RU2675857C2 - Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы - Google Patents
Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675857C2 RU2675857C2 RU2015133989A RU2015133989A RU2675857C2 RU 2675857 C2 RU2675857 C2 RU 2675857C2 RU 2015133989 A RU2015133989 A RU 2015133989A RU 2015133989 A RU2015133989 A RU 2015133989A RU 2675857 C2 RU2675857 C2 RU 2675857C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- pyrazolo
- compounds
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 268
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 title description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 92
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 34
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 107
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims 2
- NWPPXBSDHOYQBX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-fluorophenyl)pyridin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CN=CC=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 NWPPXBSDHOYQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJJWKAPPVNNWLJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chlorophenyl)pyridin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C(=CC=NC=2)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1 GJJWKAPPVNNWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEIOCPLLBAECAL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-fluorophenyl)pyridin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(=CC=NC=2)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1 OEIOCPLLBAECAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 125
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 119
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 79
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 49
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 23
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- HNYVPKNVKSTVJO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)O)C=NN21 HNYVPKNVKSTVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 21
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 18
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 11
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- XKKAUOWCTRTUPH-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NNC=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 XKKAUOWCTRTUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 8
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- XLTSJOKHMKDMMR-UHFFFAOYSA-N N-[3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC(Cl)=CC=C1O XLTSJOKHMKDMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PBBLZBUJHLNSRL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 PBBLZBUJHLNSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WUGATYAZBCNSNU-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-chlorophenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C(=CNN=2)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1 WUGATYAZBCNSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)CC(OC)OC XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHFHDOFRMHCGST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-chlorophenyl)-1-(dimethylamino)-3-oxoprop-1-en-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OHFHDOFRMHCGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POTJSJGUQBTKSX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylphenyl)-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=2C(=CNN=2)N)=C1 POTJSJGUQBTKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAGOPRYHPPZFRC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(N)C=NN1C IAGOPRYHPPZFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 4
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 4
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 4
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 230000035886 specific defense system Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 4
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- YAGKCRFGEGJKDS-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(Cl)C=C1NN YAGKCRFGEGJKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAVKHJDRCGTULV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NAVKHJDRCGTULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVXROGVHFOYTNG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-4-nitropyrazole Chemical compound CC(C)CCN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 YVXROGVHFOYTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCGAHZBTFJSUKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound ICC1(O)CCCC1 CCGAHZBTFJSUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDXCKCUBLABXDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC(F)=CC=C1F UDXCKCUBLABXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCHFYPZTJWDZTH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methylphenyl)-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=CC(Cl)=CC=C1C RCHFYPZTJWDZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJHHNBKLVFDPJO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(O)=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=NN21 YJHHNBKLVFDPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGHXROWPFLGUAD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chlorophenyl)-2-oxoethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 JGHXROWPFLGUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAUBDWZYACRCCY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonylamino)pyrazol-1-yl]-2-fluoroacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C(F)C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 OAUBDWZYACRCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMHQQPIHTHAMFL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonylamino)pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(O)=O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 IMHQQPIHTHAMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKCPEQPWHFMVKU-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-nitropyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O IKCPEQPWHFMVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKQXAIUASUMOU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(5-chloro-2-cyclopropylphenyl)-4-nitropyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC1 UCKQXAIUASUMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAMCPDCJWCNOKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N VAMCPDCJWCNOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNVASRWFJTVIOJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)N)=N PNVASRWFJTVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFRGUUPMGQRCGB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(Cl)C=C1Br XFRGUUPMGQRCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYAAXVGTPDYRRZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1Br SYAAXVGTPDYRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCVCVNIEKFRUBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-prop-2-enoxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCC=C)C(Br)=C1 OCVCVNIEKFRUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMIGMHNBRNVRGO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-6-prop-2-enylphenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Cl)C=C1CC=C HMIGMHNBRNVRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Br ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFQLHMIRRQQEFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NNC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1N KFQLHMIRRQQEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIUGOMUKAUWAES-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=C1N SIUGOMUKAUWAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJWVZLKCXZKWSB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1N DJWVZLKCXZKWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRGUPJTXNGYSGB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,5-difluorophenyl)hydrazinyl]propanenitrile Chemical compound FC1=CC=C(F)C(NNCCC#N)=C1 ZRGUPJTXNGYSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOXBNTUPFDOULZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[4-nitro-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]phenol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=CC(Cl)=CC=C1O DOXBNTUPFDOULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQNCEYRKTAJRRH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodo-1-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Cl)C=C1I CQNCEYRKTAJRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDCRMRLHAYCXPD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound NC1=CNN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 GDCRMRLHAYCXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEEHOROWKICRQK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=[N+]1[O-] NEEHOROWKICRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXBHWFBOEKPCCN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Br)C=[N+]1[O-] ZXBHWFBOEKPCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZWNYHXYPFJLFX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=C(Br)C=N1 JZWNYHXYPFJLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOEOJDBYHXUUEM-BUHFOSPRSA-N FC1=CC=C(F)C(\N=N\CCC#N)=C1 Chemical compound FC1=CC=C(F)C(\N=N\CCC#N)=C1 LOEOJDBYHXUUEM-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 3
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 3
- DAUVZQSRSAHXHH-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[4-nitro-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F DAUVZQSRSAHXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- KYTOUGMOZGVXTJ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-amino-4,4,4-trichloro-2-cyanobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/N)C(Cl)(Cl)Cl KYTOUGMOZGVXTJ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- YAHFOBHELMZFBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC YAHFOBHELMZFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRAWNPOJGRIJSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-diamino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(N)=NNC=1N HRAWNPOJGRIJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTFSCMZXDKHOQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC KTFSCMZXDKHOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQZXIHIRAGENPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NNC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1C(=O)OCC MQZXIHIRAGENPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 231100000619 immunotoxicology Toxicity 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- WFHKCRSWMFPTGE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-2-methylpyridin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1Br WFHKCRSWMFPTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSBHSKGJWSTITF-UHFFFAOYSA-N n-[1-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=NN2C=CC=NC2=C1C(=O)NC1=NN(C)C=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JSBHSKGJWSTITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMFXJGHLHWTJSF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,5-difluorophenyl)pyrazol-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(N2C(=CC=N2)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1 IMFXJGHLHWTJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSQAEIWPJMSSTI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-chloro-2-methylphenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)N1C1=CC(Cl)=CC=C1C MSQAEIWPJMSSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFQKXDIBUBJLEU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=2C(=CN(C)N=2)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1 NFQKXDIBUBJLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOQWGXFCUOWNQI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chlorophenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QOQWGXFCUOWNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNZQPLOXWFBIRW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=NN2C=CC=NC2=C1C(=O)NC1=C(C)NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PNZQPLOXWFBIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXRLNQKWYZAYQG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 PXRLNQKWYZAYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVLMHJUORVESAU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C(=C1)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=NN1CCN1CCOCC1 MVLMHJUORVESAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXUIOZABIGANQE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3-hydroxycyclopentyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C2CC(O)CC2)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 UXUIOZABIGANQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIHGBIHZJUVRJZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(1-hydroxycyclopentyl)methyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C(=C1)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=NN1CC1(O)CCCC1 JIHGBIHZJUVRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWBDTBAJMBLHLF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[2-(cyclopropylamino)-1-fluoro-2-oxoethyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C(F)C(=O)NC2CC2)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 WWBDTBAJMBLHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYVVTWFIKVBGGD-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,5-dichlorophenyl)-2-methylpyridin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl VYVVTWFIKVBGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOBGMMDEXDPFRY-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=2N(N=CC=2NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C)=C1 HOBGMMDEXDPFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMYBPIDHLONGNI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,5-dimethylphenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=2C(=CNN=2)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=C1 YMYBPIDHLONGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQZQAESZAPTMPA-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(N(N=C1)CCN2CCOCC2)=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 FQZQAESZAPTMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJWHGZJWFAFQRY-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(N(N=C1)COCC[Si](C)(C)C)=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 SJWHGZJWFAFQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWSXXEYSXDJQSC-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(N(N=C1)CCC(C)C)=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 JWSXXEYSXDJQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEHJLULEKAPKHV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(N(N=C1)C)=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 FEHJLULEKAPKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035781 nonspecific defense system Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- HNOBXHOOORODQT-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)Cl)C=NN21 HNOBXHOOORODQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMRIUEGHBZTNND-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)N)C=NN21 XMRIUEGHBZTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTPUEPQIBWKKAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1NC(=O)OC(C)(C)C RTPUEPQIBWKKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSJRTOOGMFJOHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]carbamoyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1NC(=O)OC(C)(C)C FSJRTOOGMFJOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 3
- UEUZRTVOLSCNIX-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[(4-nitropyrazol-1-yl)methoxy]ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 UEUZRTVOLSCNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MPEJQBWOPNNHRB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyiminobutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C(=NO)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MPEJQBWOPNNHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1Br YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCALNBLEXIYHNN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 YCALNBLEXIYHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- WYPUMGAZSVZUGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=C(Br)C(N)=N1 WYPUMGAZSVZUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNYCQTVVEUGSHW-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)-4-nitropyrazole Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C([N+]([O-])=O)C=NN1CCC(C)C KNYCQTVVEUGSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIXVGYCOAQIMDD-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyrazol-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(N)C=NN1CCC(C)C YIXVGYCOAQIMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 2
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SZIWBXAHLIFSSP-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N SZIWBXAHLIFSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- KIDXXHJOMPTDND-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)OCC)C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=NN21 KIDXXHJOMPTDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKBUOZSNISVNHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)OCC)C(N)=NN21 FKBUOZSNISVNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJFDAAVYWYNUGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1C1=CC(Cl)=CC=C1OC FJFDAAVYWYNUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTYRVCEHUYMAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NN(C)C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1C(=O)OCC OBTYRVCEHUYMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000049918 human JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LERNLXGSFYVZFO-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-1-methylpyrazol-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(Br)C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=N1 LERNLXGSFYVZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXZRAAHJMIKIOL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chlorophenyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(CC(C)(O)C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GXZRAAHJMIKIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWALRDJXAAKPSP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chlorophenyl)-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(C)C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 VWALRDJXAAKPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZKRJQIUVCNYFU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-cyclopropylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC1 TZKRJQIUVCNYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKGLSTVPWOGLK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(C)(C)O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 HQKGLSTVPWOGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFUZWRWQZUUHNK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(C)(C)O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 BFUZWRWQZUUHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEQRHHNPXJDYBI-MOPGFXCFSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(1r,2s)-2-hydroxycyclohexyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN([C@H]2[C@H](CCCC2)O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 JEQRHHNPXJDYBI-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- QCNQIXTXQBGGOR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[2-(3,3-dimethylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C(=C1)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=NN1CC(=O)N1CC(C)(C)CC1 QCNQIXTXQBGGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPYDIKFJMOQCQC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methylsulfanylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 RPYDIKFJMOQCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJXPNZXEEPSZHK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-chloro-2-(difluoromethoxy)phenyl]-1-methylpyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC(Cl)=CC=C1OC(F)F CJXPNZXEEPSZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBBRRLXAVORAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=NN1C GNBBRRLXAVORAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBRDOQHPXUXLY-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC(F)=CC=C1F JNBRDOQHPXUXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical class Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWJUAVUDPABHE-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[5-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-4-nitropyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C([N+]([O-])=O)C=NN1COCC[Si](C)(C)C FQWJUAVUDPABHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- IHODEUHMIBLBNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[2-(2-ethynylphenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)C#C)C)=N IHODEUHMIBLBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPZEGGMEVLVIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[3-(3-chlorophenyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCN1CCOCC1)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N SOPZEGGMEVLVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUITMBABCKYHG-IEBWSBKVSA-N 2-amino-N-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](CCCC1)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N DDUITMBABCKYHG-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RNNKPAIUSINHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,5-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)CBr)=C1 RNNKPAIUSINHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVRURZDIOVSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 KJVRURZDIOVSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEATDSMTZDSDP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-6-(2-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OCCC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1O POEATDSMTZDSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCl)C=C1 ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PVDSQZKZYULVPR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCNC1 PVDSQZKZYULVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- GUQMLJITEYCSEI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1N=CC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 GUQMLJITEYCSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUQNIPYCAHKMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=C(Cl)C=C1N RWUQNIPYCAHKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIPFROYTSWGGZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethylpyrazol-1-amine Chemical compound CCC1=CC=NN1N JHIPFROYTSWGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710142062 Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGLBPPLHQRZKM-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C(=CC=C1)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C(=CC=C1)C)C)=N IPGLBPPLHQRZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJJGJAGUHJTAL-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)=N NSJJGJAGUHJTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVURUVHMNVRNGY-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C(=CC=C1)F)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C(=CC=C1)F)F)=N AVURUVHMNVRNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHASRFGSNHHLJN-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N WHASRFGSNHHLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONBNRMEXRXKIA-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)C)=N JONBNRMEXRXKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWPAVHKAXBVTC-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=N UKWPAVHKAXBVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJRPOVMXXCVOA-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N XQJRPOVMXXCVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTTYUYGHIZFRG-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=CC(=CC=C1)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=C(C=NC=C1)C1=CC(=CC=C1)F)=N CZTTYUYGHIZFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJMFRJLPXDNDM-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NC=C1C1=CC(=CC=C1)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NC=C1C1=CC(=CC=C1)Cl)C)=N IFJMFRJLPXDNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZSWZNCYJMWHL-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=C(C=C1)F)F)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=C(C=C1)F)F)C)=N AGZSWZNCYJMWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYWBBAQJJQRRG-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC(=C1)C#N)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC(=C1)C#N)Cl)C)=N UJYWBBAQJJQRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJQLSOFFUYSTDB-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC(=C1)C)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC(=C1)C)Cl)C)=N AJQLSOFFUYSTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGUFCXSKWVHORW-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)C)=N QGUFCXSKWVHORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQQGUTAWPZGXLF-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)Br)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)Br)C)=N KQQGUTAWPZGXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGBJERWWJIXQM-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)C#N)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)C#N)C)=N CUGBJERWWJIXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCXBLGMKXSCFU-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)C)C)=N RTCXBLGMKXSCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIIGIZHUJQIBD-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)CC)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)CC)C)=N HSIIGIZHUJQIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTALDIPMHUKZTC-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)Cl)C)=N ZTALDIPMHUKZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXZWGASVEMTMRZ-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)F)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)F)C)=N ZXZWGASVEMTMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTCJTCGXBLYFC-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)SC)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1)SC)C)=N AQTCJTCGXBLYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDTUVXAQLZLKY-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1C)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=C(C=CC=C1C)C)C)=N YMDTUVXAQLZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYKPRLJXYSVGU-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)C#N)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)C#N)C)=N KDYKPRLJXYSVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSWAOBGOYHHDD-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)=N WWSWAOBGOYHHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDFADOYOSZALT-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)Cl)C)=N MKDFADOYOSZALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFGWFUGEKZGDP-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)F)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC(=CC=C1)F)C)=N UYFGWFUGEKZGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHHUWRMJFJCRE-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)Cl)C)=N MKHHUWRMJFJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDDTMKWEXLDJB-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)F)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)F)C)=N LTDDTMKWEXLDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXRZRTZERRFHAE-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)OC)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)OC)C)=N MXRZRTZERRFHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBCIWVNISVMLM-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C=1C=C(C=CC=1)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C=1C=C(C=CC=1)C)C)=N MRBCIWVNISVMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMYZZJRLGYXCW-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C=1C=NC=CC=1)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC(=NN1C=1C=NC=CC=1)C)=N PTMYZZJRLGYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQYBORCMMJJOR-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=C(C=C1)F)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=C(C=C1)F)F)=N IAQYBORCMMJJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUAFBUYLIHAOF-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC(=C1)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC(=C1)C)C)=N ALUAFBUYLIHAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXBOVVTXVIYAF-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N ADXBOVVTXVIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSFBZPIXPJFFD-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=N KRSFBZPIXPJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWFSMAVNJSYAG-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)C)=N DEWFSMAVNJSYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRKLMAJMSEQSZ-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)Cl)=N QGRKLMAJMSEQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTSNROKTFSDCZ-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)F)=N GCTSNROKTFSDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUGKVKFUGFJJC-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)I)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=C(C=CC=C1)I)=N ALUGKVKFUGFJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQGQPYPKBPJNS-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC(=CC(=C1)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC(=CC(=C1)C)C)=N POQGQPYPKBPJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFYTEYUZBCDCO-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl)=N PEFYTEYUZBCDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSAHNFSUUPHCF-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC(=CC=C1)Cl)=N JGSAHNFSUUPHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHKESLQYQNAQT-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=C(C=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=C(C=C1)Cl)=N NDHKESLQYQNAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWJJODWGSXTDO-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1)=N OAWJJODWGSXTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTQLRXJKWNHMY-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C=1C=C(C=CC=1)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=CC=NN1C=1C=C(C=CC=1)C)=N KRTQLRXJKWNHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZYTMIJZYDCPS-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=NN(C=C1C1=CC(=CC=C1)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC1=NN(C=C1C1=CC(=CC=C1)Cl)C)=N NTZYTMIJZYDCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVIWGSTSNFGST-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=N IWVIWGSTSNFGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABBHNMVHMKBRK-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N XABBHNMVHMKBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCKUQYXZGJINX-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C)C1=CC(=CC=C1)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C)C1=CC(=CC=C1)F)=N VQCKUQYXZGJINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGFLIMTNLXSCH-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(=O)N)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(=O)N)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N CHGFLIMTNLXSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKOAOAFGMHZGZ-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(C)(C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC(F)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(C)(C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC(F)F)=N LFKOAOAFGMHZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJCSIDGAFYTNF-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(CO)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(CO)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N VOJCSIDGAFYTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIKHDFQTFFVCAZ-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(COC)O)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CC(COC)O)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N HIKHDFQTFFVCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBSRHZMDMYZLII-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCCO)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCCO)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N BBSRHZMDMYZLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSADNFRAZFLPF-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCN(C)C)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCN(C)C)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N DDSADNFRAZFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQNUEVQDPSFNH-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCN(CC)CC)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCN(CC)CC)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N NHQNUEVQDPSFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBZOLNWKRTSKX-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCO)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCO)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N LQBZOLNWKRTSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBJLQXYLBPSFR-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCO)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCO)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N CWBJLQXYLBPSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXUOKSXQKWDMR-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCOC)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)CCOC)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N NFXUOKSXQKWDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCCESSEZMUCTQ-SFHVURJKSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](C(C)(C)O)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](C(C)(C)O)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N IPCCESSEZMUCTQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XWARIWWDTNECFH-GFCCVEGCSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N XWARIWWDTNECFH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BVUFKBWVMPGBKI-CYBMUJFWSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CC(F)(F)F)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CC(F)(F)F)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N BVUFKBWVMPGBKI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YTPVIWXZZIOROY-CQSZACIVSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N YTPVIWXZZIOROY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GQCOSMNDQBFMQA-OAHLLOKOSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CCC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CCC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N GQCOSMNDQBFMQA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NYITWCNYOFIUDS-AWEZNQCLSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CO)O)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@H](CO)O)C1=CC(=CC=C1)Cl)=N NYITWCNYOFIUDS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YBVLHGNRDUMXME-QHCPKHFHSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@](CC)(C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@@](CC)(C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N YBVLHGNRDUMXME-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IPCCESSEZMUCTQ-GOSISDBHSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](C(C)(C)O)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](C(C)(C)O)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N IPCCESSEZMUCTQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XWARIWWDTNECFH-LBPRGKRZSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N XWARIWWDTNECFH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BVUFKBWVMPGBKI-ZDUSSCGKSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](CC(F)(F)F)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](CC(F)(F)F)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N BVUFKBWVMPGBKI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YTPVIWXZZIOROY-AWEZNQCLSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](CC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](CC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N YTPVIWXZZIOROY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GQCOSMNDQBFMQA-HNNXBMFYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](CCC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@H](CCC)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N GQCOSMNDQBFMQA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YBVLHGNRDUMXME-HSZRJFAPSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@](CC)(C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)C[C@](CC)(C)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N YBVLHGNRDUMXME-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- DDUITMBABCKYHG-HKUYNNGSSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](CCCC1)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](CCCC1)O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=N DDUITMBABCKYHG-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- CKKHULSXMNSIIT-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=C(C=CC(=C1)C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=C(C=CC(=C1)C)C)=N CKKHULSXMNSIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOCZTSWQHHERP-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)=N XYOCZTSWQHHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVUMPWJVZMAFP-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OCC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OCC)=N JRVUMPWJVZMAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJAVNVGGQWUHG-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=CC(=CC=C1)F)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C(=NNC=1)C1=CC(=CC=C1)F)=N NMJAVNVGGQWUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFARMFBDTVQCV-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)C)=N XXFARMFBDTVQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFTZBNFIVBKNR-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(C(C)C)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(C(C)C)O)=N CCFTZBNFIVBKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZWJFLEIVFXCJ-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(CC(F)(F)F)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(CC(F)(F)F)O)=N HPZWJFLEIVFXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWCEUWEGCIBGD-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(CC)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(CC)O)=N RPWCEUWEGCIBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFWPPMQSBYVCL-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(CO)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC(CO)O)=N TWFWPPMQSBYVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGVOPSAEQQBMM-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC1(CCCC1)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC1(CCCC1)O)=N WIGVOPSAEQQBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYHYNWMPLZKRC-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC1CC1)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC1CC1)=N NUYHYNWMPLZKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOMUCJVPLLOHY-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC1CCOCC1)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CC1CCOCC1)=N PTOMUCJVPLLOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPBDMGKWKFCLH-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCCO)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCCO)=N KPPBDMGKWKFCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCBJTZYLDKOFL-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCN(C)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCN(C)C)=N OZCBJTZYLDKOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOSGTYYIBNHBR-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCN)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCN)=N NZOSGTYYIBNHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFMVJFHJPCWFN-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCOC)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)CCOC)=N JBFMVJFHJPCWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVGQBTBFGDRTTO-GFCCVEGCSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)C[C@@H](C)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)C[C@@H](C)O)=N IVGQBTBFGDRTTO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IVGQBTBFGDRTTO-LBPRGKRZSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)C[C@H](C)O)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)C[C@H](C)O)=N IVGQBTBFGDRTTO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JTQCHTNAGCDYMI-UHFFFAOYSA-N N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=CC(=CC=C1)F)C)=N Chemical compound N1C(C(=C2N1C=CC=C2)C(=O)NC=1C=NN(C=1C1=CC(=CC=C1)F)C)=N JTQCHTNAGCDYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000018583 New-onset refractory status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 102100022932 Nuclear receptor coactivator 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710115512 Nuclear receptor coactivator 5 Proteins 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOKWAWPAPMNIM-UHFFFAOYSA-N PD-153035 hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 ZJOKWAWPAPMNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 101710195626 Transcriptional activator protein Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108700036252 Tyrosine Kinase 2 Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045720 antineoplastic alkylating drug epoxides Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950001563 felvizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000047536 human TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 208000018615 immunodeficiency 35 Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002625 immunotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000386 immunotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007688 immunotoxicity Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940028894 interferon type ii Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate hydrate Chemical compound O.[Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBSZIDQUDBWTG-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)N1C1=CC=CC=C1 MCBSZIDQUDBWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTICTDSAFDKJM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CCN)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 XXTICTDSAFDKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKZJBKRZRKWFK-INIZCTEOSA-N n-[1-[(2s)-3-(azetidin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C(=C1)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=NN1C[C@@H](O)CN1CCC1 DOKZJBKRZRKWFK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- VVTYIEYOKWKQAT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(CC(C)(O)C)C=C(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)C=1C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 VVTYIEYOKWKQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDGXONXMNKSSI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(2-hydroxy-3-methylbutyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(O)C(C)C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 KLDGXONXMNKSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZVRKFILGMXBL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3-methylbut-2-enyl)pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC=C(C)C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 IIZVRKFILGMXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRHHNPXJDYBI-RTBURBONSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN([C@H]2[C@@H](CCCC2)O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 JEQRHHNPXJDYBI-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- JEQRHHNPXJDYBI-RBUKOAKNSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(1s,2r)-2-hydroxycyclohexyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN([C@@H]2[C@@H](CCCC2)O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 JEQRHHNPXJDYBI-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- JEQRHHNPXJDYBI-OALUTQOASA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(1s,2s)-2-hydroxycyclohexyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN([C@@H]2[C@H](CCCC2)O)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 JEQRHHNPXJDYBI-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- KLDGXONXMNKSSI-SFHVURJKSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(2r)-2-hydroxy-3-methylbutyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C[C@H](O)C(C)C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 KLDGXONXMNKSSI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KLDGXONXMNKSSI-GOSISDBHSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(C[C@@H](O)C(C)C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 KLDGXONXMNKSSI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IHYLKAOSVJITRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C(=C1)NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O IHYLKAOSVJITRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHYMDDYRUYYLE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CSC(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=N1 VLHYMDDYRUYYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIWHWXPXNFRSR-UHFFFAOYSA-N n-[5-methyl-4-(4-propylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C1=C(C)SC(NC(=O)C2=C3N=CC=CN3N=C2)=N1 ZZIWHWXPXNFRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000857 p40 protein Proteins 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940018489 pronto Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N pyrrol-2-one Chemical compound O=C1C=CC=N1 VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- 102200087780 rs77375493 Human genes 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- KRJIWIVYDPZJSX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonylamino)pyrazol-1-yl]acetate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1 KRJIWIVYDPZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 102000042286 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052247 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000042287 type II cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052254 type II cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Rпредставляет собой водород; Rпредставляет собой пиридинил, где Rнеобязательно замещен 1-3 R; Rпредставляет собой фенил, где Rнеобязательно замещен 1-5 R; Rнезависимо представляет собой C-Cалкил; Rнезависимо представляет собой C-Cалкил, галоген или -(C-Cалкил)CF. Заявленные соединения пригодны в качестве ингибиторов одной или нескольких Janus-киназ. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, способу лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Janus-киназы у пациента, и применению соединения формулы I. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 508 пр.I
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет, согласно 35 U.S.C. 119(e), по заявке США с серийным номером № 61/222918, поданной 2 июля 2009 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме для всех целей.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Предусмотрены соединения пиразолопиримидина формулы I, которые являются ингибиторами одной или нескольких Janus-киназ, а также композиции, содержащие эти соединения, и способы применения, включая, но не ограничиваясь ими, диагностику in vitro, in situ и in vivo на клетках млекопитающих или лечение.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Каскады цитокинов опосредуют широкий диапазон биологических функций, включая многие аспекты воспаления и иммунитета. Janus-киназы (JAK), включающие JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, представляют собой цитоплазматические протеинкиназы, которые связываются с рецепторами цитокинов типа I и типа II и регулируют передачу сигнала цитокинов. Встреча цитокина с его собственными рецепторами запускает активацию ассоциированных с рецептором JAK и это приводит к опосредуемому JAK фосфорилированию тирозина белков трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции (STAT) и в конечном итоге к транскрипционной активации определенных групп генов (Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63). JAK1, JAK2 и TYK2 проявляют широкие паттерны экспрессии генов, в то время как экспрессия JAK3 ограничивается лейкоцитами. Рецепторы цитокинов, как правило, являются функциональными в качестве гетеродимеров, и в результате с комплексами цитокин-рецептор обычно ассоциировано более одного типа JAK-киназы. Конкретные JAK, ассоциированные с различными комплексами цитокин-рецептор, были определены во многих случаях с помощью генетических исследований и подтверждены другими экспериментальными данными.
JAK1 первоначально была идентифицирована в скрининге новых киназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 функционально и физически ассоциирована с комплексами рецептор-цитокин интерферона типа I (например, IFN-альфа), интерферона типа II (например, IFN-гамма), IL-2 и IL-6 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Мыши с нокаутом JAK1 погибают перинатально вследствие дефектов передачи сигнала рецептора LIF (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Охарактеризация тканей, полученных из мышей с нокаутом JAK1, продемонстрировала критические роли для этой киназы в каскадах IFN, IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6. Недавно Европейская комиссия по лечению ревматоидного артрита от умеренного до тяжелого одобрила гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на каскад IL-6 (тоцилизумаб) (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).
Биохимические и генетические исследования показали ассоциацию между JAK2 и семействами одноцепочечных рецепторов цитокинов (например, EPO), IL-3 и интерферона-гамма (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). В соответствии с этим, мыши с нокаутом JAK2 погибают от анемии (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Активирующие киназу мутации в JAK2 (например, JAK2 V617F) ассоциированы с миелопролиферативными нарушениями (MPD) у человека.
JAK3 связывается исключительно с гамма-цепью общего рецептора цитокинов, который присутствует в комплексах рецептор-цитокин IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. JAK3 важна для развития и пролиферации лимфоидных клеток и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Исходя из их роли в регуляции лимфоцитов, проводили нацеливание на опосредуемые JAK3 и JAK3 каскады для иммунодепрессивных показаний (например, отторжение трансплантата и ревматоидный артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302:875-878).
TYK2 связывается с комплексами рецептор-цитокин интерферона типа I (например, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). В соответствии с этим, первичные клетки, происходящие из человека с дефицитом TYK2, являются дефектными по передаче сигнала интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Недавно полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на общую субъединицу p40 цитокинов IL-12 и IL-23 (устекинумаб), было одобрено Европейской комиссией по лечению бляшковидного псориаза от умеренного до тяжелого (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, проведены клинические испытания антитела, нацеленного на каскады IL-12 и IL-23, для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из вариантов осуществления относится к соединению формулы I:
его энантиомерам, диастереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в настоящем документе.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
Другой вариант осуществления включает способ лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или нескольких Janus-киназ, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для терапии.
Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для профилактики, лечения или снижения тяжести заболевания. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или снижения тяжести заболевания. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
Другой вариант осуществления относится к набору для лечения заболевания или нарушения, отвечающего на ингибирование Janus-киназы. Набор включает первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, и инструкции по применению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее приводится подробное описание определенных вариантов осуществления, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя изобретение описано применительно к названным вариантам осуществления, подразумевают, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут входить в объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения. Специалисту в данной области известны способы и материалы, сходные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, которые можно использовать при осуществлении на практике этого изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин "алкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, где алкильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере, алкильный радикал имеет от одного до восемнадцати атомов углерода (C1-C18). В других примерах, алкильный радикал представляет собой C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 или C1-C3. C0алкил относится к связи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил и 1-октил.
Группы типа (C0-Cnалкил)R включают алкильные группы, замещенные группой R в любом из атомов в группе, доступных для замещения (в иллюстративном варианте осуществления n представляет собой число, равное 1-6, и R представляет собой -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -CN, галоген, C3-C6циклоалкил, фенил или 3-9-членный гетероциклил). Например, группа (C0-C3алкил)CN включает группы -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH(CN)CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH(CN)CH2CH3, -CH2CH(CN)CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH2CN)CH3. Например, группа (C0-C2алкил)C3циклоалкил включает группы: .
Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе, и включает радикалы, имеющие ориентацию "цис" и "транс", или альтернативно ориентацию "E" и "Z". В одном примере алкенильный радикал имеет от двух до восемнадцати атомов углерода (C2-C18). В других примерах алкенильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этенил или винил (-CH2=CH2), проп-1-енил (-CH=CHCH3), проп-2-енил (-CH2CH=CH2), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бeт-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.
Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью, где алкинильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере алкинильный радикал имеет от двух до восемнадцати атомов углерода (C2-C18). В других примерах алкинильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), проп-1-инил (-C≡CCH3), проп-2-инил (пропаргил, -CH2C≡CH), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.
"Циклоалкил" относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной группе углеводородного кольца, где циклоалкильная группа может быть необязательно независимо замещена одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере циклоалкильная группа имеет от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12). В других примерах циклоалкил представляет собой C3-C8, C3-C10 или C5-C10. В других примерах циклоалкильная группа, в качестве моноцикла, представляет собой C3-C8, C3-C6 или C5-C6. В другом примере циклоалкильная группа, в качестве бицикла, представляет собой C7-C12. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Иллюстративные структуры бициклических циклоалкилов, имеющих от 7 до 12 атомов в кольце, включают, но не ограничиваются ими, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Иллюстративные соединенные мостиковой связью бициклические циклоалкилы включают, но не ограничиваются ими, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.
"Арил" относится к циклической ароматической углеводородной группе, необязательно независимо замещенной одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере арильная группа имеет 6-20 атомов углерода (C6-C20). В другом примере арильная группа представляет собой C6-C9. В другом примере арильная группа представляет собой C6арильную группу. Арил включает бициклические группы, содержащие ароматическое кольцо, с конденсированным неароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил, антраценил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталенил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. В одном примере арил включает фенил.
"Галоген" или "галоген" относятся к F, Cl, Br или I.
Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используют в настоящем документе взаимозаменяемо и они относятся к: (i) насыщенной или частично ненасыщенной циклической группе (т.е. имеющей одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) ("гетероциклоалкил"), или (ii) ароматическую циклическую группу ("гетероарил"), и, в каждом случае, в которых по меньшей мере один атома кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные атомы кольца представляют собой углерод. Гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В одном варианте осуществления гетероциклил включает моноциклы или бициклы, имеющие от 1 до 9 углеродных членов кольца (C1-C9), а остальные атомы кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O, S и P. В других примерах гетероциклил включает моноциклы или бициклы, имеющие C1-C5, C3-C5 или C4-C5, где остальные атомы кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает 3-7-членные кольца или 3-6-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. В других примерах гетероциклил включает моноциклические 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает би- или полициклические или соединенные мостиковой связью 4-, 5-, 6-, 7-, 8- и 9-членные кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S и P. Примеры бициклических систем включают, но не ограничиваются ими, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] или [6,6] системы. Примеры соединенных мостиковой связью систем включают, но не ограничиваются ими, [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] и [4.1.0] структуры, имеющие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. В другом варианте осуществления гетероциклил включает спирогруппы, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Гетероциклильная группа может представлять собой присоединенную через углерод группу или присоединенную через гетероатом группу. "Гетероциклил" включает гетероциклильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой.
Иллюстративные гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются ими, оксиранил, азиридинил, тиоранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, 1,2-дитиэтанил, 1,3-дитиэтанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиэпанил, оксазепинил, оксазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Примерами гетероциклильной группы, где атом кольца замещен оксо (=O), являются дигидропиридинонил, пиридинонил, пиперидинонил, пирролидинонил, пиримидинонил, дигидропиримидинонил, пиперазинонил, пиразинонил, пиридазинонил, дигидропиридазинонил, дигидропирролонил, пирролонил, оксазолидинонил, тиазолидинонил, имидазолидинонил, 1-оксотиенил, 1,1-диоксотиенил, 1-оксотетрагидротиенил, 1,1-диоксотетрагидротиенил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклильные группы, представленные в настоящем документе, необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, а остальные атомы кольца представляют собой углерод. Гетероарильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. В одном примере гетероарильная группа содержит от 1 до 9 углеродных атомов кольца (C1-C9). В других примерах гетероарильная группа представляет собой C1-C5, C3-C5 или C4-C5. В одном варианте осуществления иллюстративные гетероарильные группы включают моноциклические ароматические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В другом варианте осуществления иллюстративные гетероарильные группы включают конденсированные кольцевые системы из вплоть до 9 атомов углерода, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Конденсированные системы могут быть конденсированными в одной или нескольких точках на кольцах. "Гетероарил" включает гетероарильные группы, конденсированные с арилом, циклоалкилом или другой гетероциклильной группой. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
В определенных вариантах осуществления гетероциклильная или гетероарильная группа присоединена через C. В качестве неограничивающего примера, связанные через углерод гетероциклилы включают расположение связей в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил).
