석시켰고, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시켰고 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 분말로 빻아 (Et2O) 제목의 화합물(1.33g, 26%)을 회-백색 (off-white) 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.40분; m/z: 220.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3):　7.65-7.61 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
단계 2: N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄 설폰아마이드((N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethane sulfonamide))
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)) (1.6g, 7.30mmol), EtSO2Cl (1.37 mL, 14.6mmol), 피리딘(pyridine) (2.94mL, 36.5mmol) 및 DCM (15mL)의 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며, 톨루엔으로 공비혼합 (azeotroped) 시켰으며, 그 후 H2O (50mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:0 에서 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(1.37g, 60%)을 베이지색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.92분; m/z: 312.2 [M+H]+. 1 H NMR (300MHz, CDCl3): 7.80-7.76 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
중간체 D1 (Intermediate D1): 5-((6-(디풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-((6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))).
Figure pct00052
단계 1: 5-((6-(디풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-((6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
DCM (50mL) 에 있는 6-클로로피리딘-2-카브알데하이드(6-chloropyridine-2-carbaldehyde) (5g, 35.3mmol) 용액을 -20 °C 에서 1시간 동안 교반시켰다. DAST (9.65 ml, 60.0 mmol) 가 그 후 첨가되었으며, 및 이 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 이 혼합물은 포화된 수용성(sat. aq.) NaHCO3 로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 DCM (3 x 20mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 H2O로 세척시켰으며, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (1.65 g, 29%)을 흑색 액체로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.92분; m/z: 164.0 [M+H]+.
중간체 E1 (Intermediate E1):5-(1-(트리풀루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 ((5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00053
단계 1: 3-옥소-3-(1-(트리풀루오로메틸)사이클로프로필)프로판나이트릴 (((3-oxo-3-(1-trifluoromethyl)cyclopropyl)propanenitrile))
THF (70mL) 에 있는 NaH (오일에 60%, 2.18 g, 54.8mmol) 용액에, 에틸 1-(트리풀루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트((ethyl 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylate)) (5g, 27.4mmol)가 첨가되었고, 이어서 아세토나이트릴 (acetonitrile) (1.68g, 41.0mmol) 을 45분에 걸쳐 한 방울씩 첨가시켰다. 이 현탁액은 70 °C에서 하룻밤 동안 가열시켰다. 일단 냉각된 후, 이 반응 혼합물은 물(150mL) 에 쏟아 부었고 및 유기물은 EtOAc (2 Х 100mL)로 추출시켰다. 합친 유기물은 건조시켰으며 ((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 화합물 (4.60 g, 95%) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H), 1.60 (dtd, J = 5.4, 3.8, 1.5 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 3.6 Hz, 2H).
단계 2: 5-(1-(트리풀루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3-아민 ((5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)isoxazol-3-amine))
MeOH (1mL) 및 물 (9mL) 에 있는 3-옥소-3-[1-(트리풀루오로메틸)사이클로프로필]프로판나이트릴((3-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile)) (460mg, 2.59mmol), NH2OH.HCl (0.215mg, 3.10mmol), 및 NaHCO3 (435mg, 5.2mmol)의 혼합물을 140 °C에서 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물(10mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (5mL Х 2) 로 추출시켰다. 합친 유기물은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (330mg, 66%)을 엷은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.00분; m/z: 193.1 [M+H]+.
중간체 E2 (Intermediate E2): 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민((5-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00054
단계 1: 메탈 3-메톡시-2,2-디메틸프로파노에이트 (methyl 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoate)
DMSO (150mL)에 있는 메틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate) (5g, 37.8mmol), KOH (8.47g, 151mmol) 및 MeI (21.4g, 151mmol) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물 (500mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (300mL Х 5) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 ((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (3g, 54%) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
단계 2: 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄나이트릴 (5-methoxy-4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile)
THF (60mL)에 있는 LD (4.39g, 41.0mmol) 용액에 아세토나이트릴(acetonitrile) (1.68g, 41.0mmol)을 한 방울씩 첨가하였고 및 이 용액은 -78 °C 에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 메틸 3-메톡시-2,2-디메틸프로파노에이트(methyl 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoate (3g, 20.5mmol) 를 -78 °C에서 한 방울씩 첨가시켰으며 및 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물(100mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (50mL Х 2) 로 추출시켰다. 합친 유기물은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (2.3 g, 72%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 4.18 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
단계 3:5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민((5-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-amine))
물 (20mL) 및 EtOH (20mL) 에 있는 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄나이트릴 (5-methoxy-4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile) (2.3g, 14.8mmol), NH2OH.HCl (1.12g, 16.2mmol) 및 NaOH (647mg, 16.2mmol) 의 혼합물을 80 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물(100mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (50mL Х 2) 로 추출시켰다. 합친 유기물은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (960mg, 38%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.9 min; m/z: 171.1 [M+H]+.
중간체 E3 (Intermediate E3): 5-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이소옥사졸-3-아민((5-(4-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00055
단계 1: 메틸 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(methyl 4-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate)
건조 THF(dry THF) (15mL) 에 있는 메틸 옥산-4-카복실레이트(methyl oxane-4-carboxylate) (5g, 34.6mmol) 용액에 LDA (THF 에 2M, 34.6mL, 69.2mmol)를 첨가시켰으며 및 이 혼합물은 -78 °C 에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 MeI (5.89g, 41.5mmol) 이 한 방울씩 첨가되었고 및 이 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 수용성 HCL (aq. HCl) (0.5M)로 pH=3으로 조절하고 및 유기물은 EtOAc (50mL x 3) 로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, Na2SO4 위에서 건조시켰으며 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 (PE/EtOAc = 100/1, V/V) 제목의 생산물(5.40g, 34.1mmol, 98.7%) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.78 (dt, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
단계 2: 3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-옥소프로판나이트릴 ((3-(4-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-oxopropanenitrile))
건조 THF (dry THF) (50mL) 에 있는 리튬 디이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide) (2M/THF, 10.9g, 102mmol) 용액에 아세토나이트릴(acetonitrile) ((4.31g, 105mmol) 을 천천히 첨가하였고, 및 이 혼합물은 -78 °C에서 1시간 동안 교반시켰고 이어서 건조 THF(dry THF) (40mL) 에 있는 메틸 4-메틸옥산-4-카복실레이트 (methyl 4-methyloxane-4-carboxylate) (5.4g, 34.1mmol)를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물은 -78 °C에서 1시간 동안 및 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 물 (100mL)로 희석시켰고 pH는 HCl (2M)로 pH=3으로 조절하였다. 유기물은 EtOAc (3 X 50mL)로 추출하였으며 및 합친 유기물은 건조시켰으며(Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물(4.20 g, 74%) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.74 (ddd, J = 12.0, 6.4, 3.7 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.7, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.90 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
단계 3: 5-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)이소옥사졸-3-아민 ((5-(4-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)isoxazol-3-amine))
물 (63mL) 및 MeOH (7mL) 에 있는 3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-옥소프로판나이트릴((3-(4-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-oxopropanenitrile)) (7g, 41.8mmol), NH2OH.HCl (3.30g, 50.1mmol) 및 NaHCO3 (8.73g, 104mol)의 혼합물을 65 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물 (40mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (100mL Х3) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 (PE:EtOAc, 9:1 에서 1:9) 제목의 생산물 (1.20 g, 16%) 을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.96 (s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.63 (ddd, J = 13.6, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H).
중간체 E4 (Intermediate E4): 5-(2-풀루오로프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민 ((5-(2-fluoropropan-2-yl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00056
단계 1: 4-풀루오로-4-메틸-3-옥소펜탄나이트릴(4-fluoro-4-methyl-3-oxopentanenitrile)
THF (30mL) 에 있는 NaH (오일에 60%, 2.49g, 104mmol)의 현탁액에 에틸 2-풀루오로-2-메틸프로파노에이트(ethyl 2-fluoro-2-methylpropanoate) (3.5g, 26.0mmol)를 첨가시켰고, 이어서 아세토나이트릴 (acetonitrile) (1.66g, 40.5mmol) 을 한 방울씩 첨가시켰다. 결과의 반응물을 70 °C 에서 3시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 물 (50mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (50mL Х 3) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (3.10 g, 92%) 을 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 5-(2-풀루오로프로판-2-일)이소옥사졸-3-아민((5-(2-fluoropropan-2-yl)isoxazol-3-amine))
H2O (27mL) 및 MeOH (3mL) 에 있는 4-풀루오로-4-메틸-3-옥소펜탄나이트릴 (4-fluoro-4-methyl-3-oxopentanenitrile) (2.3g, 17.8mmol), NaHCO3 (3.73g, 44.5 mmol) 및 NH2OH.HCl (703mg, 21.3mmol) 의 혼합물을 65 °C 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 물 (50mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (50mL Х 2) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 5:1 에서 1:9) 로 정제시켜 제목의 생산물 (450mg, 18%) 을 황색 오일로 얻었다.
중간체 E5 (Intermediate E5): 5-(3-메틸옥세탄-3-일)이소옥사졸-3-아민 ((5-(3-methyloxetan-3-yl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00057
단계 1: 벤질 3-메틸옥세탄-3-카복실레이트 (benzyl 3-methyloxetane-3-carboxylate)
아세토나이트릴 (acetonitrile) (50mL) 에 있는 3-메틸옥세탄-3-카복실레이트 (3-methyloxetane-3-carboxylic acid) (4g, 34.4mmol), K2CO3 (14.2g, 103mmol) 및 벤질 브로마이드(benzyl bromide) (5.88g, 34.4mmol) 를 70 °C에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물 (100mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (50mL Х 2) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (6.9 g, 97%) 을 무색의 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.41-7.31 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H).
단계 2: 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-옥소펜탄나이트릴((3-(3-methyloxetan-3-yl)-3-oxopropanenitrile))
건조 THF (100mL) 에 있는 LDA (THF에 2M, 25mL, 49.7 mmol) 용액에 아세토나이트릴 (acetonitrile) (2.04 g, 49.7mmol) 을 첨가시켰으며 및 -78 °C 에서 N2 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 벤질 3-메틸옥세탄-3-카복실레이트 (Benzyl 3-methyloxetane-3-carboxylate) (7.9g, 38.3mmol) 를 -78 °C에서 첨가시켰으며 및 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물 (100mL) 에 쏟아 부었고 및 EtOAc (100mL Х 2)로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (3g, 56%) 을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 1.49 (s, 3H).
단계 3: 5-(3-메틸옥세탄-3-일)이소옥사졸-3-아민 ((5-(3-methyloxetan-3-yl)isoxazol-3-amine))
물 (40mL) 및 EtOH (40mL) 에 있는 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-옥소펜탄나이트릴 ((3-(3-methyloxetan-3-yl)-3-oxopropanenitrile)) (3g, 21.5mmol), NH2OH.HCl (1.63g, 23.6mmol) 및 NaOH (943mg, 23.6mmol) 의 혼합물을 80 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 물 (100mL) 에 쏟아 부었다. 이 혼합물을 EtOAc (50mL x 2) 로 추출시켰으며, 및 합친 유기물은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (1.9 g, 57%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.22 min; m/z: 155.1 [M+H]+.
중간체 E6 (Intermediate E6): 5-(아다만탄-1-일)이소옥사졸-3-아민((5-(adamantan-1-yl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00058
단계 1: 3-(아다만탄-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 ((3-(adamantan-1-yl)-3-oxopropanenitrile))
건조 THF (25mL) 에 있는 아세토나이트릴(acetonitrile) (1.26g, 30.8mmol)의 미리 냉각된 용액에 LDA (THF에 2M, 23.1mL, 46.2mmol) 용액을 -78 °C에서 천천히 첨가시켰으며, 및 이 혼합물을 -78 °C 에서 1시간 동안 교반시켰다. 건조 THF (15mL) 에 있는 메틸 아다만탄-1-카복실레이트 (methyl adamantane-1-carboxylate) (3g, 15.4mmol) 용액이 그 후 -78 °C 에서 첨가되었으며 및 이 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 포화된 수용성 NH4Cl (50mL) 용액이 첨가되었으며 및 이 유기물은 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출되었다. 합친 유기물은 건조시켰으며((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (3.5 g, 99%) 을 황색 액체로 얻었다.
단계 2: 5-(아다만탄-1-일)이소옥사졸-3-아민((5-(adamantan-1-yl)isoxazol-3-amine))
물 (54mL) 및 MeOH (6mL) 에 있는 3-(아다만탄-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 ((3-(adamantan-1-yl)-3-oxopropanenitrile)) (3.5g, 17.2mmol), NH2OH.HCl (1.36 g, 20.6mmol) 및 NaHCO3 (3.60g, 42.9mmol)의 혼합물을 N2 하에서 65 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물 (50mL) 에 쏟아 부었으며 및 EtOAc (50mL x 2) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (0.8 g, 21%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method A): 4.74 min, m/z: 292.2 [M+H]+.
중간체 E7 (Intermediate E7):5-(테트라하이드로푸란-3-일)이소옥사졸-3-아민((5-(tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00059
단계 1: 3-옥소-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판나이트릴((3-oxo-3-(tetrahydrofuran-3-yl)propanenitrile))
건조 THF (50mL) 에 있는 LDA (THF에 2M, 12.5mL, 24.9mmol) 용액에 아세토나이트릴 (acetonitrile) (4.14 mL) 을 첨가시켰으며 및 이 혼합물을 -78 °C 에서 N2 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 메틸 테트라하이드로푸란-3-카복실레이트 (methyl tetrahydrofuran-3-carboxylate) (2.5g 19.2mmol) 를 -78 °C 에서 첨가하였으며 및 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 및 잔류물은 물 (100mL) 에 쏟아 부었으며 및 EtOAc (100mL x 2)로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (2g, 75%)을 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 5-(테트라하이드로푸란-3-일)이소옥사졸-3-아민((5-(tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-3-amine))
H2O (10mL) 및 EtOH (10mL) 에 있는 3-옥소-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판나이트릴 ((3-oxo-3-(tetrahydrofuran-3-yl)propanenitrile)) (2g, 14.3mmol) 용액에 NH2OH.HCl (1.09 g, 15.7mmol) 및 NaOH (627mg, 15.7mmol) 를 첨가시켰으며, 및 이 반응 혼합물을 80 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 (50mL) 로 희석시켰고 및 유기물은 EtOAc (50mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상은 물과 브라인으로 세척시키고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (1.9g, 86%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.08 분; m/z: 155.1 [M+H]+.
중간체 E8 (Intermediate E8): 5-(디풀루오로메틸)이소옥사졸-3-아민((5-(difluoromethyl)isoxazol-3-amine))
Figure pct00060
단계 1: 4,4-디풀루오로-3-옥소부탄나이트릴(4,4-difluoro-3-oxobutanenitrile)
건조 THF (dry THF) (100ml) 에 있는 디이소프로필아민(diisopropylamine) (5.28g, 52.2mmol) 용액을 N2 하에서 -78 °C로 냉각시켰고, 이 용액에 n-BuLi ((헥산(hexanes) 에 1.6M, 52.2mmol)) 용액이 한 방울씩 첨가되었고, 및 이 혼합물은 -78 °C 에서 1시간 동안 교반되었다. 그 후 건조 THF (dry THF) (20ml) 에 있는 MeCN (2.14g, 52.2mmol) 용액이 한 방울씩 첨가되었으며 및 이 결과의 혼합물은 -78 °C 에서 30분 동안 교반되었다. 그 후 건조 THF (dry THF) (10ml) 에 있는 에틸 2,2-디풀루오로아세테이트(ethyl 2,2-difluoroacetate) (5g, 40.2mmol) 용액이 첨가되었으며 및 이 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후 물 (100 mL)이 첨가되었으며, 및 이 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 수용성 잔류물은 EtOAc (200mL x 3) 추출되었으며 및 합친 유기물은 부라인으로 세척시켰으며, 건조시켰으며((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (5g, >100%) 을 갈색 오일로 얻었다.
단계 2: 5-(디풀루오로메틸)이소옥사졸-3-아민 ((5-(difluoromethyl)isoxazol-3-amine))
EtOH (100mL) 및 H2O (100mL) 에 있는 4,4-디풀루오로-3-옥소부탄나이트릴 (4,4-difluoro-3-oxobutanenitrile) (5g, 41.9mmol) 및 NaOH (1.83g, 46.0mmol) 혼합물에 NH2OH.HCl (3.19g, 46.0mmol)를 첨가시켰으며, 및 이 혼합물을 80 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 물 (30mL)를 첨가시켰으며 및 유기물은 EtOAc (300mL x 3) 로 추출하였다. 합친 유기물은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며((Na 2 SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (876mg, 16%) 을 황색 오일로 얻었다.
중간체 E9 (Intermediate E9): 5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-아민(5-cyclopropyl-1,2-oxazol-3-amine)
Figure pct00061
단계 1: 5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-아민(5-cyclopropyl-1,2-oxazol-3-amine)
MeOH (2mL) 및 H2O (18mL) 에 있는 3-사이클로프로필-3-옥소프로판나이트릴(3-cyclopropyl-3-oxopropanenitrile) (1g, 9.16mmol), NH2OH.HCl (359mg, 10.9mmol) 및 NaHCO3 (1.92g, 22.9mmol) 의 혼합물을 65 °C 에서 15시간 동안 N2하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, 및 잔류물은 물 (50mL) 에 쏟아 부었으며 및 EtOAc (50mL x 2) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (320mg, 28%)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.78분; m/z: 145.1 [M+H]+.
중간체 F1(Intermediate F1): 5-(tert-부틸)피라진-2-아민((5-(tert-butyl)pyrazin-2-amine))
Figure pct00062
단계 1:2-브로모-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)아세트아마이드((2-bromo-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)acetamide))
DCM (120mL) 에 있는 2-브로모아세틸 브로마이드(2-bromoacetyl bromide) (17.5g, 86.8mmol) 용액에 포화된 수용성 (sat. aq.) Na2CO3 (60mL) 를 첨가하였고 이어서 0 °C 에서 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-언(1-amino-3,3-dimethylbutan-2-one) (10g, 86.8mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (100mL) 을 첨가시켰으며 및 유기물은 DCM (200mL x 3) 로 추출하였다. 합친 유기물은 물 및 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (6.76g, 33%)을 백색 고체로 얻었다. LC MS (방법 A): 2.80분; m/z: 236.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(tert-부틸)피라진-2-올((5-(tert-butyl)pyrazin-2-ol))
EtOH.NH3 (20mL) 에 있는 2-브로모-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)아세트아마이드((2-bromo-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)acetamide)) (6.76g, 28.6mmol) 용액에 KI (949mg, 5.72mmol) 를 첨가하였으며, 및 이 반응은 60 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 물 (200mL) 에 쏟아 부었으며 및 유기물은 DCM (120mL x 4) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.6g, 50%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 B): 1.90분; m/z: 152.9 [M+H]+.
단계 3: 5-(tert-부틸)피라진-2-일 트리풀루오로메탄설폰에이트((5-(tert-butyl)pyrazin-2-yl trifluoromethanesulfonate))
DCM (70mL) 에 있는 5-tert-부틸피라진-2-올(5-tert-butylpyrazin-2-ol) (2.6g, 17.0mmol) 및 Et3N (3.44g, 34.0mmol)의 혼합물에 0 °C 에서 Tf2O (7.19g, 25.5mmol)를 첨가시켰으며, 및 이 반응은 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 (60mL) 에 쏟아 부었으며 및 유기물은 EtOAc (150mL x 2) 로 추출시켰다. 합친 유기 상은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 ((Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.72 g, 56%) 을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 B): 5.30 min; m/z: 284.9 [M+H]+..
단계 4: N-5-(tert-부틸)피라진-2-일-1,1-디페닐메탄이민(N-(5-(tert-butyl)pyrazin-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine)
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (80mL) 에 있는 5-(tert-부틸)피라진-2-일 트리풀루오로메탄설폰에이트 ((5-tert-butylpyrazin-2-yl trifluoromethanesulfonate)) (2.72g, 9.56mmol), 잔트포스(Xantphos) (1.10g, 1.91mmol), Pd2(dba)3 (875mg, 956mol), Cs2CO3 (6.22g, 19.1mmol) 및 디페닐메탄이민(diphenylmethanimine) (2.06g, 11.4mmol) 의 혼합물을 100 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물을 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2g, 66%) 을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 5.42 min; m/z: 316.1 [M+H]+.
단계 5: 5 -(tert-부틸)피라진-2-아민((5-(tert-butyl)pyrazin-2-amine))
수용성 HCl (aq. HCl) (2M, 6mL) 및 MeOH (6mL)에 있는 N-5-(tert-부틸)피라진-2-일-1,1-디페닐메탄이민((N-(5-tert-butylpyrazin-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine)) (150mg, 475mol)의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물을 제조용-TLC (prep-TLC) (PE:EtOAc, 2:1) 에서 정제시켜 제목의 생산물 (47mg, 65%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 4.33 min; m/z 152.1 [M+H]+.
중간체 F2 (Intermediate F2):5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-2-아민((5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrazin-2-amine))
Figure pct00063
단계 1: 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피라진-2-아민((5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyrazin-2-amine))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (30mL) 및 H2O (7.5mL) 에 있는 5-브로모피라진-2-아민(5-bromopyrazin-2-amine) (828mg, 4.7mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란((2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)) (1g, 4.76mmol) 및 Na2CO3 (1.50g, 14.2mmol) 의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (217mg, 238μmol) 를 첨가시켰으며, 및 이 반응 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1 to 0:1) 로 정제시켜 제목의 생산(700mg, 83%) 을 갈색 고체로 얻었다.
단계 2: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-2-아민((5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrazin-2-amine))
MeOH (30mL) 에 있는 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피라진-2-아민 ((5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyrazin-2-amine)) (700mg, 3.95mmol) 및 10% Pd/C (70mg, 0.658mmol) 의 혼합물을 50 °C에서 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 위에서 여과시켰으며, 및 이 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 4:1에서 1:4) 로 정제시켜 제목의 생산물 (520mg, 74%)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.85분, m/z: 180.0 [M+H]+.
중간체 F3 (Intermediate F3): 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 ((5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-2-amine))
Figure pct00064
단계 1: 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민((5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-2-amine))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (100mL) 및 H2O (20mL) 에 있는 5-브로모피리딘-2-아민(5-bromopyridin-2-amine) (2g, 11.5mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란((2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)) (2.41g, 11.5mmol), Na2CO3 (4.87g, 46.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (516mg, 2.30mmol) 의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 12시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 RT로 냉각시켰고 및 유기물은 EtOAc (2 x 10mL)로 추출하였다. 합친 유기물은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (800mg, 4.53mmol) 을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.02분; m/z: 177.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민((5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-2-amine))
MeOH (20mL) 에 있는 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 ((5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-2-amine)) (3g,　17mmol) 및 10% Pd/C (361mg, 3.40mmol) 의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압하에서 제거시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1 에서 1:5) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.0g, 11.2mmol)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.72분, m/z: 179.2 [M+H]+.
중간체 F4 (Intermediate F4): 5-사이클로프로필피라진-2-아민(5-cyclopropylpyrazin-2-amine)
Figure pct00065
단계 1: 2-브로모-5-사이클로프로필피라진(2-bromo-5-cyclopropylpyrazine)
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (80mL) 에 있는 2,5-디브로모피라진 (2,5-dibromopyrazine) (4.0g, 16.8mmol) 용액에 물((20mL) 에 있는 K2CO3 (5.80 g, 42.0mmol) 용액을 첨가하였고, 이어서 사이클로프로필보로닉 에시드(cyclopropylboronic acid) (1.72g, 20.1mmol), Pd(OAc)2 (188mg, 840 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (685mg, 840μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 셀라이트(Celite) 를 통해 여과시키기 전에 120 °C 에서 16시간 동안 교반시켰다. 여과액은 EtOAc (200mL) 로 희석시켰고 및 유기물은 분리시켰고, 물 (100mL) 및 브라인(100mL)으로 세척시키고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA, 100:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(1.6g, 43%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.83분, m/z: 200.9 [M+H]+.
단계 2: N-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-1,1-디페닐메탄이민((N-(5-cyclopropylpyrazin-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane)(5mL) 에 있는 2-브로모-5-사이클로프로필피라진(2-bromo-5-cyclopropylpyrazine) (700mg, 3.51mmol), Pd2(dba)3 (160mg, 175μmol), 잔트포스(Xantphos) (203mg, 351 μmol), Cs2CO3 (2.28g, 7.02mmol) 및 디페닐메탄이민(diphenylmethanimine) (699mg, 3.86mmol) 의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물((10mL)에 쏟아 부었고 및 유기물은 EtOAc (50mL x 2) 로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.3g, 62%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.27분, m/z 300.2 [M+H]+.
단계 3: 5-사이클로프로필피라진-2-아민(5-cyclopropylpyrazin-2-amine)
MeOH (40mL) 에 있는 N-(5-사이클로프로필피라진-2-일)-1,1-디페닐메탄이민((N-(5-cyclopropylpyrazin-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine)) (1.3g, 4.34mmol) 용액에 수용성 HCl (aq. HCl) (2M, 10mL)을 첨가시켰고, 및 이 혼합물을 30 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 감압 하에서 대부분의 MeOH를 제거시켰으며 및 남은 혼합물은 포화 된 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 로 pH = 8로 조절되었다. 수용성 혼합물은 EtOAc (5mL x 2) 로 추출하였으며 및 합친 유기물은 물 및 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 (silica gel) 에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (100mg, 17%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.45 min, m/z: 136.0 [M+H]+.
중간체 G1 (Intermediate G1): 5-메틸-2-니트로-4H,5H,6H,7H,8H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀(5-methyl-2-nitro-4H,5H,6H,7H,8H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine)
Figure pct00066
단계 1: 메틸 1-(3-브로모프로필)-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트 ((methyl 1-(3-bromopropyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate))
아세톤(acetone) (30mL) 에 있는 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(methyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate) (1.0g, 5.84mmol) 의 용액에 K2CO3 (4.02g, 29.1mmol) 및 1,3-디브로모프로판(1,3-dibromopropane) (2.10 mL, 17.5mmol) 을 첨가시켰으며, 및 이 반응은 그 후 환류 (reflux) 에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물은 그 후 0 °C로 냉각시켰으며, 여과시켰고 및 농축시켰다. 잔류물은 프레쉬 크로마토그래피 (flash chromatography) (EtOAc:n-Hep 0-50%) 로 정제시켜 제목의 화합물 (1.22g, 72%) 을 무색 오일로 얻었다. LCMS (방법 D): 1.90분, m/z 291.8/293.8 [M+H]+.
