KR20170057875A - 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법 - Google Patents

피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170057875A
KR20170057875A KR1020177012984A KR20177012984A KR20170057875A KR 20170057875 A KR20170057875 A KR 20170057875A KR 1020177012984 A KR1020177012984 A KR 1020177012984A KR 20177012984 A KR20177012984 A KR 20177012984A KR 20170057875 A KR20170057875 A KR 20170057875A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
halogen
optionally substituted
oxo
mmol
Prior art date
Application number
KR1020177012984A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101903305B1 (ko
Inventor
폴 지본스
에밀리 하난
웬디 리우
조셉 피. 리시카토스
스티븐 알. 맥누손
로한 멘돈카
리차드 파스토
토마스 이. 로손
마이클 시우
마크 이. 자크
아이헤 조우
빙-얀 주
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제넨테크, 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Publication of KR20170057875A publication Critical patent/KR20170057875A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101903305B1 publication Critical patent/KR101903305B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성절체 또는 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 야누스 키나제의 억제제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물, 및 환자에서 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure pat00578

상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피라졸로피리미딘 ＪＡＫ 억제제 화합물 및 방법 {PYRAZOLOPYRIMIDINE JAK INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 35 U.S.C. 119(e) 하에 2009년 7월 2일 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/222,918 (모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 야누스(Janus) 키나제의 억제제인 화학식 I의 피라졸로피리미딘 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 사용 방법, 예를 들어 포유동물 세포의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료 (이에 제한되지는 않음)에 관한 것이다.
시토카인 경로는 광범위한 범위의 생물학적 기능, 예를 들어 염증 및 면역성의 많은 측면을 매개한다. 야누스 키나제 (JAK), 예를 들어 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2는 유형 I 및 유형 II 시토카인 수용체와 회합하고 시토카인 신호 변환을 조절하는 세포질 단백질 키나제이다. 시토카인과 동족 수용체의 결합은 JAK와 회합된 수용체의 활성화를 촉발하고, 이것은 신호 변환자 및 전사 활성자 (STAT) 단백질의 JAK-매개 티로신 인산화 및 궁극적으로는 특정 유전자 세트의 전사 활성화를 야기한다 (문헌 [Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63]). JAK1, JAK2 및 TYK2는 광범위한 패턴의 유전자 발현을 나타내는 반면, JAK3 발현은 백혈구로 제한된다. 시토카인 수용체는 전형적으로 이종이량체로서 기능하고, 그 결과 1종 초과 유형의 JAK 키나제가 일반적으로 시토카인 수용체 복합체와 회합한다. 여러가지 시토카인 수용체 복합체와 회합하는 특정 JAK가 많은 예에서 유전학 연구를 통해 결정되었고 다른 실험적 증거로 확인되었다.
JAK1은 신규 키나제에 대한 스크리닝에서 처음 확인되었다 (문헌 [Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607]). 유전학 및 생화학 연구는 JAK1이 유형 I 인터페론 (예를 들어, IFN알파), 유형 II 인터페론 (예를 들어, IFN감마), IL-2 및 IL-6 시토카인 수용체 복합체와 기능적 및 물리적으로 관련이 있음을 밝혀냈다 (문헌 [Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24], [Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662], [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). JAK1 녹아웃 마우스는 LIF 수용체 신호전달의 결함으로 인해 출생 전후에 사망한다 (문헌 [Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24], [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). JAK1 녹아웃 마우스에서 유래된 조직의 특징규명은, 상기 키나제가 IFN, IL-10, IL-2/IL-4 및 IL-6 경로에서 중요한 역할을 수행함을 입증하였다. 최근, IL-6 경로를 표적으로 하는 인간화 모노클로날 항체 (토실리주맙(Tocilizumab))는 중등도 내지 중증의 류마티스 관절염의 치료용으로 유럽 위원회(European Commission)의 승인을 받았다 (문헌 [Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274]).
생화학적 및 유전적 연구에서는 JAK2, 및 단일-쇄 (예를 들어, EPO), IL-3 및 인터페론 감마 시토카인 수용체 패밀리 사이의 회합을 보여주었다 (문헌 [Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24]; [Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662]; [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). 이와 일관되게, JAK2 녹아웃 마우스는 빈혈로 사망하였다 (문헌 [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). JAK2에서의 키나제 활성화 돌연변이 (예를 들어, JAK2 V617F)는 인간에서 골수증식성 장애 (MPD)와 연관된다.
JAK3은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 시토카인 수용체 복합체에 존재하는 공통적인 감마 시토카인 수용체 쇄와 독점적으로 회합한다. JAK3은 림프양 세포의 발생 및 증식에 중요하고, JAK3에서의 돌연변이는 중증 복합 면역결핍 (SCID)을 야기한다 (문헌 [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). 림프구 조절에 있어서의 역할을 기초로 하여, JAK3 및 JAK3-매개 경로는 면역억제 적응증 (예를 들어, 이식 거부 및 류마티스 관절염)의 표적이 되어 왔다 (문헌 [Baslund et al., 2005, Arthritis ＆ Rheumatism 52:2686-2692], [Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878]).
TYK2는 유형 I 인터페론 (예를 들어, IFN알파), IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 시토카인 수용체 복합체와 회합한다 (문헌 [Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24], [Watford, W.T. ＆ O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697]). 이와 일치하게, TYK2 결핍 인간에서 유래된 초대 세포는 유형 I 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호전달에 결함이 있다. 최근, IL-12 및 IL-23 시토카인의 공유된 p40 서브유닛을 표적으로 하는 완전 인간 모노클로날 항체 (우스테키누맙(Ustekinumab))는 중등도 내지 중증의 판상 건선의 치료용으로 유럽 위원회의 승인을 받았다 (문헌 [Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92], [Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356]). 또한, IL-12 및 IL-23 경로를 표적으로 하는 항체에 대해 크론병 치료를 위한 임상 시험이 실시되었다 (문헌 [Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79]).
한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 환자에서 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로부터 선택된 1종 이상의 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태는 요법을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 질환의 중증도를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다.
또 다른 실시양태는 질환의 중증도를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다.
또 다른 실시양태는 야누스 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물 및 사용 지침서를 포함한다.
이하, 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명은 수많은 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질을 인지할 것이다.
정의
용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 알킬 라디칼은 1개 내지 18개의 탄소 원자 (C1-C18)이다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.
(C0-Cn 알킬)R 유형의 기는 치환에 이용가능한 기 내의 임의의 원자에서 R 기에 의해 치환된 알킬기를 포함한다 (예시적 실시양태에서, n은 1 내지 6의 수이고, R은 -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -CN, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, 페닐 또는 3- 내지 9-원 헤테로시클릴임). 예를 들어, 기 (C0-C3 알킬)CN은 기 -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH(CN)CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH(CN)CH2CH3, -CH2CH(CN)CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH2CN)CH3을 포함한다. 예를 들어, 기 (C0-C2 알킬)C3 시클로알킬은 기
Figure pat00002
를 포함한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 한 예에서, 알케닐 라디칼은 2개 내지 18개의 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 이것의 예는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 프로프-1-에닐 (-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐 (-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위 즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 알키닐 라디칼은 2개 내지 18개의 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 이것의 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로프-1-이닐 (-C≡CCH3), 프로프-2-이닐 (프로파르길, -CH2C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"시클로알킬"은 비-방향족의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리기를 지칭하고, 여기서 시클로알킬기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 시클로알킬기는 3개 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)이다. 다른 예에서, 시클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 모노사이클로서의 시클로알킬기는 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 비사이클로서의 시클로알킬기는 C7-C12이다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함한다. 7개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 시클로알킬의 예시적인 배열은 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 가교된 비시클릭 시클로알킬은 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"아릴"은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 한 예에서, 아릴기는 6개 내지 20개의 탄소 원자 (C6-C20)이다. 또 다른 예에서, 아릴기는 C6-C9이다. 또 다른 예에서, 아릴기는 C6아릴기이다. 아릴은 융합된 비-방향족 또는 부분 포화 고리를 갖는 방향족 고리를 포함하는 비시클릭기를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈레닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 한 예에서, 아릴은 페닐을 포함한다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, (i) 포화 또는 부분 불포화 시클릭 기 (즉, 고리내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) ("헤테로시클로알킬") 또는 (ii) 방향족 시클릭 기 ("헤테로아릴") [각 경우에, 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소임]를 지칭한다. 헤테로시클릴기는 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 1개 내지 9개의 탄소 고리 원자 (C1-C9)를 갖고 나머지 고리 원자는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자인 모노사이클 또는 비사이클을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로시클릴은 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5를 갖고 나머지 고리 원자는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자인 모노사이클 또는 비사이클을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 고리 또는 3- 내지 6-원 고리를 포함한다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 또는 폴리시클릭, 또는 가교된 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 및 9-원 고리계를 포함한다. 비사이클 계의 예는 [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] 또는 [6,6] 계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 가교된 고리계의 예는 N, O, S 및 P로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] 및 [4.1.0] 배열을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 스피로기를 포함한다. 헤테로시클릴기는 탄소-연결된 기 또는 헤테로원자-연결된 기일 수 있다. "헤테로시클릴"은 시클로알킬기에 융합된 헤테로시클릴기를 포함한다.
예시적 헤테로시클릴 기는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 티아제파닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고리 원자가 옥소 (=O)로 치환된 헤테로시클릴 기의 예는 디히드로피리디노닐, 피리디노닐, 피페리디노닐, 피롤리디노닐, 피리미디노닐, 디히드로피리미디노닐, 피페라지노닐, 피라지노닐, 피리다지노닐, 디히드로피리다지노닐, 디히드로피롤로닐, 피롤로닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 1-옥소티에닐, 1,1-디옥소티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서의 헤테로시클릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)] (특히, 제1장, 제3장, 제4장, 제6장, 제7장 및 제9장); ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)] (특히, 제13권, 제14권, 제16권, 제19권 및 제28권); 및 [J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566]에 기재되어 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 9개의 탄소 고리 원자 (C1-C9)를 함유한다. 다른 예에서, 헤테로아릴기는 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5이다. 한 실시양태에서, 예시적인 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 5원, 6원 및 7원 고리를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 예시적인 헤테로아릴기는 1개 이상의 방향족 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 최대 9개 탄소 원자의 융합된 고리계를 포함한다. 융합된 계는 고리에 상의 하나 이상의 지점에서 융합될 수 있다. "헤테로아릴"은 아릴, 시클로알킬 또는 기타 헤테로시클릴 기와 융합된 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 C-부착된다. 예로서, 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로시클릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸피라졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 결합 배열을 포함한다. (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜).
특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 N-부착된다. 예로서, 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서의 결합 배열을 포함한다.
"치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료, 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 포함하고, 이것의 목적은 원치않는 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 방지하거나 저속화하는 것 (줄이는 것)이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 검출가능하든 검출가능하지 않든 간에 증상의 호전, 질환 정도의 경감, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 차도 (부분적 또는 총체적)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 해당 상태 또는 장애가 있는 대상, 뿐만 아니라 이러한 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 (예를 들어, 유전자 돌연변이에 의함) 대상 또는 이러한 상태 또는 장애를 예방할 대상을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감쇠시키거나 호전시키거나 없애거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수 감소, 종양 크기의 감소, 말초 기관으로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도 저속화시키고 바람직하게는 중지시키는 것), 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 저속화시키고 바람직하게는 중지시키는 것), 종양 성장의 어느 정도의 억제, 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감을 유도할 수 있다. 약물이 기존 암 세포의 성장을 예방하고/거나 기존 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도라면, 이것은 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응률 (RR)을 결정하여 측정될 수 있다.
용어 "생체이용률"은 환자에게 투여된 소정량의 약물의 전신 이용률 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 전신 순환계에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 둘 모두의 측정치를 나타내는 절대적인 용어이다.
본원에 사용된 바와 같이, "염증성 장애"는 과도하거나 조절되지 않는 염증 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. "염증성 장애"는 또한 백혈구의 유입 및/또는 호중구 화학주성에 의해 매개된 병적 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "염증"은 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된 보호 반응을 지칭하며, 해로운 작용제 및 손상을 입은 조직 둘 다를 파괴하거나 희석하거나 분할 (격리)하는 작용을 한다. 염증은 특히 백혈구의 유입 및/또는 호중구 화학주성과 관련된다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염 및 비-감염성 수단, 예컨대 외상 또는 심근경색 또는 졸중 후의 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 화학식 I 화합물을 사용한 치료에 적용할 수 있는 염증성 장애는 특이적 방어 시스템의 반응, 뿐만 아니라 비특이적 방어 시스템의 반응과 연관된 장애를 포함한다.
"특이적 방어 시스템"은 특정 항원의 존재에 반응하는 면역계 성분을 지칭한다. 특이적 방어 시스템의 반응으로 인한 염증의 예는 외래 항원에 대한 통상의 반응, 자가면역 질환, 및 T-세포에 의해 매개된 지연형 과민 반응을 포함한다. 만성 염증성 질환, 고형물로서 이식된 조직 및 기관, 예를 들어 신장 및 골수 이식물의 거부반응, 및 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)은 특이적 방어 시스템의 염증 반응에 대한 추가의 예이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비특이적 방어 시스템"은 면역 기억이 불가능한 백혈구 (예를 들어, 과립구 및 대식세포)에 의해 매개된 염증성 장애를 지칭한다. 적어도 부분적으로는 비특이적 방어 시스템의 반응에 의해 야기되는 염증의 예는 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 또는 다발성 기관 손상 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체신염; 반응성 관절염; 급성 염증 요인을 갖는 피부병; 급성 화농성 수막염 또는 기타 중추신경계 염증성 장애, 예컨대 졸중; 열 손상; 염증성 장 질환; 과립구 수혈 관련 증후군; 및 시토카인-유도된 독성과 같은 상태와 연관된 염증을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "자가면역 질환"은 조직 손상이 신체 자신의 구성성분에 대한 체액성 반응 또는 세포-매개 반응과 연관된 임의의 군의 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알레르기성 질환"은 알레르기로 인한 임의의 증상, 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "관절염 질환"은 다양한 병인에 기인하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "피부염"은 다양한 병인에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 임의의 거대 패밀리의 피부 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "이식 거부반응"은 이식된 조직 및 주변 조직의 기능 상실, 통증, 부기, 백혈구증가 및 혈소판감소를 특징으로 하는, 이식된 조직, 예컨대 기관 또는 세포 (예를 들어, 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 연관된 장애의 치료 방법을 포함한다.
"염증 세포 활성화"는 자극 (예를 들어, 비제한적으로 시토카인, 항원 또는 자가-항체)에 의한 증식성 세포 반응의 유도, 가용성 매개자 (예를 들어, 비제한적으로 시토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관활성 아민)의 생성, 또는 염증 세포 (예를 들어, 비제한적으로 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구 (즉, 다형핵 백혈구, 예컨대 호중구, 호염기구 및 호산구), 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포 및 내피 세포)에서 새로운 또는 증가된 수의 매개자 (예를 들어, 비제한적으로 주요 조직적합 항원 또는 세포 부착 분자)의 세포 표면 발현을 지칭한다. 당업자는, 이러한 세포에서 이와 같은 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화가 염증성 장애의 개시, 영구화 또는 악화에 기여할 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "NSAID"는 "비-스테로이드성 소염 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug)"에 대한 두문자어이고, 진통 효과, 해열 효과 (상승된 체온을 저하시키고 의식을 손상시키지 않으면서 통증을 경감시킴) 및 더 높은 용량에서는 소염 효과 (염증을 감소시킴)를 갖는 치료제이다. 용어 "비-스테로이드성"은 이러한 약물을 (광범위한 범위의 다른 효과 중에서) 유사한 에이코사노이드-저하 소염 작용을 갖는 스테로이드와 구별하는데 사용된다. 진통제로서의 NSAID는 이들이 마약이 아니라는 점에서 독특하다. NSAID는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 보통, 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 상태의 치료용으로 처방된다. NSAID는 일반적으로 하기 상태의 증상 경감을 위해 처방된다: 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증 (예를 들어, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 골통, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경증 내지 중등도의 통증, 발열, 장폐쇄 및 신장 산통. 대부분의 NSAID는, 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 동종효소 둘 모두를 억제하는, 효소 시클로옥시게나제의 비-선택적 억제제로서 작용한다. 시클로옥시게나제는 아라키돈산 (이 자체는 세포의 인지질 이중층으로부터 포스포리파제 A2에 의해 유도됨)으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산이 형성되는 것을 촉매한다. 프로스타글란딘은 (특히) 염증 과정의 메신저 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않는 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물의 생리적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1개 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암 (예를 들어, 상피 편평 세포 암), 폐암, 예를 들어 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포 암, 위의 암 또는 위암, 예를 들어 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)/OSI 팜.(OSI Pharm.)), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크, 인크.), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크, 인크.), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크, 인크./바이오겐 아이데크, 인크.(Biogen Idec, Inc.)), 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®, 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파니팁 (GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU 5271, 수젠(Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메트우레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (예를 들어, 합성 유사체 토포테칸), 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (예를 들어, 그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토파이신 (특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (예를 들어, 합성 유사체인 KW-2189 및 CB1-TM1); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 예를 들어 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스유리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® (파클리탁셀, 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)® (크레모포르-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그) 및 탁소테레(TAXOTERE)® (독세탁셀, 론-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 임의의 상기 물질들의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
또한, "화학요법제"의 정의에는 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정자 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (예를 들어, 놀바덱스(NOLVADEX)®, 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트), (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄, 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라(FEMARA)® (레트로졸, 노파르티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸, 아스트라제네카), (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체), (iv) 단백질 키나제 억제제, (v) 지질 키나제 억제제, (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련이 있는 신호전달 경로에서의 유전자 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras, (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME)®), 및 (viii) 백신, 예컨대 유전자요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)® 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH, (ix) 항-혈관신생제, 및 (x) 임의의 상기 물질들의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명의 야누스 키나제 억제제와 조합되어 작용제로서의 치료 잠재력을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 다음을 포함한다: 아달리무맙, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전자 변형된 오직 인간 서열의 재조합 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, 와이어쓰 리써치((Wyeth Research) 및 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 모 약물에 비해 환자에게 효능이 덜하거나 종양 세포에 세포독성이고, 효소에 의해 또는 가수분해에 의해 더욱 활성인 모 형태로 활성화되거나 전환될 수 있는, 제약 활성 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 전구약물은 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물 또는 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신, 및 더욱 활성이고 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있는 다른 5-플루오로우리딘 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예는 상기 기재된 화학요법제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"리포솜"은 약물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 임의로는 화학요법제)을 포유동물에게 전달하는데 유용한 1종 이상의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 소포이다. 통상적으로, 리포솜의 성분들은 생체막의 지질 배열과 유사한 이중층을 형성할 수 있다.
용어 "포장 삽입물"은 일반적으로 치료 제품의 시판되는 포장물 내에 통상적으로 포함되어 있으며 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 용량, 투여, 금기사항 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 지침서를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 중첩되지 못하는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비-키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 화학적 구성은 동일하지만 공간 내 원자 또는 기의 배열에서 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 거울상이성질체라 지칭될 수도 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 이러한 염의 예는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대이온의 내포를 포함할 수 있다. 반대이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는 여러 개의 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 화학식 I의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 특정 관능성을 차단하거나 보호하면서 화합물상의 다른 관능기를 반응시는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 해당 화합물 내의 아미노 관능성을 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단하거나 보호하는, 히드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 히드록시-보호기는 아세틸, 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조일, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸 및 테트라히드로피라닐을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능성을 차단하거나 보호하는, 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이것의 사용에 관한 일반적인 설명을 위해서는, 문헌 [T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, 1999] 및 [P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003]을 참조한다.
용어 "환자"는 인간 환자 및 동물 환자를 포함한다. 용어 "동물"은 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식품용 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 기타 유사한 동물 종을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 해당 물질 또는 조성물이 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료할 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "JAK 키나제" 및 "야누스 키나제"는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 단백질 키나제를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "이 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 화학식 1a 내지 1n의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염) 및 전구약물을 포함한다. 달리 언급하지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부화 탄소로 대체된 화학식 I, 및 화학식 1a 내지 1n의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
피라졸로피리미딘 야누스 키나제 억제제 화합물
한 실시양태에서, 하나 이상의 야누스 키나제의 억제에 반응성인 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 제제가 제공된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 포함한다.
<화학식 I>
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6 알킬, -OR6, -NR6R7 또는 할로겐이고;
R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
R3은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3은 1 내지 5개의 R5에 의해 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C6 알킬)CN, -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)SR6, -(C0-C6 알킬)NR6R7, -(C0-C6 알킬)CF3, -(C0-C6 알킬)C(O)R6, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6R7, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)R7, -(C0-C6 알킬)C(O)3-6원 헤테로시클릴, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C6 알킬)페닐, -(C0-C6 알킬)5-6원 헤테로아릴 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 R4는 독립적으로 R15에 의해 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 옥소, 할로겐, -(C0-C3 알킬)CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3, -(C0-C3 알킬)CF3, -(C0-C3 알킬)NO2, -(C0-C3 알킬)C(O)R11, -(C0-C3 알킬)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬)NR11S(O)1 - 2R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1- 2NR11R12, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)(5-6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이고, 여기서 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환되거나; 또는
2개의 R5는 함께 -O(CH2)1-3O-를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -OC(O)NR8,-S(O)1-2R8, -NR8S(O)1 - 2R9, -S(O)1- 2NR8R9, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 3-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 R6 및 R7은 독립적으로 R20에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)1- 2R13, -NR13S(O)1 - 2R14 또는 -S(O)1-2NR13R14이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 옥소, C1-C3 알킬, OR13, NR13R14 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐 또는 옥소에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R15는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 옥소, 할로겐, -CN, -OR16, -SR16, -NR16R17, -OCF3, -CF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -NR16C(O)OR17, -OC(O)NR16, C3-C6 시클로알킬, 3-6-원 헤테로시클릴, -C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), 5-6-원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CN, -CF3, -OR18, -NR18R19에 의해 임의로 치환되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 독립적으로 수소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴을 형성하고;
R20은 C1-C6 알킬, 옥소, 할로겐, -OR21, -NR21R22, -CN, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 3-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R20은 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pat00004
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6 알킬, -OR6, -NR6R7 또는 할로겐이고;
R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