В определенных вариантах осуществления гетероциклильная или гетероарильная группа присоединена через N. В качестве неограничивающего примера, связанная через азот гетероциклильная или гетероарильная группа включает расположение связи в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
"Лечить" или "лечение" включает как терапевтические, так и профилактические или превентивные меры, где задачей является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение злокачественной опухоли. Для целей этого изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, смягчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, смягчение или облегчение болезненного состояния и ремиссию (как частичную, так и общую), как поддающиеся выявлению, так и не поддающиеся выявлению. "Лечение" также может означать продление выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без проведения лечения. Нуждающиеся в лечении индивидуумы включают индивидуумов, уже имеющих состояние или нарушение, а также индивидуумов, предрасположенных к состоянию или нарушению (например, вследствие генетической мутации), или индивидуумов, у которых состояние или нарушение подлежит профилактике.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, смягчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящем документе. В случае злокачественной опухоли, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить количество злокачественных клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию злокачественных клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или смягчать в некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью. По степени, с которой лекарственное средство может предупреждать рост и/или уничтожать существующие злокачественные клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии злокачественной опухоли эффективность можно определять, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения показателя ответа (RR).
Термин "биодоступность" относится к системной доступности (т.е. уровням в крови/плазме) данного количества лекарственного средства, введенного пациенту. Биодоступность представляет собой абсолютный показатель для введенной дозированной формы, который указывает на меру как времени (скорости), так и общего количества (степени) лекарственного средства, которое достигает общего кровотока.
"Воспалительное нарушение", как используют в настоящем документе, может относиться к любому заболеванию, нарушению или синдрому, при котором чрезмерный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к чрезмерным воспалительным симптомам, повреждению тканей хозяина или потере функции ткани. "Воспалительное нарушение" также относится к патологическому состоянию, опосредуемому притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.
"Воспаление", как используют в настоящем документе, относится к локализованному защитному ответу, вызываемому повреждением или разрушением тканей, который служит для разрушения, ослабления или отгораживания (изолирования) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление в значительной мере ассоциировано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть результатом инфекции патогенными организмами и вирусами и неинфекционных путей, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродный антиген и аутоиммунные ответы. Таким образом, воспалительные нарушения, поддающиеся лечению соединениями формулы I, охватывают нарушения, ассоциированные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.
"Специфическая защитная система" относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие определенных антигенов. Примеры воспаления вследствие ответа специфической защитной системы включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и ответ в виде гиперчувствительности замедленного типа, опосредуемый T-клетками. Другими примерами воспалительных реакций специфической защитной системы являются хронические воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных солидных тканей и органов, например, трансплантатов почки и костного мозга и реакция "трансплантат против хозяина" (GVHD).
Термин "неспецифическая защитная система", как используют в настоящем документе, относится к воспалительным нарушениям, которые опосредуются лейкоцитами, которые неспособны к иммунологической памяти (например, гранулоциты и макрофаги). Примеры воспаления, которое является следствием, по меньшей мере частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, ассоциированное с состояниями, такими как взрослый (острый) респираторный дистресс-синдром (ARDS) или синдромы полиорганного повреждения; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматоз с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные нарушения центральной нервной системы, такие как инсульт; термическое повреждение; воспалительное заболевание кишечника; ассоциированные с трансфузией гранулоцитов синдромы и индуцируемую цитокинами токсичность.
"Аутоиммунное заболевание", как используют в настоящем документе, относится к любой группе нарушений, в которых повреждение ткани ассоциировано с гуморальными или клеточно-опосредуемыми ответами на собственные компоненты организма.
"Аллергическое заболевание", как используют в настоящем документе, относится к любым симптомам, повреждению ткани или утрате функции ткани вследствие аллергии. "Артритическое заболевание", как используют в настоящем документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительными очагами повреждения в суставах, приписываемыми различной этиологии. "Дерматит", как используют в настоящем документе, относится к любому из широкого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, приписываемым различной этиологии. "Отторжение трансплантата", как используют в настоящем документе, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся утратой функции трансплантированных и окружающих тканей, болью, припухлостью, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения нарушений, ассоциированных с активацией воспалительных клеток.
"Активация воспалительных клеток" относится к индукции стимулом (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, радикалы кислорода, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или увеличенных количеств медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, T-лимфоциты, B-лимфоциты, гранулоциты (т.е. полиморфноядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области будет понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может приводить к инициации, сохранению или обострению воспалительного нарушения.
Термин "NSAID" является сокращенным обозначением для "нестероидного противовоспалительного средства" и представляет собой лекарственное средство с болеутоляющими, жаропонижающими (снижение повышенной температуры тела и смягчение боли без нарушения сознания) и, при более высоких дозах, противовоспалительными эффектами (снижение воспаления). Термин "нестероидный" используют, чтобы отличить эти лекарственные средства от стероидов, которые (среди широкого диапазона других эффектов) имеют сходное подавляющее эйкозаноиды противовоспалительное действие. В качестве анальгетиков NSAID являются необычными в том, что они являются ненаркотическими. NSAID включают аспирин, ибупрофен и напроксен. NSAID обычно показаны для лечения острых или хронических состояний, где присутствуют боль и воспаление. NSAID, как правило, показаны для симптоматического смягчения следующих состояний: ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные артропатии (например, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, синдром Рейтера, острая подагра), дисменорея, метастатическая боль в костях, головная боль и мигрень, послеоперационная боль, боль от мягкой до умеренной вследствие воспаления и повреждения тканей, гипертермия, непроходимость кишечника и почечная колика. Большинство NSAID действуют в качестве неселективных ингибиторов фермента циклооксигеназы, ингибирующих изоферменты как циклооксигеназу-1 (COX-1), так и циклооксигеназу-2 (COX-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама образуется из клеточного фосфолипидного бислоя с помощью фосфолипазы A2). Простагландины действуют (помимо прочего) в качестве молекул-посредников в процессе воспаления. Ингибиторы COX-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.
Термины "злокачественная опухоль" и "злокачественный" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или несколько злокачественных клеток. Примеры злокачественной опухоли включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные опухоли. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, злокачественную опухоль брюшины, печеночноклеточный рак, гастральный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак женских наружных половых органов, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения злокачественной опухоли. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech, Inc./OSI Pharm.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech, Inc.); ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech, Inc./Biogen Idec, Inc.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилoмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, иприт урацила; нитрозомочевину, такую как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор на основе неокарциностатина и сходные хромопротеиновые хромофоры на основе энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средства для восполнения фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (без кремофора), составы сконструированного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), и TAXOTER® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, Франция); хлоранбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Также в определение "химиотерапевтическое средство" включены: (i) антигормональные средства, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормона на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, например, такие как 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARINIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный аналог цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы киназ липидов; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессии генов каскадов передачи сигнала, вовлеченных в измененную пролиферацию клеток, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®); и (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства; и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве средств в комбинации с ингибиторами Janus-киназы по изобретению включают: адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб, мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукузитузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, визилизумаб и антитело против интерлейкина-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research и Abbott Laboratories), которое представляет собой рекомбинантную исключительно человеческую последовательность, полноразмерное антитело IgG1 λ, генетически модифицированное для распознавания белка p40 интерлейкина-12.
Термин "пролекарство", как используют в настоящей заявке, относится к форме предшественника или производного соединения по изобретению, которая является менее эффективной для пациента или менее цитотоксической для злокачественных клеток по сравнению с исходным лекарственном средством и может быть ферментативно или гидролитически активирована или превращена в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по этому изобретению включают, но не ограничиваются ими, содержащие фосфат пролекарства, содержащие тиофосфат пролекарства, содержащие сульфат пролекарства, содержащие пептид пролекарства, пролекарства с модифицированными D-аминокислотами, гликозилированные пролекарства, содержащие β-лактам пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарства, содержащие необязательно замещенный фенилацетамид пролекарства, пролекарства с 5-фторцитозином и другие пролекарства с 5-фторуридином, которые могут превращаться в более активное цитотоксическое свободное лекарственное средство. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть преобразованы в форму пролекарства для применения в этом изобретении, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические средства, описанные выше.
"Липосома" относится к везикуле, состоящей из одного или нескольких липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, которые пригодны для доставки лекарственного средства (такого как соединение формулы I и, необязательно, химиотерапевтическое средство) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно образуют двухслойную структуру, сходную с размещением липидов биологических мембран.
Термин "вкладыш в упаковку" используют для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях, и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения с аналогами, являющимися их зеркальным отображением, а термин "ахиральный" относится к молекулам, которые совпадают с их аналогами, являющимися их зеркальными отображениями.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим строением, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять аналитическими способами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совпадающими зеркальными отображениями друг друга.
Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, главным образом, соответствуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью к вращению плоскости плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в области ее хирального центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) используют для обозначения признака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть обозначен как энантиомер, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может встречаться, только когда отсутствует стереоселекция или стереоспецифичность в химической реакции или процессе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, лишенной оптической активности.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль", как используют в настоящем документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения формулы I. Иллюстративные соли включают, но не ограничиваются ими, сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать другую молекулу, такую как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группу, которая стабилизирует заряд на исходном соединении. Более того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в ее структуре. В случаях, когда множество заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, может существовать множество противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
"Сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения формулы I. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы в ходе реакции других функциональных групп на соединении. Например, "амино-защитная группа" представляет собой заместитель, связанный с аминогруппой, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Пригодные амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, фталимидо, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, "гидрокси-защитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Пригодные гидрокси-защитные группы включают ацетил, триалкилсилил, диалкилфенилсилил, бензоил, бензил, бензилоксиметил, метил, метоксиметил, триарилметил и тетрагидропиранил. "Карбокси-защитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу карбокси. Распространенные карбокси-защитные группы включают -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их применения см. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; и P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003.
Термин "пациент" включает пациентов-людей и пациентов-животных. Термин "животное" включает животных-компаньонов (например, собак, кошек и лошадей), животных, являющихся источниками пищи, животных зоопарков, морских животных, птиц и другие сходные виды животных.
Выражение "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество или композиция должно быть совместимо химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими состав, и/или млекопитающим, подвергаемым лечению ими.
Термины "JAK-киназа" и "Janus-киназа" относятся к протеинкиназам JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
Термины "соединение по изобретению" и "соединения по настоящему изобретению" и "соединения формулы I", если нет иных указаний, включают соединения формулы I, формул 1a-1n и их стереоизомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства. Если нет иных указаний, структуры, изображенные в настоящем документе, также предполагают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения формулы I и формул 1a-1n, где один или несколько атомов водорода заменены дейтерием или тритием, или один или несколько атомов углерода заменены 13C- или 14C-обогащенным углеродом, входят в объем этого изобретения.
ИНГИБИРУЮЩИЕ JANUS-КИНАЗУ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНА
В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы I и его фармацевтические составы, которые пригодны для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, отвечающих на ингибирование одной или нескольких Janus-киназ.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I
I
их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где
R1 представляет собой водород, C1-C6алкил, -OR6, -NR6R7 или галоген;
R2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, где R2 необязательно замещен 1-3 R4;
R3 представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил, C3-C6циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил, где R3 необязательно замещен 1-5 R5;
R4 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, -(C0-C6алкил)CN, -(C0-C6алкил)OR6, -(C0-C6алкил)SR6, -(C0-C6алкил)NR6R7, -(C0-C6алкил)CF3, -(C0-C6алкил)C(O)R6, -(C0-C6алкил)C(O)OR6, -(C0-C6алкил)C(O)NR6R7, -(C0-C6алкил)NR6C(O)R7, -(C0-C6алкил)C(O)3-6-членный гетероциклил, -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), -(C0-C6алкил)фенил, -(C0-C6алкил)5-6-членный гетероарил или -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), где R4 независимо необязательно замещен R15;
R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, оксо, галоген, -(C0-C3алкил)CN, -(C0-C3алкил)OR11, -(C0-C3алкил)SR11, -(C0-C3алкил)NR11R12, -(C0-C3алкил)OCF3, -(C0-C3алкил)CF3, -(C0-C3алкил)NO2, -(C0-C3алкил)C(O)R11, -(C0-C3алкил)C(O)OR11, -(C0-C3алкил)C(O)NR11R12, -(C0-C3алкил)NR11C(O)R12, -(C0-C3алкил)S(O)1-2R11, -(C0-C3алкил)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3алкил)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3алкил)(C3-C6циклоалкил), -(C0-C3алкил)(3-6-членный гетероциклил), -(C0-C3алкил)C(O)(3-6-членный гетероциклил), -(C0-C3алкил)(5-6-членный гетероарил) или -(C0-C3алкил)фенил, где R5 независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкил)OR13 или -(C0-C3алкил)NR13R14; или
два R5, взятые вместе, образуют -O(CH2)1-3O-;
R6 и R7 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -OC(O)NR8, -S(O)1-2R8, -NR8S(O)1-2R9, -S(O)1-2NR8R9, C3-C6циклоалкил, фенил, 3-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, где указанные R6 и R7 независимо необязательно замещены R20; или
R6 и R7, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом;
R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-C3алкил; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом;
R11 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)1-2R13, -NR13S(O)1-2R14 или -S(O)1-2NR13R14, где указанные алкил, циклоалкил и гетероциклил независимо необязательно замещены оксо, C1-C3алкилом, OR13, NR13R14 или галогеном;
R12 независимо представляет собой водород или C1-C3алкил, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном или оксо; или
R11 и R12, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом;
R13 и R14 независимо представляют собой водород или C1-C3алкил, необязательно замещенный галогеном или оксо; или
R13 и R14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом;
R15 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, оксо, галоген, -CN, -OR16, -SR16, -NR16R17, -OCF3, -CF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -NR16C(O)OR17, -OC(O)NR16, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, -C(O)(3-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил или фенил), где R15 независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CN, -CF3, -OR18, -NR18R19;
R16 и R17 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил, необязательно замещенный оксо или галогеном; или
R16 и R17, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный оксо, галогеном или C1-C3алкилом;
R18 и R19 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил, необязательно замещенный оксо или галогеном; или
R18 и R19, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный оксо, галогеном или C1-C3алкилом;
R20 представляет собой C1-C6алкил, оксо, галоген, -OR21, -NR21R22, -CN, C3-C6циклоалкил, фенил, 3-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, где R20 необязательно замещен оксо, галогеном или C1-C3алкилом; и
R20 и R21 независимо представляют собой водород или C1-C6алкил, необязательно замещенный оксо или галогеном; или
R20 и R21, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный оксо, галогеном или C1-C3алкилом.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I
I
их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где
R1 представляет собой водород, C1-C6алкил, -OR6, -NR6R7 или галоген;
R2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, где R2 необязательно замещен 1-3 R4;
R3 представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где R3 необязательно замещен 1-5 R5;
R4 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C66алкинил, галоген, -(C0-C6алкил)OR6, -(C0-C6алкил)SR6, -(C0-C6алкил)NR6R7, -(C0-C6алкил)CF3, -(C0-C6алкил)C(O)R6, -(C0-C6алкил)C(O)OR6, -(C0-C6алкил)C(O)NR6R7, -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил) или -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, оксо, галогеном, -CF3, -OR8 или -NR8R9;
R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, -(C0-C3алкил)CN, -(C0-C3алкил)OR11, -(C0-C3алкил)SR11, -(C0-C3алкил)NR11R12, -(C0-C3алкил)OCF3, -(C0-C3алкил)CF3, -(C0-C3алкил)NO2, -(C0-C3алкил)C(O)R11, -(C0-C3алкил)C(O)OR11, -(C0-C3алкил)C(O)NR11R12, -(C0-C3алкил)NR11C(O)R12, -(C0-C3алкил)S(O)1-2R11, -(C0-C3алкил)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3алкил)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3алкил)(C3-C6циклоалкил), -(C0-C3алкил)(3-6-членный гетероциклил), -(C0-C3алкил)C(O)(3-6-членный гетероциклил), -(C0-C3алкил)(5-6-членный гетероарил) или -(C0-C3алкил)фенил, где R5 независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкил)OR13 или -(C0-C3алкил)NR13R14; или
два R5, взятые вместе, образуют -O(CH2)1-3O-;
R6 независимо представляет собой водород, C1-C3алкил, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)1-2R8, -NR8S(O)1-2R9 или -S(O)1-2NR8R9, где указанный алкил независимо необязательно замещен оксо, OH или галогеном;
R7 независимо представляет собой водород или C1-C3алкил, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном; или
R6 и R7, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом;
R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-C3алкил; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом;
R11 независимо представляет собой водород, C1-C3алкил, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)1-2R13, -NR13S(O)1-2R14 или -S(O)1-2NR13R14, где указанный алкил независимо необязательно замещен оксо, OH или галогеном;
R12 независимо представляет собой водород или C1-C3алкил, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном; или
R11 и R12, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом; и
R13 и R14 независимо представляют собой водород или C1-C3алкил; или
R13 и R14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -CF3 или C1-C3алкилом.
Другой вариант осуществления включает соединения формулы I, отличные от:
N-(5-метил-4-(4-пропилфенил)тиазол-2-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида,
N-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида или
N-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида.
В определенных вариантах осуществления R2 выбран из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, пиридазинила, триазинила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила или фуразанила, и где R2 необязательно замещен 1-3 R4. В одном варианте осуществления R2 выбран из пиридинила или пиразолила, необязательно замещенного 1-3 R4.
В определенных вариантах осуществления R2 выбран из тиазолила, пиридинила или пиразолила, необязательно замещенного 1-3 R4.
В определенных вариантах осуществления, R4 независимо представляет собой C1-C6алкил, -(C0-C6алкил)OR6, -(C0-C6алкил)SR6, -(C0-C6алкил)NR6R7, -(C0-C6алкил)CF3, -(C0-C6алкил)C(O)R6, -(C0-C6алкил)C(O)OR6, -(C0-C6алкил)C(O)NR6R7, -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил) или -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, оксо, галогеном, -CF3, -OR8 или -NR8R9.
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C6алкил, галоген, -(C0-C6алкил)CN, -(C0-C6алкил)OR6, -(C0-C6алкил)NR6R7, -(C0-C6алкил)CF3, -(C0-C6алкил)C(O)R6, -(C0-C6алкил)C(O)OR6, -(C0-C6алкил)C(O)NR6R7, -(C0-C6алкил)NR6C(O)R7, -(C0-C6алкил)C(O)3-6-членный гетероциклил, -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), -(C0-C6алкил)фенил, -(C0-C6алкил)5-6-членный гетероарил или -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), где R4 независимо необязательно замещен R15.
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или фуразанил, и где R3 необязательно замещен 1-5 R5. В одном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5.
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, циклогексенил, дигидробензофуранил, пиперидинил, пиридинонил, пирролидинил или фуразанил, и где R3 необязательно замещен 1-5 R5.
В определенных вариантах осуществления R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -(C0-C3алкил)OR11, -(C0-C3алкил)SR11, -(C0-C3алкил)NR11R12, -(C0-C3алкил)OCF3 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкил)OR13 или -(C0-C3алкил)NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5; и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -(C0-C3алкил)OR11, -(C0-C3алкил)SR11, -(C0-C3алкил)NR11R12, -(C0-C3алкил)OCF3 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкил)OR13 или -(C0-C3алкил)NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, пиридинил, дигидробензофуранил, пиперидинил, пирролидинил, пиридинонил, имидазолил или изоксазолил, где R3 необязательно замещен 1-3 R5; и R5 независимо представляет собой оксо, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкил, галоген, -CN, -O(C1-C6алкил), -S(C1-C6алкил), -O(C3-C6циклоалкил), -S(C3-C6циклоалкил), -(C0-C3алкил)NR11R12, -OCF3, -OCHF2 или -CF3, где указанный алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил независимо необязательно замещены галогеном, C1-C3алкилом, OH, OCH3, NH2, NMe2, оксо или -CF3.
В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой водород, OR8 или -NR6R7. В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород. В одном варианте осуществления R1 представляет собой -NH2.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)OR6 или -(C0-C6алкил)SR6, и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)OR6 или -(C0-C3алкил)SR6, и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)CF3, и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)CF3, и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)NR6R7 или -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)NR6R7 или -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)C(O)OR6 или -(C0-C6алкил)C(O)NR6NR7, и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)C(O)OR6, и где R4 независимо необязательно замещен C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой C0-C6алкил, и где R4 независимо необязательно замещен галогеном, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой C0-C6алкил, и где R4 независимо необязательно замещен галогеном, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)CN, и где R4 независимо необязательно замещен галогеном, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -(C0-C6алкил)CN, и где R4 независимо необязательно замещен галогеном, -OR8 или -NR8R9, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный оксо, -OR8, -NR8R9, -CN, галогеном, C3-C6циклоалкилом или 5-6-членным гетероциклилом, 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный -OR8, -NR8R9, -CN, галогеном или оксо, -CH2C(O)NR6NR7, необязательно замещенный -OR8, -NR8R9, -CN, галогеном или C3-C6циклоалкилом, или -CH2(5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный оксо, -OR8, -NR8R9, -CN, галогеном или C1-C3алкилом), и R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R4, где R4 представляет собой -CH2C(OH)(C1-C3алкил, необязательно замещенный галогеном), -CH2C(O)NR6NR7 или -CH2C(O)(4-6-членный гетероциклил), где R4 необязательно замещен оксо, -OR8, -NR8R9, -CN, галогеном, C1-C6алкилом или C3-C6циклоалкилом, и R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5.
В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, и указанный алкил необязательно замещен галогеном. В одном варианте осуществления R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, и указанный алкил необязательно замещен галогеном, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 R5, и R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, -CN, -OR11, -SR11 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, -CF3, -OR13 или -NR13R14.
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C3алкил)OR6 или -(C0-C6алкил)SR6, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
где волнистая линия соответствует точке присоединения к R2.
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)NR6R7, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)(3-6-членный гетероциклил), где указанные алкил и гетероциклил независимо необязательно замещены галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления указанный 3-6-членный гетероциклил представляет собой оксетанил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролидинонил, тетрагидрофуранил, оксазолил, изоксазолил и тетрагидропиранил, необязательно замещенный галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)C(O)(3-6-членный гетероциклил), где указанные алкил и гетероциклил независимо необязательно замещены галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления указанный 3-6-членный гетероциклил представляет собой оксетанил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксазолил, изоксазолил, дигидропирролил и тетрагидропиранил, необязательно замещенный галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
где волнистая линия соответствует точке присоединения к R2.
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), где указанные алкил и циклоалкил независимо необязательно замещены галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), где указанный циклоалкил представляет собой циклопентил или циклогексил, необязательно замещенный C1-C3алкилом, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)C(O)OR6, -(C0-C6алкил)C(O)NR6NR7, -(C0-C6алкил)OC(O)NR6, -(C0-C6алкил)NR6C(O)OR7, -(C0-C6алкил)NR6C(O)NR7 или -(C0-C6алкил)NR6C(O)R7, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
где волнистая линия соответствует точке присоединения к R2.
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, необязательно замещенный галогеном, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой -(C0-C6алкил)CN, где указанный алкил необязательно замещен галогеном, оксо, -OR8 или -NR8R9. В одном варианте осуществления R4 представляет собой -CH2CN, -CH2CH2CN или -CH(CH3)CN.
В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой галоген. В одном варианте осуществления R4 представляет собой F, Cl, Br или I. В одном варианте осуществления R4 представляет собой F или Cl.
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой:
, где n равно 0, 1, 2 или 3 и волнистая линия соответствует точке присоединения к R2. В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления R3 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, галогеном, -CN, -(C0-C3алкил)OR6, -(C0-C3алкил)SR6, -(C0-C3алкил)NR6R7, -(C0-C3алкил)OCF3 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкил)OR8 или -(C0-C3алкил)NR8R9. В одном варианте осуществления R3 выбран из:
, где волнистая линия соответствует точке присоединения к R2. В одном варианте осуществления R3 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, галогеном, -CN, -(C0-C3алкил)OR6, -(C0-C3алкил)SR6, -(C0-C3алкил)NR6R7, -(C0-C3алкил)OCF3 или -CF3, где указанный алкил независимо необязательно замещен галогеном, C1-C3алкилом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкил)OR8 или -(C0-C3алкил)NR8R9. В определенных вариантах осуществления указанный гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидропиридинила и пиридинонила. В определенных вариантах осуществления R3 выбран из:
В определенных вариантах осуществления R2 выбран из:
, где R10 независимо выбран из водорода или R4 и волнистая линия соответствует точке присоединения к формуле I.
В определенных вариантах осуществления R2 выбран из:
, где R10 независимо выбран из водорода или R4 и волнистая линия соответствует точке присоединения к формуле I.
В определенных вариантах осуществления R2 выбран из:
, где R10 независимо выбран из водорода или R4 и волнистая линия соответствует точке присоединения к формуле I.
В определенных вариантах осуществления R2 выбран из:
, R3 представляет собой или пиридинил, R10 представляет собой водород или R4, и волнистая линия соответствует точке присоединения к формуле I и R2, соответственно.
В определенных вариантах осуществления -R2-R3 в формуле I представляет собой , где R10 представляет собой водород или R4 и волнистая линия соответствует точке присоединения к формуле I.
В определенных вариантах осуществления -R2-R3 в формуле I представляет собой , где n равно 0, 1, 2 или 3, R10 представляет собой водород или R4 и волнистая линия соответствует точке присоединения R2 к формуле I.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы I, которое имеет Ki и/или EC50, которые по меньшей мере в 15 раз, альтернативно в 10 раз или в 5 раз или более являются более селективными в отношении ингибирования одного вида активности Janus-киназы относительно ингибирования одного или нескольких других видов активности Janus-киназы.
Соединения формулы I могут содержать асимметричные или хиральные центры, и, таким образом, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, формируют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы I включает двойную связь или конденсированные кольца, объем изобретения охватывает как цис-, так и транс-формы, а также их смеси. Также в объем настоящего изобретения входят как единичные позиционные изомеры, так и смеси позиционных изомеров, например, вследствие N-окисления пиримидинильного и пиррозолильного колец, или E- и Z-формы соединений формулы I (например, группы оксимов).
В структурах, представленных в настоящем документе, когда стереохимия какого-либо конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры предусматриваются и включены в качестве соединений по изобретению. Когда стереохимия указана закрашенным клином или пунктирной линией, соответствующими конкретной конфигурации, тогда таким путем указывают и определяют этот стереоизомер.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и подразумевают, что изобретение, как определено в формуле изобретения, охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
В одном варианте осуществления соединения формулы I могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охватываются объемом изобретения, как определено в формуле изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопревращающимися с низким энергетическим барьером. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-энаминовая изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых электронов связи.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно меченные соединения формулы I, которые идентичны соединениям, приведенным в настоящем документе, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или атомного числа, обычно встречающихся в природе. Объем изобретения предусматривает все изотопы какого-либо конкретного указанного атома или элемента. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения формулы I, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. Определенные изотопно меченные соединения формулы I (например, соединения, меченные 3H и 14C) пригодны в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритированные изотопы (т.е. 3H) и изотопы углерода 14 (т.е. 14C) пригодны вследствие их простоты получения и возможности выявления. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличенное время полужизни in vivo или сниженные потребности в дозировках) и, таким образом, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Позитронно-активные изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F, пригодны для исследований способом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для исследования способности рецептора быть занятым субстратом. Изотопно меченные соединения формулы I, главным образом, можно получать способами, аналогичными способам, описанным на схемах и/или в примерах настоящего документа ниже, путем замещения изотопно меченным реагентом не меченного изотопно реагента.
СИНТЕЗ ИНГИБИРУЮЩИХ JAK СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНА
Соединения формулы I можно синтезировать синтетическими способами, описанными в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления можно использовать способы, хорошо известные в области химии, в дополнение к описанию или с учетом описания, содержащегося в настоящем документе. Исходные материалы, главным образом, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), или их легко получать с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, их можно получать способами, главным образом, описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные через интерактивную базу данных Beilstein)), или Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984.
Соединения формулы I можно получать отдельно или в качестве библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2, например, от 5 до 1000 соединений, или от 10 до 100 соединений формулы I. Библиотеки соединений формулы I можно получать путем комбинаторного подхода "разделения и смешивания" или путем множественного параллельного синтеза с использованием либо жидкофазной, либо твердофазной химии, способами, известными специалистам в данной области. Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения, предусмотрена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере 2 соединения формулы I, их энантиомеров, диастереомеров, таутомеров или фармацевтически приемлемых солей.
Для целей иллюстрации, на схемах реакции 1-13, показанных ниже, предоставлены пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевые промежуточные соединения. Для более подробного описания отдельных стадий реакции см. раздел "Примеры" ниже. Специалистам в данной области понятно, что для синтеза соединений по изобретению можно использовать другие способы синтеза. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты представлены на схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменять другими исходными материалами и реагентами для получения различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, можно далее модифицировать с учетом этого описания с использованием общепринятых химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области.
При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита отдельных функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите может варьировать, в зависимости от природы отдельной функциональной группы и условий способов получения. Пригодные амино-защитные группы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите может легко определить специалист в данной области. Для общего описания защитных групп и их применения см. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Соединения по изобретению можно получать из хорошо доступных исходных материалов с использованием общих способов, проиллюстрированных на схемах реакции 1-21 ниже.
Схема реакции 1
Соединения формулы I можно синтезировать, как показано на схеме реакции 1. Например, коммерчески доступную бензойную кислоту можно подвергать реакции с 3-этокси-3-оксопропаноатом калия в присутствии карбонилдиимидазола (CDI) и хлорида магния с получением β-кето-сложного эфира 2. Соединение 2 можно нагревать с 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамином (DMFDMA) с получением соединения 3. Циклизация соединения 3 гидразином в этаноле дает соединение пиразола 4. Метилирование соединения 4 с йодметаном в присутствии основания, такого как карбонат цезия, дает смесь региоизомеров 5a и 5b. Гидролиз этилового сложного эфира, с последующей перегруппировкой Курциуса с использованием дифенилфосфонового азида (dppa) и трет-бутанола дает защищенный трет-бутилкарбаматом амино-пиразол, защитную группу из которого удаляют с помощью HCl с получением амино-пиразольных соединений 6a и 6b. Региоизомеры 6a и 6b можно разделять на этой стадии с использованием хроматографии с диоксидом кремния. Реакция сочетания каждого региоизомера с коммерчески доступной пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис(пирролидинo)фосфония (PyAOP), диизопропилэтиламина (DIEA) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) дает соединения формулы 1a и 1b.
Схема реакции 2
Альтернативный способ синтеза соединений формулы I проиллюстрирован на схеме реакции 2. Алкилирование ди-трет-бутилиминодикарбоната гидридом натрия и различными α-бромкетонами 7 дает соединение 8. Соединение 8 можно нагревать с DMFDMA с получением соединения 9. Циклизация соединения 9 с гидразином в этаноле дает пиразольное соединение 10. Реакция сочетания соединения 10 с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает соединения формулы 1c. Соединения формулы 1c можно подвергать алкилированию йодметаном в присутствии карбоната цезия с получением соединений формулы 1a и 1b.
Схема реакции 3
На схеме реакции 3 проиллюстрирован синтез соединений формулы 1d. Проведение диазотизации коммерчески доступных анилинов и опосредуемого хлоридом олова восстановления дает соединение 11. Конденсация соединения 11 с 3-аминокротонитрилом в хлористоводородной кислоте в этаноле дает аминопиразольное соединение 12. Реакция сочетания соединения 12 с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает соединения формулы 1d.
Схема реакции 4
На схеме реакции 4 проиллюстрирован синтез соединений формулы 1e. 5-Бром-2-метилпиридин можно окислять м-хлорпероксибензойной кислотой с получением соединения 13. Нитрирование соединения 13 с получением соединения 14, а затем восстановление хлоридом олова дает аминопиридин 15. Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту можно превращать в соответствующий хлорангидрид с помощью оксалилхлорида, а затем подвергать реакции с соединением 15 или другими коммерчески доступными аминопиридинами с образованием соединения 16. Эти соединения можно подвергать условиям перекрестного сочетания Сузуки с арилбороновыми кислотами с получением соединений формулы 1e.
Схема реакции 5
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 1 описан на схеме реакции 5. Алкилирование фталимида калия α-бромкетонами 7 дает соединение 17. Конденсация с DMFDMA дает соединения 18. Соединения формулы 18 можно подвергать циклизации с N-метилгидразином с получением поддающейся разделению смеси региоизомеров 6a и 6b. Реакция сочетания каждого региоизомера отдельно согласно способам образования амидов с использованием гексафторфосфата о-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) с коммерчески доступной пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой дает соединения формулы 1a и 1b.
Схема реакции 6
На схеме реакции 6 проиллюстрирован способ синтеза соединений формулы 1g и 1f. Соединение 18 можно подвергать циклизации с гидразином с получением соединения 10, которое затем можно подвергать реакции сочетания с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в условиях образования амида с использованием HATU с получением соединений формулы 1c. Алкилирование соединения 1c алкилгалогенидами в присутствии карбоната цезия дает соединения формулы 1f. Реакция соединения 1c с 2,2-диметилоксираном в присутствии карбоната цезия дает соединения формулы 1g.
Схема реакции 7
На схеме реакции 7 проиллюстрирован синтез соединений формулы 1h. Образование амида с использованием HATU с 4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-амином и пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой дает соединение 19. Катализируемая палладием реакция сочетания Сузуки соединения 19 с различными бороновыми кислотами дает соединения формулы 1h.
Схема реакции 8
На схеме реакции 8 иллюстрируется синтез соединений формулы 1i. Раствор надлежащим образом замещенного фенилгидразина можно нагревать при кипячении с обратным холодильником с избытком акрилонитрила в растворителе, таком как этанол, с получением соединений формулы 21. Гидразины 21 можно окислять с использованием сульфата железа(III) в разбавленной серной кислоте с получением соединений формулы 22. Соединения 22 можно подвергать циклизации в разбавленном растворе гидроксида натрия с получением соединений формулы 23. Реакция 22 с ранее полученным пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлоридом дает конечные соединения формулы 1i.