단계 2:[1-(3-브로모프로필)-3-니트로-1H-피라졸-5-일]메탄올([1-(3-bromopropyl)-3-nitro-1H-pyrazol-5-yl]methanol)
THF (40mL) 에 있는 메틸 1-(3-브로모프로필)-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트 ((methyl 1-(3-bromopropyl)-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate)) (1.22g, 4.17mmol)의 0 °C 용액에 LiBH4 (2.08mL, 4.17mmol)을 부분적으로 (in portions) 첨가시켰다. 반응은 0 °C에서 4시간 동안 교반시켰고, 그 후 포화된 NH4Cl (sat. NH4Cl) (20mL)로 반응을 중단시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰으며 (MgSO4) 및 농축시켜 제목의 화합물 (882mg, 80%) 을 무색 오일로 얻었다. LCMS (방법 D): 1.17분, m/z 263.8/265.8 [M+H]+.
단계 3: 5-(브로모메틸)-1-(3-브로모프로필)-3-니트로-1H-피라졸 ((5-(bromomethyl)-1-(3-bromopropyl)-3-nitro-1H-pyrazole))
CHCl3 (30mL)에 있는 [1-(3-브로모프로필)-3-니트로-1H-피라졸-5-일]메탄올 (([1-(3-bromopropyl)-3-nitro-1H-pyrazol-5-yl]methanol)) (880mg, 3.33mmol)의 현탁액에 PBr3 (468μL, 4.99mmol)를 첨가시켰으며 및 이 반응은 환류 (reflux)에서 2시간 동안 가열시켰다. 일단 냉각시킨 후, 이 혼합물은 포화 NaHCO3 (sat. NaHCO3)로 pH 9로 염기로 만들었다. 이 혼합물을 CHCl3 (3 x 25mL)로 추출하였으며, 및 합친 유기물은 물 (25mL)로 세척시켰고, 건조시켰고 (MgSO4) 및 농축시켜 제목의 화합물 (1.09 g, Quant.)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 1.98분, m/z 327.8 [M+H]+.
단계 4: 5-메틸-2-니트로-4H,5H,6H,7H,8H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 (5-methyl-2-nitro-4H,5H,6H,7H,8H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine)
THF (33.3mL)에 있는 5-(브로모메틸)-1-(3-브로모프로필)-3-니트로-1H-피라졸((5-(bromomethyl)-1-(3-bromopropyl)-3-nitro-1H-pyrazole)) (1.09g, 3.33mmol) 용액에 MeNH2 (THF에 2.0M, 9.95mL, 19.9mmol)를 첨가시켰으며 및 이 반응을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 포화된 NaHCO3 (sat. NaHCO3) (15mL)로 희석시켰다. 수용성 혼합물을 DCM (2 x 20mL)으로 추출하였고, 및 합친 유기물은 물 (15mL) 및 브라인 (10mL)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 프레쉬 크로마토크래피 (flash chromatography) (0-20% MeOH:DCM) 로 정제시켜 제목의 화합물 (468mg, 72%) 을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 D): 0.14분, m/z 197.0 [M+H]+.
단계 5: 5-메틸-4H,5H,6H,7H,8H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-아민-2-아민(5-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-amine)
MeOH (11.7mL)에 있는 5-메틸-2-니트로-4H,5H,6H,7H,8H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀(5-methyl-2-nitro-4H,5H,6H,7H,8H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine) (465mg, 2.36mmol) 및 10% Pd/C (251mg, 236μmol)의 혼합물을 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응은 셀라이트 (Celite) 위에서 여과시켰으며 및 농축시켜 제목의 화합물 (387mg, 99%) 을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 D): rt 0.10분, m/z 167.0 [M+H]+.
화합물 131
Figure pct00067
단계 1: 1-(tert-부틸)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-(tert-butyl)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (5mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 A, 200mg, 0.57mmol), EtSO2Cl (88mg, 0.69mmol) 및 피리딘(pyridine) (90mg, 1.14mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 H2O (5mL) 로 희석시켰으며 및 그 후 DCM (3 x 30mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용 TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(100mg, 40%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.12분; m/z: 443.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 131)
TFA (4mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-(tert-butyl)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (50 mg, 0.11 mmol) 의 용액을 60 ℃ 에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, NH4OH (1mL)로 염기로 만들었으며 및 DCM (3 x 5mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용 TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH:NH4OH, 10:1:0.1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (40mg, 94%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.29분; m/z: 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.83 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13-7.12 (m, 3H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기의 화합물들(표 5)은 3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) 의 합성에서 서술된 방법에 따라 적절한 설포닐 클로라이드 (sulfonyl chloride) 및 중간체 A1 (Intermediate A1)으로부터 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
화합물 81
Figure pct00073
단계 1: 1-(tert-부틸-3-(4-(사이클로부틸메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
CHCl3 (10mL)에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 A3, 300mg, 853μmol), 사이클로부틸메탄설포닐 클로라이드 (cyclobutylmethanesulfonyl chloride) (286mg, 1.7mmol) 및 피리딘(pyridine)(202 mg, 2.56mmol) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (120mg, 29%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.53분; m/z: 484.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-((사이클로부틸메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-((cyclobutylmethyl)sulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 81)
DCM (4mL) 및 TFA (4mL) 에 있는 1-(tert-부틸-3-(4-(사이클로부틸메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(4-((cyclobutylmethyl)sulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (60mg, 124μmol)의 혼합물을 30 °C 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 NH4OH로 pH-8로 중화시켰으며, 그 후 DCM (3 x 40mL)으로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (20mg, 37%) 을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.20분; m/z: 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, Me OD-d 4 ): 12.94 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.83-1.73 (m, 4H).
하기의 화합물들은(표 6) 3-(4-((사이클로부틸메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-((cyclobutylmethyl)sulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) 의 합성에서 서술된 방법에 따라 적절한 설포닐 클로라이드 (sulfonyl chloride) 및 중간체 A3 로부터 비슷하게 제조될 수 있다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
화합물 60
Figure pct00087
단계 1: 1-(tert-부틸)- 3{4-[(4-클로로페닐)멘탄설폰아미도]페닐}-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-[(4-chlorophenyl)methanesulfonamido]phenyl}-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4- carboxamide))
피리딘(pyridine) (5mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 A2 (124mg, 296 μmol)의 용액에 0 °C에서 (4-클로로페닐)메탄설포닐 클로라이드((4-chlorophenyl)methanesulfonyl chloride)) (115mg, 510μmol)가 첨가되었으며 및 결과의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (70mg, 39%)을 황색의 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.32 분; m/z: 607.1 [M+H]+.
단계 2: 3(4-(((4-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드3-(4-(((4-chlorophenyl)methyl)sulfonamido)phenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide (화합물 60)
DCM (4mL) 및 TFA (4mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-3{4-[(4-클로로페닐)멘탄설폰아미도]페닐}-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{4-[(4-chlorophenyl)methanesulfonamido]phenyl}-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4- carboxamide)) (70mg, 115 μmol)의용액을 35 °C 에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 그 후 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 이 혼합물을 H2O (10mL)로 희석시켰으며, 및 침전물은 여과하여 모았으며 및 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(18mg, 28%)을 황색 고체로 얻었다.
하기의 화합물들 (표 7) 은 3(4-(((4-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((3-(4-(((4-chlorophenyl)methyl)sulfonamido)phenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))) 의 합성에서 서술된 방법에 따라 적절한 설포닐 클로라이드 시작 재료 (sulfonyl chloride starting material) (SM) 및 중간체 A2 (Intermediate A2) 로부터 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
화합물 119
Figure pct00093
단계 1: 1-(tert-부틸)-5-(메틸아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-(tert-butyl)-5-(methylamino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4- carbonitrile))
5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile) (300mg, 1.05mmol), 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) (315mg, 10.5mmol), NaOMe (228mg, 4.2mmol), 및 MeOH (20mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. NaBH4 (160mg, 4.2mmol) 를 첨가시켰으며 및 이 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, H2O (20mL)로 희석시켰으며 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물(300mg, 76%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 2.45분; m/z: 300.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸)-5-(메틸아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-(methylamino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4- carboxamide))
DMSO (20mL) 및 EtOH (20mL) 에 있는 1-tert-부틸-5-(메틸아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-5-(methylamino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4- carbonitrile)) (270mg, 0.9mmol)의 용액에 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2)(20mL) 및 5% 수용성 NaOH (aq. NaOH) (1mL) 를 첨가시켰다. 이 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반시켰으며, 그 후 80 °C 로 16시간 가열시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 그 후 H2O (20mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과를 통해 모았으며, H2O로 세척시켰으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (250mg, 87%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 1.92분; m/z: 318.0 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4- carboxamide))
1-(tert-부틸)-5-(메틸아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-(methylamino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (185mg, 0.58mmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (5mL), 아연 가루(Zn dust) (190mg, 2.91mmol) 및 MeOH (10mL) 의 혼합물을 60 °C 에서 16시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시켰으며, 감압 하에서 농축시켰으며, 및 그 후 H2O로 희석시켰다. 침전물을 여과로 모았으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (150mg, 90%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.35분; m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 4: 1-(tert-부틸)- 3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-(methylamino)-1H- pyrazole-4-carboxamide)
CHCl3 (5mL)에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 0.35mmol) 및 피리딘(pyridine) (55.0mg, 0.7mmol)의 용액에 EtSO2Cl (53.6mg, 0.42mmol) 를 첨가시켰으며 및 이 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (35mg, 27%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.87 분; m/z: 380.0 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-(에탄설폰아미도)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4- carboxamide)) (화합물 119)
TFA (2mL) 및 DCM (2mL) 에 있는 1-(tert-부틸- 3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))(35mg, 0.09mmol) 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH:NH4OH, 10:1:0.1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (12mg, 40%)을 회색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 3.50분; m/z: 324.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19-3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 64
Figure pct00094
단계 1: 3-브로모-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3-bromo-5-[(pyridazin-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}- 1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1-4-디옥산 (degassed 1-4-dioxane) (150mL) 에 있는 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (2g, 5.24mmol), 피리다진-3-아민(pyridazin-3-amine) (498mg, 5.24mmol), Pd2(dba)3 (479mg, 524μmol), 잔트포스(Xantphos) (599mg, 1.04mmol) 및 Cs2CO3 (5.11g, 15.7mmol) 의 혼합물을 80 °C 에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (380mg, 18%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.15분; m/z: 395.0, 397.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-{4-시아노-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일}페닐)에탄-1-설폰아마이드 ((N-(4-{4-cyano-5-[(pyridazin-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy] methyl}-1H-pyrazol-3-yl}phenyl)ethane-1-sulfonamide))
가스가 제거된 1-4-디옥산 (degassed 1-4-dioxane) (10mL)에 있는 3-브로모-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(pyridazin-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl) ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (300mg, 758μmol), N-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아마이드 ((N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide)) (235mg, 75μmol), Pd(dppf)Cl2 (69.4mg, 75.8μmol), mmol) 및 Na2CO3 (3.79mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 조사( microwave irradiation) 하에서 20분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:0 에서 0:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(230mg, 87%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.31분; m/z: 500.0 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-(에탄설폰아미도페닐)-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4- ethanesulfonamidophenyl)-5-[(pyridazin-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (20mL) 에 있는 N-(4-{4-시아노-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일}페닐)에탄-1-설폰아마이드((N-(4-{4-cyano-5-[(pyridazin-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl) ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl}phenyl)ethane-1-sulfonamide)) (200mg, 400 μmol) 용액에 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (10mg, 23.4μmol) 를 첨가시켰으며 및 이 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 그 후 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (80mg, 38%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.53분; m/z: 518.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-(에탄설폰아미도페닐)-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(pyridazin-3-yl)amino]-1H-pyrazole- 4-carboxamide)) (화합물 64)
3-(4-(에탄설폰아미도페닐)-5-[(피리다진-3-일)아미노]-1-{[2- (트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(pyridazin-3-yl) amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (80mg, 154μmol), 2.0 M HCl (0.5mL) 및 THF (5mL)의 혼합물을 30 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) 로 (DCM:MeOH:NH4OH, 10:1:0.1) 정제시켜 제목의 생산물 (10mg, 25%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.44분; m/z: 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41- 7.37 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 64의 전 합성에 따라, 단계 1에서 서술된 대로 사용된 언급된 중간체들과 함께 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))을 시작으로, 하기의 화합물들(표 8)이 제조되었다:
Figure pct00095
화합물 89
Figure pct00096
단계 1: 1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4- carbonitrile))
가스가 제거된1-4-디옥산 (degassed 1-4-dioxane) (5mL)에 있는 5-아미노-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (2g, 7.00mmol), 2-클로로퀴논(2-chloroquinoline)(1.03g, 6.3mmol), Pd2(dba)3 (641mg, 0.7mmol), 잔트포스(Xantphos) (810mg, 1.40mmol) 및 Cs2CO3 (6.84g, 21.0mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE: EtOAc, 2:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (520mg, 18% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.54분; m/z: 413.0 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4- carboxamide))
EtOH (20mL) 및 DMSO (10mL)에 있는 1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole- 4-carbonitrile)) (520mg, 1.26mmol) 의 혼합물에 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2 ) (10mL) 및 5% 수용성 NaOH (aq. NaOH) (1.5mL)을 첨가시켰으며, 및 이 반응은 80 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 그 후 잔류물은 H2O (150mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 70mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (1g, > 100%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.80분; m/z: 431.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-아미노페닐)- 1-tert-부틸-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4- carboxamide))
MeOH (10mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole- 4-carboxamide)) (500mg, 1.16mmol) 및 10% Pd/C (50mg) 의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 현탁액을 셀라이트 (Celite) 위에서 여과시켰으며 및 여과액은 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (460mg, 99%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.60분; m/z: 401.2 [M+H]+.
단계 4: 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]- 1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (5mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)- 1-tert-부틸-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(quinolin-2-yl)amino]- 1H-pyrazole-4-carboxamide)) (460mg, 1.14mmol), EtSO2Cl (174mg, 1.36mmol) 및 피리딘(pyridine) (270mg, 3.42mmol) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용 TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (120mg, 21%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.12 분; m/z: 493.1 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-에틸설폰아미도)-페닐)-5-(퀴놀린-2-일 아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(quinolin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4- carboxamide)) (화합물 89)
TFA (5mL) 및 DCM (5mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-[(퀴놀린-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (120mg, 0.2436 mmol) 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 1.0 M NH4Cl로 pH 9-10의 염기로 만들었다. 침전물은 PE (3 x 5mL)로 가루로 빻았으며, 여과로 모았고 및 그 후 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (80mg, 75%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.80분; m/z: 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 13.52 (br s, 1H), 12.93 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.66 (m, 8H), 6.17 (br s, 1H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 84
Figure pct00097
단계 1: 1-tert-부틸-5-[(6-메틸피라진-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-5-[(6-methylpyrazin-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H- pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1-4-디옥산 (degassed 1-4-dioxane) (60mL)에 있는 5-아미노-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (641mg, 700μmol), 2-클로로-6-메틸피라진(2-chloro-6-methylpyrazine) (899mg, 7.00mmol)), Pd2(dba)3 (641mg, 700μmol), 잔트포스 (Xantphos) (810mg, 1.40mmol) 및 Cs2CO3 (6.84 g, 21.0mmol) 의 혼합물을 100 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 2:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.22g, 84%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.20분; m/z: 378.2 [M+H]+
단계 2: 1-tert-부틸--5-[(6-메틸피라진-2-일) 아미노]- 3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(6-methylpyrazin-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H- pyrazole- 4-carboxamide))
EtOH (20mL) 및 DMSO (10mL)]에 있는 1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-5-[(퀴놀린-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-5-[(quinolin-2-yl)amino]-1H-pyrazole- 4-carbonitrile)) (520mg, 1.26mmol) 의 혼합물에 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2 (10mL) 및 5% 수용성 NaOH (aq. NaOH) (1.5mL)을 첨가시켰으며, 및 이 반응은 80 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, 그 후 잔류물은 H2O (150mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 70mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (750mg, 72%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.65 분; m/z: 396.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-아미노페닐)- 1-tert-부틸-5-[6-메틸피라진-2-일) 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(6-methylpyrazin-2-yl)amino]-1H- pyrazole-4-carboxamide))
MeOH (10mL) 에 있는 1-tert-부틸--5-[(6-메틸피라진-2-일) 아미노]- 3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-5-[(6-methylpyrazin-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 505μmol) 및 10% Pd/C (20mg)의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시켰으며, 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (210mg, >100%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.02분; m/z: 366.2 [M+H]+.
단계 4: 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-[(6-메틸피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(6-methylpyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (7mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)- 1-tert-부틸-5-[(6-메틸피라진 아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(quinolin-2-yl)amino]- 1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 547μmol), EtSO2Cl (84.3mg, 656μmol) 및 피리딘(pyridine) (86.2mg, 1.09mmol)의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (140mg, 56%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.49분; m/z: 458.2 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-에틸설폰아미도)-페닐)-5-((6-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((6-methylpyrazin-2-yl)amino)-1H- pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 84)
DCM (4mL) 및 TFA (4mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-[(6-메틸피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(6-methylpyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (130mg, 284μmol)의 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 그 후 NH4Cl로 pH= 7-8로 중화시켰다. 침전물은 여과로 모았으며, PE (2 x 5mL)로 가루로 빻았으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (80mg, 70%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.97분;m/z: 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.91 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 84의 전 합성을 따라, 5-아미노-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))과 언급된 시작 재료를 단계 1에서 서술된 대로 사용을 시작으로, 하기의 화합물들 (표 9) 이 제조되었다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
화합물 98
Figure pct00105
단계 1: 1-tert-부틸-5-[(2-클로로피리미딘-4-일) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (1-tert-butyl-5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)- 1H-pyrazole-4-carbonitrile　
가스가 제거된 1,4-디옥산(degassed 1,4-dioxane) (100mL) 에 있는 5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (3g, 10.5mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (2,4-dichloropyrimidine) (1.6g, 11mmol), Pd2(dba)3 (960mg, 1.05mmol), Cs2CO3 (10.27g, 31.5mmol) 및 잔트포스 (Xantphos) (1.2g, 2.1mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며, H2O (20mL) 로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물을 (1.2g, 28%) 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.46 분;m/z: 398.0 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-5-[(2-에톡시피리미딘-4-일) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H- pyrazole-4-carbonitrile))
THF (30mL)에 있는 1-tert-부틸-5-[(2-클로로피리미딘-4-일) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-5-[(2-chloropyrimidin-4-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (700mg, 1.75mmol) 및 NaOEt (595mg, 8.75mmol)의 혼합물을 65 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (735mg, 96%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.38분; m/z: 409.1 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸-5-[(2-에톡시피리미딘-4-일) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide))
DMSO (44.5mL) 및 EtOH (200mL)에 있는 1-tert-부틸-5-[(2-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (635mg, 1.55mmol)의 혼합물에 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2) (44.5mL) 및 수용성 NaOH (aq. NaOH) 용액 (2M, 5방울)을 첨가시켰으며, 및 결과의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상 (organic phase)을 분리시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (675mg, 88%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.61 분; m/z: 426.0 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(2-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino]-1H- pyrazole-4-carboxamide))
MeOH (50mL)에 있는 1-tert-부틸-5-[(2-에톡시피리미딘-4-일) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (625mg, 1.46mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (12mL) 및 아연 가루(Zn dust) (476mg, 7.29mmol) 의 혼합물을 60 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기층 (organic layer)을 분리시켰으며, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (475mg, 82%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.14분; m/z: 396.2 [M+H]+.
단계 5: 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)- 5-[(2-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl) amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (25mL)에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(2-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))(271mg, 0.68mmol), EtSO2Cl (131mg, 1.02mmol) 및 피리딘(pyridine) (107mg, 1.36mmol)의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰으며, 그 후 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기층 (organic layer)을 분리시켰으며, 물로 세척시켰고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(110mg, 19%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.12분; m/z: 488.2 [M+H]+.
단계 6: 5-((2-에톡시피리미딘-4-일)아미노)-3-(4-에탄설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-((2-ethoxypyrimidin-4-yl)amino)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 98)
TFA (2mL)에 있는 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)- 5-[(2-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(2-ethoxy pyrimidin-4-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (110mg, 225μmol) 용액을 60 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (2mL)로 염기로 만들었다. 침전물은 여과시켰고, 및 여과 케이크 (filter cake) 는 Et2O (2 x 2mL) 로 세척시키고 이어서 n-헥산(n-hexane) (2mL)으로 세척시켜 제목의 화합물 (71mg, 73%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.96분; m/z: 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 13.04 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 66
Figure pct00106
단계 1: 5-(프로프-1-엔-2-일)피라진-2-아민((5-(prop-1-en-2-yl)pyrazin-2-amine))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane)(300mL)에 있는 5-브로모피라진-2-아민 (5-bromopyrazin-2-amine) (5g, 28.7mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란((4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane)) (5.78 g, 34.4mmol), K2CO3 (7.93g, 57.4mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.34g, 2.87mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (300mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 100mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 및 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 4:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.9g, 75%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.38분; m/z: 136.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(프로판-2-일)피라진-2-아민((5-(propan-2-yl)pyrazin-2-amine))
5-(프로프-1-엔-2-일)피라진-2-아민 ((5-(prop-1-en-2-yl)pyrazin-2-amine)) (1g, 7.39mmol), Pd(OH)2 (24mg, 167μmol) 및 MeOH (8mL)의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 여과시켰으며, 및 여과액은 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (850mg, 84%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 0.94분; m/z: 138.0 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모 5-{[5-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보니트릴((3-bromo-5-{[5-(propan-2-yl)pyrazin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4-디옥산(degassed 1,4-dioxane)(70mL) 있는 3,5-디브로모 -1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))(2.08g, 5.46mmol), 5-(프로판-2-일)피라진-2-아민((5-(propan-2-yl)pyrazin-2-amine))(750mg, 5.46mmol), Pd2(dba)3 (499mg, 546 μmol), 잔트포스(Xantphos) (630mg, 1.09mmol) 및 Cs2CO3 (5.31g, 16.3mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 50mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 및 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 8:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.48 g, 62%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.64분; m/z: 438.1 [M+H]+.
단계 4: N-[4-(4-시아노-5-{[5-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸 -3-일)페닐]에탄-1-설폰아마이드 ((N-[4-(4-cyano-5-{[5-(propan-2-yl)pyrazin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethyl silyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (50mL)에 있는 3-bromo-5-{[5-(propan-2-yl)pyrazin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile (1.38g, 3.15mmol), N[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide (980mg, 3.15mmol), Pd(dppf)Cl2 (257mg, 315μmol) 및 K2CO3 (870mg, 6.30mmol) 의 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 4:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.2 g, 71%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.39분; m/z: 542.2 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-{[5-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드(( 3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-{[5-(propan-2-yl)pyrazin-2-yl]amino}- 1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4- carboxamide))
EtOH (120mL) DMSO (60mL)에 있는 N-[4-(4-시아노-5-{[5-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일)페닐]에탄-1-설폰아마이드((N-[4-(4-cyano-5-{[5-(propan-2-yl)pyrazin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide)) (540mg, 996μmol), 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2) (60mL) 및 5% 수용성 NaOH) (aq. NaOH) (60방울) 의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (90mg, 16%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.99분; m/z: 560.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(4-에탄설폰아미도)페닐)-5-((5-(이소프로필피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((5-isopropylpyrazin-2-yl)amino)-1H- pyrazole-4-carboxamide)) (화합물66)
THF (5 mL)에 있는 3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-{[5-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-{[5-(propan-2-yl)pyrazin-2-yl] amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))(90 mg, 0.16mmol) 및 2.0 M HCl (0.5 mL)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 NH4OH로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 정제시켜 제목의 생산물 (12 mg, 17%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.34분; m/z: 430.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.10 (br s, 1H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 9H).
화합물 121
Figure pct00107
단계 1:4-아이오도-2-메톡시피리딘(4-iodo-2-methoxypyridine)
2-풀루오로-4-아이오도-피리딘 (2-fluoro-4-iodo-pyridine) (1.00 g, 4.48mmol), Cs2CO3 (4.41g, 13.5mmol), DMF (20mL) 및 MeOH (0.5mL) 의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고 건조시켰으며 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켜 제목의 화합물 (868 mg, 82%) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.83 (dd, J = 5.4, 0.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.4, 0.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2: 1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시피리딘-4-일) 아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
1,4-디옥산 (1,4-Dioxane) (22mL) 에 있는 5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (1.05 g, 3.68mmol), 4-아이오도-2-메톡시-피리딘(4-iodo-2-methoxy-pyridine) (804 mg, 3.42mmol), Pd(OAc)2 (83.4mg, 0.368mmol), 잔트포스(Xantphos) (426mg, 0.736mmol) 및 Cs2CO3 (1.81 g, 5.52mmol)의 혼합물을 110 ºC 에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 EtOAc (40mL)로 희석시켰으며, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시켰으며 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 H2O (50mL)로 희석시켰으며 및 수용성 층은 EtOAc (3 Х 50mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획 (organic fractions) 은 건조시켰으며 (MgSO4), 및 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:1에서 0:1) 로 정제시켜 제목의 화합물(1.04 g, 77%)을 오렌지색 거품 (orange foam) 으로 얻었다. LCMS (방법 Method C): 2.31분; m/z: 393.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.33-8.28 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
단계 3: 1-tert-부틸-5-[(2-메톡시피리딘-4-일) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
90% 수용성 EtOH (aq. EtOH) (50mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (500mg, 1.20mmol) 및 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (25.7mg, 59.9mmol)의 혼합물을 120 ºC 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰으며 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 화합물((530mg, 정량적(quant.)) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.98분; m/z: 411.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 8.51 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 4: 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
MeOH (30mL)에 있는 1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시피리딘-4-일) 아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (280mg, 0.68mmol) 및 5% Pd/C (14mg) 의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 3일 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시켰으며 및 농축시켜 제목의 화합물 (257mg, 99%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.36분; m/z: 381.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, MeOD-d 4 ): 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.63 (m, 9H).