R3은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R3은 1 내지 5개의 R5에 의해 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)SR6, -(C0-C6 알킬)NR6R7, -(C0-C6 알킬)CF3, -(C0-C6 알킬)C(O)R6, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6R7, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬) 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 할로겐, -CF3, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬)CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3, -(C0-C3 알킬)CF3, -(C0-C3 알킬)NO2, -(C0-C3 알킬)C(O)R11, -(C0-C3 알킬)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)(5-6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이고, 여기서 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환되거나; 또는
2개의 R5는 함께 -O(CH2)1-3O-를 형성하고;
R6은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)1-2R8, -NR8S(O)1-2R9 또는 -S(O)1-2NR8R9이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 옥소, OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R11은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)1-2R13, -NR13S(O)1-2R14 또는 -S(O)1-2NR13R14이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 옥소, OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태는
N-(5-메틸-4-(4-프로필페닐)티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
N-(4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드; 또는
N-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
이외의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, R2는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 푸라자닐로부터 선택되고, 여기서 R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 티아졸릴, 피리디닐 또는 피라졸릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)SR6, -(C0-C6 알킬)NR6R7, -(C0-C6 알킬)CF3, -(C0-C6 알킬)C(O)R6, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6R7, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬) 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 할로겐, -CF3, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, 할로겐, -(C0-C6 알킬)CN, -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)NR6R7, -(C0-C6 알킬)CF3, -(C0-C6 알킬)C(O)R6, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6R7, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)R7, -(C0-C6 알킬)C(O)3-6원 헤테로시클릴, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C6 알킬)페닐, -(C0-C6 알킬)5-6원 헤테로아릴 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 R4는 독립적으로 R15에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3은 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 푸라자닐이고, 여기서 R3은 1 내지 5개의 R5에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 시클로헥세닐, 디히드로벤조푸라닐, 피페리디닐, 피리디노닐, 피롤리디닐 또는 푸라자닐이고, 여기서 R3은 1 내지 5개의 R5에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3은 페닐, 피리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피리디노닐, 이미다졸릴 또는 이속사졸릴이고, 여기서 R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환되고; R5는 독립적으로 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 할로겐, -CN, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -O(C3-C6 시클로알킬), -S(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)NR11R12, -OCF3, -OCHF2 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, OH, OCH3, NH2, NMe2, 옥소 또는 -CF3에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 수소, OR8 또는 -NR6R7이다. 한 실시양태에서, R1은 수소이다. 한 실시양태에서, R1은 -NH2이다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)OR6 또는 -(C0-C6 알킬)SR6이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)OR6 또는 -(C0-C3 알킬)SR6이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)CF3이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)CF3이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)NR6R7 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)NR6R7 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬)이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬)이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)C(O)OR6 또는 -(C0-C6 알킬)C(O)NR6NR7이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)C(O)OR6이고, R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 C0-C6 알킬이고, R4는 독립적으로 할로겐, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 C0-C6 알킬이고, R4는 독립적으로 할로겐, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)CN이고, R4는 독립적으로 할로겐, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -(C0-C6 알킬)CN이고, R4는 독립적으로 할로겐, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 옥소, -OR8, -NR8R9, -CN, 할로겐, C3-C6 시클로알킬 또는 5-6원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, -OR8, -NR8R9, -CN, 할로겐 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴, -OR8, -NR8R9, -CN, 할로겐 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2C(O)NR6NR7, 또는 옥소, -OR8, -NR8R9, -CN, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2(5-6원 헤테로시클릴)이고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 R4에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R4는 -CH2C(OH)(할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬), -CH2C(O)NR6NR7 또는 -CH2C(O)(4-6원 헤테로시클릴)이고, R4는 옥소, -OR8, -NR8R9, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 피리디닐이고, 상기 알킬은 할로겐에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 피리디닐이고, 상기 알킬은 할로겐에 의해 임의로 치환되고, R3은 1 내지 3개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, -CF3, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)OR6 또는 -(C0-C6 알킬)SR6이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00005
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)CF3이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00006
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)NR6R7이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00007
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 상기 3-6-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된 옥세타닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 테트라히드로피라닐이다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00008
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)C(O)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 상기 3-6-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된 옥세타닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디히드로피롤릴 및 테트라히드로피라닐이다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00009
Figure pat00010
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬)이고, 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬)이고, 여기서 상기 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00011
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6NR7, -(C0-C6 알킬)OC(O)NR6, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)OR7, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)NR7 또는 -(C0-C6 알킬)NR6C(O)R7이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00012
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 할로겐, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다. 한 실시양태에서, R4는
Figure pat00013
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 -(C0-C6 알킬)CN이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는 -CH2CN, -CH2CH2CN 또는 -CH(CH3)CN이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br 또는 I이다. 한 실시양태에서, R4는 F 또는 Cl이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pat00014
이고;
여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타낸다. 한 실시양태에서, n은 2이다. 한 실시양태에서, R3은
Figure pat00015
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -(C0-C3 알킬)OR6, -(C0-C3 알킬)SR6, -(C0-C3 알킬)NR6R7, -(C0-C3 알킬)OCF3 또는 -CF3에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR8 또는 -(C0-C3 알킬)NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R3은
Figure pat00016
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R3은
Figure pat00017
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -(C0-C3 알킬)OR6, -(C0-C3 알킬)SR6, -(C0-C3 알킬)NR6R7, -(C0-C3 알킬)OCF3 또는 -CF3에 의해 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR8 또는 -(C0-C3 알킬)NR8R9에 의해 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로시클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐과 피리디노닐로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은
Figure pat00018
(여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pat00019
로부터 선택되고, 여기서, R10은 수소 또는 R4로부터 독립적으로 선택되고, 파선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pat00020
로부터 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 R4로부터 독립적으로 선택되고, 파선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pat00021
로부터 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 R4로부터 독립적으로 선택되고, 파선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pat00022
로부터 선택되고, R3은
Figure pat00023
또는 피리디닐이고, R10은 수소 또는 R4이고, 파선은 각각 화학식 I 및 R2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에서의 -R2-R3은
Figure pat00024
이고, 여기서 R10은 수소 또는 R4이고, 파선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에서의 -R2-R3은
Figure pat00025
이고, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, R10이 수소 또는 R4이고, 파선은 화학식 I에 대한 R2의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 실시양태는 다른 야누스 키나제 활성 중 하나 이상을 억제하는 것에 비해 하나의 야누스 키나제 활성을 억제하는 것에 있어서 적어도 15배, 대안적으로는 10배 또는 5배 또는 그보다 더 선택적인 Ki 및/또는 EC50을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서, 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 이중 결합 또는 융합된 고리가 혼입된 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 모두, 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단일 위치 이성질체 및 예를 들어 피리미디닐 및 피로졸릴 고리의 N-산화로 생성된 위치 이성질체들의 혼합물 둘 모두, 또는 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 형태 (예를 들어, 옥심 잔기) 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에 도시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우에는 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배위를 표시하는 쐐기형 실선 또는 점선으로 명시된 경우에는, 해당 입체이성질체가 그와 같이 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 여러가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체라고도 공지되어 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 화학식 I의 특정 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성에 있어서 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 하기하는 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차를 따르면서 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
피라졸로피리미딘 JAK 억제제 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 포함된 설명에 더하여, 또는 이러한 설명에 비추어, 화학 업계에 널리 공지되어 있는 방법을 이용할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 쉽게 제조되기도 한다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)], [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한, 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스로부터 이용가능함), 또는 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 일반적으로 기재되어 있는 방법으로 제조함).
화학식 I의 화합물은 단독으로 제조될 수도 있거나, 또는 화학식 I의 2종 이상, 예를 들어 5종 내지 1,000종의 화합물 또는 10종 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '분할 및 혼합' 접근법으로 제조될 수도 있거나, 또는 당업자에게 공지된 절차로 용액 상 또는 고체 상 화학을 이용하여 다수의 대등한 합성으로 제조될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 2종 이상의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시적 목적을 위해, 하기 도시한 반응식 1 내지 13은 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 핵심 중간체를 합성하는 경로를 제공한다. 개개의 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 각종 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 방법으로 제조된 많은 화합물들이 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 중간체의 원격 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 21에 예시된 일반적 방법을 이용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00026
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 벤조산을 카르보닐디이미다졸 (CDI) 및 염화마그네슘의 존재 하에 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트와 반응시켜, β-케토-에스테르 2를 수득할 수 있다. 화합물 2를 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (DMFDMA)과 함께 가열하여 화합물 3을 수득할 수 있다. 화합물 3을 에탄올 중에서 히드라진을 사용하여 고리화시켜 피라졸 화합물 4를 수득한다. 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 아이오도메탄을 사용하여 화합물 4를 메틸화시켜 위치이성질체 5a 및 5b의 혼합물을 수득한다. 에틸 에스테르를 가수분해하고, 이어서 디페닐포스포닉 아지드 (dppa) 및 t-부탄올을 사용하여 쿠르티우스 재배열되도록 하여, t-부틸카르바메이트 보호된 아미노-피라졸 화합물을 수득하고, 이를 HCl로 차폐시켜, 아미노-피라졸 화합물 6a 및 6b를 수득한다. 위치이성질체 6a 및 6b는 이 단계에서 실리카 크로마토그래피를 이용하여 분리될 수 있다. 각각의 위치이성질체를 개별적으로 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP), 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 커플링시켜, 화학식 1a 및 1b의 화합물을 수득한다.
<반응식 2>
Figure pat00027
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 대안적 방법이 반응식 2에 도시되어 있다. 수소화나트륨 및 다양한 α-브로모케톤 7을 사용하여 디-tert-부틸 이미노디카르보네이트를 알킬화시켜, 화합물 8을 수득한다. 화합물 8을 DMFDMA와 함께 가열하여, 화합물 9를 수득할 수 있다. 에탄올 중에서 히드라진을 사용하여 화합물 9를 고리화시켜, 피라졸 화합물 10을 수득한다. PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 화합물 10을 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 커플링시켜, 화학식 1c의 화합물을 수득한다. 탄산세슘의 존재 하에 아이오도메탄을 사용하여 화학식 1c의 화합물을 알킬화시켜, 화학식 1a 및 1b의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pat00028
반응식 3에는 화학식 1d의 화합물의 합성이 도시되어 있다. 상업적으로 입수가능한 아닐린을 디아조화 및 염화주석 매개 환원에 적용하여, 화합물 11을 수득한다. 에탄올성 염산 중에서 화합물 11을 3-아미노크로토니트릴과 축합시켜, 아미노-피라졸 화합물 12를 수득한다. PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 화합물 12를 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 커플링시켜, 화학식 1d의 화합물을 수득한다.
<반응식 4>
Figure pat00029
반응식 4에는 화학식 1e의 화합물의 합성이 도시되어 있다. 5-브로모-2-메틸피리딘을 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 화합물 13을 수득할 수 있다. 화합물 13을 니트로화시켜 화합물 14를 수득하고, 이어서 염화주석 환원에 의해 아미노-피리딘 15를 수득한다. 옥살릴 클로라이드를 사용하여 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후, 화합물 15 또는 다른 상업적으로 입수가능한 아미노 피리딘과 반응시켜 화합물 16을 수득할 수 있다. 이들 화합물을 아릴 보론산과 함께 스즈끼 교차-커플링 조건에 적용시켜, 화학식 1e의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pat00030
화학식 1의 화합물의 합성을 위한 대안적 방법이 반응식 5에 도시되어 있다. α-브로모케톤 7을 사용하여 칼륨 프탈이미드를 알킬화시켜 화합물 17을 수득한다. DMFDMA와 축합시켜, 화합물 18을 수득한다. N-메틸히드라진을 사용하여 화학식 18의 화합물을 고리화시켜, 위치이성질체 6a 및 6b의 분리가능한 혼합물을 수득할 수 있다. 각각의 위치이성질체를 개별적으로 헥사플루오로포스페이트 o-(7-아자벤조-트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (HATU)을 사용하는 아미드 형성 방법하에 상업적으로 입수가능한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 커플링시켜, 화학식 1a 및 1b의 화합물을 수득한다.
<반응식 6>
Figure pat00031
반응식 6에는 화학식 1g 및 1f의 화합물의 합성 방법이 도시되어 있다. 히드라진을 사용하여 화합물 18을 고리화시켜 화합물 10을 수득할 수 있고, 이어서 이를 HATU를 사용하는 아미드 형성 조건하에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 커플링시켜, 화학식 1c의 화합물을 수득할 수 있다. 탄산세슘의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 화합물 1c를 알킬화시켜 화학식 1f의 화합물을 수득한다. 탄산세슘의 존재 하에 화합물 1c를 2,2-디메틸옥시란과 반응시켜 화학식 1g의 화합물을 수득한다.
<반응식 7>
Figure pat00032
반응식 7에는 화학식 1h의 화합물의 합성이 도시되어 있다. 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 HATU를 사용하는 아미드 형성에 적용하여 화합물 19를 수득한다. 화합물 19와 다양한 보론산의 팔라듐 촉매화 스즈끼 커플링으로 화학식 1h의 화합물을 수득한다.
<반응식 8>
Figure pat00033
반응식 8에는 화학식 1i의 화합물의 합성이 도시되어 있다. 적절하게 치환된 페닐히드라진의 용액을 에탄올과 같은 용매 중에서 과량의 아크릴로니트릴과 함께 환류 하에 가열하여 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다. 히드라진 21을 묽은 황산 중에서 황화철(III)을 사용하여 산화시켜 화학식 22의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 22를 묽은 수산화나트륨 용액 중에서 고리화시켜 화학식 23의 화합물을 수득할 수 있다. 22를 앞서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드와 반응시켜, 화학식 1i의 최종 화합물을 수득한다.
<반응식 9>
Figure pat00034
화학식 1a 및 1b의 화합물의 합성을 위한 대안적 방법을 반응식 9에 나타내었다. 상업적으로 입수가능한 4-니트로-1H-피라졸을 수소화나트륨 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란으로 처리하여 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM) 기로 보호시킬 수 있다. 생성된 화합물 24를 팔라듐 촉매화 조건하에 아릴 브로마이드 또는 아이오다이드를 사용하여 아릴화시켜, 화학식 25의 4-니트로-5-아릴-피라졸을 수득할 수 있다. 화합물 25의 니트로 기를 철 및 염화암모늄의 존재 하에 환원시켜 아미노 피라졸 26을 수득할 수 있다. PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과의 아미드 결합 커플링으로 화합물 27을 수득한다. 에탄올 중 수성 HCl에 의한 SEM 보호기의 제거로 화합물 1c를 수득하고, 이를 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여, 또는 마이클 수용자를 사용하여 알킬화시켜, 화학식 1a 및 1b의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pat00035
반응식 10에는 화학식 1j 및 1k의 화합물의 합성이 도시되어 있다. 피라졸 화합물 1c (반응식 2 또는 반응식 9에 기재되어 있는 바와 같이 제조)를 탄산세슘의 존재 하에 치환된 에폭시드를 사용하여 알킬화시켜, 화학식 1j 및 1k의 위치이성질체 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 11>
Figure pat00036
화학식 1m의 화합물을 반응식 11에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 아세토페논을 칼륨 tert-부톡시드 및 에틸 아세테이트를 사용하여 아실화시켜, 화학식 28의 디-케톤 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 28을 아세트산 및 물의 존재 하에 아질산나트륨으로 처리하여 히드록시이미노 화합물 29를 수득할 수 있고, 후속으로 이를 히드라진을 사용하여 고리화시켜 아미노-피라졸 화합물 30을 수득할 수 있다. PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과의 아미드 결합 커플링으로 화학식 1m의 화합물을 수득한다.
<반응식 12>
Figure pat00037
화학식 1a 및 1b의 화합물의 합성을 위한 대안적 방법을 반응식 12에 나타내었다. 상업적으로 입수가능한 4-니트로-1H-피라졸을 탄산세슘의 존재 하에 55℃에서 12시간 동안 알킬 브로마이드와 반응시켜 화합물 31을 수득할 수 있다. 화합물 31을 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 아세트산팔라듐 (II), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, 탄산칼륨 및 트리메틸아세트산의 존재 하에 아릴 브로마이드와 반응시켜 화합물 32a 및 32b를 수득할 수 있다. 생성물 32a:32b의 비는 치환기 R1에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 생성물 32b의 형성에 유리하다. 화합물 32a 및 32b를 에탄올 및 물 중에서 철 및 염화암모늄의 존재 하에 화합물 33a 및 33b로 환원시킬 수 있다. PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 화합물 33a 및 33b를 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 커플링시켜 화학식 1a 및 1b의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 13>
Figure pat00038
화학식 1n의 화합물을 반응식 13에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 트리클로로아세토니트릴을 시아노아세트산 에틸 에스테르와 반응시켜 화합물 34를 수득할 수 있다. 화합물 34를 히드라진과 축합시켜 화합물 35를 수득하고, 이어서 이를 1,1,3,3-테트라메톡시프로판과 축합시켜 화합물 36을 수득할 수 있다. 아민 36을 2 중으로 Boc-보호하여 화합물 37을 수득하고, 이어서 이를 수산화리튬을 사용하여 가수분해함으로써 카르복실산 38을 수득할 수 있다. 이어서, 카르복실산 38을 PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 다양한 아민에 커플링시켜 화학식 1n의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 14>
Figure pat00039
화학식 1o의 화합물을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 피라졸 화합물 1c (반응식 2 또는 반응식 9에 기재되어 있는 바와 같이 제조)를 탄산세슘의 존재 하에 알릴 할라이드를 사용하여 알킬화시켜 화학식 39a 및 39b의 위치이성질체 화합물을 수득할 수 있다. 위치이성질체 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하고, 적절한 이성질체를 N-메틸모르폴린-N-옥시드의 존재 하에 사산화오스뮴과 반응시켜 화학식 1o의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 15>
Figure pat00040
화학식 1p 및 1q 의 화합물을 반응식 15에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 피라졸 화합물 1c (반응식 2 또는 반응식 9에 기재되어 있는 바와 같이 제조)를 탄산세슘의 존재 하에 2-(클로로메틸)옥시란을 사용하여 알킬화시키고, 이어서 아민으로 처리하여 화학식 1p 및 1q의 위치이성질체 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 16>
Figure pat00041
반응식 16에는 화학식 1R의 화합물의 합성이 도시되어 있다. 반응식 9에서와 같이 제조한 니트로-SEM 피라졸 화합물 24를 저온에서 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하여 위치선택적으로 탈양성자화시키고 헥사클로로에탄으로 켄칭하여 40을 수득할 수 있다. 아민 HNRR' [여기서, RR'는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 R3 (예를 들어, 3-10원 헤테로시클릴 기)를 형성함]와 함께 마이크로웨이브로 가열시, 상기 화합물은 41로 전환될 수 있다. 중간체 41의 니트로 기를 철 및 염화암모늄의 존재 하에 환원시켜 아미노 피라졸 42를 수득할 수 있다. PyAOP, DIEA 및 DMAP의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산과 아미드 결합 커플링시켜 1R을 수득한다. 반응식 9, 10, 14, 15, 18 또는 19에서와 같이 SEM 기의 제거 및 관능화에 의해 1R을 추가로 정교화시킬 수 있다.
<반응식 17>
Figure pat00042
반응식 17에는 화학식 10의 화합물을 위한 대안적 합성이 도시되어 있다. 반응식 9에서와 같이 제조된 니트로-SEM 피라졸 화합물 24를 저온에서 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하여 위치선택적으로 탈양성자화시키고 아이오딘으로 켄칭하여 43을 수득할 수 있다. 화합물 43의 니트로 기를 철 및 염화암모늄의 존재 하에 환원시킨 후, Boc 보호하여 화합물 44를 수득할 수 있다. 화합물 44를 스즈끼 조건 하에 아릴 보론산 또는 아릴 보로네이트와 커플링시켜 화합물 45를 수득할 수 있다. 주석 테트라클로라이드를 사용하여 Boc 기를 절단하여, 화학식 10의 화합물을 수득한다.
<반응식 18>
Figure pat00043
화학식 1s의 화합물을 반응식 18에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 피라졸 화합물 1c (반응식 2 또는 반응식 9에 기재되어 있는 바와 같이 제조)를 탄산세슘의 존재 하에 t-부틸-브로모아세테이트를 사용하여 알킬화시켜 중간체 46을 수득할 수 있다. 이어서, 46을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 산 47을 수득할 수 있고, 이어서 이를 커플링 시약, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 1s의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 19>
Figure pat00044
화학식 1t의 화합물을 반응식 19에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 피라졸 화합물 1c (반응식 2 또는 반응식 9에 기재되어 있는 바와 같이 제조)를 탄산세슘의 존재 하에 2-클로로에틸 파라-톨루엔술포네이트를 사용하여 알킬화시켜 알킬 클로라이드 48을 수득할 수 있다. 이어서, 48을 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 1t의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 20>
Figure pat00045
화학식 1u의 화합물을 반응식 20에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 치환된 벤즈알데히드를 염화암모늄 및 수산화암모늄의 존재 하에 시아나이드 공급원, 예컨대 시안화나트륨으로 처리하여 화합물 49로 전환시킬 수 있다. 화합물 49를 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용하여 카르복실산과 커플링시켜 화합물 50을 수득할 수 있다. 화합물 50을 과산화수소 및 탄산칼륨으로 처리하여 화합물 51을 수득할 수 있다. 라웨슨의 시약 및 피리딘을 사용하여 디아미도 화합물 51을 고리화시켜 아미노 티아졸로 화합물 52를 수득한다. 화합물 52를 피리딘 중에서 앞서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드로 처리하여 화학식 1u의 화합물을 제조할 수 있다.
<반응식 21>
Figure pat00046
대안적으로 화학식 1u의 화합물을 반응식 21에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 치환된 아세토페논을 디에틸 카르보네이트로 처리하고, 이어서 디옥산 중에서 예를 들어 브로민을 사용하여 브로민화시켜, 화합물 53을 제조할 수 있다. 화합물 53을 적합하게 치환된 티오아미드 또는 티오우레아로 처리하여 티아졸 화합물 54를 수득한다. 화합물 54를 상용성 용매, 예컨대 THF 중에서 수성 염기, 예컨대 수산화칼륨을 사용하여 가수분해함으로써 산 화합물 55를 수득할 수 있다. 화합물 55를 tert-부탄올 중에서 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)로 처리하여 화합물 56을 제조할 수 있다. 산성 조건 하에 화합물 56을 탈보호하여 아미노 화합물 52를 수득한다. 화합물 52를 피리딘 중에서 앞서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드로 처리하여 화학식 1u의 화합물을 제조할 수 있다.
다양한 화학식의 화합물 또는 그의 제조에 사용되는 임의의 중간체에 적절한 관능기가 존재하는 경우에는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용한 1종 이상의 표준 합성 방법에 의해 이것을 추가로 유도체화할 수 있음을 인지할 것이다. 특정의 치환 접근법은 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
추가의 예에서, 1급 아민기 또는 2급 아민기는 아실화를 통해 아미드기 (-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환시킬 수 있다. 아실화는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산 클로라이드와 반응시키거나, 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 카르복실산과 반응시켜서 달성될 수 있다. 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드기 (-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환될 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 이소시아네이트와의 반응을 통해 우레아기 (-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민 (-NH2)은 예를 들어 금속 촉매, 예컨대 탄소와 같은 지지체상의 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜, 예컨대 메탄올 중에서 예를 들어 수소를 사용한 촉매적 수소화를 통해 니트로 (-NO2)기를 환원시켜 수득될 수 있다. 대안적으로, 상기 변환은 산, 예컨대 염산의 존재하에 예를 들어 금속, 예컨대 주석 또는 철을 사용한 화학적 환원을 통해 수행될 수 있다.
추가의 예에서, 아민 (-CH2NH2)기는 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체상의 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적절한 온도, 예를 들어 약 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 예를 들어 수소를 사용한 촉매적 수소화를 통해 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득될 수 있다.
추가의 예에서, 아민 (-NH2)기는 카르복실산기 (-CO2H)로부터 상응하는 아실 아지드 (-CON3)로의 전환, 커르티우스(Curtius) 재배열 및 생성된 이소시아네이트 (-N=C=O)의 가수분해를 통해 수득될 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서 필요한 경우에는 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 대략 주위 온도에서 아민 및 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용한 환원적 아미노화를 통해 아민기 (-CH2NR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예에서, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용한 비티그(Wittig) 또는 바드스워쓰-엠몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기 (-CH=CHR')로 전환시킬 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 에스테르기 (예컨대 -CO2Et) 또는 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득될 수 있다. 대안적으로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하여 알콜기를 산화시켜서 수득될 수 있다.
에스테르기 (-CO2R')는 R의 성질에 따라 산- 또는 염기-촉매된 가수분해에 의해 상응하는 산 기 (-CO2H)로 전환시킬 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매된 가수분해는 예를 들어 수성 용매 중 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리, 또는 수성 용매 중 무기 산, 예컨대 염산으로의 처리를 통해 달성될 수 있다.
카르복실산기 (-CO2H)는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아민과의 반응을 통해 아미드 (CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예에서, 카르복실산은 상응하는 산 클로라이드 (-COCl)로 전환시킨 후에 아른트-아이스터트(Arndt-Eistert) 합성을 실시하여 1개 탄소만큼 동족체화 (즉, -CO2H → -CH2CO2H)할 수 있다.
추가의 예에서, -OH기는 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중의 복합 금속 수소화물, 예컨대 수소화알루미늄리튬, 또는 용매, 예컨대 메탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 상응하는 에스테르 (예컨대 -CO2R') 또는 알데히드 (-CHO)로부터 환원을 통해 생성될 수 있다. 대안적으로, 알콜은 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬을 사용하거나 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하여 상응하는 산 (-CO2H)을 환원시켜 제조될 수 있다.
알콜기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기, 예컨대 알킬술포닐옥시, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시 기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 알콜을 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 클로라이드를 수득할 수 있다. 염기 (예컨대 트리에틸아민)를 상기 반응에 사용할 수도 있다.