Схема реакции 9
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 1a и 1b представлен на схеме реакции 9. Коммерчески доступный 4-нитро-1H-пиразол можно защищать с помощью [β-(триметилсилил)этокси]метильной (SEM) группы путем обработки гидридом натрия и (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом. Полученное соединение 24 можно арилировать с помощью арилбромидов или йодидов в катализируемых палладием условиях с получением 4-нитро-5-арилпиразолов формулы 25. Нитрогруппу соединений 25 можно восстанавливать в присутствии хлорида железа и аммония с получением аминопиразолов 26. Реакция сочетания по амидной связи с коммерчески доступной пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает соединения 27. Удаление защитной группы SEM с помощью водного раствора HCl в этаноле дает соединения 1c, которые можно алкилировать алкилгалогенидами в присутствии пригодного основания, такого как карбонат цезия, или акцепторами Михаэля с получением соединений формулы 1a и 1b.
Схема реакции 10
На схеме реакции 10 иллюстрируется синтез соединений формулы 1j и 1k. Пиразольные соединения 1c (полученные, как описано либо на схеме реакции 2, либо на схеме реакции 9) можно алкилировать замещенными эпоксидами в присутствии карбоната цезия с получением региоизомерных соединений формулы 1j и 1k.
Схема реакции 11
Соединения формулы 1m можно синтезировать, как показано на схеме реакции 11. Коммерчески доступные ацетофеноны можно ацилировать трет-бутоксидом калия и этилацетатом с получением дикетоновых соединений формулы 28. Соединения 28 можно обрабатывать нитритом натрия в присутствии уксусной кислоты и воды с получением гидроксииминосоединений 29, которые можно затем подвергать циклизации с гидразином с получением аминопиразольных соединений 30. Реакция сочетания по амидной связи с коммерчески доступной пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает соединения формулы 1m.
Схема реакции 12
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 1a и 1b представлен на схеме реакции 12. Коммерчески доступный 4-нитро-1H-пиразол можно подвергать реакции с алкилбромидами в присутствии карбоната цезия при 55°C в течение 12 часов с получением соединения 31. Соединение 31 можно подвергать реакции с арилбромидами в N,N-диметилацетамиде в присутствии ацетата палладия(II), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфина, карбоната калия и триметилуксусной кислоты с получением соединений 32a и 32b. Соотношение продуктов 32a:32b варьирует, в зависимости от заместителя R1, однако реакция, как правило, идет в пользу образования продукта 32b. Соединения 32a и 32b можно восстанавливать до соединений 33a и 33b в присутствии хлорида железа и аммония в этаноле и воде. Реакция сочетания соединений 33a и 33b с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP может дать соединения формулы 1a и 1b.
Схема реакции 13
Соединения формулы 1n можно синтезировать, как показано в схеме реакции 13. Трихлорацетонитрил можно подвергать реакции с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты с получением соединения 34. Соединение 34 можно конденсировать с гидразином с получением соединения 35, которое затем можно конденсировать с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном с получением соединения 36. Амин 36 можно дважды защищать с помощью Boc с получением соединения 37, которое затем можно гидролизовать гидроксидом лития с получением карбоновой кислоты 38. Затем карбоновую кислоту 38 можно подвергать реакции сочетания с различными аминами в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP с получением соединений формулы 1n.
Схема реакции 14
Соединения формулы 1o также можно синтезировать, как показано на схеме реакции 14. Пиразольные соединения 1c (получаемые, как описано либо на схеме реакции 2, либо на схеме реакции 9) можно алкилировать аллилгалогенидами в присутствии карбоната цезия с получением региоизомерных соединений формулы 39a и 39b. Региоизомерные соединения можно разделять хроматографией на силикагеле и соответствующий изомер можно подвергать реакции с тетроксидом осмия в присутствии N-метилморфолин-N-оксида с получением соединений формулы 1o.
Схема реакции 15
Соединения формулы 1p и 1q можно синтезировать, как показано на схеме реакции 15. Пиразольные соединения 1c (получаемые, как описано либо на схеме реакции 2, либо на схеме реакции 9) можно алкилировать 2-(хлорметил)оксираном в присутствии карбоната цезия, а затем обрабатывать аминами с получением региоизомерных соединений формулы 1p и 1q.
Схема реакции 16
На схеме реакции 16 проиллюстрирован синтез соединений формулы 1R. Нитро-SEM-пиразольное соединение 24, полученное как на схеме реакции 9, можно региоселективно депротонировать гексаметилдисилазидом лития при низкой температуре и гасить гексахлорэтаном с получением 40. При нагревании при микроволновом излучении (mW) с амином HNRR', где RR', взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют R3 (например, 3-10-членную гетероциклильную группу), это соединение можно превращать в 41. Нитрогруппу промежуточного соединения 41 можно восстанавливать в присутствии хлорида железа и аммония с получением аминопиразолов 42. Реакция сочетания по амидной связи с коммерчески доступной пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает 1R. 1R можно далее обрабатывать удалением группы SEM и функционализацией, как на схемах реакции 9, 10, 14, 15, 18 или 19.
Схема реакции 17
На схеме реакции 17 проиллюстрирован альтернативный синтез соединений формулы 10. Нитро-SEM-пиразольное соединение 24, полученное, как на схеме реакции 9, можно региоселективно депротонировать гексаметилдисилазидом лития при низкой температуре и гасить йодом с получением 43. Нитрогруппу соединения 43 можно восстанавливать в присутствии хлорида железа и аммония, с последующей защитой с помощью Boc с получением соединения 44. Соединение 44 можно подвергать реакции сочетания в условиях Сузуки с арилбороновыми кислотами или арилборонатами с получением соединений 45. После отщепления группы Boc тетрахлоридом олова получают соединения формулы 10.
Схема реакции 18
Соединения формулы 1s можно синтезировать, как показано на схеме реакции 18. Пиразольные соединения 1c (получаемые, как описано либо на схеме реакции 2, либо на схеме реакции 9) можно алкилировать трет-бутилбромацетатом в присутствии карбоната цезия с получением промежуточного соединения 46. Соединение 46 можно обрабатывать трифторуксусной кислотой с получением кислот 47, которые затем можно подвергать реакции с первичными или вторичными аминами в присутствии реагента реакции сочетания, такого как гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), с получением соединений формулы 1s.
Схема реакции 19
Соединения формулы 1t можно синтезировать, как показано на схеме реакции 19. Пиразольные соединения 1c (получаемые, как описано либо на схеме реакции 2, либо на схеме реакции 9) можно алкилировать 2-хлорэтил-пара-толуолсульфонатом в присутствии карбоната цезия с получением алкилхлоридов 48. Затем 48 можно подвергать реакции с первичными или вторичными аминами в присутствии соответствующего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, с получением соединений формулы 1t.
Схема реакции 20
Соединения формулы 1u можно синтезировать, как представлено на схеме реакции 20. Например, коммерчески доступные замещенные бензальдегиды можно превращать в соединения 49 обработкой источником цианида, таким как цианид натрия, в присутствии хлорида аммония и гидроксида аммония. Соединения 49 можно подвергать реакции сочетания с карбоновыми кислотами с получением соединений 50 с использованием амидного реагента реакции сочетания, такого как HATU, и основания, такого как диизопропилэтиламин. Соединения 50 можно обрабатывать пероксидом водорода и карбонатом калия с получением соединений 51. Циклизация диамидосоединений 51 с использованием реагента Лоуссона и пиридина дает аминотиазолосоединения 52. Соединения формулы 1u можно получать путем обработки соединений 52 ранее полученным пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлоридом в пиридине.
Схема реакции 21
Альтернативно, соединения формулы 1u можно синтезировать, как показано на схеме реакции 21. Например, соединения 53 можно получать путем обработки коммерчески доступных замещенных ацетофенонов диэтилкарбонатом и последующего бромирования с использованием, например, брома в диоксане. Обработка соединений 53 соответствующим образом замещенным тиоамидом или тиомочевиной дает тиазольные соединения 54. Соединения 54 можно гидролизовать с использованием водного раствора основания, такого как гидроксид калия, в совместимом растворителе, таком как THF, с получением кислотных соединений 55. Соединения 56 можно получать путем обработки соединений 55 дифенилфосфорилазидом (DPPA) в трет-бутаноле. Удаление защитной группы из соединений 56 в кислотных условиях дает аминосоединения 52. Соединения формулы 1u можно получать путем обработки соединений 52 ранее полученным пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлоридом в пиридине.
Будет понятно, что, когда существуют подходящие функциональные группы, соединения различных формул или любые промежуточные соединения, используемые при их получении, можно далее преобразовывать в производные одним или несколькими стандартными способами синтеза с использованием реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные подходы для замещения включают общепринятые способы алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрирования, формилирования и сочетания.
В следующем примере группы первичных или вторичных аминов можно превращать в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') ацилированием. Ацилирование можно проводить путем реакции с соответствующим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в пригодном растворителе, таком как дихлорметан, или путем реакции с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии пригодного реагента реакции сочетания, такого как HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), в пригодном растворителе, таком как дихлорметан. Аналогично, аминогруппы можно превращать в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR''SO2R') путем реакции с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии пригодного основания, такого как триэтиламин, в пригодном растворителе, таком как дихлорметан. Первичные или вторичные аминогруппы можно превращать в группы мочевины (-NHCONR'R'' или -NRCONR'R'') путем реакции с соответствующим изоцианатом в присутствии пригодного основания, такого как триэтиламин, в пригодном растворителе, таком как дихлорметан.
Амин (-NH2) можно получать путем восстановления нитрогруппы (-NO2), например, путем каталитической гидрогенизации, с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на подложке, такой как уголь, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например, метанол. Альтернативно, превращение можно проводить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
В следующем примере аминогруппы (-CH2NH2) можно получать путем восстановления нитрилов (-CN), например, каталитической гидрогенизацией, с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на подложке, такой как уголь, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, например от приблизительно -78°C до температуры кипячения растворителя с обратным холодильником.
В следующем примере аминогруппы (-NH2) можно получать из групп карбоновых кислот (-CO2H) путем превращения соответствующего ацилазида (-CON3), перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).
Альдегидные группы (-CHO) можно превращать в аминогруппы (-CH2NR'R'') восстановительным аминированием с использованием амина и боргидрида, например, триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, где необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, приблизительно при температуре окружающей среды.
В следующем примере альдегидные группы можно превращать в алкенильные группы (-CH=CHR') с использованием реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием соответствующего фосфорана или фосфоната в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.
Альдегидные группы можно получать восстановлением сложноэфирных групп (таких как -CO2Et) или нитрилов (-CN) с использованием гидрида диизобутилалюминия в пригодном растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы можно получать окислением спиртовых групп с использованием любого пригодного окислителя, известного специалистам в данной области.
Сложноэфирные группы (-CO2R') можно превращать в соответствующую кислотную группу (-CO2H) с помощью катализируемого кислотой или основанием гидролиза, в зависимости от природы R. Если R представляет собой трет-бутил, катализируемый кислотой гидролиз можно проводить, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе, или путем обработки неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в водном растворителе.
Группы карбоновых кислот (-CO2H) можно превращать в амиды (CONHR' или -CONR'R'') реакцией с соответствующим амином в присутствии пригодного реагента реакции сочетания, такого как HATU, в пригодном растворителе, таком как дихлорметан.
В следующем примере карбоновые кислоты можно превращать в гомологи, отличающиеся на один атом углерода (т.е. с -CO2H в -CH2CO2H), путем превращения в соответствующий хлорангидрид (-COCl) с последующим синтезом Арндта-Айстерта.
В следующем примере -OH-группы можно получать из соответствующего сложного эфира (например, -CO2R') или альдегида (-CHO) путем восстановления с использованием, например, комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или боргидрид натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, спирт можно получать восстановлением соответствующей кислоты (-CO2H), с использованием, например, алюмогидрида лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Спиртовые группы можно превращать в уходящие группы, такие как атомы галогенов или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергать реакции с тиоилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметане) с получением соответствующего хлорида. Также в реакции можно использовать основание (например, триэтиламин).
В другом примере спиртовую, фенольную или амидную группы можно алкилировать реакцией сочетания фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно проводить путем депротонирования с использованием пригодного основания, например, гидрида натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.
Галогеновые заместители ароматической группы в соединениях можно подвергать обмену галоген-металл путем обработки основанием, например, литиевым основанием, таким как н-бутил- или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например приблизительно -78°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, а затем гасить электрофилом для внесения желаемого заместителя. Таким образом, например, формильную группу можно вносить с использованием N,N-диметилформамида в качестве электрофила. Галогеновые заместители ароматических групп альтернативно можно подвергать катализируемым металлами (например, палладием или медью) реакциям для внесения, например, кислотного, сложноэфирного, циано, амидного, арильного, гетероарильного, алкенильного, алкинильного, тио- или аминозаместителей. Пригодные способы, которые можно использовать, включают способы, описанные Хеком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.
Галогеновые заместители ароматических групп также можно подвергать нуклеофильному вытеснению после реакции с соответствующим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Преимущественно, такую реакцию можно проводить при повышенной температуре в присутствии микроволнового излучения.
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
На каждой из иллюстративных схем может быть преимущественным отделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Желаемые продукты каждой стадии или серии стадий отделяют и/или очищают (в дальнейшем, в настоящем документе, отделяют) до желаемой степени гомогенности способами, известными в данной области. Как правило, такое разделение вовлекает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может вовлекать любое количество способов, включая, например: обращенно-фазовую и нормально-фазовую, эксклюзионную, ионообменную хроматографии; способы и устройство для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабную аналитическую хроматографию; хроматографию с псевдодвижущимся слоем (SMB) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также способы мелкомасштабной тонкослойной или флэш-хроматографии.
Другой класс способов разделения вовлекает обработку смесей реагентом, выбранным для связывания с желаемым продуктом, не вступившим в реакцию исходным материалом, побочным продуктом реакции или сходными с ними, или иным образом обеспечивающим их отделение. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменный носитель или сходные с ними. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основного материала, основания в случае кислотного материала, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелаторы, такие как краун-эфиры, реагенты для жидкостно/жидкостной ионной экстракции реагенты (LIX), или сходные с ними.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы вовлеченных материалов, например, от температуры кипения и молекулярной массы при дистилляции и сублимации, присутствия или отсутствия полярных функциональных групп при хроматографии, стабильности материалов в кислотных и основных средах при многофазной экстракции и т.п. Специалист в данной области может применить способы для наиболее вероятного достижения желаемого разделения.
Диастереомерные смеси можно разделять на их отдельные диастереоизомеры на основе их физико-химических отличий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с соответствующим активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые из соединений по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они считаются частью этого изобретения. Энантиомеры также можно разделять с использованием хиральной колонки для ВЭЖХ.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу свободный от его стереоизомера, можно получать разделением рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений по изобретению можно разделять и выделять любым пригодным способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацией или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с помощью хиральных преобразующих в производное реагентов, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
Диастереомерные соли можно получать реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей можно индуцировать фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, виннокаменная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, субстрат, подлежащий разделению, подвергают реакции с энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322). Диастереомерные соединения можно получать реакцией асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными преобразующими в производное реагентами, такими как производные ментила, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты вовлекает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-)ментилхлорформиат в присутствии основания, или сложный эфир Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетат (Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)), рацемической смеси и анализ ЯМР-спектра в отношении присутствия двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделять и выделять нормальной и обращенно-фазовой хроматографией согласно способам разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). Способом (3) можно разделять рацемическую смесь двух энантиомеров посредством хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы (Chiral Liquid Chromatography, W.J. Lough, Ed., Chapman и Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различать способами, используемыми для различения других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Позиционные изомеры, например, E- и Z-формы соединений формулы I и промежуточных соединений для их синтеза, можно выявлять способами охарактеризации, такими как ЯМР и аналитическая ВЭЖХ. Для определенных соединений, где энергетический барьер для взаимопревращения является достаточно высоким, E- и Z-изомеры можно разделять, например, препаративной ВЭЖХ.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
В предшествующих исследованиях было показано, что выделенные киназные домены JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека фосфорилируют пептидные субстраты в анализах киназ in vitro (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Каталитически активный киназный домен JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека очищали из экстрактов клеток насекомых SF9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусным экспрессирующим вектором, кодирующим киназные домены JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека (аминокислотные остатки JAK1 N852-D1154 согласно нумерации последовательности GenBank с регистрационным номером P23458, аминокислотные остатки JAK2 D812-G1132 согласно нумерации последовательности GenBank с регистрационным номером NP_004963.1; аминокислотные остатки JAK3 S783-S1124 согласно нумерации последовательности GenBank с регистрационным номером P52333, и аминокислотные остатки TYK2 N873-C1187 согласно нумерации последовательности GenBank с регистрационным номером P29597). Активность киназных доменов JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 можно измерять рядом прямых и непрямых способов, включая количественное определение фосфорилирования пептидных субстратов, происходящих из белка JAK3 человека (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Активность киназных доменов JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 измеряли in vitro путем мониторинга фосфорилирования происходящих из JAK3 пептидов с использованием технологии Caliper LabChip (см. примеры).
Соединения по настоящему изобретению тестируют в отношении их способности ингибировать активность и активацию Janus-киназы (первичные анализы) и в отношении их биологических эффектов на растущие клетки (вторичные анализы), как описано в настоящем документе. Соединения, имеющие Ki менее 10 мкМ (предпочтительно менее 5 мкМ, более предпочтительно менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее 0,5 мкМ) в соответствующем анализе активности и активации Janus-киназы (см. примеры A и B) и EC50 менее 20 мкМ (предпочтительно менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 5 мкМ, наиболее предпочтительно менее 1 мкМ) в соответствующих клеточных анализах (см. пример C), пригодны в качестве ингибиторов Janus-киназы.
ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, ИНГИБИРУЮЩИХ JANUS-КИНАЗУ
Другой вариант осуществления относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Janus-киназы у пациента. Способ включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
Другой вариант осуществления включает применение соединения формулы I для терапии.
Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы I для предупреждения, лечения или снижения тяжести заболевания. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
Другой вариант осуществления включает применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для предупреждения, лечения или снижения тяжести заболевания. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
В одном варианте осуществления соединение формулы I вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве для лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Janus-киназы, и указанное соединение является по меньшей мере в 15 раз, альтернативно в 10 раз, альтернативно в 5 раз или более селективным в отношении ингибирования активности Janus-киназы относительно ингибирования одного или нескольких других видов активности Janus-киназы.
В одном варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, связанное с гормонами заболевание, состояние, ассоциированное с трансплантацией органов, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, состояния, ассоциированные с гибелью клеток, индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния, вовлекающие активацию T-клеток, нарушения ЦНС или миклопролиферативное нарушение.
В одном варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой миелопролиферативное нарушение.
В одном варианте осуществления миелопролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, идиопатический тромбоцитоз, миелофиброз или хронический миелогенный лейкоз (CML).
В одном варианте осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, полового члена, мочеполовых путей, семиному, злокачественную опухоль пищевода, глотки, гастральную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль желудка, желудочно-кишечную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, меланому, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легких (NSCLC), аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, злокачественную опухоль толстого кишечника, поджелудочной железы, щитовидной железы, папиллярный рак, злокачественную опухоль мочевого пузыря, печени, желчных путей, почки, кости, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосатоклеточный рак, рак щечной поверхности и глотки (полости рта), губ, языка, рта, слюнных желез, глотки, тонкого кишечника, толстого кишечника, прямой кишки, ануса, почки, предстательной железы, наружных женских половых органов, щитовидной железы, толстого кишечника, эндометрия, матки, головного мозга, центральной нервной системы, злокачественную опухоль брюшины, печеночноклеточный рак, рак головы, рак шеи, лимфому Ходжкина или лейкоз.
В одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда или застойную сердечную недостаточность.
В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона и ишемию головного мозга и нейродегенеративное заболевание, вызываемое травматическим повреждением, глутаматную нейротоксичность или гипоксию.
В одном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит или замедленную реакцию гиперчувствительности.
В одном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку или рассеянный склероз.
В одном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, синдром Бехчета, инфекционный колит и колит неустановленной этиологии.
Оценку индуцируемой лекарственным средством иммуносупрессии соединениями по изобретению можно проводить с использованием функциональных тестов in vivo, таких как модели на грызунах индуцируемого артрита и терапевтическое или профилактическое лечение для оценки показателя заболевания, зависимого от T-клеток антительного ответа (TDAR) и гиперчувствительности замедленного типа (DTH). Можно рассматривать другие системы in vivo, включающие модели на мышах для защиты хозяина против инфекций или устойчивости к опухоли (Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995) для установления природы или механизмов наблюдаемой иммуносупрессии. Тест-системы in vivo можно дополнять общепризнанными функциональными анализами in vitro или ex vivo для оценки иммунной компетентности. Эти анализы могут включать пролиферацию B- или T-клеток в ответ на митогены или конкретные антигены, определение передачи сигнала через один или несколько каскадов Janus-киназы в B- или T-клетках или иммортализованных B- или T-клеточных линиях, измерение маркеров клеточной поверхности в ответ на B-клеточную или T-клеточную передачу сигнала, активность естественных киллерных клеток (NK), активность тучных клеток, дегрануляцию тучных клеток, фагоцитоз или активность уничтожения макрофагов, и нейтрофильный окислительный взрыв и/или хемотаксис. В каждый из этих тестов может быть включено определение продукции цитокинов конкретными эффекторными клетками (например, лимфоцитами, NK, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами). Анализы in vitro и ex vivo можно применять как в доклиническом, так и в клиническом тестировании с использованием лимфоидных тканей и/или периферической крови (House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods; 19:8-16; Lebrec H, et al. (2001) Toxicology 158:25-29).
6-Недельное детальное исследование индуцированного коллагеном артрита (CIA) с использованием аутоиммунного механизма для имитации артрита человека; модели на крысах и мышах (пример 68). Индуцированный коллагеном артрит (CIA) представляет собой одну из наиболее широко используемых моделей на животных для ревматоидного артрита (RA) человека. Воспаление суставов, которое развивается у животных с CIA, в высокой степени сходно с воспалением, наблюдаемым у пациентов с RA. Блокирование фактора некроза опухоли (TNF) является эффективным способом лечения CIA, также как оно является высокоэффективной терапией при лечении пациентов с RA. CIA опосредуется как T-клетками, так и антителами (B-клетки). Полагают, что макрофаги играют важную роль в опосредовании повреждения тканей в ходе развития заболевания. CIA индуцируют иммунизацией животных коллагеном, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда (CFA). Наиболее часто его индуцируют в линии мышей DBA/1, однако заболевание также можно индуцировать у крыс Lewis.
Существуют убедительные доказательства того, что B-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Лекарственные средства на основе белка, которые истощают B-клетки, такие как ритуксан, являются эффективными против запускаемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477). CD69 является ранним маркером активации в лейкоцитах, включая T-клетки, тимоциты, B-клетки, NK-клетки, нейтрофилы и эозинофилы. Анализ CD69 в цельной крови человека (пример 69) определяет способность соединений ингибировать продукцию CD69 B-лимфоцитами в цельной крови человека, активированными связыванием поверхностного IgM F(ab')2 козы против IgM человека.
Зависимый от T-клеток антительный ответ (TDAR) представляет собой прогнозирующий анализ для тестирования иммунной функции, когда необходимо исследовать потенциальные иммунотоксические эффекты соединений. Анализ IgM-бляшкообразующих клеток (PFC), с использованием эритроцитов овцы (SRBC) в качестве антигена, в настоящее время является широко признанным и проверенным стандартным тестом. Было показано, что TDAR является в высокой степени прогнозирующим анализом для детекции иммунотоксичности при воздействии на взрослых мышей, на основе базы данных US National Toxicology Program (NTP) (M.I. Luster et al. (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210). Применимость этого анализа основана на том факте, что он представляет собой целостное измерение, вовлекающее несколько важных компонентов иммунного ответа. TDAR зависит от функций следующих групп клеток: (1) антигенпредставляющие клетки, такие как макрофаги или дендритные клетки; (2) T-хелперные клетки, которые являются критическими участниками в формировании ответа, а также в переключении изотипов; и (3) B-клетки, которые являются конечными эффекторными клетками и ответственны за продукцию антител. Химически индуцируемые изменения в любой из групп могут вызывать существенные изменения в общем TDAR (M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean и A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108). Обычно этот анализ проводят либо в качестве ELISA для измерения растворимых антител (R.J. Smialowizc et al. (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175), либо в качестве анализа бляшкообразующих (или антителообразующих) клеток (L. Guo et al. (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227) для детекции плазматических клеток, секретирующих специфические к антигену антитела. Предпочтительным для выбора антигеном являются либо цельные клетки (например, эритроциты овцы), либо растворимые белковые антигены (T. Miller et al. (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135).
Соединение формулы I можно вводить любым путем, пригодным для заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Пригодные пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. Для местного иммуносупрессивного лечения соединения можно вводить путем введения в очаг повреждения, включая перфузию или иное контактирование трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Будет понятно, что предпочтительный путь может варьировать, в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение формулы I вводят перорально, его можно изготавливать в качестве пилюли, капсулы, таблетки и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение формулы I вводят парентерально, его можно изготавливать с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и единичной дозированной инъецируемой формой, как подробно описано ниже.
Доза для лечения пациентов-людей может находиться в диапазоне от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг соединения формулы I. Типичная доза может составлять от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг соединения формулы I. Дозу можно вводить один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или более часто, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. Кроме того, на дозировку и режим введения могут влиять токсические факторы. При пероральном введении пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать внутрь каждые сутки или менее часто в течение определенного периода времени. Режим можно повторять в течение ряда циклов терапии.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ, ИНГИБИРУЮЩИХ JANUS-КИНАЗУ
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция также содержит дополнительное лекарственное средство, выбранное из антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения нарушений крови, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных нарушений.
В одном варианте осуществления соединение формулы I присутствует в фармацевтическом составе в количестве, требуемом для поддающегося детекции ингибирования активности Janus-киназы, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.
В одном варианте осуществления соединение формулы I присутствует в фармацевтическом составе в количестве, требуемом для поддающегося детекции ингибирования активности Janus-киназы, и является по меньшей мере в 15 раз, альтернативно в 10 раз или в 5 раз или более, более селективным в отношении ингибирования одного вида активности Janus-киназы относительно ингибирования одного или нескольких других видов активности JAK1, JAK2, JAK3 и/или Tyk-2.
Типичный состав получают смешиванием соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Пригодные носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают материалы, такие как углеводы, воски, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент может зависеть от способов и назначения, для которых применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают на основе растворителей, признанных специалистами в данной области в качестве безопасных (GRAS) для введения млекопитающему. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешивающимися с ней. Пригодные водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Составы также могут включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, вкусовых добавок и других известных добавок для обеспечения хорошего представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчения изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Составы можно получать с использованием общепринятых способов растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения, такая как комплекс с производным циклодекстрина или другим комплексообразующим агентом) растворяют в пригодном растворителе в присутствии одного или нескольких из эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению, как правило, изготавливают в фармацевтических дозированных формах для обеспечения легко контролируемой дозировки лекарственного средства и для обеспечения соблюдения пациентом назначенного режима.
Фармацевтическую композицию (или состав) для применения можно упаковывать различными способами, в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для распределения включает контейнер, в котором находится фармацевтический состав в надлежащей форме. Пригодные контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают материалы, такие как бутыли (пластмассовые и стеклянные), саше, ампулы, пластмассовые мешки, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может включать безопасную в отношении проникновения систему для предупреждения непредусмотренного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнере расположен ярлык, на котором описано содержимое контейнера. Ярлык также может включать соответствующие предупреждения.
Фармацевтические составы соединения формулы I можно получать для различных путей и типов введения. Соединение формулы I, имеющее желаемую степень чистоты, необязательно смешивают с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), в форме лиофилизированного состава, измельченного порошка или водного раствора. Состав можно получать смешиванием при температуре окружающей среды и надлежащем pH, и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрации. pH состава зависит, главным образом, от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. Состав в ацетатном буфере при pH 5 является приемлемым вариантом осуществления.
В одном варианте осуществления соединение формулы I для применения в фармацевтической композиции является по существу стерильным. Соединение исходно можно хранить в качестве твердой композиции, хотя лиофилизированные составы или водные растворы являются приемлемыми.
Фармацевтические композиции по изобретению можно изготавливать, дозировать и вводить таким образом, т.е. в количествах, концентрациях, с расписаниями, с курсом, носителем и путем введения, которые согласуются с Good medical practice. Факторы для рассмотрения в этом контексте включают конкретное нарушение, подвергаемое лечению, конкретное млекопитающее подвергаемое лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, область доставки средства, способ введения, расписание введения и другие факторы, известные практикующим врачам. "Терапевтически эффективное количество" соединения, подлежащего введению, определяется такими факторами, и оно представляет собой минимальное количество, требуемое для предупреждения, смягчения или лечения нарушения. Такое количество предпочтительно находится в количестве ниже количества, которое является токсичным для хозяина.
В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эффективное количество ингибитора, вводимого парентерально на дозу, может находиться в диапазоне приблизительно 0,01-100 мг/кг, а именно приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, причем типичный используемый начальный диапазон соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметэтония; хлорид бензалкония, хлорид бензэтония; фенол, бутил или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN®, PLURONICS® или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или межфазной полимеризации, например, микрокапсулы на основе гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы на основе полиметилметакрилата, соответственно, в коллоидные системы для доставки лекарственного средства (например, липосомы, микросферы на основе альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы), или в микроэмульсии. Такие способы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Можно получать препараты с замедленным высвобождением. Пригодные примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие антитело, которые представлены в виде имеющих форму изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и γ-этил-L-глутамата, недеградируемый этиленвинилацетат, деградируемые сополимеры молочная кислота-гликолевая кислота, такие как LUPRON DEPOT® (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата леупролида), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
Составы для применения для введения in vivo должны быть стерильными. Этого легко достигать фильтрацией через стерильные фильтрующие мембраны.
Составы включают составы, пригодные для путей введения, подробно описанных в настоящем документе. Составы могут быть традиционно представлены в единичной дозированной форме, и их можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, главным образом, находятся в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который представляет собой один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы получают путем гомогенного и однородного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими из них, а затем, если необходимо, придания продукту формы.
Составы соединения формулы I, пригодные для перорального введения, можно получать в качестве отдельных единиц, таких как пилюли, капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения формулы I.
Прессованные таблетки можно получать прессованием в пригодном устройстве активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующими веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим веществом. Прессованные таблетки можно получать формованием в пригодном устройстве смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно можно наносить покрытие и борозды и необязательно их изготавливают так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Для перорального применения можно изготавливать таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Составы соединения формулы I, предназначенные для перорального применения, можно получать любым способом изготовления фармацевтических композиций, известным в данной области, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, включая подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты, для обеспечения препарата с приятным вкусом. Являются приемлемыми таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который пригоден для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными способами, включающими микроинкапсуляцию для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и, тем самым, обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать задерживающий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат отдельно или с воском.
Для инфекций глаза или других наружных тканей, например, полости рта и кожи, составы предпочтительно наносят в качестве мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% масс./масс. При изготовлении в виде мази активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой основой мази. Альтернативно, активные ингредиенты можно изготавливать в виде крема с основой крема типа "масло-в-воде".
Если желательно, водная фаза основы крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Составы для местного применения, желательно, могут включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и сходные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по этому изобретению может быть изготовлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может содержать только эмульгатор (также известный как эмульгирующее вещество), она желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или как с жиром, так и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Взятые вместе, эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую основу мазь, которая формирует маслянистую дисперсную фазу составов кремов. Эмульгирующие вещества и стабилизаторы эмульсии, пригодные для применения в составе по изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии по изобретению содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующее вещество, такое как натрий карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик, и диспергирующие или смачивающие вещества, такие как встречающийся в природе фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкилоксида (например, оксид этилена, оксид пропилена) с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации оксида этилена с алифатическим спиртом длинной цепи (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации оксида этилена с неполным эфиром, образованным из жирной кислоты и гекситного ангидрида (например, моноолеат полиоксиэтилена сорбитана). Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько вкусовых добавок или один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтическая композиция соединения формулы I может быть в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Эта суспензия может быть изготовлена известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или он может быть получен в качестве лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно можно использовать стерильные жирные масла. Для этой цели можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, аналогично для получения инъецируемых препаратов можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, варьирует, в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, изготовленного с соответствующим и удобным количеством материала носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95% от всей композиции (масс.:масс.). Фармацевтическую композицию можно получать для обеспечения легко определяемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, для того чтобы можно было проводить инфузию пригодного объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч.
Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.
Составы, пригодные для местного введения в глаз, также включают капли для глаз, где активный ингредиент растворен или суспендирован в пригодном носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности, приблизительно 1,5% масс./масс.
Составы, пригодные для местного введения в полость рта, включают пастилки, содержащие активный ингредиент во вкусовой основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в пригодном жидком носителе.
Составы для ректального введения могут присутствовать в качестве суппозитория с пригодной основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Составы, пригодные для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 микрометров (включая размер частиц в диапазоне от 0,1 до 500 микрометров с шагом в микрометрах, таким как 0,5, 1, 30 микрометров, 35 микрометров и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой ход или путем ингаляции через рот, так чтобы достигнуть альвеолярных мешков. Пригодные составы включают водные и масляные растворы активного ингредиента. Составы, пригодные для введения аэрозоля или сухого порошка, можно получать общепринятыми способами и можно доставлять с другими лекарственными средствами, такими как соединения, до настоящего времени используемые для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, как описано ниже.
Составы, пригодные для вагинального введения, могут быть предоставлены в качестве пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту носители, которые известны в данной области в качестве приемлемых.
Составы могут быть упакованы в контейнеры с единичной дозой или с многократными дозами, например, запаянные ампулы и флаконы, и их можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, для инъекции непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения получают из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Предпочтительные единичные дозированные составы представляют собой составы, содержащие суточную дозу или единичную суточную субдозу активного ингредиента, как описано в настоящем документе выше, или ее соответствующую фракцию.
Кроме того, изобретение относится к ветеринарным композициям, содержащим по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, вместе с ветеринарным носителем для него. Ветеринарные носители представляют собой материалы, пригодные для цели введения композиции, и они могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные материалы, которые в любом случае являются инертными или приемлемыми в ветеринарной области и совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим желаемым путем.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединения формулы I можно использовать отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения заболевания или нарушения, описанного в настоящем документе, такого как иммунологическое нарушение (например, псориаз или воспаление) или гиперпролиферативное нарушение (например, злокачественная опухоль). В определенных вариантах осуществления соединение формулы I комбинируют в фармацевтическом комбинированном составе или в режиме дозирования в качестве комбинированной терапии со вторым терапевтическим соединением, которое обладает противовоспалительными или антипролиферативными свойствами и которое пригодно для лечения воспаления, нарушения иммунного ответа или гиперпролиферативного нарушения (например, злокачественной опухоли). Второе лекарственное средство может представлять собой NSAID или другое противовоспалительное средство. Второе лекарственное средство может представлять собой химиотерапевтическое средство. Второе лекарственное средство фармацевтического комбинированного состава или режима дозирования предпочтительно имеет дополняющую активность для активности соединения формулы I, так что они не оказывают неблагоприятного действия друг на друга. Такие соединения соответственно присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемого назначения. В одном варианте осуществления композиция по этому изобретению содержит соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в комбинации с лекарственным средством, таким как NSAID.