단계 5: 1-(tert-부틸)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
DCM (1mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))(50.0mg, 0.13mmol) 및 피리딘 (pyridine) (106μL, 1.31mmol) 의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰으며 및 EtSO2Cl (25μL, 0.26mmol)를 한 방울씩 첨가시켰다. 한 시간 후에 이 반응 혼합물은 H2O (10mL) 로 희석시켰으며 및 DCM:MeOH (9:1, 5 x 2mL) 로 추출하였다. 합친 유기 추출물은 은 건조시켰으며 (MgSO4), 및 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(silica gel column chromatography) (DCM:MeOH, 1:0 to 9:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (28.0mg, 45%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.81분; m/z: 473.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, MeOD-d 4 ): 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.94 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 6: 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 121)
TFA (1mL) 및 DCM (1mL)에 있는 1-(tert-부틸)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((1-(tert-butyl)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((2-methoxypyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (28.0mg, 0.059mmol)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 SCX 카트리지(cartridge) (MeOH, 그 후 in MeOH에 있는 2.0 M NH3로) 로 정제시켜 제목의 화합물 (24.2mg, 98%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.58분; m/z: 417.0 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, MeOD-d 4 ): 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 1에서 해당하는 알코올로 화합물 121의 전 합성에 따라, 하기의 화합물들 (표 10) 이 제조되었다:
Figure pct00108
화합물 118
Figure pct00109
단계1:4-아이오도-2-메톡시-5-메틸피리딘(4-iodo-2-methoxy-5-methylpyridine)
2-풀루오로-4-아이오도-5-메틸피리딘 (2-fluoro-4-iodo-5-methylpyridine) (1.06g,　4.47mmol), Cs2CO3 (4.36g, 13.4mmol), MeOH (542μL, 13.4mmol) 및 DMF (10mL) 의 혼합물을 90 °C 에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (100mL) 로 희석시켰으며 및 Et2O (5 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기 분획은 브라인으로 세척시켰으며, 건조시켰고 (MgSO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:0 에서 9:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (746mg, 67%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 2.44분; m/z: 250.0 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 2: 1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)))
1,4-디옥산 (1,4-Dioxane)(35mL) 에 있는 5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbo nitrile)) (696mg, 2.43mmol), 4-아이오도-2-메톡시-5-메틸피리딘 (4-iodo-2-methoxy-5-methylpyridine) (724mg, 2.91mmol), Pd(OAc)2 (54.5mg, 0.24 mmol), 잔트포스(Xantphos) (281mg, 0.486mmol) 및 Cs2CO3 (1.18g, 3.64mmol) 의 혼합물을 110 °C 에서 21시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 EtOAc (40 mL)로 희석시켰으며, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰으며 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:0에서 2:3) 로 정제시켜 제목의 화합물 (992mg, 83%)을 오렌지색 오일로 얻었다. LCMS (방법 C): 2.31 분; m/z: 407.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 8.43-8.38 (m, 2H), 8.18-8.13 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 3: 1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일) 아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitro phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일) 아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))) (443mg, 1.08mmol), 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (23.1mg, 54.0mmol) 및 90% 수용성 EtOH (aq. EtOH) (50 L) 의 혼합물을 110 ℃에서 16 간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 재결정으로 (EtOH) 정제하여 제목의 화합물(346, 72%) 회-백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.95분; m/z: 425.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 8.30-8.25 (m, 2H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 4: 3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
MeOH (30 mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일) 아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (246mg, 0.553mmol) 및 10% Pd/C (25mg)의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시켰으며 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 화합물 (215mg, 96%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.44분; m/z: 395.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.16 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 5: 1-(tert-부틸)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (115mg, 0.291mmol), EtSO2Cl (55μL, 0.583mmol), 피리딘(pyridine) (235μL, 2.91mmol) 및 DCM (5mL) 의 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 에서 4:1) 로 정제시켜 황색 잔류물(75.7mg)을 얻었다. SCX 카트리지(cartridge) (MeOH, 그 후 MeOH에 있는 2M NH3로) 로 추가의 정제 통해 제목의 화합물 (32.7mg, 22%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.82분; m/z: 487.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 9.84 (br s, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 6: 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl) amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 118)
TFA (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (29.6mg, 0.0569mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 SCX 카트리지(cartridge) (MeOH, 그 후 MeOH에 있는 2M NH3로) 로 정제하여 제목의 화합물 (22.0mg, 90%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 C): 1.66 분; m/z: 431.0 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 12.88 (br, s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.38-7.34 (m 2H), 3.77 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 118의 전 합성에 따라, 단계 2 에서 서술된 대로 5-아미노-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) 을 시작으로 언급된 중간체와 함께, 하기의 화 합물(표 11)이 제조되었다.
Figure pct00110
화합물 102
Figure pct00111
단계 1 : 1-(tert-부틸)-5-((4-시아노페닐) 아미노)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((4-cyanophenyl)amino)-3-(4-nitrophenyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide)))
DMSO (10mL) 에 있는 5-아미노-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(5-amino-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4- carboxamide) (455mg, 1.50mmol), CsF (683mg, 4.50mmol) 및 4-풀루오로벤조나이트릴(4-fluorobenzonitrile) (236mg, 1.95mmol) 의 혼합물을 150 °C 에서 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 H2O (2mL)로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (20mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인 (brine)으로 세척시켰으며, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (304 mg, 23%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 2.40분; m/z: 405.0 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-아마노페닐)-1-(tert-부틸)5-((4-시아노페닐) 아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-5-((4-cyanophenyl) amino)-1H- pyrazole-4-carboxamide)))
MeOH (18mL)에 있는 1-tert-부틸-5-[(4-시아노페닐) 아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-5-[(4-cyanophenyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (304mg, 0.751mmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (6mL) 및 아연 가루 (Zn dust) (245mg, 3.75mmol)의 혼합물을 60 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 물 (100 mL) 및 EtOAc (100mL) 사이에 분획시켰다. 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (255mg, 90%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.82분; m/z: 375.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(tert-부틸)- 5-((4-시아노페닐) 아미노)- 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((4-cyanophenyl)amino)-3-(4-(ethylsulfonamido) phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
CHCl3 (10mL) 에 있는 3-(4-아마노페닐)-1-tert-부틸-5-[(4-시아노페닐)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(4-cyanophenyl) amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)))(150mg, 40mmol) 및 피리딘(pyridine) (126mg, 1.60mmol)의 교반되고 있는 용액에 EtSO2Cl (102mg, 800mmol) 을 첨가시켰다. 이 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰으며 및 그 후 H2O (100mL)로 희석시켰으며 및 EtOAc (100mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (27mg, 14%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.57분; m/z: 467.3 [M+H]+.
단계 4: 5-((4-시아노페닐) 아미노)-3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-((4-cyanophenyl)amino)-3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 102)
TFA (1mL)에 있는 1-tert-부틸- 5-[(4-시아노페닐) 아미노]- 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-tert-butyl-5-[(4-cyanophenyl)amino]-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (27mg, 0.0578mmol)의 용액을 60 °C 에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 이 잔류물을 Et2O (3 x 3mL) 로 가루로 빻았으며(triturated) 그 후 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물을 TFA 염(10mg, 40%)으로서 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.28분; m/z: 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 237
Figure pct00112
단계 1: 5-[(6-브로모피리딘-2-일)아미노]-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-[(6-bromopyridin-2-yl)amino]-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
1,4-디옥산(1,4-dioxane) (60 mL) 에 있는 5- 아미노-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (3.0 g, 10.5mmol), 2,6,-디브로피리딘(2,6-dibromopyridine) (2.48g, 10.5mmol), Pd2(dba)3 (961mg, 1.05mmol), 잔트포스Xantphos (1.21g, 2.10mmol) 및 Cs2CO3 (6.84g, 21.0mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (3.6g, 77%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.37분; m/z: 441.1, 443.1 [M+H]+.
단계 2: 5-((6-브로모피리딘-2-일)아미노)-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-((6-bromopyridin-2-yl)amino)-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
5-[(6-브로모피리딘-2-일)아미노]-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((5-[(6-bromopyridin-2-yl)amino]-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))) (2.0g, 4.5mmol), 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (194mg, 0.45mmol) 및 90% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane)(110mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 40:1) 로 정제시켜 정제하여 제목의 화합물 (630mg, 30%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.92분; m/z: 459.0, 461.0 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 및 6-((1-(tert-부틸)-4-카바모일-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)아미노)피콜린아마이드(((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide and 6-((1-(tert-butyl)-4-carbamoyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)amino)picolinamide)))
NMP (100mL)에 있는 5-[(6-브로모피리딘-2-일)아미노)]-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((5-[(6-bromopyridin-2-yl)amino]-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (10g, 21.7mmol), CuI (4.1g, 21.7mmol) 및 CuCN (3.88g, 43.4mmol)의 혼합물을 150 ℃ 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응을 EtOAc (100 mL)에 쏟아 부었으며 및 물 (100mL x 3) 로 세척시켰다. 유기층은 수집되었고 및 브라인으로 세척시켰으며, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE, 1:4) 로 정제시켜 1-tert-부틸5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (2.2g, 25%)를 황색 고체로 얻었으며 LCMS (방법 A): 3.65분, m/z: 406.1 [M+H]+, 및 6-((1-(tert-부틸)-4-카바모일-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)아미노)피콜린아마이드(((6-((1-(tert-butyl)-4-carbamoyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)amino)picolinamide))) (390mg)를 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.25분, m/z　: 424.1 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (90mg, 0.22mmol), 아연 파우더(Zn powder) (71.9mg, 1.10mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (2mL) 및 MeOH (10mL) 의 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 여과시켰으며 및 여과액은 농축시켰고, 그 후 제조용 TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (50mg, 60%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.80분; m/z: 376.2 [M+H]+.
단계 5: 1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-[4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐]-H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-[4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (50mg, 0.13mmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (31.5mg, 0.17mmol), 피리딘(pyridine) (31.5mg, 0.39mmol) 및 DCM (4mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 제조용 TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (20mg, 29%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.53분; m/z: 522.2 [M+H]+.
단계 6: 5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-[4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐]-H-피라졸-4-카복사아마이드((5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-[4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide))(화합물 237)
DCM (3mL) 및 TFA (2mL)에 있는 1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-[4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐]-H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-[4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide))(20mg, 0.03mmol) 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3)로 pH 7-8의 중성으로 만들었다. 결과의 침전물은 여과로 수집하였으며 및 공기 건조시켜 제목의 화합물 (10mg, 56%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.32분; m/z: 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 12.99 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.60 (q, J = 10.0 Hz, 2H).
화합물 258
Figure pct00113
단계 1: 1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 0.53mmol), F2CHSO2Cl (120mg, 0.79mmol), 피리딘(pyridine) (210mg, 2.66mmol) 및 DCM (10mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 제조용 TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (100mg, 38%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.48분; m/z: 490.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 258)
1-tert-부틸-5-[(6-시아노피리딘-2-일)아미노]-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(6-cyanopyridin-2-yl)amino]-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (50mg, 0.1021mmol) 및 1:1 DCM:TFA (8mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8의 중성으로 만들었다. 결과의 침전물은 여과로 수집하였으며 및 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (20mg, 45%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.18분; m/z: 434.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 13.00 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 12.4 Hz, 1H).
화합물 257
Figure pct00114
단계 1: 6-((3-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-4-카바모일-1H-피라졸-5-일)아미노)피콜린아마이드(((6-((3-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-4-carbamoyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)picolinamide)))
MeOH (10mL) 및 수용성 포화 NH4Cl(aq. sat. NH4Cl) (2mL) 에 있는 6-{[1-tert-부틸-4-카바모일-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일]아미노}피리딘-2-카복사아마이드((6-{[1-tert-butyl-4-carbamoyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}pyridine-2-carboxamide)) (화합물 237로부터, 390mg, 0.9210mmol) 및 아연 가루(Zn dust) (300mg, 4.60mmol)의 혼합물을 45 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물(320mg, 88%)) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.33분, m/z: 394.2 [M+H]+.
단계 2: 6-({1-tert-부틸-4-카바모일-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-5-일]아미노}피리딘-2-카복사아마이드((6-({1-tert-butyl-4-carbamoyl-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}amino)pyridine-2-carboxamide))
6-{[3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-4-카바모일-1H-피라졸-5-일]아미노}피리딘-2-카복사아마이드 ((6-{[3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-4-carbamoyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}pyridine-2-carboxamide)) (150mg, 0.38mmol), F2CHSO2Cl (86.0mg, 0.57mmol), 피리딘(pyridine) (150mg, 1.90mmol) 및 DCM (10mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (75mg, 39%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.12분; m/z: 508.2 [M+H]+.
단계 3: 6-({4-카바모일-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-5-일}아미노)피리딘-2-카복사아마이드 6-({4-carbamoyl-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}amino)pyridine-2-carboxamide (화합물 257)
1:1 DCM:TFA (4mL) 에 있는 6-({1-tert-부틸-4-카바모일-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-5-일}아미노)피리딘-2-카복사아마이드 ((6-({1-tert-butyl-4-carbamoyl-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}amino)pyridine-2-carboxamide)) (50mg, 0.09mmol) 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 포화 Na2CO3(sat. Na2CO3) 로 pH 7-8의 중성으로 만들었다. 결과의 침전물은 여과로 수집하였으며 및 그 후 건조시켜 제목의 화합물(30mg, 68%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.71분; m/z: 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 12.62 (br s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.28 s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H).
화합물 115
Figure pct00115
단계 1: 3-브로모-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3-bromo-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
1,4-디옥산(1,4-dioxane) (20mL) 에 있는 3,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((((3,5-dibromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))) (400mg, 1.04mmol), 5-아미노-2-메톡시피리딘(5-amino-2-methoxypyridine) (153mg, 1.24mmol), Pd(OAc)2 (23.3mg, 0.104mmol), 잔트포스(Xantphos) (120mg, 0.208mmol) 및 Cs2CO3 (508mg, 1.56mmol) 의 혼합물을 110 °C 에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시켰고, 셀라이트 (Celite) 를 통해 여과시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:0 에서 3:2) 로 정제시켜 제목의 화합물 (257mg, 58%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.80분; m/z: 426.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 9.23 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(4-시아노-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄설폰아마이드 (((N-(4-(4-cyano-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)ethanesulfonamide)))
60% 수용성 MeCN (aq. MeCN) (10mL) 에 있는 3-브로모-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (((3-bromo-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))) (200mg, 0.471mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanesulfonamide)) (중간체 C16, 219mg, 0.706mmol), Pd(OAc)2 (5.28mg, 23.5mmol), SPhos (19.3mg, 47.1mmol) 및 K2CO3 (194mg, 1.4mmol) 의 혼합물을 100 °C 에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (PE:EtOAc, 1:0 에서 1:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (191mg, 76%) 을 무색 유리 (colourless glass) 로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.72분; m/z: 529.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.04 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.02 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), -0.061 (s, 9H).
단계 3: 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
80% 수용성 EtOH (aq. EtOH) (10mL) 에 있는 N-(4-(4-시아노-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)에탄설폰아마이드(((N-(4-(4-cyano-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)ethanesulfonamide))) (180mg, 0.340mmol) 및 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (7.30mg, 17.0mmol)의 혼합물을 110 ℃ 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켜 제목의 화합물 (181mg, 97%)을 무색 유리 (colourless glass) 로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.47분; m/z: 547.2 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 9.93 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79-0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
단계 4: 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 115)
TFA (0.5mL) 및 DCM (0.5mL)에 있는 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((6-methoxypyridin-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (30mg, 54.8mmol)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-HPLC (prep-HPLC) 로 정제시켜 제목의 화합물을 흰색의 고체 (6.7mg, 29%) 로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.83분; m/z: 417.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 12.59 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
화합물 127
Figure pct00116
단계 1: 1-tert-부틸-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노]-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)))
1,4-디옥산(1,4-dioxane) (3mL) 에 있는 3-아미노-1-(tert-부틸)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3-amino-1-(tert-butyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (중간체 A, 103mg, 0.360mmol), 4-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘 ((4-bromo-2-(2-methoxyethoxy)pyridine)) (0.1 g, 0.43mmol), Pd(OAc)2 (8.11mg, 0.0400mmol), 잔트포스(Xantphos) (36mg, 0.070mmol) 및 Cs2CO3 (018g, 0.54mmol) 의 혼합물을 80 ºC 에서 N2 하에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 100 ℃로 추가로 1.5 시간 동안 가열시켰으며, 그 후 H2O (50mL)로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 40mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:0 에서 1:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (105 mg, 67%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.37분; m/z: 437.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
DMSO (5mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노]-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (105mg, 0.240mmol), K2CO3 (0.10g, 0.72mmol) 및 30% 수용성 H2O2(aq. H2O2) (2 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 H2O2 충전 (charge)이 첨가되었으며 및 이 혼합물은 2시간 더 추가로 교반되었다. 이 혼합물은 H2O (150mL) 로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 100mL) 로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:0 에서 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(25mg, 23%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.00분; m/z: 455.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
1-(tert-부틸)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (25mg, 0.05mmol) 10% Pd/C (5mg) 및 MeOH (5mL)의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다.이 반응 혼합물은 셀라이트 (celite) 위에서 여과되었으며 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (21mg, 90%) 을 황색 오일로 얻었으며 이는 놓아두었을 때 고체로 되었다. LCMS (방법 A): 1.52분; m/z: 425.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(tert-부틸)-5-(4-에틸설폰아미도)페닐)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
DCM (2 mL)에 있는 5-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (21mg, 0.050mmol), EtSO2Cl (0.01mL, 0.10mmol) 및 피리딘(pyridine) (0.04mL, 0.49mmol) 의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 에서 9:1)) 로 정제시켜 제목의 생산물 (12mg, 47%)을 회백색(off white) 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.82분; m/z: 517.2 [M+H]+
단계 5: 5-(4-에틸설폰아미도)페닐)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl) amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 127)
TFA (1mL) 및 DCM (1mL) 에 있는1-(tert-부틸)-5-(4-에틸설폰아미도)페닐)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (12mg, 0.020mmol)의 용액을 RT에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 SCX카트리지(cartridge) (MeOH, 그 후 MeOH에 있는 2.0M NH3) 로 정제시켜 제목의 화합물(10mg, 93%)을 크림색 고체 (cream solid) 로 얻었다. LCMS (방법A): 1.64 분m/z: 461.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (br s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
화합물 127의 전 합성에 따라, 단계 4에서 서술된 대로 5-(4-아미노페닐)-1-(tert-부틸)-3-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-(4-aminophenyl)-1-(tert-butyl)-3-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) 을 시작으로 하여 해당하는 설포닐 클로라이드과 함께, 하기의 화합물 (표 12)들이 제조되었다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
화합물 116
Figure pct00120
단계 1: 1-(tert-부틸)-3-(4-((2-클로로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(4-((2-chloroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
DMF (10mL)에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-{[2-(2-methoxyethoxy) pyridin-4-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (400mg, 0.9422mmol), 2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2-chloroethane-1-sulfonyl chloride) (306mg, 1.88 mmol) 및 피리딘(pyridine) (297mg, 3.76mmol) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (20mL) 로 희석시켰으며 및 DCM (30mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 여과시켰으며 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 10:1))로 정제시켜 제목의 생산물 및 제거 생산물(elimination product) 인 1-(tert-부틸)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노-3-(4-(비닐설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-3-(4-(vinylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))의 혼합물 (100mg, 19%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.43분; m/z: 551.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸)-3-{4-[2-디메틸아미노)에탄설폰아미도]페닐}-5-{[(2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-[2-(dimethylamino)ethanesulfonamido]phenyl}-5- {[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
THF (5mL)에 있는 1-tert-부틸-3-[4-(2-클로로에탄설폰아미도)페닐]-5-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-[4-(2-chloroethanesulfonamido)phenyl]-5-{[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 0.18mmol)의 용액에 Me2NH (905μL, 1.81mmol를 첨가시켰으며 및 이 혼합물을 40 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 추가의 Me2NH (136μL, 0.27mmol)를 첨가시켰으며 및 이 용액을 60 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 추가의 정제 없이 바로 다음 단계로 사용되었다. LCMS (방법 B): 0.34분; m/z: 560.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-((2-(디클로로아미노)에틸)설폰아미도)페닐)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((3-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((2-(2-methoxy ethoxy) pyridin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
TFA (1.5mL) 및 DCM (1.5mL)에 있는 1-tert-부틸-3-{4-[2-디메틸아미노)에탄설폰아미도]페닐}-5-{[(2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-[2-(dimethylamino)ethanesulfonamido]phenyl} -5-{[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (80mg, 0.036mmol)의 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시켰으며 및 그 후 Et2O (2 x 5mL)로 가루로 빻아 제목의 생산물을 모노 TFA 염 (mono TFA salt) (28mg, 38%) 으로서 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.33분; m/z: 505.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (br s,1H), 4.49 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.95 (s, 6H). 다섯 개 활성 프로톤 (protons) 은 관찰되지 않았다.
화합물 117
Figure pct00121
단계 1: 1-(tert-부틸)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(메틸아미노)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-5-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-3-(4-(methylamino)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
MeOH (5mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-{[2-(2-methoxyethoxy) pyridin-4-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 0.1177mmol), NaOMe (25.4mg, 0.4708mmol) 및 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) (35.1mg, 1.17mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 로 N2 하에서 3시간 가열시켰다. NaBH4 (44.2mg, 1.17mmol) 를 그 후 첨가시켰고 및 결과의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며, H2O (20mL) 로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 20mL) 로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인 (brine)으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 화합물(45mg, 44%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 0.48분; m/z: 439.2 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-5-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-3-[4-(N-메틸에탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-{[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]amino}-3-[4-(N-methylethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (5mL) 에 있는 1-tert-부틸-5-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-3-(4-(메틸아미노)페닐]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-{[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]amino}-3-[4-(methylamino)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (40mg, 0.09121mmol)의 용액에 EtSO2Cl (23.4mg, 0.1824mmol) 및 피리딘(pyridine) (28.8mg, 0.3648mmol)을 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰고 및 H2O (10mL) 및 DCM (20mL) 로 희석시켰다. 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4) 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 화합물(13mg, 27%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 1.13분; m/z: 531.2 [M+H]+.
단계 3: 5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-((2-메톡시에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-((2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl)amino)-3-(4-((2-methoxyethyl)sulfonamido)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 117)
TFA (1.5mL) 및 DCM (1.5mL) 에 있는 1-tert-부틸-5-{[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]아미노}-3-[4-(N-메틸에탄설폰아미도)페닐]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-{[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]amino}-3-[4-(N-methylethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide))(13mg, 0.024mmol)의 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 그 후 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물을 모노 TFA 염 (mono TFA salt) (10mg, 86%)으로서 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 2.37분; m/z: 475.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 86
Figure pct00122
단계 1: 5-브로모-1-(tert-부틸)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-bromo-1-(tert-butyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
MeCN (60 mL) 에 있는 5-아미노 -1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (500mg, 1.75mmol), CuBr2 (448mg, 2.01mmol) 및 이소부틸 나이트라이트(isobutyl nitrite) (215mg, 2.09mmol)의 혼합물을 RT에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 EtOAc (100mL) 및 포화 수용성 NH4Cl) (sat. aq. NH4Cl) (100mL) 로 희석시켰다. 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (310mg, 50%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): 2.13분; m/z: 349.0, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H).
단계 2: 1-tert-부틸-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole- 4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (50mL)에 있는 5-브로모-1-tert-부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-bromo-1-tert-butyl-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (2g, 5.72 mmol), 나프탈렌-2-아민(naphthalen-2-amine) (819mg, 5.72mmol), Pd2(dba)3 (523mg, 0.5720mmol), 잔트포스(Xantphos) (659mg, 1.14mmol) 및 Cs2CO3 (5.57 g, 17.1mmol) 의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 DCM (150mL)으로 희석시켰고, 여과시켰고 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (970mg, 41%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.92분; m/z: 412.1 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole- 4-carboxamide))
EtOH (30 mL) 에 있는 1-tert-부틸-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (970mg, 2.35mmol), 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2)(15mL), 5% 수용성 NaOH (aq. NaOH) (1.5mL) 및 DMSO (15mL) 의 혼합물을 80 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 및 물로 희석시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (1.0 g, 100%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.12분; m/z: 430.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
i-PrOH (15mL)에 있는 1-tert-부틸-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (500mg, 1.16mmol) 및 10% Pd/C (100mg) 의 혼합물을 RT에서 H2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (160mg, 34%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.97분; m/z: 399.9 [M+H]+.
단계 5: 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (7mL) 에 있는 3-(4-아미노페닐)-1-tert-부틸-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-aminophenyl)-1-tert-butyl-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (160mg, 0.401mmol), EtSO2Cl (61.7mg, 0.48mmol) 및 피리딘(pyridine) (76.0mg, 0.961mmol)의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (80mg, 41%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.02분; m/z: 492.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-(나프탈렌-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(naphthalen-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 86)
TFA (3mL) 및 DCM (3mL)에 있는 1-tert-부틸-3-(4-에탄설폰아미도페닐)-5-[(나프탈렌-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-(4-ethanesulfonamidophenyl)-5-[(naphthalen-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (75mg, 0.1525mmol)의 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 및 NH4OH로 pH 9-10의 염기성으로 만들었다. 침전된 고체는 여과로 모았으며, 세척시켰고 (H2O) 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (20mg, 30%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.70 분; m/z: 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 12.73 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 3.2 Hz, 3H).
화합물 100
Figure pct00123
단계 1:3-브로모-5-[(1-메틸-1H-피라졸4-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (30 mL) 에 있는 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (500mg, 1.31 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(1-methyl-1H-pyrazol-4-amine) (127mg, 1.31 mmol), Pd2(dba)3 (119mg, 0.131mmol), 잔트포스(Xantphos) (151mg, 0.262mmol) 및 Cs2CO3 (1.28g, 3.93mmol) 이 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (220mg, 42%)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.05 분; m/z: 396.9, 398.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(4-시아노-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일}페닐)에탄-1-설폰아마이드 ((N-(4-{4-cyano-5-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl}phenyl)ethane-1-sulfonamide))
80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (5mL) 에 있는 3-브로모-5-[(1-메틸-1H-피라졸4-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (210mg, 0.5284 mmol) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아마이드 ((N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide)) (164mg, 0.5284mmol), Pd(dppf)Cl2 (38.6mg, 0.05mmol) 및 Na2CO3 (111mg, 1.05mmol)의 혼합물을 120 °C 에서 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc (5mL) 로 희석시켰고, 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (170mg, 64%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.91분; m/z: 502.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 10.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz , 2H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 3: 3-(4-에틸설폰아미도)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazole -4-carboxamide))) (화합물 100)
농축된 H2SO4 (conc. H2SO4) (1mL) 및 H2O (1mL)에 있는 N-(4-{4-시아노-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일}페닐)에탄-1-설폰아마이드((N-(4-{4-cyano-5-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl}phenyl)ethane-1-sulfonamide)) (20mg, 0.039mmol) 의 혼합물을 60 °C 에서 2일 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 NH4OH로 pH 9-10의 염기성으로 만들었고 및 그 후 DCM (3 x 10 L)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH:NH4OH, 8:1:0.1)로 정제시켜 제목의 생산물 (4mg, 25%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.57분; m/z: 390.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.39 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (br s, 1H), 6.64 (br s,1H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (m, 3H).
화합물 100의 합성을 따라, 단계 1에서 서술된 대로 3,5-디브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))을 시작으로 언급된 중간체와 함께, 하기의 화합물 (표 13)이 제조되었다:
Figure pct00124
화합물 22
Figure pct00125
단계 1: N-(4-(4-시아노-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)에탄설폰아마이드 (((N-(4-(4-cyano-5-((5-methylpyrazin-2-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide)))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산 (degassed 80% aq.1,4-dioxane) (12.5mL) 에 있는 (3-브로모-5-[(5-(메틸피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1- {[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (중간체 B5, 200mg, 488 μmol), N-{2-[4-풀루오로페닐)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄-1-설폰아마이드((N-{2-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}ethane-1-sulfonamide)) (중간체 C1, 212mg, 488μmol), Pd(dppf)Cl2 (39.8mg, 48.8μmol) 및 Na2CO3 (103mg, 976μmol) 의 혼합물을 100 °C에서 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (200mg, 64%) 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.49분; m/z: 638.2 [M+Na]+.