또 다른 예에서, 알콜, 페놀 또는 아미드 기는 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 및 활성화제, 예컨대 디에틸-, 디이소프로필 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재하에 페놀 또는 아미드를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 알콜과 커플링시켜 알킬화할 수 있다. 대안적으로, 알킬화는 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화한 후에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 첨가하여 달성할 수 있다.
화합물 중의 방향족 할로겐 치환기를 임의로 저온, 예를 들어 대략 -78℃에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 실시한 후에, 친전자체로 켄칭하여 원하는 치환기를 도입시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 포르밀기는 N,N-디메틸포름아미드를 친전자체로 사용하여 도입될 수 있다. 대안적으로, 방향족 할로겐 치환기로 금속 (예컨대 팔라듐 또는 구리) 촉매된 반응을 실시하여 예를 들어 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입할 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈끼(Suzuki), 스틸(Stille), 부흐발트(Buchwald) 또는 하르트빅(Hartwig)이 기재한 것들을 포함한다.
또한, 방향족 할로겐 치환기의 경우에는 적절한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알콜과의 반응 이후에 친핵성 치환이 일어날 수도 있다. 유리하게는, 이러한 반응이 마이크로웨이브 조사의 존재하에 승온에서 수행될 수 있다.
분리 방법
각각의 예시적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계 통상의 기술에 의해 원하는 정도의 균질성을 갖도록 분리 및/또는 정제 (이하, 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기기; 소규모 분석; 모사 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수많은 방법을 수반할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법은 혼합물을, 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들이 다른 방식으로 분리가능하도록 선택된 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예를 들어 활성탄, 분자 체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 대안적으로, 염기성 물질의 경우에 시약은 산일 수 있고, 산성 물질의 경우에는 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련 물질의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화의 경우에는 비점 및 분자량, 크로마토그래피의 경우에는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다단계 추출의 경우에는 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등이다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개개의 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이러한 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체이성질체를 분리하고 개개의 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)하여 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리될 수 있다.
다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 직접 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 [Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염을 유도하여 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염이 형성되도록 할 수 있다.
대안적으로, 분할될 물질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍이 형성되도록 한다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물을 형성한 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수하거나 풍부한 거울상이성질체를 수득할 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재 하에 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하고 (문헌 [Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)]), 2종의 회전장애이성질체형 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정적인 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법 (WO 96/15111)에 따른 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리되고 단리될 수 있다. 방법 (3)에 의해, 2종의 거울상이성질체들의 라세미 혼합물을 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다 (문헌 [Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; [Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)]). 풍부하거나 순수한 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예를 들어 광학 회전 및 원평광 이색성으로 구별할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 위치 이성질체, 예를 들어 E 및 Z 형태, 및 이들의 합성을 위한 중간체는 특징규명 방법, 예컨대 NMR 및 분석용 HPLC로 관찰될 수 있다. 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물의 경우에는, E 및 Z 이성질체를 예를 들어 정제용 HPLC로 분리할 수 있다.
생물학적 평가
이전의 연구는 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 단리된 키나제 도메인이 시험관내 키나제 검정에서 펩티드 기질을 인산화한다는 것을 보여주었다 (문헌 [Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)]). 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 촉매 활성 키나제 도메인을 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인을 코딩하는 재조합 바쿨로바이러스 발현 벡터로 감염시킨 SF9 곤충 세포의 추출물로부터 정제하였다 (JAK1 아미노산 잔기 N852-D1154 (진뱅크 서열 관리 번호 P23458의 번호매김에 따름), JAK2 아미노산 잔기 D812-G1132 (진뱅크 서열 관리 번호 NP_004963.1의 번호매김에 따름), JAK3 아미노산 잔기 S783-S1124 (진뱅크 서열 관리 번호 P52333의 번호매김에 따름) 및 TYK2 아미노산 잔기 N873-C1187 (진뱅크 서열 관리 번호 P29597의 번호매김에 따름)). JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성은, 인간 JAK3 단백질 유래의 펩티드 기질의 인산화를 정량하는 것을 비롯한 수많은 직접 및 간접적인 방법으로 측정할 수 있다 (문헌 [Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)]). JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 기술을 이용하여 JAK3 유래의 펩티드의 인산화를 모니터링함으로써 시험관내 측정하였다 (실시예 참조).
본원에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 야누스 키나제 활성 및 활성화를 억제하는 능력 (1차 검정) 및 성장하는 세포에 대한 생물학적 효과 (2차 검정)에 대해 시험하였다. 적절한 야누스 키나제 활성 및 활성화 검정에서 10 μM 미만 (바람직하게는 5 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.5 μM 미만)의 Ki (실시예 A 및 B 참조) 및 적절한 세포 검정에서 20 μM 미만 (바람직하게는 10 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 1 μM 미만)의 EC50 (실시예 C 참조)을 갖는 화합물이 야누스 키나제 억제제로서 유용하다.
야누스 키나제 억제제 화합물의 투여
또 다른 실시양태는 환자에서 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다.
또 다른 실시양태는 요법을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 질환의 중증도를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다.
또 다른 실시양태는 질환의 중증도를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 치료 유효량으로 환자에게 투여되고, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 야누스 키나제 활성을 억제하는 것보다 하나의 야누스 키나제 활성을 억제하는데 있어서 적어도 15배, 대안적으로는 10배, 대안적으로는 5배 또는 그 초과로 선택적이다.
한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 암, 졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 기관 이식과 연관된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병적 면역 상태, CNS 장애 또는 골수증식성 장애이다.
한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다.
한 실시양태에서, 상기 질환은 골수증식성 장애이다.
한 실시양태에서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
한 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 음경암, 비뇨생식관암, 정상피종, 식도암, 후두암, 위의 암 또는 위암, 위장암, 피부암, 각화극세포종, 여포성 암종, 흑색종, 폐암, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 폐 선암종, 폐의 편평세포암종, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유두암, 방광암, 간암, 담로암, 신장암(kidney cancer), 골암, 골수 장애, 림프 장애, 모발 세포암, 협강암 및 인두암 (경구), 구순암, 설암, 구강암, 침샘암, 인두암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 신장암(renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 대장암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 중추신경계암, 복막암, 간세포 암, 두부암, 경부암, 호지킨병 또는 백혈병이다.
한 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 재협착, 심장비대, 아테롬성동맥경화증, 심근경색 또는 울혈성 심부전이다.
한 실시양태에서, 상기 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 대뇌 허혈, 및 외상성 상해로 인한 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증이다.
한 실시양태에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연형 과민 반응이다.
한 실시양태에서, 상기 자가면역 질환은 루푸스 또는 다발성 경화증이다.
한 실시양태에서, 자가면역 질환은 크론병, 궤양성 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트 증후군, 감염성 결장염 및 불확정 결장염이다.
본 발명의 화합물에 의한 약물-유도된 면역억제의 평가는 생체내 기능적 시험, 예컨대 유도된 관절염 및 치유적 또는 예방적 치료의 설치류 모델을 이용하여 수행하여 질환 스코어, T 세포-의존적 항체 반응 (TDAR) 및 지연형 과민반응 (DTH)을 평가할 수 있다. 관찰된 면역억제의 성질 및 메카니즘을 설명하기 위해서 감염 또는 종양 내성에 대한 숙주 방어의 뮤린 모델 (문헌 [Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995])을 비롯한 다른 생체내 시스템이 고려될 수 있다. 생체내 시험 시스템은 면역 감응성의 평가를 위한 널리 확립된 시험관내 또는 생체외 기능적 검정으로 보완될 수 있다. 이러한 검정은 미토겐 또는 특정 항원에 대한 반응에서의 B 또는 T 세포 증식, B 또는 T 세포 또는 불멸화 B 또는 T 세포주에서 1종 이상의 야누스 키나제 경로를 통한 신호전달의 측정, B 또는 T 세포 신호전달에 대한 반응에서 세포 표면 마커의 측정, 천연 킬러 (NK) 세포 활성, 비만 세포 활성, 비만 세포 탈과립화, 대식세포 식세포작용 또는 사멸 활성, 및 호중구 산화적 파열(burst) 및/또는 주화성을 포함할 수 있다. 각각의 이러한 시험에서 특정 이펙터 세포 (예를 들어, 림프구, NK, 단핵구/대식세포, 호중구)에 의한 시토카인 생성의 결정이 포함될 수 있다. 시험관내 및 생체외 검정은 림프양 조직 및/또는 말초혈을 사용하여 전임상 및 임상 시험 둘 다에 적용될 수 있다 (문헌 [House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27]; [Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods;19:8-16]; [Lebrec H, et al. (2001) Toxicology 158:25-29]).
인간 관절염을 모방하기 위해 자가면역 메카니즘을 이용한, 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)에 관한 6주의 상세한 연구; 래트 및 마우스 모델 (실시예 68). 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)은 인간 류마티스 관절염 (RA)의 가장 흔히 이용되는 동물 모델 중 하나이다. CIA를 갖는 동물에서 발생되는 관절 염증은 RA를 갖는 환자에서 관찰되는 염증과 매우 유사하다. 종양 괴사 인자 (TNF)의 차단은 RA 환자의 치료에 효능이 높은 요법인 것처럼 CIA에 대해서도 효능이 있는 치료법이다. CIA는 T-세포 및 항체 (B-세포) 둘 다에 의해 매개된다. 대식세포는 질환 발병 중에 조직 손상을 매개하는데 중요한 역할을 수행하는 것으로 여겨진다. CIA는 완전 프로인트 보조제 (CFA) 중에 유화된 콜라겐으로 동물을 면역화하여 유도된다. 이는 DBA/1 마우스 계통에서 가장 흔히 유도되지만, 루이스(Lewis) 래트에서도 유도될 수 있다.
B-세포가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병기전에서 핵심 역할을 수행한다는 우수한 증거가 있다. B 세포를 결핍시키는 단백질-기재 치료제, 예컨대 리툭산은 자가항체-유도 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다 (문헌 [Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477]). CD69는 T 세포, 흉선세포, B 세포, NK 세포, 호중구 및 호산구를 비롯한 백혈구에서의 초기 활성화 마커이다. CD69 인간 전혈 검정 (실시예 69)은 표면 IgM을 염소 F(ab')2 항-인간 IgM으로 가교시켜 활성화한 인간 전혈 중의 B 림프구에 의한 CD69의 생성을 억제하는 화합물의 능력을 결정한다.
T-세포 의존적 항체 반응 (TDAR)은 화합물의 잠재적인 면역독성 효과가 연구될 필요가 있는 경우에 면역 기능 시험을 위한 예측 검정이다. 양 적혈구 (SRBC)를 항원으로 사용한 IgM-플라크 형성 세포 (PFC) 검정이 현재 널리 허용되고 검증된 표준 시험법이다. TDAR은 미국 국립 독성학 프로그램(US National Toxicology Program) (NTP) 데이터베이스를 기초로 하여 마우스에서 성체 노출 면역독성 검출을 위한 고도로 예측가능한 검정인 것으로 입증되었다 (문헌 [M.I. Luster et al. (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210]). 이 검정의 유용성은 이것이 면역 반응의 여러 중요 성분을 포함하는 전체적 측정이라는 사실에서 기인한다. TDAR은 (1) 항원-제시 세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포, (2) 반응의 생성 뿐만 아니라 이소형 스위칭(switching)에서의 중요한 역할자인 T-헬퍼 세포, 및 (3) 궁극적인 이펙터 세포이고 항체 생성을 담당하는 B-세포의 세포 구획의 기능에 의존적이다. 임의의 한 구획에서 화학적으로-유도된 변화는 전반적인 TDAR에서 유의한 변화를 야기할 수 있다 (문헌 [M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108]). 통상적으로, 이 검정은 가용성 항체의 측정을 위한 ELISA (문헌 [R.J. Smialowizc et al. (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175]) 또는 플라크 (또는 항체) 형성 세포 검정 (문헌 [L. Guo et al. (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227])으로 수행되어 항원 특이적 항체를 분비하는 형질 세포를 검출한다. 선택 항원은 전체 세포 (예를 들어, 양 적혈구) 또는 가용성 단백질 항원이다 (문헌 [T. Miller et al. (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135]).
화학식 I의 화합물을 치료할 질환 또는 상태에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 비측, 국소 (예를 들어, 협측 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내를 포함한다. 국부 면역억제 치료의 경우, 상기 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 바와 같은 단위 투여량의 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화학식 I의 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약력학 및 약동학 특성, 예를 들어 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출에 따라 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID) 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투약법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐 또는 정제를 명시된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 투약법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.
야누스 키나제 억제제 화합물의 제약 제제
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야누스 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 제약 제제 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클 중에 존재한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야누스 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 제약 제제 중에 존재하고, 하나 이상의 다른 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 Tyk-2 활성을 억제하는 것에 비해 하나의 야누스 키나제 활성을 억제하는데 있어서 적어도 15배, 대안적으로는 10배 또는 5배 또는 그 초과로 더 선택적이다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 이것은 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성이거나 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공하거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크(bulk) 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태, 예컨대 시클로덱스트린 유도체 또는 기타 공지의 복합체화제와의 복합체)을 상기한 1종 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형에 따라 제조될 수 있다. 원하는 정도의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합된다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중의 제제가 적합한 실시양태이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 실질적으로 멸균된다. 화합물은 통상적으로는 고체 조성물로서 저장될 것이지만, 동결건조된 제제 또는 수용액도 허용된다.
본 발명의 제약 조성물은 양호한 의료 관행과 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케줄, 기간, 비히클 및 투여 경로로 제제화되고 투약되며 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자에는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 전문인에게 공지된 다른 인자가 포함된다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려사항에 따라 달라질 것이고, 해당 장애를 예방하거나 호전시키거나 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 양이 숙주에 대해 독성인 양 미만인 것이 바람직하다.
일반적인 제안으로서, 비경구 투여되는 억제제의 1회 투여 당 초기 제약 유효량은 1일 약 0.01 내지 100 mg/kg(환자 체중), 즉 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 기타 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에, 또는 매크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
지속 방출 제제를 제조할 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형 용품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 하고, 이것은 멸균 여과 막을 통한 여과로 쉽게 수행된다.
제제는 본원에 상세하게 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제제는 독립된 단위, 예컨대 환제, 캡슐, 사쉐 또는 정제 (각각 소정량의 화학식 I의 화합물 함유)로서 제조될 수 있다.
압착 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 경구용으로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 우수한 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 메이즈 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 하는 미세캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 함께 사용할 수 있다.
안구 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부 감염의 경우, 제제는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우, 크림 기제의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 기타 환부를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예에는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로 공지)만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)를 함유하거나 함유하지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
본 발명의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬 옥시드 (예를 들어, 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드)와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 마찬가지로 주사제의 제조에 사용할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제제는, 전체 조성물의 약 5% 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있도록 용액 1 mL 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
안구에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20% w/w, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기제, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 사용한 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예를 들어, 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증가분의 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기)를 가지며, 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 하기하는 바와 같이 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해서 기존에 사용되던 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위한 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 것만이 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을 본원에 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 업계에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.
조합 요법
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 면역 장애 (예를 들어, 건선 또는 염증) 또는 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료를 위한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증성 또는 항과다증식성 특성을 갖거나 염증, 면역-반응 장애 또는 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 제2 치료 화합물과의 제약 조합 제제로 또는 조합 요법으로서의 투약 요법으로 조합된다. 제2 치료제는 NSAID 또는 기타 항염증제일 수 있다. 제2 치료제는 화학요법제일 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투약 요법의 제2 치료제는 바람직하게는 서로에게 불리한 영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 대한 보완 작용을 갖는다. 이러한 화합물은 적합하게는 조합물 중에 의도된 목적에 유효한 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 조합하여 포함한다.
따라서, 또 다른 실시양태는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 제2 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 상기 환자에서 야누스 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다.
조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 사용하는 공동 투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때, 바람직하게는 2종 모두의 (또는 모든) 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 일정 기간이 존재한다.
상기한 공동 투여되는 작용제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 작용제 및 기타 화학요법제 또는 치료제의 조합 작용 (상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
조합 요법은 "상승작용 효과"를 제공할 수 있고, "상승작용 효과를 갖는다"는 것이 입증될 수 있고, 즉 활성 성분들이 함께 사용되는 경우에 달성되는 효과가 이러한 화합물을 별개로 사용할 때 달성되는 효과의 합보다 더 우수하다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 (1) 공동-제제화되어 투여되거나 조합된 단위 투여 제제 중에서 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제제로서 교대로 전달되거나 동시에 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 투약법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우의 상승작용 효과는 화합물들이 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우, 예를 들어 별개의 주사기에서 상이한 주사로 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분들이 함께 투여된다.
요법의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 본원에 기재된 것들과 같은 화학요법제, 호르몬 또는 항체 제제와 조합될 수 있을 뿐만 아니라, 수술 요법 및 방사선 요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료법 또는 면역 장애 방법의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 제약 활성 면역 요법제(들) 또는 화학요법제(들)의 양, 및 상대적인 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
야누스 키나제 억제제 화합물의 대사물
또 다른 실시양태는 투여된 화학식 I의 화합물의 생체내 대사 산물을 포함한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 생성될 수 있다.
전형적으로, 대사물 생성물은 본 발명의 화합물의 방사선표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이것을 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간) 동안 대사가 일어나게 하며, 이것의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 단리하여 확인된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사물 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한은 화학식 I의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
제조품
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 방법은 하기 화학식 i의 화합물을 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 iia-c의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
Figure pat00047
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 정의되어 있고, X는 이탈기, 예를 들어 할로겐, -OH, -O(C1-C12 알킬)임)
Figure pat00048
(상기 식에서, R5는 화학식 I에 정의되어 있고, R10은 수소 또는 R4이고, R4는 화학식 I에 정의되어 있음)
한 실시양태에서, 상기 조건은 염기성 조건, 예를 들어 반응을 염기, 예컨대 아민 염기, 예를 들어 피리딘 또는 알킬화 아민, 예컨대 디알킬 또는 트리알킬 아민 (예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 디에틸아민)의 존재 하에 수행하는 것를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 조건은 커플링 조건, 예를 들어 반응을 PyAOP, DMAP 및 알킬화 아민, 예를 들어 디이소프로필아민의 존재 하에 수행하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태는 야누스 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트는
화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물; 및
사용 지침서
를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 키트는
화학요법제를 포함하는 제2 제약 조성물
을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 지침서는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여하기 위한 지시내용을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 별개의 용기 내에 함유된다.
한 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 동일 용기 내에 함유된다.
사용되는 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 용기가 형성될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제제를 포함하고, 멸균 입구를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 용기는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택된 상태, 예컨대 암의 치료에 사용된다는 것을 표시한다. 한 실시양태에서, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 표시한다. 또한, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 치료될 환자가 과다활성 또는 불규칙한 키나제 활성을 특징으로 하는 장애를 갖는 환자임을 표시할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다.
제조품은 (a) 화학식 I의 화합물이 함유된 제1 용기, 및 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있고, 여기서 제2 제약 제제는 화학요법제를 포함한다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 제조품은 상기 제1 및 제2 화합물이 졸중, 혈전 또는 혈전증 장애의 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있음을 표시하는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 제조품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 인산염 완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하는 것에 불과함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 변형될 수 있고, 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
생물학적 실시예
화학식 I의 화합물은 야누스 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 활성을 시험관내 및 생체내에서 조정하는 능력에 대해 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제를 결정하는 생화학적 및 세포-기반 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 화학식 I의 화합물이 키나제에 결합하는 능력을 정량하며, 결합 전에 화학식 I의 화합물을 방사성표지하고, 화학식 I의 화합물/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정하거나, 또는 화학식 I의 화합물을 공지의 방사성표지된 리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 이들 및 기타 유용한 시험관내 검정은 당업자에게 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 티로신 키나제 활성, 예를 들어 야누스 단백질 키나제 활성, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제를 제어, 조절 또는 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험법, 검정법을 개발하고 새로운 약리 작용제를 조사하는데 사용하기 위한 약리 표준물로서 유용하다.
실시예 A
JAK1, JAK2 및 TYK2 억제 검정 프로토콜
단리된 JAK1, JAK2 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성을, 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 기술 (캘리퍼 라이프 사이언시즈(Caliper Life Sciences), 매사추세츠주 홉킨톤)을 이용하여 5-카르복시플루오레세인으로 N-말단 상에 형광 표지한 JAK3 유래의 펩티드 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)의 인산화를 모니터링함으로써 측정하였다. 실시예 1 내지 508의 억제 상수 (Ki)를 결정하기 위해서, 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하고, 1.5 nM JAK1, 0.2 nM의 정제된 JAK2 또는 1 nM의 정제된 TYK2 효소, 100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 1.5 uM 펩티드 기질, 25 uM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT를 함유하는 키나제 반응물 50 uL에 2％의 최종 DMSO 농도로 첨가하였다. 상기 반응물을 384웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트에서 22℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 EDTA 함유 용액 (100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 150 mM EDTA) 25 uL를 첨가하여 정지시켜 최종 EDTA 농도가 50 mM이 되도록 하였다. 키나제 반응의 종결 후, 캘리퍼 랩칩 3000을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 인산화된 생성물의 비율을 전체 펩티드 기질에 대한 분수로서 결정하였다. 이어서, Ki 값을 모리슨(Morrison) 밀착 결합 모델을 이용하여 결정하였다. 문헌 [Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)]; [William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)].
실시예 B
JAK3 억제 검정 프로토콜
단리된 JAK3 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼 랩칩 기술 (캘리퍼 라이프 사이언시즈, 매사추세츠주 홉킨톤)을 이용하여 5-카르복시플루오레세인으로 N-말단 상에 형광 표지한 JAK3 유래의 펩티드 (Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg)의 인산화를 모니터링하여 측정하였다. 실시예 1 내지 508의 억제 상수 (Ki)를 결정하기 위해서, 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하고, 5 nM의 정제된 JAK3 효소, 100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 1.5 uM 펩티드 기질, 5 uM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT를 함유하는 키나제 반응물 50 uL에 2％의 최종 DMSO 농도로 첨가하였다. 상기 반응물을 384웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트에서 22℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 EDTA 함유 용액 (100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 150 mM EDTA) 25 uL를 첨가하여 정지시켜 최종 EDTA 농도가 50 mM이 되도록 하였다. 키나제 반응의 종결 후, 캘리퍼 랩칩 3000을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 인산화된 생성물의 비율을 전체 펩티드 기질에 대한 분수로서 결정하였다. 이어서, Ki 값을 모리슨 밀착 결합 모델을 이용하여 결정하였다. 문헌 [Morrison, J.F., Biochim . Biophys . Acta . 185:269-296 (1969)]; [William, J.W. and Morrison, J.F., Meth . Enzymol ., 63:437-467 (1979)].
검사
실시예 C
세포-기반 약리 검정
실시예 1 내지 508의 활성을 야누스 키나제 의존적 신호전달을 측정하도록 설계된 세포-기반 검정으로 측정하였다. 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하고, RPMI 배지 중에서 JAK2V617F 돌연변이체 단백질을 발현하는 Set-2 세포 (저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈 앤 셀 컬쳐스(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures) (DSMZ), 독일 브라운슈바이크)와 함께 96웰 마이크로타이터 플레이트에서 웰 당 최종 세포 밀도 105개 세포 및 최종 DMSO 농도 0.57％로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 기술 (메릴랜드주 가이터스부르크)을 제조업체의 프로토콜에 따라 이용하여 STAT5 인산화에 대한 화합물-매개 효과를 인큐베이션된 세포의 용해물에서 측정하고, EC50 값을 결정하였다. 대안적으로, 연속 희석된 화합물을 96웰 마이크로타이터 플레이트에서 RPMI 배지 중에서 웰 당 최종 세포 밀도 105개 세포 및 최종 DMSO 농도 0.57％로 NK92 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC), 버지니아주 마나사스)에 첨가하였다. 이어서, 인간 재조합 IL-2 또는 IL-12 (알앤디 시스템즈(R＆D systems), 미네소타주 미네아폴리스)를 각각 최종 농도 10 ng/mL 또는 30 ng/mL로 하여 NK92 세포 및 화합물을 함유하는 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 메조 스케일 디스커버리 (MSD) 기술 (메릴랜드주 가이터스부르크)을 제조업체의 프로토콜에 따라 이용하여 STAT5 (IL-2-매개) 또는 STAT4 (IL-12-매개) 인산화에 대한 화합물-매개 효과를 인큐베이션된 세포의 용해물에서 측정하고, EC50 값을 결정하였다.
제조 실시예
약어
CD3OD 중수소화 메탄올
CDCl3 중수소화 클로로포름
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 중수소화 DMSO
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HOAc 아세트산
g 그램
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HCl 염산
Hex 헥산
HM-N 이솔루트(Isolute)® HM-N은 규조토의 변형된 형태임
IMS 공업용 메틸화 스피릿
L 리터
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mL 밀리리터
POCl3 옥시염화인
NaH 수소화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PyAOP (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