Таким образом, другой вариант осуществления относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование Janus-киназы у пациента, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, и, кроме того, включающему введение второго лекарственного средства.
Комбинированную терапию можно проводить в качестве одновременного или последовательного режима. При введении последовательно комбинацию можно вводить за два или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов или единого состава, и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно существует период времени, когда оба (или все) активных средства одновременно проявляют их биологическую активность.
Пригодные дозировки любого из описанных выше совместно вводимых средств представляют собой дозировки, используемые в настоящее время, и их можно снижать вследствие комбинированного действия (синергии) вновь идентифицированного средства и других химиотерапевтических средств или способов лечения.
Комбинированная терапия может обеспечить "синергию" и оказаться "синергической", т.е. эффект, достигаемый, когда активные ингредиенты используют вместе, превышает сумму эффектов вследствие применения соединений по отдельности. Синергического эффекта можно достигать, когда активные ингредиенты: (1) совместно включают в состав и вводят или доставляют одновременно в комбинированном единичном дозированном составе; (2) доставляют поочередно или параллельно в качестве отдельных составов; или (3) с помощью любого другого режима. При доставке в чередующейся терапии, синергического эффекта можно достигать, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, путем различных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, в ходе поочередной терапии эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. по порядку, в то время как при комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
В конкретном варианте осуществления терапии соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно комбинировать с другими терапевтическими, гормональными средствами или средствами на основе антител, такими как средства, описанные в настоящем документе, а также комбинировать с хирургическим лечением и лучевой терапией. Комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включает введение по меньшей мере одного соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и использование по меньшей мере одного другого способа лечения злокачественной опухоли или способа лечения иммунологического нарушения. Количество соединения(ий) формулы I и другого фармакологически активного иммунологического или химиотерапевтического средства (средств) и соотносительное расписание введения можно выбирать для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта.
МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНЕНИЙ, ИНГИБИРУЮЩИХ JANUS-КИНАЗУ
Другой вариант осуществления относится к метаболическим продуктам in vivo вводимого соединения формулы I. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения.
Метаболические продукты, как правило, идентифицируют получением радиоактивно меченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по изобретению, введением его парентерально в поддающейся детекции дозе (например, превышающей 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечивая достаточно времени для протекания метаболизма (как правило, приблизительно от 30 секунд до 30 часов) и выделяя его продукты превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделять, поскольку они являются мечеными (другие продукты выделяют с использованием антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют общепринятым способом, например, посредством анализа MS, LC/MS или ЯМР. Как правило, анализ метаболитов проводят аналогично тому, как в общепринятых исследованиях метаболизма лекарственных средств, хорошо известных специалистам в данной области. Продукты превращения, при условии, что они не встречаются в ином случае in vivo, пригодны в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединения формулы I.
ИЗДЕЛИЯ
Другой вариант осуществления относится к способу изготовления соединения формулы I. Способ включает реакцию соединения формулы (i)
где R1 определен в формуле I, и X представляет собой уходящую группу, например, галоген, -OH, -O(C1-C12алкил); с соединением формулы (iia-c)
где R5 определен в формуле I, и R10 представляет собой водород или R4, и R4 определен в формуле I; в условиях, достаточных для образования соединения формулы I.
В одном варианте осуществления указанные условия включают основные условия, например, проведение реакции в присутствии основания, такого как аминовое основание, например, пиридин или алкилированный амин, такой как диалкил- или триалкиламин (например триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин или диэтиламин).
В одном варианте осуществления указанные условия включают условия реакции сочетания, например, проведение реакции в присутствии PyAOP, DMAP и алкилированного амина, например, диизопропиламина.
Другой вариант осуществления относится к набору для лечения заболевания или нарушения, отвечающего на ингибирование Janus-киназы. Набор включает:
первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I; и
инструкции по применению.
В другом варианте осуществления набор, кроме того, включает:
вторую фармацевтическую композицию, которая включает химиотерапевтическое средство.
В одном варианте осуществления инструкции включают инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения указанных первой и второй фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в них.
В одном варианте осуществления первая и вторая композиции находятся в отдельных контейнерах.
В одном варианте осуществления первая и вторая композиции находятся в одном контейнере.
Контейнеры для применения включают, например, бутыли, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.д. Контейнеры могут быть образованы из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Контейнер включает соединение формулы I или его состав, которые являются эффективными для лечения состояния и могут иметь стерильное отверстие для доступа (например, контейнер может представлять собой мешок для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, проницаемую иглой для подкожной инъекции). Контейнер включает композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы I. На ярлыке или вкладыше в упаковку указано, что композицию используют для лечения определенного состояния, такого как злокачественная опухоль. В одном варианте осуществления на ярлыке или вкладыше в упаковку указано, что композицию, содержащую соединение формулы I, можно применять для лечения нарушения. Кроме того, на ярлыке или вкладыше в упаковку может быть указано, что пациент, подвергаемый лечению, представляет собой пациента, имеющего нарушение, характеризующегося избыточной или неправильной киназной активностью. На ярлыке или вкладыше в упаковку также может быть указано, что композицию можно применять для лечения других нарушений.
Изделие может содержать (a) первый контейнер с соединением формулы I, содержащимся в нем; и (b) второй контейнер со вторым фармацевтическим составом, содержащимся в нем, где второй фармацевтический состав содержит химиотерапевтическое средство. Изделие в этом варианте осуществления изобретения может, кроме того, содержать вкладыш в упаковку, на котором указано, что первое и второе соединения можно применять для лечения пациентов, имеющих риск инсульта, тромба или тромботического нарушения. Альтернативно или дополнительно, изделие может, кроме того, содержать второй (или третий) контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекции (BWFI), фосфатно-солевой буфер, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, он может включать другие материалы, желаемые с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Для иллюстрации изобретения включены следующие примеры. Однако следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение и представлены только для предложения способа осуществления изобретения на практике. Специалистам в данной области будет понятно, что описанные химические реакции можно легко адаптировать для получения других соединений формулы I, и альтернативные способы получения соединений формулы I находятся в объеме этого изобретения. Например, синтез непроиллюстрированных соединений согласно изобретению можно успешно проводить с помощью модификаций, очевидных специалистам в данной области, например, путем надлежащей защиты мешающих групп, путем применения других пригодных реагентов, известных в данной области, отличных от описанных реагентов, и/или путем проведения общепринятых модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе, или известные в данной области, могут быть признаны в качестве применимых для получения других соединений по изобретению.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Соединения формулы I можно анализировать в отношении способности модулировать активность протеинкиназ Janus, тирозинкиназ, дополнительных серин/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью in vitro и in vivo. Анализы in vitro включают биохимические и клеточные анализы, которые определяют ингибирование активности киназы. Альтернативно, анализы in vitro количественно определяют способность соединения формулы I связываться с киназами, и ее можно измерять либо путем радиоактивного мечения соединения формулы I перед связыванием, выделения комплекса соединение формулы I/киназа и определения количества связанной радиоактивной метки, или путем проведения конкурентного эксперимента, где соединение формулы I инкубируют с известными меченными радиоактивной меткой лигандами. Эти и другие пригодные анализы in vitro хорошо известны специалистам в данной области.
В одном варианте осуществления соединения формулы I можно применять для контроля, модулирования или ингибирования активности тирозинкиназы, например, активности протеинкиназы Janus, дополнительной серин/треониновой киназы и/или киназы с двойной специфичностью. Таким образом, они пригодны в качестве фармакологических стандартов для применения в разработке новых биологических тестов и анализов, и в поиске новых фармакологических средств.
Пример A
Протокол анализа ингибирования JAK1, JAK2 и TYK2
Активность выделенного киназного домена JAK1, JAK2 или TYK2 измеряли путем мониторинга фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr), меченного флуоресцентной меткой на N-конце 5-карбоксифлуоресцеином с использованием технологии Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) соединений примеров 1-508, соединения серийно разбавляли в DMSO и добавляли в 50-мкл реакционные смеси киназы, содержащие 1,5 нМ JAK1, 0,2 нМ очищенный фермент JAK2 или 1 нМ очищенный фермент TYK2, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидный субстрат, 25 мкМ ATP, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT в конечной концентрации DMSO 2%. Реакционные смеси инкубировали при 22°С в 384-луночном полипропиленовом микропланшете для титрования в течение 30 минут, а затем реакцию останавливали добавлением 25 мкл содержащего ЭДТА раствора (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ ЭДТА), с получением конечной концентрации ЭДТА 50 мМ. После завершения киназной реакции долю фосфорилированного продукта определяли в качестве фракции общего пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000 согласно спецификациями изготовителя. Затем определяли величины Ki с использованием модели прочного связывания Morrison. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979).
Пример B
Протокол анализа ингибирования JAK3
Активность выделенного киназного домена JAK3 измеряли путем мониторинга фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg), меченного флуоресцентной меткой на N-конце 5-карбоксифлуоресцеином с использованием технологии Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) соединений примеров 1-508, соединения серийно разбавляли в DMSO и добавляли в 50-мкл реакционные смеси киназы, содержащие 5 нМ очищенный фермент JAK3, 100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидный субстрат, 5 мкМ ATP, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT в конечной концентрации DMSO 2%. Реакционные смеси инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микропланшетах для титрования в течение 30 минут, а затем реакцию останавливали добавлением 25 мкл содержащего ЭДТА раствора (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ ЭДТА), с получением конечной концентрации ЭДТА 50 мМ. После завершения киназной реакции долю фосфорилированного продукта определяли в качестве фракции общего пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000 согласно спецификациями изготовителя. Затем определяли величины Ki с использованием модели прочного связывания Morrison. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979).
Пример C
Клеточные анализы фармакологии
Активность соединений примеров 1-508 определяли в клеточных анализах, которые были предназначены для изменения зависимой от Janus-киназы передачи сигнала. Соединения серийно разбавляли в DMSO и инкубировали с клетками Set-2 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Германия), которые экспрессируют мутантный белок JAK2V617F, в 96-луночных микропланшетах для титрования в течение 1 ч при 37°C в среде RPMI с конечной плотностью клеток 105 клеток на лунку и в конечной концентрации DMSO 0,57%. Затем в лизатах инкубированных клеток измеряли опосредуемые соединением эффекты на фосфорилирование STAT5 с использованием технологии Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland) согласно протоколу изготовителя и определяли величины EC50. Альтернативно, серийно разбавленные соединения добавляли к клеткам NK92 (American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA) в 96-луночные микропланшеты для титрования в среде RPMI с конечной плотностью клеток 105 клеток на лунку и в конечной концентрации DMSO 0,57%. Затем добавляли рекомбинантный IL-2 или IL-12 человека (R&D systems; Minneapolis, MN) в конечной концентрации 10 нг/мл или 30 нг/мл, соответственно, в микропланшеты для титрования, содержащие клетки NK92 и соединение, и планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37°C. Затем в лизатах инкубированных клеток измеряли опосредуемые соединением эффекты на фосфорилирование STAT5 (IL-2-опосредемое) или STAT4 (IL-12-опосредуемое) с использованием технологии Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland) согласно протоколу изготовителя и определяли величины EC50.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Сокращения
CD3OD дейтерированный метанол
CDCl3 дейтерированный хлороформ
DAST трифторид диэтиламиносеры
DCM дихлорметан
DIPEA диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF диметилформамид
DMF-DMA диметилацеталь N,N-диметилформамида
DMSO диметилсульфоксид
DMSO-d6 дейтерированный DMSO
DME 1,2-диметоксиэтан
DMF диметилформамид
DPPA дифенилфосфорилазид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
HOAc уксусная кислота
г грамм
HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат)
HCl хлористоводородная кислота
Hex гексан
HM-N Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомитовой земли
IMS промышленные метилированные спирты
л литр
МeOH метанол
мг миллиграмм
мл миллилитр
POCl3 оксихлорид фосфора
NaH гидрид натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaOH гидроксид натрия
Pd(PPh3)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PyAOP гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония
Реагент Лоуссона 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфид
NEt3 триэтиламин
Pd2dba3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Si-SPE предварительно упакованная кассета для флэш-хроматографии с диоксидом кремния Isolute®
Si-ISCO предварительно упакованная кассета для флэш-хроматографии с диоксидом кремния ISCO®
THF тетрагидрофуран
SEM 2-(триметилсилил)этоксиметил
SEMCl 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
Общие экспериментальные условия
Спектры 1H-ЯМР регистрировали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400 МГц) с 5-мм зондом тройного резонанса, спектрометра Bruker AVIII (400 МГц) с использованием 5-мм зонда BBI Broad Band Inverse, спектрометра Bruker Avance DRX400 (400 МГц) с 5-мм зондом тройного резонанса или спектрометра Bruker AVIII (500 МГц) с использованием 5-мм зонда QNP (Quad Nucleus detect). Химические сдвиги выражают в м.д. относительно тертаметилсилана. Используются следующие сокращения: уш. = широкий сигнал, с = синглет, д = дублет, дд = двойной дублет, т = триплет, кв.=квартет, м = мультиплет.
Эксперименты с высокоэффективной жидкостной хроматографией - масс-спектрометрией (LCMS) для определения времени удерживания (RT) и ассоциированных масс ионов проводили с использованием одного из следующих способов.
Способ A: Эксперименты проводили на квадрупольном масс-спектрометре Waters Micromass ZQ, соединенном с системой Hewlett Packard HP1100 LC с детектором с диодной матрицей. В этой системе используется 5-микронная колонка Higgins Clipeus C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Первоначальная система растворителей представляла собой 95% воду, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (растворитель A) и 5% ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиную кислоту (растворитель B) в течение первой минуты, а затем градиент из вплоть до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение последующих 14 минут. Конечную систему растворителей держали постоянной в течение дальнейших 5 минут.
Способ B: Эксперименты проводили на квадрупольном масс-спектрометре Waters Platform LC, соединенном с системой Hewlett Packard HP1100 LC с детектором с диодной матрицей и 100-позиционным автоматическим пробоотборником с использованием колонки Phenomenex Luna C18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителей представляла собой 95% воду, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (растворитель A) и 5% ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиную кислоту (растворитель B) в течение первых 0,50 минут, с последующим градиентом из вплоть до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение последующих 4 минут. Конечную систему растворителей держали постоянной в течение дальнейших 0,50 минут.
Для очистки определенных соединений использовали препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Использованная система представляла собой Varian LC, оборудованную автоматизированным УФ-запускаемым коллектором фракций и колонкой Gemini NX (3×10 см). Подвижная фаза представляла собой градиент из 5-85% ацетонитрила в воде, содержавший 0,1% муравьиную кислоту или гидроксид аммония в течение 10 минут.
Хиральную сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) использовали для разделения некоторых рацемических соединений на их составляющие энантиомеры. Использованная система представляла собой Berger Pronto SFC, оборудованную автоматизированным УФ-запускаемым коллектором фракций. Примерами использованных колонок являются Chiral Technologies AD, OD, OJ или AS (21,2×250 мм). Длина пробега варьировала от 5 до 10 минут, и использовали изократическую подвижную фазу, состоящую из смеси 5-50% MeOH:диоксид углерода.
Эксперименты с микроволновым излучением проводили с использованием Biotage Initiator 60™, в котором используется одномодовый резонатор и регулировка нестационарного поля. Можно достигать температуры 40-250°C и давления вплоть до 30 бар.
ПРИМЕР 1
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноат
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (1,87 г, 10,0 ммоль, 1 экв.) в 20 мл тетрагидрофурана добавляли N,N-карбонилдиимидазол (1,64 г, 10,1 ммоль, 1,01 экв.), и перемешивание продолжали в течение двадцати минут, получая ацилимидазол. Отдельно, этилмалонат калия (4,08 г, 24,0 ммоль, 2,39 экв.) и хлорид магния (1,15 г, 12,1 ммоль, 1,20 экв.) суспендировали в 20 мл тетрагидрофуране. К смеси с хлоридом магния добавляли раствор ацилимидазола. Перемешивание продолжали при 50°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть сушили над сульфатом магния, фильтровали через слой целита и концентрировали с получением этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата, который использовали без дальнейшей очистки. LCMS (ESI) m+H=257,2.
этил-2-(5-хлор-2-метоксибензоил)-3-(диметиламино)акрилат
Перемешиваемую смесь этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (10,02 ммоль, 1 экв.) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (3,0 мл, 22 ммоль, 2,2 экв.) нагревали при 90°C в течение 2 часов. После выпаривания избытка 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-80% этилацетат в дихлорметане) с получением 2,493 г (80%) этил-2-(5-хлор-2-метоксибензоил)-3-(диметиламино)акрилата. LCMS (ESI) m+H=312,2.
этил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат
Раствор этил-2-(5-хлор-2-метоксибензоил)-3-(диметиламино)акрилата (2,49 г, 8,00 ммоль, 1 экв.) и гидразина (0,40 мл, 13 ммоль, 1,6 экв.) в 20 мл этанола нагревали при 70°C в течение 2 часов. Затем растворитель и избыток гидразина выпаривали с получением этил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, который использовали без дальнейшей очистки. LCMS (ESI) m+H=281,3.
этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат
К раствору этил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (2,24 г, 8,00 ммоль, 1 экв.) в 20 мл N,N-диметилформамида добавляли карбонат цезия (3,417 г, 10,49 ммоль, 1,3 экв.) и йодметан (0,60 мл, 9,6 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов, затем добавляли дополнительный йодметан (0,20 мл, 3,2 ммоль, 0,4 экв.). После дополнительных 2,5 часов реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-35% этилацетат в дихлорметане) с получением 2,18 г (92%) смеси 1:1 региоизомерных продуктов: этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата и этил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата. LCMS (ESI) m+H=295,1.
трет-бутил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамат
Раствор этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата и этил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (смесь региоизомеров 1:1, 2,18 г, 7,40 ммоль, 1 экв.) в 15 мл этанола обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида натрия (12 мл, 0,020 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 14 часов. После выпаривания этанола осадок разбавляли в воде и доводили до pH 2 1,0 M водным раствором фосфорной кислоты. Этот раствор экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 1,79 г (91%) соответствующих карбоновых кислот, которые немедленно использовали далее. LCMS (ESI) m+H=267,2. К раствору этого материала в 15 мл диоксана добавляли триэтиламин (2,0 мл, 14 ммоль, 4,3 экв.) и дифенилфосфоновый азид (1,6 мл, 7,4 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и в это время реакционную смесь нагревали до 90°C и добавляли 15 мл трет-бутилового спирта. После перемешивания при 90°C в течение 2,5 часов растворитель выпаривали и осадок распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат в дихлорметане), разделяя два стериоизомера с получением: 543,2 мг (48%) трет-бутил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата; LCMS (ESI) m+H=338,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,84 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 5,92 (с, 1H), 3,89 (перекрывающийся с и с, 6H), 1,48 (с, 9H); и 773,7 мг (68%) трет-бутил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата. LCMS (ESI) m+H=338,3; 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,84 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,29 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 3,89 (перекрывающийся с и с, 6H), 1,48 (с, 9H).
3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин
К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (543,2 мг, 1,608 ммоль, 1 экв.) добавляли хлористоводородную кислоту (5,0 мл 4,0 M раствора в 1,4-диоксане, 0,020 моль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов, а затем упаривали до сухого состояния. Твердый осадок распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную часть экстрагировали еще раз дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=238,2; 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,53 (с, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,91 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H).
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина (258 мг, 0,869 ммоль, 1,00 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (157 мг, 0,961 ммоль, 1,11 экв.), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис(пирролидинo)фосфония (541 мг, 1,04 ммоль, 1,20 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,3 ммоль, 2,6 экв.) и 4-диметиламинопиридина (30,7 мг, 0,251 ммоль, 0,29 экв.) в 8,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 232,3 мг (70%) неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=383,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,66 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,28 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,84 (с, 3H).
ПРИМЕР 2
N-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (145 мг, 0,379 ммоль, 1 экв.) в 3,0 мл дихлорметана добавляли трибромид бора (1,1 мл 1,0 M раствора в дихлорметане, 1,1 ммоль, 2,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь гасили метанолом, разбавляли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный твердый материал растирали с 2 мл DMSO, и твердые вещества собирали и сушили в вакууме с получением 47,8 мг (34%) N-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=369,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,45 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,33 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 3,92 (с, 3H).
ПРИМЕР 3
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин
К раствору трет-бутил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (774 мг, 2,29 ммоль, 1 экв.) добавляли хлористоводородную кислоту (6,0 мл 4,0 M раствор в 1,4-диоксане, 24 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем выпаривали до сухого состояния. Твердый осадок распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную часть экстрагировали еще один раз дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=238,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (д, 1H), 7,22 (перекрывающийся с и с, 2H), 6,94 (д, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,70 (д, 2H), 3,66 (с, 3H).
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина (0,100 г, 0,421 ммоль, 1 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (77,2 мг, 0,473 ммоль, 1,12 экв.), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (269 мг, 0,519 ммоль, 1,23 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,86 ммоль, 2,0 экв.) и 4-диметиламинопиридина (20,1 мг, 0,164 ммоль, 0,39 экв.) в 5,0 мл N,N-диметилформамиде перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 82,2 мг (51%) N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=383,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,51 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).
ПРИМЕР 4 И ПРИМЕР 5
N-(3-(2,5-диметилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | N-(5-(2,5-диметилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид |
ди-трет-бутил-2-(2,5-диметилфенил)-2-оксоэтилиминодикарбонат
В высушенной в сушильном шкафу колбе ди-трет-бутил-иминодикарбоксилат (2,566 г, 11,81 ммоль, 1,10 экв.) объединяли с гидридом натрия (60% на минеральном масле, 0,586 г, 14,6 ммоль, 1,37 экв.) и 30 мл N,N-диметилформамидом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем добавляли 2-бром-1-(2,5-диметилфенил)этанон (2,432 г, 10,71 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 часов, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат в гептане) с получением 3,008 г (77%) ди-трет-бутил-2-(2,5-диметилфенил)-2-оксоэтилиминодикарбоната. LCMS (ESI) m+Na=386,2.
ди-трет-бутил-1-(диметиламино)-3-(2,5-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-2-илиминодикарбонат
Перемешиваемую смесь ди-трет-бутил-2-(2,5-диметилфенил)-2-оксоэтилиминодикарбоната (3,008 г, 8,275 ммоль, 1 экв.) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (6,0 мл, 45 ммоль, 5,4 экв.) нагревали при 70°C в течение 17 часов, а затем при 100°C в течение 24 часов. После выпаривания избытка 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат в гептане) с получением 1,305 г (38%) ди-трет-бутил-1-(диметиламино)-3-(2,5-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-2-илиминодикарбоната. LCMS (ESI) m+H=419,3.
3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-амин
Ди-трет-бутил-1-(диметиламино)-3-(2,5-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-2-илиминодикарбонат (1,305 г, 3,118 ммоль, 1 экв.) и гидразин (0,20 мл, 6,4 ммоль, 2,0 экв.) растворяли вместе в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа, а затем упаривали до сухого состояния в вакууме. Твердый осадок растворяли в 8 мл дихлорметана и хлористоводородной кислоте (8,0 мл 4,0 M раствор в 1,4-диоксане, 0,10 моль, 40 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Растворитель и избыток хлористоводородной кислоты выпаривали, и неочищенный продукт распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали еще один раз дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-амина, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=188,3.
N-(3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-амина (0,300 г, 1,60 ммоль, 1 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (289,2 мг, 1,773 ммоль, 1,11 экв.), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (1,087 г, 2,096 ммоль, 1,31 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,7 ммоль, 3,6 экв.) и 4-диметиламинопиридина (42,3 мг, 0,346 ммоль, 0,22 экв.) в 8,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (40-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 299,8 мг (56%) N-(3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=333,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,67 (с, 0,7H), 9,55 (с, 0,3H), 9,32 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,22 (м, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
N-(3-(2,5-диметилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(5-(2,5-диметилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (0,255 г, 0,767 ммоль, 1 экв.) в 10 мл N,N-диметилформамида добавляли йодметан (60,0 мкл, 0,964 ммоль, 1,26 экв.) и карбонат цезия (0,562 г, 1,72 ммоль, 2,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Смесь региоизомерных продуктов разделяли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20-90% этилацетат в дихлорметане) с получением: 84,3 мг (32%) N-(3-(2,5-диметилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида; LCMS (ESI) m+H=347,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,65 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,23-7,19 (м, 3H), 3,91 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); и 81,8 мг (31%) N-(5-(2,5-диметилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида; LCMS (ESI) m+H=347,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,42 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,30 (д, 1H) 7,20 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).
ПРИМЕР 6
N-(1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
гидрохлорид (5-хлор-2-метилфенил)гидразина
К перемешиваемой суспензии 5-хлор-2-метиланилина (1,436 г, 10,14 ммоль, 1 экв.) в 10 мл воды при 0°C добавляли 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. К этой реакционной смеси капельно добавляли раствор нитрита натрия (0,791 г, 11,5 ммоль, 1,13 экв.) в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов при одновременном медленном добавлении дигидрата хлорида олова (5,8826 г, 25,839 ммоль, 2,55 экв.), растворенного в 8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. При необходимости добавляли воду для обеспечения перемешивания во время образования твердых веществ. Реакционную смесь поддерживали при 0°C в течение 45 минут. Белые твердые вещества фильтровали и промывали двумя порциями по 50 мл диэтилового эфира, затем сушили в вакууме с получением 1,49 г (76%) гидрохлорида (5-хлор-2-метилфенил)гидразина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,08 (с, 3H), 7,98 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,91 (д, 1H), 2,14 (с, 3H).
1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-амин
К раствору гидрохлорида (5-хлор-2-метилфенил)гидразина (1,49 г, 7,72 ммоль, 1 экв.) в 8 мл этанола добавляли хлористоводородную кислоту (4,0 мл 5 M водного раствора, 20 ммоль, 2 экв.) и 3-аминокротонитрил (0,664 г, 8,09 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, а затем доводили до нейтрального значения pH насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-амина, который использовали далее без дальнейшей очистки. LCMS (ESI) m+H=222,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,39 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 5,22 (с, 1H), 5,00 (с, 2H), 2,04 (перекрывающийся с и с, 6H).
N-(1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-амина (95,3 мг, 0,430 ммоль, 1 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (79,5 мг, 0,487 ммоль, 1,13 экв.), гексафторфосфатаа 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (0,290 г, 0,558 ммоль, 1,30 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,1 ммоль, 2,7 экв.) и 4-диметиламинопиридина (11,0 мг, 0,09 ммоль, 0,21 экв.) в 4,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 75°C в течение 3 суток. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 50,0 мг (30%) N-(1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=367,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,03 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,27 (дд, 1H), 6,53 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).
ПРИМЕР 7
N-(5-(2,5-дихлорфенил)-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
1-оксид 5-бром-2-метилпиридина
Раствор 5-бром-2-метилпиридина (2,0 г, 12 ммоль, 1,0 экв.) и м-хлорпероксибензойной кислоты (70%, 2,89 г, 12,9 ммоль, 1,1 экв.) в 30 мл хлороформа перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и 2 M водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали еще один раз дихлорметаном, и объединенные органические части сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1-оксида 5-бром-2-метилпиридина. LCMS (ESI) m+H=189,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,57 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 2,30 (с, 3H).
1-оксид 5-бром-2-метил-4-нитропиридина
1-Оксид 5-бром-2-метилпиридина (2,269 г, 12,07 ммоль, 1 экв.) растворяли в серной кислоте (4 мл, 80 ммоль, 6 экв.) и охлаждали при 0°C. Капельно добавляли дымящую азотную кислоту (3 мл, 60 ммоль, 5 экв.). После завершения добавления азотной кислоты, реакционную смесь сначала нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали до 90°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно доводили до pH=10 2 M водным раствором карбоната натрия. Этот раствор экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2,54 г (90%) 1-оксида 5-бром-2-метил-4-нитропиридина. LMCS (ESI) m+H=233,0.
5-бром-2-метилпиридин-4-амин
К раствору 1-оксида 5-бром-2-метил-4-нитропиридина (2,54 г, 10,9 ммоль, 1 экв.) в 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляли дигидрат хлорида олова (9,96 г, 43,8 ммоль, 4,01 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 24 часов, а затем добавляли дополнительный дигидрат хлорида олова (3,15 г, 13,8 ммоль, 1,27 экв.) и 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь поддерживали при 90°C в течение дополнительных 24 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и доводили до нейтральных значений pH 2 M водным раствором карбоната натрия. Раствор экстрагировали три раза дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 5-бром-2-метилпиридин-4-амина. LCMS (ESI) m+H=187,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,07 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,13 (с, 2H), 2,22 (с, 3H).
N-(5-бром-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К суспензии пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (165,0 мг, 1,011 ммоль, 1,2 экв.) в 6 мл дихлорметана добавляли оксалилхлорид (0,90 мл 2,0 M раствора в дихлорметане, 1,8 ммоль, 2,1 экв.) и три капли N,N-диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением ацилхлорида. Твердый осадок перерастворяли в 6 мл дихлорметана, и к этому раствору добавляли 5-бром-2-метилпиридин-4-амин (157,6 мг, 0,8426 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,50 мл, 3,6 ммоль, 4,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, а затем концентрировали на диоксиде кремния. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 197,5 мг (71%) N-(5-бром-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=332,2.
N-(5-(2,5-дихлорфенил)-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(5-Бром-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (82,2 мг, 0,247 ммоль, 1 экв.), 2,5-дихлорфенилбороновую кислоту (122,1 мг, 0,6399 ммоль, 2,59 экв.) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (15,4 мг, 0,0219 ммоль, 0,09 экв.) объединяли в емкости для обработки микроволновым излучением. К этим твердым веществам добавляли карбонат натрия (1,0 мл 1,0 M водного раствора, 1,0 ммоль, 4,0 экв.) и 3,0 мл ацетонитрила. Емкость закрывали и подвергали воздействию микроволнового излучения (120°C, 30 Вт) в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 45,3 мг (46%) N-(5-(2,5-дихлорфенил)-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=398,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,75 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 8
N-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
2-(2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь 2-бром-3'-хлорацетофенона (0,927 г, 3,97 ммоль, 1 экв.) и фталимида калия (0,813 г, 4,39 ммоль, 1,1 экв.) в 15 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 50°C в течение одного часа. Растворитель удаляли в вакууме. Полученные твердые вещества растирали с этилацетатом и фильтровали. Собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 2-(2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1,3-диона, который использовали далее без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,13 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,96 (м, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,83 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 5,29 (с, 2H).
2-(3-(3-хлорфенил)-1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
Перемешиваемую смесь 2-(2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1,3-диона (782,2 мг, 2,610 ммоль, 1 экв.) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (1,5 мл, 11 ммоль, 4,3 экв.) нагревали при 100°C в течение 18 часов. Избыток 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50-100% этилацетат в гептане) с получением 740 мг (80%) 2-(3-(3-хлорфенил)-1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона. LCMS (ESI) m+H=355,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,90 (дд, 2H), 7,77 (дд, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,37 (перекрывающийся д и с, 2H), 7,31 (т, 1H), 3,00 (с, 6H).
3-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин
К раствору 2-(3-(3-хлорфенил)-1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (2,30 г, 6,48 ммоль, 1 экв.) в 50 мл этанола добавляли N-метилгидразин (1,4 мл, 26 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, а затем концентрировали на силикагеле. Неочищенную смесь региоизомеров разделяли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-80% этилацетат в дихлорметане) с получением: 715 мг (53%) 3-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина; LCMS (ESI) m+H=208,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,78 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,25 (перекрывающийся CDCl3, 1H), 7,04 (с, 1H), 3,84 (с, 3H); и 274,6 мг (20%) 5-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина; LCMS (ESI) m+H=208,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,43 (т, 1H), 7,38 (перекрывающийся д и с, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 3,76 (с, 3H).
N-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-амина (400,0 мг, 1,926 ммоль, 1 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (342,9 мг, 2,102 ммоль, 1,09 экв.), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (1,205 г, 2,324 ммоль, 1,21 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0,80 мл, 4,6 ммоль, 2,4 экв.) и 4-диметиламинопиридина (43,4 мг, 0,355 ммоль, 0,18 экв.) в 15,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 50°C в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой, и водный слой экстрагировали еще один раз дихлорметаном. Объединенные органические части сушили над сульфатом магния и концентрировали на силикагеле. Неочищенный продукт разделяли флэш-хроматографией на силикагеле (0-70% этилацетат (содержащий 2% метанол) в дихлорметане). Полученный твердый материал растирали с этилацетатом. После обработки ультразвуком твердые вещества собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 0,502 г (74%) N-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=353,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,00 (с, 1H), 9,38 (д, 1H), 8,85 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 3,93 (с, 3H).
ПРИМЕР 9
N-(3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-амин
Смесь 2-(3-(3-хлорфенил)-1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (255 мг, 0,719 ммоль, 1 экв.) и гидразина (0,15 мл, 4,8 ммоль, 6,6 экв.) в 10 мл этанола перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол и избыток гидразина удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50-100% этилацетат в гептане) с получением 111,4 мг (80%) 3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-амина. LCMS (ESI) m+H=194,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,75 (уш., 1H), 7,65 (уш., 1H), 7,41 (т, 1H), 7,32 и 7,30 (перекрывающийся с и с, 2H).
N-(3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-амина (95,3 мг, 0,492 ммоль, 1 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (90,6 мг, 0,555 ммоль, 1,13 экв.), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (247,3 мг, 0,6504 ммоль, 1,32 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0,20 мл, 1,1 ммоль, 2,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (24,1 мг, 0,197 ммоль, 0,40 экв.) в 5,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 33,8 мг (20%) N-(3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=339,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 13,05 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 9,38 (д, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H).
ПРИМЕР 10
N-(3-(3-хлорфенил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(3-Хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (68,9 мг, 0,203 ммоль, 1 экв.) растворяли в 4 мл N,N-диметилформамида. К этому раствору добавляли карбонат цезия (148 мг, 0,454 ммоль, 2,23 экв.) и изопропилйодид (23,0 мкл, 0,230 ммоль, 1,13 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 47,2 мг (61%) N-(3-(3-хлорфенил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=381,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,99 (с, 1H), 9,37 (д, 1H), 8,85 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 4,59 (дкв., 1H), 1,48 (д, 6H).
ПРИМЕР 11
N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(3-Хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (58,9 мг, 0,174 ммоль, 1 экв.) растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида. К этому раствору добавляли изобутиленоксид (0,5 мл, 6 ммоль, 30 экв.) и карбонат цезия (56,4 мг, 0,173 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 7,5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 33,1 мг (46%) N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=411,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,02 (с, 1H), 9,36 (д, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,33 (дд, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,09 (с, 2H), 1,13 (с, 6H).