단계 2: 3-(4-에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-5-((5-methylpyrazin-2-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
50% 수용성 EtOH(aq. EtOH) (20mL) 에 있는 N-(4-(4-시아노-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)에탄설폰아마이드(((N-(4-(4-cyano-5-((5-methylpyrazin-2-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide))) (200mg, 313μmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) 의 혼합물을 100° C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (100mg, 48%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.14분; m/z: 656.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
TFA (2mL) 및 DCM (2mL) 에 있는 3-(4-에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-5-((5-methylpyrazin-2-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))(100mg, 152μmol) 의용액을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (40.0mg, 50%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.50분; m/z: 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 13.05 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)，8.11 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 4.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 1.2 Hz, 8Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기의 화합물들(표 14)은 적절한 아릴 아민 (aryl amine) 시작 재료로부터 3-(4-에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-5-((5-methylpyrazin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))의 합성에서 서술된 방법에 따라 비슷하게 제조되었다:
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
화합물 37
Figure pct00131
단계 1: 3-[4-에탄설폰아미도)-3-(2-메틸프로폭시) 페닐]-5-[(피리딘 -2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-ethanesulfonamido-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
80% 수용성 1,4-디옥산 (80% aq.1,4-dioxane) (2.5mL) 에 있는 3-브로모-5-[피리딘-2-일]아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B2, 90mg, 0.2182mmol), N-[2-(2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아마이드 ((N-[2-(2-methylpropoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide)) (중간체 C9, 83.6mg, 0.218mmol), Pd(dppf)Cl2 (16.0mg, 0.022mmol) 및 Na2CO3 (69.3mg, 0.65mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, H2O (50mL)로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 50mL)로 추출시켰다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 18:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (110mg, 86%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.18분; m/z: 589.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피리딘 -2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 37)
TFA (2mL) 및 DCM (2mL)에 있는 3-[4-에탄설폰아미도)-3-(2-메틸프로폭시) 페닐]-5-[(피리딘 -2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-ethanesulfonamido-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4- carboxamide)) (100mg, 0.1698mmol)의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고 및 잔류물은 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 이 혼합물을 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 침전된 고체는 여과시켜 모았다. 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (20mg, 25%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.06분; m/z: 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): 12.84 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.83 (d, J =6.4 Hz, 2H), 3.11 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
하기의 화합물들은 (표 15) 중간체 B1 및 적절한 중간체 C로부터 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))의 합성에서 서술된 방법에 따라 비슷하게 제조되었다:
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
화합물 223
Figure pct00136
단계 1: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시] 페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (250mL)에 있는 1,1-디풀루오로-N-{2-(1S)-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐}메탄설폰아마이드((1,1-difluoro-N-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}methanesulfonamide)) (중간체 C11, 23.5g, 50mmol), (3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드) ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]- 1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B4, 18.2g, 44mmol), Na2CO3 (10.6g, 100mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.5g, 3mmol) 의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (23g, 77%) 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.99분; m/z: 678.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시] 페닐]-5-[(피라진 -2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1- (4-fluorophenyl)ethoxy] phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide (화합물 223)
3-[4-디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시] 페닐]-5-[(피라진 -2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (23g, 33.9mmol), DCM (400mL) 및 TFA (20mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰고 및 유기 상은 물로(3 x 50mL) 세척시켰고 및 건조시켰다 (Na2SO4). 유기층은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 에서 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (5.8 g, 31%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.45분; m/z: 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.40 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
하기의 화합물 (표 16) 은 적절한 중간체 C 및 중간체 B로부터 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시] 페닐]-5-[(피라진 -2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))의 합성에서 서술된 방법에 따라 비슷하게 제조되었다:
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
화합물 279 및 280
Figure pct00142
라세미 화합물 (racemate Compound) 293 (500mg)은 카이랄 HPLC (chiral HPLC)로 유니카이랄 CND-5H 컬럼(UniChiral CND-5H column) ((컬럼 크기 50mm I.D x 250mm L. 이동상 (mobile phase) 60% n-헥산(n-Hexane)/40% 에탄올(Ethanol) /0.1% TFA (v/v/v), 흐름 속도 (flow rate) 90mL/분, 온도 25° C))에서 정제되게 하였다. 적절한 피크에 해당하는 분획은 합쳤으며 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 DCM (50mL) 에 용해시켰으며, 및 이 혼합물은 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3)로 pH 7-8로 중화시켰다. 유기 상 (organic phase)은 물(3 x 50mL)로 세척시켰고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 에서 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 얻었다. 거울상이성질체 잉여 (enantiomeric excess) 는 유니카이랄 CND-5H 컬럼 (UniChiral CND-5H), ((4.6 x 250 mm, 50% n-헥산(n-hexanes)/50% 에탄올(Ethanol). 흐름 속도(Flow rate) 1 mL/분, 주사(injection) 5μL, 온도 30 °C)) 에서 계산 되었다.
피크 1: (S)-3-(4-(디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-1(-(옥사졸-2-일)에톡시)페닐-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((S)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(1-(oxazol-2-yl)ethoxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) ((143mg, 잔류 시간(retention time) 7.49 분, ee > 99%)). LCMS (방법 A): 3.00분; m/z: 521.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 12.41 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.5, 3.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 1.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
피크 2: (R)-3-(4-(디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-1(-(옥사졸-2-일)에톡시)페닐-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((R)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(1-(oxazol-2-yl)ethoxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) ((147mg, 잔류 시간( retention time) 9.06분, ee > 99%)). LCMS (방법 A): 3.00분; m/z: 521.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 12.41 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.5, 3.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 1.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 252
Figure pct00143
단계 1: 4-브로모-2--[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-1-니트로벤젠((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-1-nitrobenzene))
THF (20mL)에 있는 (1S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-올) (((1S)-1-(4-chlorophenyl)ethan-1-ol)) (1.00g, 6.38mmol)의 용액에 NaH (오일에 60%, 763mg, 19.1mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 1시간 후에 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠(4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene) (1.40g, 6.38mmol)이 첨가되었으며, 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, H2O (50mL)로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 30mL)로 추출시켰다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1)) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.78 g, 78%) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: 4-브로모-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]아닐린((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]aniline))
4-브로모-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-1-니트로벤젠((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-1-nitrobenzene)) (1.78g, 4.99mmol), 아연 가루 (Zn powder) (1.62g, 24.9mmol), 포화 NH4Cl(sat. NH4Cl) (3mL) 및 MeOH (12mL)의 혼합물을 60 ℃ 에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시켰으며, 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1)) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.40 g, 86%)) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.48-7.39 (m, 4H), 6.81 (d, J = 2Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2일)아닐린((2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline))
4-브로모-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]아닐린 ((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]aniline)) (1.4g, 4.28mmol), B2pin2 (1.19 g, 4.70mmol), Pd(dppf)Cl2 (174mg, 214μmol), KOAc (840mg, 8.56mmol) 및 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (20mL)의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, 및 잔류물을 H2O (200mL)로 희석시켰고 및 DCM (3 x 150mL)으로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.08 g, 68%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.49-7.38 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 12H).
단계 4: 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시] 페닐}-5-[(피라진 -2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2일)아닐린((2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)) (945mg, 2.52mmol), 3-브로모-5-[((피라진 -2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B4, 987mg, 2.39mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (102mg, 126μmol), Na2CO3 (534mg, 5.04mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (2.5mL) 의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기 (microwave reactor) 에서 조사시켰다 (irradiated). 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 농축시켰고, H2O (20mL)로 희석시켰으며 및 EtOAc (3 x 20mL)로 추출시켰다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (561mg, 38%)) 을 회색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.07분; m/z: 580.2
단계 5: 3-{3-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐}-5 -[(피라진 -2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1:1 DCM:피리딘(pyridine) (4mL)에 있는 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (70mg, 120μmol) 및 F2CHSO2Cl (27.0mg, 180μmol)의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (30mg, 36%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 5.06 분; m/z: 715.9 [M+Na]+.
단계 6: 3-{3-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐}-5 -[(피라진 -2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (화합물 252)
10:1 DCM:TFA (5mL)에 있는 3-{3-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(디풀루오로메탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (40mg, 57.6μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3)로 중성으로 하였으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (10.6mg, 33%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.80분; m/z: 564.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 10.54 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.63 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 12
Figure pct00144
단계 1: 5-브로모-1-(tert-부틸)-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4- carbonitrile))
DMF (50mL) 에 있는 3-풀루오로-4-니트로벤즈알데하이드(3-fluoro-4-nitrobenzaldehyde) (10g, 59.1mmol) 및 t-BuNHNH2.HCl (8.09g, 65.0mmol) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켜 하이드라존 중간체 (hydrazone intermediate) 를 얻었다. LCMS (방법 A): 4.38분; m/z: 240.2 [M+H]+. 이 혼합물에 NBS (11.4g, 64.3mmol)를 0 °C에서 5시간에 걸쳐서 천천히 첨가하였고, 및 이 혼합물은 RT에서 추가로 5시간 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 그 후 0 ºC로 냉각시켰고, 및 EtOH (20mL) 에 있는 말론나아트릴(malonitrile) (8.39 g, 127mmol) 및 NaOEt (14.4g, 212mmol)의 미리-혼합된 용액(pre-mixed solution) 을 첨가시켰다. 0 °C에서 2시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고 및 H2O (20mL) 로 희석시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았고, H2O (2 x 10mL)로 세척시켰으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 화합물 (15g, 60%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.18분; m/z: 304.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸)-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (30mL) 에 있는 5-브로모-1-(tert-부틸)-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (5g, 16.4mmol),2-클로로-6-(트리풀루오로메틸)피리딘((2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine)) (3.55g, 19.6mmol), Pd2(dba)3 (1.50g, 1.64mmol), 잔트포스 (Xantphos) (1.89g, 3.28mmol) 및 Cs2CO3 (15.9g, 49.1mmol)의 혼합물을 110 °C에서 하룻밤 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 포화 수용성 NaHCO3 (sat. aq. NaHCO3 ) (20mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.5 g, 34%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.60분; m/z: 449.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(tert-부틸)-3-[3-(2-메틸프로폭시)-4-니트로페닐]-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-[3-(2-methylpropoxy)-4-nitrophenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
THF (12mL)에 있는 2-메틸프로판-1-올(2-methylpropan-1-ol) (131mg, 1.78mmol), 1-(tert-부틸)-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (800mg, 1.78mmol) 및 NaH (876mg, 7.12mmol)를 0 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 포화 수용성 NaHCO3 (sat. aq. NaHCO3 ) (20mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (740mg, 82%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.55분; m/z: 503.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(tert-부틸)-3-[3-(2-메틸프로폭시)-4-니트로페닐]-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-[3-(2-methylpropoxy)-4-nitrophenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (22mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-3-[3-(2-메틸프로폭시)-4-니트로페닐]-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-[3-(2-methylpropoxy)-4-nitrophenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (680mg, 1.35mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (106mg, 270μmol) 의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 포화 수용성 NaHCO3(sat. aq. NaHCO3 ) (20mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (610mg, 87%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.67분; m/z: 521.2 [M+H]+.
단계 5: 3-[4-아미노-3-(2-메틸프로폭시)페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-amino-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1-tert-butyl-5-{[6- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
MeOH (12mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-3-[3-(2-메틸프로폭시)-4-니트로페닐]-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-[3-(2-methylpropoxy)-4-nitrophenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (460mg, 883μmol), sat. NH4Cl (3mL) 및 아연 가루 (Zn dust) (288mg, 4.41mmol) 의 혼합물을 60 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰고, 포화 수용성 NaHCO3 (sat. aq. NaHCO3) (10mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (270mg, 61%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.08분; m/z: 491.2 [M+H]+.
단계 6: 1-tert-부틸-3-[4-에탄설폰아미도-3-(2-메틸프로폭시)페닐]- 5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-[4-ethanesulfonamido-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-5- {[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4- carboxamide))
3-[4-아미노-3-(2-메틸프로폭시)페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[4-amino-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (136mg, 277μmol), EtSO2Cl (42.6mg, 332μmol) 및 피리딘(pyridine):CHCl3 (1:1, 6mL) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰고, 포화 수용성 NaHCO3 (sat. aq. NaHCO3 ) (10mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (79mg, 49%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.27분; m/z: 583.2 [M+H]+
단계 7: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-((6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 12)
DCM (4mL) 및 TFA (4mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-[4-에탄설폰아미도-3-(2-메틸프로폭시)페닐]- 5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-[4-ethanesulfonamido-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4- carboxamide)) (100 mg, 171 μmol)의 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰고, NH4OH로 pH 7-8로 중화시켰고, H2O (20mL)로 희석시켰으며 및 DCM (3 x 30mL)으로 추출하였다. 합친 유기물은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4), 및 농축시켜 제목의 생산물 (30mg 33%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.21분; m/z: 527.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.97 (s, 1H) 12.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
하기의 화합물들 (표 17) 은 단계 3에 있는 적절한 아릴/알킬 메탄올(aryl/alkyl methanol)을 사용하여 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))에서 서술된 방법에 따라 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
화합물 5
Figure pct00151
단계 1:1-(tert-부틸)-3-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-나이트로페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-nitrophenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
THF (20mL)에 있는 (4-풀루오로페닐)메탄올((4-fluorophenyl)methanol)) (209mg, 1.66mmol)의 0 °C 용액에, NaH (133mg, 3.33mmol)가 첨가되었다. 10분 후에, 1-(tert-부틸)-3-(3-풀루오로-4-나이트로페닐)-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (500mg, 1.11mmol)이 첨가되었고 및 이 혼합물은 RT에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (500mg, 81%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.87분; m/z: 555.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸)-3-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-나이트로페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-nitrophenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
70% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (7mL)에 있는 1-(tert-부틸)-3-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-나이트로페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-nitrophenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carbonitrile))) (500mg, 0.90mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (100mg) 의 혼합물을 100 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM) 로 정제시켜 제목의 생산물 (400mg, 78%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.66분; m/z: 573.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-아미노-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-1-(tert-부틸)5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-amino-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-1-(tert-butyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 5)
MeOH (10mL) 에 있는 1-(tert-부틸)-3-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-나이트로페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-nitrophenyl)-5-((6- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (500mg, 0.87mmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (2mL) 및 아연 가루 (Zn dust) (285mg, 4.36mmol)의 혼합물을 60 °C 에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰으며 및 H2O로 희석시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았으며 및 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (230mg, 49%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.17분; m/z: 543.2 [M+H]+.
표 18에 보인 화합물은 화합물 46 (단계 6 및 7) 에서 서술된 비슷한 합성 경로로 제조되었다.
Figure pct00152
화합물 46
Figure pct00153
단계 1: 3-(벤질옥시)-4-니트로벤즈알데하이드((3-(benzyloxy)-4-nitrobenzaldehyde)
MeCN (200mL) 에 있는 3-하이드록시-4-니트로벤즈알데하이드 (3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde) (10g, 59.8mmol), 벤질브로마이드(benzyl bromide) (10.2g, 59.8mmol) 및 K2CO3 (16.4g, 119mmol) 의 혼합물을 70 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 H2O (100mL)로 희석시켰고 및 DCM (3 x 100mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (3g, 20%) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 10.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 5.42 (s, 2H).
단계 2: 5-아미노-3-[3-(벤질옥시)-4-니트로페닐]-1- tert-부틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-3-[3-(benzyloxy)-4-nitrophenyl]-1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
DMF (60mL)에 있는 3-(benzyloxy)-4-nitrobenzaldehyde (3g, 11.6mmol) 및 t-BuNHNH2.HCl (1.44g, 11.6mmol)의 용액을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3)로 pH 7-8로 중화시켰고 및 H2O (100mL)로 희석시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았으며 및 감압 하에서 건조시켜 하이드라존 중간체 (hydrazone intermediate) (3.5g, 92%)를 얻었다. LCMS (방법 A): 4.61 분; m/z: 328.1 [M+H]+. 거친 재료는 DMF (60mL) 에 용해 시켰으며 및 NBS (2.06 g, 11.6mmol) 가 RT에서 첨가되었다. 2시간 후에, EtOH (40mL) 에 있는 말로노나이트릴 (malononitrile) (1.04 g, 15.7mmol) 및 NaOEt (1.06g, 15.7mmol)의 미리-섞은 용액이 첨가되었으며 및 이 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며, H2O (70mL)로 희석시켰고 및 DCM (3 x 60mL)로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 4:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.6g, 39%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.49분; m/z: 392.2 [M+H]+.
단계 3: 3-[3-(벤질옥시)-4-니트로페닐]-1- tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-[3-(benzyloxy)-4-nitrophenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (75mL) 에 있는 5-아미노-3-[3-(벤질옥시)-4-니트로페닐]-1- tert-부틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-3-[3-(benzyloxy)-4-nitrophenyl]-1-tert-butyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (1.5 g, 3.83mmol), 2-클로로-6-(트리풀루오로메틸)피리딘((2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine)) (764mg, 4.21mmol), Pd2(dba)3 (350mg, 383μmol), 잔트포스 (Xantphos) (221mg, 383μmol) 및 Cs2CO3 (2.49g, 7.66mmol)의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 100mL)으로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 4:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2g, 98%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.78분; m/z: 537.3 [M+H]+.
단계 4: 3-[3-(벤질옥시)-4-니트로페닐]-1- tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[3-(benzyloxy)-4-nitrophenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
EtOH (200mL) 에 있는 3-[3-(벤질옥시)-4-니트로페닐]-1- tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-[3-(benzyloxy)-4-nitrophenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (1.9g, 3.54mmol), 30% 수용성 H2O2 (aq. H2O2) (100mL) 5% 수용성 NaOH (aq. NaOH) (10mL) 및 DMSO (100mL)의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며, 물 (60mL) 로 희석시켜 침전물을 형성시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (1.8g, 92%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.45분; m/z: 555.2 [M+H]+.
단계 5: 3-[4-아미노-3-(벤질옥시)페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-amino-3-(benzyloxy)phenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
MeOH (8mL) 에 있는 3-[3-(벤질옥시)-4-니트로페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[3-(benzyloxy)-4-nitrophenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (500mg, 901μmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (2mL) 및 아연 가루( Zn dust) (294mg, 4.50mmol) 의 혼합물을 60 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 50mL)으로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (300mg, 63%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.27분; m/z: 525.3 [M+H]+.
단계 6: 3-[3-(벤질옥시)-4-에탄설폰아미도페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[3-(benzyloxy)-4-ethanesulfonamidophenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
피리딘(pyridine) (5mL)에 있는 3-[4-아미노-3-(벤질옥시)페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[4-amino-3-(benzyloxy)phenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200 mg, 0.38mmol) 및 EtSO2Cl (73.4 mg, 0.57mmol)의 혼합물을 35 °C 에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (140mg, 60%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.28 분; m/z: 617.2 [M+H]+.
단계 7: 3-(3-(벤질옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(3-(benzyloxy)-4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-((6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물 46)
TFA (2mL) 및 DCM (2mL) 에 있는 3-[3-(벤질옥시)-4-에탄설폰아미도페닐]-1-tert-부틸-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[3-(benzyloxy)-4-ethanesulfonamidophenyl]-1-tert-butyl-5-{[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (120mg, 194μmol)의 용액을 30 °C에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3)로 pH 7-8로 중화시켰고 및 H2O (10mL)로 희석시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았으며 및 감압 하에서 건조시켜 제목의 생산물 (50mg, 46%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.13분; m/z: 561.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.01 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.15 (m, 10H), 6.21 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 229
Figure pct00154
단계 1: N-(4-(4-시아노-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-3-일)-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-1,1-디풀루오로메탄설폰아마이드 ((N-[4-(4-cyano-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1,1-difluoromethanesulfonamide))
1,1-디풀루오로-N-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐}메탄설폰아마이드 ((1,1-difluoro-N-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}methanesulfonamide)) (중간체 C11, 200mg, 424 μmol), 3-브로모-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (196mg, 424μmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (34.6mg, 42.4μmol), Na2CO3 (89.8mg, 848μmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (15mL)의 혼합물을 100 ℃ 에서 N2 하에서 교반시켰다. 1시간 후에 반응 혼합물을 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인), 건조시켰고 (Na2SO4), 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (190mg, 61%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.35분; m/z: 725.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (4mL) 에 있는 N-[4-(4-시아노-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일)-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-1,1-디풀루오로메탄설폰아마이드 ((N-[4-(4-cyano-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1,1-difluoromethanesulfonamide)) (160mg, 220μmol) 및 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (16mg, 37.4μmol)의 용액을 100 ℃ 에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 20mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인), 건조시켰고 (Na2SO4), 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (70.0mg, 43%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method D): 6.41 min; m/z: 745.0 [M+H]+.
단계 3: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 229)
DCM:TFA (4:1, 2.5 mL) 에 있는 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐-5-{[6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (45mg, 60.4μmol)의 용액을 RT에서 5분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 EtOAc (3 x 20mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 60:1) 로 순차적으로 4번 정제시켜 제목의 화합물 (19.2mg, 52%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.03분; m/z: 615.1 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): 13.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 5H), 7.02 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.12 (br s 1H), 5.65 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 45
Figure pct00155
단계 1: 3-[4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
가스가 제거된 70% 수용성 1,4-디옥산(degassed 70% aq. 1,4-dioxane) (6.5 mL) 에 있는 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드)((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B4, 100mg, 0.2419mmol), N-(2-이소부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란- 2-일)페닐)에탄설폰아마이드((N-(2-isobutoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanesulfonamide)) (중간체 C9, 120mg, 0.3130mmol), Pd(dppf)Cl2 (17.7mg, 24.1μmol) 및 Na2CO3 (76.9mg, 0.7257mmol) 에 있는 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation) 하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 18:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (90mg, 63%) 을 황색의 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.16분; m/z: 590.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H- pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 45)
DCM (3mL) 및 TFA (3mL)에 있는 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (90mg, 0.1525mmol) 의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰고, 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3)로 pH 7-8로 중화시켰고 및 H2O (30mL) 로 희석시켰다. 침전된 고체는 여과로 모았으며 및 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (25mg, 36%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.45분; m/z: 460.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): 8.27 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-isobutoxyphenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) 의 합성에서 서술된 방법에 따라, 하기의 화합물들 (표 19) 이 단계 1에서 적절한 중간체 C를 사용하여 비슷하게 제조되었다:
Figure pct00156
Figure pct00157
화합물 1
Figure pct00158
단계 1: 4-브로모-2-[(3,4,-디풀루오로페닐)메톡시]-1-니트로벤젠((4-bromo-2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-1-nitrobenzene))
THF (15mL) 에 있는 3,4-(디풀루오로페닐)메탄올((3,4-difluorophenyl)methanol)) (981mg, 6.81mmol)의 0 ℃ 용액에 NaH (489g, 20.4mol)를 첨가시켰다. 10분 후에, 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠 ((4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene)) (1.5g, 6.81mmol)를 첨가시켰으며, 및 결과의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.8 g, 77%) 을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 4-브로모-2-[(3,4,-디풀루오로페닐)메톡시]아닐린((4-bromo-2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]aniline))
MeOH (10mL)에 있는 4-브로모-2-[(3,4,-디풀루오로페닐)메톡시]-1-니트로벤젠 ((4-bromo-2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-1-nitrobenzene)) (1g, 2.90mmol), 포화 수용성 NH4Cl(sat. aq. NH4Cl) (5mL) 및 아연 가루(Zn dust) (941mg, 14.4mmol) 의 혼합물을 60 °C 에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 150mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (810 mg, 89%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.18분; m/z: 314.0, 316.0 [M+H]+
단계 3: N-{4-브로모-2-[(3,4,-디풀루오로페닐)메톡시]페닐}에탄-1-설폰아마이드((N-{4-bromo-2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]phenyl}ethane-1-sulfonamide))
CHCl3 (8mL) 에 있는 4-브로모-2-[(3,4,-디풀루오로페닐)메톡시]아닐린 ((4-bromo-2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]aniline)) (800mg, 2.54mmol), EtSO2Cl (489mg, 3.81mmol) 및 피리딘(pyridine) (8mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 150mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (720mg, 70%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.26분; m/z: 427.9, 429.9 [M+H]+.
단계 4: N-{2-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2일)페닐}에탄-1-설폰아마이드 ((N-{2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}ethane-1-sulfonamide))
1,4-디옥산(1,4-dioxane) (20mL) 에 있는 N-{4-브로모-2-[(3,4,-디풀루오로페닐)메톡시]페닐}에탄-1-설폰아마이드((N-{4-bromo-2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]phenyl}ethane-1-sulfonamide)) (600mg, 1.47mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.07g, 1.47mmol), KOAc (432mg, 4.41mmol) 및 B2pin2 (558mg, 2.20mmol)의 혼합물을 110 °C에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 150mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 2:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (480mg, 72%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.46 분m/z: 476.4 [M+H]+.
단계 5: 3-{3-[3,4-디플루오로페닐)메톡시]-4-에탄설폰아미도페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-4-ethanesulfonamidophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
70% 수용성 1,4,-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (15mL) 에 있는 N-{2-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2일)페닐}에탄-1-설폰아마이드((N-{2-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}ethane-1-sulfonamide)) (200 mg, 441μmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))(중간체 B4, 182mg, 441μmol), Pd(dppf)Cl2 (32.2mg, 44.1μmol) 및 Na2CO3 (139mg, 1.32mmol) 의 혼합물을 110 °C 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 150mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (180mg, 62%) 을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.15분; m/z: 660.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(3-((3,4-difluorobenzyl)oxy)-4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 1)
DCM (5mL) 및 TFA (5mL) 에 있는 3-{3-[3,4-디플루오로페닐)메톡시]-4-에탄설폰아미도 페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-4-ethanesulfonamidophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (150mg, 227μmol)의 용액을 25 °C 에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수용성 NaHCO3 (sat. aq. NaHCO3) 로 pH 7-8로 중성으로 만들었고 및 그 후 DCM (3 x 50mL) 으로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (50mg, 41%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.59분; m/z: 530.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 13.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.19 (t, J =7.2 Hz, 3H).
3-(3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-(3-((3,4-difluorobenzyl)oxy)-4-(ethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))의 합성에서 서술된 방법에 따라, 하기의 화합물들 (표 20) 은 단계 1에 있는 적절한 알코올을 사용하여 비슷하게 제조 되었다:
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
화합물 248
Figure pct00167
단계 1: 1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로판-1-올((1-(4-fluorophenyl)cyclopropan-1-ol))
THF (180mL)에 있는 메틸 4-풀루오로벤조에이트(methyl 4-fluorobenzoate (9.0g, 58.3mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4 (29.5g, 104mmol) 의 0℃에의 용액에 EtMgBr (23.1g, 174mmol)가 첨가되었고, 및 이 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물은 포화 NH4Cl(sat. NH4Cl) (100mL)로 반응을 중지시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 150mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (7.5g, 85%) 을 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 4-브로모-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]-1-니트로벤젠((4-bromo-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]-1-nitrobenzene))
THF (90mL)에 있는 1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로판-1-올((1-(4-fluorophenyl)cyclopropan-1-ol)) (4.5g, 29.5mmol) 의 0 ℃ 용액에 NaH (3.20g, 80.4mmol)를 첨가시켰다. 15분 후에, 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠(4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene) (5.89g, 26.8mmol)이 첨가되었고, 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 H2O (50 mL)로 반응을 중지시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 거친 생산물 (10.0g, >100%) 을 갈색 오일로 얻었다.