라웨슨의 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드
NEt3 트리에틸아민
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Si-SPE 사전 패킹된 이솔루트® 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
Si-이스코(ISCO) 사전 패킹된 이스코® 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
THF 테트라히드로푸란
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
일반적 실험 조건
1H NMR 스펙트럼은 3중 공명 5mm 프로브가 장착된 배리안(Varian) 유니티 이노바(Unity Inova) (400MHz) 분광측정계, BBI 브로드 밴드 인버스(Broad Band Inverse) 5mm 프로브를 사용하는 브루커(Bruker) AVIII 분광측정계 (400 MHz), 3중 공명 5mm 프로브가 장착된 브루커 아반스(Avance) DRX400 (400MHz) 분광측정계, 또는 QNP (쿼드 뉴클레우스(Quad Nucleus) 검출) 5mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII 분광측정계 (500 MHz)를 이용하여 주위 온도에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 표시하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
고압 액체 크로마토그래피 - 체류 시간 (RT) 및 관련 질량 이온을 결정하기 위한 질량 분광측정법 (LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다.
방법 A: 다이오드 어레이 검출기가 장착된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ 사중극자 질량 분광측정계에서 실험을 수행하였다. 이 시스템은 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 마이크로미터 C18 100x3.0 mm 칼럼 및 1 mL/분 유량을 이용하였다. 초기 용매계는 처음 1분 동안은 0.1％ 포름산을 함유하는 물 (용매 A) 95％ 및 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 (용매 B) 5％였고, 이후에는 다음 14분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배를 이용하였다. 최종 용매계를 추가로 5분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 B: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30x4.6 mm 칼럼 및 2 mL/분 유량을 이용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Platform) LC 사중극자 질량 분광측정계에서 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 0.50분 동안은 0.1％ 포름산을 함유하는 물 (용매 A) 95％ 및 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 (용매 B) 5％였고, 이후에는 다음 4분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배를 이용하였다. 최종 용매계를 추가로 0.50분 동안 일정하게 유지하였다.
정제용 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 특정 화합물을 정제하였다. 이용된 시스템은 자동화 UV-촉발 분획 수집기 및 제미니(Gemini) NX 칼럼 (3 x 10 cm)이 장착된 배리안 LC였다. 이동상은 10분에 걸쳐 0.1% 포름산 또는 수산화암모늄을 함유하는 물 중 5→85% 아세토니트릴의 구배였다.
키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 몇몇 라세미 화합물을 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 이용된 시스템은 자동화 UV-촉발 분획 수집기가 장착된 베르게르 프론토(Berger Pronto) SFC였다. 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) AD, OD, OJ 또는 AS (21.2 x 250 mm)가 사용된 칼럼의 예이다. 구동 기간은 5 내지 10분으로 다양했고, 5-50% MeOH : 이산화탄소로 구성되는 등용매 이동상을 사용하였다.
마이크로웨이브 실험은, 단일-모드 공명기 및 동적 장 튜닝을 이용하는 바이오타지 이니시에이터 60(Biotage Initiator 60)™을 이용하여 수행하였다. 40 내지 250℃의 온도를 달성할 수 있고, 30 bar까지의 압력에 도달할 수 있다.
실시예 1
Figure pat00049
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00050
에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트
트라히드로푸란 20 mL 중 5-클로로-2-메톡시벤조산 (1.87 g, 10.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (1.64 g, 10.1 mmol, 1.01 당량)을 첨가하고, 교반을 20 분 동안 계속하여 아실-이미다졸을 수득하였다. 개별적으로, 칼륨 에틸 말로네이트 (4.08 g, 24.0 mmol, 2.39 당량) 및 염화마그네슘 (1.15 g, 12.1 mmol, 1.20 당량)을 테트라히드로푸란 20 mL 중에 현탁시켰다. 염화마그네슘 혼합물에 아실-이미다졸 용액을 첨가하였다. 교반을 50℃에서 1.5 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00051
Figure pat00052
에틸 2-(5-클로로-2-메톡시벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트
에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (10.02 mmol, 1 당량) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (3.0 mL, 22 mmol, 2.2 당량)의 교반 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 잉여 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민을 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 80%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 2.493 g (80%)을 수득하였다.
Figure pat00053
Figure pat00054
에틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에탄올 20 mL 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (2.49 g, 8.00 mmol, 1 당량) 및 히드라진 (0.40 mL, 13 mmol, 1.6 당량)의 용액을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매 및 잉여 히드라진을 증발시켜 에틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00055
Figure pat00056
에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 20 mL 중 에틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.24 g, 8.00 mmol, 1 당량)의 용액에 탄산세슘 (3.417 g, 10.49 mmol, 1.3 당량) 및 아이오도메탄 (0.60 mL, 9.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 추가의 아이오도메탄 (0.20 mL, 3.2 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 추가로 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 35%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 위치이성질체 생성물, 에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 1:1 혼합물 2.18 g (92%)을 수득하였다.
Figure pat00057
Figure pat00058
tert-부틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트
에탄올 15 mL 중 에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (위치이성질체의 1:1 혼합물, 2.18 g, 7.40 mmol, 1 당량)의 용액을 1.0 M 수성 수산화나트륨 (12 mL, 0.020 mmol, 4.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, 1.0 M 수성 인산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 상응하는 카르복실산 1.79 g (91%)을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 사용하였다.
Figure pat00059
디옥산 15 mL 중 상기 물질의 용액에 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol, 4.3 당량) 및 디페닐포스포닉 아지드 (1.6 mL, 7.4 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 시점에 반응물을 90℃로 가열하고, t-부틸 알콜 15 mL를 첨가하였다. 90℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 50%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하고 두 위치이성질체를 분리하여, tert-부틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 543.2 mg (48%):
Figure pat00060
및 tert-부틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 773.7 mg (68%):
Figure pat00061
을 수득하였다.
Figure pat00062
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
tert-부틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (543.2 mg, 1.608 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 M 용액 5.0 mL, 0.020 mol, 12 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 수성물을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00063
Figure pat00064
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 8.0 mL 중 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (258 mg, 0.869 mmol, 1.00 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (157 mg, 0.961 mmol, 1.11 당량), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (541 mg, 1.04 mmol, 1.20 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.3 mmol, 2.6 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘 (30.7 mg, 0.251 mmol, 0.29 당량)의 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 232.3 mg (70%)을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pat00065
실시예 2
Figure pat00066
N-(3-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 3.0 mL 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (145 mg, 0.379 mmol, 1 당량)의 용액에 삼브로민화붕소 (디클로로메탄 중 1.0 M 용액 1.1 mL, 1.1 mmol, 2.9 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체 물질을 DMSO 2 mL로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 47.8 mg (34%)을 수득하였다.
Figure pat00067
실시예 3
Figure pat00068
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00069
5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
tert-부틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (774 mg, 2.29 mmol, 1 당량)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0M 용액 6.0 mL, 24 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 수성물을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00070
Figure pat00071
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 5.0 mL 중 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.100 g, 0.421 mmol, 1 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (77.2 mg, 0.473 mmol, 1.12 당량), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (269 mg, 0.519 mmol, 1.23 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.86 mmol, 2.0 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘 (20.1 mg, 0.164 mmol, 0.39 당량)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 82.2 mg (51%)을 수득하였다.
Figure pat00072
실시예 4 및 실시예 5
Figure pat00073
Figure pat00074
디-tert-부틸 2-(2,5-디메틸페닐)-2-옥소에틸이미노디카르보네이트
오븐-건조 플라스크에서, 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (2.566 g, 11.81 mmol, 1.10 당량)를 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.586 g, 14.6 mmol, 1.37 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 30 mL와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 2-브로모-1-(2,5-디메틸페닐)에타논 (2.432 g, 10.71 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가의 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 40%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 디-tert-부틸 2-(2,5-디메틸페닐)-2-옥소에틸-이미노디카르보네이트 3.008 g (77%)을 수득하였다.
Figure pat00075
Figure pat00076
디-tert-부틸 1-(디메틸아미노)-3-(2,5-디메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일이미노디카르보네이트
디-tert-부틸 2-(2,5-디메틸페닐)-2-옥소에틸이미노디카르보네이트 (3.008 g, 8.275 mmol, 1 당량) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (6.0 mL, 45 mmol, 5.4 당량)의 교반 혼합물을 70℃에서 17 시간 동안 가열한 다음, 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 잉여 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민을 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 50%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 디-tert-부틸 1-(디메틸아미노)-3-(2,5-디메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일이미노디카르보네이트 1.305 g (38%)을 수득하였다.
Figure pat00077
Figure pat00078
3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-아민
디-tert-부틸 1-(디메틸아미노)-3-(2,5-디메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일이미노디카르보네이트 (1.305 g, 3.118 mmol, 1 당량) 및 히드라진 (0.20 mL, 6.4 mmol, 2.0 당량)을 에탄올 15 mL 중에 함께 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 8 mL 및 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 M 용액 8.0 mL, 0.10 mol, 40 당량) 중에 용해시키고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 잉여 염화수소를 증발시키고, 조 생성물을 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-아민을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00079
Figure pat00080
N-(3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 8.0 mL 중 3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-아민 (0.300 g, 1.60 mmol, 1 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (289.2 mg, 1.773 mmol, 1.11 당량), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.087 g, 2.096 mmol, 1.31 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.7 mmol, 3.6 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘 (42.3 mg, 0.346 mmol, 0.22 당량)의 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 40에서 100%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 299.8 mg (56%)을 수득하였다.
Figure pat00081
Figure pat00082
N-(3-(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00083
N-(5-(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 N-(3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.255 g, 0.767 mmol, 1 당량)의 용액에 아이오도메탄 (60.0 μL, 0.964 mmol, 1.26 당량) 및 탄산세슘 (0.562 g, 1.72 mmol, 2.25 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 위치이성질체 생성물의 혼합물을 분리하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20에서 90%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(3-(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 84.3 mg (32%):
Figure pat00084
및 N-(5-(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 81.8 mg (31%):
Figure pat00085
을 수득하였다.
실시예 6
Figure pat00086
N-(1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00087
(5-클로로-2-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드
0℃에서 물 10 mL 중 5-클로로-2-메틸아닐린 (1.436 g, 10.14 mmol, 1. 당량)의 교반 현탁액에 진한 염산 10 mL를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 물 5 mL 중 아질산나트륨 (0.791 g, 11.5 mmol, 1.13 당량)의 용액을 적가하였다. 진한 염산 8 mL 중에 용해된 염화주석 이수화물 (5.8826 g, 25.839 mmol, 2.55 당량)을 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체가 형성되는 동안 교반을 유지하는데 필요한 정도로 물을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45 분 동안 유지하였다. 백색 고체를 여과하고, 2개의 50 mL 분량의 디에틸 에테르로 헹구고, 이어서 진공하에 건조시켜, (5-클로로-2-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 1.49g (76%)을 수득하였다.
Figure pat00088
Figure pat00089
1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민
에탄올 8 mL 중 (5-클로로-2-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.49 g, 7.72 mmol, 1 당량)의 용액에 염화수소 (5M 수용액 4.0 mL, 20 mmol, 2 당량) 및 3-아미노크로토니트릴 (0.664 g, 8.09 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 중성 pH로 만들었다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00090
Figure pat00091
N-(1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 4.0 mL 중 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (95.3 mg, 0.430 mmol, 1 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (79.5 mg, 0.487 mmol, 1.13 당량), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.290 g, 0.558 mmol, 1.30 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.1 mmol, 2.7 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (11.0 mg, 0.09 mmol, 0.21 당량)의 혼합물을 75℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 50.0 mg (30%)을 수득하였다.
Figure pat00092
실시예 7
Figure pat00093
N-(5-(2,5-디클로로페닐)-2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00094
5-브로모-2-메틸피리딘 1-옥시드
클로로포름 30 mL 중 5-브로모-2-메틸피리딘 (2.0 g, 12 mmol, 1.0 당량) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 2.89 g, 12.9 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 2M 수성 탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고, 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2-메틸피리딘 1-옥시드를 수득하였다.
Figure pat00095
Figure pat00096
5-브로모-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드
5-브로모-2-메틸피리딘 1-옥시드 (2.269 g, 12.07 mmol, 1 당량)를 황산 (4 mL, 80 mmol, 6 당량) 중에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 발연 질산 (3 mL, 60 mmol, 5 당량)을 적가하였다. 질산의 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 먼저 실온으로 가온하고, 이어서 90℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 2M 수성 탄산나트륨을 사용하여 pH 10으로 천천히 조정하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 2.54 g (90%)을 수득하였다.
Figure pat00097
Figure pat00098
5-브로모-2-메틸피리딘-4-아민
진한 염산 10 mL 중 5-브로모-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (2.54 g, 10.9 mmol, 1 당량)의 용액에 염화주석 이수화물 (9.96 g, 43.8 mmol, 4.01 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 추가의 염화주석 이수화물 (3.15 g, 13.8 mmol, 1.27 당량) 및 진한 염산 5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 24 시간 동안 유지하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 2M 수성 탄산나트륨을 사용하여 중성 pH로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2-메틸피리딘-4-아민을 수득하였다.
Figure pat00099
Figure pat00100
N-(5-브로모-2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 6 mL 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (165.0 mg, 1.011 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2.0 M 용액 0.90 mL, 1.8 mmol, 2.1 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 3 방울을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 6 mL 중에 재용해시키고, 이 용액에 5-브로모-2-메틸피리딘-4-아민 (157.6 mg, 0.8426 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.6 mmol, 4.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실리카로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 100%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(5-브로모-2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 197.5 mg (71%)을 수득하였다.
Figure pat00101
Figure pat00102
N-(5-(2,5-디클로로페닐)-2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(5-브로모-2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (82.2 mg, 0.247 mmol, 1 당량), 2,5-디클로로페닐보론산 (122.1 mg, 0.6399 mmol, 2.59 당량), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (15.4 mg, 0.0219 mmol, 0.09 당량)를 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하였다. 이들 고체에 탄산나트륨 (1.0 M 수용액 1.0 mL, 1.0 mmol, 4.0 당량) 및 아세토니트릴 3.0 mL를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 30분 동안 마이크로웨이브 조사 (120℃, 30 W) 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(5-(2,5-디클로로페닐)-2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 45.3 mg (46%)을 수득하였다.
Figure pat00103
실시예 8
Figure pat00104
N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00105
2-(2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸)이소인돌린-1,3-디온
N,N-디메틸포름아미드 15 mL 중 2-브로모-3'-클로로아세토페논 (0.927 g, 3.97 mmol, 1 당량) 및 칼륨 프탈이미드 (0.813 g, 4.39 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하였다. 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 2-(2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00106
Figure pat00107
2-(3-(3-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸)이소인돌린-1,3-디온 (782.2 mg, 2.610 mmol, 1 당량) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.5 mL, 11 mmol, 4.3 당량)의 교반 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 잉여 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민을 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 50에서 100%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3-(3-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온 740 mg (80%)을 수득하였다.
Figure pat00108
Figure pat00109
3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
에탄올 50 mL 중 2-(3-(3-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (2.30 g, 6.48 mmol, 1 당량)의 용액에 N-메틸히드라진 (1.4 mL, 26 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔로 농축시켰다. 위치이성질체의 조 혼합물을 분리하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 80%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 715 mg (53%):
Figure pat00110
및 5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 274.6 mg (20%):
Figure pat00111
을 수득하였다.
Figure pat00112
N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 15.0 mL 중 3-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-아민 (400.0 mg, 1.926 mmol, 1 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (342.9 mg, 2.102 mmol, 1.09 당량), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.205 g, 2.324 mmol, 1.21 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 mL, 4.6 mmol, 2.4 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (43.4 mg, 0.355 mmol, 0.18 당량)의 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 70%까지의 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유))로 분리하였다. 생성된 고체 물질을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 초음파처리 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 0.502 g (74%)을 수득하였다.
Figure pat00113
실시예 9
Figure pat00114
N-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00115
3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-아민
에탄올 10 mL 중 2-(3-(3-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (255 mg, 0.719 mmol, 1 당량) 및 히드라진 (0.15 mL, 4.8 mmol, 6.6 당량)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올 및 잉여 히드라진을 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 50에서 100%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-아민 111.4 mg (80%)을 수득하였다.
Figure pat00116
Figure pat00117
N-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 5.0 mL 중 3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-아민 (95.3 mg, 0.492 mmol, 1 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (90.6 mg, 0.555 mmol, 1.13 당량), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (247.3 mg, 0.6504 mmol, 1.32 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.1 mmol, 2.3 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘 (24.1 mg, 0.197 mmol, 0.40 당량)의 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 33.8 mg (20%)을 수득하였다.
Figure pat00118
실시예 10
Figure pat00119
N-(3-(3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (68.9 mg, 0.203 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 4 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산세슘 (148 mg, 0.454 mmol, 2.23 당량) 및 이소프로필 아이오다이드 (23.0 μL, 0.230 mmol, 1.13 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 47.2 mg (61%)을 수득하였다.
Figure pat00120
실시예 11
Figure pat00121
N-(3-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (58.9 mg, 0.174 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 이소부틸엔 옥시드 (0.5 mL, 6 mmol, 30 당량) 및 탄산세슘 (56.4 mg, 0.173 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 33.1 mg (46%)을 수득하였다.
Figure pat00122
실시예 12
Figure pat00123
N-(1-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00124
N-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (165.5 mg, 1.014 mmol, 1.01 당량), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (177.4 mg, 1.008 mmol, 1.0 당량), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (497 mg, 1.31 mmol, 1.30 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol, 1.4 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘 (33.8 mg, 0.277 mmol, 0.27 당량)의 용액을 50℃에서 4 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20에서 80%까지의 에틸 아세테이트 (5% 메탄올 함유))로 정제하여 N-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 203.6 mg (63%)을 수득하였다.
Figure pat00125
Figure pat00126
N-(1-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
교반용 막대를 갖춘 마이크로웨이브 바이알에 N-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (101 mg, 0.313 mmol, 1 당량), 2-트리플루오로메틸페닐 보론산 (126.6 mg, 0.6666 mmol, 2.13 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (26.8 mg, 0.0382 mmol, 0.12 당량), 탄산나트륨 (2.0 M 수용액 1.0 mL, 2 mmol, 6 당량) 및 아세토니트릴 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(1-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 4.7 mg (4%)을 수득하였다.
Figure pat00127
실시예 13
Figure pat00128
N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00129
3-(2-(2,5-디플루오로페닐)히드라지닐)프로판니트릴
아크릴로니트릴 (10 mL), 에탄올 (20 mL) 및 2,5-디플루오로페닐히드라진 (790 mg)의 용액을 환류 하에 2 일 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성물을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(2,5-디플루오로페닐)히드라지닐)프로판니트릴 790 mg (73%)을 수득하였다.
Figure pat00130
Figure pat00131
(E)-3-((2,5-디플루오로페닐)디아제닐)프로판니트릴
2N 황산 15 mL 중 3-(2-(2,5-디플루오로페닐)히드라지닐)프로판니트릴 (790 mg)의 용액에 황산철(III) 수화물 2.0 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 황산철이 천천히 용해될 정도로 주위 온도에서 30 분동안 교반하였고, 황색 오일이 침전되었다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 (E)-3-((2,5-디플루오로페닐)디아제닐)프로판니트릴 710 mg (91%)을 수득하였다.
Figure pat00132
Figure pat00133
1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민
(E)-3-((2,5-디플루오로페닐)디아제닐)프로판니트릴 (710 mg) 및 1N NaOH 20 mL의 혼합물을 교반하면서 환류 하에 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 진공 하에 농축시켜 1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민 630 mg (88%)을 수득하였다.
Figure pat00134
Figure pat00135
N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), 포스포릴 클로라이드 3 mL 및 N,N-디이소프로필에틸아민 32 μL를 120℃로 2 시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민 (18 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (32 μL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (95/5 디클로로메탄 / MeOH 중 7M NH3)로 정제하여 N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 8.0 mg (20%)을 수득하였다.
Figure pat00136
실시예 14 및 실시예 15
Figure pat00137
Figure pat00138
4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
교반용 막대를 갖춘 오븐-건조 플라스크에서, 4-니트로-1H-피라졸 (6.598 g, 58.35 mmol)을 THF 50 mL 중에 용해시켰다. 빙조 중에서 냉각시키면서 수소화나트륨 (광유를 포함하는 60% 분산액 4.83 g, 121 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (12.0 mL, 67.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 50 mL 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 30%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 14.1 g (99%)을 수득하였다.
Figure pat00139
Figure pat00140
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
N,N-디메틸아세트아미드 40 mL 중 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (4.26 g, 17.5 mmol)의 용액에 2-브로모-4-클로로아니솔 (3.35 mL, 24.6 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (197.2 mg, 0.878 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (469.5 mg, 1.309 mmol), 탄산칼륨 (7.27 g, 52.6 mmol) 및 트리메틸아세트산 (0.452 g, 4.43 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 120℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 25%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 6.719 g (89%)을 수득하였다.
Figure pat00141
Figure pat00142
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민
에탄올 25 mL 중 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (5.97 g, 15.6 mmol)의 용액에 물 50 mL, 염화암모늄 (3.37 g, 62.9 mmol), 및 철 분말 (4.367 g, 78.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 추가량의 디클로로메탄으로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 150 mL에 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민 5.50 g (100%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00143