ПРИМЕР 12
N-(1-метил-4-(2-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (165,5 мг, 1,014 ммоль, 1,01 экв.), 4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-амина (177,4 мг, 1,008 ммоль, 1,0 экв.), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (497 мг, 1,31 ммоль, 1,30 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0,25 мл, 1,4 ммоль, 1,4 экв.) и 4-диметиламинопиридина (33,8 мг, 0,277 ммоль, 0,27 экв.) в 5 мл N,N-диметилформамида нагревали при 50°C в течение 4 суток. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20-80% этилацетат в дихлорметане (содержащий 5% метанол)) с получением 203,6 мг (63%) N-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=321,1; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9,16 (д, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,28 (дд, 1H), 3,88 (с, 3H).
N-(1-метил-4-(2-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
В колбу для обработки микроволновым излучением, оборудованную мешалкой, добавляли: N-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (101 мг, 0,313 ммоль, 1 экв.), 2-трифторметилфенилбороновую кислоту (126,6 мг, 0,6666 ммоль, 2,13 экв.), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (26,8 мг, 0,0382 ммоль, 0,12 экв.), карбонат натрия (1,0 мл 2,0 M водного раствора, 2 ммоль, 6 экв.) и 3 мл ацетонитрила. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 130°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 4,7 мг (4%) N-(1-метил-4-(2-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=387,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,58 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,28 (дд, 1H), 3,87 (с, 3H).
ПРИМЕР 13
N-(1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
3-(2-(2,5-дифторфенил)гидразинил)пропаннитрил
Раствор акрилoнитрила (10 мл), этанола (20 мл) и 2,5-дифторфенилгидразина (790 мг) нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом с получением 790 мг (73%) 3-(2-(2,5-дифторфенил)гидразинил)пропаннитрила. LCMS (ESI) m+H=198,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,99 (ддд, 1H), 6,89 (ддд, 1H), 6,38 (тт, 1H), 5,45 (с, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,19 (тд, 2H), 2,61 (т, 2H).
(E)-3-((2,5-дифторфенил)диазенил)пропаннитрил
К раствору 3-(2-(2,5-дифторфенил)гидразинил)пропаннитрила (790 мг) в 15 мл 2 Н серной кислоты добавляли 2,0 г гидрата сульфата железа(III). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин по мере того, как сульфат железа медленно растворялся и выпадало в осадок желтое масло. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром, и экстракты промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали с получением 710 мг (91%) (E)-3-((2,5-дифторфенил)диазенил)пропаннитрила. LCMS (ESI) m+H=196,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,08 (м, 3H), 4,54-4,31 (м, 2H), 2,99 (т, 2H).
1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-амин
Смесь (E)-3-((2,5-дифторфенил)диазенил)пропаннитрила (710 мг) и 20 мл 1 Н NaOH нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали простым эфиром. Фазу простого эфира промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали через слой силикагеля. Концентрирование в вакууме дало 630 мг (88%) 1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-амина. LCMS (ESI) m+H=196,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54-7,43 (м, 1H), 7,35-7,00 (м, 3H), 5,63 (д, 1H), 3,96-3,71 (м, 2H).
N-(1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту (0,020 г, 0,12 ммоль), 3 мл фосфорилхлорида и 32 мкл N,N-диизопропилэтиламина нагревали до 120°C в течение 2 ч и упаривали до сухого состояния. Осадок отбирали в дихлорметан и добавляли к смеси 1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-амина (18 мг), N,N-диизопропилэтиламина (32 мкл) и дихлорметана (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (95/5 дихлорметан/7 M NH3 в MeOH) с получением 8,0 мг (20%) N-(1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=341,2; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,14 (с, 1H), 8,80 (дд, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,38 (ддд, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,22 (ддд, 1H), 7,03-6,99 (м, 1H), 6,88 (д, 1H).
ПРИМЕР 14 | И | ПРИМЕР 15 |
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид |
4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
В высушенной в сушильном шкафу колбе, оборудованной мешалкой, 4-нитро-1H-пиразол (6,598 г, 58,35 ммоль) растворяли в 50 мл THF. Добавляли гидрид натрия (4,83 г 60% дисперсии с минеральным маслом, 121 ммоль) при охлаждении на ледяной бане, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли [β-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (12,0 мл, 67,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 14,1 г (99%) 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола. LCMS (ESI) m+H=244,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,28 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,61 (т, 2H), 0,92 (т, 2H).
3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (4,26 г, 17,5 ммоль) в 40 мл N,N-диметилацетамида добавляли 2-бром-4-хлоранизол (3,35 мл, 24,6 ммоль), ацетат палладия(II) (197,2 мг, 0,878 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (469,5 мг, 1,309 ммоль), карбонат калия (7,27 г, 52,6 ммоль) и триметилуксусную кислоту (0,452 г, 4,43 ммоль). При перемешивании при комнатной температуре через реакционную смесь барботировали газообразный азот в течение 10 минут, а затем реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат в гептане) с получением 6,719 г (89%) 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола. LCMS (ESI) m+H=384,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,22 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,36 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,23 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 0,87 (м, 2H).
3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-амин
К раствору 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (5,97 г, 15,6 ммоль) в 25 мл этанола добавляли 50 мл воды, хлорид аммония (3,37 г, 62,9 ммоль) и железный порошок (4,367 г, 78,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита, промывая дополнительным дихлорметаном. Фильтрат добавляли к 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 5,50 г (100%) 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-амина, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=354,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,44 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,92 (д, 1H), 5,24 (с, 2H), 3,52 (т, 2H), 0,85 (т, 2H), -0,04 (с, 9H).
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-амина (179,6 мг, 0,5075 ммоль), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (91 мг, 0,560 ммоль), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (326 мг, 0,630 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,25 мл, 1,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль) в 5,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали с получением 0,212 г (84%) N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=499,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,56 (с, 1H), 8,76 (д, J=7,0, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,1, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,6, 1H), 7,44 (дд, J=8,8, 2,6, 1H), 7,04-6,92 (м, 2H), 5,35 (д, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,57 (м, 2H), 0,86 (м, 2H), -0,04 (с, 9H).
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (2,75 г, 5,51 ммоль) в 105 мл этанола добавляли HCl (8,0 мл 5 M раствора в воде, 40 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры продукт фильтровали в виде светло-желтого твердого вещества, промывая метанолом и диэтиловым эфиром. Объем фильтрата уменьшали и фильтровали дополнительный твердый продукт. Объединенные собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 1,81 г (89%) N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=369,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,66 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,78 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 7,44 (д, J=2,7, 1H), 7,29 (дд, J=7,8, 4,8, 2H), 3,86 (с, 3H).
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (39,1 мг, 0,106 ммоль) в 3 мл DMF добавляли карбонат цезия (109,7 мг, 0,3367 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин HCl. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Смесь региоизомерных продуктов разделяли и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, и лиофилизировали с получением 19,4 мг (38%) N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида; LCMS (ESI) m+H=482,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,50 (с, 1H), 9,31 (дд, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,58 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,27 (дд, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,44 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,23 (м, 4H); и 9,3 мг (18%) N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида; LCMS (ESI) m+H=482,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,67 (с, 1H), 9,31 (дд, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 4,29 (т, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,58 (т, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,46 (м, 4H).
ПРИМЕР 16
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида
К раствору N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (102,7 мг, 0,279 ммоль) в 3 мл DMF добавляли изобутиленоксид (0,20 мл, 2,2 ммоль) и карбонат цезия (180,0 мг, 0,5524 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 49,3 мг (40%) N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=441,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,68 (с, 1H), 9,32 (дд, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,28 (т, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 1,12 (с, 6H).
ПРИМЕР 17
N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (синтезированному способами, описанными для примера 14) (193,9 мг, 0,5065 ммоль) в 8,0 мл дихлорметана добавляли трибромид бора (1,50 мл 1,0 M раствора в дихлорметане, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь гасили 1 мл метанола, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 191,5 мг (100%) N-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=369,1.
N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (61,1 мг, 0,166 ммоль) в 3,0 мл ацетона добавляли йодэтан (26,0 мкл, 0,325 ммоль) и карбонат калия (70,6 мг, 0,511 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 34,8 мг (54%) N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=397,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,68 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,73 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 7,38 (д, J=2,7, 1H), 7,32-7,23 (м, 2H), 4,12 (кв., J=6,9, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,04 (т, J=6,9, 3H).
ПРИМЕР 18
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
2-бром-4-хлор-1-(дифторметокси)бензол
К раствору 2-бром-4-хлорфенола (4,98 г, 24,0 ммоль) в 25 мл DMF добавляли хлордифторацетат натрия (8,42 г, 55,2 ммоль), карбонат цезия (10,97 г, 33,67 ммоль) и 2,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетат в гептане) с получением 2,98 г (48%) 2-бром-4-хлор-1-(дифторметокси)бензола в виде прозрачного бесцветного масла. LCMS (ESI): нет сигнала m/z; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,90 (д, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,28 (т, 1H).
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием 2-бром-4-хлор-1-(дифторметокси)бензола указанное в заголовке соединение синтезировали способами синтеза, описанными для примера 14. LCMS (ESI) m+H=419,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,71 (с, 1H), 9,34 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,67 (дд, J=4,7, 2,0, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 7,59 (д, J=2,6, 1H), 7,45 (д, J=8,7, 1H), 7,29 (дд, J=7,0, 4,2, 1H), 7,23 (т, 1H), 3,93 (с, 3H).
ПРИМЕР 19
N-(3-(5-хлор-2-(метилтио)фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
(4-хлор-2-йодфенил)(метил)сульфан
К раствору при 0°C концентрированной серной кислоты (0,3 мл, 5,0 ммоль) в 5,0 мл воды и 5,0 мл ацетонитрила добавляли 5-хлор-2-(метилтио)анилин (472 мг, 2,72 ммоль), а затем медленно добавляли нитрит натрия (210 мг, 3,0 ммоль) в виде раствора в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем эту смесь медленно добавляли к раствору при 0°C йодида калия (691,7 мг, 4,167 ммоль) в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, позволяя ледяной бане нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили рассолом и сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат в дихлорметане) с получением 598,4 мг (77%) (4-хлор-2-йодфенил)(метил)сульфана. LCMS (ESI): нет сигнала m/z; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,87 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 2,47 (с, 3H).
N-(3-(5-хлор-2-(метилтио)фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием (4-хлор-2-йодфенил)(метил)сульфана указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для примера 14. LCMS (ESI) m+H=399,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,69 (с, 1H), 9,32 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,57 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,55 (дд, J=8,6, 2,4, 1H), 7,45 (д, J=8,6, 1H), 7,40 (д, J=2,4, 1H), 7,25 (дд, J=7,0, 4,2, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
ПРИМЕР 20
N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
2-бром-4-хлор-1-этоксибензол
К раствору 2-бром-4-хлорфенола (2,12 г, 10,2 ммоль) в 25 мл ацетона добавляли йодэтан (0,850 мл, 10,6 ммоль) и карбонат цезия (4,08 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2,37 г (98%) 2-бром-4-хлор-1-этоксибензола в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. LCMS (ESI): нет сигнала m/z; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,67 (д, J=2,6, 1H), 7,39 (дд, J=8,8, 2,6, 1H), 7,12 (д, J=8,9, 1H), 4,11 (кв., J=7,0, 2H), 1,35 (т, J=7,0, 3H).
N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием 2-бром-4-хлор-1-этоксибензола указанное в заголовке соединение получали с использованием способов синтеза, описанных для примеров 14 и 16. LCMS (ESI) m+H=455,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,71 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,73 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 7,38 (д, J=2,7, 1H), 7,28 (м, 2H), 4,73 (с, 1H), 4,12 (кв., J=6,9, 2H), 4,07 (с, 2H), 1,13 (с, 6H), 1,03 (т, J=6,9, 3H).
ПРИМЕР 21
N-(1-(2-аминоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (полученного способами синтеза, описанными для примера 14) (104,1 мг, 0,192 ммоль) в 8 мл этанола добавляли гидразин (78 мкл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 17,7 мг (15,4%) N-(1-(2-аминоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=412,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,68 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,77 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 7,42 (д, J=2,7, 1H), 7,29 (м, 2H), 4,14 (т, J=6,2, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,99 (т, J=6,2, 2H).
ПРИМЕР 22 | И | ПРИМЕР 23 |
(S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид |
Рацемический N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (полученный, как описано для примера 16) подвергали хиральной хроматографии SFC с получением указанных в заголовке соединений. LCMS (ESI) m+H=455,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,67 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,77 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,8, 1H), 7,40 (д, J=2,7, 1H), 7,34-7,24 (м, 2H), 4,86 (д, J=5,8, 1H), 4,19 (дд, J=13,8, 3,7, 1H), 4,04 (дд, J=13,8, 8,1, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,64 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,2, 6H).
ПРИМЕР 24
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклопентил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
1-(йодметил)циклопентанол
В 100-мл колбу помещали порошковый самарий (номер 40, 3,07 г, 2,02 ммоль) и эту колбу охлаждали в атмосфере азота на ледяной бане. В капельную воронку помещали раствор циклопентанона (0,90 мл, 10,1 ммоль) и дийодметан (2,40 мл, 29,8 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана, и этот раствор капельно добавляли к перемешиваемому порошковому самарию в течение 1 часа. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение одного дополнительного часа при 0°C. реакционную смесь обрабатывали 40 мл 1 Н водного раствора HCl и экстрагировали 100 мл диэтилового эфира. Слой простого эфира промывали 4% водным раствором Na2S2O3 и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 1,17 г (51%) 1-(йодметил)циклопентанола в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 3,47 (с, 2H), 1,70-1,92 (м, 8H).
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклопентил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (полученного, как описано для примера 14, 115,4 мг, 0,313 ммоль) в 3 мл DMF добавляли 1-(йодметил)циклопентанол (195,4 мг, 2,762 ммоль) и карбонат цезия (339,2 мг, 3,327 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытой емкости 140°C в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли от другого региоизомерного продукта и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, и лиофилизировали с получением 32,1 мг (22%) N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклопентил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=467,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,68 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,77 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,9, 2,7, 1H), 7,39 (д, J=2,7, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 4,67 (с, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 1,61 (м, 8H).
ПРИМЕР 25
N-(3-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
1-(3-хлорфенил)бутан-1,3-дион
К раствору 3-хлорацетофенона (1,30 мл, 10,0 ммоль) в 20 мл THF добавляли трет-бутоксид калия (11,0 мл 1,0 M раствора в THF, 11,0 ммоль), а затем безводный этилацетат (1,05 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 50°C в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат в гептане) с получением 0,75 г (38%) 1-(3-хлорфенил)бутан-1,3-диона. LCMS (ESI) m+H=197,2.
1-(3-хлорфенил)-2-(гидроксиимино)бутан-1,3-дион
К раствору 1-(3-хлорфенил)бутан-1,3-диона (0,75 г, 3,8 ммоль) при 0°C в 15 мл уксусной кислоты медленно добавляли нитрит натрия (0,560 г, 8,11 ммоль) в виде раствора в 1,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем нагревали до комнатной температуры. После дополнительных 4 часов реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 765,7 мг (89%) 1-(3-хлорфенил)-2-(гидроксиимино)бутан-1,3-диона, который использовали далее без дальнейшей очистки. LCMS (ESI) m+H=226; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,81 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 2,60 (с, 1H), 2,48 (с, 3H).
5-(3-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-4-амин
К раствору 1-(3-хлорфенил)-2-(гидроксиимино)бутан-1,3-диона (224,8 мг, 0,996 ммоль) в 5 мл этанола при 0°C капельно добавляли гидразин (0,30 мл, 9,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20-100% этилацетат в дихлорметане) с получением 113,3 мг (55%) 5-(3-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина. LCMS (ESI) m+H=208,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,20 (с, 1H), 7,94-7,57 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,27 (д, J=9,1, 1H), 2,12 (с, 3H).
N-(3-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 5-(3-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина (113,3 мг, 0,546 ммоль), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (109,5 мг, 0,6712 ммоль), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (338,2 мг, 0,652 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (19,1 мг, 0,156 ммоль) в 8,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 50°C в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 86,9 мг (45%) N-(3-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=353,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,90 (с, 1H), 9,37 (д, J=7,0, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,86 (дд, J=4,1, 1,3, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,80 (д, J=12,1, 1H), 7,72 (д, J=7,6, 1H), 7,37 (т, J=7,8, 1H), 7,32 (дд, J=6,9, 4,4, 2H), 2,18 (с, 3H).
ПРИМЕР 26
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
1-изопентил-4-нитро-1H-пиразол
Смесь 4-нитро-1H-пиразола (234 мг, 2,06 ммоль, 1,0 экв.), 1-бром-3-метилбутана (0,30 мл, 2,48 ммоль, 1,2 экв.) и карбоната цезия (1,01 г, 3,10 ммоль, 1,5 экв.) в 5,0 мл 1,2-диметоксиэтана перемешивали при 55°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 25 мл этилацетата и фильтровали. Затем фильтрат концентрировали, и осадок растворяли в 5 мл дихлорметана и очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-80% этилацетат в гептане в течение 30 минут) с получением 357,6 мг (94,32%) изопентил-4-нитро-1H-пиразола в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=184,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 4,20-4,14 (м, 2H), 1,80 (дд, J=14,8, 7,1, 2H), 1,60 (dp, J=13,4, 6,7, 1H), 0,97 (д, J=6,6, 6H).
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-4-нитро-1H-пиразол
Смесь 1-изопентил-4-нитро-1H-пиразола (356,9 мг, 1,95 ммоль, 1,00 экв.), 2-бром-4-хлоранизола (0,37 мл, 2,72 ммоль, 1,40 экв.), ацетата палладия(II) (88 мг, 0,39 ммоль, 0,20 экв.), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина (209 мг, 0,58 ммоль, 0,30 экв.), карбоната калия (807 мг, 5,84 ммоль, 3,00 экв.) и триметилуксусной кислоты (52 мг, 0,50 ммоль, 0,26 экв.) в 5,0 мл N,N-диметилацетамида перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл этилацетата и фильтровали. Затем фильтрат концентрировали и использовали как есть для следующей стадии. LCMS (ESI) m+H=324,3.
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-1H-пиразол-4-амин
Смесь 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-4-нитро-1H-пиразола (632 мг, 1,95 ммоль, 1,00 экв.), железа (642,5 мг, 11,50 ммоль, 5,90 экв.) и хлорида аммония (500,7 мг, 9,36 ммоль, 4,80 экв.) в 5,0 мл этанола и 10 мл воды перемешивали при 75°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 10 мл насыщенного раствора бикарбоната, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Объединенные слои дихлорметана сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Красновато-желтое масло использовали как есть для следующей стадии. LCMS (ESI) m+H=293,8.
N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-1H-пиразол-4-амина (573,0 мг, 1,95 ммоль, 1,00 экв.), пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (349,9 мг, 2,145 ммоль, 1,10 экв.), гексафторфосфата 7-азабензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидинo)фосфония (1,25 г, 2,42 ммоль, 1,24 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,95 мл, 5,5 ммоль, 2,8 экв.) в 5,0 мл N,N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 105,2 мг (12,3%) N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=439,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ: 9,50 (с, 1H), 9,32 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,73-8,57 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,60 (дд, J=8,9, 2,7, 1H), 7,48 (д, J=2,7, 1H), 7,33 (д, J=9,0, 1H), 7,27 (дд, J=7,0, 4,2, 1H), 3,97 (дкв., J=16,6, 6,8, 2H), 3,84 (с, 3H), 1,54 (кв., J=7,1, 2H), 1,45-1,31 (м, 1H), 0,75 (дд, J=12,0, 6,6, 6H).
ПРИМЕР 27
2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
(Z)-этил 3-амино-4,4,4-трихлор-2-цианобут-2-еноат
К смеси трихлорацетонитрила (38 мл, 0,38 моль) и этилового эфира цианоуксусной кислоты (20 мл, 0,2 моль) в этаноле (63 мл) добавляли триэтиламин (1 мл, 7 ммоль). Реакционная смесь начинала краснеть и через ~1 минуту достигала экзотермического эффекта. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем перемешивали в течение двух часов при одновременном медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до красного масла, которое отбирали в DCM, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме с получением 44,95 г (90%) (Z)-этил 3-амино-4,4,4-трихлор-2-цианобут-2-еноата в виде бесцветного масла, которое медленно застывало до белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,19 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,31 (кв., J=7,1, 1H), 1,37 (т, J=7,1, 3H).
этил-3,5-диамино-1H-пиразол-4-карбоксилат
К (Z)-этил 3-амино-4,4,4-трихлор-2-цианобут-2-еноату (15,0 г, 58 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли гидразин (2,19 мл, 70 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. DMF удаляли в вакууме, затем осадок суспендировали в смеси 95:5 DCM:2 M раствор аммиака в метаноле. Полученный осадок отфильтровывали, промывали смесью 95:5 DCM:MeOH и сушили в вакууме с получением 5,72 г (58%) этил-3,5-диамино-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,53 (с, 1H), 5,28 (уш., 4H), 4,14 (кв., J=7,1, 2H), 1,33-1,15 (т, J=7,1, 3H).
этил-2-аминопиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат
Смесь этил-3,5-диамино-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,0 г, 5,9 ммоль), 1,1,3,3-тетраметоксипропана (2,9 мл, 18 ммоль), триэтиламина (2 мл, 10 ммоль) и DMF (15 мл) нагревали при 100°C в течение 14 ч, затем добавляли дополнительные 2 мл 1,1,3,3-тетраметоксипропана. После добавления дополнительного 1,1,3,3-тетраметоксипропана отмечали существенное количество побочного продукта и нагревание немедленно прекращали. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и DMF удаляли в вакууме. Осадок распределяли между DCM и водой, затем органический слой концентрировали и осадок очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 95:5 DCM: 2 M раствор аммиака в метаноле с получением 420 мг (35%) этил 2-аминопиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57 (дд, J=4,3, 1,6, 1H), 8,43 (дд, J=6,7, 1,6, 1H), 6,84 (дд, J=6,7, 4,4, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,48 (кв., J=7,1, 2H), 1,45 (т, J=7,1, 3H).
этил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат
К раствору этил-2-аминопиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (810 мг, 3,9 ммоль), 4-диметиламинопиридина (96 мг, 0,78 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 мл, 7,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,30 г, 5,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между EtOAc и водой, затем слои разделяли, и органический слой промывали рассолом, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией с диоксидом кремния, элюируя смесью 97:3 DCM: 2 M раствор аммиака в метаноле с получением 370 мг (31%) этил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (дд, J=4,2, 1,8, 1H), 8,69 (дд, J=7,0, 1,8, 1H), 7,05 (дд, J=7,0, 4,2, 1H), 4,40 (кв., J=7,1, 2H), 1,43 (с, 18H), 1,38 (т, J=7,1, 3H).
2-(трет-бутоксикарбониламино)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновая кислота
К раствору 2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (220 мг, 0,54 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 4 мл 10% водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 15 мл 10% водного раствора лимонной кислоты и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором лимонной кислоты, затем органический слой промывали водой и рассолом, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 150 мг 2-(трет-бутоксикарбониламино)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,34 (с, 1H), 9,12 (дд, J=6,9, 1,7, 1H), 8,71 (дд, J=4,3, 1,7, 1H), 7,20 (дд, J=6,9, 4,3, 1H), 1,49 (с, 9H).
трет-бутил-3-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамоил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-2-илкарбамат
К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (88 мг, 0,32 ммоль), 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амина (75 мг, 0,32 ммоль), 4-диметиламинопиридина (7,7 мг, 0,063 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,95 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли PyAOP (200 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при 50°C, а затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали два раза водой и один раз рассолом, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением 98 мг (62%) трет-бутил-3-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамоил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-2-илкарбамата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,85 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,76 (дд, J=6,8, 1,7, 1H), 8,44 (дд, J=4,3, 1,7, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,56 (д, J=2,7, 1H), 7,36 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 6,97 (д, J=8,9, 1H), 6,90 (дд, J=6,9, 4,3, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 1,56 (с, 9H).
2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору трет-бутил-3-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-илкарбамоил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-2-илкарбамата (80 мг, 0,2 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали хроматографией на силикагеле с получением 55 мг (90%) 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=398,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,46 (с, 1H), 8,91 (дд, J=6,7, 1,6, 1H), 8,44 (дд, J=4,5, 1,6, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,9, 2,7, 1H), 7,37 (д, J=2,7, 1H), 7,27 (д, J=8,9, 1H), 6,99 (дд, J=6,7, 4,5, 1H), 6,56 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,83 (с, 3H).
Соединения примеров 28-131, представленные в таблице 1, получали согласно описанным выше примерам. Для каждого соединения, представленного в таблице 1, в столбце "способ" приведен номер примера, которому следовали.
Таблица 1 | ||||
Пример | Структура | Название | Способ | LCMS (ESI) m/z |
28 | N-(1-(2-хлор-5-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 367,0 | |
29 | N-(3-(2,5-дихлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 4 | 387,0 | |
30 | N-(3-(2,5-дихлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 373,2 | |
31 | N-(5-(2,5-дихлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 5 | 387,0 |
32 | N-(3-(2,5-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 4 | 373,2 | |
33 | N-(1-(2-этинилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 342,9 | |
34 | N-(3-метил-1-(2-(метилтио)фенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 364,9 | |
35 | N-(1-(2,6-диметилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 346,9 | |
36 | N-(1-(2-йодфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 430,8 |
37 | N-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 340,9 | |
38 | N-(1-(2-хлор-5-цианофенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 377,8 | |
39 | N-(1-o-толил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 318,9 | |
40 | N-(1-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 355,2 | |
41 | N-(1-(2,5-дихлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 387,1 |
42 | N-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 323,2 | |
43 | N-(1-(2-этилфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 347,2 | |
44 | N-(1-(2-бромфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 397,2 | |
45 | N-(1-(3,5-диметилфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 333,2 | |
46 | N-(1-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 333,2 |
47 | N-(1-м-толил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 319,2 | |
48 | N-(1-(2,5-дихлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 373,0 | |
49 | N-(1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 373,1 | |
50 | N-(1-(3,5-дихлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 373,0 | |
51 | N-(1-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 338,9 |
52 | N-(5-(3-хлорфенил)-2-метилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 364,0 | |
53 | N-(3-(2,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 384,3 | |
54 | N-(1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 338,9 | |
55 | N-(1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 338,9 | |
56 | N-(3-(2,3-дихлорфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 384,0 |
57 | N-(3-(2,3-диметилфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 344,1 | |
58 | N-(3-(2,3-дифторфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 352,0 | |
59 | N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 10 | 383,1 | |
60 | N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 10 | 427,1 |
61 | N-(3-o-толилпиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 330,0 | |
62 | N-(3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 334,1 | |
63 | N-(3-(3-фторфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 334,1 | |
64 | N-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 319,8 | |
65 | N-(1-(2-цианофенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 344,1 |
66 | N-(1-(3-фторфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 336,9 | |
67 | N-(1-(3-цианофенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 344,0 | |
68 | N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 10 | 452,1 | |
69 | N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 10 | 438,1 | |
70 | (R)-N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5- | 10 | 413,1 |
a]пиридимин-3-карбоксамид | ||||
71 | (S)-N-(3-(3-хлорфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 10 | 413,1 | |
72 | N-(5-(3-фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 8 | 337,3 | |
73 | N-(3-(3-фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 8 | 337,3 | |
74 | N-(3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 9 | 323,0 |
75 | N-(1-(4-фторфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 337,1 | |
76 | N-(1-(2-фторфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 337,0 | |
77 | N-(1-(2-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 353,1 | |
78 | N-(1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 13 | 305,0 | |
79 | N-(2-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 384,1 |
80 | N-(2-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 350,0 | |
81 | N-(3-(3-хлорфенил)пиридин-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 7 | 350,0 | |
82 | N-(4-(3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 12 | 353,0 | |
83 | N-(3-метил-1-(3-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 386,8 | |
84 | N-(3-метил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3- | 6 | 387,2 |
карбоксамид | ||||
85 | N-(3-метил-1-м-толил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 333,2 | |
86 | N-(3-метил-1-o-толил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 332,9 | |
87 | N-(1-(4-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 353,1 | |
88 | N-(1-(3-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 353,1 | |
89 | N-(1-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 6 | 349,2 |
90 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклопентил)-метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 24 | 467,1 | |
91 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 455,1 | |
92 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 455,1 | |
93 | N-(1-(2-аминоэтил)-3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3- | 20, 21 | 426,1 |
карбоксамид | ||||
94 | N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 20 | 383,0 | |
95 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 455,1 | |
96 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 455,1 | |
97 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3- | 16 | 455,1 |
карбоксамид | ||||
98 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 441,1 | |
99 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 441,1 | |
100 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 441,1 |
101 | и |
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид |
16 | 467,1 |
102 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4,4,4-трифтор-2-гидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 495,1 |
103 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4,4,4-трифтор-2-гидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 22 | 495,1 | |
104 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4,4,4-трифтор-2-гидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 495,1 | |
105 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 455,1 |
106 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 14 | 413,1 | |
107 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 14 | 427,1 | |
108 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 15 | 427,1 | |
109 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5- | 15 | 413,1 |
a]пиридимин-3-карбоксамид | ||||
110 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 14 | 427,0 | |
111 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 15 | 427,1 | |
112 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 443,1 |
113 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 443,1 | |
114 | N-(1-(2-амино-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 14 | 426,1 | |
115 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 427,1 |
116 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((S)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 427,1 | |
117 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 427,1 | |
118 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((R)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 | 427,1 | |
119 | N-(3-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3- | 17 | 411,1 |
карбоксамид | ||||
120 | N-(3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 4 | 333,1 | |
121 | N-(1-(2-аминоэтил)-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 21 | 412,1 | |
122 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 15 | 440,1 | |
123 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 14 | 440,1 |
124 | N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 16 и 18 |
477,1 | |
125 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пиперидин-4-илметил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 26 | 466,1 | |
126 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 26 | 471,1 |
127 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 26 | 467,1 | |
128 | 4-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)бутановая кислота | 26 | 455,1 | |
129 | Этил-4-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)бутаноат | 26 | 483,1 |
130 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-метилоксэтан-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 26 | 453,1 | |
131 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | 26 | 423,1 |
ПРИМЕР 132
(S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиридимин-3-карбоксамид |
К суспензии N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (114,0 мг, 0,31 ммоль) и карбоната цезия (201,4 мг, 0,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 4-бром-2-метил-2-бутен (53 мкл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, затем добавляли EtOAc. Органический слой промывали 1x каждый раз водой и насыщенным рассолом. Органический слой отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали хроматографией на силикагеле (20-100% EtOAc:Hex) с получением N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-метилбут-2-енил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтой пены (67 мг, 0,15 ммоль). Затем добавляли ацетон и воду (по 1 мл каждого), а затем тетраоксид осмия (1,89 мг, 0,0074 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксид в воде (1:1, N-метилморфолин-N-оксид:вода, 37 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли целит и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали хроматографией на силикагеле (50-100 % EtOAc*:Hex, *EtOAc также содержал 10% MeOH), а затем хиральной SFC для разделения энантиомеров с получением 11,2 мг и 15,8 мг указанных в заголовке соединений в виде белых твердых веществ. LCMS (ESI) m+H=471,1; 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,69 (с, 1H), 9,34 (д, J=6,9, 1H), 8,78 (д, J=4,0, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,6, 1H), 7,42 (д, J=2,6, 1H), 7,29 (дд, J=10,0, 4,6, 2H), 5,05 (д, J=6,3, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,43 (д, J=13,5, 1H), 3,95 (дд, J=13,5, 10,1, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,60 (с, 1H), 1,16 (с, 3H), 1,10 (с, 3H).
ПРИМЕР 133
(S)-N-(1-(3-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К суспензии N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (60 мг, 0,16 ммоль) и карбоната цезия (212 мг, 0,65 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли (S)-2-(хлорметил)оксиран (26,3 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре, и после этого анализ LCMS показал полное потребление исходного материала. Добавляли азетидин (44 мкл, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,8 мг). LCMS (ESI) m+H=482,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,69 (с, 1H), 9,34 (дд, J=7,0, 1,6, 1H), 8,78 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,7, 1H), 7,40 (д, J=2,7, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 4,94 (д, J=5,4, 1H), 4,21 (дд, J=13,7, 3,8, 1H), 3,99 (дд, J=13,8, 7,8, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 1H), 3,17 (т, J=6,9, 4H), 2,39 (кв.д, J=12,0, 5,9, 2H), 2,02-1,93 (м, 2H).
ПРИМЕР 134
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)ацетат
N-(3-(5-Хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (2,0 г, 5,4 ммоль), трет-бутилбромацетат (0,88 мл, 6,0 ммоль) и карбонат цезия (2,1 г, 6,5 ммоль) объединяли и перемешивали при 30°C в течение ночи. Смесь нагревали до 65°C, после чего добавляли дополнительный карбонат и трет-бутилбромацетат и перемешивали в течение 8 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи, затем распределяли между EtOAc/водой. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали через силикагель и концентрировали до твердого вещества. Твердое вещество промывали смесью 1:1 EtOAc/гексан с получением 1,85 г (71%) трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)ацетата в виде желтых кристаллов. LCMS (ESI) m+H=483,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,74 (с, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 4,85 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 1,49 (с, 9H).
2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
К трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)ацетату (1,85 г, 3,83 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляли 30 мл TFA. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем концентрировали и перекристаллизовывали из EtOAc с получением 1,4 г (86%) of 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=427,1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,95 (с, 1H), 9,08 (м, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,21 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,86 (с, 3H).
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоте (31,9 мг, 0,075 ммоль) в 1 мл DMF добавляли 3,3-диметилпирролидин HCl (15 мг, 0,11 ммоль), затем гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (43 мг, 0,11 ммоль), а затем триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль) и смесь целиком перемешивали в течение 30 мин. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 28,9 мг (76%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=508,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,72 (с, 1H), 9,34 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (т, J=9,3 Гц, 2H), 5,09 (д, J=17,8 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,62 (т, J=6,7 Гц, 1H), 3,43 (т, J=7,1 Гц, 1H), 3,29 (с, 1H), 3,12 (с, 1H), 1,74 (т, J=7,0 Гц, 1H), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 1H), 1,08 (д, J=9,9 Гц, 6H).
ПРИМЕР 135
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопропиламино)-1-фтор-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-фторуксусная кислота
К N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамиду (37,1 мг, 0,10 ммоль) в 1,5 DMF добавляли гидрид натрия (10 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли этилбромфторацетат (37 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 13,3 мг (30%) 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-фторуксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=445,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,71 (с, 1H), 9,33 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,76-8,71 (м, 1H), 8,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,58-7,20 (м, 5H), 5,98 (д, J=56,5 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H).