단계 3: 4-브로모-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]아닐린((4-bromo-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]aniline))
4-브로모-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]-1-니트로벤젠 ((4-bromo-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]-1-nitrobenzene)) (13.0g, 36.9mmol), 아연 가루(Zn powder) (12.0g, 184mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (35mL) 및 MeOH (105mL)의 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 여과시켰고, 및 이 여과액은 농축시켰다. 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 거친 생산물 (10.0g, 42%) 을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (Method D): 5.20 분; m/z: 322.0, 324.0 [M+H]+.
단계 4: N-{4-브로모-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐}에탄-1-설폰아마이드 ((N-{4-bromo-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl}ethane-1-sulfonamide))
CHCl3:피리딘(pyridine) (4:1, 25mL) 에 있는 4-브로모-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]아닐린((4-bromo-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]aniline)) (2.0 g, 6.20mmol) 및 EtSO2Cl (956mg, 7.44mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 30:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.0g, 39%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.05분; m/z: 322.0, 324.0 [M+H]+.
단계 5: N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시] 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐-1-설폰아마이드((N-{2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}ethane-1-sulfonamide))
N-{4-브로모-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐}에탄-1-설폰아마이드((N-{4-bromo-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl}ethane-1-sulfonamide)) (500mg, 1.20mmol), B2pin2 (454mg, 1.79mmol), Pd(dppf)Cl2 (87.7mg, 0.12mmol), KOAc (235mg, 2.40mmol) 및 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) (10mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 농축시켰으며, 및 잔류물은 H2O (50 L) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50 L) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(10.0g, 42%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 5.48분; 462.2 [M+H]+.
단계 6: N-(4-{4-시아노-5-[피라진-2-일]아미노}-1-{[2-트리메틸실릴]에톡시}메틸}-1H-피라졸-3-일)-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐)에탄-1-설폰아마이드((N-(4-{4-cyano-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl}-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl)ethane-1-sulfonamide))　
N-{2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시] 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐-1-설폰아마이드((N-{2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}ethane-1-sulfonamide)) (250mg, 0.54mmol), 3-브로모-5-(피라진-2-일아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (중간체 B3, 214mg, 0.54mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (44.2mg, 0.05mmol), Na2CO3 (114mg, 1.08mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (10mL)의 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 조사 (microwave irradiation)로 2시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며, H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (2 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (50 mg, 14%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 5.48분; 650.2 [M+H]+.
단계 7: 3-{4-에탄설폰아미도-3-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-ethanesulfonamido-3-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1Hpyrazole-4-carboxamide))
N-(4-{4-시아노-5-[피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일}-2-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐)에탄-1-설폰아마이드((N-(4-{4-cyano-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl}-2-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl)ethane-1-sulfonamide)) (50mg, 76.9μmol), 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (20mg, 46.8μmol) 및 65% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (4.5mL) 의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 농축시켰으며, 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (30mg, 59%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (빙법 D): 4.82분; m/z: 668.2 [M+H]+.
단계 8: 3-{4-에탄설폰아미도-3-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-ethanesulfonamido-3-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 248)
DCM:TFA (1:1, 3mL)에 있는 3-{4-에탄설폰아미도-3-[1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-ethanesulfonamido-3-[1-(4-fluorophenyl)cyclopropoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1Hpyrazole-4-carboxamide)) (30mg, 44.9μmol) 의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 농축시켰고 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 MeOH로 세척시켜 제목의 화합물 (10mg, 41%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.87분; m/z: 538.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): 12.93 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기의 화합물들 (표 21) 은 단계 4에 있는 적절한 설포닐 클로라이드(sulfonyl chloride) 및 단계 6 에 있는 적절한 중간체 B를 사용하여 화합물 248의 합성에 따라 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00168
화합물 269
Figure pct00169
단계 1: 3-{4-아미노-3[(4-클로로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (12.5mL) 에 있는 3-브로모-5-(피리딘-2-일아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide (중간체 B2, 500mg, 1.21mmol), 2-[(4-클로로페닐)메톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린((2-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)) (435mg, 1.21mmol), Pd(dppf)Cl2 (98.8mg, 121μmol) 및 Na2CO3 (256mg, 2.42mmol) ((중간체 B2, 500mg, 1.21mmol)의 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 반응기 (microwave reactor) 에서 조사하였다 irradiated). 1시간 후에, 반응 혼합물은 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (680mg, 95%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.43 분; m/z: 595.1 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[(4-클로로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3:피리딘(pyridine) (1:1, 6mL) 에 있는 3-{4-아미노-3[(4-클로로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (300mg, 530μmol)의 용액에 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드-(2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (145g, 795μmol) 가 첨가되었다. 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 20mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 농축시켰다. 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (100mg, 33%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.56분; m/z: 710.5 [M+H]+.
단계 3: 3-{3-[(4(-클로로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 269)
DCM:TFA (1:1, 6mL)에 있는 3-{3-[(4(-클로로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100 mg, 28.1μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 이 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 제조용- TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물(30 mg, 26%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.41 분; m/z: 580.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.56 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 8H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H).
화합물 266
Figure pct00170
단계 1: 사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메탄올 ((cyclobutyl(4-fluorophenyl)methanol))
THF (10mL)에 있는 4-풀루오로벤즈알데하이드(4-fluorobenzaldehyde) (3.10g, 25.0mmol)의 0 ℃ 용액에 c-BuMgBr (21.40g, 161mmol)를 첨가시켰고 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (100mL) 로 반응을 중지시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 150mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고(브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1에서 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (4.30g, 95%) 을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.94-1.61 (m, 5H).
단계 2: 4-브로모-2-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-2-니트로벤젠((4-bromo-2-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-1-nitrobenzene))
THF (100mL) 에 있는 사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메탄올 ((cyclobutyl(4-fluorophenyl)methanol)) (4.30 g, 23.8mmol) 의 0 ℃ 용액에 NaH (2.85 g, 71.4mmol) 를 첨가시켰다. 30분 후에, 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠(4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene) (5.23g, 23.8mmol) 을 첨가시켰고, 및 이 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, 및 그 잔류물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 80mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 생산물(6.50g, 72%) 을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.05-1.74 (m, 6H).
단계 3: 4-브로모-2-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]아닐린((4-bromo-2-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]aniline))
4-브로모-2-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-2-니트로벤젠((4-bromo-2-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-1-nitrobenzene)) (6.50g, 17.0mmol), 아연 가루 (Zn powder) (5.55g, 85.0mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (30mL) 및 MeOH (10mL) 의 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시켰고, 및 이 여과액은 농축시켰으며, H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 50mL)으로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 생산물 (6.00g, 17.1mmol)을 갈색 오일로 얻었다.
단계 4: 2-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보오란-2-일)아닐린((2-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline))
4-브로모-2-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]아닐린 ((4-bromo-2-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]aniline)) (1.0g, 2.85mmol), B2pin2 (723 mg, 2.8mmol), Pd(dppf)Cl2 (260mg, 285μmol), KOAc (559mg, 5.70mmol) 및 1,4,-디옥산(1,4-dioxane) (15mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, 및 잔류물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 (EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (660mg, 58%) 을 흑색 오일로 얻었다. LCMS (Method A): 4.67 min; m/z: 398.2 [M+H]+.
단계 5: 3-{4-아미노-3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
2-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보오란-2-일)아닐린((2-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)) (600mg, 1.51mmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (624mg, 1.51mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (123mg, 151μmol), Na2CO3 (320mg, 3.02mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (100mL) 의 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 (EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 60:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (400mg, 43%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.18분; m/z: 604.3 [M+H]+.
단계 6: 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-{4-아미노-3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (400 mg, 662 μmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride) (181mg, 993μmol) 및 DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 30mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na 2 SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (350mg, 70%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.32분; m/z: 750.3 [M+H]+.
단계 7: 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 266)
DCM:TFA (10:1, 11mL) 에 있는 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 266μmol)의 용액을 RT에서 5분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 제조용- TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (20.0mg, 12%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.85분; m/z: 620.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.01 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H).
화합물 236
Figure pct00171
단계 1: 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(디풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 10mL)에 있는 3-{4-아미노-3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (700mg, 1.15mmol) 및 F2CHSO2Cl (258mg, 1.72mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 H2O (80mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 40mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 55:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (400mg, 48%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.37분; 718.3 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(디풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 236)
DCM:TFA (8:1, 9mL) 에 있는 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(디풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (180mg, 250μmol)의 용액을 RT에서 5분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 포화 Na2CO3(sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 제조용- HPLC (prep-HPLC) 로 정제시켜 제목의 화합물 (20mg, 13%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A):3.74분; m/z: 588.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.92 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H).
하기의 화합물들 (표 22) 은 화합물 23의 합성에서 서술된 방법에 따라 화합물 266 합성의 단계 2를 따라 적절한 벤질 알코올 1-(4-풀루오로페닐)-2메톡시에탄-1-((benzyl alcohol 1-(4-fluorophenyl)-2-methoxyethan-1-ol) 로부터 비슷하게 제조되었다.
Figure pct00172
Figure pct00173
하기의 화합물들은 3-{3-[사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[cyclobutyl(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))의 합성에서 서술된 방법에 따라 적절한 벤질 알코올로부터 단계 1을 따라 비슷하게 제조되었다:
화합물 263
Figure pct00174
3-(3-1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(3-(1-(4-fluorophenyl)propoxy)-4-(2,2,2-trifluoroethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3:TFA (1:1, 5mL) 에 있는 3-{3-[1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1- {[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[1-(4-fluorophenyl)propoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (90mg, 124μmol)의 용액을 RT에서 2분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 잔류물은 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- HPLC (prep-HPLC) 로 정제시켜 제목의 화합물 (22.0 mg, 29%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.67분; m/z: 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 13.06 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 250 및 251
Figure pct00175
라세미체 3-(3-1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(3-(1-(4-fluorophenyl)propoxy)-4-(2,2,2-trifluoroethylsulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) 를 AD-H 컬럼에서 헵탄(heptane):EtOH, 60:40 를 사용하여 0.1% Et2NH을 이동상 (mobile phase)으로 하여 카이랄 HPLC (chiral HPLC) 로 정제되게 하였다.
피크 1: (S)3-(3-1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((S)-3-(3-(1-(4-fluorophenyl)propoxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))). 생산물 잔류 시간(Product retention time) = 2.72 분. LCMS (방법 A): 2.13분; m/z: 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 4.8 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 5H), 5.40 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
피크 2:(R)3-(3-1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((R)-3-(3-(1-(4-fluorophenyl)propoxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))). 생산물 잔류 시간(Product retention time) =7.29분. LCMS (방법 A): 2.13분; m/z: 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.93 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (q, J = 4.8 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 4.46 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 233
Figure pct00176
단계 1: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[1-(4-풀루오로페닐)프로폭시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[1-(4-fluorophenyl)propoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
HCl3:피리딘(pyridine) (2:1, 15mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[1-(4-풀루오로페닐)프로폭시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[1-(4-fluorophenyl)propoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (420mg, 726 μmol) 및 F2CHSO2Cl (141mg, 943μmol)의 용액을 RT에서 5분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1 에서 0:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (190mg, 37%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.10분; m/z: 692.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[1-(4-풀루오로페닐)프로폭시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[1-(4-fluorophenyl)propoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:TFA (1:1, 6mL)에 있는 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[1-(4-풀루오로페닐)프로폭시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[1-(4-fluorophenyl)propoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (190mg, 274μmol)을 RT에서 5분 동안 교반시켰다 이 반응 혼합물은 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-HPLC (prep-HPLC) 로 정제시켜 제목의 화합물 (7.9mg, 5%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.57분; m/z: 562.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.96 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.10 (br s, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 272 및 273
Figure pct00177
라세미체 화합물 233 (232mg) 을 카이랄 HPLC (chiral HPLC) 로 정제되게 하였다. 분리는 유니카이랄 CMD-5H 컬럼(UniChiral CMD-5H column)에서 수행되었다 ((컬럼 크기 21.2mm I.D x 250mm L. 이동 상 (Mobile phase) 100% 에탄올(Ethanol), 흐름 속도 (flow rate) 12mL/분, 온도 25 °C)). 거울이성질체 잉여 (enantiomeric excess) 는 유니카이랄 CMD-5 (UniChiral CMD-5H), 4.6*250mm (100% MeOH, 흐름 속도 1 mL/분, 주사 10μL, 온도25 °C ) 에서 수행되었다.
피크 1: (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(2-(4-풀루오로페닐)-3-메톡시프로필)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((R)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(2-(4-fluorophenyl)-3-methoxypropyl)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (91 mg, 잔류 시간 5.89 분, ee >99%)
피크 2: (S)-3-(4-(디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(2-(4-풀루오로페닐)-3-메톡시프로필)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((S)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(2-(4-fluorophenyl)-3-methoxypropyl)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (114mg, 잔류 시간11.92분, ee >99%).
화합물 299 및300
Figure pct00178
라세미체 화합물 298을 카이랄 SFC 분리 (chiral SFC separation) 로 정제되게 하였다 ((CHIRALPAK IG 4.6*100mm 3μm, CO2:메탄올(Methanol) 55:45, 130바(bars), 흐름 속도(flow rate) 2.5 mL/분).
피크 1: (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2--메톡시에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((R)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(1-(4-fluorophenyl)-2-methoxyethoxy)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide.)))
피크 2: (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2--메톡시에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((((S)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(1-(4-fluorophenyl)-2-methoxyethoxy)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))).
화합물 264
Figure pct00179
단계 1: 3-{4-아미노-3-[(1(S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-브로모-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드) ((3-bromo-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (중간체 B6, 300mg, 0.70mmol), 2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린((2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)) (250mg, 0.70mmol), Pd(dppf)Cl2 (57.3mg, 0.07mmol), Na2CO3 (22 mg, 2.10mmol) 및 80% 수용성 1,4,-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (25mL) 의 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, 및 이 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜제 제목의 생산물 (220mg, 54%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.86분; m/z: 578.3 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[(1(S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (3:1, 20mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(1(S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole4-carboxamide)) (210mg, 0.36mmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드(2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (99mg, 0.54mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (150mg, 57%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.37분; m/z: 724.2 [M+H]+.
단계 3: 3-{3-[(1(S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 264)
DCM:TFA (10:1, 21mL) 에 있는 3-{3-[(1(S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(5-methylpyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (190mg, 0.26mmol)을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 그 후 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3)로 pH 7-8 로 중화시켰다. 이 혼합물은 농축시켰으며, 및 그 잔류물은 MeOH 로 가루로 빻아 제목의 화합물 (40mg, 26%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.95분; m/z: 594.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): 12.91 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 5H), 5.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 265
Figure pct00180
단계 1: 3-{3-[(1(S)-1-(3-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine)(3:1, 4mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(1(S)-1-(3-풀루오로페닐)에톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 0.35mmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (77.6mg, 0.42mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 2:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (130 mg, 51%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.30분; m/z: 710.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[(1(S)-1-(3-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 265)
DCM:TFA (10:1, 13mL) 에 있는 3-{3-[(1(S)-1-(3-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (130mg, 0.18mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3)로 중화시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (54mg, 47%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.52분; m/z: 580.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.98 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.66 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 259
Figure pct00181
단계 1: 3-{3-[(1(S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (3:1, 4mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(1(S)-1-(4--클로로페닐)에톡시]페닐}5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (240mg, 413μmol)) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드(2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (112mg, 619μmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (210mg, 70%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 5.27분; m/z: 747.8 [M+Na]+.
단계 2: 3-{3-[(1(S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 259)
DCM:TFA (10:1, 11mL) 에 있는 3-{3-[(1(S)-1-(4-클로로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (210mg, 289μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 중화시켰으며 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켰고 및 그 후 제조용-HPLC (prep-HPLC)로 정제시켜 제목의 화합물 (9.0mg, 22%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.17분; m/z: 596.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.95 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 239
Figure pct00182
단계 1:3-{3-[(1(S)-1-(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))　
CHCl3 (3mL)에 있는 3-{4-아미노-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide (400mg, 729μmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (145mg, 795μmol) 및 피리딘(pyridine) (209mg, 2.65mmol) 의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, 및 잔류물의 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 20mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (100mg, 24%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method A): 4.13 min; m/z: 694.6 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[ (4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-1H-피라졸-4-카복사아마이드3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide (화합물 239)
DCM:TFA (1:1, 6mL) 에 있는 3-{3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 287μmol) 의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, 그 잔류물은 포화 Na2CO3(sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물을 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (100mg, 62%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.27분; m/z: 565.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.90 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 3H), 7.39-7.16 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.24 (s, 2H).
화합물 256
Figure pct00183
단계 1: 3-{3-[(1(S)-1-(3-클로로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 6mL)에 있는 3-{4-아미노-3-[(1(S)-1-(3-클로로페닐)에톡시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide}) (180mg, 310μmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (84.5mg, 465μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (150mg, 66%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.19분; m/z: 726.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[(1(S)-1-(3-클로로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide (화합물 256)
DCM:TFA (10:1, 16mL)에 있는 3-{3-[(1(S)-1-(3-클로로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide (150mg, 206μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰고, H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL) 으로 추출하였다. 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 화합물 (60mg, 50%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.99분; m/z: 596.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.98 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.15 (br s, 3H), 5.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 225
Figure pct00184
단계 1: 3-{3-[3-클로로-4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-{4-아미노-3-[(3-클로로-4-풀루오로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide}) (320mg, 0.54mmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (149mg, 0.82mmol), 피리딘(pyridine) (131 uL, 1.64mmol) 및 CHCl3 (10mL)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (100mg, 25%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.10분; m/z: 730.2, 732.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[3-클로로-4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 225)
DCM:TFA (1:1, 8mL) 에 있는 3-{3-[3-클로로-4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 136μmol)의 용액을 RT에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, 및 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 Et2O 로 가루로 빻아(triturated) 제목의 화합물 (33.0 mg, 40%) 얻었다. LCMS (방법 A): 3.60분; m/z: 600.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.81 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 4H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.65 (q, J = 10.8 Hz, 2H).
화합물 249
Figure pct00185
단계 1: 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐}에톡시]페닐}-5-{[6-트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-{[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]- 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 ((2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline))(360mg, 1.00mmol), 3-브로모-5-{[6-트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((3-bromo-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (480mg, 1mmol), Pd(dppf)Cl2 (81.6mg, 100 μmol), Na2CO3 (211mg, 2.00mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (5mL)의 혼합물이 100 ℃ 마이크로웨이브 반응기 (microwave reactor) 에서 조사(irradiated) 되었다. 1시간 후에. 이 혼합물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 530mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 80:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (330mg, 56%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.71 분; m/z: 631.3 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐}에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-{[6-트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드
CHCl3:피리딘(pyridine) (1:1, 20mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐}에톡시]페닐}-5-{[6-트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (330mg, 523μmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride) (143mg, 784μmol)의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 혼합물은 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (80mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (2 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰고, 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 70:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (400mg, 98%) 을 얻었다. LCMS (Method A): 3.84 min; m/z: 777.2 [M+H]+.
단계 3: 3-{3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐}에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-{[6-트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 249)
DCM:TFA (5:1, 12mL) 에 있는 3-{3-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐}에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-{[6-트리풀루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (150mg, 193μmol)의 용액을 RT에서 5분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (84mg, 67%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.08분; m/z: 647.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.97 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 311
Figure pct00186
단계 1 : (S)-2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(((S)-2-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline))
1,4-디옥산(1,4-dioxane)(20mL) 에 있는 4-브로모-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]아닐린 ((4-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]aniline)) (3g, 9.67mmol), Pd(dppf)Cl2 (789mg, 967μmol), AcOK (2.84g, 29.0mmol) 및 B2pin2 (2.94g, 11.6mmol)의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제하여 제목의 생산물(1.55g, 45%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (Method A): 4.25 min; m/z: 358.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((S)-3-(4-amino-3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
가스가 제거된 1,4-디옥산(degassed 1,4-dioxane)(80mL) 및 H2O (20mL)에 있는 (S)-2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (((S)-2-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline)) (1.5g, 4.19mmol), Na2CO3 (1.32g, 12.5mmol), Pd(dppf)Cl2 (343 mg, 419μmol) 및 3-브로모-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-bromo-5-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (1.91g, 4.60mmol)을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시켰고 및 유기 상을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제하여 제목의 생산물(1.55g, 45%)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.10 분; m/z: 567.3 [M+H]+.
단계 3: (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((S)-3-(3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM (20mL)에 있는 (S)-3-(4-아미노-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((S)-3-(4-amino-3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (400mg, 705μmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride) (154mg, 846μmol) 및 피리딘(pyridine) (278mg, 3.52mmol) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 7:3 에서 2:8) 로 정제시켜 제목의 생산물 (340mg, 68%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (빙법 B): 5.43 분; m/z: 713.1 [M+H]+.
단계 4: (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((S)-3-(3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 311)
HCOOH (2mL) 에 있는 (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-(2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((S)-3-(3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (300mg, 420μmol)을 RT에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 포화 수용성 NaHCO3 (sat. aq. NaHCO3) 로 pH = 8 의 염기로 만들었으며 및 유기물은 DCM (3 x 20mL)로 추출하였다. 이 합친 유기물은 물로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4), 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 95:5 에서 5:95) 로 정제시켜 제 제목의 생산물 (103.3mg, 42%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.68분; m/z: 583.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.76 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.63 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기의 화합물은, 단계 1 에서 2,2,2-트리풀루오로에탄설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride) 대신 EtSO2Cl 를 사용하여, 비슷하게 제조되었다:
화합물 317
Figure pct00187
(S)-3-(3-(에틸설폰아미도-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((S)-3-(4-(ethylsulfonamido)-3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)phenyl)-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
LCMS (방법 A): 3.50분; [M+H]+529.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.71 (s, 1H), 9.16 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 240
Figure pct00188
단계 1: 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-[피리딘-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
5-아미노-1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile) (5.0 g, 16.4mmol), 2-브로모피리딘 (2-bromopyridine) (2.59g, 16. mmol), Pd2(dba)3 (1.50g, 1.64mmol), 잔트포스(Xantphos) (1.89g, 3.28mmol), Cs2CO3 (15.9g, 49.1mmol) 및 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) (40mL) 의 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (60mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 3mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (760mg, 12%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 3.70 분; m/z: 381.0 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
(5-풀루오로피리딘 -2-일)메탄올((5-fluoropyridin-2-yl)methanol)) (183 mg, 1.44mmol) 및 THF (20mL) 의 0 ℃ 혼합물에 NaH (172mg, 7.19mmol) 가 첨가되었다. 5분 후에, 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-[피리딘-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (550mg, 1.44mmol)이 첨가되었고 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (600 mg, 85%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method D): 3.90 min; m/z: 488.2 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (600mg, 1.23mmol),가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (52.5mg, 123μmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq.1,4-dioxane) (16mL) 의 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (550mg, 72%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 3.90 분; m/z: 506.3 [M+H]+.
단계 4: 3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1-tert-부틸 -5-[(피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (280mg, 553μmol), 아연 가루(Zn powder) (180mg, 2.76mmol), 포화 NH4Cl(sat. NH4Cl) (2mL) 및 MeOH (10mL) 의 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (178mg, 67%) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 5: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 8mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1-tert-부틸-5-[(피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 420μmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드(2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (115mg, 630μmol))의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ((DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (39 mg, 14%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.77분; m/z: 622.1 [M+H]+.
단계 6: 3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 240)
DCM:TFA (1:1 4mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 160μmol) 의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰고 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰고 그 후 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL) 으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 농축시켜 제목의 생산물 (39mg, 14%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.00분; m/z: 566.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.42 (s, 1H).
화합물 241
Figure pct00189
단계 1: 1-tert-부틸-3-{-(4-에탄설폰아미도-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-ethanesulfonamido-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)
DCM: pyridine (1:1 10mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1-tert-부틸 -5-[(피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide (170mg, 357μmol) 및 EtSO2Cl (68.7mg, 535μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (70mg, 34%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method D): 4.05 min; m/z: 568.1 [M+H]+.
단계 2: 3-{-(4-에탄설폰아미도-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-ethanesulfonamido-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide (화합물 241)
DCM:TFA (1:1, 10mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-{-(4-에탄설폰아미도-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-ethanesulfonamido-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))(70mg, 123μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 DCM (2 x 50mL) 으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (17.9mg, 28%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.71 분; m/z: 512.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.83 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.08 (q, J = 22.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
화합물 262
Figure pct00190
단계 1: 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
5-아미노-1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((5-amino-1-(tert-butyl)-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (10.0g, 23.4mmol), 2-브로모피라진(2-bromopyrazine) (3.72g, 23.4mmol), Pd2(dba)3 (1.07g, 1.17mmol), 잔트포스(Xantphos) (1.35g, 2.34mmol), Cs2CO3 (22.8g, 70.2mmol) 및 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 의 혼합물을 100 °C에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (5.10g, 43%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 5.60 min; m/z: 382.0 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
THF (20mL) 에 있는 5-클로로피리딘-2-일)메탄올((5-chloropyridin-2-yl)methanol (383 mg, 2.6mmol) 0 ℃ 용액에 NaH (313mg, 7.86mmol) 가 첨가되었다. 1시간 후에, 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (1.0g, 2.62mmol)이 첨가되었고 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 4:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (720 mg, 54%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method D): 5.79분; m/z: 505.0 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (10mL)에 있는 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (720mg, 1.42mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (72mg, 168μmol)의 용액을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 20mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 생산물 (680mg, 91%) 을 적색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.75분; m/z: 523.0 [M+H]+.
단계 4: 3-(4-아미노-3-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시]]페닐)-1-tert-부틸 -5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-amino-3-((5-chloropyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (680mg, 1.30mmol), 아연 가루(Zn powder) (424mg, 6.50mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (3mL) 및 MeOH (12mL)의 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 농축시켰고 및 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (PE:EtOAc, 3:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (70.0mg, 11%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 3.77 분; m/z: 493.7 [M+H]+.
단계 5: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamid))
3-(4-아미노-3-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)페닐)-1-tert-부틸 -5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-amino-3-((5-chloropyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide )) (70mg, 141μmol), (2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (51.4mg, 282μmol) 및 DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 2mL)의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 혼합물은 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (53.0mg, 59%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.64 분; m/z: 639.0 [M+H]+.