Figure pat00144
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 5.0 mL 중 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민 (179.6 mg, 0.5075 mmol), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (91 mg, 0.560 mmol), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (326 mg, 0.630 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (11.5 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 0.212 g (84%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00145
Figure pat00146
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에탄올 105 mL 중 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (2.75 g, 5.51 mmol)의 용액에 HCl (물 중 5M 용액 8.0 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구면서 담황색 고체로서 여과하였다. 여과물의 부피를 감소시키고, 추가량의 고체 생성물을 여과하였다. 합한 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 1.81 g (89%)을 수득하였다.
Figure pat00147
Figure pat00148
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00149
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 3 mL 중 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (39.1 mg, 0.106 mmol)의 용액에 탄산세슘 (109.7 mg, 0.3367 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 위치이성질체 생성물의 혼합물을 분리하고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 19.4 mg (38%):
Figure pat00150
및 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 9.3 mg (18%):
Figure pat00151
을 수득하였다.
실시예 16
Figure pat00152
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 3 mL 중 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (102.7 mg, 0.279 mmol)의 용액에 이소부틸엔 옥시드 (0.20 mL, 2.2 mmol) 및 탄산세슘 (180.0 mg, 0.5524 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 49.3 mg (40%)을 수득하였다.
Figure pat00153
실시예 17
Figure pat00154
N-(3-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00155
N-(3-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 8.0 mL 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 14에 대해 기재한 절차에 따라 합성됨) (193.9 mg, 0.5065 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (디클로로메탄 중 1.0M 용액 1.50 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 1 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, N-(3-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 191.5 mg (100%)를 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00156
Figure pat00157
N-(3-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
아세톤 3.0 mL 중 N-(3-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (61.1 mg, 0.166 mmol)의 용액에 아이오도에탄 (26.0 μL, 0.325 mmol) 및 탄산칼륨 (70.6 mg, 0.511 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 34.8 mg (54%)를 수득하였다.
Figure pat00158
실시예 18
Figure pat00159
N-(3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00160
2-브로모-4-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠
DMF 25 mL 중 2-브로모-4-클로로페놀 (4.98 g, 24.0 mmol)의 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (8.42 g, 55.2 mmol), 탄산세슘 (10.97 g, 33.67 mmol) 및 물 2.5 mL를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 20%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-4-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠 2.98 g (48%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00161
Figure pat00162
N-(3-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
2-브로모-4-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 14에 대해 기재된 합성 절차에 따라 합성하였다.
Figure pat00163
실시예 19
Figure pat00164
N-(3-(5-클로로-2-(메틸티오)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00165
(4-클로로-2-아이오도페닐)(메틸)술판
물 5.0 mL 및 아세토니트릴 5.0 mL 중 진한 황산 (0.3 mL, 5.0 mmol)의 0℃ 용액에 5-클로로-2-(메틸티오)아닐린 (472 mg, 2.72 mmol)을 첨가하고, 이어서 물 1 mL 중 용액으로서의 아질산나트륨 (210 mg, 3.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물 5 mL 중 아이오딘화칼륨 (691.7 mg, 4.167 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 빙조가 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 및 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 30%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 (4-클로로-2-아이오도페닐)(메틸)술판 598.4 mg (77%)을 수득하였다.
Figure pat00166
Figure pat00167
N-(3-(5-클로로-2-(메틸티오)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
(4-클로로-2-아이오도페닐)(메틸)술판을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 14에 대해 기재한 합성 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00168
실시예 20
Figure pat00169
N-(3-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00170
2-브로모-4-클로로-1-에톡시벤젠
25 mL 아세톤 중 2-브로모-4-클로로페놀 (2.12 g, 10.2 mmol)의 용액에 아이오도에탄 (0.850 mL, 10.6 mmol) 및 탄산세슘 (4.08 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-브로모-4-클로로-1-에톡시벤젠 2.37 g (98%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00171
Figure pat00172
N-(3-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
2-브로모-4-클로로-1-에톡시벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 14 및 16에 대해 기재한 합성 절차을 이용하여 제조하였다.
Figure pat00173
실시예 21
Figure pat00174
N-(1-(2-아미노에틸)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에탄올 8 mL 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 14에 대해 기재한 합성 절차에 따라 제조됨) (104.1 mg, 0.192 mmol)의 용액에 히드라진 (78μL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(1-(2-아미노에틸)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 17.7 mg (15.4%)을 수득하였다.
Figure pat00175
실시예 22 및 실시예 23
Figure pat00176
라세미 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 16에 대해 기재된 바와 같이 제조)를 키랄 SFC 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00177
실시예 24
Figure pat00178
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00179
1-(아이오도메틸)시클로펜탄올
100 mL 플라스크에 사마륨 분말 (40 메쉬, 3.07 g, 2.02 mmol)을 넣고, 이 플라스크를 빙조 중에서 질소 하에 냉각시켰다. 첨가 깔때기에 테트라히드로푸란 50 mL 중 시클로펜타논 (0.90 mL, 10.1 mmol) 및 디아이오도메탄 (2.40 mL, 29.8 mmol)의 용액을 채우고, 이 용액을 교반 사마륨 분말에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 0℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl 40 mL로 처리하고, 디에틸 에테르 100 mL 로 추출하였다. 에테르 층을 4% 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 30%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(아이오도메틸)시클로펜탄올 1.17g (51%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00180
Figure pat00181
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 3 mL 중 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 14에 대해 기재한 바와 같이 제조됨, 115.4 mg, 0.313 mmol)의 용액에 1-(아이오도메틸)시클로펜탄올 (195.4 mg, 2.762 mmol) 및 탄산세슘 (339.2 mg, 3.327 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 용기 중에서 140℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 다른 위치이성질체 생성물로부터 분리하고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 32.1 mg (22%)을 수득하였다.
Figure pat00182
실시예 25
Figure pat00183
N-(3-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00184
1-(3-클로로페닐)부탄-1,3-디온
THF 20 mL 중 3-클로로아세토페논 (1.30 mL, 10.0 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0 M 용액 11.0 mL, 11.0 mmol)에 이어서 무수 에틸 아세테이트 (1.05 mL, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 50%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3-클로로페닐)부탄-1,3-디온 0.75 g (38%)을 수득하였다.
Figure pat00185
Figure pat00186
1-(3-클로로페닐)-2-(히드록시이미노)부탄-1,3-디온
아세트산 15 mL 중 1-(3-클로로페닐)부탄-1,3-디온 (0.75 g, 3.8 mmol)의 0℃ 용액에 아질산나트륨 (0.560 g, 8.11 mmol)을 물 1.5 mL 중의 용액으로서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 추가로 4 시간 후, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-클로로페닐)-2-(히드록시이미노)부탄-1,3-디온 765.7 mg (89%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00187
Figure pat00188
5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민
에탄올 5 mL 중 1-(3-클로로페닐)-2-(히드록시이미노)부탄-1,3-디온 (224.8 mg, 0.996 mmol)의 0℃ 용액에 히드라진 (0.30 mL, 9.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20에서 100%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 113.3 mg (55%)을 수득하였다.
Figure pat00189
Figure pat00190
N-(3-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 8.0 mL 중 5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 (113.3 mg, 0.546 mmol), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (109.5 mg, 0.6712 mmol), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (338.2 mg, 0.652 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.7 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (19.1 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 86.9 mg (45%)을 수득하였다.
Figure pat00191
실시예 26
Figure pat00192
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00193
1-이소펜틸-4-니트로-1H-피라졸
1,2-디메톡시에탄 5.0 mL 중 4-니트로-1H-피라졸 (234 mg, 2.06 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-3-메틸부탄 (0.30 ml, 2.48 mmol, 1.2 당량), 및 탄산세슘 (1.01 g, 3.10 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 55℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 25 mL로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 5 mL 중에 용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 30 분 내에 헵탄 중 0→80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 이소펜틸-4-니트로-1H-피라졸 357.6 mg (94.32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00194
Figure pat00195
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-4-니트로-1H-피라졸
N,N-디메틸아세트아미드 5.0 mL 중 1-이소펜틸-4-니트로-1H-피라졸 (356.9 mg, 1.95 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-4-클로로아니솔 (0.37 ml, 2.72 mmol, 1.40 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트 (88 mg, 0.39 mmol, 0.20 당량), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (209 mg, 0.58 mmol, 0.30 당량), 탄산칼륨 (807 mg, 5.84 mmol, 3.00 당량) 및 트리메틸아세트산 (52 mg, 0.50 mmol, 0.26 당량)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pat00196
Figure pat00197
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-아민
에탄올 5.0 mL 및 물 10 mL 중 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소페닐-4-니트로-1H-피라졸 (632 mg, 1.95 mmol, 1.00 당량), 철 (642.5 mg, 11.50 mmol, 5.90 당량), 및 염화암모늄 (500.7 mg, 9.36 mmol, 4.80 당량)의 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 비카르보네이트 용액 10 mL를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 적색빛 황색 오일을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pat00198
Figure pat00199
N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 5.0 mL 중 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-아민 (573.0 mg, 1.95 mmol, 1.00 당량), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (349.9 mg, 2.145 mmol, 1.10 당량), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.25 g, 2.42 mmol, 1.24 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.95 mL, 5.5 mmol, 2.8 당량)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 105.2 mg (12.3%)을 수득하였다.
Figure pat00200
실시예 27
Figure pat00201
2-아미노-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00202
(Z)-에틸 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트
에탄올 (63 mL) 중 트리클로로아세토니트릴 (38 mL, 0.38 mol) 및 시아노아세트산 에틸 에스테르 (20 mL, 0.2 mol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1 mL, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 적색으로 변하기 시작하였고, 약 1 분 후 발열이 일어났다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 천천히 실온으로 가온하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 적색 오일로 농축시키고, 이를 DCM에 녹이고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (Z)-에틸 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트 44.95 g (90%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 천천히 백색 고체로 고형화되었다.
Figure pat00203
Figure pat00204
에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트
히드라진 (2.19 mL, 70 mmol)을 DMF (50 mL) 중 (Z)-에틸 3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노부트-2-에노에이트 (15.0 g, 58 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. DMF를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 DCM:2M 메탄올성 암모니아 용액의 95:5 혼합물로 슬러리로 만들었다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM:MeOH의 95:5 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 5.72 g (58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00205
Figure pat00206
에틸 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 5.9 mmol), 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (2.9 mL, 18 mmol), 트리에틸아민 (2 mL, 10 mmol), 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 가열한 다음, 추가의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 2 mL를 첨가하였다. 추가의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 첨가한 후, 상당한 부산물이 있음을 알게 되어 가열을 즉시 중지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 95:5 DCM: 2M 메탄올성 암모니아 용액으로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 420 mg (35%)을 수득하였다.
Figure pat00207
Figure pat00208
에틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
디-tert-부틸디카르보네이트 (1.30 g, 5.9 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 에틸 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (810 mg, 3.9 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (96 mg, 0.78 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 7.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 다음, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 DCM: 2M 메탄올성 암모니아 용액의 97:3 혼합물로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 370 mg (31%)을 수득하였다.
Figure pat00209
Figure pat00210
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
에탄올 (15 mL) 중 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (220 mg, 0.54 mmol)의 용액에 10% 수성 수산화리튬 용액 4 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 시트르산의 10% 수용액 15 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 시트르산의 포화 수용액 사이에 분배한 다음, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 150 mg을 수득하였다.
Figure pat00211
Figure pat00212
tert-부틸 3-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일카르바메이트
DMF (3 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (88 mg, 0.32 mmol), 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (75 mg, 0.32 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (7.7 mg, 0.063 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.95 mmol)의 용액에 PyAOP (200 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일카르바메이트 98 mg (62%)을 수득하였다.
Figure pat00213
Figure pat00214
2-아미노-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
TFA (0.5 mL)를 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일카르바메이트 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 55 mg (90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00215
하기 표 1에 나타낸 실시예 28 내지 131을 상기 기재된 실시예에 따라 일반적으로 제조하였다. 표 1에 나타낸 각각의 화합물에 대해, 따라 수행한 실시예 번호를 방법 열에 제시하였다.
Figure pat00216
Figure pat00217
Figure pat00218
Figure pat00219
Figure pat00220
Figure pat00221
Figure pat00222
Figure pat00223
Figure pat00224
Figure pat00225
Figure pat00226
Figure pat00227
Figure pat00228
Figure pat00229
Figure pat00230
Figure pat00231
Figure pat00232
실시예 132
Figure pat00233
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (114.0 mg, 0.31 mmol) 및 탄산세슘 (201.4 mg, 0.62 mmol)의 현탁액에 4-브로모-2-메틸-2-부텐 (53 μL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 각각 1회 세척하였다. 유기 층을 분리한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20→100% EtOAc:Hex)로 정제하여 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 담황색 발포체 (67 mg, 0.15 mmol)로서 수득하였다. 이어서, 아세톤 및 물 (각각 1 mL)을 첨가하고, 이어서 오스뮴 테트라옥시드 (1.89 mg, 0.0074 mmol), 및 물 중 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (1:1, N-메틸모르폴린-N-옥시드:물, 37 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50→100% EtOAc*:Hex, 또한 *EtOAc는 10% MeOH를 함유함)에 이어서 키랄 SFC로 정제하여 거울상이성질체를 분리함으로써, 표제 화합물 11.2 mg 및 15.8 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00234
실시예 133
Figure pat00235
(S)-N-(1-(3-(아제티딘-1-일)-2-히드록시프로필)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.16 mmol) 및 탄산세슘 (212 mg, 0.65 mmol)의 현탁액에 (S)-2-(클로로메틸)옥시란 (26.3 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 아제티딘 (44 uL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (7.8 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00236
실시예 134
Figure pat00237
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00238
tert-부틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (2.0 g, 5.4 mmol), t-부틸-브로모아세테이트 (0.88 mL, 6.0 mmol), 및 탄산세슘 (2.1 g, 6.5 mmol)을 합하고, 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 65℃로 가온하였으며, 이 때 추가의 카르보네이트 및 t-부틸브로모아세테이트를 첨가하고 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 고체로 농축시켰다. 고체를 1:1 EtOAc/헥산으로 세척하여 tert-부틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 1.85 g (71%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pat00239
Figure pat00240
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산
디클로로메탄 50 mL 중 tert-부틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (1.85 g, 3.83 mmol)에 TFA 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, EtOAc로부터 재결정화하여 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산 1.4 g (86%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00241
Figure pat00242
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 1 mL 중 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (31.9 mg, 0.075 mmol)에 3,3-디메틸피롤리딘 HCl (15 mg, 0.11 mmol)에 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (43 mg, 0.11 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (42 uL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 전체를 30 분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 28.9 mg (76%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00243
실시예 135
Figure pat00244
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(시클로프로필아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00245
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로아세트산
DMF 1.5 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (37.1 mg, 0.10 mmol)에 수소화나트륨 (10 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 상기 시점에 에틸 브로모플루오로아세테이트 (37 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로아세트산 13.3 mg (30%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00246
Figure pat00247
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(시클로프로필아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 1.0 mL 중 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로아세트산 (39.1 mg, 0.088 mmol) 및 시클로프로필아민 (10 mg, 0.18 mmol)에 (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (91 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(시클로프로필아미노)-1-플루오로-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 9.1 mg (21%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00248
실시예 136
Figure pat00249
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
및
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1R,2S)-2-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 3.0 mL 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (트랜스 거울상이성질체의 혼합물; 107 mg, 0.229 mmol), 4-니트로벤조산 (50.6 mg, 0.303 mmol) 및 트리페닐포스핀 (81.8 mg, 0.312 mmol)의 교반 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (47.0 μL, 0.298 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 4-니트로벤조산 (51 mg), 트리페닐포스핀 (86 mg), 및 디에틸아조디카르복실레이트 (53 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 100%까지의 에틸 아세테이트)하여 거울상이성질체 (1R,2S)- 및 (1S,2R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실 4-니트로벤조에이트의 혼합물을 트리페닐 포스핀 옥시드와의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질을 물 중 5.0 M 수산화나트륨 (1.0 mL)과 함께 테트라히드로푸란 3 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 2M 수성 수산화나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 거울상이성질체 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-((1R,2S)-2-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 혼합물 8.5 mg을 수득하였다.
Figure pat00250
실시예 137
Figure pat00251
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
-78℃에서 테트라히드로푸란 5.0 mL 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (171.1 mg, 0.3795 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1.0 M 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 4 시간 동안 유지한 다음, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 8 시간 동안 유지하였다. 테트라히드로푸란 중 1.0 M 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (0.9 mL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 LCMS에 의해 케톤의 환원이 완료된 것으로 판단될 때까지 -25℃에서 추가로 6 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃에서 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 3 mL로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 34 mg (20%)을 수득하였다.
Figure pat00252
실시예 138
Figure pat00253
N-(3-(5-클로로-2-시클로프로필페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00254
4-클로로-2-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페놀
디클로로메탄 17 mL 중 5-(5-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (실시예 14에 대해 기재된 절차에 따라 제조) (1.193 g, 2.434 mmol)의 용액에 물 3 mL에 이어서 디클로로디시아노퀴논 (1.2208 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 추가의 디클로로디시아노퀴논 (0.4946 g)을 첨가하였다. 추가로 24 시간 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 35%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-클로로-2-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페놀 745.2 mg (83%)을 수득하였다.
Figure pat00255
Figure pat00256
4-클로로-2-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
-40℃에서 디클로로메탄 8 mL 중 4-클로로-2-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페놀 (190.4 mg, 0.5148 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.2 mmol)에 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.15 mL, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 30 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 30%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-클로로-2-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 239.8 mg (93%)을 수득하였다.
Figure pat00257
Figure pat00258
5-(5-클로로-2-시클로프로필페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
4-클로로-2-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (72.4 mg, 0.144 mmol), 시클로프로필보론산 (55.0 mg, 0.640 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (79.2 mg, 0.685 mmol), 인산칼륨 (152.7 mg, 0.7194 mmol) 및 브로민화나트륨 (149.2 mg, 1.450 mmol)의 혼합물에 물 (13.0 μL, 0.722 mmol) 및 톨루엔 (3.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 30%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(5-클로로-2-시클로프로필페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 30.1 mg (53%)을 수득하였다.
Figure pat00259
Figure pat00260
N-(3-(5-클로로-2-시클로프로필페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 14에 대해 기재한 절차에 따라 5-(5-클로로-2-시클로프로필페닐)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로부터 합성하였다.
Figure pat00261
실시예 139
Figure pat00262
N-(3-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00263
1-(알릴옥시)-2-브로모-4-클로로벤젠
DMF 20 mL 중 2-브로모-4-클로로페놀 (7.7897 g, 37.549 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.784 g, 41.85 mmol) 및 알릴 브로마이드 (3.30 mL, 38.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 1-(알릴옥시)-2-브로모-4-클로로벤젠 9.4 g (100%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00264
Figure pat00265
2-알릴-6-브로모-4-클로로페놀
N,N-디에틸아닐린 (20 mL, 100 mmol) 중 1-(알릴옥시)-2-브로모-4-클로로벤젠 (4.122 g, 16.65 mmol)의 용액을 200℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M 수성 HCl 사이에 분배하고, 유기 층을 추가량의 1M 수성 HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 20%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-알릴-6-브로모-4-클로로페놀 3.1761 g (77%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00266
Figure pat00267
2-브로모-4-클로로-6-(2-히드록시에틸)페놀
디클로로메탄 20 mL 중 2-알릴-6-브로모-4-클로로페놀 (1.378 g, 5.567 mmol)의 용액을 -78℃에서 냉각시켰다. 이 온도에서 교반하면서, 오존을 반응 용액을 통해 6.5 시간 동안 버블링하였다. 반응 용기를 산소로 플러싱한 후, 여전히 -78℃에서 유지하면서, 반응물을 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.064 g, 28.12 mmol)로 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 10에서 60%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-4-클로로-6-(2-히드록시에틸)페놀 0.5911 g (42%)을 수득하였다.
Figure pat00268
Figure pat00269
7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란
0℃에서 2-브로모-4-클로로-6-(2-히드록시에틸)페놀 (99.8 mg, 0.397 mmol), 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.9 mmol), 및 디클로로메탄 (4 mL)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (56.0 μL, 0.724 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 추가의 메탄 술포닐 클로라이드 (10μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 트리에틸아민 (0.2 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (15μL)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 30%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란 40.0 mg (40%)을 수득하였다.
Figure pat00270
Figure pat00271