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопропиламино)-1-фтор-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-фторуксусной кислоте (39,1 мг, 0,088 ммоль) и циклопропиламину (10 мг, 0,18 ммоль) в 1,0 мл DMF добавляли гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (91 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 9,1 мг (21%) N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопропиламино)-1-фтор-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=484,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,77 (с, 1H), 9,34 (дд, J=7,0, 1,4 Гц, 1H), 8,83 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,76 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,58 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=5,7 Гц, 2H), 7,29 (дд, J=7,0, 4,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=50,7 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,82 (дд, J=7,3, 3,3 Гц, 1H), 0,70 (т, J=7,0 Гц, 2H), 0,64-0,57 (м, 2H).
ПРИМЕР 136
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
и
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (смесь транс-энантиомеров; 107 мг, 0,229 ммоль), 4-нитробензойной кислоты (50,6 мг, 0,303 ммоль) и трифенилфосфина (81,8 мг, 0,312 ммоль) в 3,0 мл тетрагидрофурана капельно добавляли диэтилазодикарбоксилат (47,0 мкл, 0,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, а затем нагревали при 50°C в течение 2,5 часов. Добавляли 4-нитробензойную кислоту (51 мг), трифенилфосфин (86 мг) и диэтилазодикарбоксилат (53 мкл) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в дихлорметане) с получением смеси энантиомеров (1R,2S)- и (1S,2R)-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)циклогексил-4-нитробензоата в качестве смеси с трифенилфосфиноксидом. Этот материал использовали далее без дальнейшей очистки.
Неочищенный материал с предыдущей стадии растворяли в 3 мл тетрагидрофурана с 5,0 M гидроксидом натрия в воде (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в этилацетат и промывали два раза 2 M водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 8,5 мг смеси энантиомеров N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=467,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,68 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 8,78 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,33-7,25 (м, 2H), 4,84 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,24 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,16 (тд, J=12,4, 8,6 Гц, 1H), 1,81 (м, 3H), 1,62 (дт, J=26,0, 13,0 Гц, 2H), 1,43 (д, J=6,1 Гц, 2H).
ПРИМЕР 137
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (171,1 мг, 0,3795 ммоль) в 5,0 мл тетрагидрофурана при -78°C добавляли 1,0 M три-трет-бутоксиалюмогидрид лития в тетрагидрофуране (0,6 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -60°C в течение 4 часов, а затем добавляли 1,0 M три-трет-бутоксиалюмогидрид лития в тетрагидрофуране (0,6 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -25°C в течение 8 часов. Добавляли 1,0 M три-трет-бутоксиалюмогидрид лития в тетрагидрофуране (0,9 мл, 0,9 ммоль) и реакционную смесь поддерживали при -25°C в течение дополнительных 6 часов до тех пор, пока с помощью LCMS не определяли полное восстановление кетона. Затем реакционную смесь охлаждали при -40°C и гасили 3 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. После нагревания до комнатной температуры эту смесь экстрагировали дихлорметаном, и органический экстракт сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 34 мг (20%) N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=453,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,67 (с, 1H), 9,34 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 8,78 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,90 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,83-4,69 (м, 1H), 4,21 (дд, J=10,2, 5,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,42 (ддд, J=14,6, 8,7, 6,2 Гц, 1H), 2,21-2,04 (м, 2H), 2,00-1,87 (м, 1H), 1,86-1,70 (м, 2H).
ПРИМЕР 138
N-(3-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
4-хлор-2-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенол
К раствору 5-(5-хлор-2-(4-метоксибензилокси)фенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (полученного способом, описанным для примера 14) (1,193 г, 2,434 ммоль) в 17 мл дихлорметана добавляли 3 мл воды, а затем дихлордицианохинон (1,2208 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, а затем добавляли дополнительный дихлордицианохинон (0,4946 г). После дополнительных 24 часов реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую часть сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-35% этилацетат в гептане) с получением 745,2 мг (83%) 4-хлор-2-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенола. LCMS (ESI) m+H=270,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,47 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,6, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,7, 1H), 7,00 (д, J=8,8, 1H), 5,30 (дд, J=65,1, 10,8, 2H), 3,42 (т, J=8,1, 2H), 0,74 (т, 2H), -0,08 (с, 9H).
4-хлор-2-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенилтрифторметансульфонат
К раствору 4-хлор-2-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенола (190,4 мг, 0,5148 ммоль) в 8 мл дихлорметана при -40°C добавляли триэтиламин (0,30 мл, 2,2 ммоль), а затем трифторметансульфоновый ангидрид (0,15 мл, 0,89 ммоль). После 30 минут при этой температуре реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические части сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 239,8 мг (93%) 4-хлор-2-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенилтрифторметансульфоната. LCMS (ESI) m+Na=524,0.
5-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К смеси 4-хлор-2-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенилтрифторметансульфоната (72,4 мг, 0,144 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (55,0 мг, 0,640 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (79,2 мг, 0,685 ммоль), фосфата калия (152,7 мг, 0,7194 ммоль) и бромида натрия (149,2 мг, 1,450 ммоль) добавляли воду (13,0 мкл , 0,722 ммоль) и толуол (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 72 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 30,1 мг (53%) 5-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола. LCMS (ESI) m+Na=416,2.
N-(3-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 5-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола способами, описанными для примера 14. LCMS (ESI) m+H=393,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,66 (с, 1H), 9,31 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,54-8,50 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,43 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,0, 4,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 1,98 (с, 1H), 0,79 (дт, J=6,2, 4,3 Гц, 2H), 0,66-0,59 (м, 2H).
ПРИМЕР 139
N-(3-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
1-(аллилокси)-2-бром-4-хлорбензол
К раствору 2-бром-4-хлорфенола (7,7897 г, 37,549 ммоль) в 20 мл DMF добавляли карбонат калия (5,784 г, 41,85 ммоль) и аллилбромид (3,30 мл, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 9,4 г (100%) 1-(аллилокси)-2-бром-4-хлорбензола, который использовали далее без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54 (д, J=2,5, 1H), 7,21 (дд, J=8,8, 2,5, 1H), 6,81 (д, J=8,8, 1H), 6,10-5,98 (м, 1H), 5,46 (дд, J=17,3, 1,4, 1H), 5,31 (дд, J=10,6, 1,3, 1H), 4,59 (д, J=5,0, 2H).
2-аллил-6-бром-4-хлорфенол
Раствор 1-(аллилокси)-2-бром-4-хлорбензола (4,122 г, 16,65 ммоль) в N,N-диэтиланилине (20 мл, 100 ммоль) нагревали при 200°C в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 M водным раствором HCl, и органический слой промывали дополнительной частью 1 M водного раствора HCl, а затем рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетат в гептане) с получением 3,1761 г (77%) 2-аллил-6-бром-4-хлорфенола в виде прозрачного бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,33 (д, J=2,4, 1H), 7,07 (д, J=2,3, 1H), 5,94 (ддт, J=16,8, 10,3, 6,6, 1H), 5,53 (с, 1H), 5,18-5,06 (м, 2H), 3,40 (д, J=6,6, 2H).
2-бром-4-хлор-6-(2-гидроксиэтил)фенол
Раствор 2-аллил-6-бром-4-хлорфенола (1,378 г, 5,567 ммоль) в 20 мл дихлорметана охлаждали при -78°C. При перемешивании при этой температуре, через реакционный раствор барботировали озон в течение 6,5 часов. После продувания реакционной емкости кислородом, все еще при -78°C, реакционную смесь гасили тетрагидроборатом натрия (1,064 г, 28,12 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-60% этилацетат в гептане) с получением 0,5911 г (42%) 2-бром-4-хлор-6-(2-гидроксиэтил)фенола. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,38 (д, J=2,5, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,06 (д, J=2,4, 1H), 3,96 (уш. с, 2H), 2,91 (т, J=5,7, 2H), 1,98 (с, 1H).
7-бром-5-хлор-2,3-дигидробензофуран
К смеси 2-бром-4-хлор-6-(2-гидроксиэтил)фенола (99,8 мг, 0,397 ммоль), триэтиламина (0,40 мл, 2,9 ммоль) и дихлорметана (4 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (56,0 мкл, 0,724 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, после чего добавляли дополнительный метансульфонилхлорид (10 мкл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь повторно охлаждали до 0°C и добавляли триэтиламин (0,2 мл) и метансульфонилхлорид (15 мкл). Через два часа реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат в гептане) с получением 40,0 мг (40%) 7-бром-5-хлор-2,3-дигидробензофурана. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,26 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 4,67 (т, J=8,8, 2H), 3,30 (т, J=8,8, 2H).
N-(3-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 7-бром-5-хлор-2,3-дигидробензофурана и способами, описанными для примеров 14 и 16. LCMS (ESI) m+H=453,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,72 (с, 1H), 9,33 (д, J=7,0, 1H), 8,82 (дд, J=4,2, 1,5, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 4,70 (с, 1H), 4,62 (т, J=8,8, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,37 (т, J=8,8, 2H), 1,12 (с, 6H).
ПРИМЕР 140
N-(1-метил-3-(3-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
В высушенной в сушильном шкафу колбе 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол (412,4 мг, 1,695 ммоль) растворяли в 5 мл THF и охлаждали при -78°C. К этому раствору медленно добавляли 1,0 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (2,0 мл, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при -78°C, медленно добавляли раствор гексахлорэтана (455,2 мг, 1,923 ммоль) в 3 мл THF. Реакционную смесь поддерживали при -78°C в течение дополнительного часа, а затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 0,4592 г (98%) 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола, который использовали далее без дальнейшей очистки. LCMS (ESI) m+H=220,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,52 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 3,67-3,57 (м, 2H), 0,91-0,83 (м, 2H), -0,04 (с, 9H).
3-метил-1-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидин
К раствору 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (348,3 мг, 1,254 ммоль) в 1 мл н-бутанола добавляли 3-метилпиперидин (0,20 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению микроволновым излучением при температуре 120°C в течение 30 минут. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат в гептане) с получением 486,5 мг 3-метил-1-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидина. LCMS (ESI) m+H=341,4; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,04 (с, 1H), 5,36 (с, 2H), 3,71-3,62 (м, 2H), 3,20 (м, 3H), 2,96-2,85 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 4H), 1,15 (м, 1H), 0,97-0,87 (м, 5H), 0,00 (с, 9H).
N-(1-метил-3-(3-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-метил-1-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидина и способами, описанными для примера 14. LCMS (ESI) m+H=340,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,59 (с, 1H), 9,36 (дд, J=7,0, 1,5, 1H), 8,83 (дд, J=4,2, 1,6, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,32 (дд, J=7,0, 4,2, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,25 (с, 1H), 2,64 (с, 1H), 2,41-2,29 (м, 1H), 1,96-1,70 (м, 4H), 1,04 (с, 1H), 0,91 (д, J=6,7, 3H).
ПРИМЕР 141
N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
5-йод-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
В высушенной в сушильном шкафу колбе 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол (1,5192 г, 6,2432 ммоль) растворяли в 20 мл THF и охлаждали при -78°C. К этому раствору медленно добавляли 1,0 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (7,5 мл, 7,5 ммоль). После перемешивания в течение 40 минут при -78°C, медленно добавляли раствор йода (1,7602 г, 6,9351 ммоль) в 8 мл THF. Реакционную смесь поддерживали при -78°C в течение дополнительных 1,5 часов, а затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором Na2S2O3. Органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-15% этилацетат в гептане) с получением 2,2349 г (97%) 5-йод-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,48 (с, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,61 (т, J=8,0, 2H), 0,86 (т, J=8,0, 2H), -0,04 (с, 9H).
трет-бутил-5-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамат
К раствору 5-йод-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (2,234 г, 6,050 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли хлорид аммония (1,303 г, 24,36 ммоль), железный порошок (1,695 г, 30,35 ммоль) и воду (30 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 45 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит, промывая дополнительным дихлорметаном. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще раз дихлорметантом, а затем объединенные органические части сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. К полученному осадку добавляли диоксан (20 мл), триэтиламин (2,0 мл, 14 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,513 г, 6,932 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат в гептане) с получением 1,4353 г (54%) трет-бутил-5-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамата. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,44 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,53 (т, J=8,0, 2H), 1,43 (с, 9H), 0,83 (т, J=8,0, 2H), -0,04 (с, 9H).
трет-бутил-5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамат
Смесь трет-бутил-5-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (390,7 мг, 0,8892 ммоль), пинаколового эфира 5-хлор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (364,0 мг, 1,350 ммоль), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (48,5 мг, 0,0468 ммоль), S-Phos (74,2 мг, 0,181 ммоль), фосфата калия (597,1 мг, 2,813 ммоль) и 1-бутанола (10 мл) дегазировали азотом, а затем перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат в гептане) с получением 212,3 мг (52%) трет-бутил-5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамата. LCMS (ESI) m+H=455,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,53 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,79 (д, J=2,6, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,35 (т, 2H), 1,38 (с, 9H), 0,70 (т, J=8,1, 2H), -0,10 (с, 9H).
5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин
К раствору трет-бутил-5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (211,7 мг, 0,4652 ммоль) в 5 мл этилацетата добавляли тетрахлорид олова (0,52 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем упаривали в вакууме. Остаточное масло распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и водный слой экстрагировали еще два раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% метанол в дихлорметане) с получением 32,4 мг (31%) 5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина. LCMS (ESI) m+H=225,1.
N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 5-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина и способами, описанными для примеров 4 и 16. LCMS (ESI) m+H=442,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,72 (с, 1H), 9,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,35 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 1,13 (с, 6H).
ПРИМЕР 142
N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(1-метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
3-бром-1-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он
К раствору 3-бром-2-гидрокси-5-(трифторметил)пиридина (1,0097 г, 4,1724 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли карбонат серебра (1,1964 г, 4,3388 ммоль) и метилйодид (0,40 мл, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, а затем при 40°C в течение 24 часов. Добавляли дополнительный метилйодид (0,40 мл, 6,4 ммоль) и реакционную смесь поддерживали при 40°C в течение дополнительных 15 часов. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-80% этилацетат в гептане) с получением 0,5297 г (50%) 3-бром-1-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1H)-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,47 (д, J=0,9, 1H), 8,22 (д, J=2,5, 1H), 3,56 (с, 3H).
N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(1-метил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-бром-1-метил-5-(трифторметил)пиридин-2(1H)-она и способами, описанными для примеров 14 и 16. LCMS (ESI) m+H=476,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,23 (с, 1H), 9,31 (дд, J=7,0, 1,5, 1H), 8,77 (дд, J=4,1, 1,6, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,7, 1H), 7,27 (дд, J=7,0, 4,2, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 1,11 (с, 6H).
ПРИМЕР 143
N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(5-метокси-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
4-йод-5-метокси-2-(трифторметил)пиридин
В высушенной в сушильном шкафу колбе 5-метокси-2-(трифторметил)пиридин растворяли в THF (20 мл). Эту смесь охлаждали при -78°C, а затем добавляли 2,5 M н-бутиллитий в гексане (2,60 мл, 6,5 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 40 минут добавляли 1-хлор-2-йодэтан (0,60 мл, 6,6 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78°C в течение дополнительных 30 минут, а затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь нагревали до комнатной температуры, распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой сушили сульфатом магния и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат в гептане) с получением 0,3128 г (16%) 4-йод-5-метокси-2-(трифторметил)пиридина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,38 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).
N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(5-метокси-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-йод-5-метокси-2-(трифторметил)пиридина и способами, описанными для примеров 14 и 16. LCMS (ESI) m+H=476,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,71 (с, 1H), 9,36 (д, J=6,9, 1H), 8,88 (д, J=3,8, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,36-7,27 (м, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 1,13 (с, 6H).
ПРИМЕР 144
N-(3-(6-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | N-(3-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | |
И | ||
6-бром-5-метоксипиколинонитрил | 6-йод-3-метоксипиколинонитрил |
К раствору 2-бром-6-йод-3-метоксипиридин (627,4 мг, 1,999 ммоль) в N-метилпирролидиноне (10 мл) добавляли цианид меди (202,6 мг, 2,262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 3,5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20-100% этилацетат в гептане) с получением 157,8 мг (37%) смеси двух региоизомерных продуктов: 6-бром-5-метоксипиколинонитрила и 6-йод-3-метоксипиколинонитрила. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ: 8,12 (д, J=8,3 Гц, 0,75H), 7,98 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 0,75H), 3,98 (перекрывающийся с и с, 6H).
N-(3-(6-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали с использованием смеси 6-бром-5-метоксипиколинонитрила и 6-йод-3-метоксипиколинонитрила и способами, описанными для примеров 14 и 16, разделяя два региоизомерных конечных продукта посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением: N-(3-(6-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида; LCMS (ESI) m+H=433,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,55 (с, 2H), 9,35 (д, J=6,9 Гц, 2H), 8,93 (с, 2H), 8,68 (с, 2H), 8,48 (с, 2H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42-7,26 (м, 2H), 6,54 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,12 (с, 4H), 3,94 (с, 6H), 1,12 (с, 12H); и N-(3-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида; LCMS (ESI) m+H=433,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,97 (с, 1H), 9,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 1,13 (с, 6H).
ПРИМЕР 145
N-(5-(3-бромфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
5-(3-бромфенил)-4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (4 г, 16,4 ммоль) в 40 мл N,N-диметилацетамида добавляли 1,3-дибромбензол (4,6 г, 19,7 ммоль), ацетат палладия(II) (242 мг, 1,08 ммоль), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфин (565 мг, 1,58 ммоль), карбонат калия (8,28 г, 60 ммоль) и триметилуксусную кислоту (552 мг, 5,2 ммоль). При перемешивании при комнатной температуре через реакционную смесь барботировали газообразный азот в течение 10 минут, а затем реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат в гексане) с получением 800 мг (12%) 5-(3-бромфенил)-4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразола. LCMS (ESI) m+H=398,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,24 (д, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,46 (д, 1 H), 7,42 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 5,27 (с,1H), 3,72 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,00 (с,9H).
5-(3-бромфенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амин
К раствору 5-(3-бромфенил)-4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразола (800 мг, 2,4 ммоль) в 25 мл этанола добавляли 50 мл воды, хлорид аммония (636 мг, 12 ммоль) и железный порошок (806 мг, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита, промывая дополнительным дихлорметаном. Фильтрат добавляли к 150 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 530 мг (71%) 5-(3-бромфенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амина, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=368,0.
N-(5-(3-бромфенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К смеси 5-(3-бромфенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амина (533 мг, 1,45 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорид (262 мг, 1,45 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C. После добавления смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи при этой температуре. Смесь концентрировали с получением 742 мг (99%) N-(5-(3-бромфенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=513,1.
N-(5-(3-бромфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(3-бромфенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (742 мг, 1,45 ммоль) в 20 мл этанола добавляли HCl (1,0 мл 6 M раствора в воде, 6 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры образовывался светло-желтый осадок, который выделяли фильтрацией и промывали метанолом и диэтиловым эфиром. Объем фильтрата уменьшали и фильтровали дополнительный твердый продукт. Объединенные собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 320 мг (58%) N-(5-(3-бромфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=383,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 13,01 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 9,33 (дд, 1H), 8,83 (дд, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,28 (дд, 1H).
ПРИМЕР 146
К раствору N-(5-(3-бромфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,523 ммоль) в 20 мл DMF добавляли изобутиленоксид (0,20 мл, 2,2 ммоль) и карбонат цезия (340 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 14,2 мг (6%) требуемого соединения. LCMS (ESI) m+H=456,8. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,16 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,83-8,77 (м, 2H), 8,76 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=3,6, 6,8 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 1,30 (с, 6H).
ПРИМЕР 147
N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
4-метокси-3-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрил
К раствору 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (2 г, 8,2 ммоль) в 50 мл N,N-диметилацетамида добавляли 3-бром-4-метоксибензонитрил (2,1 г, 9,8 ммоль), ацетат палладия(II) (120 мг, 0,54 ммоль), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфин (250 мг, 0,7 ммоль), карбонат калия (6,0 г, 43,3 ммоль) и триметилуксусную кислоту (200 мг, 1,95 ммоль). При перемешивании при комнатной температуре, через реакционную смесь барботировали газообразный азот в течение 10 минут, а затем реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат в гептане) с получением 730 мг (12%) 4-метокси-3-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила. LCMS (ESI) m+H=375,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,24 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,12 (д, 1 H), 5,27 (кв., 2H), 3,86 (с, 3H), 3,68 (м, 2H), 0,89 (м, 2H), 0,00 (с, 9H).
3-(4-амино-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)-4-метоксибензонитрил
К раствору 4-метокси-3-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила (900 мг, 2,4 ммоль) в 25 мл этанола добавляли 50 мл воды, хлорид аммония (636 мг, 12 ммоль) и железный порошок (806 мг, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита, промывая дополнительным дихлорметаном. Фильтрат добавляли к 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 717 мг (84%) 3-(4-амино-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)-4-метоксибензонитрила, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=375,1.
N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
3-(4-Амино-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)-4-метоксибензонитрил (717 мг, 2,08 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлориду (262 мг, 1,45 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C. После добавления смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи при этой температуре. Смесь концентрировали с получением 1,0 г (98%) N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=490,1.
N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,04 ммоль) в 20 мл этанола добавляли HCl (2,0 мл 6 M раствора в воде, 12 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры образовывался светло-желтый осадок, который отфильтровывали и промывали метанолом и диэтиловым эфиром. Объем фильтрата уменьшали для осаждения дополнительного твердого продукта, который отфильтровывали. Объединенные собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 530 мг (72%) N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=360,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,98 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 9,30 (дд, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 3,9 (с, 3H).
ПРИМЕР 148
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(5-циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,557 ммоль) в 20 мл DMF добавляли изобутиленоксид (0,20 мл, 2,2 ммоль) и карбонат цезия (363 мг, 1,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 27,2 мг (11%) требуемого продукта. LCMS (ESI) m+H=431,9. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,68 (с, 1H), 8,78 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,56 (кв., J=1,6 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,1 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=4,4, 7,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,23 (с, 6H).
ПРИМЕР 149
N-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (2,98 г, 12,28 ммоль) в 25 мл N,N-диметилацетамида добавляли 2-бром-4-фтор-1-метоксибензол (3,54 г, 17,35 ммоль), ацетат палладия(II) (144 мг, 0,62 ммоль), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфин (330 мг, 0,93 ммоль), карбонат калия (5,1 г, 37,1 ммоль) и триметилуксусную кислоту (330 мг, 2,68 ммоль). При перемешивании при комнатной температуре через реакционную смесь барботировали газообразный азот в течение 10 минут, а затем реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат в гептане) с получением 1,0 г (22%) 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразола. LCMS (ESI) m+H=368,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,25 (с, 1H), 7,29 (м, 1 H), 7,18 (дд, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,31(д, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,65 (т, 2H), 2,03 (т, 2H), 0,92 (кв., 2H), 0 (с, 9H).
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амин
К раствору 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразола (1,0 г, 2,7 ммоль) в 8 мл этанола добавляли 16 мл воды, хлорид аммония (570 мг, 10,8 ммоль) и железный порошок (760 мг, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита, промывая дополнительным дихлорметаном. Фильтрат добавляли к 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 640 мг (70%) 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амина, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=338,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,37 (м, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,04 (дд, 1H), 5,42 (т, 2H), 3,90 (д, 3H), 3,65 (т, 2H), 0,96 (т, 2H), 0 (с, 9H).
N-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амину (580 мг, 1,72 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорид (320 мг, 1,72 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. После добавления смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи при этой температуре. Смесь концентрировали с получением 330 мг (40%) N-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, который использовали далее без очистки. LCMS (ESI) m+H=483,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,63 (с, 1H), 8,82 (м, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 5,42 (д, 2H), 3,86(с, 3H), 3,72 (м, 2H), 0,92 (кв., 2H), 0 (с, 9H).
N-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (330 мг, 0,68 ммоль) в 14 мл этанола добавляли HCl (1,0 мл 6 M раствора в воде, 6,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры образовывался светло-желтый осадок, который отфильтровывали и промывали метанолом и диэтиловым эфиром. Объем фильтрата уменьшали для осаждения дополнительного продукта, который отфильтровывали. Объединенные собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 220 мг (92%) N-(5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=353,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,68 (с, 1H), 9,32 (дд, 1H), 8,77 (дд, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,30 (м, 4H), 3,82 (д, 3H).
ПРИМЕР 150
N-(3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору соединения 8 (200 мг, 0,57 ммоль) в 10 мл DMF добавляли изобутиленоксид (0,41 г, 5,7 ммоль) и карбонат цезия (560 мг, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали, и органическую часть промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 69,5 мг (29%) требуемого соединения. LCMS (ESI) m+Na=447,1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,83 (с, 1H), 8,80-8,78 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,56-8,54 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,33 (дд, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 7,11-7,08 (м, 1H), 7,02-6,97 (м, 2H), 4,12 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,24 (с, 6H).
ПРИМЕР 151
N-(3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
метил-5-хлор-2-(2-хлорэтокси)бензоат
К раствору метил-5-хлор-2-гидроксибензоата (54,06 г, 0,29 моль) в 300 мл безводного DMF добавляли 2-хлорэтил-4-метилбензолсульфонат (81,6 г, 0,35 моль) и Cs2CO3 (142 г, 0,44 моль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение ночи, затем добавляли воду. Из раствора осаждалось белое твердое вещество, которое собирали фильтрацией и совместно упаривали с толуолом с получением 76,1 г (88%) метил-5-хлор-2-(2-хлорэтокси)бензоата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 6,91 (д, 1H), 4,27 (т, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,83 (т, 2H).
метил-5-хлор-2-(винилокси)бензоат
К раствору 5-хлор-2-(2-хлорэтокси)бензоата (76 г, 0,3 моль) в 600 мл THF добавляли порционно трет-бутоксид калия (40,4 г, 0,36 моль) при 0°C. После перемешивания при этой температуре в течение 1 часа, TLC продемонстрировало полное потребление исходного материала, и смесь выливали в ледяную воду. Водный слой экстрагировали два раза EtOAc (200 мл), и объединенные органические слои упаривали до сухого состояния. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=50:1~30:1) с получением 22 г (34%) метил-5-хлор-2-(винилокси)бензоата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,52 (дд, 1H), 4,67 (дд, 1H), 4,44 (дд, 1H), 3,83 (с, 3H).
метил-5-хлор-2-циклопропоксибензоат
К раствору метил-5-хлор-2-(винилокси)бензоата в 100 мл дихлорметана добавляли диэтилцинк (1 M раствор в гексане) (200 мл, 0,2 моль) в атмосфере N2. Раствор охлаждали на ледяной бане и в смесь очень медленно капельно добавляли раствор трифторуксусной кислоты (16 мл) в дихлорметане (100 мл). После перемешивания в течение 20 минут капельно добавляли раствор CH2I2 (16,4 мл, 0,2 моль) в дихлорметане (100 мл). После перемешивания в течение дополнительных 20 минут, добавляли раствор метил-5-хлор-2-(винилокси)бензоата (21,3 г, 0,1 моль) в дихлорметане (100 мл) и ледяную баню удаляли. Через 8 часов смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до сухого состояния с получением 21 г (92%) метил-5-хлор-2-циклопропоксибензоата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,75 (д, 1H), 7,43 (кв., 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (м, 1H), 0,85 (м, 4H).
5-хлор-2-циклопропоксибензойная кислота
Метил-5-хлор-2-циклопропоксибензоат растворяли в смеси THF/H2O (1:1, 400 мл), затем добавляли гидроксид натрия (16 г, 0,4 моль). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем pH доводили до 4 с использованием 4 Н водного раствора HCl, в результате чего продукт выпадал в осадок. Осадок собирали фильтрацией и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением 19 г (96%) 5-хлор-2-циклопропоксибензойной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 12,96 (уш., 1H), 7,58 (м, 2H), 7,43 (кв., 1H), 3,91 (м, 1H), 0,81 (м, 4H).
5-хлор-2-циклопропоксибензоилхлорид
5-Хлор-2-циклопропоксибензойную кислоту (18,5 г, 87 ммоль) растворяли в SOCl2 и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем совместно упаривали с толуолом с получением желаемого хлорангидрида в виде бесцветного масла, который непосредственно использовали на следующей стадии.
этил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-3-оксопропаноат
В 1000-мл колбе трехгорлой колбе к 3-этокси-3-оксопропаноату калия (31,1 г, 182,7 ммоль) добавляли ацетонитрил (200 мл) в атмосфере N2 при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли триэтиламин (38,8 мл, 278,4 ммоль), а затем MgCl2 (20,71 г, 217,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч. Полученную суспензию охлаждали до 0°C и капельно добавляли 5-хлор-2-циклопропоксибензоилхлорид (18,5 г, 87 ммоль), а затем добавляли дополнительный триэтиламин (3,9 мл, 28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Добавляли 1 л толуола, смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли 125 мл HCl (13% водный раствор). Ледяную баню удаляли, смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем слои разделяли, и органические слои промывали водой и упаривали до сухого состояния. Осадок очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=3:1) с получением 21,8 г этил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-3-оксопропаноата. LCMS (ESI) m+H=283,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,81 (т, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,29 (д, 1H), 4,24 (м, 2H), 3,87 (с, 2H), 3,78 (м, 1H), 1,23 (т, 2H), 0,85 (м, 4H).
этил-2-(5-хлор-2-циклопропоксибензоил)-3-(диметиламино)акрилат
Этил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-3-оксопропаноат (21,8 г, 77 ммоль) растворяли в 150 мл DMF-DMA. Смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов. Упаривание дало желтое твердое вещество, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,69 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,29 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,92 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 3,69-3,65 (м, 1H), 3,10 (уш., 6H), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,77-0,71 (м, 4H).
этил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат
Этил-2-(5-хлор-2-циклопропоксибензоил)-3-(диметиламино)акрилат (24 г, 71 ммоль) растворяли в 150 мл HOAc. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем капельно добавляли 85% гидразин в воде (25 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов, затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали смесью EtOAc/гексан=1:2 с получением 24 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 13,41 (с, 1H), 8,26 (с, 0,5H), 7,88 (с, 0,5H), 7,49-7,24 (м, 3H), 4,07-3,99 (м, 2H), 3,82-3,74 (м, 1H), 1,17-1,10 (м, 3H), 0,73-0,46 (м, 4H).
и | ||
этил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-карбоксилат | этил-5-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-карбоксилат |
К раствору этил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (12 г, 39 ммоль) в THF (200 мл) добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (1,72 г, 43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли SEMCl (7,2 г, 43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (300 мл×2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 16 г указанных в заголовке соединений.
и | ||
3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота | 5-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота |
Полученный неочищенный сложный эфир с последней стадии растворяли в 200 мл воды. К раствору добавляли NaOH (7,32 г, 0,18 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовывали 4 Н HCl до pH~7. Полученный осадок собирали фильтрацией, затем растворяли в MeOH. Оставшиеся твердые вещества отфильтровывали и удаляли, и фильтрат упаривали до сухого состояния с получением указанных в заголовке соединений (11,9 г) в виде желтого твердого вещества.
и | ||
трет-бутил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамат | трет-бутил-5-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамат |
Продукт с предыдущей стадии (8,5 г, 20,8 ммоль) растворяли в толуоле. Добавляли DPPA (5,4 мл, 25 ммоль) и TEA (3,5 мл, 25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли трет-бутиловый спирт (5,3 мл, 50 ммоль). Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc=10:1 с получением 2,5 г указанных в заголовке соединений (не разделенных), которые использовали непосредственно на следующей стадии.
3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-амин
Трет-бутил-3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамат и трет-бутил-5-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-илкарбамат растворяли в 50 мл MeOH. Капельно добавляли 50 мл 4 M HCl/MeOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали до сухого состояния и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc с получением 0,25 г 3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-амина. LCMS (ESI) m+H=249,8. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 12,32-12,10 (уш., 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 4,12 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 2,94-3,88 (м, 3H), 0,79-0,74 (м, 4H).
N-(3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
3-(5-Хлор-2-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-4-амин (0,2 г, 0,8 ммоль) растворяли в 15 мл безводного THF. Добавляли пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорид (0,17 г, 0,96 ммоль), а затем DIPEA (0,2 г, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали до сухого состояния. Осадок очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc в качестве элюента) с получением 0,3 г указанного в заголовке соединения. Выход: 95%. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 12,93 (д, 1H), 9,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 9,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,75-8,74 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,22 (с, 0,5H), 8,05 (с, 0,5H), 7,55-7,25 (м, 4H), 3,97-3,94 (м, 1H), 0,70-0,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 152
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору (1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанола (200 мг, 1,8 ммоль) в 20 мл DCM добавляли SOCl2 (262 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем растворитель выпаривали, и осадок совместно упаривали с DCM. Осадок распределяли между DCM и водой. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 93 мг 5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразола. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,40 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 3,92 (с, 3H).
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (144 мг, 0,40 ммоль) в 3 мл DMF добавляли 5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол (78 мг, 0,6 ммоль) и карбонат цезия (391 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 58,3 мг (32%) N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=454,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,58 (с, 1H), 8,74 (дд, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,96 (дд, 1H), 6,31 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 3,86 (д, 6H).
ПРИМЕР 153
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,56 ммоль) в 3 мл DMF добавляли 2-(хлорметил)-1-метил-1H-имидазол (109 мг, 0,84 ммоль) и карбонат цезия (547 мг, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 82,2 мг (32%) N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=454,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,53 (с, 1H), 8,73 (дд, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,63 (с, 3H).
ПРИМЕР 154
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола
(1-Метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол (0,25 г, 2,2 ммоль) растворяли в 10 мл SOCl2 и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь упаривали до сухого состояния и совместно упаривали с толуолом. Полученное белое твердое вещество (0,2 г) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(5-Циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (0,15 г, 0,42 ммоль) растворяли в 10 мл DMF, затем добавляли гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола (82 мг, 0,63 ммоль) и Cs2CO3 (0,41 г, 1,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем фильтровали через целит и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 44,8 мг (23%) N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=455,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,64 (с, 1H), 9,34 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,84 (с, 3H).
ПРИМЕР 155
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((2-метил-2H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
гидрохлорид 5-(хлорметил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола
(2-Метил-2H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол (0,1 г, 0,88 ммоль) растворяли в 10 мл SOCl2 и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь упаривали до сухого состояния и совместно упаривали с толуолом. Полученное белое твердое вещество (приблизительно 0,1 г) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((2-метил-2H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(5-Циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (0,21 г, 0,58 ммоль) растворяли в 10 мл DMF. Добавляли гидрохлорид 5-(хлорметил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола (приблизительно 0,1 г, 0,88 ммоль) и Cs2CO3 (0,57 г, 1,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 60,8 мг (23%) N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((2-метил-2H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пирамидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=455,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,64 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,33 (дд, 1H), 8,74 (дд, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H).