단계 6: 3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐)-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 262)
DCM:TFA (1:1, 2mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (50mg, 78.2μmol)의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 이 잔류물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았으며 및 그 후 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (11.2mg, 24%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.37분; m/z: 583.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.04 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.46 (q, J = 9.6 Hz, 2H).
화합물 242
Figure pct00191
단계 1: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-에탄설폰아미도페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-ethanesulfonamidophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (2:1, 3mL) 에 있는 3-(4-아미노-3-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)페닐)-1-(tert-부틸)-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-amino-3-((5-chloropyridin-2-yl)methoxy)phenyl)-1-(tert-butyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide (42.9mg, 87μmol) 및 EtSO2Cl (14.3mg, 112μmol) 의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (30.0mg, 59%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.18분; m/z: 585.0 [M+H]+.
단계 2: 3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-에탄설폰아미도페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-ethanesulfonamidophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 242)
DCM:TFA (1:1, 2mL) 있는 1-tert-부틸-3-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-에탄설폰아미도페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-4-ethanesulfonamidophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (30mg, 51.2μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았으며 및 그 후 제조용-TLC(prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (6.90mg, 25%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.14분; m/z: 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (br. s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 227
Figure pct00192
단계 1: 1-tert-부틸-3-{4-니트로-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-{4-nitro-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
THF (30mL)에 있는 (피리딘-2-일)메탄올 ((pyridin-2-yl)methanol))(285mg, 2.62mmol) 의 0 ºC 용액에, NaH (314mg, 13.1mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (1.0g, 2.62mmol) 을 첨가시켰고 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 80mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (1.0g, 81%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.53분; m/z: 471.1 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-3-{4-니트로-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-nitro-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{4-니트로-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-nitro-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile (1.5g, 3.18mmol), 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (400mg, 0.93mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (50mL) 의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (1.0 g, 65%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.28 분; m/z: 489.2 [M+H]+.
단계 3: 3-{4-아미노-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-[(피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{4-니트로-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{4-nitro-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (1.3g, 2.66mmol), 아연 가루(Zn powder) (863mg, 13.2mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl)(5mL) 및 MeOH (15mL) 의 혼합물을 60 ℃에서 교반시켰다. 2시간 후에, 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ((DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (480g, 40%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.49분; m/z: 459.2 [M+H]+.
단계 4: 1-tert-부틸-5-[(피라진-2-일)아미노]-3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-3-{3-[(pyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine)(3:1, 8mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1-tert-부틸 -5-[(피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (150mg, 327μmol) 의 용액에 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (89.5mg, 0.49mmol)를 첨가시켰다. RT에서 16시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (40mg, 20%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.26분; m/z: 605.2 [M+H]+.
단계 5: 5-[(피라진-2-일)아미노]-3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((5-[(pyrazin-2-yl)amino]-3-{3-[(pyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 227)
DCM:TFA (1:1, 2mL) 에 있는 1-tert-부틸-5-[(피라진-2-일)아미노]-3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-3-{3-[(pyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (28mg, 46.3 μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 이 잔류물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰고 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물은 MeOH (20mL)에서 슬러리화되었고(slurried), 여과시켰고 및 여과액은 농축시켰고 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (20mg, 78%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.03분; m/z: 549.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): 13.06 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 4.47 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 261
Figure pct00193
단계 1: 1-tert-부틸-3-{4-에탄설폰아미도-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일]아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-ethanesulfonamido-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine)(1:1, 2mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 0.21mmol)의 용액에 EtSO2Cl (33.6 mg, 0.26mmol) 를 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰고 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (30mg, 25%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.97분; m/z: 551.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{4-에탄설폰아미도-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일]아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-ethanesulfonamido-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))(화합물 261)
DCM:TFA (1:1, 2mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-{4-에탄설폰아미도-3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[피라진-2-일]아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{4-ethanesulfonamido-3-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (30mg, 54.4 μmol)의 용액 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 혼합물을 농축시켰고 및 이 잔류물을 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 이 혼합물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (10mg, 37%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.66분; m/z: 495.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): 13.06 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
화합물 267
Figure pct00194
단계 1: 2-[(1S)-1-(5-브로모-2-니트로펜옥시)에틸]피리딘((2-[(1S)-1-(5-bromo-2-nitrophenoxy)ethyl]pyridine))
THF (20mL)에 있는 (1S)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-올)((1S)-1-(pyridin-2-yl)ethan-1-ol))(1.0g, 8.18mmol)의 0 ℃ 혼합물에, NaH (981mg, 40.9mol) 첨가시켰다. 15분 후에, 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠(4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene) (1.8g, 8.18mmol)이 첨가되었으며 및 이 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.25g, 50%) 을 황색 액체로 얻었다. LCMS (방법 D): 5.01분; m/z: 322.8 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-2-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]아닐린((4-bromo-2-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]aniline))
2-[(1S)-1-(5-브로모-2-니트로펜옥시)에틸]피리딘 ((2-[(1S)-1-(5-bromo-2-nitrophenoxy)ethyl]pyridine)) (2.20g, 6.80mmol), 아연 가루(Zn powder) (2.21g, 33.9mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (10mL) 및 MeOH (30mL) 의 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고 및 여과액은 농축시켰고, H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (880mg, 75%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method D): 3.90 min; m/z: 294.9 [M+H]+.
단계 3: 2-[(1S)-1-(피리딘-2일)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린((2-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline))
4-브로모-2-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]아닐린 ((4-bromo-2-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]aniline)) (1.17g, 3.99mmol), B2pin2 (1.21g, 4.78mmol), Pd(dppf)Cl2 (325mg, 399μmol), KOAc (1.16g, 11.9mmol) 및 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (16mL) 의 혼합물을 100 °C에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 혼합물을 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30 L) 로 추출하였다. 이 합친 유기물은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 2:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (600mg, 74%) 을 황색 액체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.50분; m/z: 341.2 [M+H]+.
단계 4: 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-((5-피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
2-[(1S)-1-(피리딘-2일)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 ((2-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)) (680mg, 1.99mmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (822mg, 1.99mmol), Pd(dppf)Cl2 (162mg, 199μmol), Na2CO3 (740mg, 5.97mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (10mL) 의 혼합물을 100 °C에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 농축시켰고, H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (330mg, 30%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.18 min; m/z: 547.3 [M+H]+.
단계 5: 5-[(피라진-2-일)아미노]-3-{3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((5-[(pyrazin-2-yl)amino]-3-{3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:pyridine (1:1, 8mL )에 있는 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (330mg, 603μmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (165mg, 904μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고, H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (180mg, 43%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.79분; m/z: [M+H]+.
단계 6: 5-[(피라진-2-일)아미노]-3-{3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((5-[(pyrazin-2-yl)amino]-3-{3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide}) (화합물 267)
DCM:TFA (4:1, 20mL) 에 있는 5-[(피라진-2-일)아미노]-3-{3-[(S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((5-[(pyrazin-2-yl)amino]-3-{3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (180mg, 259μmol)의 용액을 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH4OH로 pH 7-8로 중화시켰고 및 그 후 DCM (3 x 30mL)으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 화합물 (50 mg 34%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.20분; m/z: 563.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.98 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 230
Figure pct00195
단계 1: 3-{4-에탄설폰아미도-3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-ethanesulfonamido-3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 10mL)에 있는 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 182 μmol) 및 EtSO2Cl (35.0mg, 273μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며, H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ((DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (65mg, 56%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.57 분; m/z: 639.3 [M+H]+.
단계 2: 3-{4-에탄설폰아미도-3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-ethanesulfonamido-3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 230)
DCM:TFA (10:1, 10mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(1S)-1-(피리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4카복사아마이드 ((3-{4-ethanesulfonamido-3-[(1S)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide (100mg, 156μmol)의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3)로 pH = 7-8로 중화하였다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 12:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (50 mg, 63%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.85분; m/z: 509.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.96 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14　(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 231
Figure pct00196
단계 1: (5-풀루오로피리딘-2-일)메탄올((5-fluoropyridin-2-yl)methanol))
THF (200mL)에 있는 5-풀루오로피리딘-2-카복실릭 에시드(5-fluoropyridine-2-carboxylic acid) (5.0g, 35.4mmol) 의 0 ℃ 용액에, BH3.DMS (10.7g, 141mmol) 를 첨가시켰고 및 결과의 용액을 60℃에서 교반시켰다. 3시간 후에, 이 용액을 0 ℃로 냉각시켰고, MeOH (10mL) 로 반응을 중지시켰고 및 그 후 환류(reflux)로 1시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 H2O (200mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 100mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) , 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.6g, 58%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.7, 4.6, 0.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
단계 2: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
THF (15mL)에 있는 (5-풀루오로피리딘-2-일)메탄올((5-fluoropyridin-2-yl)methanol)) (200mg, 1.57mmol) 의 0 ℃ 혼합물에, NaH (37.6 g, 1.57 mol) 가 첨가되었다. 15분 후에, 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-[피라진-2-일)-아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile (598 mg, 1.57 mmol)이 첨가되었으며 및 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 반응을 중지시켰으며 및 그 후 EtOAc (2 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc, 3:1)) 로 정제시켜 제목의 생산물 (300mg, 39%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.31분; m/z: 489.1 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐)-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (800mg, 1.63mmol), 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (696mg, 1.63mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (25mL) 의 혼합물을 100 °C에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (2 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 60:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (630mg, 76%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.06 붑; m/z: 507.3 [M+H]+.
단계 4: 3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))　
1-tert-부틸-3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-니트로페닐)-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (620mg, 1.22mmol), 아연 가루 (Zn powder) (398mg, 6.10mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (1mL) 및 MeOH (10mL) 의 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ((DCM:MeOH, 10:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (200mg, 34%)을 적색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 3.01분; m/z: 477.2 [M+H]+.
단계 5: 3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
DCM:TFA (1:1, 6mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg,　209μmol)의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 DCM (2 x 50mL)으로 추출하였다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(30mg, 34%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.68 min; m/z: 421.2 [M+H]+.
단계 6: 3-{3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐)-5-[피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 231)
3-{4-아미노-3-[(5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (30mg, 71.3μmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (19.3 mg, 106 μmol) 및 DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 10mL) 의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (10 mg, 25%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.23분; m/z: 567.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 13.06 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.45 (q, J = 29.6 Hz, 2H).
화합물 21
Figure pct00197
단계 1: 1-브로모-2-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-니트로벤젠 (1-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-nitrobenzene)
MeCN (100 mL) 에 있는 2-브로모-5-니트로페놀(2-bromo-5-nitrophenol) (10 g, 45.8mmol), 1-(브로모메틸)-4풀루오로벤젠((1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene)) (8.65g, 45.8mmol) 및 K2CO3 (12.6g, 91.6mmol) 의 혼합물을 70 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (100 mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 200mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 화합물 (15.0g, 100%) 을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 4-브로모-3((4-풀루오로벤질)옥시) 아닐린 ((4-bromo-3-((4-fluorobenzyl)oxy)aniline))
MeOH (300mL)에 있는 1-브로모-2-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-니트로벤젠 (((1-bromo-2-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-nitrobenzene))) (15g, 45.9mmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (100mL) 및 아연 가루(Zn dust) (14.9g, 229mmol)의 혼합물을 60 °C 에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고, H2O (250mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 300mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기물은, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (13.0g, 96%) 을 흑색 오일로 얻었다. LCMS (Method A): 4.24 min; m/z: 296.0 [M+H]+.
단계 3: N-(4-브로모-3((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-bromo-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide))
CHCl3 (50mL)에 있는 4-브로모-3-((4-풀루오로벤질)옥시)아닐린 ((4-bromo-3-((4-fluorobenzyl)oxy)aniline)) (13g, 43.8mmol), EtSO2Cl (8.43g, 65.6 mmol) 및 피리딘(pyridine) (50mL)의 혼합물을 RT에서 N2 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (12.5g, 73%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method A): 4.24 min; m/z: 410.0 [M+H]+.
단계 4: N-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(3-((4-fluorobenzyl)oxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanesulfonamide))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (200mL) 에 있는 N-(4-브로모-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페니)에탄설폰아마이드((N-(4-bromo-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide)) (12.5g, 32.1mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.46g, 1.6mmol), KOAc (6.29g, 64.2mmol) 및 B2pin2 (8.96g, 35.2mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 2:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (14.8g, >100%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.51분; m/z: 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.99 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.03 (q, J =14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5: N-(4-(4-시아노-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-(4-cyano-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-3-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)ethanesulfonamide))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산(degassed 80% aq. 1,4-dioxane) (15mL) 에 있는 N-(3-((4-풀루오로페닐)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드((N-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}ethane-1-sulfonamide)) (500g, 1.14mmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2--트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino] -1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (450mg, 1.14mmol), Pd(dppf)Cl2 (104mg, 0.114mmol) 및 Na2CO3 (241mg, 2.28mmol)의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (420mg, 59%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method A): 4.09 min; m/z: 624.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(4-(에틸설폰아미도)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-2-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
60% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (14mL)에 있는 N-(4-(4-시아노-5-(피라진-2-일아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-일}-(3-[(4-풀루오로페닐)메톡시)페닐)에탄-1-설폰아마이드((N-(4-{4-cyano-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazol-3-yl}-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl)ethane-1-sulfonamide)) (420mg, 0.673mmol) 및 가파-파킨스 촉매(Ghaffar-Parkins catalyst) (4mg, 9.30 μmol)의 혼합물을 110 °C 에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (108mg, 25%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.76 분; m/z: 642.2 [M+H]+.
단계 7: 3-(4-(에틸설폰아미도)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-2-((4-fluorobenzyl)oxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 21)
DCM (2mL) 및 TFA (2mL)에 있는 3-{4-에틸설폰아미도-2-[(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-ethanesulfonamido-2-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (108mg, 0.1682mmol)의 용액을 30 °C 에서 1시간 동안 교반시켰으며 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰고, H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기물은, 건조시켰고 (Na2SO4) , 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 에서 9:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (60.6mg, 68%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.19분; m/z: 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.84 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m. 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 254
Figure pct00198
단계 1: 1-브로모-2[(1R)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로벤젠(1-bromo-2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrobenzene)
2-브로모-5-니트로페놀 (2-bromo-5-nitrophenol) (2.40g, 11.0mmol), (1S)-1-(4- 풀루오로페닐)에탄-2-올 ((1S)-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-ol )) (1.54g, 11.0mmol), PPh3 (4.32g, 16.5mmol), DIAD (3.33g, 16.5mmol) 및 THF (20mL)의 혼합물을 70 °C 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 그 후 H2O (60mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 50:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (2.5g, 73%) 을 황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.89 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 2: 2-{2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)- 4-니트로페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 ((2-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
1-브로모-2[(1R)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로벤젠 ((1-bromo-2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrobenzene)) (2.50g, 7.34mmol), B2pin2 (2.14g, 8.44mmol), Pd(dppf)Cl2 (599 mg, 734 μmol), KOAc (2.15 g, 22.0mmol) 및 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (10mL) 의 혼합물을 100 °C 에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 그 후 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (2.20 g, 77%) 을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 3-{2-[(1R)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
2-{2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-니트로페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 ((2-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dictatorialness (1g, 2.58mmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (1.06g, 2.58mmol), Pd(dppf)Cl2 (210mg, 258 μmol), Na2CO3 (820mg, 7.74mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (15mL) 의 혼합물을 100 °C에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)) 로 정제하여 제목의 생산물 (1.20 g, 66%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.15 분; m/z: 594.2 [M+H]+.
단계 4: 3-{4-아미노-2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드
3-{2-[(1R)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide (1.1g, 1.85 mmol), 아연 가루(Zn powder) (604 mg, 9.25 mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl (5mL) 및 MeOH (15 mL) 의 혼합물60 °C에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4), 농축시켰으며 및 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (540mg, 48%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.69 min; m/z: 564.3 [M+H]+.
단계 5: 3-{2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]- 1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-{4-아미노-2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (250 mg, 421 μmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride) (115 mg, 631μmol) 및 DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 12mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 그 후 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (120 mg, 40%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.96분; m/z: 710.3 [M+H]+.
단계 6: 3-{2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 254)
3-{2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]- 1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (120mg, 169μmol) 및 DCM:TFA (10:1, 12mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰고 및 그 후 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL) 으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 생산물 (50mg 51%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.44 분m/z: 580.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.85 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.36 (s，3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
화합 255
Figure pct00199
단계 1: 3-[4-(디풀루오로에탄설폰아미도)-2-[1(R]-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)
DCM:피리딘(pyridine)(1:1, 4mL) 에 있는 3-{2-[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-니트로페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1-{[2트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4- carboxamide)) (280mg, 471μmol) 및 F2CHSO2Cl (106mg, 706μmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며, H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제하여 제목의 생산물(180mg, 56%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method A): 3.89 min; m/z: 678.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(풀루오로에탄설폰아미도)-2-[[(1R)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]- 1H-피라졸-4-카복사아마이드(화합물 255)
3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide
DCM:TFA (10:1, 20mL)에 있는 3-[4-(디풀루오로에탄설폰아미도)-2-[1(R]-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-2-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (180mg, 265μmol) 의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 이 잔류물은 NH4OH로 pH 7-8로 중화시켰고, 그 후 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL)으로 추출하였다. 이 합친 유기물은, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 화합물 (60mg, 41%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.35분; m/z: 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.86 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 7.24-6.98 (m, 4H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 244
Figure pct00200
단계 1: 1-브로모-2[(1S)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로벤젠((1-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrobenzene))
2-브로모-5-니트로페놀 (2-bromo-5-nitrophenol) (3.00 g, 13.7mmol), (1R)-1-(4- 풀루오로페닐)에탄-2-올 ((1R)-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-ol)) (1.92 g, 13.7mmol), DIAD (4.14 g, 20.5mmol), PPh3, (5.37 g, 20.5mmol), 및 THF (20mL) 의 혼합물을 70 °C 에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 농축시켰고 및 그 후 H2O (60mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (3.50g, 75%) 을 황색 액체로 얻었다.
단계 2: 2-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)- 4-니트로페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 ((2-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane))
1-브로모-2[(1R)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로벤젠 ((1-bromo-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrobenzene)) (3.63 g, 10.6mmol), B2pin2 (2.94g, 11.6mmol), Pd(dppf)Cl2 (857mg, 1.05mmol), KOAc (3.12 g, 31.8mmol) 및 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) (100mL) 의 혼합물을 100 °C 에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 그 후 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (2.60 g, 59%)) 을 황색 액체로 얻었다.
단계 3: 3-{2-[(1S)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시]-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{(2-트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
2-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-니트로페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 2-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.25 g, 3.22mmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (1.33 g, 3.22mmol), Pd(dppf)Cl2 (262mg, 0.32mmol), Na2CO3 (1.02 g, 9.66mmol) 및 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (15mL) 의 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 그 후 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)) 로 정제하여 제목의 생산물 (1.20 g, 66%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.11분; m/z: 594.3 [M+H]+.
단계 4: 3-{4-아미노-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-4-amino-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-{2-[(1S)-1-(4-(풀루오로페닐)에톡시)-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (1.25 g, 2.10mmol), 아연 가루(Zn powder) (686mg, 10.5mmol), NH4Cl (5mL) 및 MeOH (15mL) 의 혼합물을 60 °C에서 교반시켰다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na 2 SO4), 농축시켰으며 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.10 g, 93%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.71 분; m/z: 564.1 [M+H]+.
단계 5: 3-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]- 1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-{4-아미노-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (450mg, 0.79mmol), 2,2,2-트리풀루오로에탄설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride)(206mg, 1.13mmol) 및 DCM:피리딘(pyridine) (1:1, 12mL) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰으며 그 후 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (260mg, 46%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (Method A): 3.96 min; m/z: 710.3 [M+H]+.
단계 6: 3-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido) phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 244)
DCM:TFA (10:1, 11mL)에 있는 3-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄-설폰아미도)페닐}-5-[피라진-2-일)아미노]- 1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethane-sulfonamido)phenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 140 μmol) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 NH4OH 로 중화시켰고 및 그 후 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL)으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 화합물 (45mg, 55%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.44분; m/z: 580.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.84 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.24 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.45 (s, 3H).
화합물 243
Figure pct00201
단계 1: 3-[4-디풀루오로메탄설폰아미도]-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-페닐 -5-[피라진-2-일)아미노]-1-{[2-트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
3-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-니트로페닐}-5-[(피라진-2-일)아미노]-1 -{[2-트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-nitrophenyl}-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (530mg, 892 μmol), F2CHSO2Cl (200mg, 1.33mmol) 및 DCM:pyridine(피리딘) (1:1, 8mL)의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 H2O (30mL) 로 희석시켰고 및 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (150mg, 25%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.91 분; m/z: 678.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-디풀루오로메탄설폰아미도]-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-페닐-5-[피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 243)
DCM:TFA (9:1, 10mL) 에 있는 3-[4-디풀루오로메탄설폰아미도]-2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-페닐 -5-[피라진-2-일)아미노]-1-{[2-트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-5-[(pyridin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (90mg, 132μmol) 의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 NH4OH 로 pH 7-8로 중화시켰고 및 그 후 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL) 으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 농축시켜 제목의 생산물 (30mg, 42%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.39분; m/z: 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.86 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.66 (br s, 1H), 5.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
화합물 19
Figure pct00202
단계 1: 4-브로모-2-(4-풀루오로펜옥시)-1-니트로벤젠((4-bromo-2-(4-fluorophenoxy)-1-nitrobenzene))
아세톤(acetone) (100mL) 에 있는 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠((4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene)) (10g, 45.4mmol) 의혼합물을 80 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (12 g, 99%) 을 황색 고체로 얻었다.
단계 2: 4-브로모-2-((4-풀루오로펜옥시)아닐린 ((4-bromo-2-(4-fluorophenoxy)aniline
MeOH (50mL) 에 있는 4-브로모-2-((4-풀루오로펜옥시)-1-니트로벤젠 ((4-bromo-2-(4-fluorophenoxy)-1-nitrobenzene)) (14g, 44.8mmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (50mL) 및 아연 가루(Zn dust) (14.6g, 224mmol)의 혼합물을 60 °C 에서 교반시켰다. 이 혼합물은 여과시켰고, 및 여과액을 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (13g, >100%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.13분; m/z: 282.0 [M+H]+.
단계 3: N-(4-브로모-2-((4-풀루오로펜옥시)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-bromo-2-(4-fluorophenoxy)phenyl)ethanesulfonamide))
CHCl3 (20mL) 에 있는 4-브로모-2-(4-풀루오로펜옥시)아닐린 ((4-bromo-2-(4-fluorophenoxy)aniline)) (13g, 46.0mmol), EtSO2Cl (8.87 g, 69.0mmol) 및 피리딘(pyridine) (10.9g, 138mmol) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (8g, 46%) 을 황색 고체로 얻었다.
단계 4: N-(2-((4-풀루오로펜옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(2-(4-fluorophenoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) ethanesulfonamide))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (10mL) 에 있는 N-(4-브로모-2-((4-풀루오로펜옥시)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(4-bromo-2-(4-fluorophenoxy)phenyl)ethanesulfonamide)) (1g, 2.67mmol), B2pin2 (744mg, 2.93mmol), Pd(dppf)Cl2 (217mg, 267 μmol) 및 KOAc (524mg, 5.34mmol) 의 혼합물을100 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제하여 제목의 생산물 (500mg, 44%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.50 분; m/z: 422.1 [M+H]+
단계 5: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-(4-fluorophenoxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (14mL) 에 있는 3-브로모-5-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡])메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (150mg, 362 μmol), N-(2-((4-풀루오로펜옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(2-(4-fluorophenoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) ethanesulfonamide)) (228mg, 543 μmol), Pd(dppf)Cl2 (29.5mg, 36.2 μmol) 및 Na2CO3 (114mg, 1.08mmol)의 혼합물을100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물을 제조용 TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (500mg, 44%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.95분; m/z: 628.2 [M+H]+
단계 6: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-(4-fluorophenoxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 19)
TFA (3mL) 및 DCM (3mL) 에 있는 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 3-(4-(ethylsulfonamido)-3-(4-fluorophenoxy)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (30mg, 47.7 μmol) 의 용액을 30 °C 에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na2CO3) 용액으로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기물 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 1:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (8.4 mg, 35%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.25분; m/z: 498.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 9.64 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.26 (br s, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 1H), 3.25 (br s, 2H), 1.31 (br s, 3H).
화합물 13
Figure pct00203
단계 1: 5-브로모-N-[(4-풀루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-니트로아닐린((5-bromo-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-methyl-2-nitroaniline))
60% 수용성 EtOAc (aq. EtOAc) (2.5 mL) 에 있는 4-브로모-2-풀루오로-1-니트로벤젠 (4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene) (100mg, 0.4545mmol), [(4-풀루오로페닐)메틸](메틸)아민(([(4-fluorophenyl)methyl](methyl)amine)) (69.5mg, 0.499mmol) 및 K2CO3 (125mg, 0.909mmol) 의 혼합물을 85 °C에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 1.2 M 수용성 HCl (aq. HCl) 로 pH 5-6으로 산성이 되게 하였으며 및 그 후 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (100mg, 65%) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-N-[(4-풀루오로페닐)메틸]-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 ((5-bromo-N1-(4-fluorobenzyl)-N1-methylbenzene-1,2-diamine))
MeOH (20mL) 에 있는 5-브로모-N-[(4-풀루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-니트로아닐린 ((5-bromo-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-methyl-2-nitroaniline)) (4.3 g, 12.6mmol), 포화 수용성 NH4Cl (sat. aq. NH4Cl) (2mL) 및 아연 가루(Zn dust) (4.09g, 63.0mmol) 의 혼합물을 60 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 여과시켰고, 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물은 EtOAc (50mL) 에 용해시켰고, H2O (2 x 20mL) 로 세척시켰으며 및 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층은 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (3.67 g, 94%) 을 흑색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 3: N-(4-브로모-2-{[(4-풀루오로페닐)메틸](메틸)아미노}페닐)에탄-1-설폰아마이드 ((N-(4-bromo-2-{[(4-fluorophenyl)methyl](methyl)amino}phenyl)ethane-1-sulfonamide))
CHCl3 (10mL) 에 있는 5-브로모-N-[(4-풀루오로페닐)메틸]-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 ((5-bromo-N1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N1-methylbenzene-1,2-diamine)) (3.67g, 11.8mmol), EtSO2Cl (2.27 g, 17.7mmol) 및 피리딘(pyridine) (10mL) 의 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 이 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (4g, 85%) 을 흑색 오일로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.35분; m/z: 402.8 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 8.62 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.22 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
단계 4: N-(2-((4-풀루오로벤질)(메틸)아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 ((N-(2-((4-fluorobenzyl)(methyl)amino)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethanesulfonamide))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (10mL) 에 있는 N-(4-브로모-2-{[(4-풀루오로페닐)메틸](메틸)아미노}페닐)에탄-1-술폰아미드((N -(4-bromo-2-{[(4-fluorophenyl)methyl](methyl)amino}phenyl)ethane-1-sulfonamide)) (800mg, 1.99mmol), B2pin2 (756mg, 2.98mmol), Pd(dppf)Cl2 (145mg, 199 μmol) 및 KOAc (585mg, 5.97mmol) 의 혼합물을 100 °C 에서 하룻밤 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 여과시켰고 감압 하에서 농축시켰고 및 이 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (800mg, 89%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.69분; m/z: 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.50 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.13 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.19 (m, 3H).