N-(3-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란을 이용하여 실시예 14 및 16에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00272
실시예 140
Figure pat00273
N-(1-메틸-3-(3-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00274
5-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
오븐-건조 플라스크에서, 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (412.4 mg, 1.695 mmol)을 THF 5 mL 중에 용해시키고, -78℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 테트라히드로푸란 중 1.0M 리튬 헥사메틸디실라지드 (2.0 mL, 2.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF 3 mL 중 헥사클로로에탄 (455.2 mg, 1.923 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 1 시간 동안 유지하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 5-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 0.4592 g (98%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00275
Figure pat00276
3-메틸-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘
n-부탄올 1 mL 중 5-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (348.3 mg, 1.254 mmol)의 용액에 3-메틸-피페리딘 (0.20 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃의 온도에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 40%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-메틸-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘 486.5 mg을 수득하였다.
Figure pat00277
Figure pat00278
N-(1-메틸-3-(3-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 3-메틸-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 14에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00279
실시예 141
Figure pat00280
N-(3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00281
5-아이오도-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
오븐-건조 플라스크에서, 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (1.5192 g, 6.2432 mmol)을 THF 20 mL 중에 용해시키고, -78℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 테트라히드로푸란 중 1.0M 리튬 헥사메틸디실라지드 (7.5 mL, 7.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. -78℃에서 40 분 동안 교반한 후, THF 8 mL 중 아이오딘 (1.7602 g, 6.9351 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 1.5 시간 동안 유지하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 절반-포화 수성 Na2S2O3 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 15%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-아이오도-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 2.2349 g (97%)을 수득하였다.
Figure pat00282
Figure pat00283
tert-부틸 5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트
에탄올 (20 mL) 중 5-아이오도-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2.234 g, 6.050 mmol)의 용액에 염화암모늄 (1.303 g, 24.36 mmol), 철 분말 (1.695 g, 30.35 mmol), 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 추가의 디클로로메탄으로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 여과물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 더 추출한 다음, 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물에 디옥산 (20 mL), 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.513g, 6.932 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 40%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 1.4353 g (54%)을 수득하였다.
Figure pat00284
Figure pat00285
tert-부틸 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트
tert-부틸 5-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (390.7 mg, 0.8892 mmol), 5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (364.0 mg, 1.350 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (48.5 mg, 0.0468 mmol), S-Phos (74.2 mg, 0.181 mmol), 인산칼륨 (597.1 mg, 2.813 mmol), 및 1-부탄올 (10 mL)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 50%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 212.3 mg (52%)을 수득하였다.
Figure pat00286
Figure pat00287
5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민
에틸 아세테이트 5 mL 중 tert-부틸 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (211.7 mg, 0.4652 mmol)의 용액에 주석 테트라클로라이드 (0.52 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 20%까지의 메탄올)로 정제하여 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 32.4 mg (31%)을 수득하였다.
Figure pat00288
N-(3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 4 및 16에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00290
실시예 142
Figure pat00291
N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00292
3-브로모-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
클로로포름 (20 mL) 중 3-브로모-2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0097 g, 4.1724 mmol)의 용액에 탄산은 (1.1964 g, 4.3388 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.40 mL, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 아이오다이드 (0.40 mL, 6.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 추가로 15 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 80%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-브로모-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 0.5297 g (50%)을 수득하였다.
Figure pat00293
Figure pat00294
N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 3-브로모-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하여, 실시예 14 및 16에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00295
실시예 143
Figure pat00296
N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00297
4-아이오도-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘
오븐-건조 플라스크에서, 5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 -78℃에서 냉각시킨 다음, n-헥산 중 2.5 M 부틸리튬 (2.60 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 동일한 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 1-클로로-2-아이오도에탄 (0.60 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 30 분 동안 유지하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 40%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-아이오도-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘 0.3128 g (16%)을 수득하였다.
Figure pat00298
Figure pat00299
N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 4-아이오도-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 14 및 16에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00300
실시예 144
Figure pat00301
Figure pat00302
N-메틸피롤리디논 (10 mL) 중 2-브로모-6-아이오도-3-메톡시피리딘 (627.4 mg, 1.999 mmol)의 용액에 구리 시아나이드 (202.6 mg, 2.262 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 조 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 20에서 100%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2종의 위치이성질체 생성물 6-브로모-5-메톡시피콜리노니트릴 및 6-아이오도-3-메톡시피콜리노니트릴의 혼합물 157.8 mg (37%)을 수득하였다.
Figure pat00303
Figure pat00304
N-(3-(6-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00305
N-(3-(6-시아노-5-메톡시피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 6-브로모-5-메톡시피콜리노니트릴 및 6-아이오도-3-메톡시피콜리노니트릴의 혼합물을 사용하여 실시예 14 및 16에 대해 기재된 절차에 따라 제조하고, 2종의 위치이성질체 최종 생성물을 역상 HPLC에 의해 분리하며, N-(3-(6-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:
Figure pat00306
및 N-(3-(6-시아노-5-메톡시피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:
Figure pat00307
를 수득하였다.
실시예 145
Figure pat00308
N-(5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00309
5-(3-브로모페닐)-4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸
N,N-디메틸아세트아미드 40 mL 중 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (4 g, 16.4 mmol)의 용액에 1,3-디브로모-벤젠 (4.6 g, 19.7 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (242 mg, 1.08 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸 포스핀 (565 mg, 1.58 mmol), 탄산칼륨 (8.28 g, 60 mmol), 및 트리메틸아세트산 (552 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 25%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(3-브로모페닐)-4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸 800 mg (12%)을 수득하였다.
Figure pat00310
Figure pat00311
5-(3-브로모페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민
에탄올 25 mL 중 5-(3-브로모페닐)-4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸 (800 mg, 2.4 mmol)의 용액에 물 50 mL, 염화암모늄 (636 mg, 12 mmol) 및 철 분말 (806 mg, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 추가량의 디클로로메탄으로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 150 mL에 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-(3-브로모페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 530 mg (71%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00312
Figure pat00313
N-(5-(3-브로모페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5-(3-브로모페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (533 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (262 mg, 1.45 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N-(5-(3-브로모페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 742 mg (99%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00314
Figure pat00315
N-(5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에탄올 20 mL 중 N-(5-(3-브로모페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (742 mg, 1.45 mmol)의 용액에 HCl (물 중 6M 용액 1.0 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 담황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물의 부피를 감소시키고, 추가량의 고체 생성물을 여과하였다. 합한 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 N-(5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 320 mg (58%)을 수득하였다.
Figure pat00316
실시예 146
Figure pat00317
DMF 20 mL 중 N-(5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.523 mmol)의 용액에 이소부틸엔 옥시드 (0.20 mL, 2.2 mmol) 및 탄산세슘 (340 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 목적 화합물 14.2 mg (6%)을 수득하였다.
Figure pat00318
실시예 147
Figure pat00319
N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00320
4-메톡시-3-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
N,N-디메틸아세트아미드 50 mL 중 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2 g, 8.2 mmol)의 용액에 3-브로모-4-메톡시벤조니트릴 (2.1 g, 9.8 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (120 mg, 0.54 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (250 mg, 0.7 mmol), 탄산칼륨 (6.0 g, 43.3 mmol), 및 트리메틸아세트산 (200 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링한 다음, 반응 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 25%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-메톡시-3-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 730 mg (12%)을 수득하였다.
Figure pat00321
Figure pat00322
3-(4-아미노-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시벤조니트릴
에탄올 중 25 mL 4-메톡시-3-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 (900 mg, 2.4 mmol)의 용액에 물 50 mL, 염화암모늄 (636 mg, 12 mmol), 및 철 분말 (806 mg, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 추가량의 디클로로메탄으로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 150 mL에 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(4-아미노-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시벤조니트릴 717 mg (84%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00323
Figure pat00324
N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-(4-아미노-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-메톡시벤조니트릴 (717 mg, 2.08 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (262 mg, 1.45 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 1.0 g (98%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00325
Figure pat00326
N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에탄올 20 mL 중 N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴) 메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 2.04 mmol)의 용액에 HCl (물 중 6M 용액 2.0 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 담황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구었다. 여과물의 부피를 감소시켜 추가량의 고체 생성물을 침전시켰으며, 이를 여과하였다. 합한 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 530 mg (72%)을 수득하였다.
Figure pat00327
실시예 148
Figure pat00328
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 20 mL 중 N-(5-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.557 mmol)의 용액에 이소부틸엔 옥시드 (0.20 mL, 2.2 mmol) 및 탄산세슘 (363 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 목적 생성물 27.2 mg (11%)을 수득하였다.
Figure pat00329
실시예 149
Figure pat00330
N-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00331
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸
N,N-디메틸아세트아미드 25 mL 중 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2.98 g, 12.28 mmol)의 용액에 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시벤젠 (3.54 g, 17.35 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (144 mg,0.62 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (330 mg, 0.93 mmol), 탄산칼륨 (5.1 g, 37.1 mmol), 및 트리메틸아세트산 (330 mg, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링한 다음, 반응 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0에서 25%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸 1.0 g (22%)을 수득하였다.
Figure pat00332
Figure pat00333
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민
에탄올 8 mL 중 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴) 메톡시)에틸)-1H-피라졸 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 물 16 mL, 염화암모늄 (570 mg, 10.8 mmol), 및 철 분말 (760 mg, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 추가량의 디클로로메탄으로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 150 mL에 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 640 mg (70%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00334
Figure pat00335
N-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시) 에틸)-1H-피라졸-4-아민 (580 mg, 1.72 mmol)을 THF (5 mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (320 mg, 1.72 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 330 mg (40%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00336
Figure pat00337
N-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에탄올 14 mL 중 N-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시) 에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (330 mg, 0.68 mmol)의 용액에 HCl (물 중 6M 용액 1.0 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 담황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구었다. 여과물의 부피를 감소시켜 추가량의 생성물을 침전시켰으며, 이를 여과하였다. 합한 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 N-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 220 mg (92%)을 수득하였다.
Figure pat00338
실시예 150
Figure pat00339
N-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 10 mL 중 화합물 8 (200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 이소부틸엔 옥시드 (0.41 g, 5.7 mmol) 및 탄산세슘 (560 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 목적 화합물 69.5 mg (29%)을 수득하였다.
Figure pat00340
실시예 151
Figure pat00341
N-(3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00342
메틸 5-클로로-2-(2-클로로에톡시)벤조에이트
무수 DMF 300 mL 중 메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트 (54.06 g, 0.29 mol)의 용액에 2-클로로에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (81.6 g,0.35 mol) 및 Cs2CO3 (142 g, 0.44 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 밤새 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 백색 고체가 용액으로부터 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔과 함께 공증발시켜, 메틸 5-클로로-2-(2-클로로에톡시)벤조에이트 76.1 g (88%)을 수득하였다.
Figure pat00343
Figure pat00344
메틸 5-클로로-2-(비닐옥시)벤조에이트
칼륨 tert-부톡시드 (40.4 g, 0.36 mol)를 THF 600 mL 중 5-클로로-2-(2-클로로에톡시)벤조에이트 (76 g, 0.3 mol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 그 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, TLC에서 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났고, 혼합물을 빙수에 부었다. 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc = 50:1 → 30:1)로 정제하여 메틸 5-클로로-2-(비닐옥시)벤조에이트 22 g (34%)을 수득하였다.
Figure pat00345
Figure pat00346
메틸 5-클로로-2-시클로프로폭시벤조에이트
디클로로메탄 100 mL 중 메틸 5-클로로-2-(비닐옥시)벤조에이트의 용액에 N2 분위기 하에 디에틸아연 (1 M 헥산 용액) (200 mL, 0.2 mol)을 첨가하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 중 트리플루오로아세트산 (16 mL)의 용액을 매우 천천히 혼합물에 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 mL) 중 CH2I2 (16.4 mL, 0.2 mol)의 용액을 적가하였다. 추가로 20 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 5-클로로-2-(비닐옥시)벤조에이트 (21.3 g, 0.1 mol)의 용액을 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 8 시간 이후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 메틸 5-클로로-2-시클로프로폭시벤조에이트 21 g (92%)을 수득하였다.
Figure pat00347
Figure pat00348
5-클로로-2-시클로프로폭시벤조산
메틸 5-클로로-2-시클로프로폭시벤조에이트를 THF/H2O (1:1, 400 mL) 중에 용해시키고, 이어서 수산화나트륨 (16 g, 0.4 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 4N 수성 HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하자, 생성물의 침전이 일어났다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔과 공비혼합하여 5-클로로-2-시클로프로폭시벤조산 19 g (96%)을 수득하였다.
Figure pat00349
Figure pat00350
5-클로로-2-시클로프로폭시벤조일 클로라이드
5-클로로-2-시클로프로폭시벤조산 (18.5 g, 87 mmol)을 SOCl2 중에 용해시키고, 용액을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음 톨루엔과 함께 공비혼합하여, 목적 산 클로라이드를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00351
에틸 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-3-옥소프로파노에이트
아세토니트릴 (200 mL)을 1000 mL 3구 플라스크 내의 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (31.1 g, 182.7 mmol)에 N2 하에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 (38.8 mL, 278.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 MgCl2 (20.71 g, 217.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 5-클로로-2-시클로프로폭시벤조일 클로라이드 (18.5 g, 87 mmol)를 적가하고, 이어서 추가량의 트리에틸아민 (3.9 mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔 1L을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, HCl (13% 수용액) 125 mL를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 층을 분리하고, 유기물을 물로 세척하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc= 3:1)로 정제하여 에틸 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-3-옥소프로파노에이트 21.8 g을 수득하였다.
Figure pat00352
Figure pat00353
에틸 2-(5-클로로-2-시클로프로폭시벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트
에틸 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (21.8 g, 77 mmol)를 DMF-DMA 150 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00354
Figure pat00355
에틸 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 2-(5-클로로-2-시클로프로폭시벤조일)-3-(디메틸-아미노)아크릴레이트 (24 g, 71 mmol)를 HOAc 150 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 물 중 85% 히드라진 (25 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/ 헥산 = 1: 2로 정제하여 표제 화합물 24 g을 시럽으로서 수득하였다.
Figure pat00356
Figure pat00357
THF (200 mL) 중 에틸 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (12 g, 39 mmol)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (1.72 g, 43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. SEMCl (7.2 g, 43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 16 g을 수득하였다.
Figure pat00358
마지막 단계로부터의 생성된 조 에스테르를 물 200 mL 중에 용해시켰다. NaOH (7.32 g, 0.18 mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 4N HCl을 사용하여 pH 약 7로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, MeOH 중에 용해시켰다. 나머지 고체를 여과하고 폐기하고, 여과물을 증발 건조시켜 황색 고체로서의 표제 화합물 (11.9 g)을 수득하였다.
Figure pat00359
이전 단계로부터의 생성물 (8.5 g, 20.8 mmol)을 톨루엔 중에 용해시켰다. DPPA (5.4 mL, 25 mmol) 및 TEA (3.5 mL, 25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. Tert-부틸 알콜 (5.3 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 헥산 / EtOAc = 10: 1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (분리되지 않음) 2.5 g을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00360
3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-아민
Tert-부틸 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 및 tert-부틸 5-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일카르바메이트를 MeOH 50 mL 중에 용해시켰다. 4M HCl / MeOH 50 mL를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-아민 0.25 g을 수득하였다.
Figure pat00361
Figure pat00362
N-(3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
3-(5-클로로-2-시클로프로폭시페닐)-1H-피라졸-4-아민 (0.2 g, 0.8 mmol)을 무수 THF 15 mL 중에 용해시켰다. 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (0.17 g, 0.96 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.2 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.3 g을 수득하였다. 수율: 95%.
Figure pat00363
실시예 152
Figure pat00364
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00365
5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸
DCM 20 mL 중 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (200 mg, 1.8 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (262 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM와 함께 공증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 93 mg을 수득하였다.
Figure pat00366
Figure pat00367
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 3 mL 중 N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (144 mg, 0.40 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (78 mg, 0.6 mmol) 및 탄산세슘 (391 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 58.3 mg (32%)을 수득하였다.
Figure pat00368
실시예 153
Figure pat00369
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF 3 mL 중 N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 (109 mg, 0.84 mmol) 및 탄산세슘 (547 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 82.2 mg (32%)을 수득하였다.
Figure pat00370
실시예 154
Figure pat00371
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00372
3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드
(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (0.25 g, 2.2 mmol)을 SOCl2 10 mL 중에 용해시키고, 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 생성된 백색 고체 (0.2 g)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00373
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.15 g, 0.42 mmol)를 DMF 10 mL 중에 용해시킨 다음, 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (82 mg, 0.63 mmol) 및 Cs2CO3 (0.41 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 44.8 mg (23%)을 수득하였다.
Figure pat00374
실시예 155
Figure pat00375
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00376
5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드
(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (0.1 g, 0.88 mmol)을 SOCl2 10 mL 중에 용해시키고, 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 생성된 백색 고체 (약 0.1 g)를 후속 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pat00377
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.21 g, 0.58 mmol)를 DMF 10 mL 중에 용해시켰다. 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (약 0.1 g, 0.88 mmol) 및 Cs2CO3 (0.57 g, 1.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 N-(3-(5-시아노-2-메톡시 페닐)-1-((2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로 [1,5-a] 피라미딘-3-카르복스아미드 60.8 mg (23%)을 수득하였다.
Figure pat00378
실시예 156
Figure pat00379
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00380
2-히드록시아세토히드라지드
에틸-2-히드록시아세테이트 (6 g, 0.12 mol)를 EtOH (50 ml) 중 히드라진 일수화물 (10.4 g, 0.1 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 수율: 97%.
Figure pat00381
Figure pat00382
2-(2-히드록시아세틸)-N-메틸히드라진카르브이미도티오산
EtOH 중 2-히드록시아세토히드라지드 (4.5 g, 50 mmol)의 용액에 메틸 이소티오시아네이트 (3.7 g, 50 mmol)를 얼음 냉각하에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 다음, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수를 첨가하고, 교반을 15 분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 100%.
Figure pat00383
Figure pat00384
(5-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
5N NaOH (50 mmol)를 EtOH 중 2-(2-히드록시아세틸)-N-메틸히드라진카르브이미도티오산 (8.15 g, 50 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, pH를 진한 HCl을 사용하여 약 5 내지 6으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 83%.
Figure pat00385
Figure pat00386
(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
NaNO2 (70 mg, 1 mmol)를 5N HNO3 (10 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, (5-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (360 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가한 다음, 고체 K2CO3을 사용하여 pH가 약 7 내지 8이 될 때까지 생성된 혼합물을 중화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM / MeOH (5:1) 중에 용해시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 92%.
Figure pat00387
Figure pat00388
3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
SOCl2 (10 mL) 중 (4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (260 mg, 2.3 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류한 다음, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. 수율: 100%.
Figure pat00389
Figure pat00390
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.334 mmol), 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (65 mg, 0.5 mmol) 및 Cs2CO3 (325 mg, 1 mmol)을 DMF 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 N-(3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (23.2 mg, 수율: 15%)를 수득하였다.
Figure pat00391
실시예 157
Figure pat00392
N-(3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00393
1-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-온