ПРИМЕР 156
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
2-гидроксиацетогидразид
К раствору моногидрата гидразина (10,4 г, 0,1 моль) в EtOH (50 мл) капельно добавляли этил-2-гидроксиацетат (6 г, 0,12 моль) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме с получением требуемого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. Выход: 97%. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,82 (с, 1H), 5,32-5,13 (м, 1H), 4,38-4,09 (м, 2H), 3,80 (с, 2H).
2-(2-гидроксиацетил)-N-метилгидразинкарбимидотиовая кислота
К раствору 2-гидроксиацетогидразида (4,5 г, 50 ммоль) в EtOH капельно добавляли метилизотиоцианат (3,7 г, 50 ммоль) при охлаждении льдом. После завершения добавления реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 24 ч при 60°C. Затем добавляли ледяную воду и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 100%. LCMS (ESI) m+H=164,0.
(5-меркапто-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол
К раствору 2-(2-гидроксиацетил)-N-метилгидразинкарбимидотиовой кислоты (8,15 г, 50 ммоль) в EtOH добавляли 5 Н NaOH (50 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°C. Смесь охлаждали на ледяной бане и pH доводили до ~5-6 концентрированной HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали EtOH и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 83%. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 5,64 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,44 (с, 3H).
(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол
NaNO2 (70 мг, 1 ммоль) добавляли к 5 Н HNO3 (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем добавляли (5-меркапто-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол (360 мг, 2,5 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Добавляли воду (30 мл), затем полученную смесь нейтрализовывали с использованием твердого K2CO3, пока значение pH не становилось ~7-8. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и осадок растворяли в DCM/MeOH (5:1), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 92%. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,38 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,56 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H).
3-(хлорметил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол
Раствор (4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (260 мг, 2,3 ммоль) в SOCl2 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме с получением требуемого соединения. Выход: 100%. LCMS (ESI) m+H=132,1.
N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(5-Циано-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (120 мг, 0,334 ммоль), 3-(хлорметил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол (65 мг, 0,5 ммоль) и Cs2CO3 (325 мг, 1 ммоль) суспендировали в DMF. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (23,2 мг, выход: 15%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,59 (с, 1H), 8,77 (дд, J=2,0, 7,2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,51 (дд, J=2,0, 4,4 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (кв., J=4,4, 6,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,72 (с, 3H).
ПРИМЕР 157
N-(3-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
1-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидин-3-он
К раствору оксалилхлорида (0,82 г, 6,44 ммоль) и DMSO (1,07 г, 13,75 ммоль) капельно добавляли 1-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидин-3-ол (2,0 г, 5,85 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем добавляли Et3N (4,1 мл, 29,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 90 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=50:1) с получением 1,9 г (95%) 1-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидин-3-она. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,09 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 0,93 (м, 2H), 0 (с, 9H).
3,3-дифтор-1-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидин
К раствору 1-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидин-3-она (1,8 г, 5,28 ммоль) в 20 мл этанола добавляли DAST (1,3 г, 7,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем к смеси добавляли 100 мл воды. Смесь экстрагировали два раза дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,4 г (73%) 3,3-дифтор-1-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,08 (с, 1H), 5,41 (м, 2H), 3,70 (м, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,92 (с, 2H), 0,94 (м, 2H), 0 (с, 9H).
5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амин
К раствору 3,3-дифтор-1-(4-нитро-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)пиперидина (1,4 г, 3,86 ммоль) в 20 мл этанола добавляли 40 мл воды, хлорид аммония (0,82 мг, 15,44 ммоль) и железный порошок (1,08 г, 19,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита, промывая дополнительным дихлорметаном. Фильтрат экстрагировали два раза дихлорметаном, затем объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,2 г (93%) 5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амина. LCMS (ESI) m+H=333,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,09 (с, 1H), 5,38 (м, 2H), 3,74 (м, 6H), 2,01 (с, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,52 (м, 2H), 0,92 (м, 2H), 0 (с, 9H).
N-(5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору 5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-амина (1,2 г, 3,61 ммоль) в 30 мл THF добавляли DIPEA (1,3 мл, 7,22 ммоль) и пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорид (720 мг, 3,97 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C. После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc=от 3:1 до 1:1) с получением 1,0 г (60%) N-(5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=478,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,49 (с, 1H), 8,87 (дд, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,71 (дд, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,10 (дд, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,67 (м, 6H), 2,06 (с, 2H), 1,93 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0 (с, 9H).
N-(3-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-((триметилсилил)метокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,1 ммоль) в 50 мл этанола добавляли HCl (1,75 мл 6 M раствора в воде, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры образовывался светло-желтый осадок, который отфильтровывали и промывали метанолом и диэтиловым эфиром. Затем объем фильтрата уменьшали, и дополнительный твердый продукт выделяли фильтрацией. Объединенные собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 0,77 г (94%) N-(3-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=348,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,59 (с, 1H), 9,37 (дд, 1H), 8,84 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,32 (дд, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,33 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,00 (м, 2H).
ПРИМЕР 158
N-(3-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
6-гидрокси-5-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)никотинoнитрил
Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными для N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-изопентил-4-нитро-1H-пиразола.
6-метокси-5-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)никотинoнитрил
К охлажденному льдом раствору 6-метокси-5-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)никотинoнитрила (57 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в 1:1 растворе метанол/толуол (3 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (0,8 мл, 1,6 ммоль, 2,0 M раствор в диэтиловом эфире). Через 50 мин реакционную смесь нагревали до 24°C и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией (1:1 гептан/этилацетат) дала продукт (3,3 мг, 5,6%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (с, 1 H), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1 H), 5,27 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,63 (м, 2H), 0,86 (м, 2H), -0,02 (с, 9H).
5-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)-6-метоксиникотинoнитрил
Раствор 6-метокси-5-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)никотинoнитрила (11 мг, 0,029 ммоль, 1 экв.) в метаноле (4 мл) циркулировали через реактор для гидрогенизации с непрерывным потоком H-Cube® (ThalesNano), оборудованный кассетой с катализатором в виде палладия на углероде при 30°C. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением продукта (7,1 мг, выход неочищенного вещества 70%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,58 (м, 2H), 0,85 (м, 2H), -0,04 (с, 9H).
N-(3-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К суспензии пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (22,0 мг, 0,135 ммоль, 6,56 экв.), 5-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)-6-метоксиникотинoнитрила (7,1 мг, 0,020 ммоль, 1 экв.) и 2-хлор-2,4-диметокси-1,3,5-триазина (23,7 мг, 0,135 экв., 6,56 экв.) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 4-метилморфолин (23 мкл, 0,21 ммоль, 10 экв.) при 24°C. Через 2 суток реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл) и этилацетатом (5 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал растворяли в этаноле (3 мл) и 6 Н водном растворе хлористоводородной кислоты (1 мл) и нагревали до 50°C. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (1,1 мг, выход 15%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,72 (с, 1H), 8,80 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,66 (м, 1H), 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=7,0, 4,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H). LCMS (ESI): M+H=361,1.
ПРИМЕР 159
N-(1-(азетидин-3-ил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Суспензию N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (50,0 мг, 0,136 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата (230,3 мг, 0,813 ммоль, 6,00 экв.) и карбоната цезия (177 мг, 0,542 ммоль, 4,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) нагревали при 50°C. Через 5 ч реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок растворяли в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) при 24°C. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (12,7 мг, выход 22%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,75 (с, 1H), 9,36 (м, 1H), 8,79 (м, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,53-7,56 (м, 2H), 7,29-7,34 (м, 2H), 5,45 (м, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 3,86 (с, 3H). LCMS (ESI): M+H=424,1.
ПРИМЕР 160
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-(оксетан-3-иламино)-1-оксопропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат
Суспензию N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,7 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-2-бромпропаноата (0,54 мл, 3,2 ммоль, 1,2 экв.) и карбоната цезия (1,1 г, 3,2 ммоль, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный осадок распределяли между полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Собранные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (90% этилацетат в гептане) дала продукт (0,945 г, 70%). LCMS (ESI): M+H=497,2.
2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)пропионовая кислота
К раствору трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (0,945 г, 1,90 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) капельно добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (количественный), который использовали без дальнейшей очистки. LCMS (ESI): M+H=441,1.
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-(оксетан-3-иламино)-1-оксопропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)пропионовой кислоты (66,0 мг, 0,150 ммоль, 1 экв.), гидрохлорида оксетан-3-амина (41,0 мг, 0,374 ммоль, 2,50 экв.), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (114 мг, 0,299 ммоль, 2,00 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (522 мкл, 2,99 ммоль, 20,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) нагревали при 50°C. Через 6 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный осадок распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ дала продукт (39 мг, выход 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,70 (с, 1H), 9,33 (м, 1H), 9,02 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,77 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 5,06 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,73 (м, 2H), 4,44 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 1,66 (д, J=7,1 Гц, 3H). LCMS (ESI): M+H=496,1.
ПРИМЕР 161
N-(1-(1-(азетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
этил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат
Суспензию N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,7 ммоль, 1 экв.), этил-2-бромизобутирата (0,597 мл, 4,07 ммоль, 1,50 экв.) и карбоната цезия (1,77 г, 5,42 ммоль, 2,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 50°C. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный осадок распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (1,13 г, выход 84%). LCMS (ESI): M+H=483,2.
2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовая кислота
К раствору этил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноата (0,918 г, 1,90 ммоль, 1 экв.) добавляли 2 Н водный раствор гидроксида натрия (4 мл). Через 18 ч добавляли дополнительный 2 Н водный раствор гидроксида натрия (4 мл). Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный осадок растворяли в воде (15 мл). Водный раствор подкисляли 6 Н водным раствором хлористоводородной кислоты до pH=2. Полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной кислоты (количественный). LCMS (ESI): M+H=455,1.
N-(1-(1-(азетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовой кислоты (0,050 г, 0,11 ммоль, 1 экв.), азетидина (18,5 мкл, 0,275 ммоль, 2,50 экв.), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (84 мг, 0,20 ммоль, 2,00 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (380 мкл, 2,2 ммоль, 20 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) нагревали при 50°C. Через 6 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный осадок распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ дала продукт (32 мг, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,70 (с, 1H), 9,34 (м, 1H), 8,77 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,41 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,72 (с, 6H). LCMS (ESI): M+H=494,1.
ПРИМЕР 162
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Суспензию N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,7 ммоль, 1 экв.), 2-хлорэтил-пара-толуолсульфоната (745 мкл, 4,11 ммоль, 1,5 экв.) и карбоната цезия (2,16 г, 6,62 ммоль, 2,4 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 50°C. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный осадок распределяли между этилацетатом (30 мл) и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (этилацетат) дала продукт (950 мг, выход 77%). LCMS (ESI): M+H=432,1.
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-хлорэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (0,040 г, 0,090 ммоль, 1 экв.), гидрохлорида 3-аминотетрагидрофурана (29 мг, 0,23 ммоль, 2,50 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (73 мкл, 0,42 ммоль, 4,5 экв.) в N-метилпирролидиноне (1 мл) нагревали при 100°C. Через 18 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ дала продукт (13,3 мг, выход 30%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,67 (с, 1H), 9,32 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 8,77 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,60-3,76 (м, 4H), 3,38 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,62 (м, H). LCMS (ESI): M+H=482,2.
ПРИМЕР 163
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-(1-(2-аминоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (0,030 г, 0,073 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (51 мкл, 0,29 ммоль, 4,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) капельно добавляли циклопропанкарбонилхлорид (0,020 мл, 0,22 ммоль, 3,0 экв.) при 24°C. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ дала продукт (16,5 мг, выход 47%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,69 (с, 1H), 9,33 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 8,78 (дд, J=4,1, 1,5 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,22 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 4,22 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,52 (кв., J=6,0 Гц, 2H), 1,55 (м, 1H), 0,62-0,71 (м, 4 H). LCMS (ESI): M+H=480,2.
ПРИМЕР 164
(S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-гидроксипропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (51 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.), (2S)-1-аминопропан-2-ола (24 мкл, 0,30 ммоль, 2,5 экв.), триэтиламина (20 мкл) и гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (91 мг, 0,24 ммоль, 2,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) нагревали при 80°C. Через 6 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный осадок распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ дала продукт (17 мг, выход 29%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,70 (с, 1H), 9,35 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 8,70 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,11 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27-7,32 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 4,74 (д, J=4,7 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,68 (м, 1H), 3,06 (м, 2H), 1,04 (д, J=6,2 Гц, 3H). LCMS (ESI): M+H=484,2.
ПРИМЕР 165
(E)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифторпроп-1-енил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
(R)-3-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил метансульфонат
В атмосфере азота к раствору (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (188,7 мг, 0,3724 ммоль, смесь 88:12 региоизомеров пиразола при определении с помощью 1H ЯМР) в безводном дихлорметане (3,5 мл, 0,1 M) добавляли мезилхлорид (61 мкл, 0,78 ммоль), а затем дегазированный триэтиламин (164 мкл, 1,18 ммоль). После перемешивания в течение 16,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дало осадок, очистка которого колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол, 100:0-96:4) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (198,1 мг, 90%); RF=0,28 (CH2Cl2:MeOH, 95:5); Основной региоизомер: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,75 (с, 1H), 8,79 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,54 (дд, J=4,0, 1,4 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,03-6,98 (м, 2H), 5,56 (м, 1H), 4,67 (дд, J=14,7, 2,4 Гц, 1H), 4,43 (дд, J=14,6, 10,2 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,76 (с, 3H).
(E)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифторпроп-1-енил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь (R)-3-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-илметансульфоната (35,4 мг, 0,0633 ммоль), карбоната цезия (310 мг, 0,950 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (155 мг, 1,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл, 0,06 M) подвергали облучению микроволновым излучением (180°C) в течение 45 мин. После разбавления дихлорметаном и фильтрации твердых веществ органические вещества концентрировали до сухого состояния. Очистка колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан:метанол, 100:0-95:5) дала заданное соединение в виде желтого твердого вещества (18,8 мг, 58%). Нежелательный региоизомер удаляли с помощью ОФ-ВЭЖХ, после чего оставалось 8,0 мг продукта; RF=0,36 (CH2Cl2:iPrOH, 90:10); LCMS (ESI) m+H=463,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,82 (с, 1H), 8,80 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,52 (дд, J=4,1, 1,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=14,0, 1,9 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,07-6,95 (м, 2H), 6,24 (м, 1H), 3,85 (с, 3H).
ПРИМЕР 166
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
2-амино-2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрил
К перемешиваемому раствору цианида натрия (0,90 г) и хлорида аммония (1,50 г) при 0°C в водном растворе гидроксида аммония (33% раствор, 30 мл) добавляли раствор 5-хлор-2-метокси-бензальдегида (полученный согласно патенту US 4602035) (2,04 г, 12,0 ммоль) в метаноле (80 мл), а затем нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь упаривали до сухого состояния, осадок распределяли между DCM и водой, органические слои отделяли, промывали рассолом и упаривали в вакууме с получением 2,21 г (94%) 2-амино-2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрила в виде оранжевого масла. LCMS (ESI) m+H=197,2.
3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-метилбутанамид
К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-метилмасляной кислоты (полученному согласно патенту EP2025667) (590 мг, 2,54 ммоль), диизопропилэтиламина (0,87 мл, 5,08 ммоль) и HATU (966 мг, 2,54 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-амино-2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрил (500 мг, 2,54 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли этилацетат, органические слои промывали гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и рассолом, а затем упаривали до сухого состояния. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-5% этилацетат в дихлорметане) с получением 740 мг (73%) 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-метилбутанамида. LCMS (ESI) m+H=411,4.
N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутанамид
К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-метилбутанамида (740 мг, 1,80 ммоль) и карбоната калия (609 мг, 4,41 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли пероксид водорода (50% водн., 413 мкл) и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли этилацетат, органические слои промывали водой и рассолом, а затем упаривали до сухого состояния с получением 667 мг (86%) N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутанамида в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=429,3.
2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амин
Смесь N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутанамида (327 мг, 0,76 ммоль), реагента Лоуссона (308 мг, 0,76 ммоль) и пиридина (2,5 мл) нагревали до 95°C в течение 18 часов. Добавляли DCM, органические слои промывали гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и рассолом, а затем упаривали до сухого состояния. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле (DCM) с получением 107 мг (33%) 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амина. LCMS (ESI) m+H=427,3.
N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорида (52,0 мг, 0,29 ммоль), 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амина (103 мг, 0,24 ммоль) и пиридина (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение дополнительных 72 часов. Добавляли DCM, органические слои промывали водой, гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и рассолом, а затем упаривали до сухого состояния. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетат в дихлорметане) с получением 90,6 мг (66%) N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=572,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,45 (с, уш., 1H); 9,38 (дд, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,73-8,72 (м, 1H); 7,51 (дд, 1H); 7,45 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,31 (д, 1H); 3,79 (с, 3H); 3,06 (с, 2H); 1,32 (с, 6H); 0,90 (с, 9H); 0,11 (с, 6H).
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Раствор N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (20 мг, 35,0 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали в течение 7 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, а затем лиофилизировали с получением 11,3 мг (71%) N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=458,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,43 (с, уш., 1H); 9,38 (дд, 1H); 8,74 (дд, 1H); 8,73 (с, 1H); 7,51 (дд, 1H); 7,46 (д, 1H); 7,35 (с, 1H); 7,32-7,31 (м, 1H); 4,76 (с, 1H); 3,79 (с, 3H); 3,01 (с, 2H); 1,19 (с, 6H).
ПРИМЕР 167
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метилпроп-1-енил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-гидрокси-3-метилбутанамид
С использованием амино-(5-хлор-2-метокси-фенил)ацетонитрила и 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способам синтеза, описанным для 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-метилбутанамида, с получением N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-гидрокси-3-метилбутанамида. LCMS (ESI) m+H=297,1.
N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-гидрокси-3-метилбутанамид
С использованием N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-гидрокси-3-метилбутанамида указанное в заголовке соединение синтезировали способами синтеза, описанными для N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутанамида, с получением N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-гидрокси-3-метилбутанамида в виде желтой камеди. LCMS (ESI) m+Na=337,4.
4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метилпроп-1-енил)тиазол-5-амин
Смесь N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-гидрокси-3-метилбутанамида (240 мг, 0,762 ммоль), реагента Лоуссона (308 мг, 0,76 ммоль) и пиридина (2,5 мл) нагревали до 100°C в течение 18 часов. После охлаждения добавляли DCM и смесь промывали водой, гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и рассолом и концентрировали до сухого состояния. 4-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метилпроп-1-енил)тиазол-5-амин (51,0 мг) выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=295,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,38 (д, 1H); 7,31 (дд, 1H); 7,09 (д, 1H); 6,24 (т, 1H); 5,50 (с, уш., 2H); 3,83 (с, 3H); 2,02 (д, 3H); 1,89 (с, 3H).
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метилпроп-1-енил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метилпроп-1-енил)тиазол-5-амина и пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорида указанное в заголовке соединение синтезировали способами синтеза, описанными для N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, с дальнейшей очисткой обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-метилпроп-1-енил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=440,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,50 (с, уш., 1H); 9,39 (дд, 1H); 8,74 (д, 1H); 8,73 (с, 1H); 7,54 (дд, 1H); 7,49 (д, 1H); 7,37 (д, 1H); 7,34 (дд, 1H); 6,47 (т, 1H); 3,80 (с, 3H); 2,16 (с, 3H); 1,97 (с, 3H).
ПРИМЕР 168
N-(2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноат
К перемешиваемому раствору 1-(5-хлор-2-метоксифенил)этанона (10,0 г, 54,2 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C порционно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,17 г, 54,2 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли диэтилкарбонат (7,68 г, 65,0 ммоль), а затем в течение дополнительного 1 часа. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов, а затем нагревали до 65°C в течение 2 часов. Добавляли диэтиловый эфир, органические слои промывали водой и рассолом, а затем упаривали до сухого состояния. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50-100% дихлорметан в циклогексане) с получением 3,41 г этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата. LCMS (ESI) m+H=257,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,59 (д, 1H); 7,38 (дд, 1H); 6,89 (д, 1H); 4,18 (кв., 2H); 3,95 (с, 2H); 3,88 (с, 3H); 1,24 (т, 3H).
этил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноат
К раствору этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (3,39 г, 13,2 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли бром (0,70 мл, 13,6 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, органические слои промывали водой и рассолом и упаривали до сухого состояния с получением этил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата. LCMS (ESI) m+H=337,2.
этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилат
Смесь этил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (согласно расчетам 13,2 ммоль) и тиомочевины (1,01 г, 13,3 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 18 часов. Полученное твердое вещество удаляли фильтрацией, и фильтрат упаривали в вакууме. К осадку добавляли DCM, органические слои промывали гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор), водой и рассолом и упаривали до сухого состояния. Осадок растирали (DCM) с получением 1,30 г (31%) этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=313,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,77 (с, уш., 2H); 7,39 (дд, 1H); 7,22 (д, 1H); 7,05 (д, 1H); 4,00 (кв., 2H); 3,70 (с, 3H); 1,04 (т, 3H).
этил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилат
Бромид меди (1,07 г, 4,79 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) дегазировали азотом и охлаждали до 0°C, а затем добавляли трет-бутилнитрит (0,80 мл, 6,00 ммоль), а затем суспензию этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата (1,25 г, 3,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли этилацетат, органические вещества промывали гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и рассолом, затем упаривали до сухого состояния с получением 1,40 г (93%) этил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата. LCMS (ESI) m+H=378,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,50 (дд, 1H); 7,42 (д, 1H); 7,14 (д, 1H); 4,16 (кв., 2H); 3,73 (с, 3H); 1,12 (т, 3H).
2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоновая кислота
Смесь этил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата (1,40 г, 3,72 ммоль), гидроксида калия (278 мг) в THF (40 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали 1 M водным раствором HCl (приблизительно 8 мл, 2 экв.), добавляли DCM, и органические вещества отделяли и упаривали до сухого состояния с получением 1,23 г (95%) 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=350,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,47 (дд, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,13 (д, 1H); 3,73 (с, 3H).
трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамат
2-Бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоновую кислоту (1,22 г, 3,50 ммоль), дифенилфосфорилазид (963 мг, 3,50 ммоль) и триэтиламин (354 мг, 3,50 ммоль) в трет-бутаноле (30 мл) перемешивали при 85°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органические вещества отделяли, затем промывали рассолом и упаривали до сухого состояния. Полученный осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50-100% дихлорметан в циклогексане) с получением 970 мг (66%) трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамата. LCMS (ESI) m+H=421,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,43 (дд, 1H), 7,30 (д, 1H); 7,11 (д, 1H); 3,77 (с, 3H); 1,45 (с, 9H).
2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амин
К раствору трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамата (360 мг, 0,86 ммоль) в DCM (10 мл) и воде (3 капли) добавляли TFA (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, а затем упаривали до сухого состояния. Осадок отбирали в DCM и промывали гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор), водой и рассолом и концентрировали в вакууме с получением 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амина в виде оранжевого осадка. LCMS (ESI) m+H=321,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,36 (д, 1H); 7,34-7,32 (м, 1H); 7,10 (д, 1H); 3,83 (с, 3H).
N-(2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амина и пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорида указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, с дальнейшей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат в DCM) с получением N-(2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=465,8. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,68 (с, уш., 1H); 9,41 (дд, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,76 (дд, 1H); 7,57 (дд, 1H); 7,50 (д, 1H); 7,37-7,34 (м, 2H); 3,81 (с, 3H).
ПРИМЕР 169
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-(2-Бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (50,0 мг, 0,11 ммоль), Pd(PPh3)4 (6,20 мг, 5,35 мкмоль), формиат натрия (10,9 мг, 0,16 ммоль) и DMF (0,5 мл) герметизировали в атмосфере азота в емкости для обработки микроволновым излучением и нагревали до 130°C в течение 10 минут с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли DCM, и органические слои промывали гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор), водой и рассолом, сушили и упаривали до сухого состояния. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат в DCM), а затем далее очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 11,1 мг (27%) N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=386,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,56 (с, 1H); 9,39 (дд, 1H); 8,74-8,73 (м, 3H); 7,55 (дд, 1H); 7,49 (д, 1H); 7,37 (д, 1H); 7,34 (дд, 1H); 3,80 (с, 3H).
ПРИМЕР 170
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
этил-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоксилат
С использованием этилового эфира 2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты и тиоацетамида, указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата, с дополнительной очисткой флэш-хроматографией на силикагеле (50-100% DCM в циклогексане) с получением этил-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоксилата. LCMS (ESI) m+H=321,4; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,38 (д, 1H); 7,33 (дд, 1H); 6,87 (д, 1H); 4,20 (кв., 2H); 3,75 (с, 3H); 2,76 (с, 3H); 1,20 (т, 3H).
4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоновая кислота
Смесь этил-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоксилата (520 мг, 1,67 ммоль) и гидроксида калия (125 мг) в THF (18 мл) и воде (4,5 мл) перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем при 75°C в течение дополнительных 8 часов. Раствор обрабатывали 1 М водным раствором HCl (pH 2) и экстрагировали DCM. Органические слои упаривали до сухого состояния с получением 450 мг (95%) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=284,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,43 (дд, 1H); 7,31 (д, 1H); 7,10 (д, 1H); 3,71 (с, 3H); 2,69 (с, 3H).
трет-бутил-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-илкарбамат
С использованием 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамата, с получением трет-бутил-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-илкарбамата. LCMS (ESI) m+H=355,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,40 (дд, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,11 (д, 1H); 3,77 (с, 3H); 2,55 (с, 3H); 1,42 (с, 9H).
4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-амин
К раствору трет-бутил-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-илкарбамата (315 мг, 0,89 ммоль) в DCM (10 мл) и воде (3 капли) добавляли TFA (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, затем упаривали до сухого состояния с получением 215 мг (95%) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-амина в виде желтого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=255,2.
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-амина и пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорида указанное в заголовке соединение синтезировали способами синтеза, описанными для N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, с дальнейшей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в DCM) с получением N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=400,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,43 (с, уш., 1H); 9,38 (дд, 1H); 8,75-8,73 (м, 1H); 8,72 (с, 1H); 7,52 (дд, 1H); 7,47 (д, 1H); 7,34-7,32 (м, 2H); 3,79 (с, 3H); 2,62 (с, 3H).
ПРИМЕР 171
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид
С использованием амино-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрила и тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)-3-метилбутанамида, с получением N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=309,3.
N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид
С использованием N-((5-хлор-2-метоксифенил)(циано)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида, указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутанамида, с получением N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) m+H=327,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,30 (д, уш., 1H); 7,31-7,31 (м, 2H); 7,24 (с, уш., 1H); 7,13 (с, уш., 1H); 7,05-7,01 (д, 1H); 5,62 (д, 1H); 3,91-3,81 (м, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,30-3,24 (м, 2H); 2,55-2,54 (м, 1H); 1,56-1,55 (м, 4H).
4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-5-амин
С использованием N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида, указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амина, с получением 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-5-амина в виде белой камеди. LCMS (ESI) m+H=325,2; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,38 (д, 1H); 7,31 (дд, 1H); 7,09 (д, 1H); 5,31 (с, уш., 2H); 3,90 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,43 (м, 2H); 3,04-2,99 (м, 1H); 1,90 (д, 2H); 1,66-1,66 (м, 2H).
N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
С использованием N-(2-амино-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида указанное в заголовке соединение получали способами синтеза, описанными для N-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, с дополнительной очисткой путем растирания в диэтиловом эфире с получением N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида. LCMS (ESI) m+H=470,0; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,44 (с, уш., 1H); 9,38 (дд, 1H); 8,75 (дд, 1H); 8,73 (с, 1H); 7,52 (дд, 1H); 7,46 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,32-7,31 (м, 1H); 3,95-3,94 (м, 2H); 3,80 (с, 3H); 3,47 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 2,00 (дд, 2H); 1,77 (м, 2H).
Соединения примеров 172-508, представленные в таблице 2, получали, главным образом, согласно описанным выше примерам. Для каждого соединения, представленного в таблице 2, в столбце "Способ" приведен номер примера, которому следовали.