단계 5: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)(메틸)아미노)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-((4-fluorobenzyl)(methyl)amino)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
가스가 제거된 80% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (12.5mL)에 있는 N-(2-{[4-풀루오로페닐)(메틸)아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드((N -(2-{[(4-fluorophenyl)methyl](methyl)amino}-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethane-1-sulfonamide)) (300mg, 0.67mmol), 3-브로모-5-[(피라진-2-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡])메틸}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (276mg, 669 μmol), Pd(dppf)Cl2 (48.9mg, 66.9 μmol) 및 Na2CO3 (211mg, 2.00mmol) 의 혼합물을100 °C 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 H2O (20mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 30mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 브라인으로 세척시켰고 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (450 mg, >100%) 갈색 액체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.16분; m/z: 655.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)메틸)아미노)페닐)-5-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(4-(ethylsulfonamido)-3-((4-fluorobenzyl)(methyl)amino)phenyl)-5-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)(화합 13)
TFA (3mL) 및 DCM (3mL) 에 있는 3-(4-(에틸설폰아미도)-3-{[(4-풀루오로페닐)메틸](메틸)아미노}페닐)-5-(피라진-2-일)아미노]-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-(4-ethanesulfonamido-3-{[(4-fluorophenyl)methyl](methyl)amino}phenyl)-5-[(pyrazin-2-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (200mg, 305 μmol) 의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수용성 Na2CO3 (sat. aq. Na 2 CO3) 용액으로 pH 7-8로 중화시켰으며 및 그 후 DCM (3 x 50mL)으로 추출하였다. 합친 유기물은 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰으며 및 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (40mg, 25%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.62분; m/z: 525.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.3-3.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H).
화합물 238
Figure pct00204
단계 1: 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-{[5-트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
1,4-디옥산 (1,4-dioxane) (120mL) 에 있는 5-아미노-1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((5-amino-1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (2.20 g, 7.25mmol), 2-클로로-5-(트리풀루오로메틸)피라진((2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrazine)) (1.10 g, 6.02mmol), Pd2(dba)3 (551mg, 602 μmol), 잔트포스(Xantphos) (692mg, 1.20 mmol) 및 Cs2CO3 (5.86 g, 18.0mmol)의 혼합물을 100 °C 에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에, 용매 (solvent) 는 농축시켰고 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (1.70 g, 63%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.32분; m/z: 450.1 [M+H]+.
단계 2: 1-tert-부틸-3-{3-[4-풀루오로페닐)메톡시]-4-니트로페닐}-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
THF (30mL) 에 있는 (4-풀루오로페닐)메탄올((4-fluorophenyl)methanol)) (238mg, 1.89 mmol)의 0 ℃ 혼합물에, NaH (136mg, 5.67 mmol) 가 첨가되었다. 10분 후에, 1-tert-부틸-3-(3-풀루오로-4-니트로페닐)-5-{[5-트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-]-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (850mg, 1.89mmol) 이 첨가되었으며 및 결과의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매는 농축하여 제거시켰고 및 그 잔류물은 EtOAc (100mL) 로 희석시켰다. 유기층은 H2O (3 x 100mL)로 세척시켰으며, 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (300mg, 39%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.52분; m/z: 556.2 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸-3-{3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-니트로페닐}-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (40mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-{3-[4-풀루오로페닐]메톡시]-4-니트로페닐)-5-{[5-트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((1-tert-butyl-3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (1.2g, 2.16mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (92.2mg, 216μmol) 의 혼합물을 100 °C에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (450 mg, 36%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.15분; m/z: 574.1 [M+H]+.
단계 4: 3-{4-아미노-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{3-[4-풀루오로페닐]메톡시]-4-니트로페닐)-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (380 mg, 662 μmol), 아연 가루(Zn powder) (215 mg, 3.30 mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (6mL) 및 MeOH (30mL) 의 혼합물을 60 ºC에서 교반시켰다. 16시간 후에, 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 농축시켰다. 잔류물은 H2O (100mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (200mL) 로 추출하였다. 유기층은 세척시켰고 (브라인으로), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (200mg, 55%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.83 분; m/z: 544.2 [M+H]+.
단계 5: 1-tert-부틸- 3-{3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (20mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100 mg, 183 μmol) 및 피리딘(pyridine) (43.4mg, 549μmol)의 용액에 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (50.0mg, 274μmol) 를 첨가시켰다. 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰으며 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (40mg, 31%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.02 분; 690.1 [M+H]+.
단계 6: 3-{3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 238)
DCM:TFA (1:1, 4mL)에 있는 1-tert-부틸- 3-{3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido)phenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (60mg, 87.0 μmol) 의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (10 mg, 18%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.85분; 634.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.24 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
화합물 246
Figure pct00205
단계 1: 1-tert-부틸-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시] 페닐]- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3 (20mL)에 있는 3-{4-아미노-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시]페닐} -1-tert-부틸 -5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (100mg, 183 μmol) 및 피리딘(pyridine) (43.4 mg, 549 μmol)의 용액에 CF2HSO2Cl (41.2mg, 274μmol) 를 첨가시켰다. 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰으며, 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (30mg, 25%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.97분; 658.1 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시] 페닐]- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide (화합물246)
DCM:TFA (1:1, 4mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(4-풀루오로페닐)메톡시] 페닐]-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (40mg, 60.8 μmol) 의 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (6.0 mg, 16%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.79분; 602.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 13.45 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.61 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.94 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
화합물 234
Figure pct00206
단계 1: 1-tert-부틸-3-{3-[(4-클로로페닐)메톡시]-4-니트로페닐}-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (100mL) 에 있는 1-tert-부틸-3-{3-[4-클로로페닐]메톡시]-4-니트로페닐)-5-{[5-트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카보나이트릴((1-tert-butyl-3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (400mg, 21.9mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (150mg, 351μmol) 의 혼합물을 100 °C에서 교반시켰다. 16시간 후에, 혼합물은 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (50mL) 로 희석시켰고 및 그 후 EtOAc (3 x 50mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 제목의 생산물 (400mg, 100%) 을 얻었다. LCMS (Method A): 4.28 min; m/z: 590.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐}-1-tert-부틸-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{4-amino-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
1-tert-부틸-3-{3-[(4-클로로페닐)메톡시]-4-니트로페닐}-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-tert-butyl-3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-nitrophenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (300mg, 508μmol), Zn powder (165mg, 2.53mmol), 포화 NH4Cl (sat. NH4Cl) (5mL) 및 MeOH (15 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 30:1)로 정제시켜 제목의 생산물 (200 mg, 70%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.99분; m/z: 560.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(tert-부틸)- 3-{3-[(4-클로로벤질)옥시]-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐}- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-chlorobenzyl)oxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
CHCl3:피리딘(pyridine) (1:1, 6mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐}-1-tert-부틸-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (50 mg,　89.2 μmol) 및 2,2,2-트리풀루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (2,2,2-trifluoroethane-1-sulfonyl chloride) (16.2 mg, 89.2 μmol) 의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에 반응 혼합물은 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰으며 및 그 후 EtOAc (2 x 20mL)로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (25 mg, 50%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.14분; m/z: 706.1 [M+H]+.
단계 4: 3-{3-[(4-클로로페닐)메톡시]-4-(2,2,2-트리풀루오로에탄설폰아미도)페닐}- 5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(2,2,2-trifluoroethanesulfonamido) phenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 234)
DCM:TFA (1:1, 10mL) 에 있는 1-(tert-부틸)- 3-(3-((4-클로로벤질)옥시]-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐}- 5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드 (((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-chlorobenzyl)oxy)-4-((2,2,2-trifluoroethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (124 mg, 190 μmol) 의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (10 mg, 20%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.07분; m/z: 650.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.20 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.22 (t, J = 9.2 Hz, 2H).
화합물 235
Figure pct00207
단계 1: 1-(tert-부틸)- 3-(3-((4-클로로벤질)옥시]-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)- 5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((1-(tert-butyl)-3-(3-((4-chlorobenzyl)oxy)-4-((difluoromethyl) sulfonamido)phenyl)-5-((5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)))
CHCl3:피리딘(pyridine) (1:1, 6mL) 에 있는 3-{4-아미노-3-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐}-1-tert-부틸-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일]아미노}-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-{4-amino-3-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl}-1-tert-butyl-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (50mg,　89.2μmol) 및 F2CHSO2Cl (20.0 mg, 133 μmol) 의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 농축시켰고 및 잔류물은 H2O (30mL) 로 희석시켰으며 및 그 후 EtOAc (2 x 20mL)로 추출하였다. 이 합친 유기층은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (20mg, 33%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.05분; m/z: 674.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(3-((4-클로로벤질)옥시]-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)- 5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-(3-((4-chlorobenzyl)oxy)-4-((difluoromethyl)sulfonamido)phenyl)-5-((5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 235)
DCM:TFA (1:1, 10mL)에 있는 1-(tert-부틸)-3-{3-[(4-클로로페닐)메톡시]-4-((디풀루오로메탄설폰아미도)페닐)-5-{[5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((1-tert-butyl-3-{3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-(difluoromethanesulfonamido)phenyl}-5-{[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]amino}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (20.0mg, 29.6μmol)의 용액을 RT에서 교반시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH 7-8로 중화시켰다. 결과의 침전물은 여과로 모았고 및 그 후 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (6.0 mg, 33%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.99분; m/z: 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 13.38 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.23 (s, 2H).
화합물 282
Figure pct00208
단계 1: 3-브로모-5-[(5- tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3-bromo-5-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (30mL) 에 있는 5- tert-부틸-1,2,-옥사졸-3-아민(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-amine) (500 mg, 3.56mmol), 3,5-디브로머-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 3,5-dibromo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile (1.35 g, 3.56 mmol), Pd2(dba)3 (325 mg, 356 μmol), 잔트포스(Xantphos) (411 mg, 712 μmol) 및 Cs2CO3 (3.45 g, 10.6mmol) 의 혼합물을100 °C에서 N2 하에서 14시간 동안 가열시켰다. 이 반응은 셀라이트 패드 (pad of celite) 를 통해 여과시켰고 및 여과액은 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물은 실리카겔 위에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (600 mg, 39%) 을황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 9.99 (s, 1H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 9H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), -0.09 (d, J = 2.3 Hz, 10H).
단계 2: 3-브로모-5-[(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-((5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)amino)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide))
50% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (80mL) 에 있는 3-브로모-5-[(5- tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카보나이트릴 ((3-bromo-5-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carbonitrile))(1274mg, 2.88mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Gaffar-Parkins catalyst) (121mg, 0.288mmol)의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 4:1 에서 1:4) 로 정제시켜 제목의 생산물 (700 mg, 1.52 mmol, 53%) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 8.93 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 0.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.09 (d, J = 1.5 Hz, 9H).
단계 3: 5-[(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S]-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐} -1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((5-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide))
물 (5mL) 및 가스가 제거된 1,4,-디옥산 (degassed 1,4-dioxane) (20mL) 에 있는 3-브로모-5-[(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((3-bromo-5-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (500 mg, 1090 μmol), 1,1-디풀루오로-N-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄설폰아마이드 (((1,1-difluoro-N-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}methanesulfonamide (537 mg, 1140 μmol), Pd(dppf)Cl2 (89 mg, 109 μmol) 및 Na2CO3 (231mg, 2180μmol) 의 혼합물을 100 °C에서 마이크로웨이브 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 4:1 에서 1:4) 로 정제시켜 제목의 생산물 (300mg, 38%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.47분; m/z: 723.4 [M+H]+.
단계 4: (S)- 5-[(5-tert-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노]-3-[4-(디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드(((S)-5-((5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)amino)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 282)
TFA (0.5mL) 및 디클로로메탄(dichloromethane) (20mL) 에 있는 5-[(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-3-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S]-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((5-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-3-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (300 mg, 415 μmole)의 혼합물을 RT에서 N2 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 포화 Na2CO3 (sat. Na2CO3) 로 pH=8로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (5mL) 에 쏟아 부었고 및 유기물은 EtOAc (2 x 10mL)로 추출하였다. 합친 유기 상은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 15:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (58.8mg, 24%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.88분, m/z 593.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.72 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H).
하기의 실시 예들(표 23)은 이전의 실시 예들에서 서술된 공정에 따라 합성되었다. 이 화합물들 및 이들의 호변이성체 (tautomers), 거울이성질체(enantiomers), 입체 이성질체(stereoisomers) 및 염(salts)들은 추가로 본 발명의 바람직한 실시 예들이다.
여기서 서술된 것과 비슷한 방법으로 제조된 추가의 예시적인 화합물들이 하기 표 24에 상세히 서술되었다.
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
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Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
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화합물 222
Figure pct00241
단계 1: 에틸(2Z)-3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-에노에이트((ethyl (2Z)-3-amino-4,4,4-trichloro-2-cyanobut-2-enoate))
EtOH (70mL) 에 있는 에틸-2-시아노아세테이트(ethyl 2-cyanoacetate) (20mL, 196mmol) 및 트리클로로아세토나이트릴(trichloroacetonitrile) (54g, 374mmol) 의 0 ℃에 있는 용액에 Et3N (1.97g, 19.6mmol)　을 첨가시켰고 및 반응 혼합물은 N2하에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (37g, 79%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.04 min; m/z: 257.1, 259.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3,5-디아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3,5-diamino-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)
DMF (10mL) 에 있는 에틸(2Z)-3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-에노에이트 ((ethyl (2Z)-3-amino-4,4,4-trichloro-2-cyanobut-2-enoate)) (1g, 3.88mmol) 및 MeNHNH2 (450mg, 9.76mmol)의 용액을 100 °C에서 3시간 동안 교반시켰고 및 그 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1 그 후 DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (660mg, 92%) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 1.01분; m/z: 185.1 [M+H]+.
단계 3: 5-아미노-3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(5-amino-3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate)
MeCN (3mL) 에 있는 에틸 3,5-디아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 3,5-diamino-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate) (100mg, 0.54mmol), CH2I2 (145mg, 0.542mmol) 및 이소아밀 나이트릴(isoamyl nitrite) (160mg, 0.542mmol)의 용액을 60 ℃에서 3시간 동안 N2 하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (PE:EtOAc, 3:1) 로 정제시켜 제목의 생산물(30mg, 19%) 을 황색 고체로 얻었다. 이 구조는 HMBC 실험으로 확인 되었다. LCMS (방법 A): 3.04 min; m/z: 295.9 [M+H]+.
단계 4: 에틸 5-아미노-1-메틸-3-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-amino-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate))　
가스가 제거된 1,4-디옥산(degassed 1,4-dioxane) (30mL) 에 있는 에틸 5-아미노-3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 5-amino-3-iodo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate) (1.4 g, 4.74mmol), 피라진-2-아민(pyrazin-2-amine) (450mg, 4.74mmol), Pd2(dba)3 (434mg, 0.47mmol), 잔트포스(Xantphos )(411mg, 0.7110mmol) 및 Cs2CO3 (4.62 g, 14.2mmol)의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 N2 하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1에서 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (600mg, 48%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.78분; m/z: 263.0 [M+H]+.
단계 5: 에틸 5-아이오도-1-메틸-3-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (ethyl 5-iodo-1-methyl-3-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
MeCN (20mL)에 있는 에틸 5-아미노-1-메틸-3-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-amino-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate)) (1g, 3.81mmol), 이소아밀 나이트레이트(isoamyl nitrite) (891mg, 7.62mmol) 및 CH2I2 (2.03 g, 7.62mmol) 의 혼합물을 100 °C에서 3시간 동안 N2 하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1에서 3:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (700mg, 49%) 을 황색 고체로 얻었다. LC MS (방법 A): 1.28 분; m/z: 373.9 [M+H]+.
단계 6: 에틸 5-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1-메틸-3-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-1-methyl-3-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxylate))
에틸 5-아이오도-1-메틸-3-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-iodo-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate)) (150mg, 0.401mmol), N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아마이드 ((N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethane-1-sulfonamide)) (125mg, 0.402mmol), Pd(dppf)Cl2 (32.8mg, 0.04mmol), K2CO3 (165mg, 1.20mmol) 및 70% 수용성 1,4-디옥산(aq. 1,4-dioxane) (7mL) 의 혼합물을 100 °C에서 하룻밤 동안 N2 하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1에서 1:5) 로 정제시켜 제목의 생산물 (95mg, 49%) 을 황색 고체로 얻었다 . LCMS (방법 A): 3.87 분; m/z: 431.1 [M+H]+.
단계 7: 5-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1-메틸-3-(피라진-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드((5-(4-(ethylsulfonamido)phenyl)-1-methyl-3-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 222)
MeOH:NH4OH (1:1, 28 mL) 에 있는 에틸 5-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1-메틸-3-{(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-(4-ethanesulfonamidophenyl)-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate)) (140mg, 0.32mmol)의 용액을 7개의 봉인된 튜브에 동등하게 나누어 두었다. 봉인된 튜브는 115 °C 에서 2시간 동안 MW 조사 (MW irradiation) 하에서 연속적으로 가열시켰다. 반응 혼합물은 합쳤으며, 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (11.4mg, 8%) 을 회색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.37분; m/z: 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 9.74 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 253
Figure pct00242
단계 1　: 에틸 5-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-1-메틸-3-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate))
에틸 5-아이오도-1-메틸-3-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-iodo-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate)) (134mg, 360 μmol), 1,1-디풀루오로-N-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐}메탄설폰아마이드 ((1,1-difluoro-N-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}methanesulfonamide)) (170mg, 360 μmol), Pd(dppf)Cl2 (29.3mg, 36.0 μmol), K2CO3 (295mg, 900 μmol) 및 90% 수용성 1,4-디옥산 (aq. 1,4-dioxane) (5 mL) 의 혼합물을100 °C에서 N2 하에서 교반시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 농축시켰으며 및 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 5:1에서 1:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (150mg, 70%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 4.13분; m/z: 591.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-1-메틸-3-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((5-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (화합물 253)
NH4OH (2 mL) 에 있는 에틸 5-[4-(디풀루오로메탄설폰아미도)-3-[(1S)-1(4-풀루오로페닐)에톡시]페닐]-1-메틸-3-[(피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복실레이트 ((ethyl 5-[4-(difluoromethanesulfonamido)-3-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]-1-methyl-3-[(pyrazin-2-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxylate)) (40mg, 67.7μmol)의 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰으며 및 잔류물은 H2O (20mL)로 희석시켰고 및 DCM (3 x 30mL) 으로 추출하였다. 이 합친 유기층은 세척시켰고 (브라인), 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 거친 잔류물은 제조용- HPLC (prep-HPLC) 로 정제시켜 제목의 화합물 (108mg, 25%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 D): 4.23분; m/z: 561.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 9.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 7.48 (q, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.65-5.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 320
Figure pct00243
단계 1: 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴(3,5-dibromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile)
건조 DMF (20mL)에 있는 3,5-디브로-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (3,5-dibromo-1H-pyrazole-4-carbonitrile) (1.0g, 3.98mmol)의 용액에 0 °C 에서 NaH (475mg, 11.9mmol)를 첨가하였으며, 및 이 용액을 0 °C 에서 30분 동안 교반시켰다. MeI (1.68 g, 11.9mmol) 을 천천히 첨가시켰고 및 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (200mL) 을 첨가하였고 및 유기물은 EtOAc (3 x 200mL) 로 추출하였다. 이 합친 유기물은 건조시켰고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 10:1에서 5:1) 로 정제시켜 제목의 생산물 (750mg, 71%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.51분, m/z 263.9/265.9/267.9 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모-1-메틸-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-1-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile))
가스가 제거된 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (5mL) 에 있는 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (3,5-dibromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile) (200mg, 0.7549mmol), 5-메틸-1,2-옥사졸-3-아민(5-methyl-1,2-oxazol-3-amine) (59.1mg, 603 μmol), Cs2CO3 (736mg, 2.26mmol), 잔트포스(Xantphos) (86.7mg, 150 μmol), Pd2(dba)3 (69.0mg, 75.4μmol)의 혼합물을 N2 하에서 100 °C에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (PE:EA, 2:1) 로 정제시켜 제목의 화합물 (70mg, 28%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.17분, m/z 282.0/284.0 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-1-메틸-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-bromo-1-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide))
디옥산(dioxane) (10mL) 및 H2O (2mL)에 있는 3-브로모-1-메틸-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1H-피라졸-4-카보나이트릴((3-bromo-1-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carbonitrile)) (40mg, 0.1417mmol) 및 가파-파킨스 촉매 (Ghaffar-Parkins catalyst) (30mg, 0.07022mmol) 의 혼합물을 100 °C에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (PE:EtOAc, 1:1)) 로 정제시켜 제목의 화합물 (20mg, 47%) 을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 2.36분; 300.0/302.0 [M+H]+
단계 4: (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1-메틸-5-((5-메틸이소옥사졸-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드 ((((S)-3-(4-((difluoromethyl)sulfonamido)-3-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)phenyl)-1-methyl-5-((5-methylisoxazol-3-yl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide))) (화합물320)
가스가 제거된 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (4mL) 및 H2O (1mL) 에 있는 3-브로모-1-메틸-5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]-1H-피라졸-4-카복사아마이드((3-bromo-1-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1H-pyrazole-4-carboxamide)) (15mg, 0.050mmol), 1,1-디풀루오로-N-{2-[(1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐}메탄설폰아마이드 ((1,1-difluoro-N-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethoxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}methanesulfonamide)) (35.3mg, 0.749mmol), Na2CO3 (10.5mg, 99.9 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (5.76 mg, 4.99 μmol) 의 혼합물을 100 °C에서 마이크로웨이브 하에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰으며 및 잔류물은 제조용-TLC (prep-TLC) (DCM:MeOH, 20:1로 정제시켜 제목의 생산물 (30mg, 32%) 을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): 3.56분; 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 10.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.13-6.84 (m, 2H), 5.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
생물학 (BIOLOGY)
시험관 내 에세이 (IN VITRO ASSAY)
테스트 화합물의 MLKL (전장)), RIP1 및 RIP3에 대한 결합 친화도 (binding affinity) 는 디스커버 X (DiscoverX) (USA; http://www.discoverx.com).에서 개발된 키놈스캔 (KINOMEscanTM)기술을 사용하여 결정되었다. 이 에세이는 제조사의 안내에 따라 수행되었다.
프로토콜 설명 (Protocol Description)
키나아제 에세이 (Kinase assays). 대부분의 에세이를 위하여, 키나아제-태그된 T7 파아지 균주(kinase-tagged T7 phage strains) 를 BL21 균주로부터 유래된 E. coli 숙주에서 24-웰 블록에서 동시에 자라게 하였다. E. coli는 로그-상 (log-phase) 까지 키웠으며 및 얼려 있는 저장 균주 ((감염다중도 (multiplicity of infection) =0.4))로부터 T7 파지로 감여 시켰으며 및 및 32 °C에서 흔들면서 용해 (lysis)될 때까지 (90-150 분) 배양시켰다. 용해물은 원심분리 시켰으며 (6,000 x g) 및 세포 잔재물을 제거하기 위하여 여과시켰다 (0.2 μm). 나머지 키나아제는 HEK293 세포에서 생산되었으며 및 이어서 qPCR 검출을 위하여 DNA로 태그되었다(tagged). 스트랩타비딘-코팅된 자석-비드(Streptavidin-coated magnetic beads) 는 바이오틴화된 작은 분자 리간드로 실온에서 30분 동안 처치하여 키나아제 에세이를 위한 친화 레진(affinity resins) 이 생성되었다. 리간드된 비드 (liganded beads) 는 과량의 바이오틴 (biotin)으로 차단시켰으며 및 차단 버퍼 (blocking buffer) (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% 투윈 20(Tween 20), 1 mM DTT) 로 세척시켜 결합되지 않은 리간드를 제거하였고 및 비-특이적인 파지 결합을 감소시켰다. 키나아제 결합 활성 (kinase binding activity) 에 대한 테스트 화합물을 스크린 하기 위한 결합 반응 (Binding reactions) 은 키나아제, 리간드화 된 친화력 비드, 및 테스트 화합물을 1 x 결합 버퍼(20% SeaBlock, 0.17 x PBS, 0.05% 투윈20(Tween 20), 6 mM DTT)에 혼합하여 모아졌다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-플레이트(polypropylene 384-well plates) 에서 최종 부피 20 μL에서 수행되었다. 에세이 플레이트는 실온에서 흔들면서 1시간 동안 배양시켰으며 및 친화력 비드 (affinity beads ) 는 세척 버퍼(wash buffer) (1x PBS, 0.05% 투윈 20) 로 세척시켰다. 비드는 그 후 용출 버퍼 (eution buffer) ((1x PBS, 0.05% 투윈 20, 0.5 μM 비-바이오틴화된 친화력 리간드 (non-biotinylated affinity ligand)) 에 재현탁시켰으며 및 실온에서 흔들면서 30분 동안 배양시켰다. 용출액 (eluates) 에서 키나아제의 농도 qPCR로 측정되었다.
화합물 취급 (Compound Handling)
각 테스트 화합물의 11-지점 3-배 시리즈 희석(11-point 3-fold serial dilution) 이 100% DMSO에서 최종 농도 100x 로 제조되었으며 및 이어서 에세이에서 1x 로 희석되었다 (최종 DMSO 농도는 = 1%). 대부분의 KDs는 화합물의 최고 농도=30,000 nM 를 사용하여 결정되었다. 만약 결정된 초기의 KD 가 < 0.5 nM 이면 (초기 시리즈 희석에서 테스트된 가장 낮은 농도) 이면, 측정은 3,000 nM.에서 시작하여 추가로 11-지점 3-배 시리즈 희석으로 반복되었다.
결합 항수 (Binding Constants, K D s )
각 테스트 화합물의 KD는 힐 방정식 ((Hill equation) (equation (1)) 을 사용하여 표준 용량-반응 곡선 (standard dose-response curve)으로 계산되었다.
Figure pct00244
(1)
힐 기울기 (Hill Slope) 는 -1 로 고정되었다.
곡선은 레벤베르그-마콰아르트 알고리즘(Levenberg-Marquardt algorithm) 으로 비-선형 최소제곱 적합치( non-linear least square fit) 를 사용하여 적정화하였다.
참고문헌
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Karaman, M.W. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 26, 127-132 (2008).
Hill, A.V. The possible effects of the aggregation of the molecules of hemoglobin on its dissociation curves. J. Physiol. (Lond.). 40, iv-vii (1910).
Levenberg, K. A method for the solution of certain non-linear problems in least squares. Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944).