옥살릴 클로라이드 (0.82 g, 6.44 mmol) 및 DMSO (1.07 g, 13.75 mmol)의 용액에 1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-올 (2.0 g, 5.85 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 15 분 동안 교반한 다음, Et3N (4.1 mL, 29.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc = 50:1)로 정제하여 1-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴) 메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-온 1.9 g (95%)을 수득하였다.
Figure pat00394
Figure pat00395
3,3-디플루오로-1-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘
에탄올 20 mL 중 1-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-온 (1.8 g, 5.28 mmol)의 용액에 DAST (1.3 g, 7.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 물 100 mL를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 3,3-디플루오로-1-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘 1.4 g (73%)을 수득하였다.
Figure pat00396
Figure pat00397
5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민
에탄올 20 mL 중 3,3-디플루오로-1-(4-니트로-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (1.4 g, 3.86 mmol)의 용액에 물 40 mL, 염화암모늄 (0.82 mg, 15.44 mmol) 및 철 분말 (1.08 g, 19.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 추가량의 디클로로메탄으로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 1.2 g (93%)을 수득하였다.
Figure pat00398
Figure pat00399
N-(5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
THF 30 mL 중 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(2-((트리메틸실릴) 메톡시) 에틸)-1H-피라졸-4-아민 (1.2 g, 3.61 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중 DIPEA (1.3 mL, 7.22 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (720 mg, 3.97 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 3:1 → 1:1)로 정제하여 N-(5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시) 에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 1.0 g (60%)을 수득하였다.
Figure pat00400
Figure pat00401
N-(3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에탄올 50 mL 중 N-(5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(2-((트리메틸실릴)메톡시) 에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 HCl (물 중 6M 용액 1.75 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 담황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구었다. 이어서, 여과물의 부피를 감소시키고, 추가량의 고체 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 합한 수집된 고체를 진공 하에 건조시켜 N-(3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 0.77 g (94%)을 수득하였다.
Figure pat00402
실시예 158
Figure pat00403
N-(3-(5-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00404
6-히드록시-5-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴
표제 화합물을 N-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-이소펜틸-4-니트로-1H-피라졸에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pat00405
6-메톡시-5-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴
1:1 메탄올 / 톨루엔 용액 (3 mL) 중 6-메톡시-5-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴 (57 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 얼음-냉각된 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (0.8 mL, 1.6 mmol, 디에틸 에테르 중 2.0 M 용액)을 첨가하였다. 50 분 후, 반응 혼합물을 24℃로 가온하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헵탄 / 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (3.3 mg, 5.6%)을 수득하였다.
Figure pat00406
Figure pat00407
5-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-6-메톡시니코티노니트릴
메탄올 (4 mL) 중 6-메톡시-5-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴 (11 mg, 0.029 mmol, 1 당량)의 용액을 30℃에서 탄소 상 팔라듐 촉매 카트리지가 장착된 H-큐브(Cube)® 연속-흐름식 수소화 반응기 (탈레스나노)를 통해 순환시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 생성물 (7.1 mg, 70% 조 수율)을 수득하였다.
Figure pat00408
Figure pat00409
N-(3-(5-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
아세토니트릴 (2 mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (22.0 mg, 0.135 mmol, 6.56 당량), 5-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-6-메톡시-니코티노니트릴 (7.1 mg, 0.020 mmol, 1 당량), 및 2-클로로-2,4-디메톡시-1,3,5-트리아진 (23.7 mg, 0.135 당량, 6.56 당량)의 현탁액에 4-메틸모르폴린 (23 uL, 0.21 mmol, 10 당량)을 24℃에서 첨가하였다. 2 일 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL), 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 mL)과 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에탄올 (3 mL) 및 6N 수성 염산 (1 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 가열하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (1.1 mg, 15% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00410
실시예 159
Figure pat00411
N-(1-(아제티딘-3-일)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 0.136 mmol, 1 당량), tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (230.3 mg, 0.813 mmol, 6.00 당량), 및 탄산세슘 (177 mg, 0.542 mmol, 4.00 당량)의 현탁액을 50℃에서 가열하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 24℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (12.7 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00412
실시예 160
Figure pat00413
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00414
tert-부틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 2.7 mmol, 1 당량), tert-부틸 2-브로모프로파노에이트 (0.54 mL, 3.2 mmol, 1.2 당량), 및 탄산세슘 (1.1 g, 3.2 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 절반-포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (0.945 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pat00415
Figure pat00416
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)프로판산
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (0.945 g, 1.90 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (정량적)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00417
Figure pat00418
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (66.0 mg, 0.150 mmol, 1 당량), 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (41.0 mg, 0.374 mmol, 2.50 당량), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (114 mg, 0.299 mmol, 2.00 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (522 μL, 2.99 mmol, 20.0 당량)의 용액을 50℃에서 가열하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (39 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00419
실시예 161
Figure pat00420
N-(1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00421
에틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 2.7 mmol, 1 당량), 에틸 2-브로모이소부티레이트 (0.597 mL, 4.07 mmol, 1.50 당량), 및 탄산세슘 (1.77 g, 5.42 mmol, 2.00 당량)의 현탁액을 50℃에서 가열하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (1.13 g, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00422
Figure pat00423
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산
에틸 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.918 g, 1.90 mmol, 1 당량)의 용액에 2N 수성 수산화나트륨 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 18 시간 후, 추가의 2N 수성 수산화나트륨 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시켰다. 수용액을 pH = 2까지 6N 수성 염산으로 산성화시켰다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 산 (정량적)을 수득하였다.
Figure pat00424
Figure pat00425
N-(1-(1-(아제티딘-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산 (0.050 g, 0.11 mmol, 1 당량), 아제티딘 (18.5 μL, 0.275 mmol, 2.50 당량), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (84 mg, 0.20 mmol, 2.00 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (380 μL, 2.2 mmol, 20 당량)의 용액을 50℃에서 가열하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (32 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00426
실시예 162
Figure pat00427
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00428
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 2.7 mmol, 1 당량), 2-클로로에틸 파라-톨루엔술포네이트 (745 μL, 4.11 mmol, 1.5 당량), 및 탄산세슘 (2.16 g, 6.62 mmol, 2.4 당량)의 현탁액을 50℃에서 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 절반-포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (950 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00429
Figure pat00430
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(테트라히드로푸란-3-일아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-메틸피롤리디논 (1 mL) 중 N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.040 g, 0.090 mmol, 1 당량), 3-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 (29 mg, 0.23 mmol, 2.50 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (73 μL, 0.42 mmol, 4.5 당량)의 용액을 100℃에서 가열하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 절반-포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (13.3 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00431
실시예 163
Figure pat00432
N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(시클로프로판카르복스아미도)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 N-(1-(2-아미노에틸)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.030 g, 0.073 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μL, 0.29 mmol, 4.0 당량)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.020 mL, 0.22 mmol, 3.0 당량)를 24℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (16.5 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00433
실시예 164
Figure pat00434
(S)-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2-(2-히드록시프로필아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (51 mg, 0.12 mmol, 1 당량), (2S)-1-아미노프로판-2-올 (24 μL, 0.30 mmol, 2.5 당량), 트리에틸아민 (20 μL), 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (91 mg, 0.24 mmol, 2.0 당량)의 용액을 80℃에서 가열하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (17 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00435
실시예 165
Figure pat00436
(E)-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00437
(R)-3-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 메탄술포네이트
질소 분위기 하에, 무수 디클로로메탄 (3.5 mL, 0.1 M) 중 (R)-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (188.7 mg, 0.3724 mmol, 1H NMR에 의해 피라졸 위치이성질체의 88:12 혼합물로 결정됨)의 용액을 메실 클로라이드 (61 μL, 0.78 mmol)에 이어서 탈기된 트리에틸아민 (164 μL, 1.18 mmol)으로 충전하였다. 16.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올, 100:0 → 96:4)로 정제하여 표적 화합물을 황색 고체 (198.1 mg, 90%)로서 수득하였다. RF = 0.28 (CH2Cl2:MeOH, 95:5).
Figure pat00438
Figure pat00439
(E)-N-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-에닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL, 0.06 M) 중 (R)-3-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 메탄술포네이트 (35.4 mg, 0.0633 mmol), 탄산세슘 (310 mg, 0.950 mmol), 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (155 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 45 분 동안 마이크로웨이브 조사 (180℃)하였다. 디클로로메탄으로 희석하고 고체를 여과한 후, 유기물을 농축 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올, 100:0 → 95:5)로 정제하여 표적 화합물을 황색 고체 (18.8 mg, 58%)로서 수득하였다. 바람직하지 않은 위치이성질체를 RP-HPLC에 의해 제거하여 생성물 8.0 mg을 수득하였다. RF = 0.36 (CH2Cl2:iPrOH, 90:10).
Figure pat00440
실시예 166
Figure pat00441
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00442
2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴
메탄올 (80 mL) 중 5-클로로-2-메톡시-벤즈알데히드 (특허 US4602035에 따라 제조됨) (2.04 g, 12.0 mmol)의 용액을 수성 수산화암모늄 (33% 용액, 30 mL) 중 시안화나트륨 (0.90 g) 및 염화암모늄 (1.50 g)의 교반 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 실온으로 18 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴 2.21 g (94%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00443
Figure pat00444
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-메틸부탄아미드
DMF (2 mL) 중 2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴 (500 mg, 2.54 mmol)을 DMF (5 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-부티르산 (특허 EP2025667에 따라 제조됨) (590 mg, 2.54 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.87 mL, 5.08 mmol) 및 HATU (966 mg, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 탄산수소나트륨 (포화수성) 및 염수로 세척한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 5%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-메틸부탄아미드 740 mg (73%)을 수득하였다.
Figure pat00445
Figure pat00446
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄아미드
과산화수소 (50% 수성, 413 μL)를 DMSO (4 mL) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-메틸부탄아미드 (740 mg, 1.80 mmol) 및 탄산칼륨 (609 mg, 4.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 물 및 염수로 세척한 다음, 증발 건조시켜 N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄아미드 667 mg (86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00447
Figure pat00448
2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄아미드 (327 mg, 0.76 mmol), 라웨슨 시약 (308 mg, 0.76 mmol) 및 피리딘 (2.5 mL)의 혼합물을 95℃로 18 시간 동안 가열하였다. DCM을 첨가하고, 유기물을 탄산수소나트륨 (포화수성) 및 염수로 세척한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민 107 mg (33%)을 수득하였다.
Figure pat00449
Figure pat00450
N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (52.0 mg, 0.29 mmol), 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민 (103 mg, 0.24 mmol) 및 피리딘 (2 mL)의 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 72 시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기물을 물, 탄산수소나트륨 (포화수성) 및 염수로 세척한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 20%까지의 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 90.6 mg (66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00451
Figure pat00452
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 35.0 μmol)의 용액을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제한 다음, 동결건조시켜 N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 11.3 mg (71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00453
실시예 167
Figure pat00454
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00455
N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드
아미노-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토니트릴 및 3-히드록시-3-메틸-부티르산을 사용하여, 표제 화합물을 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-메틸부탄아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 합성하여, N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드를 수득하였다.
Figure pat00456
Figure pat00457
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드
N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드를 사용하여, 표제 화합물을 N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 합성하여, N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pat00458
Figure pat00459
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)티아졸-5-아민
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 (240 mg, 0.762 mmol), 라웨슨 시약 (308 mg, 0.76 mmol) 및 피리딘 (2.5 mL)의 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 물, 나트륨 수소 카르바메이트 (포화수성) 및 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)티아졸-5-아민 (51.0 mg)을 연황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pat00460
Figure pat00461
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)티아졸-5-아민 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 합성하고, 역상 HPLC로 추가 정제하고 동결건조시켜, N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-에닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pat00462
실시예 168
Figure pat00463
N-(2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00464
에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 2.17 g, 54.2 mmol)을 THF (100 mL) 중 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-에타논 (10.0 g, 54.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 디에틸 카르보네이트 (7.68 g, 65.0 mmol)를 첨가한 다음, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 가온한 다음, 65℃로 2 시간 동안 가열하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기물을 물 및 염수로 세척한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50에서 100%까지의 디클로로메탄)로 정제하여 에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 3.41 g을 수득하였다.
Figure pat00465
Figure pat00466
에틸 2-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트
브로민 (0.70 mL, 13.6 mmol)을 디옥산 (25 mL) 중 에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (3.39 g, 13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 증발 건조시켜 에틸 2-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pat00467
Figure pat00468
에틸 2-아미노-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트
에탄올 (25 mL) 중 에틸 2-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (13.2 mmol인 것으로 추측됨) 및 티오우레아 (1.01 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 18 시간 동안 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. DCM을 잔류물에 첨가하고, 유기물을 탄산수소나트륨 (포화수성), 물 및 염수로 세척하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 연화처리하여 (DCM), 에틸 2-아미노-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 1.30 g (31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00469
Figure pat00470
에틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 브로민화구리 (1.07 g, 4.79 mmol)을 질소로 탈기하고, 0℃로 냉각시킨 후 tert-부틸 니트라이트 (0.80 mL, 6.00 mmol)를 첨가한 다음, 아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 2-아미노-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 (1.25 g, 3.99 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 탄산수소나트륨 (포화수성) 및 염수로 세척한 다음, 증발 건조시켜 에틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 1.40 g (93%)을 수득하였다.
Figure pat00471
Figure pat00472
2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실산
THF (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 (1.40 g, 3.72 mmol), 수산화칼륨 (278 mg)의 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 수성 (약 8 mL, 2 당량)으로 처리하고, DCM을 첨가하고, 유기물을 분리하고, 증발 건조시켜 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실산 1.23 g (95%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00473
Figure pat00474
tert-부틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일카르바메이트
tert-부탄올 (30 mL) 중 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실산 (1.22 g, 3.50 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (963 mg, 3.50 mmol) 및 트리에틸아민 (354 mg, 3.50 mmol)을 85℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 분리한 다음, 염수로 세척하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50에서 100%까지의 디클로로메탄)로 정제하여 tert-부틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일카르바메이트 970 mg (66%)을 수득하였다.
Figure pat00475
Figure pat00476
2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민
TFA (4.0 mL)를 DCM (10 mL) 및 물 (3 방울) 중 tert-부틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일카르바메이트 (360 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 탄산수소나트륨 (포화수성), 물 및 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켜, 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민을 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
Figure pat00477
Figure pat00478
N-(2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 40% 에틸 아세테이트)로 추가 정제하여, N-(2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pat00479
실시예 169
Figure pat00480
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 0.11 mmol), Pd(PPh3)4 (6.20 mg, 5.35 μmol), 나트륨 포르메이트 (10.9 mg, 0.16 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 마이크로웨이브 바이알에서 질소 하에 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 이어서 DCM을 첨가하고, 유기물을 탄산수소나트륨 (포화수성), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 40% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서 역상 HPLC로 추가 정제하고, 동결건조시켜 N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 11.1 mg (27%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00481
실시예 170
Figure pat00482
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00483
에틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복실레이트
2-브로모-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 및 티오아세트아미드를 사용하여, 표제 화합물을 에틸 2-아미노-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50 → 100% DCM)로 추가 정제하여, 에틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pat00484
Figure pat00485
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복실산
THF (18 mL) 및 물 (4.5 mL) 중 에틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (520 mg, 1.67 mmol) 및 수산화칼륨 (125 mg)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 75℃에서 추가로 8 시간 동안 교반하였다. 용액을 1M HCl 수성 (pH 2)으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 증발 건조시켜 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복실산 450 mg (95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00486
Figure pat00487
tert-부틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-일카르바메이트
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 tert-부틸 2-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일카르바메이트에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하여, tert-부틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-일카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00488
Figure pat00489
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-아민
TFA (4.0 mL)를 DCM (10 mL) 및 물 (3 방울) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-일카르바메이트 (315 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-아민 215 mg (95 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00490
Figure pat00491
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-아민 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 합성하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 100% 에틸 아세테이트)로 추가 정제하여, N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00492
실시예 171
Figure pat00493
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pat00494
N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
아미노-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토니트릴 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)-3-메틸부탄아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하여, N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00495
Figure pat00496
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(시아노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 사용하여, 표제 화합물을 N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하여, N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00497
Figure pat00498
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-아민
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 사용하여, 표제 화합물을 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-아민에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하여, 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-아민을 백색 검으로서 수득하였다.
Figure pat00499
Figure pat00500
N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(2-아미노-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 사용하여, 표제 화합물을 N-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고, 디에틸 에테르 중에서 연화처리하여 추가 정제함으로써, N-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pat00501
하기 표 2에 나타낸 실시예 172 내지 508을 상기 기재된 실시예에 따라 일반적으로 제조하였다. 표 2에 나타낸 각각의 화합물에 대해, 따라 수행한 실시예 번호를 방법 열에 제시하였다.
Figure pat00502
Figure pat00503
Figure pat00504
Figure pat00505
Figure pat00506
Figure pat00507
Figure pat00508
Figure pat00509
Figure pat00510
Figure pat00511
Figure pat00512
Figure pat00513
Figure pat00514
Figure pat00515
Figure pat00516
Figure pat00517
Figure pat00518
Figure pat00519
Figure pat00520
Figure pat00521
Figure pat00522
Figure pat00523
Figure pat00524
Figure pat00525
Figure pat00526
Figure pat00527
Figure pat00528
Figure pat00529
Figure pat00530
Figure pat00531
Figure pat00532
Figure pat00533
Figure pat00534
Figure pat00535
Figure pat00536
Figure pat00537
Figure pat00538
Figure pat00539
Figure pat00540
Figure pat00541
Figure pat00542
Figure pat00543
Figure pat00544
Figure pat00545
Figure pat00546
Figure pat00547
Figure pat00548
Figure pat00549
Figure pat00550
Figure pat00551
Figure pat00552
Figure pat00553
Figure pat00554
Figure pat00555
Figure pat00556
Figure pat00557
Figure pat00558
Figure pat00559
Figure pat00560
Figure pat00561
Figure pat00562
Figure pat00563
Figure pat00564
Figure pat00565
Figure pat00566
Figure pat00567
Figure pat00568
실시예 1 내지 508의 화합물을 상기 검정 (실시예 A 내지 C)으로 시험하였고, JAK1 및 JAK2 키나제 중 하나 또는 둘 다를 억제하는 데 있어서 약 1 μM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1 내지 132의 화합물을 상기 검정 (실시예 A 내지 C)으로 시험하였고, JAK2 키나제를 억제하는 데 있어서 약 1 μM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 132 내지 508의 화합물을 상기 검정 (실시예 A 내지 C)으로 시험하였고, JAK1 키나제를 억제하는 데 있어서 약 1 μM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 표 3은 상기 검정 (실시예 A 내지 C)에서 수행된 본 발명의 특정 화합물에 대한 효소적 활성 데이터 (Ki, μM)를 보여준다.
Figure pat00569
2009년 7월 2일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/222,918을 참조하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명을 어느 정도 상세하게 기재하고 예시하였지만, 본 개시내용은 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 일부의 조합 및 배열에 수많은 변화를 가할 수 있음을 이해해야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech et al. <120> PYRAZOLOPYRIMIDINE JAK INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS <130> P4343R1 <140> PCT/US10/40906 <141> 2010-07-02 <150> US 61/222,918 <151> 2009-07-02 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Val Ala Leu Val Asp Gly Tyr Phe Arg Leu Thr Thr 1 5 10 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Leu Pro Leu Asp Lys Asp Tyr Tyr Val Val Arg 1 5 10