ТАБЛИЦА 2 | ||||
Пример | Структура | Название | Способ | LCMS (ESI) m/z |
172 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2S,3R)-2,3-дигидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 132 | 457,1 | |
173 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2R,3R)-2,3-дигидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 132 | 457,1 |
174 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2S,3S)-2,3-дигидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 132 | 457,1 | |
175 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2R,3S)-2,3-дигидроксибутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 132 | 457,1 | |
176 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 133 | 496,2 |
177 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 133 | 496,2 | |
178 | N-(1-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 454,1 | |
179 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 496,2 |
180 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 468,2 | |
181 | 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота | 134 | 427,1 | |
182 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(цианометил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 408,0 |
183 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(цианометил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 15 | 408,1 | |
184 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 460,1 | |
185 | N-(1-(2-(1H-имидазол-1-ил)этил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 463,2 | |
186 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(оксетан-3-иламино)-2-оксоэтил)-1H- | 134 | 482,1 |
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
187 | N-(1-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 440,1 | |
188 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 422,1 | |
189 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 14 | 464,1 |
карбоксамид | ||||
190 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(изоксазол-5-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 450,1 | |
191 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 422,1 | |
192 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-цианопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 436,1 | |
193 | N-(3-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 140 | 322,0 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
194 | N-(3-(5-хлор-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 356,0 | |
195 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2-гидрокси-4,4-диметилоксазолидин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 498,1 | |
196 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 141, 16 | 550,1 |
карбоксамид | ||||
197 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 141, 134 | 485,1 | |
198 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 470,2 | |
199 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 27, 16 | 470,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
200 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 498,2 | |
201 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 498,2 | |
202 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклогексил) | 27, 16 | 496,2 |
метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
203 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 470,1 | |
204 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилбутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 470,2 | |
205 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пирролидин-2- | 27, 14 | 467,1 |
илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
206 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-неопентил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 14 | 454,2 | |
207 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-неопентил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 15 | 454,2 | |
208 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4- | 27, 14 | 482,2 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
209 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 15 | 482,2 | |
210 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(цианометил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 14 | 423,0 | |
211 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 27, 16 | 470,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
212 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(цианометил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 15 | 423,1 | |
213 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 470,1 | |
214 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 27, 16 | 472,1 |
карбоксамид | ||||
215 | (S)-2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 472,2 | |
216 | 2-амино-N-(1-(2-амино-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 14 | 441,1 | |
217 | 2-амино-N-(1-(2-амино-2-оксоэтил)-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 15 | 441,1 |
218 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 470,1 | |
219 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 14 | 511,2 | |
220 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 27, 15 | 511,2 |
карбоксамид | ||||
221 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклобутиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 480,1 | |
222 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,1 | |
223 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2,2-дифторэтиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 490,1 |
карбоксамид | ||||
224 | N-(1-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 466,1 | |
225 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 496,1 | |
226 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 496,1 |
карбоксамид | ||||
227 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-морфолиноазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 551,2 | |
228 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 494,2 | |
229 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(морфолиноамино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 511,2 |
230 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-цианамидо-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 451,2 | |
231 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-цианоазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 491,2 | |
232 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 484,1 |
233 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 482,2 | |
234 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 498,2 | |
235 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 516,2 |
236 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(4,4-дифторциклогексил-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 544,2 | |
237 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1-метилазетидин-3-иламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 495,0 | |
238 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1-(гидроксиметил)циклопропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 496,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
239 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1-гидроксипропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 484,1 | |
240 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-цианопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 493,1 | |
241 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 502,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
242 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,1 | |
243 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклобутиламино)-1-фтор-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 135 | 498,1 | |
244 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 508,2 |
карбоксамид | ||||
245 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,1 | |
246 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,2 | |
247 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 510,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
248 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,0 | |
249 | N-(1-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 482,2 | |
250 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентилметил-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 508,2 |
карбоксамид | ||||
251 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 466,1 | |
252 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 478,1 | |
253 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентиламино)-1-фтор-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 135 | 512,2 |
254 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-фтор-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 135 | 534,2 | |
255 | 2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)-2-фторуксусная кислота | 135 | 445,1 | |
256 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,2 |
257 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-(тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 496,1 | |
258 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1-метил-циклобутиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 494,1 | |
259 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентил(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 508,1 |
260 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторциклобутил-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 516,1 | |
261 | N-(1-(2-(азетидин-3-иламино)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 481,2 | |
262 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 495,1 |
263 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-(пиперидин-4-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 509,1 | |
264 | (S)-N-(1-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 495,1 | |
265 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-фтор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 135 | 514,2 |
266 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-фтор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 135 | 514,2 | |
267 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклобутиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 495,1 | |
268 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 509,2 |
карбоксамид | ||||
269 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 470,1 | |
270 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-метоксиэтиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 484,1 | |
271 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2,5-диметил-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 506,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
272 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-гидроксициклопентил-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,1 | |
273 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 454,1 | |
274 | (R)-трет-бутил 1-(2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1- | 134 | 595,2 |
ил)ацетил)пирролидин-3-илкарбамат | ||||
275 | (S)-трет-бутил 1-(2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)пирролидин-3-илкарбамат | 134 | 595,2 | |
276 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 542,1 | |
277 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2,2-диметилгидразинил)-2-оксоэтил)-1H- | 134 | 469,1 |
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
278 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1,3-дигидроксипропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 500,1 | |
279 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 496,2 | |
280 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метилоксетан-3-иламино)-2- | 134 | 496,2 |
оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
281 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 440,0 | |
282 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 505,1 | |
283 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4- | 134 | 494,1 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
284 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 494,1 | |
285 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 509,2 | |
286 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 508,1 |
287 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(изопропил(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 482,1 | |
288 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 484,1 | |
289 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-((2-метоксиэтил)(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 498,1 |
290 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклогексил(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 522,2 | |
291 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 505,1 | |
292 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 508,1 |
293 | N-(1-(2-(трет-бутил(метил)амино)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 496,1 | |
294 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 494,1 | |
295 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метоксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 524,1 |
296 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(этил(метил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 468,1 | |
297 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 494,1 | |
298 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 494,1 |
299 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)(метил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 524,2 | |
300 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 492,1 | |
301 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 508,1 |
карбоксамид | ||||
302 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 522,2 | |
303 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(((1-(гидроксиметил)циклобутил)метил)(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 538,2 | |
304 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-оксо-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)этил)-1H-пиразол-4- | 134 | 526,1 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
305 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентил(пропил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 536,2 | |
306 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(диэтиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 482,1 | |
307 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(этил(изопропил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 134 | 496,2 |
карбоксамид | ||||
308 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 524,2 | |
309 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 522,1 | |
310 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 524,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
311 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-((3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 512,2 | |
312 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентил(этил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 522,2 | |
313 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-((1-гидроксипропан-2-ил)(метил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 498,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
314 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 522,2 | |
315 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(метил(пентан-3-ил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 510,2 | |
316 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-этилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 134 | 508,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
317 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-((2-цианопропан-2-ил)(метил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 134 | 508,3 | |
318 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 16 | 456,2 | |
319 | 2-амино-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 27, 14 | 497,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
320 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27, 15 | 497,2 | |
321 | трет-бутил-2-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)ацетат | 134 | 483,0 | |
322 | 2-амино-N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 27 | 384,1 |
323 | N-(3-(3,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 333,1 | |
324 | N-(3-(3,5-диметилфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 405,1 | |
325 | N-(3-(3,5-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 373,1 | |
326 | N-(3-(3,5-дихлорфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 14, 16 | 445,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
327 | N-(3-(3-хлор-5-метилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 353,1 | |
328 | N-(3-(2-изопропоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 363,1 | |
329 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-изопропоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 435,1 | |
330 | N-(3-(3-хлор-5-цианофенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4- | 14, 16 | 436,1 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
331 | N-(3-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 373,1 | |
332 | N-(3-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 445,1 | |
333 | N-(3-(2-этоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 349,1 |
334 | N-(3-(2-этоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 421,1 | |
335 | N-(3-(2-этокси-5-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 367,1 | |
336 | N-(3-(2-этокси-5-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 439,1 | |
337 | N-(3-(3-хлор-4-метилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 14 | 353,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
338 | N-(3-(3-хлор-4-метилфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 425,1 | |
339 | N-(3-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 403,1 | |
340 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 475,1 |
341 | N-(3-(5-фтор-2-изопропоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 381,1 | |
342 | N-(3-(5-фтор-2-изопропоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 453,1 | |
343 | N-(3-(2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 335,1 | |
344 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 14, 16 | 407,1 |
карбоксамид | ||||
345 | N-(3-(4-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 353,1 | |
346 | N-(3-(4-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 16 | 425,1 | |
347 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(цианометил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 14 | 399,1 |
348 | N-(3-(2-(дифторметокси)-фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 371,1 | |
349 | N-(3-(2-(дифторметокси)-фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 18, 16 | 443,1 | |
350 | N-(3-(2-(дифторметокси)-5-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 18 | 389,1 |
351 | N-(3-(2-(дифторметокси)-5-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 18, 26 | 461,1 | |
352 | N-(3-(5-циано-2-метилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147 | 344,1 | |
353 | N-(3-(5-циано-2-метилфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 416,1 |
354 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 472,1 | |
355 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 459,1 | |
356 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 487 |
357 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 14 | 416,1 | |
358 | N-(3-(5-циано-2-(дифторметокси)-фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 18 | 396,1 | |
359 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклопентил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 24 | 458,1 | |
360 | (R)-3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-илпиразоло[1,5- | 147, 16, 22 | 449,1 |
a]пиримидин-3-карбоксилат | ||||
361 | (S)-3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-илпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат | 147, 16, 22 | 449,1 | |
362 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 474,1 | |
363 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(циклобутиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 147, 134 | 471,1 |
карбоксамид | ||||
364 | N-(3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 149, 16 | 467,1 | |
365 | N-(3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 149, 134 | 468,1 | |
366 | N-(1-(2-(циклобутиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 149, 134 | 464,1 |
367 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 134 | 454,1 | |
368 | N-(5-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 151, 15 | 467,1 | |
369 | N-(3-(5-хлор-2-циклопропоксифенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 151, 16 | 467,1 |
370 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 475,1 | |
371 | (R)-N-(1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 149, 16, 22 | 441,1 | |
372 | (S)-N-(1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 149, 16, 22 | 441,1 |
373 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)-пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 540,1 | |
374 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 493,1 | |
375 | N-(1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14, 134 | 500,1 |
376 | N-(3-(5-циано-2-этоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147 | 374,1 | |
377 | N-(3-(5-циано-2-(этиламино)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 445,1 | |
378 | N-(3-(2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 326,1 | |
379 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 140, 16 | 398,1 |
карбоксамид | ||||
380 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(3-(цианометил)оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 14 | 455,1 | |
381 | N-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 328,1 | |
382 | (R)-N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 418,1 |
383 | (S)-N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 418,1 | |
384 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 445,1 | |
385 | N-(3-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 337,1 | |
386 | N-(3-(5-фтор-2-метилфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4- | 14, 16 | 409,1 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
387 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 507,1 | |
388 | N-(3-(3-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 380,1 | |
389 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(3-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 140, 16 | 452,1 |
карбоксамид | ||||
390 | (S)-N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 485,1 | |
391 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(циклопентил(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 499,1 | |
392 | (S)-N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(3-метилморфолино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 501,1 |
393 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 475,1 | |
394 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-((2-метоксиэтил)(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 134 | 489,1 | |
395 | N-(3-(4-цианопиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 337,1 |
396 | N-(3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 340,1 | |
397 | N-(3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140, 16 | 412,1 | |
398 | (S)-N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 147, 16 | 472,1 | |
399 | (R)-N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H- | 147, 16 | 472,1 |
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
400 | N-(3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 328,1 | |
401 | N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 312,1 | |
402 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140, 16 | 384,1 |
403 | N-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-(3-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140, 134 | 465,1 | |
404 | N-(3-(3-цианопиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 337,1 | |
405 | N-(3-(3-цианопиперидин-1-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140, 16 | 409,1 |
406 | N-(3-(3-метилпирролидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 312,1 | |
407 | N-(3-(3-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 330,1 | |
408 | N-(3-(3-фторпиперидин-1-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140, 16 | 402,1 | |
409 | N-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 328,1 |
410 | N-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140 | 334,1 | |
411 | N-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 149, 134 | 438,1 | |
412 | N-(3-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 157, 16 | 420,1 | |
413 | N-(3-(5-циано-2-метоксифенил)-1-(2-(оксетан-3-иламино)-2-оксоэтил)-1H- | 147, 134 | 473,1 |
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
414 | и |
N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид |
16 | 481,1 |
415 | N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-((1-гидроксициклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 20, 16 | 495,1 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
416 | и |
N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-((3R,4S)-4-гидрокситетрагидро-фуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-((3S,4R)-4-гидрокситетрагидро-фуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид |
20, 16 | 469,2 |
417 | N-(3-(5-хлор-2-этоксифенил)-1-((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4- | 20, 16, 136 | 467,2 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
418 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 457,2 | |
419 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 457,2 | |
420 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 16 | 457,2 |
карбоксамид | ||||
421 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 457,2 | |
422 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 427,1 | |
423 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1-гидроксициклогексил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,2 |
424 | N-(3-(5-хлор-2-(метилтио)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16, 19 | 457,1 | |
425 | и |
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((3R,4S)-4-гидрокситетрагидро-фуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((3S,4R)-4-гидрокситетрагидро-фуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- |
16 | 455,1 |
карбоксамид | ||||
426 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 137 | 467,2 | |
427 | и |
N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид |
16 | 453,1 |
428 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 483,2 | |
429 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((1S,3R)-3-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 137 и 136 |
467,2 | |
430 | N-(3-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 138 и 16 |
451,1 |
431 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(3-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 140, 16 |
398,2 | |
432 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)-пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 549,1 | |
433 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 26 | 479,2 |
434 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 26 | 481,1 | |
435 | N-(5-(2-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 26 | 249,1 | |
436 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((3-(гидроксиметил)-оксетан-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 26 | 469,2 |
437 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 26 | 481,2 | |
438 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((3-(гидроксиметил)-оксетан-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 469,2 | |
439 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 421,2 |
440 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2R,3S)-3-гидроксибутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 441,2 | |
441 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2S,3R)-3-гидроксибутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 441,2 | |
442 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,2 |
443 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклопентил-2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,2 | |
444 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2S,3S)-3-гидроксибутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 441,2 | |
445 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((2R,3R)-3-гидроксибутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 441,2 |
446 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-гидроксипирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 454,1 | |
447 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклопропил-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 451,1 | |
448 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 453,0 |
449 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 453,0 | |
450 | (S)-N-(1-(3-амино-2-метил-3-оксопропил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 454,1 | |
451 | (R)-N-(1-(3-амино-2-метил-3-оксопропил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 454,1 |
452 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 451,1 | |
453 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 451,1 | |
454 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,0 |
455 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,1 | |
456 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,1 | |
457 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 481,1 |
458 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 26 | 453,1 | |
459 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 480,1 | |
460 | N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)-фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 18, 14 | 489,2 |
461 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 425,1 | |
462 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 453,1 | |
463 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 453,2 |
464 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 453,1 | |
465 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 15 | 466,2 | |
466 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 466,2 | |
467 | N-(5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-4- | 15 | 441,2 |
ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
468 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 441,2 | |
469 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 159 | 466,2 | |
470 | N-(1-(2-(1H-пиразол-1-ил)этил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 463,2 |
471 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((5-оксо-1-((5-оксопирролидин-2-ил)метил)пирролидин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 563,2 | |
472 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 159 | 452,2 | |
473 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((5-оксопирролидин-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 466,1 |
474 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пиперидин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 159 | 466,2 | |
475 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 159 | 452,2 | |
476 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 468,2 | |
477 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(пирролидин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 159 | 452,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
478 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 439,1 | |
479 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 439,1 | |
480 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-гидроксипропиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 164 | 484,1 |
481 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 160 | 496,1 | |
482 | N-(1-(1-(азетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 160 | 480,1 | |
483 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-(этиламино)-1-оксопропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 160 | 468,1 |
484 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 161 | 510,2 | |
485 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 502,2 | |
486 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 484,2 |
487 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 482,2 | |
488 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 482,2 | |
489 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклобутиламино)-этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 466,2 |
490 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(1-метилциклобутил-амино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 480,1 | |
491 | N-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 452,2 | |
492 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 470,1 | |
493 | N-(1-(2-ацетамидоэтил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H- | 163 | 454,1 |
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
494 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(циклобутан-карбоксамидо)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 163 | 494,2 | |
495 | (R)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 496,1 | |
496 | (S)-N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(3-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5- | 162 | 496,2 |
a]пиримидин-3-карбоксамид | ||||
497 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 482,1 | |
498 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 141 | 370,0 | |
499 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 141, 14 | 455,1 |
500 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(циклопентил(метил)-амино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 141, 164 | 509,2 | |
501 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 141, 164 | 517,1 | |
502 | N-(3-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3- | 141, 164 | 495,1 |
карбоксамид | ||||
503 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 467,2 | |
504 | N-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(оксетан-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 162 | 468,2 | |
505 | N-(3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 309,1 |
506 | N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 381,1 | |
507 | N-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 14 | 324,1 | |
508 | N-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 16 | 396,1 |
Соединения примеров 1-508 тестировали в описанных выше анализах (примеры A-C) и было выявлено, что они имеют величины Ki менее чем приблизительно 1 мкМ для ингибирования одной или обеих из киназ JAK1 и JAK2. Соединения примеров 1-132 были протестированы в описанных выше анализах (примеры A-C) и было выявлено, что они имеют величины Ki менее чем приблизительно 1 мкМ для ингибирования киназы JAK2. Соединения примеров 132-508 тестировали в описанных выше анализах (примеры A-C) и было выявлено, что они имеют величины Ki менее чем приблизительно 1 мкМ для ингибирования киназы JAK1.
В таблице 3 ниже представлены данные о ферментативной активности (Ki, мкМ) для определенных соединений по настоящему изобретению, исследованных в описанных выше анализах (примеры A-C).
ТАБЛИЦА 3 | ||||
Пример | JAK1 | JAK2 | JAK3 | TYK2i |
63 | 0,153 | 0,023 | 0,200 | 0,140 |
6 | 0,0462 | 0,0049 | 0,152 | 0,0996 |
194 | 0,775 | 0,110 | 4,10 | 0,980 |
44 | 0,131 | 0,018 | 0,140 | 0,480 |
217 | 0,0021 | 0,0005 | 0,0055 | 0,0023 |
379 | 0,0859 | 0,0263 | 0,2400 | 0,4100 |
158 | 0,0048 | 0,0015 | 0,0530 | 0,0066 |
155 | 0,0042 | 0,0026 | 0,2100 | 0,0650 |
364 | 0,0023 | 0,0062 | 0,7100 | 0,0470 |
283 | 0,0007 | 0,0031 | 0,2700 | 0,0091 |
359 | 0,0010 | 0,0042 | 0,6900 | 0,0460 |
432 | 0,0015 | 0,0057 | 0,5700 | 0,0310 |
300 | 0,0005 | 0,0025 | 0,1700 | 0,0100 |
170 | 0,0007 | 0,0004 | 0,0130 | 0,0021 |
499 | 0,0016 | 0,0058 | 0,7800 | 0,0140 |
414 | 0,0038 | 0,0125 | 0,2100 | 0,0760 |
143 | 0,0120 | 0,0385 | 1,500 | 0,3500 |
41 | 0,0351 | 0,0033 | 0,0739 | 0,1040 |
38 | 0,0403 | 0,0057 | 0,1020 | 0,1310 |
28 | 0,1100 | 0,0137 | 0,1350 | 0,4590 |
51 | 0,0837 | 0,0152 | 0,1500 | 0,0980 |
54 | 1,20 | 0,159 | 0,850 | |
109 | 0,0044 | 0,0010 | 0,0180 | 0,0056 |
395 | 0,1760 | 0,0313 | 0,3900 | 0,2300 |
0,762 | 0,104 | 2,80 | 1,70 |
Приводится отсылка на предварительную заявку США с серийным номером № 61/222918, поданную 2 июля 2009 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме для любых целей.
Хотя изобретение описано и проиллюстрировано с определенной степенью подробности, понятно, что настоящее описание представлено только в качестве примера, и что специалисты в данной области могут прибегнуть к множеству изменений в комбинации и порядке частей без отклонения от сущности и объема изобретения, определенного формулой изобретения.
Claims (17)
1. Соединение формулы I
I
или его фармацевтически приемлемые соли, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой пиридинил, где R2 необязательно замещен 1-3 R4;
R3 представляет собой фенил, где R3 необязательно замещен 1-5 R5;
R4 независимо представляет собой C1-C6алкил;
R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген или -(C0-C3алкил)CF3.
2. Соединение по п.1, выбранное из:
N-(3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида,
N-(3-(3-фторфенил)пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и
N-(3-(3-хлорфенил)пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида.
3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Janus-киназы, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
4. Способ профилактики, лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Janus-киназы у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
5. Способ по п.4, где указанное заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль, истинную полицитемию, идиопатический тромбоцитоз, миелофиброз, хронический миелогенный лейкоз (CML), ревматоидный артрит, синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, псориаз, контактный дерматит или реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
6. Применение соединения по п.1 для лечения злокачественной опухоли, истинной полицитемии, идиопатического тромбоцитоза, миелофиброза, хронического миелогенного лейкоза (CML), ревматоидного артрита, синдрома воспаленного кишечника, болезни Крона, псориаза, контактного дерматита или реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22291809P | 2009-07-02 | 2009-07-02 | |
US61/222,918 | 2009-07-02 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012103487/04A Division RU2567238C2 (ru) | 2009-07-02 | 2010-07-02 | Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015133989A RU2015133989A (ru) | 2018-12-24 |
RU2015133989A3 RU2015133989A3 (ru) | 2018-12-24 |
RU2675857C2 true RU2675857C2 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=43411778
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015133989A RU2675857C2 (ru) | 2009-07-02 | 2010-07-02 | Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы |
RU2012103487/04A RU2567238C2 (ru) | 2009-07-02 | 2010-07-02 | Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012103487/04A RU2567238C2 (ru) | 2009-07-02 | 2010-07-02 | Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8999998B2 (ru) |
EP (3) | EP2448941B1 (ru) |
JP (4) | JP5769261B2 (ru) |
KR (3) | KR20180108858A (ru) |
CN (2) | CN104910161B (ru) |
AU (1) | AU2010266188B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1010197A2 (ru) |
CA (1) | CA2767097A1 (ru) |
CL (1) | CL2012000001A1 (ru) |
CO (1) | CO6491081A2 (ru) |
CR (2) | CR20170115A (ru) |
DK (1) | DK2448941T3 (ru) |
EC (1) | ECSP12011645A (ru) |
ES (1) | ES2657839T3 (ru) |
HR (1) | HRP20180157T1 (ru) |
HU (1) | HUE035537T2 (ru) |
IL (3) | IL217224B (ru) |
IN (1) | IN2012DN00755A (ru) |
LT (1) | LT2448941T (ru) |
MA (1) | MA33502B1 (ru) |
MX (1) | MX2012000169A (ru) |
MY (1) | MY160156A (ru) |
NO (1) | NO2448941T3 (ru) |
NZ (4) | NZ622283A (ru) |
PE (2) | PE20151249A1 (ru) |
PH (1) | PH12015500666A1 (ru) |
PL (1) | PL2448941T3 (ru) |
PT (1) | PT2448941T (ru) |
RS (1) | RS56671B1 (ru) |
RU (2) | RU2675857C2 (ru) |
SG (2) | SG177454A1 (ru) |
SI (1) | SI2448941T1 (ru) |
UA (1) | UA110324C2 (ru) |
WO (1) | WO2011003065A2 (ru) |
ZA (2) | ZA201200490B (ru) |
Families Citing this family (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0619817B8 (pt) | 2005-12-13 | 2021-05-25 | Incyte Corp | composto 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]propanonitrila e sua composição |
MX2009013402A (es) | 2007-06-13 | 2010-02-24 | Incyte Corp | Sales de inhibidor de janus cinasa (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo. |
EP2348860B1 (en) | 2008-10-31 | 2015-05-27 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
EP2432472B1 (en) | 2009-05-22 | 2019-10-02 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
UA110324C2 (en) * | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
EP4036088B1 (en) | 2010-03-10 | 2024-04-03 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
WO2011124580A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use |
EP3087972A1 (en) | 2010-05-21 | 2016-11-02 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
RU2604062C2 (ru) * | 2010-07-13 | 2016-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4 |
CA2816076C (en) | 2010-11-03 | 2020-07-14 | Dow Agrosciences Llc | Pyridyl-pyrazolyl molecules |
US8609669B2 (en) | 2010-11-16 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
JP5917545B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 |
EP2688872A4 (en) * | 2011-03-22 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme | AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES |
WO2012158399A1 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Abbott Laboratories | Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators |
AU2012273164B2 (en) | 2011-06-20 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors |
US9309250B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013045461A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use |
HUE027318T2 (en) | 2011-09-30 | 2016-10-28 | Oncodesign Sa | Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors |
UA114611C2 (uk) | 2011-10-26 | 2017-07-10 | Дау Аґросаєнсиз Елелсі | Пестицидні композиції і способи, що їх стосуються |
WO2013086229A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Amgen Inc. | Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013162715A2 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
US9282739B2 (en) | 2012-04-27 | 2016-03-15 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
US9708288B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-07-18 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
KR20150041651A (ko) * | 2012-08-10 | 2015-04-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
CN103073549A (zh) * | 2012-09-07 | 2013-05-01 | 苏州康润医药有限公司 | 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺 |
CN104640850A (zh) * | 2012-10-26 | 2015-05-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 3,4-二取代的1h-吡唑和4,5-二取代的噻唑的syk抑制剂 |
IL291391B (en) | 2012-11-15 | 2022-11-01 | Incyte Holdings Corp | Sustained release dosage forms of roxolitinib |
BR112015012454B1 (pt) | 2012-12-07 | 2022-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compostos inibidores de atr quinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
EP2951590A1 (en) | 2013-02-04 | 2015-12-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
PT2964650T (pt) | 2013-03-06 | 2019-02-26 | Incyte Holdings Corp | Processos e intermediários para a preparação de um inibidor de jak |
US8969360B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2014143241A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2970286A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
MX2016001639A (es) | 2013-08-07 | 2016-10-07 | Incyte Corp | Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1). |
US9044017B2 (en) | 2013-10-17 | 2015-06-02 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
EP3057429A4 (en) | 2013-10-17 | 2017-08-09 | Dow AgroSciences LLC | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
BR112016007518A2 (pt) | 2013-10-17 | 2017-08-01 | Dow Agrosciences Llc | processos para a preparação de compostos pesticidas |
CN105636446B (zh) | 2013-10-17 | 2018-07-13 | 美国陶氏益农公司 | 制备杀虫化合物的方法 |
KR20160072154A (ko) | 2013-10-17 | 2016-06-22 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살충성 화합물의 제조 방법 |
WO2015058026A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
CA2925953C (en) | 2013-10-17 | 2021-11-02 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
CA2927195A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
US9282740B2 (en) | 2013-10-22 | 2016-03-15 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
CN105792650A (zh) | 2013-10-22 | 2016-07-20 | 美国陶氏益农公司 | 协同杀虫组合物和相关方法 |
WO2015061165A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and related methods |
TW201519779A (zh) | 2013-10-22 | 2015-06-01 | Dow Agrosciences Llc | 協同性殺蟲組成物及相關方法(十二) |
CA2926433A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and related methods |
JP2016538265A (ja) | 2013-10-22 | 2016-12-08 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法 |
TW201517797A (zh) | 2013-10-22 | 2015-05-16 | Dow Agrosciences Llc | 協同性殺蟲組成物及相關方法(十一) |
WO2015061171A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
NZ720113A (en) | 2013-10-22 | 2017-06-30 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
TW201519783A (zh) | 2013-10-22 | 2015-06-01 | Dow Agrosciences Llc | 殺蟲組成物及相關方法(四) |
AU2014340437B2 (en) | 2013-10-22 | 2017-09-07 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
CA2926438A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and related methods |
RU2016119560A (ru) | 2013-10-22 | 2017-11-28 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы |
MX2016005324A (es) | 2013-10-22 | 2016-08-12 | Dow Agrosciences Llc | Composiciones pesticidas y metodos relacionados. |
KR102286233B1 (ko) | 2013-10-22 | 2021-08-06 | 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 | 살충 조성물 및 관련 방법 |
EP3060050A4 (en) | 2013-10-22 | 2017-04-05 | Dow AgroSciences LLC | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
WO2015068856A1 (en) * | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazole for the treatment autoimmune disorders |
CN104650092B (zh) * | 2013-11-16 | 2017-11-10 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
CN105934435B (zh) * | 2013-12-06 | 2019-02-22 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作atr激酶抑制剂的化合物,其制备,及其放射性标记的衍生物 |
JP2016540773A (ja) * | 2013-12-06 | 2016-12-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
TW201620911A (zh) * | 2014-03-17 | 2016-06-16 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 銜接子關聯激酶1之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法 |
SG10201808053XA (en) | 2014-03-19 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
US9493439B1 (en) | 2014-04-07 | 2016-11-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Proteasome inhibitors |
LT3129021T (lt) * | 2014-04-08 | 2020-12-10 | Incyte Corporation | B ląstelių piktybiškumo gydymas jak ir pi3k inhibitorių deriniu |
SG11201609830RA (en) * | 2014-05-23 | 2016-12-29 | Hoffmann La Roche | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
CN107074863B (zh) * | 2014-06-05 | 2019-12-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 |
SG11201610500WA (en) | 2014-06-17 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
CN106488908A (zh) | 2014-07-31 | 2017-03-08 | 美国陶氏益农公司 | 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法 |
BR112017000565A2 (pt) | 2014-07-31 | 2017-11-07 | Dow Agrosciences Llc | processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina |
AR098107A1 (es) | 2014-07-31 | 2016-05-04 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina |
CA2958058A1 (en) | 2014-08-19 | 2016-02-25 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
JP2017528469A (ja) | 2014-09-12 | 2017-09-28 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 3−(3−クロロ−1h−ピラゾール−1−イル)ピリジンの調製方法 |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2016202898A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Glucose transport inhibitors |
WO2017048702A1 (en) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
EP3355926A4 (en) | 2015-09-30 | 2019-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS |
WO2017079759A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof |
TW201720828A (zh) * | 2015-11-23 | 2017-06-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組合物以及其使用方法 |
CN108473501B (zh) * | 2016-02-18 | 2021-07-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗化合物、其组合物及使用方法 |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN106008525B (zh) * | 2016-06-16 | 2018-08-07 | 南京工业大学 | 一种小分子有机纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法 |
EP3562807B1 (en) | 2016-12-29 | 2022-08-03 | Corteva Agriscience LLC | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
MA47167A (fr) * | 2016-12-29 | 2019-11-06 | Hoffmann La Roche | Composés pyrazolopyrimidine et leurs procédés d'utilisation |
WO2018125817A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
KR102659213B1 (ko) * | 2017-01-17 | 2024-04-18 | 아스트라제네카 아베 | Jak1 선택적 억제제 |
JP2020510061A (ja) * | 2017-03-14 | 2020-04-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ピラゾロクロロフェニル化合物、組成物及びその使用方法 |
WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
EP3610264A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
PL233595B1 (pl) * | 2017-05-12 | 2019-11-29 | Celon Pharma Spolka Akcyjna | Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK |
TW201900648A (zh) | 2017-05-22 | 2019-01-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組成物以及其使用方法 |
SG11201909735YA (en) | 2017-05-22 | 2019-11-28 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof |
AU2018304841A1 (en) | 2017-07-18 | 2020-02-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 3-heteroaryloxy-1H-pyrazoles and salts thereof and their use as herbicidal active substances |
CN107686456B (zh) * | 2017-07-25 | 2018-10-23 | 杭州师范大学 | 一种喹喏酮关键中间体乙酯胺化物及其制备方法和应用 |
CN109422751B (zh) * | 2017-09-03 | 2022-04-22 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2019139714A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors |
EP3740489A1 (en) * | 2018-01-17 | 2020-11-25 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Pi4kiiibeta inhibitors |
RS63312B1 (sr) | 2018-01-30 | 2022-07-29 | Incyte Corp | Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on) |
CN110476009A (zh) | 2018-03-07 | 2019-11-19 | 三菱化学株式会社 | 透明树脂组合物、树脂成型体、灯罩、车辆用灯罩、组合灯罩和车辆 |
MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
EP3775923A1 (en) * | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
EP3911317A2 (en) * | 2019-01-17 | 2021-11-24 | BioSplice Therapeutics, Inc. | Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk |
MX2021009863A (es) | 2019-03-21 | 2021-11-12 | Onxeo | Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer. |
US20200399274A1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Genentech, Inc. | Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof |
JP2022537354A (ja) * | 2019-06-18 | 2022-08-25 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Jakキナーゼのピラゾロピリミジンアリールエーテル阻害剤及びその使用 |
AU2020297415A1 (en) * | 2019-06-18 | 2022-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of JAK kinases and uses thereof |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022256358A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Genentech, Inc. | Process for preparing medicaments |
CN115466227A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-12-13 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA006227B1 (ru) * | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
US20070083044A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES517193A0 (es) | 1981-11-10 | 1983-12-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina. |
US4602035A (en) | 1983-12-07 | 1986-07-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines |
US4847256A (en) | 1986-10-16 | 1989-07-11 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines |
US5728536A (en) | 1993-07-29 | 1998-03-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction |
US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
US5705625A (en) | 1994-12-15 | 1998-01-06 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Nucleic Acid Encoding novel protein tyrosine kinase |
US7070972B1 (en) | 1995-01-13 | 2006-07-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Janus family kinases and identification of immune modulators |
US7091020B1 (en) | 1995-12-05 | 2006-08-15 | Incyte Corporation | Human Jak2 kinase |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
US6235741B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
FR2791562B1 (fr) | 1999-03-29 | 2004-03-05 | Oreal | Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine et une polyaminopyrimidine monocyclique a titre de bases d'oxydation et un coupleur, et procedes de teinture |
WO2001002400A1 (fr) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Eisai Co., Ltd. | Composes imidazole fusionnes et medicaments contre le diabete sucre |
AU2003227437A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Shionogi And Co., Ltd. | PYRAZOLO(1,5-a)PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7161003B1 (en) | 2002-09-04 | 2007-01-09 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
JP2006512313A (ja) | 2002-10-31 | 2006-04-13 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗炎症剤 |
AU2003299651A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2004089471A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
US20070270408A1 (en) | 2003-04-11 | 2007-11-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
SE0301372D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1643960A2 (en) | 2003-07-02 | 2006-04-12 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
TWI372050B (en) * | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
GB0329214D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
TWI471133B (zh) * | 2004-03-30 | 2015-02-01 | Vertex Pharma | 適合作為jak及其它蛋白質激酶抑制劑之氮雜吲哚 |
WO2005110477A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-11-24 | University Of South Florida | Combination therapies for cancer and proliferative angiopathies |
WO2005105803A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
CA2570319A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases |
US7528138B2 (en) | 2004-11-04 | 2009-05-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
WO2007039797A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Pfizer Products Inc. | Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis |
EP1931675B1 (en) | 2005-10-06 | 2015-01-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo(1, 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2007048066A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators |
CA2629743A1 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Novartis Ag | Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors |
US8541406B2 (en) | 2006-02-07 | 2013-09-24 | Nv Remynd | Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
TW200800997A (en) | 2006-03-22 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
RU2008143361A (ru) * | 2006-04-05 | 2010-05-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Деазапурины в качестве ингибиторов янус-киназ |
WO2007142158A1 (ja) | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 9,10-セコプレグナン誘導体及び医薬 |
AR061793A1 (es) | 2006-07-05 | 2008-09-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
MX2009004715A (es) | 2006-10-30 | 2009-05-20 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos como agentes antiinflamatorios. |
US20080176870A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Bert Nolte | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
CN101889004B (zh) * | 2007-10-12 | 2014-09-10 | 阿斯利康公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
CA2707046A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Nathanael S. Gray | Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use |
AU2008345225A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
WO2010019762A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Jenrin Discovery | Purine compounds as cannabinoid receptor blockers |
EP2348860B1 (en) * | 2008-10-31 | 2015-05-27 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
WO2010063487A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
BRPI1008473A2 (pt) | 2009-02-06 | 2019-04-02 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | compostos heterocíclicos bicíclicos substituídos como moduladores de gama secretase |
TWI461425B (zh) | 2009-02-19 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 |
UA110324C2 (en) * | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
CN102666545B (zh) | 2009-10-20 | 2016-04-06 | 塞尔卓姆有限公司 | 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 |
CN102869359A (zh) | 2010-03-17 | 2013-01-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法 |
CA2797772A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Cellzome Limited | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
-
2010
- 2010-02-07 UA UAA201201035A patent/UA110324C2/uk unknown
- 2010-07-02 NZ NZ622283A patent/NZ622283A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-02 SG SG2011097623A patent/SG177454A1/en unknown
- 2010-07-02 NZ NZ719972A patent/NZ719972A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-02 CA CA2767097A patent/CA2767097A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-02 EP EP10794815.0A patent/EP2448941B1/en active Active
- 2010-07-02 ES ES10794815.0T patent/ES2657839T3/es active Active
- 2010-07-02 IN IN755DEN2012 patent/IN2012DN00755A/en unknown
- 2010-07-02 CN CN201510276276.7A patent/CN104910161B/zh active Active
- 2010-07-02 US US13/382,145 patent/US8999998B2/en active Active
- 2010-07-02 PT PT107948150T patent/PT2448941T/pt unknown
- 2010-07-02 DK DK10794815.0T patent/DK2448941T3/en active
- 2010-07-02 NZ NZ738778A patent/NZ738778A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-02 NO NO10794815A patent/NO2448941T3/no unknown
- 2010-07-02 MA MA34594A patent/MA33502B1/fr unknown
- 2010-07-02 MX MX2012000169A patent/MX2012000169A/es active IP Right Grant
- 2010-07-02 KR KR1020187027109A patent/KR20180108858A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-02 CN CN201080039041.1A patent/CN102482284B/zh active Active
- 2010-07-02 CR CR20170115A patent/CR20170115A/es unknown
- 2010-07-02 PL PL10794815T patent/PL2448941T3/pl unknown
- 2010-07-02 RU RU2015133989A patent/RU2675857C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-02 PE PE2015000692A patent/PE20151249A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-02 HU HUE10794815A patent/HUE035537T2/en unknown
- 2010-07-02 AU AU2010266188A patent/AU2010266188B2/en not_active Ceased
- 2010-07-02 KR KR1020127002790A patent/KR101825754B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-02 EP EP19211640.8A patent/EP3670514A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-02 NZ NZ706218A patent/NZ706218A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-02 RU RU2012103487/04A patent/RU2567238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-02 RS RS20171278A patent/RS56671B1/sr unknown
- 2010-07-02 LT LTEP10794815.0T patent/LT2448941T/lt unknown
- 2010-07-02 PE PE2012000003A patent/PE20120575A1/es active IP Right Grant
- 2010-07-02 WO PCT/US2010/040906 patent/WO2011003065A2/en active Application Filing
- 2010-07-02 BR BRPI1010197A patent/BRPI1010197A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-07-02 SG SG10201509607XA patent/SG10201509607XA/en unknown
- 2010-07-02 KR KR1020177012984A patent/KR101903305B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-02 EP EP17192475.6A patent/EP3333169B1/en active Active
- 2010-07-02 JP JP2012517917A patent/JP5769261B2/ja active Active
- 2010-07-02 SI SI201031625T patent/SI2448941T1/en unknown
- 2010-07-02 MY MYPI2011006384A patent/MY160156A/en unknown
-
2011
- 2011-12-27 IL IL217224A patent/IL217224B/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-02 CL CL2012000001A patent/CL2012000001A1/es unknown
- 2012-01-20 ZA ZA2012/00490A patent/ZA201200490B/en unknown
- 2012-01-25 CO CO12011326A patent/CO6491081A2/es active IP Right Grant
- 2012-01-30 CR CR20120053A patent/CR20120053A/es unknown
- 2012-02-02 EC ECSP12011645 patent/ECSP12011645A/es unknown
-
2013
- 2013-10-02 ZA ZA2013/07356A patent/ZA201307356B/en unknown
-
2015
- 2015-02-06 US US14/615,873 patent/US20150152117A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-25 PH PH12015500666A patent/PH12015500666A1/en unknown
- 2015-06-17 JP JP2015122441A patent/JP6312634B2/ja active Active
- 2015-12-09 IL IL242999A patent/IL242999B/en not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-20 US US15/627,847 patent/US20170283424A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-04 JP JP2018000305A patent/JP2018083828A/ja not_active Withdrawn
- 2018-01-15 IL IL256921A patent/IL256921A/en unknown
- 2018-01-26 HR HRP20180157TT patent/HRP20180157T1/hr unknown
-
2019
- 2019-06-07 JP JP2019106948A patent/JP2019194199A/ja active Pending
- 2019-09-05 US US16/561,432 patent/US20200002345A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-14 US US17/648,045 patent/US20220389020A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-11-13 US US18/507,678 patent/US20240150364A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA006227B1 (ru) * | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
US20070083044A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2675857C2 (ru) | Ингибирующие jak соединения на основе пиразолопиримидина и способы | |
KR101530117B1 (ko) | 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법 | |
JP5769199B2 (ja) | ピラゾロピリミジンjak阻害剤化合物と方法 | |
JP5595389B2 (ja) | トリアゾロピリジンjak阻害剤化合物と方法 | |
KR20110033223A (ko) | 트리아졸로피리딘 jak 억제제 화합물 및 방법 | |
AU2015255320B2 (en) | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200703 |