표 25: 본 발명의 화합물들의 MLKL, RIPK1및 RIPK3 에 대항하는 결합 에세이의 결과.
결합 친화력은 평형 해리 항수 (equilibrium dissociation constant, KD)로 측정되었다. KD 가 작을수록, 리간드의 이의 타겟에 대한 결합 친화도가 더 크다. 활성은 다음과괴 같이인 제공된다:
++++ = KD < 10nM
+++ = 10nM < KD < 1000nM
++ = 1,000 nM < KD < 30,000 nM
+ = KD > 30,000 nM
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
세포 에세이 (CELLULAR ASSAY): TSQ 유도된 네크로토시스 (necroptosis) 의 억제를 위한 스크리닝 화합물, 384웰 플레이트 포맷(format).
세포 주 ID: U937 인간 조직구성 백혈병 세포주 ( human histiocytic leukemia cell line).
세포 농도 (세포/웰):최종 세포 밀도는 웰 당 20000 세포이다.
세포 성장 배지: HT-RPMI 1 배지 + 7.4% 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum, FBS). 세포는 37°C /5% CO2에서 배출 캡이 있는 코닝(Corning) 150 cm2 조직 배양 플라스크에서 배양된다.
배양: 플레이트는 습기가 있는 배양기에서 37 °C/5% CO2에서 48시간 동안 배양시켰고 이어서 화합물 및 죽음 자극제 (TSQ cocktail)가 추가되었다.
화합물 농도: 36 μM 시작 농도, 1:3 희석, 10 포인트(point)
DMSO 최종 농도 (% v/v): 0.3%
TSQ 칵테일 (T: TNF ; S: Smac 유사품(mimetic); Q: Q-VD- OPh ) 에 있는 화합물 및 이들의 최종 농도:
hTNF-Fc (100 ng/ml)- 보센 등 (Bossen et al., J Biol Chem, 2006, 281(20), 13964-13971)에서 보여준 대로 표준 공정으로 생산되었다. hTNF-Fc (100 ng/ml)
화합물 A (500 nM)- Smac 유사체(mimetic), Tetralogic and SYNthesis med chem
Q-VD-OPh (10 μM)-MP 바이오메디칼
에세이 실험 개요 (Assay experimental outline)
세포 에세이는 하기의 단계에 따라 수행되었다.
1. 각 웰은 하기의 순차적 첨가로 제조되었다:
a. DMSO (대조군; 컬럼 1-2 및 23-24) 또는 DMSO에 있는 화합물-첨가는 nl 부피의 저장 화합물 (stock compound) 을 음향 전달(acoustic transfer)을 사용하여 최종 테스트 농도가 36, 12, 4, 1.3, 0.44, 0.148, 0.049, 0.016, 0.005 및0.002 μM이 되도록 첨가하였다. 모든 웰은 DMSO로 다시채워서(backfilled) 웰 내의 최종 총 부피가100 nl이 되게 하였다.
b. 단계 (a) 에서 화합물/DMSO 의 추가 후에, 세포 현탁액 (5 x 105 cells/mL) 40 μL을 첨가시켜 최종 세포 농도가 웰 당 20,000 세포로 제공하였으며 및 .
c. .단계 (b)에서 세포 첨가 후에, 10 μL 의 5x TSQ 칵테일(cocktail) (양성 대조군;컬럼 1 및 23 제외) 을 각 웰에 첨가시켰다.
2. 48시간 후에, 37 °C 배양기로부터 플레이트를 제거하였고 및 실온으로 45분 동안 평형시켰다.
3. 15 μL 의 실온에 있는 셀타이터-글로2TM (CellTitre-Glo2TM)(PromegaTM) 를 각 웰에 첨가시켰다.
4. 플레이트를 2분 동안 흔들었고 (~600 rpm) 및 실온에서 15분 동안 배양시켜 시그날이 안정화되도록 하였다.
5. 플레이트 리더 (plate reader) 에서 발광 판독을 읽었다.
분석
각 화합물에 대한 퍼센트 생존력은 방정식 (2)에 따라 계산되었다:
Figure pct00252
(2)
상기
RawData는 본 발명의 화합물을 함유하는 어느 세포의 판독이다
TA는 DMSO 만인 웰로부터 판독된 발광으로 제공된 총 활성 (컬럼 2 및 24)=100% 생존력이다
NSA는 DMSO+TSQ 웰 (컬럼 1 및 23) 에서 제공된 비-특이적인 활성=0% 생존력이다.
곡선 맞추기(Curve fitting): 10-포인트 적정 곡선(10-point titration curves) 은 4-계수 로지스틱 비선형 회귀 분석 모델 (4-parameter logistic nonlinear regression model) 로 맞추었으며 및 보고된 IC50는 곡선의 변곡점이다.
분석: 데이터는 돗트메틱스(DotmaticsTM)에 올렷고 및 티보코 스폿화이어(Tibco® SpotfireTM software) 를 사용하여 시각화 하였다. 10 포인트 적정 곡선은 4-계수 로지스틱 비선형 회귀 분석 모델 로 맞추었으며 및 보고된 IC50는 곡선 맞추기를 위한 곡선의 변곡점을 반영한다.
결과의 해석
TSQ 칵테일 ((T: TNF ; S: Smac 유사체(mimetic); Q: Q-VD- OPh )) 이 관여되는 에세이: TSQ 처치는 세포가 괴사성 세포 사멸 (necroptotic cell death) 을 특이적으로 거치도록 확실히 한다. TNF는 TNF 수용체를 활성화하고, Smac 유사체(Smac mimetic) 는 신호를 전염증성 신호절달 (proinflammatory signaling) 로부터 멀리하게 하고 및 RIP1/RIP3-매개하는 세포 사멸 경로로 향하게 하고, 및 Q-VD-Oph는 세포사멸 반응 (apoptotic response) 을 차단하고 프로그램된 세포괴사 반응 (programmed necrosis response) 만 남도록 확실히 한다. 이 TSQ-유도된 에세이에서 테스트된 화합물들의 활성 (DMSO에서의 반응)은 셀타이터글로 (CelltiterGlo) 로 측정한 대로 존재하는ATP의 양을 측정하여 세포 배양에서 생존하고 있는 세포의 수를 측정하여 평가 되었다
반대 스크린(Counter screen): 평행하게, 모든 화합물들은 세포 생존력에 영향을 주는 이들의 능력에 대하여 테스트 되었다. 같은 U937 세포를 TSQ 칵테일이 없이 DMSO에서 화합물들로 처치하였다. 이 반대 스크린은 타겟-외 효과 (off-target effects) 를 평가하게 하였다.
상기 서술된 화합물들의 스크리닝 결과들은 하기 표 26에 보여준다.
표 26: 표는 TSQ 유도된 네크로토시스 (necroptosis)를 50% 억제하는데 필요한 테스트 화합물의 농도인, 최대 억제 농도의 반 (half maximal inhibitory concentration, IC50) 으로서 수행되고, 분석된 세포-기반한 에세이의 결과를 보여준다.
활성은 하기와 같이 제공된다:
++++ = IC50 < 10 nM
+++ = 10 nM < IC50 < 1000 nM
++ = 1,000 nM < IC50 < 30,000 nM
+ = IC50 > 30,000 nM
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
이 분야 통상 전문가들은 본 발명의 넓은 일반적인 정신 및 범위를 벗어나지 않고 수많은 변이 및/또는 수정이 상기-서술된 실시 예에서 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 실시 예들은, 그러므로, 모든 관점에서 제시적인 것이고 및 제한적이지는 않은 것이라고 간주된다

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물로서,
    Figure pct00256


    상기,
    Q1　및 Q2는 N 및 NR1로부터 선택되고, 상기 Q1　가 N일 때, Q2　는 NR1이고 및 Q2　가 N일 때, Q1　은 NR1이고;
    R1 　및　R3은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6-알킬(C1-6-alkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 (C1-C6-alkyl), 선택적으로 치환된 아릴 (aryl) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl)이고;
    X는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 선택적으로 치환된 할로C1 - 6알킬(haloC1-6alkyl), 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐 (C2- 6alkynyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 할로사이클로알킬 (halocycloalkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 알킬아릴(alkylaryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬사이클로알킬 (C1-6alkylcycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    Y 및 Z는 독립적으로 H, R4, -OR4　및 -NR4R5로부터 선택되고;
    상기 적어도 Y 및 Z 중 적어도 하나는 H이고;
    R4는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬아릴(C1- 6alkylaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 선택적으로 치환된 C1- 6알킬헤테로사이클릴 (C1-6alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬C3 - 10사이클로알킬(C1- 6alkylC3 - 10cycloalkyl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬아릴(C3-10cycloalkylaryl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬헤테로사이크릴 (C3- 10cycloalkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬 C3-10 사이클로알킬 (C3- 10cycloalkyl C3- 10cycloalkyl), 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이크릴-아릴(3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-aryl), 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이크릴C3 - 10사이클로알킬(3-6 membered non-aromatic heterocyclylC3 - 10cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 3-6-멤버 비-방향족 헤테로사이크릴-3-10 멤버 헤테로사이크릴 (3-6 membered non-aromatic heterocyclyl-3-10 membered heterocyclyl); 및
    R5는 H 또는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 (C1- 6alkyl)이고,
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 (salt), 용매화물 (solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 이들의 전구 약물인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 C1- 6알킬(C1- 6alkyl), C2- 6알키닐(C2- 6alkynyl), C3- 6사이클로알킬(C3-6cycloalkyl), 아릴 (aryl), -(CH2)n아릴((-(CH2)naryl)),
    -(CH2)n사이클로알킬((-(CH2)ncycloalkyl)), 및 -N(R7)R8로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2이고,
    상기 각 알킬(alkyl) 및 알키닐(alkynyl)은 할로(halo), 나이트릴(nitrile), -OR6, -N(R7)R8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
    R6, R7 및 R8은 H, C1- 6알킬(C1- 6alkyl) 및 할로C1 - 6알킬(haloC1-6alkyl)로부터 독립적으로 선택되고, 및
    상기 각 아릴(aryl) 및 사이클로알킬(cycloalkyl) 은 할로(halo), 나이트릴(nitrile), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬(haloC1 -4alkyl) 및 할로C1 - 4알콕시(haloC1-4alkoxy)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R4는 C1- 6알킬(C1- 6alkyl), 아릴 (aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 헤테로사이크릴(heterocyclyl), C1-6 알킬C3 - 10사이클로알킬(C1- 6alkylC3 - 10cycloalkyl),
    C1-6알킬아릴(C1-6alkylaryl) 및 C1- 6알킬헤테로사이클릴(C1- 6alkylheterocyclyl) 로부터 선택되고,
    상기 각 알킬(alkyl)은 할로(halo), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 하이드록시(hydroxy), 나이트릴(nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino), (C1-4알킬)2아미노((C1-4alkyl)2amino)), 아릴(ary), 사이클로알킬 (cycloalkyl) 및 헤테로사이크릴 (heterocyclyl))로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
    상기 각 아릴 (aryl)은 할로 (halo), 하이드록시 (hydroxy), 나이트릴 (nitrile), 아미노 (amino), C1- 4알킬아미노 (C1- 4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 ((C1-4alkyl)2amino)), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬 (haloC1-4alkyl), 할로C1 - 4알콕시 (haloC1 - 4alkoxy), 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이크릴 (heterocycly)l로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
    상기 각 사이클로알킬 (cycloalkyl)은 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트릴 (nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 ((C1- 4alkyl)2amino)), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1- 4alkoxy), 할로C1 - 4알킬 (haloC1-4alkyl), 할로C1 - 4알콕시(haloC1 - 4alkoxy), 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이크릴 (heterocycly)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로부터 선택적으로 치환되고;
    상기 각 헤테로사이크릴 (heterocyclyl)은 할로 (halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트릴 (nitrile), 아미노(amino), C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 (C1- 4알킬)2아미노 ((C1- 4alkyl)2amino)), C1- 4알킬(C1- 4alkyl), C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 할로C1 - 4알킬 (haloC1 - 4alkyl), 할로C1 - 4알콕시(haloC1 - 4alkoxy), 사이클로알킬(cycloalkyl), 헤테로사이크릴 (heterocycly), 및 아릴(aryl)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로부터 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z는 H인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  5. 제4항에 있어서, 상기 Y는 -OR4, -NR4R5로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  6. 제5항에 있어서, 상기 R4는 부분 구조 (A) 를 가지고
    Figure pct00257

    상기
    Rd는 H, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1- 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시(C1-4alkoxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알콕시C1 - 4알킬 (C1- 4alkoxyC1 - 4alkyl), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬하이드록시(C1- 4alkylhydroxy), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬나이트릴(C1-4alkylnitrile), 선택적으로 치환된 C1- 4알킬아미노(C1- 4alkylamino) 및 선택적으로 치환된 (C1- 4알킬)2아미노 ((C1- 4alkyl)2amino)), 선택적으로 치환된 사이클로알킬 (cycloalkyl) 및 선택적으로 치환된 C1- 4알킬사이클로알킬(C1-4alkylcycloalkyl)로부터 선택되고; 및
    Re는 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 C1- 5알킬아릴(C1-5alkylaryl,) 선택적으로 치환된 헤테로사이크릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 C1-5알킬헤테로사이크릴 (C1- 5alkylheterocyclyl), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(cycloalkyl), 및 선택적으로 치환된 C1- 5알킬C3 - 10사이클로알킬(C1- 5alkylC3 -10cycloalkyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  7. 제6항에 있어서, 상기 Rd는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬(C1-4alkyl)이고, 및 Rd 및 Re가 부착되는 탄소 원자는 (S) 입체이성질체가 강화된 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구 약물(prodrug).
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y 및 Z는 H인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 치환된 페닐(phenyl), 선택적으로 치환된 5-멤버 모노사이클릭 헤테로아릴(5-membered monocyclic heteroaryl), 선택적으로 치환된 6-멤버 모노사이클릭 헤테로아릴(6-membered monocyclic heteroaryl) 또는 선택적으로 치환된 10-멤버 바이사이클릭 헤테로아릴(10-membered bicyclic heteroaryl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 부분 화학식 Ar1-Ar3 중 어느 하나로 표시되고;
    Figure pct00258

    상기
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, 및 A8는 CR11 및 N로부터 독립적으로 선택되고
    A9, A10, A11 및 A12는 C(R11)q, O, S, N 및 NR12로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개보다 많지 않은 것이 N이고
    상기 A6, A7 및 A8 중 2개보다 많지 않은 것이 N이고;
    상기 A9, A10, A11 및 A12 중 적어도 1개가 C(R11)q, O, S 및 NR12로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R11는 H 및 R10로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R10은 할로(halo), C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), C1- 6알콕시(C1- 6alkoxy), C3-6사이클로알킬(C3-6cycloalkyl), -OC1- 6알킬C1 -6알콕시 (-OC1- 6alkylC1 -6alkoxy), 할로C1 - 6알킬 (haloC1-6alkyl), 할로C1- 6알콕시(haloC1 - 6alkoxy), 나이트릴(nitrile), 아미도(amido), C1- 6알킬아미도(C1- 6alkylamido), (C1- 6알킬)2아미도 ((C1- 6alkyl)2amido)), 할로C1-6알킬아미도(haloC1-6alkylamido), (할로C1 - 6알킬)2아미도((haloC1 -6alkyl)2amido)), 아실(acyl), C1- 6알킬아실(C1- 6alkylacyl), 할로C1- 6알킬아실 (haloC1-6alkylacyl), 아릴아실(arylacyl), 헤테로사이클릴아실(heterocyclylacyl), C3-10사이클로알킬아실(C3-10cycloalkylacyl), 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 할로C1 -6알콕시(haloC1-6alkoxy), C3-10 사이클로알킬(C3-10cycloalkyl), C1- 6알킬C3 -10 사이클로알킬(C1-6alkylC3-10cycloalkyl), C1- 6알콕시C3 -10 사이클로알킬(C1- 6alkoxyC3 -10cycloalkyl), 할로C1 - 6알킬C3 -10 사이클로알킬(haloC1 - 6alkylC3 - 10cycloalkyl), 할로C1 - 6알콕시C3 -10 사이클로알킬(haloC1 - 6alkoxyC3 - 10cycloalkyl), C1- 6알킬 헤테로사이클릴(C1-6alkylheterocyclyl), C1- 6알콕시 헤테로사이클로알킬(C1- 6alkoxyheterocyclyl), 할로C1 -6알킬헤테로사이클릴(haloC1-6alkylheterocyclyl), 할로C1 - 6알콕시헤테로사이클릴(haloC1-6alkoxyheterocyclyl), C1- 6알킬C1 - 6알콕시(C1- 6alkylC1 - 6alkoxy), 및 -COOH 로부터 독립적으로 선택되고
    각 R12는 H, C1- 6알킬 (C1- 6alkyl), 할로 C1- 4알킬 (haloC1 - 4alkyl), C1- 6알킬아실 (C1-6alkylacyl) 및 할로C1 - 6알킬아실 (haloC1 - 6alkylacyl)로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 A1, A2, A3, A4, A5, A7, A8 A9, A10, A11 및 A12로부터 선택된 두 개의 인접한 그룹이 CR11 및 NR12로부터 선택될 때, 두 개의 R11, 두 개의 R12 또는 하나의 R11 및 하나의 R12는 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택된 선택적으로 치환된 5-10 멤 링을 함께 형성할 수 있고;
    p 는 0 내지 4로부터의 정수이고; 및
    q 는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  11. 제10항에 있어서, 상기 R2는 부분 화학식 Ar1으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 A1은 N인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구 약물(prodrug).
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A4는 N인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A2는 CR10인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3이 H인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 화학식 (1A)의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug):
    Figure pct00259

  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 화학식 (1B)의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug).
    Figure pct00260

  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug):
    3-(3-((3,4-디풀루오로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((2-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로펜틸메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)(메틸)아미노)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(벤질옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((3,3-디풀루오로프로필)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(4-풀루오로펜에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(벤질옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((3-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((시아노메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5- 이소프로필피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로헥실메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로펜틸메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로펜틸메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-이소부톡시페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(벤질옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로헥실메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2,2-디풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2-메톡시에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((1-메틸에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((4-풀루오로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((3,4-디클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((p-토릴메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((2-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((3-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((4-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-메톡시페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리다진-3 -일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-클로로퀸옥살린-2 -일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5- 이소프로필피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(퀸옥살린-2 -일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((1,1-디메틸에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((4-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((1-메틸에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-((3,3,3-트리풀루오로프로필)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-((3-(트리풀루오로메틸)페닐)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(사이클로헥산설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-(((4-(트리풀루오로메틸)페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((페닐메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-((4-(트리풀루오메톡시)페닐)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-((4-(트리풀루오로메틸)페닐)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-(((4-(트리풀루오메톡시)페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((사이클로부틸메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((4-메톡시페닐)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-(((3-(트리풀루오로메틸)페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(나프탈렌-2 -일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(이소퀴놀린-3 -일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-메톡시피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(퀴놀린-2 -일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((1-메틸-1H-피라졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-(디풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(프로필설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-에톡시피리미딘-4 -일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((4-시아노페닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오메톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-(트리풀루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-에톡시피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-(2,2-디풀루오로에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(프로프--2-인-1 -일설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((시아노메틸)설폰아미도)페닐)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-풀루오로-2-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2,6-디메틸피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-((트리풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)설폰아미도)페닐)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(N-메틸에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-((2-메톡시에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-3-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메톡시피리미딘-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-메틸피리미딘-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(((3-클로로페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2-페닐에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피리딘-2-일아미노)-3-(4-((p-토릴메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(페닐설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((사이클로부틸메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피리딘-2-일아미노)-3-(4-(((4-(트리풀루오메톡시)페닐)메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((페닐메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((7-클로로퀴놀린-2 -일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(2-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(2-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로-2,6-디메틸벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로-3- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(4-풀루오로펜옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3-클로로-4- 풀루오로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3,4-디풀루오로벤질)옥시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-페닐사이클로프로폭시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3-클로로-4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((5-풀루오로피리딘-2 -일)메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((5-사이클로프로필피라진-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3,4-디풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(1-페닐사이클로프로폭시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로-3- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로-3- 풀루오로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(3-풀루오로펜옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(4-클로로펜옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(사이클로프로판설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로-2-메틸벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오메톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-(디풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3,4-디풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(4-풀루오로펜옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2,2-디풀루오로에틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-(디풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((2,2-디풀루오로에틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((5-(tert-부틸)피라진-2-일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((3,3,3-트리풀루오로프로필)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((3,3,3-트리풀루오로프로필)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((3,3,3-트리풀루오로프로필)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(4-클로로펜옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((2-(트리풀루오로메틸)피리미딘-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((1-메틸피페리딘-3 -일)메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-3-(4-((3,3,3-트리풀루오로프로필)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((2-(트리풀루오로메틸)피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((2-(트리풀루오로메틸)피리미딘-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-메톡시피리딘-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(2-((4-클로로벤질)옥시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로헥실메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-2-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((1-메틸피페리딘-4 -일)메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(3-풀루오로펜옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-3-(4-((트리풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(2-클로로펜에톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-2-((3-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-2-메톡시페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-펜에톡시페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(2-풀루오로펜에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(3-클로로펜에톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((4-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((3-(트리풀루오메톡시)벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-(트리풀루오메톡시)벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-(트리풀루오로메틸)벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((3-(트리풀루오로메틸)벤질)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(3-풀루오로펜에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-클로로퀴놀린-2 -일)아미노)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)페닐)-5-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(4-(에틸설폰아미도)페닐)-1-메틸-3-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((6-풀루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1 -일)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3-클로로-4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3,4-디풀루오로벤질)옥시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피라진-2-일)아미노)-3-(3-(피리딘-2 -일메톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((2-(4-풀루오로페닐)프로판-2 -일)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1 -일)옥시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-(4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4- 풀루오로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((5-풀루오로피리딘-2 -일)메톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-((5-풀루오로피리딘-2-일)메톡시)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((5-클로로피리딘-2 -일)메톡시)-4-(에틸설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((4-풀루오로벤질)옥시)페닐)-5-((5-(트리풀루오로메틸)피라진-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((6-(트리풀루오로메틸)피리딘-2-일)아미노))-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-클로로페닐)에톡시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1-메틸-3-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-2-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(3-클로로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    6-((4-카바모일-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-5 -일)아미노)피콜린아마이드
    5-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-클로로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((5-클로로피리딘-2 -일)메톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)프로폭시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(3-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-(사이클로부틸(4-풀루오로페닐)메톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-(피라진-2-일)아미노)-3-(3-(1-(피리딘-2 -일)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    5-(피리딘-2-일아미노)-3-(4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((4-클로로벤질)옥시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-(피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((1,3-디메틸-1H-피라졸 -4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2-메톡시에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2-메톡시에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-에틸이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(티아졸-2 -일메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(1-메틸사이클로프로필)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((1-메틸-5-(트리풀루오로메틸)-1H-피라졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(테트라하이드로-2H- 피란-4 -일)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(옥사졸-2 -일)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(옥사졸-2 -일)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((5-사이클로부틸이소옥사졸-3 -일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((5-(tert-부틸)이소옥사졸-3 -일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((4,5-디메틸티아졸-2 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((1,4-디메틸-1H-피라졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((4-(테트라하이드로-2H- 피란-4 -일)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(1-(트리풀루오로메틸)사이클로프로필)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(3-((3,4-디풀루오로벤질)옥시)-4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(3-메틸옥세탄-3 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(옥사졸-2 -일)에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(테트라하이드로-2H-피란-4 -일)피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(2-풀루오로프로판-2 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2-메톡시에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (R)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2-메톡시에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2-메톡시에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(4-메틸테트라하이드로-2H- 피란-4 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((3-메틸이소옥사졸-5 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(테트라하이드로-2H- 피란-4 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((5-(아다만탄-1 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-((S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-(테트라하이드로후란-3 -일)이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((1-(테트라하이드로-2H- 피란-4 -일)-1H-피라졸-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)사이클로프로폭시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((2-메틸피리미딘-4 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((5-사이클로프로필이소옥사졸-3 -일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)-4-((2,2,2-트리풀루오로에틸)설폰아미도)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3 -일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((5-(tert-부틸)피라진-2-일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(옥사졸-2 -일메톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-5-((5-(디풀루오로메틸)이소옥사졸-3 -일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-6-((4-카바모일-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-5 -일)아미노)니코티닉 에시드
    (S)-5-((5-사이클로프로필피라진-2-일)아미노)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-(에틸설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-5-((5-메틸이소옥사졸-3-yl)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-(di풀루오로메탄설폰아미도)-3-((1S)-1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐]-5-((5-메틸-4H,5H,6H,7H,8H-파라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)-2-메톡시에톡시)페닐)-5-(피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
    (S)-3-(4-((디풀루오로메틸)설폰아미도)-3-(1-(4-풀루오로페닐)에톡시)페닐)-1-메틸-5-((5-메틸 이소옥사졸-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사아마이드
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구 약물(prodrug) 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  21. 네크로토시스 (necroptosis) (세포괴사)를 치료하는 한 방법으로서, 이를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 1-18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug)의 주효량 (effective amount), 제19항의 약물, 또는 제20항의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제21항의 방법에 있어서, 상기 개체는, 뼈 (bones), 관절(joint), 결합조직 (connective tissue) 및 연골(cartilage)의 질환, 근육 질환(muscular diseases), 피부 질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 순환기계 질환 (circulatory diseases), 혈액학상 및 맥관 질환(hematological and vascular diseases), 폐의 질환, 위-장관의 질환, 간 질환, 췌장의 질환, 대사성 질환 (metabolic diseases), 신장 질환 바이러스성 또는 박테리아성 감염 (viral and bacterial infections), 심각한 약물중독 (severe intoxications), 후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)과 연관된 퇴행성 질환 (degenerative diseases), 노화 연관된 장애(disorders associated with aging), 염증성 질환 (inflammatory diseases), 자가-면역 질환 (auto-immune diseases), 치아 장애 (dental disorders), 눈 질환 또는 장애 (ophthalmic diseases or disorders), 청각 관의 장애(diseases of the audition tracts), 미토콘드리아와 연관된 질환 (diseases associated with mitochondria), 신경 손실 (neuronal loss), 허혈성 재관류 손상 (ischemic reperfusion injury), 중추신경계 질환 (diseases of the central nervous system), 암(cancer) 및 전이성 암 (metastatic cancer) 의 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환을 가진 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug)을 네크로토시스(세포괴사) (necroptosis)의 치료를 위한 약물의 제조에 사용하는, 용도.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug)을 네크로토시스(세포괴사) (necroptosis)의 치료에 사용하는, 용도.
  25. 혼합된 계통 키나아제 도메인-유사 단백질(Mixed Lineage Kinase Domain-like protein, MLKL)을 억제하는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug)과 접촉하게 하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), N-옥사이드(N-oxide), 입체이성질체(stereoisomer) 및/또는 전구약물(prodrug)을 포함하는 MLKL 억제제.














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