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pat00570

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, -OR6, -NR6R7 또는 할로겐이고;
    R2는 피리디닐이고, 여기서 R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
    R3은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3은 1 내지 5개의 R5에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C6 알킬)CN, -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)SR6, -(C0-C6 알킬)NR6R7, -(C0-C6 알킬)CF3, -(C0-C6 알킬)C(O)R6, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6R7, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)R7, -(C0-C6 알킬)C(O)3-6원 헤테로시클릴, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C6 알킬)페닐, -(C0-C6 알킬)5-6원 헤테로아릴 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 R4는 독립적으로 R15에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 옥소, 할로겐, -(C0-C3 알킬)CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3, -(C0-C3 알킬)CF3, -(C0-C3 알킬)NO2, -(C0-C3 알킬)C(O)R11, -(C0-C3 알킬)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)(5-6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이고, 여기서 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    2개의 R5는 함께 -O(CH2)1-3O-를 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CN, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -OC(O)NR8,-S(O)1-2R8, -NR8S(O)1 - 2R9, -S(O)1- 2NR8R9, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 3-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 R6 및 R7은 독립적으로 R20에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)1- 2R13, -NR13S(O)1 - 2R14 또는 -S(O)1-2NR13R14이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 옥소, C1-C3 알킬, OR13, NR13R14 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐 또는 옥소에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R15는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 옥소, 할로겐, -CN, -OR16, -SR16, -NR16R17, -OCF3, -CF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -NR16C(O)OR17, -OC(O)NR16, C3-C6 시클로알킬, 3-6-원 헤테로시클릴, -C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), 5-6-원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CN, -CF3, -OR18, -NR18R19에 의해 임의로 치환되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R18 및 R19는 독립적으로 수소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R20은 C1-C6 알킬, 옥소, 할로겐, -OR21, -NR21R22, -CN, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 3-6원 헤테로시클릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R20은 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R21 및 R22는 독립적으로 수소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴을 형성하는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 -NH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R4가 독립적으로 -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)SR6, 할로겐, -(C0-C6 알킬)CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6NR7, -(C0-C6 알킬)OC(O)NR6, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)OR7, -(C0-C6 알킬)NR6C(O)NR7 또는 -(C0-C6 알킬)NR6C(O)R7, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C6 알킬)C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C6 알킬)NR6R7 또는 -(C0-C6 알킬)CF3이고, 여기서 R4가 독립적으로 R15에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 F, Cl, Br, I, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH(CH3)CN,
    Figure pat00571

    Figure pat00572

    Figure pat00573

    Figure pat00574

    Figure pat00575
    (여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 페닐, 피리디닐 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R3이 R5에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3 또는 -CF3이고, 여기서 상기 알킬이 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pat00576

    Figure pat00577
    (여기서, 파선은 R2에 대한 부착 지점을 나타냄)로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 1 내지 2개의 R5에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6 알킬, -OR6, -NR6R7 또는 할로겐이고;
    R2가 피리디닐이고, 여기서 R2가 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고;
    R3이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R3이 1 내지 5개의 R5에 의해 임의로 치환되고;
    R4가 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C6 알킬)OR6, -(C0-C6 알킬)SR6, -(C0-C6 알킬)NR6R7, -(C0-C6 알킬)CF3, -(C0-C6 알킬)C(O)R6, -(C0-C6 알킬)C(O)OR6, -(C0-C6 알킬)C(O)NR6R7, -(C0-C6 알킬)(C3-C6 시클로알킬) 또는 -(C0-C6 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 R4가 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 할로겐, -CF3, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의로 치환되고;
    R5가 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬)CN, -(C0-C3 알킬)OR11, -(C0-C3 알킬)SR11, -(C0-C3 알킬)NR11R12, -(C0-C3 알킬)OCF3, -(C0-C3 알킬)CF3, -(C0-C3 알킬)NO2, -(C0-C3 알킬)C(O)R11, -(C0-C3 알킬)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬)NR11S(O)1 - 2R12, -(C0-C3 알킬)S(O)1- 2NR11R12, -(C0-C3 알킬)(C3-C6 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)C(O)(3-6-원 헤테로시클릴), -(C0-C3 알킬)(5-6-원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬)페닐이고, 여기서 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬)OR13 또는 -(C0-C3 알킬)NR13R14에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    2개의 R5가 함께 -O(CH2)1-3O-를 형성하고;
    R6이 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)1- 2R8, -NR8S(O)1 - 2R9 또는 -S(O)1- 2NR8R9이고, 여기서 상기 알킬이 독립적으로 옥소, OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    R7이 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬이 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R11이 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)1- 2R13, -NR13S(O)1 - 2R14 또는 -S(O)1- 2NR13R14이고, 여기서 상기 알킬이 독립적으로 옥소, OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬이 독립적으로 할로겐에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R13 및 R14가 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로겐, 옥소, -CF3 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인
    화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    N-(3-(2-플루오로페닐)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드; 및
    N-(3-(3-클로로페닐)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 환자에서 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 예방하거나, 치료하거나, 또는 감소시키기 위한 제약 조성물로서,
    상기 질환 또는 상태가 암, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연형 과민 반응인 제약 조성물.

KR1020177012984A 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법 KR101903305B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22291809P 2009-07-02 2009-07-02
US61/222,918 2009-07-02
PCT/US2010/040906 WO2011003065A2 (en) 2009-07-02 2010-07-02 Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127002790A Division KR101825754B1 (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187027109A Division KR20180108858A (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170057875A true KR20170057875A (ko) 2017-05-25
KR101903305B1 KR101903305B1 (ko) 2018-10-01

Family

ID=43411778

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187027109A KR20180108858A (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
KR1020127002790A KR101825754B1 (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
KR1020177012984A KR101903305B1 (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187027109A KR20180108858A (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
KR1020127002790A KR101825754B1 (ko) 2009-07-02 2010-07-02 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법

Country Status (35)

Country Link
US (6) US8999998B2 (ko)
EP (3) EP3670514A1 (ko)
JP (4) JP5769261B2 (ko)
KR (3) KR20180108858A (ko)
CN (2) CN104910161B (ko)
AU (1) AU2010266188B2 (ko)
BR (1) BRPI1010197A2 (ko)
CA (1) CA2767097A1 (ko)
CL (1) CL2012000001A1 (ko)
CO (1) CO6491081A2 (ko)
CR (2) CR20170115A (ko)
DK (1) DK2448941T3 (ko)
EC (1) ECSP12011645A (ko)
ES (1) ES2657839T3 (ko)
HR (1) HRP20180157T1 (ko)
HU (1) HUE035537T2 (ko)
IL (3) IL217224B (ko)
IN (1) IN2012DN00755A (ko)
LT (1) LT2448941T (ko)
MA (1) MA33502B1 (ko)
MX (1) MX2012000169A (ko)
MY (1) MY160156A (ko)
NO (1) NO2448941T3 (ko)
NZ (4) NZ719972A (ko)
PE (2) PE20151249A1 (ko)
PH (1) PH12015500666A1 (ko)
PL (1) PL2448941T3 (ko)
PT (1) PT2448941T (ko)
RS (1) RS56671B1 (ko)
RU (2) RU2675857C2 (ko)
SG (2) SG10201509607XA (ko)
SI (1) SI2448941T1 (ko)
UA (1) UA110324C2 (ko)
WO (1) WO2011003065A2 (ko)
ZA (2) ZA201200490B (ko)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR081315A1 (es) 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
AU2011237936A1 (en) 2010-04-07 2012-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
RU2604062C2 (ru) 2010-07-13 2016-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4
AU2011323617B2 (en) 2010-11-03 2015-02-05 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US8609669B2 (en) * 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EP2688872A4 (en) * 2011-03-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6120861B2 (ja) 2011-09-27 2017-04-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
JP6046728B2 (ja) 2011-09-30 2016-12-21 オンコデザイン エス．ア． 大環状ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤
CA2852688C (en) 2011-10-26 2021-06-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2788332A1 (en) 2011-12-07 2014-10-15 Amgen, Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2623233C2 (ru) 2012-04-27 2017-06-23 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
MX2015001864A (es) * 2012-08-10 2015-05-15 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazol-carboxamida, composiciones y metodos de uso.
CN103073549A (zh) * 2012-09-07 2013-05-01 苏州康润医药有限公司 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺
RU2015117950A (ru) 2012-10-26 2016-12-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 3,4-дизамещенный 1н-пиразол и 4,5-дизамещенный тиазол в качестве ингибиторов тирозинкиназы syk
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
US20160123982A1 (en) 2013-02-04 2016-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
EP2970289A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014143242A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970286A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
KR20160074542A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2925873A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
WO2015058028A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636443A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
WO2015058022A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
WO2015061170A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9497966B2 (en) 2013-10-22 2016-11-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
RU2016119368A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
KR20160074632A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2016119530A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CA2926431A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105828613A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和与其相关的方法
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
AR098093A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
MX2016005326A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
NZ719688A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
MX2016005327A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
WO2015061171A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074635A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
JP6412148B2 (ja) * 2013-11-08 2018-10-24 武田薬品工業株式会社 自己免疫疾患治療のためのピラゾール
CN104650092B (zh) * 2013-11-16 2017-11-10 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
JP2016540773A (ja) * 2013-12-06 2016-12-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
TW201620911A (zh) * 2014-03-17 2016-06-16 雷西肯製藥股份有限公司 銜接子關聯激酶１之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
US9493439B1 (en) 2014-04-07 2016-11-15 University Of Kentucky Research Foundation Proteasome inhibitors
HUE051625T2 (hu) * 2014-04-08 2021-03-29 Incyte Corp B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelése JAK és PI3K inhibitorok kombinációjával
CA2948589A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
AU2015271030B2 (en) * 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2954631A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106488908A (zh) 2014-07-31 2017-03-08 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
EP3183238A4 (en) 2014-08-19 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3191455A4 (en) 2014-09-12 2018-01-24 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016202898A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
AU2016322552B2 (en) * 2015-09-14 2021-03-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CN108472290A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 治疗骨关节炎
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
CN108473501B (zh) * 2016-02-18 2021-07-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物、其组合物及使用方法
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106008525B (zh) * 2016-06-16 2018-08-07 南京工业大学 一种小分子有机纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
KR20190100337A (ko) * 2016-12-29 2019-08-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
BR112019014526A2 (pt) * 2017-01-17 2020-02-27 Astrazeneca Ab Inibidores seletivos de jak1
EP3596072B1 (en) 2017-03-14 2022-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
US20200088732A1 (en) 2017-04-13 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Mèdicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
PL233595B1 (pl) * 2017-05-12 2019-11-29 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
BR112019024322A2 (pt) 2017-05-22 2020-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos e composições terapêuticos e métodos de uso dos mesmos
CN110678467B (zh) * 2017-05-22 2023-06-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
RU2020107152A (ru) 2017-07-18 2021-08-27 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Замещенные 3-гетероарилокси-1н-пиразолы и их соли, а также применение в качестве гербицидных активных веществ
CN107686456B (zh) * 2017-07-25 2018-10-23 杭州师范大学 一种喹喏酮关键中间体乙酯胺化物及其制备方法和应用
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP7339263B2 (ja) 2018-01-15 2023-09-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物
EP3740489A1 (en) * 2018-01-17 2020-11-25 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi4kiiibeta inhibitors
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
WO2019172243A1 (ja) 2018-03-07 2019-09-12 三菱ケミカル株式会社 透明樹脂組成物、樹脂成形体、ランプカバー、車両用ランプカバー、コンビネーションランプカバー及び車両
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
SG11202010092XA (en) * 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
WO2020150552A2 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
TW202115069A (zh) * 2019-06-18 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 Ｊａｋ激酶之經四唑取代之吡唑并嘧啶抑制劑及其用途
CN114008050A (zh) * 2019-06-18 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 Jak激酶的吡唑并嘧啶芳基醚抑制剂及其用途
WO2020257145A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022256358A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Genentech, Inc. Process for preparing medicaments
CN115466227A (zh) * 2022-06-30 2022-12-13 杭州国瑞生物科技有限公司 一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4602035A (en) 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
US4847256A (en) 1986-10-16 1989-07-11 American Cyanamid Company 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5705625A (en) 1994-12-15 1998-01-06 The Johns Hopkins University School Of Medicine Nucleic Acid Encoding novel protein tyrosine kinase
US7070972B1 (en) 1995-01-13 2006-07-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Janus family kinases and identification of immune modulators
US7091020B1 (en) 1995-12-05 2006-08-15 Incyte Corporation Human Jak2 kinase
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
FR2791562B1 (fr) 1999-03-29 2004-03-05 Oreal Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine et une polyaminopyrimidine monocyclique a titre de bases d'oxydation et un coupleur, et procedes de teinture
DK1221444T3 (da) 1999-07-02 2005-11-14 Eisai Co Ltd Kondenserede imidazolforbindelser og lægemidler mod diabetes mellitus
PL218519B1 (pl) * 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
CA2483306A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
GB0329214D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7507826B2 (en) * 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
CA2563305A1 (en) 2004-04-09 2005-11-24 University Of South Florida Combination therapies for cancer and proliferative angiopathies
WO2005105803A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
MXPA06014637A (es) 2004-06-25 2007-02-12 Amgen Inc Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades.
ZA200704476B (en) 2004-11-04 2008-09-25 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007039797A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Pfizer Products Inc. Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis
CN101316847A (zh) 2005-10-06 2008-12-03 先灵公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
RU2008117298A (ru) * 2005-10-06 2009-11-20 Шеринг Корпорейшн (US) Пиразолопиримидины как ингибиторы протеинкиназ
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
US7795273B2 (en) 2005-12-08 2010-09-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
US8541406B2 (en) 2006-02-07 2013-09-24 Nv Remynd Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
KR20140070627A (ko) 2006-06-02 2014-06-10 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 9,10-세코프레그난 유도체 및 의약
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008063671A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
ATE510827T1 (de) 2007-10-12 2011-06-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitoren von proteinkinasen
EP3536687B8 (en) 2007-11-28 2021-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8252791B2 (en) 2008-08-13 2012-08-28 Jenrin Discovery, Inc. Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
EP2348860B1 (en) * 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EA019685B1 (ru) 2009-02-06 2014-05-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
AU2010309882B2 (en) 2009-10-20 2016-01-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
CN102869359A (zh) 2010-03-17 2013-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
BR112012027803A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-09 Cellzome Ltd compostos de pirazol como inibidores de jak

Also Published As

Publication number Publication date
US20240150364A1 (en) 2024-05-09
PE20120575A1 (es) 2012-05-25
CR20120053A (es) 2012-05-21
KR101825754B1 (ko) 2018-02-06
EP2448941A2 (en) 2012-05-09
JP2018083828A (ja) 2018-05-31
RU2675857C2 (ru) 2018-12-25
IL256921A (en) 2018-03-29
PT2448941T (pt) 2018-02-06
PE20151249A1 (es) 2015-09-10
US20220389020A1 (en) 2022-12-08
SI2448941T1 (en) 2018-02-28
US20170283424A1 (en) 2017-10-05
KR20120097473A (ko) 2012-09-04
CN102482284A (zh) 2012-05-30
BRPI1010197A2 (pt) 2016-03-29
US20120190665A1 (en) 2012-07-26
AU2010266188A1 (en) 2012-02-02
US20150152117A1 (en) 2015-06-04
CO6491081A2 (es) 2012-07-31
ECSP12011645A (es) 2012-03-30
KR101903305B1 (ko) 2018-10-01
IN2012DN00755A (ko) 2015-06-19
JP5769261B2 (ja) 2015-08-26
MX2012000169A (es) 2012-03-29
PL2448941T3 (pl) 2018-05-30
ZA201200490B (en) 2013-03-27
AU2010266188B2 (en) 2015-11-26
UA110324C2 (en) 2015-12-25
SG177454A1 (en) 2012-02-28
IL217224B (en) 2018-02-28
CA2767097A1 (en) 2011-01-06
EP2448941A4 (en) 2013-01-02
HRP20180157T1 (hr) 2018-03-09
JP2019194199A (ja) 2019-11-07
CN104910161B (zh) 2018-03-30
CR20170115A (es) 2017-06-29
CL2012000001A1 (es) 2013-01-25
RS56671B1 (sr) 2018-03-30
RU2012103487A (ru) 2013-08-10
JP2015218175A (ja) 2015-12-07
KR20180108858A (ko) 2018-10-04
NZ622283A (en) 2015-05-29
RU2567238C2 (ru) 2015-11-10
RU2015133989A3 (ko) 2018-12-24
MA33502B1 (fr) 2012-08-01
WO2011003065A2 (en) 2011-01-06
EP3670514A1 (en) 2020-06-24
JP6312634B2 (ja) 2018-04-18
IL217224A0 (en) 2012-02-29
CN104910161A (zh) 2015-09-16
US20200002345A1 (en) 2020-01-02
NZ719972A (en) 2018-03-23
MY160156A (en) 2017-02-28
NZ738778A (en) 2019-07-26
RU2015133989A (ru) 2018-12-24
NZ706218A (en) 2016-08-26
HUE035537T2 (en) 2018-05-28
EP2448941B1 (en) 2017-11-08
CN102482284B (zh) 2015-11-25
DK2448941T3 (en) 2018-01-08
IL242999B (en) 2019-05-30
NO2448941T3 (ko) 2018-04-07
LT2448941T (lt) 2018-01-25
EP3333169B1 (en) 2020-01-01
WO2011003065A3 (en) 2011-05-19
EP3333169A1 (en) 2018-06-13
SG10201509607XA (en) 2015-12-30
ES2657839T3 (es) 2018-03-07
ZA201307356B (en) 2014-06-26
PH12015500666A1 (en) 2015-09-28
JP2012532112A (ja) 2012-12-13
US8999998B2 (en) 2015-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101903305B1 (ko) 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
JP5763057B2 (ja) ヤーヌスキナーゼ阻害剤化合物および方法
CA2726844C (en) Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
KR20110033223A (ko) 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
WO2010051549A1 (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
AU2015255320B2 (en) Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant