MX2015001864A - Compuestos de pirazol-carboxamida, composiciones y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de pirazol-carboxamida, composiciones y metodos de uso.

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Richard A Goldsmith
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Colin H Mackinnon
Yamin Zhang
Guosheng Wu
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (A): (ver Fórmula) estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, Ra, p, R5 y R6 tienen los significados aquí definidos, composiciones que contienen los compuestos y métodos de preparación y de utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades.

Description

COMPUESTOS DE PIRAZOL-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO Campo de la Invención En esta solicitud se proporcionan compuestos de la presente invención, que son inhibidores de la cinasa ITK, así como composiciones, que contienen estos compuestos, y métodos de uso de los mismos que incluyen, pero no se limitan a diagnóstico o tratamiento "in vitro" , "in situ" e "in vivo " de células de mamíferos. Los ejemplos de estados patológicos que pueden tratarse con tales compuestos incluyen el cáncer y el asma.
Antecedentes de la Invención La ITK es una cinasa del grupo Tec que se expresa en células T, células NKT, células NK y mastocitos. La ITK se activa corriente abajo a la unión con el antígeno por el receptor de células T (TCR, por sus siglas en inglés) y media en las señales TCR con la fosforilación y activación del PLCg. Los ratones, en los que se ha borrado la ITK, muestran una diferenciación deficiente de las células T con respecto al subgrupo Th2, no con respecto al subgrupo Thl. Los estudios adicionales indican que la producción de la citoquina Th2, pero no el compromiso temprano de linaje Th2, es defectuosa en las células T de ratones deficientes en ITK. Las células Th2 promueven la inflamación alérgica y los Ref. 253685 ratones agénicos de ITK tienen una inflamación pulmonar reducida, producción reducida de moco e hiperactividad de vías respiratorias en los modelos de asma alérgico. La reducción de la patología pulmonar en los modelos de asma de ratones agénicos de ITK no se rescata con un transgén de ITK deficiente en cinasas, lo cual indica que la actividad de la cinasa ITK es necesaria para la patología asmática. Los pacientes humanos que sufren trastornos inmunológicos e inflamatorios, por ejemplo la enfermedad alérgica de la dermatitis atópica, expresan niveles más elevados de ITK en las células T de la sangre periférica.
Existe demanda de inhibidores de la cinasa ITK y de tratamientos de enfermedades y trastornos mediados por la cinasa ITK.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto incluye un compuesto de la fórmula (AA): (AA), los estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A, Ra, p, R5 y R6 tienen los significados aquí definidos.
Otro aspecto incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte.
Otro aspecto incluye un método para tratar una enfermedad que produzca la inhibición de la cinasa ITK en un paciente, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto incluye un método para tratar una enfermedad inmunológica o inflamatoria de un paciente, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la terapia.
Otro aspecto incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad, que produzca la inhibición de la cinasa ITK.
Otro aspecto incluye el uso de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad inmunológica o inflamatoria.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Acilo" significa un carbonilo que contiene un sustituyente representado por la fórmula -C(O)-R, en donde R es hidrógeno, alquilo, un cicloalquilo, un heterociclilo, un alquilo sustituido por cicloalquilo o un alquilo sustituido por heterociclilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo tienen los significados aquí definidos. Los grupos acilo incluyen al alcanoilo (por ejemplo, acetilo), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, piridinoilo).
El término "alquilo" indica un radical hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos. En un ejemplo, el radical alquilo puede tener hasta dieciocho átomo de carbono (Ci-Cis). En otros ejemplos, el radical alquilo es Co-C6, Co-Cs, C0-C3, C1-C12, C1-C10, Ci-Cs, C1-C6, Ci- C5, C1-C4 o C1-C3. Alquilo C0 indica un enlace. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen al metilo (Me, -CH3), etilo (Et, CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2 -metil- 2 -propilo (t-Bu, t-butilo, -C (CH3) 3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2 -pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2 -metil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil- 2 -butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3 -metil-l-butilo ( - CH2CH2CH (CH3) 2) , 2 -metil-l-butilo ( -CH2CH- (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH CH CH2CH3) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3 -hexilo ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -metil-2 -pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 -metil-2 -pentilo ( - CH ( CH3 ) CH ( CH3 ) CH2CH3 ) , 4-metil-2 -pentilo ( -CH (CH3) -CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3 -pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil- 3 -pentilo ( - CH ( CH2CH3 ) CH ( CH3 ) 2 ) , 2 , 3 -dimetil-2 -butilo ( - C (CH3) 2-CH (CH3) 2) , 3 .3 - dimetil-2 -butilo ( - CH ( CH3 ) C ( CH3 ) 3 , 1-heptilo y 1-octilo .
El término "alquenilo" indica un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene por lo menos una insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos e incluye radicales que tienen configuraciones "cis" o "trans" o en alemán "E" y "Z" (E = entgegengesetzt = trans; Z = zusammengesetzt = cis). En un ejemplo, el radical alquenilo tiene de dos a dieciocho átomos de carbono (C2-Cis). En otros ejemplos, el radical alquenilo es C2-Ci2, C2-Cio, C2-Cs, C2-C6 o C2-C3. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etenilo o vinilo (-CH=CH2), prop-1- ? 6 enilo (-CH=CHCH3), prop-2-enilo (-CH2CH=CH2), 2-metilprop-1-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1,3-dienilo, 2-metilbuta-l,3-dieno, hex-l-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo y hexa-1,3-dienilo.
El término "alcoxi" indica un radical monovalente lineal o ramificado, representado con la fórmula -0R, en la caul R es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, que además puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. Los grupos alcoxi incluyen al metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, mono-, di- y tri-fluormetoxi y ciclopropoxi.
El término "alquinilo" indica un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que tiene por lo menos una insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos. En un ejemplo, el radical alquinilo tiene de dos a dieciocho átomos de carbono (C2-Cis). En otros ejemplos, el radical alquinilo es C2-Ci2, C2-C10, C2-Ce, C2-C6 o C2-C3. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etinilo (-CºCH), prop-l-inilo (-C=CCH3), prop-2-inilo (propargilo, -CH2CºCH), but-l-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo.
"Alquileno" indica un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene dos centros monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes del alcano original. En un ejemplo, el grupo alquileno divalente tiene de uno a dieciocho átomos de carbono (Ci-Cie). En otros ejemplos, el grupo alquileno divalente es Co-C6, Co-Cs, Co-C3, C1-C12, C1-C10, Ci-Cs, C1-C6, Ci-C5, C1-C4 o C1-C3. El grupo alquileno Co indica un enlace. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), (1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (- CH(CH2CH3)-), 2,2-propilo (-C(CH3)2-), 1,2-propilo (- CH(CH3)CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,1-dimetilet-l,2-ilo (-C(CH3)2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenileno" indica un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, que tiene dos centros monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes del alqueno original. En un ejemplo, el grupo alquenileno tiene de dos a dieciocho átomos de carbono (C2-C18). En otros ejemplos, el grupo alquenileno es C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C3. Un grupo alquenileno ilustrativo es el 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" indica un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, que tiene dos centros monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes del alquino original. En un ejemplo, el grupo alquinileno tiene de dos a dieciocho átomos de carbono (C2-Ci8). En otros ejemplos, el grupo alquinileno es C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C3. Los ejemplos de gruposs alquinileno incluyen al acetileno (-CºC-), propargilo (-CH2CºC-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2CºC-).
"Amidina" indica un grupo -C(NH)-NHR, en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por heterociclilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo tienen los significados aquí definidos. Una amidina particular es el grupo -NH-C(NH)-NH2.
"Amino" significa aminas primarias (es decir, -NH2), secundarias (es decir, -NRH) o terciarias (es decir, -NRR), que están opcionalmente sustituidas y en las que R es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por heterociclilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo tienen los significados aquí definidos. Las aminas secundarias y terciarias especiales son la alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina en donde alquilo tiene el significado aquí definido y está opcionalmente sustituido. Las aminas secundarias y terciarias especiales son la metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina. bencilamina dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
"Grupo protector de amino" se emplea aquí para indicar un derivado de los grupos que se emplean habitualmente para bloquear o proteger un grupo amino, de manera que las reacciones pueden llevarse a cabo en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen a los carbamatos, amidas, alquilo y arilo, iminas así como muchos derivados que tiene un heteroátomo N, que puede eliminarse para regenerar el compuesto amina deseado. Los grupos protectores de amino especiales son el Pmb (p-metoxibencilo), Boc (tert-butiloxicarbonilo), Fmoc (9-fluorenilmetiloxi-carbonilo) y Cbz (carbobenciloxi). Otros ejemplos de estos grupos protectores se encontrarán por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wilcy & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, coord., Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1981. El término "grupo amino protegido" indica un grupo amino sustituido por uno de los anteriores grupos protectores de amino.
"Arilo" cuando se emplea solo o como parte de otro término significa un grupo aromático carbocíclico, fusionado o no con uno o más grupos, que tiene el número de átomos de carbono indicado, o si no se indica el número, puede tener hasta 14 átomos de carbono. Un ejemplo incluye a los grupos arilo que tienen 6-14 átomo de carbono. Otro ejemplo incluye los grupos arilo que tienen 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen al fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1H-indenilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, y similares (véase por ejemplo, el manual Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A., coord.), 13a ed., tabla 7-2
[1985]). Un arilo particular es el fenilo. Fenilo sustituido o arilo sustituido significa un grupo fenilo o arilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco, por ejemplo 1-2, 1-3 o 1-4 sustituyentes seleccionados entre los grupos aquí especificados. En un ejemplo, los sustituyentes opcionales del arilo se seleccionan entre halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (por ejemplo alquilo Ci-Ce), alcoxi (por ejemplo alcoxi Ci-Ce), benciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluormetilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminoalquilo, heterocielilsulfonilamino, heterocielilsulfonilaminoalquilo, heterociclilo, arilo u otros grupos especificados. Uno o más grupos metino (CH) y/o metileno (CH2) de estos sustituyentes pueden a su vez estar sustituidos por un grupo similar a los descritos anteriormente. Los ejemplos del término "fenilo sustituido" incluyen un grupo mono- o di(halo)fenilo, por ejemplo el 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3.4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 2-fluorfenilo y similares; un grupo mono- o di(hidroxi)fenilo, por ejemplo el 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados protegidos sobre hidroxi de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo, por ejemplo el 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo el 4-cianofenilo; un grupo mono- o di(alquilo inferior)fenilo, por ejemplo el 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2 -metilfenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4-etilfenilo, 3-(n-propil)fenilo y similares; un grupo mono- o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo el 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-etoxifenilo, 4- (isopropoxi)fenilo, 4- (t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxi-fenilo y similares; 3- o 4- trifluormetilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o fenbilo (protegido con carboxi), por ejemplo el 4-carboxifenilo, un grupo mono- o di(hidroxi-metil)fenilo o fenilo (protegido con hidroximetilo), por ejemplo el 3- (hidroximetil)fenilo o 3,4-di(hidroximetil)-fenilo; un grupo mono- o di(aminometil)fenilo o un (aminometil)fenilo, por ejemplo el 2-(aminometil)fenilo o 2,4-(amino-metil)fenilo; o un grupo mono- o di(N-(metilsulfonilamino))-fenilo, por ejemplo el 3-(N-metilsulfonilamino))fenilo. Además, el término "fenilo sustituido" indica grupos fenilo disustituidos, cuyos sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro- -hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo y similares, así como grupos fenilo trisustituidos, cuyos sustituyentes son diferentes, por ejemplo 3-metoxi-4-benciloxi-6-metil-sulfonilamino, 3-metoxi-4-benciloxi-6-fenil-sulfonilamino, y grupos fenilo tetrasustituidos, cuyos sustituyentes son diferentes, por ejemplo el 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenil-sulfonilamino. Los grupos fenilo sustituidos especiales incluyen al 2-clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-6-metilo, sulfonil-aminofenilo. Los anillos arilo fusionados pueden estar también sustituidos por varios, por ejemplo 1, 2 ó 3 de los sustituyentes aquí especificados de igual manera que los grupos alquilo sustituidos.
El término "oxo" indica =0 u (=0)2.
Los términos "cáncer" y "canceroso", "neoplasma" y "tumor" indican o describen el estado patológico de un mamífero, caracterizado típicamente por un crecimiento celular anómalo (desregulado). Un "tumor" está formado por una o varias células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen al carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, la leucemia o los cánceres linfoides. Los ejemplos más particulares de estos tipos de cáncer incluyen el cáncer de células escamosas (por ejemplo, el cáncer de células escamosas epiteliales), el cáncer de pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas ( "NSCLC"), el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma escamoso de pulmón, el cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, que incluye el cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovarios, cáncer hepático, cáncer vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de glándulas salivares, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, melanoma, mieloma múltiple y linfoma de células B, cáncer de cerebro, así como cáncer de cabeza y cuello, y las metástasis asociadas.
Un "agente quimioterapéutico" es un agente útil para el tratamiento de un trastorno determinado, por ejemplo, del cáncer o de trastornos inflamatorios. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen a los NSAID; las hormonas, por ejemplo los glucocorticoides; corticosteroides, por ejemplo la hidrocortisona, hidrocortisona acetato, cortisona acetato, tixocortol pivalato, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, triamcinolona acetonida, triamcinolona alcohol, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametasona, betametasona sodio fosfato, dexametasona, dexametasona sodio fosfato, fluocortolona, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-valerato, aclometasona dipropionato, betametasona valerato, betametasona dipropionato, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, fluocortolona caproato, fluocortolona pivalato y fluprednideno acetato; péptidos antiinflamatorios inmnoselectivos (ImSAID), por ejemplo la fenilalanina-glutamina-glicina (FEG) y su forma isómera D (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC) ; los fármacos antirreumáticos, por ejemplo la azatioprina, ciclosporina (ciclosporina A), D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato (MTX), minociclina, sulfasalazina, ciclofosfamida, bloqueadores del factor alfa de pecrosis tumoral (TNFOÍ), por ejemplo el etanorcept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi), bloqueadores de la interleucina 1 (IL-1), por ejemplo la anakinra (Kineret), los anticuerpos monoclonales contra las células B, por ejemplo el rituximab (RITUXAN®), los bloqueadores de la coestimulación de las células T, por ejemplo el abatacept (Orencia), bloqueadores de la interleucina 6 (IL-6), por ejemplo tocilizumab (ACTEMERA®); bloqueadores de la interleucina 13 (IL-13), por ejemplo lebrikizumab; bloqueadores del interferón alfa (IFN), por ejemplo Rontalizumab; bloqueadores de la integrina beta 7, por ejemplo rhuMAb Beta7; bloqueadores del mecanismo de la IgE, por ejemplo Anti-Ml prime; bloqueadores de la LTa3 homotrimérica secretada y bloqueadores de la LTal/p2 heterotrimérica fijada sobre membrana, por ejemplo la anti-linfotoxina alfa (LTa); antagonistas de hormonas, por ejemplo tamoxifeno, finasteride o antagonistas de LHRH; isótopos radiactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radiactivos de Lu); agentes diversos en investigación, por ejemplo tioplatino, PS-341, fenilbutirato, ET-I8-OCH3, o inhibidores de la farnesiltransferasa (L-739749, L-744832); polifenoles, por ejemplo quercetina, resveratrol, piceatannol, epigalocatequina galato, flavinas del té, flavanoles, procianidinas, ácido betulínico y sus derivados; inhibidores de autofagia, por ejemplo la cloroquina; agentes alquilantes, por ejemplo tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®); alquil-sulfonatos, por ejemplo busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas, por ejemplo benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluidas la altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial la bulatacina y bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapacone; lapacol; colquicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecan (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecan, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-amino-camptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposido; criptoficinas (en particular la criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos sus análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiína; espongistatina; mostazas nitrogenadas, por ejemplo clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, mecloretamina óxido clorhidrato, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza; nitrosoureas, por ejemplo carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos, por ejemplo los antibióticosde la enediína (por ejemplo, caliqueamicina, en especial la caliqueamicina gammall y la caliqueamicina omegall (véase, por ejemplo, Nicolaou y col., Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 32_, 183-186, 1994); CDP323, un inhibidor oral de la integrina alfa-4; dinemicina, incluida la dinemicina A; una esperamicina; así como el cromóforo neocarzinostatina y cromóforos antibióticos afines de cromoproteína-enediína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubíciña, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluidas la ADRIAMICINA®, morfolino-doxo-rrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxo-rrubicina, doxorrubicina HCl liposoma inyectable (DOXIL®), liposomal doxorrubicina TLC D-99 (MYOCET®), liposomal doxorrubicina pegilada (CAELYX®) y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, por ejemplo mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos, por ejemplo metotrexato, gemcitabina (GEMZAR®), tegafur (UFTORAL®), capecitabina (XELODA®), una epotilona y 5- fluoruracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, por ejemplo denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, por ejemplo fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, por ejemplo ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; yrógenos, por ejemplo calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales, por ejemplo aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico (folie acid replenisher), por ejemplo ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; eliptinio acetato; una epotilone; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides, por ejemplo maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2 ,2',2'-tricloro-trietilamina; tricotecenos (en especial la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósidos ("Ara-C"); tiotepa; taxoide, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®), formulación de paclitaxel nanopartículas de ingeniería de albúmina (ABRAXANO™) y docetaxel (TAXOTERE®); cloranbucilo; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; agentes de platino, por ejemplo cisplatino, oxaliplatino (por ejemplo, ELOXATIN®), y carboplatino; vincas, que impiden la polimerización de la tubulina que produce los microtúbulos, incluidas la vinblastina (VELBAN®), vincristina (ONCOVIN®), vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) y vinorelbina (NAVELBINE®); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; leucovorina; novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluormetilornitina (DMFO); retinoides, por ejemplo fenretinida, ácido retinoico, incluido el bexaroteno (TARGRETIN®); bisfosfonatos, por ejemplo clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) o risedronato (ACTONEL®); troxacitabina (un análogo de citosina nucleósido 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, en particular los que inhiben la expresión de los genes de los mecanismos de señalización que intervienen en la proliferación celular aberrante, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas, por ejemplo la vacuna THERATOPE® y las vacunas de terapia genética, por ejemplo, la vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN® y vacuna VAXID®; el inhibidor de la topoisomerasa 1 (por ejemplo, LURTOTECAN®); rmRH (por ejemplo, ABARELIX®); BAY439006 (sorafenib; Bayer); SU-11248 (sunitinib, SUTENT®, Pfizer); perifosina, inhibidor de COX-2 (por ejemplo, celecoxib o etoricoxib), inhibidor de proteosoma (por ejemplo, PS341); bortezomib (VELCADE®); CCI-779; tipifarnib (R11577); oafenib, ABT510; inhibidor de Bcl-2, por ejemplo oblimersen sodio (GENASENSE®); pixantrona; inhibidores del EGFR (ver la definición a continuación); inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo lonafarnib (SCH 6636, SARASAR™); y las sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las recién mencionados; así como las combinaciones de dos o más de los recién mencionados, por ejemplo CHOP, que es la abreviatura de la terapia de combinación de ciclofosfamida, doxorrubíciña, vincristina y prednisolona; y FOLFOX, que es la abreviatura de un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovorina.
Los agentes quimioterapéuticos adicionales aquí definidos incluyen a los "agentes antihormonales" o "agentes terapéuticos endocrinos", que actúan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de las hormonas, que pueden promover el crecimiento del cáncer. Pueden ser hormonas propiamente dichas, incluyendo, pero sin limitarse a: antiestrógenos con perfil mixto de agonista/antagonista, incluidos el tamoxifeno (NOLVADEX®), 4-hidroxitamoxifeno, toremifeno (FARESTON®), idoxifeno, droloxifeno, raloxifeno (EVISTA®), trioxifeno, keoxifeno y moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), por ejemplo el SERM3; antiestrógenos puros sin propiedades agonistas, por ejemplo el fulvestrant (FASLODEX®) y EM800 (estos agentes pueden bloquear la dimerización del receptor de estrógeno (ER), inhibir la unión al DNA, aumentar el volumen del ER y/o suprimir los niveles de ER); inhibidores de aromatasa, incluidos los inhibidores de aromatasa esteroideos, por ejemplo el formestano y exemestano (AROMASIN®), y los inhibidores de aromatasa no esteroideos, por ejemplo el anastrazol (ARIMIDAX®), letrozol (FEMARA®) y aminoglutetimida, y otros inhibidores de aromatasa incluidos el vorozol (RIVISOR®), megestrol acetato (MEGASE®), fadrozol y 4(5)-imidazoles; agonistas hormonales luteinizantes que liberan hormonas, incluida la leuprolida (LUPRON® y ELIGARD®), goserelina, buserelina y tripterelina; los esteroides sexuales, incluidas las progestinas, por ejemplo megestrol acetato y medroxiprogesterona acetato, estrógenos, por ejemplo el dietilestilbestrol y la premarina, y andrógenos/retinoides, por ejemplo la fluoximesterona, el ácido retinoido todo trans y la fenretinida; onapristona; anti-progesteronas; reguladores reductores de receptores de estrógenos (ERD); antiandrógenos, por ejemplo la flutamida, nilutamida y bicalutamida.
Los agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen a los anticuerpos terapéuticos, por ejemplo alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone) ; panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado de anticuerpo-fármaco gemtuzumab-ozogamicina (MILOTARG®, Wyeth). Los anticuerpos monoclonales humanizados adicionales con potencial terapéutico como agentes en combinación con los compuestos de la invención incluyen al apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, res1izumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, ustekinumab, visilizumab y el anti-interleucina-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), que es un anticuerpo recombinante IgGi l de longitud completa de secuencia exclusivamente humana, modificado genéticamente para reconocer la proteína interleucina-12 p40.
Los agentes quimioterapéuticos incluyen también a los "inhibidores de EGFR", término que indica compuestos que se unen a o interaccionan directamente con el EGFR e impiden o reducen su actividad señalizadora y que como alternativa se denominan "antagonistas de EGFR". Los ejemplos de tales agentes incluyen a los anticuerpos y moléculas pequeñas que se unen al EGFR. Los ejemplos de anticuerpos que se unen al EGFR incluyen el MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (véase la patente US 4,943,533, Mendelsohn y col.) y variantes del mismo, por ejemplo el 225 qimerizado (C225 o Cetuximab; ERBUTIX®) y el 225 humano reformado (H225) (véase WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, un anticuerpo completamente humano dirigido contra el EGFR (Imclone); anticuerpos que se unen al EGFR mutante de tipo II (patente US 5,212,290); anticuerpos humanizados y quiméricos que se unen al EGFR, descritos en la patente US 5,891,996; y anticuerpos humanos que se unen al EGFR, por ejemplo ABX-EGF o Panitumumab (véase WO 98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto y col., Eur. J. Cáncer 32A, 636-640, 1996); EMD7200 (matuzumab) un anticuerpo humanizado anti-EGFR dirigido contra el EGFR que compite no solo con el EGF sino también con el TGF-alfa por la unión al EGFR (EMD/Merck); anticuerpo humano anti-EGFR, HuMax-EGFR (GenMab); anticuerpos totalmente humanos conocidos como El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 y E7.6.3 y se han descrito en la patente US 6,235,883; MDX-447 (Medarex Inc); y el mAb 806 o mAb 806 humanizado (Johns y col., J. Biol. Chem. 279(29), 30375-30384, 2004). El anticuerpo anti-EGFR puede conjugarse con un agente citotóxico, generando de este modo un inmunoconjugado (véase, por ejemplo, EP-659,439-A2, Merck Patent GmbH). Los antagonistas del EGFR incluyen moléculas pequeñas, por ejemplo los compuestos descritos en las patentes US n° 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6.002.00, y 5,747,498, y en las siguientes publicaciones PCT: WO 98/14451, WO 98/50038, WO 99/09016 y WO 99/24037. Los antagonistas de EGFR de moléculas pequeñas especiales incluyen al OSI-774 (CP-358774, erlotinib, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2- propenamida, N- [4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-6-quinazolinilo], diclorhidrato, Pfizer Inc.); ZD1839, gefitinib (IRESSAJ) 4- (3'-cloro-4'-fluor-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-amino-4-(3-metilfenil-amino)-quinazolina, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-cloro-4-fluor-fenil)- N2-(l-metil-piperidin-4-il)-pirimido [5,4-d]pirimidina-2,8-diamina, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-feniletil)amino]-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol); (R)-6-(4-hidroxifenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina); CL-387785 (N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida); EKB-569 (N-[4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); inhibidores duales de EGFR/tirosina-cinasa HER2, por ejemplo el lapatinib (TYKERB®, GSK572016 o N-[3-cloro-4-[(3-fluorfenil)metoxi]fenil]-6[5[[[2metilsulfonil)etil]amino]-metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina).
Los agentes quimioterapéuticos incluyen también los "inhibidores de tirosina-cinasa", incluidos los fármacos dirigidos al EGFR mencionados en el párrafo previo; los inhibidores de tirosina-cinasa HER2 de moléculas pequeñas, por ejemplo el TAK165 suministrado por Takeda; CP-724,714, un inhibidor oral selectivo de la tirosina-cinasa de receptor ErbB2 (Pfizer y OSI); los inhibidores duales de HER, por ejemplo el EKB-569 (suministrado por Wyeth), que se une con preferencia al EGFR pero inhibe las células que sobreexpresan no solo al HER2 sino también al EGFR; lapatinib (GSK572016; suministrado por GlaxoSmithKline), un inhibidor oral de tirosina-cinasa HER2 y EGFR; PKI-166 (suministrado por Novartis); inhibidores pan-HER, por ejemplo el canortinib (CI-1033; Pharmacia); inhibidores de Raf-1, por ejemplo el agente antisentido ISIS-5132 suministrado por ISIS Pharmaceuticals, que inhibe la señalización del Raf-1; inhibidores TK no dirigidos contra el HER, por ejemplo imatinib mesilato (GLEEVECJ, suministrado por GlaxoSmithKline); inhibidores multidiana de tirosina-cinasa, por ejemplo el sunitinib (SUTENT®, suministrado por Pfizer); inhibidores de tirosina-cinasa de receptor de VEGF, por ejemplo el vatalanib (PTK787/ZK222584, suministrado por Novartis/Schering AG); inhibidor CI-1040 de cinasa I regulado extracelularmente por la MAPK (suministrado por Pharmacia); quinazolinas, por ejemplo PD 153035, 4-(3-cloroanilino)quinazolina; piridopirimidinas; pirimidopirimidinas; pirrolopirimidinas, por ejemplo CGP 59326, CGP 60261 y CGP 62706; pirazolopirimidinas, 4- (fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas; curcumina (diferuloil-metano, 4,5-bis (4-fluoranilino)ftalimida); tirfostinas que contienen porciones de nitrotiofeno; PD-0183805 (Warner-Lamber),- moléculas antisentido (por ejemplo, las que se unen al ácido nucleico que codifica al HER); quinoxalinas (patente US 5,804,396); tirfostinas (patente US 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); inhibidores pan-HER, por ejemplo CI-1033 (Pfizer); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly); imatinib mesilato (GLEEVECJ); PKI 166 (Novartis); GW2016 (GlaxoSmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); Semaxinib (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®); o los descritos en una cualquiera de las siguientes publicaciones de patentes: US 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc.); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) y WO 1996/33980 (Zeneca).
Los agentes quimioterapéuticos incluyen también a los agentes de tratamiento del asma, incluidos los corticosteroides inhalados, por ejemplo fluticasona, budesonida, mometasona, flunisolida y beclometasona; los modificadores de leucotrierno, por ejemplo el montelukast, zafirlukast y zileuton; los agonistas beta de acción prolongada, por ejemplo salmeterol y formoterol; las combinaciones de los anteriores, por ejemplo combinaciones de fluticasona y salmeterol, y combinaciones de budesonida y formoterol; teofilina; los agonistas beta de acción corta, por ejemplo albuterol, levalbuterol y pirbuterol; ipratropio,-los corticosteroides orales e intravenosos, por ejemplo prednisona y metilprednisolona; omalizumab; lebrikizumab; las antihistaminas; y los descongestivos; cromolina; e ipratropio.
El término "NSAID" y los términos "fármaco antiinflamatorio no esteroideo" indican agentes terapéuticos de efectos analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Los NSAID incluyen a los inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa. Los ejemplos específicos de NSAID incluyen la aspirina, derivados de ácido propiónico, por ejemplo ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina y naproxeno, derivados de ácido acético, por ejemplo indometacina, sulindac, etodolac, diclofenac, derivados de ácido enólico, por ejemplo piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam y isoxicam, derivados de ácido fenámico, por ejemplo ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico y los inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, rofecoxib y valdecoxib. Los NSAID pueden ser indicados para el alivio de los síntomas de estados patológicos del tipo artritis reumatoide, osteoartritis, artropatías inflamatorias, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota aguda, dismenorrea, dolor óseo metastásico, dolor de cabeza y migraña, dolor postoperatorio, dolor entre ligero y moderado debido a la inflamación y la lesión de tejidos, pirexia, íleo y cólico renal.
Además, los agentes quimioterapéuticos incluyen sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los agentes quimioterapéuticos aquí descritos, así como las combinaciones de dos o más de ellos.
"Cicloalquilo" indica un anillo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos. En un ejemplo, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 12 átomo de carbono (C3-C12). En otros ejemplos, cicloalquilo es C3-C8, C3-C10 o C5-C10. En otros ejemplos, el grupo cicloalquilo Como monociclo es C3-C8, C3-C6 o C5-C6. En otro ejemplo, el grupo cicloalquilo como biciclo es C7-C12. En otro ejemplo, el grupo cicloalquilo como sistema espiro es C5-C12. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, perdeuteriociclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. Las configuraciones ilustrativas de cicloalquilos bicíclios que tienen de 7 a 12 átomos en el anillo incluyen, pero no se limitan a los sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de cicloalquilo bicíclico puenteado incluyen, pero no se limitan a biciclo[2,2,1]heptano, biciclo [2.2.2]octano y biciclo[3,2,2]-nonano. Los ejemplos de cicloalquilo de tipo espiro incluyen al espiro [2.2]pentano, espiro[2,3]hexano, espiro[2,4]heptano, espiro [2,5]octano y espiro[ ,5]decano.
"Grupo protector de carboxi" se emplea aquí para indicar aquellos grupos que son estables en las condiciones, en las que se efectúa la o las reacciones siguientes en otras posiciones de la molécula, y que pueden eliminarse en un momento adecuado (posterior) sin descomponer el resto de la molécula, para generar el grupo carboxi desprotegido. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen los grupos áster y los grupos heterociclilo. Los derivados éster del grupo ácido carboxílico pueden emplearse para bloquear o proteger el grupo ácido carboxílico mientras se llevan a cabo las reacciones de otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de estos grupos éster incluyen al arilalquilo sustituido, incluidos los bencilos sustituidos, por ejemplo el 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-di-metoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilenodioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxibenzhidrilo, 2,2'4,4'-tetrametoxibenzhidrilo, ásteres de alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, alilo o t-amilo, trifenilmetilo (tritilo), 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxi-tritilo, 2-fenilprop-2-ilo, los tioésteres, por ejemplo el tioéstere de t-butilo, los ésteres de sililo, por ejemplo los ésteres de trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, beta-(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenosulfoniletilo, 4-nitro-bencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)-prop-1-en-3-ilo y porciones similares. Otros ejemplos de grupos protectores de carboxi son los grupos heterociclilo, por ejemplo 1,3-oxazolinilo. Otros ejemplos de estos grupos protectores se encontrarán en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wilcy & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulo 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, coord., Plenu Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1981, capítulo 5. El término "carboxi protegido" indica un grupo carboxi sustituido por uno de los grupos protectores de carboxi anteriores.
"Guanidina" indica el grupo -NH-C(NH)-NHR, en el que R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por heterociclilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocielilo tienen los significados aquí definidos. Una guanidina particular es el grupo -NH-C(NH)-NH2.
"Grupo protector de hidroxi" se emplea aquí para indicar un derivado del grupo hidroxi empleado habitualmente para bloquear o proteger el grupo hidroxi mientras se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen a los grupos tetrahidropiraniloxi, benzoilo, acetoxi, carbamoiloxi, bencilo y los sililéteres (por ejemplo, TBS, TBDPS). Más ejemplos de estos grupos se encontrarán en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wilcy & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulos 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, coord., Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1981. El término "hidroxi protegido" indica un grupo hidroxi sustituido por uno de los anteriores grupos protectores de hidroxi.
"Grupo heterocíclico", "heterocíclico", "heterociclo", "heterociclilo" o "heterociclo" solos o cuando se utilizan como una porción dentro de un grupo complejo, por ejemplo un grupo heterocicloalquilo, se emplean indistintamente e indican cualquier sistema de anillo saturado o insaturado, aromático (heteroarilo) o no aromático, mono-, bi-, tricíclico o espiro, que tenga de 3 a 20 átomos, los átomos que forman el anillo son carbonos y por lo menos un átomo del anillo o del sistema de anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En un ejemplo, el heterocielilo incluye 3-12 átomos de anillo e incluye monociclos, biciclos, triciclos y sistema de anillo espiro, los átomos del anillo son carbonos y por lo menos un átomo del anillo o del sistema de anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En un ejemplo, el heterociclilo incluye de 1 a 4 heteroátomos. En otro ejemplo, el heterociclilo incluye monociclos de 3 a 7 elementos, que tienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otro ejemplo, el heterociclilo incluye monociclos de 4 a 6 elementos, que tienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otro ejemplo, el heterociclilo incluye monociclos de 3 elementos. En otro ejemplo, el heterociclilo incluye monociclos de 4 elementos. En otro ejemplo, el heterociclilo incluye monociclos de 5-6 elementos. En un ejemplo, el grupo heterociclilo incluye de 0 a 3 dobles enlaces. Cualquier heteroátomo de nitrógeno o de azufre puede estar opcionalmente oxidado (por ejemplo, NO, SO, S02), y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado (por ejemplo, [NR +Cl, [NR^+OH). Los ejemplos de heterociclo son el oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1,3-ditietanilo, pirrolidinilo, dihidro-1H-pirrolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, hexahidrotiopiranilo, hexahidropirimidinilo, oxazinanilo, tiazinanilo, tioxanilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, oxazepanilo, diazepanilo, 1,4-diazepanilo, diazepinilo, tiazepinilo, tiazepanilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,1-dioxoisotiazolidinonilo, oxazolidinonilo, imidazolidinonilo, 4,5,6,7-tetrahidro[2H]indazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]imidazolilo, 1,6-dihidroimidazol[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridinilo, tiazinilo, oxazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, tiapiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirimidinonilo, pirimidindionilo, pirimidin-2,4-dionilo, piperazinonilo, piperazindionilo, pirazolidinilimidazolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3.6-diazabiciclo-[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[3.1.1]heptanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo-[2.2.2]hexanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabicicle-[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 8-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptano, azaespiro[3.5]-nonanilo, azaespiro[2.5]octanilo, azaespiro[4.5]decanilo, 1-azaespiro[4.5]decan-2-onilo, azaespiro[5.5]undecanilo, tetra-hidroindolilo, octahidroindolilo, tetrahidroisoindolilo, tetrahidroindazolilo, 1,1-dioxohexahidrotiopiranilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 elementos que contienen un átomo de azufre o de oxígeno y de uno a tres átomos de nitrógeno son el tiazolilo, incluidos el tiazol-2-ilo y N-óxido de tiazol-2-ilo, tiadiazolilo, incluidos el 1,3,4-tiadiazol-5-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, oxazolilo, por ejemplo oxazol-2-ilo, y oxadiazolilo, por ejemplo 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, y 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 elementos que contienen de 2 a 4 átomos de nitrógeno incluyen imidazolilo, por ejemplo imidazol-2-ilo; triazolilo, por ejemplo 1,3,4-triazol-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, y tetrazolilo, por ejemplo 1H-tetrazol-5-ilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 elementos fusionados con benzo son el benzoxazol-2-ilo, benztiazol-2-ilo y bencimidazol-2-ilo. Los ejemplos de heterociclos de 6 elementos que contienen de una a tres átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o de oxígeno, son por ejemplo el piridilo, por ejemplo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, y pirid-4-ilo; pirimidilo, por ejemplo pirimid-2-ilo y pirimid-4-ilo; triazinilo, por ejemplo 1,3,4-triazin-2-ilo y 1,3,5-triazin-4-ilo; piridazinilo, en particular el piridazin-3-ilo, y pirazinilo. Los N-óxidos de piridina y los N-óxidos de piridazina y los grupos piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y 1,3,4-triazin-2-ilo son otros ejemplos de grupos heterociclo. Los sustituyentes de los "heterociclos opcionalmente sustituidos" incluyen al hidroxilo, alquilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, alquilo sustituido por halógeno, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino. "Heterocicleno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un grupo heterocíclico.
"Heteroarilo" solo o como una porción dentro de un grupo complejo, por ejemplo un grupo heteroaralquilo, indica cualquier sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico, en el que por lo menos un anillo es aromático, tiene 5 ó 6 elementos y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en una modalidad ilustrativa por lo menos un heteroátomo es nitrógeno. Véase, por ejemplo, el manual Lang's Handbook of Chemistry, ya citado antes. Se incluyen en la definición todos los grupos bicíclicos, en los que los anteriores grupos heteroarilo están fusionados con un anillo arilo. En una modalidad, el heteroarilo incluye grupos aromáticos monocíclicos de 4-6 elementos, en los que uno o más átomos del anillo son nitrógeno, azufre u oxígeno. En otra modalidad, el heteroarilo incluye grupos aromáticos monocíclicos de 5-6 elementos, en los que uno o más átomos del anillo son nitrógeno, azufre u oxigeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo (tanto sustituidos como sin sustituir) incluyen al tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolo [1,5-b]piridazinilo, imidazol[1,2-a]pirimidinilo y purinilo, así como los derivados fusionados con benzo, por ejemplo el benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. Los ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" son: el 1,3-tiazol-2-ilo, 4- (carboximetil)-5-metil-l,3-tiazol-2-ilo, 4- (carboximetil)-5-metil-l,3-tiazol-2-ilo sal sódica, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 .3.4-triazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi- 1.3.4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-l,3,4-triazol-5-ilo sal sódica, 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadi-azol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-1,3,4- tiadiazol-5-ilo, 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1- (1-(dimetilamino)et-2-il)-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo sal sódica, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico)-lH-tetrazol-5-ilo sal sódica, 2-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-2-ilo N-óxido, 6-metoxi-2-(N-óxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, 1-metilpirid-2-ilo, l-metilpirid-4-ilo, 2-hidroxi-pirimid-4-ilo, 1,4,56-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-tri-azin-3-ilo, 1,4,56-tetrahidro-4-(formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2.5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo sal sódica, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo sal sódica, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2.5-dihidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo [1,5-b]piridazin-6-ilo y 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-ilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos del modo descrito para los heterociclos.
En modalidades particulares, un grupo heterociclilo está unido a un átomo de carbono del grupo heterociclilo. A título ilustrativo, los grupos heterocielilo unidos a carbonos incluyen las configuraciones de enlace en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 de un anillo piridina, posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo piridazina, posición 2, 4, 5 ó 6 de un anillo pirimidina, posición 2, 3, 5 ó 6 de un anillo pirazina, posición 2, 3, 4 ó 5 de un anillo furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 ó 5 de un anillo oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 ó 5 de un anillo isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 ó 3 de un anillo aziridina, posición 2, 3 ó 4 de un anillo azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 de un anillo quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 de un anillo isoquinolina.
En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo está unido a N. A título ilustrativo, los grupos heterociclilo o heteroarilo unidos al nitrógeno incluyen configuraciones de unión en la posición 1 de la aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, en la posición 2 del isoindol o isoindolina, en la posición 4 de la morfolina y en la posición 9 del carbazol o b-carbolina.
"Grupo saliente" indica una porción de un primer reactivo de una reacción química que se desplaza del reactivo durante la reacción. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: átomos de halógeno, grupos alcoxi y sulfoniloxi. Los ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a: grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo metil-sulfoniloxi (grupo mesilato) y trifluormetilsulfoniloxi (grupo triflato)) y grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo p-toluenosulfoniloxi (grupo tosilato) y p-nitro-sulfoniloxi (grupo nosilato)).
"Opcionalmente sustituido" a menos que se especifique de otro modo significa que un grupo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3 ó 4) de los sustituyentes enumerados para el grupo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En una modalidad, un grupo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente. En otra modalidad, un grupo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes. En otra modalidad, un grupo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes.
Sustituyentes opcionales para radicales alquilo, tales como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo, pueden ser una variedad de grupos que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, oxo, CN, NO2, -N3, OR', perfluoro-alcoxi C1-4, cicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo), heterociclilo no sustituido, NR'R", SR', SiR'R"R"', 0C(O)R', C(O)R', CO2R', CONR ’R", 0C(0)NR'R", NR"C(O)R', NR"C(O)NR'R", NR"C(0)2R', S(O)2R', S(0)2NR'R", NR'S(0)2R"/ NR"S(0)2NRR", amidino, guanidina, (CH2)i-40R', (CH2)I-4NR'R", (CH2)I-4SR', (CH2)i-4SiR'R"R"', (CH2)I-40C(O)R', (CH2)i-4C(O)R', (CH2)i-4CO2R', y (CH2)I-4C0NR'R", o combinaciones de los mismos, en un número que varía desde cero hasta (2m'+l), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R, R" y R"' cada uno se refiere independientemente a grupos que incluyen, por ejemplo, hidrógeno; alquilo Ci-6 no sustituido; heteroalquilo no sustituido; arilo no sustituido; arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo Ci-6 no sustituido, grupos alcoxi Ci-6 o tioalcoxi Ci-6, grupos aril-alquilo Ci-4 no sustituidos, y heteroarilo no sustituido. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-elementos en donde un átomo del anillo es opcionalmente sustituido con N, 0 u S. Por ejemplo, NR'R" significa incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Cuando un sustituyente para los radicales alquilo (que incluyen aquellos grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) contienen un enlazador alquileno (por ejemplo, (CH2)I-4NR'R"), el enlazador alquileno incluye variantes halo también. Por ejemplo, el enlazador " (CH2)I-4" cuando se usa como parte de un sustituyente significa incluir difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.
De manera similar, sustituyentes opcionales para los grupos arilo y heterocielilo son variados. En algunas modalidades, los sustituyentes para grupos arilo y heterociclilo son seleccionados a partir del grupo que incluye, pero no se limita a, halógeno, OR', 0C(O)R', NR'R", SR', R' , CN, NO2, CO2R', CONR'R", C(O)R', 0C(0)NR'R", NR"C(O)R', NR"C(0)2R', N'RC(0)NR"R", S(O)R', S (O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(0)2R", N3, perfluoro-alcoxi Ci-4, perfluoro-alquilo Ci-4, (CH2)i-40R', (CH2)1-4NR'R", (CH2)I-4SR', (CH2)I-4SÍR'R"R"', (CH2)I-40C(0)R', (CH2)i-4C(0)R', (CH2)I-4C02R', (CH2)1-4CONR'R", o combinaciones de los mismos, en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R" y R" son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo no sustituido, y heteroarilo no sustituido. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo por un enlace alquileno de 1-4 átomos de carbono. Cuando un sustituyente para el grupo arilo o heteroarilo contiene un enlazador alquileno (por ejemplo, (CH2)í^NR'R"), el enlazador alquileno incluye opcionalmente variantes halo también. Por ejemplo, el enlazador "(CH2)i-4" cuando se usa como parte de un sustituyente significa incluir difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.
En ciertas modalidades, los grupos divalentes se describen genéricamente sin configuraciones específicas de unión, por ejemplo en el grupo -CH2C(O)-. Se da por supuesto que la descripción genérica abarca las dos configuraciones de enlace, a menos que se especifique de otro modo. Por ejemplo, en el grupo R1-!*2-!*3, si el grupo R2 se define como -CH2C(O)-, entonces se da por supuesto que este grupo puede estar unido en forma de R1-CH2C(0)-R3 y en forma de R^—C(0)CH2-R3, a menos que se especifique de otro modo.
"Inserto de paquete" se emplea para indicar las instrucciones que habitualmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o avisos relativos al uso de tales productos terapéuticos.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales de adición de ácido y de adición de base. La "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" indica una sal farmacéuticamente aceptable, que conserva la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no es indeseable en sentido biológico ni en ningún otro sentido y que se ha formado con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico o con ácidos orgánicos, seleccionados entre los grupos de ácidos orgánicos que incluyen a los alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, por ejemplo el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" indican sales derivadas de una base inorgánica, por ejemplo de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales de adición de base especiales las sales amónicas, potásicas, sódicas, cálcicas y magnésicas. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen a las sales de aminas primarias, secundarias y terciaras, de aminas sustituidas, que incluyen a las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo las resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina. arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas especiales son la isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una formulación "estéril" es aséptica o libre de cualquier microorganismo vivo y de sus esporas.
Los "estereoisómeros" indican compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en lo referente a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen a los diastereómeros, enantiómeros, confórmeros y similares.
"Quiral" indica moléculas que tienen la propiedad de no ser superimponibles con su correspondiente imagen en el espejo, mientras que el término "aquiral" indica moléculas que son superimponibles sobre sus correspondientes imágenes en el espejo.
"Diastereómero" indica un estereoisómero que tiene dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son las imágenes en el espejo una de otra. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse por procedimientos analíticos de alta resolución, por ejemplo la electroforesis y la cromatografía, por ejemplo HPLC.
"Enantiomeros" indica dos estereoisómeros de un compuesto que son las imágenes en el espejo no superimponibles una de otra.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas que aquí se emplean son acordes en general con el manual de S.P. Parker, coord., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, Nueva York, 1984; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wilcy & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. Cuando se describe un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se emplean para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar la rotación del plano de la luz polarizada causada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes en el espejo uno de otro. Un estereoisómero específico puede designarse también como enantiómero y una mezcla de tales isómeros se suele denominar mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando una reacción o proceso químico se ha realizado de forma no estereoselectiva o no estereoespecífica. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" indican una mezcla equimolar de dos compuestos enantioméricos, desprovista de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" indica isómeros estructurales de diferentes energía, que son interconvertibles traspasando una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen las interconversiones realizadas por migración de un protón, por ejemplo las isomerizaciones ceto-enólicas e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen las interconversiones realizadas por reorganización de algunos de los electrones del enlace.
En las estructuras mostradas en la presente, donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especifica, entonces todos los estereoisómeros están contemplados e incluidos como los compuestos de la invención. Donde la estereoquímica es especificada por una porción sólida o línea punteada que representa una configuración particular, entonces tal estereoisómero es así especificado y definido. A menos que se especifique de otro modo, si se usan porciones sólidas o líneas punteadas, se pretende la estereoquímica relativa. Si existen discrepancias entre una estructura y su nombre, rigen los nombres.
Un "solvato" indica la asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que pueden formar solvatos incluyen, pero no se limitan a: agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" indica un complejo, en el que la molécula solvente es el agua.
Un "sujeto", "individuo" o "paciente" es un vertebrado. En ciertas modalidades, el vertebrado es un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a: animales de interés ganadero (por ejemplo vacas), animales empleados para el deporte, animales de compañía (por ejemplo gatos, perros y caballos), primates, ratones y ratas. En ciertas modalidades, el mamífero es un ser humano.
"Farmacéuticamente aceptable" indica que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es segura en general, no tóxica y no indeseable biológicamente ni en ningún otro sentido e incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, aquí descritos. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento puede reducir el número de las células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y con preferencia detener) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y con preferencia detenor) la metástasis tumoral,- inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Según la medida, en donde el medicamento puede prevenir el crecimiento y/o puede matar las células cancerosas existentes, el medicamento podrá ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer puede medirse la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo de progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinando el grado de respuesta (RR). En el caso de trastornos inflamatorios o inmunológicos, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para disminuir o aliviar un trastorno alérgico, los síntomas de una enfermedad autoinmune o inflamatoria, los síntomas de una reacción inflamatoria aguda (por ejemplo, el asma). En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química aquí descrita que es suficiente para reducir de modo significativo la actividad, la expresión o el número de citoquinas Th2 o de células B.
El "tratamiento" (y sus variantes "tratar", "tratando") indica la intervención clínica destinada a alterar el curso natural de un individuo o de una célula que se pretenden tratar y puede realizarse tanto como profilaxis como durante el curso de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen la prevención de la aparición o de la reincidencia de la enfermedad (por ejemplo, el asma), el alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estado patológico estabilizado (es decir, que no empeora), dilación o freno del progreso de la enfermedad, mejora y paliación del estado patológico, prolongación de la supervivencia con respecto a la supervivencia esperada de las personas que no reciben tratamiento, así como la remisión o la mejora del pronóstico. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se emplean para retrasar el desarrollo de una enfermedad o trastorno o para frenar la progresión de una enfermedad o trastorno. Los que necesitan el tratamiento incluyen a los que ya sufren el estado patológico o trastorno y también a los que son propensos a contraer el estado patológico o trastorno (por ejemplo, por mutación genética) o a los que conviene prevenir la aparición del estado patológico o trastorno.
Los términos "inhibir", "reducir" o "prevenir" o cualquier variante de los mismos, incluyen cualquier disminución medióle o la inhibición completa a conseguir como resultado deseable. Por ejemplo, puede haber una disminución aproximada por lo menos del o como máximo del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o más, o cualquier intervalo derivable dentro de ellos, de reducción de la actividad (por ejemplo, la actividad de la cinasa ITK) con respecto a la normal.
Los términos "compuesto(s) de esta invención," y "compuesto(s) de la presente invención", a menos que se indique otra cosa, incluyen a los compuestos de las fórmulas (A), (I), (II) y (III) y sus estereoisómeros, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos.
Cualquier compuesto o grupo de compuestos aquí descritos puede excluirse específicamente de cualquier modalidad aquí descrita.
El uso del término "o" es equivalente al "y/o" a menos que se aplique explícitamente para definir las alternativas únicamente o las alternativas son recíprocamente excluyentes, aunque la descripción abarca también la definición que indica las alternativas solas y el "y/o".
A lo largo de esta solicitud, el término "aproximadamente" se emplea para indicar un valor que incluye la desviación estándar de error del dispositivo o método aplicado para determinar el valor. En cualquier modalidad debatida en el contexto de un valor número empleado en combinación con el término "aproximadamente" se contempla específicamente que el término "aproximadamente" puede omitirse.
Con arreglo a la lcy patentaría establecida desde hace mucho tiempo, los artículos "uno" y "el" empleados en combinación con la palabra "comprender" (contener) en las reivindicaciones o en la descripción, indican uno o más, a menos que se defina específicamente de otro modo.
Se describen materiales, composiciones y componentes que pueden utilizarse para, pueden utilizarse junto con, pueden utilizarse para la preparación de o son productos de los métodos y composiciones descritos. Estos y otros materiales se describen aquí y se da por supuesto que cuando se describen combinaciones, subgrupos, interacciones, grupos, etc., de estos materiales sin publicarse explícitamente la referencia específica de cada una de las combinaciones y permutaciones individuales o colectivas de estos compuestos, entonces cada una de ellas se considerará contemplada y descrita específicamente en la presente. Por ejemplo, si se describe y discute un método y se deba un gran número de modificaciones, que pueden introducirse en un gran número de moléculas incluidas en el método, cada una y todas las combinaciones y permutaciones del método y las modificaciones que son posibles, se contemplan de modo específico, a menos que de forma específica se indique lo contrario. De igual manera, cualquier subgrupo o combinación de estas se contempla y describe también de modo específico. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta descripción, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los pasos de los métodos en los que se emplean los compuestos y composiciones descritos. Por consiguiente, si hay un gran número de pasos adicionales que pueden realizarse, se da por supuesto que cada uno de estos pasos adicionales puede realizarse junto con los pasos o combinación de pasos específicos del método descrito y que cada una de tales combinaciones o subgrupo de combinaciones está contemplada de modo específico y deberá considerarse descrita. Se contempla por consiguiente que cualquier modalidad descrita en esta descripción puede llevarse a la práctica con respecto a cualquier método, compuesto, kit o composición, etc., aquí descritos y viceversa.
Las publicaciones aquí citadas y el material, por el que se citan, se incorporan específicamente a la presente en su totalidad como referencias.
Inhibidores de la ITK Un aspecto incluye a un compuesto de la fórmula (AA): (AA) o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es un cicloalquilo de 5-7 elementos o heterociclilo de 5-7 elementos; p es el número 0, 1,2,3,4,5,6,7 u 8; cada Ra es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2 -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, - C( O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C (0)R8, -S(O)i-2R7, -NR7S(O)1-2R8, - S(0)I-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, cada Ra, que no es un enlace ni hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independenci por R9, o dos Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos Ra junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9; R5 es H,alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, o heterociclilo de 3-10 elementos, los alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, y los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, el R6 está opcionalmente sustituido con independencia por Recada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos o fenilo, los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 u oxo; o R7 y R8 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada R9 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-Ce)CN, -(alquileno Co-C6)OR10, -(alquileno Co-C6)SR10, -(alquileno Co-Ce)NR10R1:L, -(alquileno Co-C6)CF3, (alquileno Co-C6)N02, -(alquileno Co-Ce)C(O)R10, -(alquileno Co-Ce)-C(O)OR10, -(alquileno C0-C6)C(O)NR^R11, -(alquileno C0-C6)-NR10C(O)R11, -(alquileno Co-Ce)S(O)1-2R10, -(alquileno Co-Ce)-NR10S(O)1-2R11, -(alquileno C0-Ce)S(O)i-2NR10R1:L, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-Ce)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno C0-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno C0-Ce)(arilo de 6-10 elementos), cada R9, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(0)R12, -S(O)I-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; cada uno de R10 y R11 es con independencia hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, - NR14R15, -CN, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R10 y R11 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R12 y R13 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R12 y R13 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R14 y R15 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R14 y R15 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno, -S(0)1-2-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -0CF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R16 y R17 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R18 y R19 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R18 y R19 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada R20 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-Ce)CN, -(alquileno Co-Ce)OR21, -(alquileno Co-C6)SR21, -(alquileno Co-Ce)NR21R22, -(alquileno Co-C6)CF3, (alquileno Co-Ce)NO2, -(alquileno Co-Ce)C(O)R21, -(alquileno Co-C6)-C(O)0R21, -(alquileno C0-C6)C(0)NR21R22, -(alquileno C0-C6)-NR21C(O)R22, -(alquileno Co-Ce)S(O)1-2R21, -(alquileno Co-Ce)-NR21S(O)1-2R22, -(alquileno Co-Ce)S(0)I-2NR21R22, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-C6)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno Co-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos) o -(alquileno C0-Ce)(arilo de 6-10 elementos), cada R20, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; y cada uno de R21 y R22 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R21 y R22 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno.
Otro aspecto incluye a un compuesto de la fórmula (A): o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es un cicloalquilo de 5-7 elementos o un heterociclilo de 5-7 elementos; p es el número 0, 1,2,3,4,5,6,7 u 8; cada Ra es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6/ alquinileno C2-C6, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2; -C(O)R7, - C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)i-2R7, -NR7S(0)I-2R8, - S(0)I-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, cada Ra, distinto de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-Ce, alquinileno C2-Cfí, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos Ra junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9; R5 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2—Ce, los alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, -0R1S, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, cicloalquilo C3- C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, y los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, el R6 está opcionalmente sustituido con independencia por R9; cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos o fenilo, los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 u oxo; o R7 y R8 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada R9 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-C6)CN, -(alquileno Co-C6)OR10, -(alquileno C0- C6)SR10, -(alquileno Co-Ce)NR10R1:L, -(alquileno Co-Ce)CF3, - (alquileno Co-Ce)NO2, -(alquileno C0-Ce)C(0)R10, -(alquileno Co-Ce)-C(O)OR10f -(alquileno C0-C6)C(O)NR10R11, -(alquileno C0-C6)-NR10C(O)R11, -(alquileno Co-Ce)S(O)1-2R10, -(alquileno Co- Ce)-NR10S(O)1-2R11, -(alquileno Co-C6)S(O)I-2NR10RI:L, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-Ce)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno C0-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno Co-Ce)(arilo de 6-10 elementos) , cada R9, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -0R12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)I-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; cada uno de R10 y R11 es con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -0CF3, -0R14, -SR14, -NR14R15, -CN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R1C> y R11 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R12 y R13 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R12 y Ri3 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R14 y R15 es con independencia hidrógeno o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R14 y R15 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno, -S(O)1-2-alquilo C1-C6, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -OCF3, -0R18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R16 y R17 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R18 y R19 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R18 y R19 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada R20 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-C6)CN, -(alquileno Co-C6)OR21, -(alquileno C0-C6)SR21, -(alquileno C0-C6)NR21R22, -(alquileno Co-C6)CF3, (alquileno Co-C6)NC>2, -(alquileno Co-Ce)C(O)R21, -(alquileno Co-Ce)-C(0)OR21, -(alquileno C0-C3)C(O)NR21R22, -(alquileno C0-Ce)-NR21C(O)R22, -(alquileno Co-Ce)S(0)1-2R21, -(alquileno C0- Ce)-NR21S(O)1-2R22, -(alquileno C0-Ce)S(0)I-2NR21R22, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno Co-Ce)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno Co-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno C0-Ce)(arilo de 6-10 elementos), cada R20, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; y cada uno de R21 y R22 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R21 y R22 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno.
Otro aspecto incluye a un compuesto de la fórmula (II) (II) o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es un cicloalquilo de 5-7 elementos o un heterociclilo de 5-7 elementos; p es el número 0,1,2,3,4,5,6,7 u 8; cada Ra es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C (O)0R7, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R8, -S(O)i-2R7, -NR7S(O)1-2R8, - S (0)I-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, cada Ra, distinto de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos Ra junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9; R5 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, en donde tales alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, y alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, en donde R6 está opcionalmente sustituido con independencia por R9; cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos o fenilo, en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 u oxo; o R7 y R8 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada R9 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-Ce)CN, -(alquileno Co-C6)OR10, -(alquileno C0- C6)SR10, -(alquileno Co-Ce)NR10R1:L, -(alquileno C0-C6)CF3, (alquileno Co-C6)N02, -(alquileno Co-Ce)C(0)R10, -(alquileno Co-Ce)-C(0)OR10, -(alquileno Co-Ce)C(O)NR10R1:L, -(alquileno Co-Ce)-NR10C(O)R1:L, -(alquileno Co-Ce)S(O)1-2R10, -(alquileno Co-Ce) -NR10S(O)1-2R11, -(alquileno Co-Ce)S(0)I-2NR10RI:L, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C^-Ce) , -(alquileno C0-Ce)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno Co-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno C0-Ce)(arilo de 6-10 elementos), cada R9, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; cada uno de R10 y R11 es con independencia hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -OCF3, -0R14, -SR14, - NR14R15, -CN, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C3.-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o RIO y Rii tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R12 y R13 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R12 y R13 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R14 y R15 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R14 y R15 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno, -S(O)i-2-alquilo Ci-Ce,, alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -0CF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R16 y R17 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R18 y R19 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R18 y R19 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno; cada R20 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-Ce)CN, -(alquileno Co-C6)OR21, -(alquileno Co-C6)SR21, -(alquileno C0-C6)NR21R22, -(alquileno C0-C6)CF3, (alquileno Co-C6)NO2, -(alquileno C0-C6)C(O)R21, -(alquileno C0-C6)-C(O)0R21, -(alquileno C0-C6)C(O)NR21R22, -(alquileno C0-C6)-NR21C(O)R22, -(alquileno C0-C6)S(O)1-2R21, -(alquileno C0-C6)-NR21S(O)I-2R22, -(alquileno C0-C6)S(O)I-2NR21R22, -(alquileno C0-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-C6)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno Co-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno Oo-Oe)(arilo de 6-10 elementos), cada R20, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; y cada uno de R21 y R22 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R21 y R22 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno.
Otro aspecto incluye a un compuesto de la fórmula (II): (II) o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: k, 1, m y n son con independencia el número 0, 1 ó 2; cada uno de R1, R2, R3 y R4 es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, halógeno, -CN, -0R7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3/ -NO2 -C(O)R7, -C(O)0R7, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)R8, -S(O)I-2R7, - NR7S(O)I-2R8, -S(O)I-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, cada uno de R1, R2, R3 y R4, distintos de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y uno de R2, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R2 y uno de R1, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R3 y uno de R1, R2 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno Ci-Ce, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R4 y uno de R1, R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R1 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R4 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9; R5 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, los alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, - SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, y los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, el R6 está opcionalmente sustituido con independencia por R9; cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo de 3-6 elementos o fenilo, los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, -CN, -CF3, -OCF3 u oxo; o R7 y R8 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada R9 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-Ce)CN, -(alquileno Co-C6)OR10, -(alquileno C0- C6)SR10, -(alquileno Co-Ce)NR10R1:L, -(alquileno C0-Ce)CF3, (alquileno Co-Ce)NC>2, -(alquileno Co-Ce)C(O)R10, -(alquileno Co-Ce)-C(O)OR10, -(alquileno Co-Ce)C(O)NR10R1:L, -(alquileno Co-Ce)-NR10C(O)R11, -(alquileno C0-Ce)S(0)1-2R10, -(alquileno Co-Ce)-NR10S(O)1-2R11, -(alquileno Co-Ce)S(O)I-2NR10R1:L, -(alquileno Co- C6)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-C6)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno C0-C6)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno Co-C6)(arilo de 6-10 elementos), cada R9, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)I-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; cada uno de R10 y R11 es con independencia hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, - NR14R15, -GN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R10 y R11 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R12 y R13 es con independencia hidrógeno o alquilo C -Ce opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R12 y R13 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R14 y R15 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R14 y R15 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno, -S(0)i-2-alquilo C1-C6, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C&, alquinilo C2-C6, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -OCF3, -0R18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, ciclo-alquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R16 y R17 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo CI-CÉ opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R18 y R19 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R18 y R19 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterocielilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada R20 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno C0-C6)CN, -(alquileno Co-C6)OR21, -(alquileno Co-Ce) SR21, -(alquileno Co-Ce)NR21R22, -(alquileno Co-Ce)CF3, (alquileno Co-C6)N02, -(alquileno C0-C6)C(O)R21, -(alquileno Co-Ce)-C(0)OR21, -(alquileno C0-Ce)C(O)NR21R22, -(alquileno C0-C6)-NR21C(O)R22, -(alquileno Co-Ce)S(O)1-2R21, -(alquileno C0-Ce)-NR21S(O)1-2R22, -(alquileno Co-Ce)S(0)I-2NR21R22, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno Co-Ce)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno C0-Ce)C(O)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno Co-Ce)(arilo de 6-10 elementos), cada R20, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; y cada uno de R21 y R22 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R21 y R22 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno.
En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (AA), (A), (I) o (II) son definidos como un compuesto de fórmula (lia) o fórmula (Ilb): o estereoisómeros una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ru es hidrogeno o halógeno (por ejemplo, flúor); Rt es hidrogeno o halógeno (por ejemplo, flúor); y R5 y R6 como son definidos.
En ciertas modalidades, el anillo A es un cicloalquilo de 5 elementos. En ciertas modalidades, el anillo A es un cicloalquilo de 6 elementos. En ciertas modalidades, el anillo A es un cicloalquilo de 7 elementos. En ciertas modalidades, el anillo A es un heterociclilo de 5 elementos. En ciertas modalidades, el anillo A es un heterociclilo de 6 elementos. En ciertas modalidades, el anillo A es un heterociclilo de 7 elementos.
En ciertas modalidades, k, 1, m y n son con independencia el número 0.
En ciertas modalidades, k es el número 1 y 1, m y n son el número 0. En ciertas modalidades, k es el número 2 y 1, m y n son el número 0.
En ciertas modalidades, 1 es el número 1 y k, m y n son el número 0. En ciertas modalidades, 1 es el número 2 y k, m y n son el número 0.
En ciertas modalidades, m es el número 1 y k, 1 y n son el número 0. En ciertas modalidades, m es el número 2 y k, 1 y n son el número 0.
En ciertas modalidades, n es el número 1 y k, 1 y m son el número 0. En ciertas modalidades, n es el número 2 y k, 1 y m son el número 0.
En ciertas modalidades, k, 1, m y n son con independencia el número 1.
En ciertas modalidades, k, 1, m y n son con independencia el número 2.
En ciertas modalidades, cada uno de R1, R2, R3 y R4 es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquileno Ci-Ce, halógeno, -0R7, cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, cada uno de R1, R2, R3 y R4, que se distinto de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R1 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno Ci-C6, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R3 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
En ciertas modalidades, cada uno de R1, R2, R3 y R4 es con independencia un enlace, hidrógeno, metilo, etilo, metileno, etileno, flúor, -OH, -OCH3, -CH2OH, ciclopropilo, pirazolo, pirimidinilo, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, cada uno de R1, R2, R3 y R4, distinto de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R1 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un metileno o etileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un metileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un etileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R3 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con independencia por R9.
En ciertas modalidades, un R1 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un metileno o etileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9.
En ciertas modalidades, un R1 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un metileno o etileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9.
En ciertas modalidades, un R1 y un R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 fusionado o un heterociclilo de 3-6 elementos, opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, k y 1 son el número 2; un R1 y un R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 fusionado o un heterociclilo de 3-6 elementos, opcionalmente sustituido con independencia por R9; y los demás R1 y R2 se seleccionan con independencia entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno.
En ciertas modalidades, un R2 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 fusionado o un heterociclilo de 3-6 elementos, opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, 1 y m son el número 2; un R2 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 fusionado o un heterociclilo de 3-6 elementos, opcionalmente sustituido con independencia por R9, por ejemplo alquilo C1-C12; y los demás R2 y R3 se seleccionan con independencia entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno.
En ciertas modalidades, un R3 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 fusionado o un heterociclilo de 3-6 elementos, opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, m y n son el número 2; un R3 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 fusionado o un heterociclilo de 3-6 elementos, opcionalmente sustituido con independencia por R9; y los demás R3 y R4 se seleccionan con independencia entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno.
En ciertas modalidades, R2 es con independencia -OR7. En ciertas modalidades, R2 es con independencia -OH o -OCH3.
En ciertas modalidades, R2 es con independencia heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, R2 es con independencia pirazol o pirimidinilo.
En ciertas modalidades, R2 es con independencia alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, R2 es con independencia metilo, etilo o metilhidroxi. En ciertas modalidades, 1 es el número 2; y R2 es con independencia alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con independencia por R9.
En ciertas modalidades, R2 es con independencia halógeno. En ciertas modalidades, R2 es con independencia flúor.
En ciertas modalidades, dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
En ciertas modalidades, dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3, oxetanilo o tetrahidrofuranilo.
En ciertas modalidades, R3 es con independencia heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, R3 es con independencia pirazol o pirimidinilo.
En ciertas modalidades, R3 es con independencia un alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, R3 es con independencia metilo, etilo o metilhidroxi.
En ciertas modalidades, R3 es con independencia halógeno. En ciertas modalidades, R3 es con independencia flúor .
En ciertas modalidades, dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
En ciertas modalidades, dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3, oxetanilo o tetrahidrofuranilo.
En ciertas modalidades, R5 es alquileno C1-C6 o un heterociclilo de 3-10 elementos, opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -0CF3, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos (por ejemplo, fenilo), los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20.
En ciertas modalidades, R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos (por ejemplo, fenilo), los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20.
En ciertas modalidades, R5 es -CH2-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, O -CH(CH2CH3)-, el R5 está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, heterocielilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20.
En ciertas modalidades, R5 es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-, el R5 está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -0CF3, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20.
En ciertas modalidades, R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por OH; halógeno; -S(0)2-alquilo Ci-3; pirazolilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3; fenilo; azetidinilo opcionalmente sustituido por halógeno, -S (0)2-alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3 o alquilo C1-3; piperidinilo opcionalmente sustituido por -C(0)-alquilo C1-3, S (0)2-alquilo C1-3 o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; -NH2; -NH(CH3); -N(CH3)2; -NS(O)2CH3(CH3); - N (oxetanil)(CH3); morfolinilo o tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido por oxo (por ejemplo, =0 u (=0)2).
En ciertas modalidades, R6 es un heterociclilo de 5-10 elementos o fenilo, el R6 está opcionalmente sustituido con independencia por R9. En ciertas modalidades, R6 es un heterocielilo de 4-6 elementos, el R6 está opcionalmente sustituido con independencia por R9, por ejemplo halógeno u oxo. En ciertas modalidades, R6 es un heterociclilo de 6 elementos opcionalmente sustituido por oxo. En ciertas modalidades, R6 es tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido por oxo.
En ciertas modalidades, R6 es piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido con independencia por R9, por ejemplo -(alquileno C0-C6)NR10R1:L, los R10 y R11 son, por ejemplo, hidrógeno en cada caso. En ciertas modalidades, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia por -CN, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno o halógeno. En ciertas modalidades, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con independencia por -CN, Cl, F, metilo o trifluormetilo.
En ciertas modalidades, R6 no es un heterociclilo de 3-10 elementos. En ciertas modalidades, R6 no es un arilo de 6-10 elementos. En ciertas modalidades, R6 está sustituido por más de un R9.
En algunas modalidades, R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por un arilo de 6-10 elementos opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) y R6 es 1,1-dioxotianilo o 1-oxotianilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R5-R6 juntos no forman un alquilo C1-C6. En ciertas modalidades, R5-R6 juntos no forman un -CH3.
En ciertas modalidades, cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades, cada R9 es con independencia hidrógeno, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -CN, -(alquileno Co-C6)OR10, -(alquileno C0- C6)NR10R11, -CF3, -(alquileno C0-C6)C(0)OR10, -(alquileno C0- Oe)C(O)NR10R1:L, -(alquileno C0-C6)(heterocielilo de 5-6 elementos), -(alquileno C0-C6)C(O)(heterociclilo de 5-6 elementos) o fenilo, cada R9está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, NR12R13, -C(0)R12, -S(O)I-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno.
En ciertas modalidades, cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno, alquilo Ci-3, heterociclilo de 3-6 elementos, S(O)2-alquilo Ci-3 o ciclopropilo, los alquilo, heterociclilo y ciclopropilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -0CF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo.
En ciertas modalidades, cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades, cada R20 es con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-3, -C(0)-alquilo C1-3 o -S(O)2-alquilo C1-3.
En ciertas modalidades, el anillo A es un cicloalquilo de 6 elementos; (a) p es el número 2 y cada Ra es metilo, cada grupo metilo está unido al mismo átomo del anillo A o (b) p es el número 3, dos Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 y un Ra es metilo; R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por (i) SR16 o NR16R17, cada R16 es -S(O)1-2-alquilo C1-C6 o H y R17 es H; (ii) heterociclilo de 3-10 elementos; o (iii) arilo de 6-10 elementos, el heterociclilo está opcionalmente sustituido por oxo; R6 es hidrógeno o heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido por R9, el R9 es oxo.
Otro aspecto incluye compuestos de la fórmula (III): (III) o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 1 es el número 1 ó 2 y m es el número 0 ó 1 cada R2 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) o R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido (por ejemplo, halógeno); X es heterociclilo de 3-10 elementos (por ejemplo, pirimidinilo) o arilo de 6-10 elementos (por ejemplo, fenilo), o alquileno C2-C6, cada uno está opcionalmente sustituido por OH; halógeno; -S(O)2-alquilo C1-3; alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; -C(0)-alquilo Ci-3; -NH2; -NH(CH3); -N(CH3)2; -NS(O)2CH3(CH3); -N(oxetanil)(CH3); morfolinilo o tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido por oxo; e Y es H o un heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido por oxo.
En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula (AA), (A), (I), (II) o (III) son definidos como un compuesto de fórmula (Illa) o fórmula (Illb): Y (Illa) Y (Illb) o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ru es hidrogeno o halógeno (por ejemplo, flúor); Rfc es hidrogeno o halógeno (por ejemplo, flúor); X es un arilo de 6-10 elementos opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), donde los sustituyentes opcionales son definidos en la presente (por ejemplo, alquilo Ci-e y oxo); y Y es un heterocielilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales son definidos en la presente (por ejemplo, alquilo Ci-6 u oxo), tal como 1,1-dioxotianilo o 1-oxotianilo.
Otro aspecto incluye un compuesto seleccionado entre los compuestos de los ejemplos 1-13Ib, los estereoisómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto incluye un profármaco de los compuestos la presente invención. Un "profármaco" es un compuesto que, en condiciones fisiológicas o por solvólisis puede convertirse en el compuesto especificado o en una sal del compuesto. Los profármacos incluyen a los compuestos cuyo residuo aminoácido o cuya cadena polipeptídica contiene dos o más residuos aminoácido (por ejemplo, dos, tres o cuatro) y está unida mediante enlace covalente, por ejemplo un enlace amida o éster, a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen, pero no se limitan a: los 20 aminoácidos de origen natural, que normalmente se denominan con símbolos de tres letras y que también incluyen a la fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-amino-butírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina-sulfona y tert-butil-glicina.
Se contemplan también los tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la presente invención puede derivatizarse en forma de amida o éster de alquilo. Otro ejemplo: los compuestos de esta invención que tienen grupos hidroxi libres pueden derivat izarse en forma de profármacos convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo como los siguientes, pero sin limitarse a ellos: un éster fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato o un grupo fosforiloximet iloxicarbonilo, tal como se ha descrito en: Advanced Drug Delivery Reviews 19 , 115, 1996. Se incluyen también los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino, por ejemplo los profármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. Se contempla también la derivatización de grupos hidroxi en forma de éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, cuyo grupo acilo puede ser un éster de alquilo opcionalmente sustituido por grupos que incluyen, pero no se limitan a: grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico o cuyo grupo acilo es un éster de aminoácido ya descrito previamente. Los profármacos de este tipo se han descrito en J. Med. Chem.3J9, 10.1996. Los ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo del tipo (alcanoil Ci-6)-oximetilo, 1-( (alcanoil Ci-6)oxi)etilo, 1-metil-1-((alcanoil Ci-6)oxi)-etilo, (alcoxi Ci-6)carboniloximetilo, N- (alcoxi Ci- 6)carboni1-aminometilo, succinoilo, alcanoilo Ci-6, ex amino (alcanoilo Ci-4), arilacilo y a-aminoacilo o OÍ-aminoacil-a-aminoacilo , en los que cada grupo a-aminoacilo se selecciona con independencia entre los L-aminoácidos de origen natural, P(0) (OH)2, -P(0) (0(alquilo 0i-b))2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un hidrato de carbono) .
Otro aspecto incluye a los compuestos de la presente invención marcados con isótopos, que son idénticos a los aquí reproducidos, excepto en que uno o más átomos de han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico diferente del que se halla normalmente en la naturaleza. Todos los isótopos de un átomo o elemento concreto especificado se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y de sus usos. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen a los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro e yodo, por ejemplo: el H2, H3, C11, C13, C14, N13, N15, O15, O17, O18, P32, P33, S35, F18, Cl36, I123 e I125. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos (por ejemplo, los marcados con H3 o C14) son útiles en los ensayos de distribución del compuesto en el sustrato y/o tejido. Los isótopos tritiados (H3) o marcados con carbono-14 (C14) son útiles por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución por isótopos más pesados, en especial por deuterio (es decir, H2) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, que se traducen en una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo una mayor vida media "in vivo" o requerir una dosis más reducida) y por ello pueden preferirse en determinadas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, por ejemplo el O15, N13, C11 y F18, son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de un sustrato con un receptor. Los compuestos de la presente invención marcados con isótopos pueden obtenerse en general con arreglo a procedimientos similares a los descritos en los esquemas de reacción y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por otro reactivo que esté marcado con isótopo.
Otro aspecto incluye las sales de compuestos de la presente invención. Los ejemplos de sales incluyen las sales obtenidas por reacción de un compuesto de la presente invención con un ácido inorgánico u orgánico o con una base inorgánica, tales sales incluyen, pero no se limitan a sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos , pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos , caproatos, heptanoatos, propionatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos , metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulf onatos, fenilacetatos, fenilpropionatos , fenilbutiratos, citratos, lactatos, g-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos , naftaleno-1-sulfonatos , naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. Dado que un compuesto individual de la presente invención puede incluir más de una porción de ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o tri-sales en un solo compuesto.
En un ejemplo, la sal es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. En otro ejemplo, la sal es una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención incluyen también otras sales de tales compuestos que no necesariamente son sales farmacéuticamente aceptables, pero que pueden ser útiles como compuestos intermediarios para la preparación y/o purificación de los compuestos de la presente invención o para la separación de los enantiómeros de compuestos de la presente invención.
Otro aspecto incluye los productos metabólicos generados "in vivo" de los compuestos de la presente invención aquí descritos. Un "metabolito" es un producto farmacológicamente activo generado por el metabolismo en el organismo humano de un compuesto especificado o de una sal del mismo. Tales productos pueden generarse, por ejemplo, por oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, descomposición enzimática, glucuronidación y similares, de los compuestos administrados. Por consiguiente, otro aspecto incluye a los metabolitos de los compuestos de la presente invención, incluidos los compuestos generados por un proceso que consiste en poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para generar el producto metabólico del mismo .
Loa metabolitos se identifican normalmente preparando un isótopo radiomarcado (por ejemplo, con C14 o H3) de un compuesto de la invención, administrándolo en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que 0.5 mg/kg) por vía parenteral a un animal, por ejemplo una rata, ratón, cobaya, simio o a una persona humana, dejando que transcurra un tiempo suficiente para que el metabolismo se lleve a cabo (normalmente de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión en la orina, sangre o demás muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente, ya que están marcados (otros se aíslan empleando anticuerpos capaces de fijarse sobre los epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan por métodos convencionales, por ejemplo, por análisis EM, CL/EM o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de igual manera que en los estudios convencionales de metabolismo de fármacos, que los expertos conocen perfectamente. Los metabolitos, en el supuesto de que no se encuentren "in vivo", son útiles para los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
Síntesis de los compuestos inhibidores de la ITK Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse por métodos que incluyen procesos similares a los que ya son bien conocidos en química orgánica, en especial a la luz de la descripción facilitada en la presente. Los materiales de partida son productos suministrados en general por proveedores comerciales, por ejemplo Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o son compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando métodos ya conocidos de los expertos en química orgánica (por ejemplo, métodos descritos en general por Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wilcy, N.Y. (1967-1999 ed.), o en el manual Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a ed., editorial Springer, Berlín, incluidos los suplementos).
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse individualmente o en forma de bibliotecas de compuestos formadas por 2 o más compuestos, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, o de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por una estrategia combinatorio de "dividir y mezclar" (split y mix) o por múltiples síntesis paralelas, empleando un método químico en fase solución o en fase sólida, por procedimientos que los expertos en química ya conocen. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención se proporciona una biblioteca de compuestos formada por lo menos por 2 compuestos de la presente invención .
Para fines ilustrativos, los esquemas siguientes describen un método general de obtención de los compuestos de la presente invención y también de los compuestos intermediarios. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la siguiente sección de los ejemplos. Los expertos en química orgánica comprenderán que se puede recurrir a otros métodos para sintetizar los compuestos aquí descritos. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los esquemas de reacción y se discuten a continuación, se pueden sustituir fácilmente por otros materiales de partida y reactivos para generar una gran variedad de derivados o de condiciones de reacción.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse realizando una reacción de formación del enlace amídico como paso clave, por ejemplo del modo representado seguidamente (en el que q es el número 1 ó 2, y las demás variables tienen los significados definidos para las fórmulas (A), (I), (II) y (III)): _ — Los fragmentos aminopirazol pueden obtenerse por uno de los dos métodos siguientes l — — l , Los fragment os pirazol -carboxilato se obtienen también por uno de los dos métodos siguientes, generando una regioselect ivi dad diferenciada : En algunas modalidades , la invención proporciona un proceso para la manufactura de un compuesto de la formula (AA), que comprende poner en contacto un compuesto de formula (i), o una sal del mismo, con un compuesto de la formula (ii) o una sal del mismo: para formar un compuesto de la formula (aa) o una sal del mismo.
Composiciones farmaceuticas y administración En otra modalidad se proporcionan composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen compuestos de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como métodos de empleo de los compuestos de la invención para preparar tales composiciones o medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden formularse mezclándolos a temperatura ambiente, a un pH apropiado y con el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración de compuesto, pero en cualquier caso se situará con preferencia entre 3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la fórmula I se formula en un amortiguador de acetato, de pH 5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son estériles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composición sólida o amorfa, en forma de formulación liofilizada o en forma de solución acuosa.
Las composiciones pueden formularse, dosificarse y administrarse de manera consistente con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamífero concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio en el que aplicará el agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos médicos ya conocen. La "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto a administrar deberá regirse por tales consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de la cinasa ITK en una célula. Por ejemplo, esta cantidad deberá situarse por debajo de la cantidad tóxica para las células normales o para el mamífero en su conjunto.
En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención administrada por vía parenteral por dosis se situará entre 0.01 y 100 mg/kg, como alternativa entre 0.1 y 20 mg/kg de peso corporal del paciente al día, con un intervalo inicial típico de compuesto aplicado que se sitúa entre 0.3 y 15 mg/kg/día. En otra modalidad, las formas de dosificación unitaria oral, por ejemplo tabletas y cápsulas, contienen de 5 a 100 mg del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, incluidas la administración oral, tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral , subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, inhalada, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, la administración intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal y subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de presentación conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, esprays, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Dichas composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos.
Se prepara una formulación típica mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos de los expertos y se han descrito con detalle, por ej. en Ansel, Howard C. y col., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col. Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients; Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden contener además uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes que dan opacidad, agentes que mejoran la fluidez, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, aromas, saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos que contribuyen a facilitar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o facilitan la preparación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento).
Un ejemplo de forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contengan aprox.25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg del compuesto de la presente invención mezclados con aprox. 30-90 mg de lactosa anhidra, unos 5-40 mg de croscarmelosa sódica, unos 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) EC30, y aprox. por ejemplo, 1-10 mg de estearato magnésico. En primer lugar se mezclan los ingredientes pulverizados y después se les añade la solución de la PVP. Se seca la composición resultante, se granula, se mezcla con el estearato magnésico y se comprime en forma de tableta empleando un equipo convencional. Un ejemplo de formulación de aerosol puede prepararse disolviendo el compuesto de la presente invención, por ejemplo 5-400 mg, en una solución amortiugadora apropiada, por ejemplo, en un amortiguador de fosfato, añadiendo un tónico, por ejemplo, una sal del tipo cloruro sódico, si se desea. La solución puede filtrarse, empleando por ejemplo, un filtro de 0.2 mieras, con el fin de separar las impurezas y los compuestos contaminantes.
Un aspecto incluye, pues, una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I, estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa ITK. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de una enfermedad inmunológica o inflamatoria. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento del asma o de la dermatitis atópica.
Indicaciones y métodos de tratamiento La ITK se activa en una posición ulterior (downstream) a la unión con el antígeno por el receptor de células T (TCR) y media en las señales TCR con la fosforilación y activación del PLCg. Los ratones, en los que se ha borrado la ITK, muestran una diferenciación deficiente de las células T con respecto al subgrupo Th2, no con respecto al subgrupo Thl. Los estudios adicionales indican que la producción de la citoquina Th2, pero no el compromiso temprano de linaje Th2, es defectuosa en las células T de ratones deficientes en ITK. Las células Th2 promueven la inflamación alérgica y los ratones "knock-out" de ITK tienen una inflamación pulmonar reducida, producción reducida de modo e hiperactividad de vías respiratorias en los modelos de asma alérgico.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de la cinasa ITK. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la inflamación y de enfermedades inmunológicas. Las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse con arreglo a los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a: el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilización retardad .
Una modalidad incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa ITK en un mamífero que necesite el tratamiento, el método consiste en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la terapia.
Otra modalidad incluye un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en la terapia.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa ITK.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilización retardada. Otra modalidad incluye un método de uso de un compuesto aquí descrito en una dosis comprendida entre 25 y 500 mg para los tratamientos de este tipo.
Otra modalidad incluye un compuesto de la presente invención, un esteroisomero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.
Otras modalidades incluyen un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retardadas.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad inflamatoria. Otra modalidad incluye el uso de un compuesto aquí descrito en una dosis comprendida entre 25 y 500 mg en el uso.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilización retardada. Otra modalidad incluye el uso de un compuesto aquí descrito en una dosis comprendida entre 25 y 500 mg para los tratamientos de este tipo.
Los compuestos de la invención son también útiles para reducir la inflamación en las células que sobreexpresan la ITK. Como alternativa, los compuestos de la invención son útiles para reducir la inflamación en las células que tienen una afinidad aberrante o hiperactiva con el antígeno del receptor de las células T. Como alternativa, los compuestos de la invención son útiles para reducir la inflamación en células que tienen una sobreactivación o fosforilación de PLCg. Además, los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos inflamatorios o inmunológicos en células que sobreexpresan la citoquina Th2. Otra modalidad incluye un método de tratamiento o de prevención del cáncer en un mamífero que necesite el tratamiento, el método consiste en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Terapia de combinación Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo un agente antihiperproliferativo, anticanceroso, citostático, citotóxico, antiinflamatorio o quimioterapéutico. El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación tiene con preferencia actividades complementarias a las del compuesto de esta invención, de modo que no afecte de modo adverso la actividad de este, los agentes estarán presentes de modo conveniente en la combinación en cantidades que sean eficaces para el fin perseguido. Los compuestos pueden administrarse junto en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto podrá realizarse de modo simultáneo o sucesivo. La administración sucesiva puede ser inmediata o remota en el tiempo. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se coadministran con un compuesto citostático seleccionado entre el grupo formado por el cisplatino, la doxorrubicina, el taxol, el taxotere y la mitomicina C. En otra modalidad, el compuesto citostático es la doxorrubicina. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se coadministran con un agente antiinflamatorio seleccionado entre un NSAID y un corticosteroide. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se coadministran con un agente antiasmático, incluyendo, pero sin limiatarse a: agonistas beta2-adrenérgicos, corticosteroides inhalados u orales, antagonista de receptor de leucotrieno y omalizumab. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se coadministran con un agente antiasmático seleccionado entre un NSAID, combinaciones de fluticasona y salmeterol, combinaciones de budenosida y formoterol, omalizumab, lebrikizumab y un corticosteroide seleccionado entre fluticasona, mometasona, flunisolida y beclometasona. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se coadministran con un agente antirreumatoide, en un ejemplo, el RITUXAN®. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se coadministran con un agente quimioterapéutico seleccionado entre el etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi), los bloqueadores de la interleucina 1 (IL-1), por ejemplo la anakinra (Kineret), los anticuerpos monoclonales contra las células B, por ejemplo el rituximab (RITUXAN®), los bloqueadores de la coestimulación de las células T, por ejemplo el abatacept (Orencia), los bloqueadores de la interleucina 6 (IL-6), por ejemplo, el tocilizumab (ACTEMERA®); los bloqueadores de la interleucina 13 (IL-13), por ejemplo, el lebrikizumab; los bloqueadores del interferón alfa (IFN), por ejemplo, el rontalizumab; los bloqueadores de la integrina beta 7, por ejemplo el rhuMAb Beta7; los bloqueadores de los mecanismos de la IgE, por ejemplo el Anti-Ml prime; los bloqueadores del LTa3 homotrimérico secretado y del heterotrímero LTal/62 fijado sobre membrana, por ejemplo la anti-linfotoxina alfa (LTa).
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse también en combinación con terapia de radiación. La expresión "terapia de radiación" indica el uso de radiación electromagnética o de partículas para el tratamiento de una neoplasia. La terapia de radiación suministra dosis de radiación suficientemente elevadas para impactar en una zona y causar la muerte de las células en reproducción, tanto en tejidos tumorales como normales. El régimen de dosificación de la radiación se define normalmente en términos de dosis de radiación absorbida (rad), tiempo y fraccionamiento y el oncólogo deberá definirla con cuidado. La cantidad de radiación que recibe un paciente dependerá de varias consideraciones, pero las dos consideraciones más importantes son la ubicación del tumor en relación con otras estructuras u órganos críticos del cuerpo y el grado de expansión que el tumor haya alcanzado. Los ejemplos de agentes radioterapéuticos se facilitan en Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en: Principies I and Practice of Oncology, 24875 (Devita y col., 4a ed., vol. 1, 1993). Las formas alternativas de la terapia de radiación incluyen la radiación de haces externos conformados tridimensionales, la terapia de radiación de intensidad modulada (IMRT), la radiocirugía estereotáctica y la braquiterapia (terapia de radiación intersticial), en esta última se coloca el foco de radiación directamente dentro del tumor en forma de "semillas" implantadas. Estas modalidades alternativas de tratamiento aportan dosis mayores de radiación al tumor, lo cual permite una mayor eficacia si se compara con la terapia convencional de radiación con haces externos.
Artículos industriales Otra modalidad incluye un kit para tratar una enfermedad o trastorno que responda a la inhibición de la cinasa ITK. El kit incluye: (a) una primera composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención; y (b) las instrucciones de uso.
En otra modalidad, el kit contiene además: (c) una segunda composición farmacéutica, que incluye un agente quimioterapéutico.
En una modalidad, las instrucciones describen la administración simultánea, sucesiva o separada de dichas composiciones farmacéuticas primera y segunda a un paciente que las necesite.
En una modalidad, la primera y segunda composiciones están envasadas en contenedores separados.
En una modalidad, la primera y segunda composiciones están envasadas en el mismo contenedor.
Los envases (contenedores) adecuados incluyen, por ejemplo, los frascos, viales, jeringuillas, blísters, etc. El envase o recipiente puede prepararse con una gran variedad de materiales, por ejemplo de vidrio o de plástico. El recipiente puede albergar un compuesto de la presente invención o una formulación del mismo, que sea eficaz para tratar un estado patológico y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa para una solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable con una aguja de inyección hipodérmica) . En envase incluye una composición que contiene por lo menos un compuesto de la presente invención. La etiqueta o el prospecto indica que la composición se emplea para tratar el estado patológico en cuestión, por ejemplo un cáncer. En una modalidad, la etiqueta o el prospecto puede indicar que la composición que contiene el compuesto de la presente invención puede utilizarse para tratar un trastorno. Además, la etiqueta o el prospecto pueden indicar que el paciente a tratar es uno que sufre un trastorno caracterizado por una actividad de cinasa hiperactiva o irregular. La etiqueta o el prospecto pueden indicar además que la composición puede utilizarse para tratar otros trastornos.
El artículo industrial puede constar de (a) un primer envase con un compuesto de la fórmula I en su interior; y opcionalmente (b) un segundo envase con una segunda formulación farmacéutica en su interior, dicha segunda formulación farmacéutica contiene un agente quimioterapéutico . En esta modalidad de la invención, el artículo industrial puede contener además un prospecto que indique que el primer compuesto y el segundo pueden utilizarse para tratar pacientes con riesgo de apoplejía, trombosis o trastorno trombótico. Como alternativa o adicionalmente, el artículo industrial puede contener además un segundo (o tercer) envase que albergue un amortiguador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial o del usuario, incluidos otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas .
Con el fin de ilustrar la invención se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo se da por supuesto que estos ejemplos no limitan la invención y se facilitan únicamente para sugerir un método de puesta en práctica de la invención. Los expertos reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para obtener otros compuestos de la presente invención y que dentro del alcance de esta invención se contemplan métodos alternativos de preparación de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no incluidos en los ejemplos según la invención puede realizarse con éxito efectuando modificaciones que son evidentes para los expertos en química orgánica, por ejemplo, introduciendo grupos protectores que interfieren, utilizando otros reactivos apropiados ya conocidos en química orgánica y diferentes a los aquí descritos y/o realizando modificaciones rutinarias en las condiciones de reacción. Como alternativa se reconocerá que hay otras reacciones aquí descritas o ya conocidas de química orgánica que pueden aplicarse para la preparación de otros compuestos de la invención.
Ejemplos La invención se comprenderá mejor con la descripción de los siguientes ejemplos. No obstante, estos ejemplos no están pensados para limitar el alcance de la invención.
Ejemplos de compuestos intermediarios Síntesis de aminopirazoles (ejemplos A) Ej emplo Al : 3 - ( (4 -amino-1H-pirazol- l -il)metil)benzo-nitrilo A una solución del 4-nitro-lH-pirazol (4.00 g, 35.4 mmoles) en la N,N-dimetilformamida (200 mi) se le añaden el K2CO3 (5.867 g, 42.45 mmoles) y el bromuro de m-cianobencilo (6.935 g, 35.37 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye la mezcla con 300 mi de EtOAc y se lava con 2 x 200 mi de una mezcla 1:1 de H2O:salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (columna de 120 g; carga seca; EtOAc de 0 a 100 en heptano durante 32 minutos) se obtienen 7.60 g (95%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. A una solución del 3-( (4-nitro-lH-pirazol-1-il)metil)benzo-nitrilo (1.38 g, 6.06 mmoles) en etanol (40 mi) se le añaden el cloruro amónico (1.62 g, 30.3 mmoles) como solución saturada en agua y después el hierro (1.69 g, 30.3 mmoles). Se calienta la mezcla a 80°C durante 60 minutos y se enfría a t.amb. Se diluye la mezcla con 150 mi de EtOAc y se lava con 100 mi de una solución (acuosa) saturada de NaHCC y 100 mi de salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se emplea el residuo no purificado (1.20 g; rendimiento cuantitativo) directamente sin más purificación.
Ejemplo A2; l-bencil-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar al 3- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al), sustituyendo el bromuro de m-cianobencilo por el bromuro de bencilo.
Ejemplo A3: 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina A1 3-(dimetilamino)-1-fenil -propan-1-ol (4.59 g, 25.6 inmoles; ver Síntesis 1626, 2003) en THF seco (50 mi) se le añaden a 0°C el 4-nitro-lH-pirazol (2.95 g, 25.6 mmoles) y la trifenilfosfina (13.7 g, 51.2 mmoles) y se añade por goteo el azodicarboxilato de dietilo (23.3 mi, 51.2 mmoles, al 40 % en peso). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la muestra con H20, se extrae 3 veces con EtOAc, se lava una vez con una solución saturada de NaCl, se seca con MgSC4, se filtra y se concentra con vacío. Se cromatografía la muestra a través de gel de sílice (330 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano y después MeOH al 10% en diclorometano) , obteniéndose la N,N-dimetil-3-(4-nitro-1H-pirazol -1-il)-3-fenilpropano-1-amina (rendimiento cuantitativo; contiene algo de PPh3), que se emplea directamente sin más purificación. Se diluye este material con 70 mi de EtOH, se le añade paladio al 10% sobre carbón (1.1 g) y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante una noche. Se purga la muestra con nitrógeno, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto del título, que se emplea directamente sin más purificación.
Ejemplo A4: (S)-1-(1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el (R)-1-fenil-propan-l-ol (producto comercial).
Ejemplo A5: 1-(2-(dimetilamino)-1-feniletil)-1H- pirazol-4-amina Se suspende hidróxido sódico (1.5 equiv., 24.7 mmoles, 999 mg) en agua (6 mi) y se agita hasta que se disuelva. Se añaden etanol (10 mi), el clorhidrato de la di etilamina (1.5 equiv., 25.0 mmoles, 2.06 g) y el 2-feniloxirano (2 g, 16.646 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 3 horas. Se diluye la mezcla con 100 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de agua. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (80 g; carga seca; CH2Cl2:NH40H de 100:0 a 90:10:1 durante 40 minutos) se obtienen a 1.5 gramos de una mezcla -2.5:1 del 2-(dimetilamino)-1-feniletanol y el 2-(dimetilamino)-2-fenil-etanol.
Se diluye esta mezcla con tetrahidrofurano (30 mi) y a esta solución se le añaden el 4-nitro-1H-pirazol (1.5 equiv., 14.3 mmoles, 1600 mg), la trifenilfosfina (1.5 equiv., 14.3 mmoles, 3.82 g) y el azodicarboxilato de diisopropilo (1.5 equiv., 14.3 mmoles, 3.04 g, 2.96 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (80 g; carga seca; mezcla CH2CI2:MeOH:NH4OH de 100:0 a 95:5:0.5 durante 40 minutos) se obtiene la mezcla de la N,N-dimetil-2-(4-nitro 1H-pirazol-1-il) -2 -feniletanamina y el óxido de la trifenilfosfina. Se lleva a cabo la reducción del nitropirazol usando paladio sobre carbón en atmósfera de hidrógeno, del modo indicado en el ejemplo A3.
Ejemplo_ A6: 4- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se enfría a -78°C una solución del 4-benzoilpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (486 mg, 1.679 mmoles, 486 mg; ver J. Med. Chem. 4^3, 3878, 2000) en tetrahidrofurano (10 mi) y se le añade por goteo la hexametildisilazida de litio (1 mol/1) en THF (1.3 equiv., 2.18 mmoles, 2.18 mi). Se calienta la mezcla a 0°C, se agita durante 30 minutos y se enfría otra vez a -78°C. Se añade por goteo la N-fluor-N- (fenilsulfonil)-bencenosulfonamida (1.3 equiv., 2.18 mmoles, 725 mg) como solución en 2 mi de THF y se agita la mezcla durante una noche dejando que se caliente lentamente a t.amb. Se vierte la mezcla de reacción sobre 50 mi de salmuera y se extrae con 50 mi de EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; carga seca; heptano:EtOAc de 100:0 a 60:40 durante 20 minutos) se obtiene el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (403 mg, 1.31 mmoles, rendimiento = 78%).
A una solución del 4-benzoil-4-fluor-piperidina-1 carboxilato de tert-butilo (403 mg, 1.311 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 mi) se le añade el borhidruro sódico (1.5 equiv., 1.97 mmoles, 75.9 mg) y se agita la mezcla a t.amb. durante 60 minutos. Se trata la mezcla de reacción con ~5 ml de una solución (acuosa) saturada de NH4CI, se diluye la mezcla con 50 ml de salmuera y se extrae con 50 ml de EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío, obteniéndose el 4-fluor-4- [hidroxi-(fenil)metil]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (405 mg, 1.31 mmoles, rendimiento = 99%). Se convierte este alcohol en un aminopirazol mediante la reacción de Mitsunobu y la posterior reducción con paladio sobre carbón del modo indicado en el ejemplo A3.
Ejemplo A7: 1-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)- (fenil)metil)-1H-pirazol-4-amina A una solución del ácido 1-metilsulfonilazetidina- 3-carboxílico (200 mg, 1.1161 mmoles, producto comercial) en la N',N-dimetilformamida (5 mi) se le añaden el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (1.5 equiv., 1.67 mmoles, 163 mg), el HATU (1.5 equiv., 1.67 mmoles, 636 mg) y la diisopropiletilamina (3.0 equiv., 3.34 mmoles, 0.59 mi). Se agita la mezcla durante 2 días, se diluye con 50 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de una solución (acuosa) saturada de NaHCCh y 2 x 50 mi de una mezcla 1:1 de H2O:salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío, obteniéndose la N-metoxi-N-metil-1-metilsulfonil-azetidina-3-carboxamida (100 mg, 0.45 mmoles, rendimiento = 40%) de pureza suficiente para emplearse directamente.
Se diluye este material con tetrahidrofurano (2 mi), se enfría a 0°C y se le añade por goteo el bromuro de fenilmagnesio (3.0 mol/1) en éter de dietilo (2 equiv., 0.90 mmoles, 0.30 mi). Se agita la mezcla durante 2 horas dejando que se caliente lentamente a t.amb. Se trata la mezcla de reacción con ~2 mi de una solución (acuosa) saturada de NH4CI, se diluye la mezcla con 50 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; carga seca; heptano:EtOAc de 80:20 a 40:60 durante 20 minutos) se obtiene la (l-metilsulfonilazetidin-3-il)-fenil-metanona (39 mg, 0.16 mmoles, rendimiento = 36%).
A una solución de la (l-metilsulfonilazetidin-3- il)-fenil-metanona (39 rag, 0.1630 mmoles, 39 mg) en metanol (l ml) y tetrahidrofurano (1 mi) se le añade el borhidruro sódico (1.5 equiv., 0.24 mmoles, 9.4 mg) y se agita la mezcla a t.amb. durante 90 minutos. Se trata la mezcla de reacción con ~2 mi de una solución (acuosa) saturada de NH4C1, se diluye la mezcla con 50 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío, obteniéndose el (1-metilsulfonil-azetidin-3-il)-fenil-metanol (39 mg, 0.1616 mmoles, rendimiento = 99%). Se convierte este alcohol en un aminopirazol mediante la reacción de Mitsunobu y la posterior reducción con paladio sobre carbón del modo indicado en el ejemplo A3.
Ejemplo A8: 3- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-3-fluorazetidina-l-carboxilato de tert-butilo Boc Boc Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-l-il) (fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoilpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo por el 3- benzoilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (ver Synlett 379, 1998).
Ejemplo A9 : (3-(4-amino-1H-pirazol-l-il)-3-fenil- propil) (metil)carbamato de tert-butilo Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3) , sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el (3-hidroxi-3-fenilpropil)(metil)carbamato de tert-butilo (ver WO 2008/98104 Al).
Ejemplo A10: 1-(1-(piridin-3-il)propil)-lH-pirazol- 4 -amina 0 Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3) , sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1- (piridin-3-il)-propan-l-ol (ver J. Chem. Soc. 4269, 5 1963).
Ejemplo All: 2- (4-amino-1H-pirazol-1-il)-2 fenilacetato de metilo A una solución del 2-cloro-2-fenil-acetato de etilo (501 mg, 2.52 mmoles) y el 4-nitro-lH-pirazol (1.1 equiv., 2.77 mmoles, 313 mg) en dimetilformamida (5 mi) se le añade el carbonato de cesio (1.1 equiv., 2.77 mmoles, 904 mg) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con 50 mi de EtOAc y se lava con 2 x 50 mi de una mezcla 1:1 de H2O:salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; carga seca; heptano:EtOAc de 100:0 a 50:50 durante 20 minutos) se obtiene el 2-(4-nitropirazol-l-il)-2-fenil-acetato de etilo (694 mg, 2.52 mmoles, rendimiento = 99%). Se lleva a cabo la reducción del nitropirazol usando paladio sobre carbón del modo indicado en el ejemplo A3.
Ejemplo A12: 1-(2-(azetidin-l-il)-1-feniletil)-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (2- (dimetilamino)-1-feniletil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A5), sustituyendo el clorhidrato de la dimetilamina por la azetidina.
Ejemplo A13 : N- (2-(4-amino-lH-pirazol-1-il)-2-fenil-etil)-N-metilmetanosulfonamida A una solución de la N-fenacilmetanosulfonamida (313 mg, 1.47 inmoles, ver WO 2007/69977 Al) en acetona (3 mi) se le añaden el yodometano (3 equiv., 4.40 mmoles, 628 mg, 0.275 mi) y el carbonato potásico (1.00 equiv., 1.47 mmoles, 203 mg) y se calienta la mezcla a 110°C (tubo sellado) durante una noche. Se concentra la mezcla con vacío y por purificación mediante CombiFlash (12 g; carga seca; heptano:EtOAc de 100:0 a 50:50 durante 16 minutos) se obtiene la N-metil-N-fenacil-metanosulfonamida (113 mg, 0.497 mmoles, rendimiento = 33%).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la N-metil-N-fenacil-metanosulfonamida.
Ejemplo Al4: 1- (2-(metiltio)-1-feniletil)-1H- pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 2-(metiltio)-1-feniletanona (producto comercial).
Ejemplo_ A15: (2S)-2-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)-metil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Boc Boc Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por el (S)-2-benzoilmorfolina-4-carboxilato de tert-butilo (B100rg. Med. Chem. Lett.1E5, 2562, 2008). Se obtiene el producto como mezcla 2:1 de diastereómeros sin asignar.
Ejemplo_ A16: 1- (piridin-3-il(tetrahidro-2H- tiopiran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-amina A una solución del ácido tetrahidrotiopirano-4-carboxílico (517 mg, 3.54 mmoles, 517 mg) en la N,N-dimetil-formamida (15 mi) se le añaden el clorhidrato de la N,0-dimetilhidroxilamina (1.3 equiv., 4.60 mmoles, 458 mg), el HATU (1.3 equiv., 4.60 mmoles, 1747 mg) y la N,N-diiso-propiletilamina (3 equiv., 10.6 mmoles, 1371 mg, 1.8 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye con 100 mi de Et20 y se lava con 100 mi de una solución (acuosa) saturada de NaHC03 y 2 x 100 mi de una mezcla 1:1 de H2O:salmuera. Se secan los extractos orgánicos (se añade Na2SO4) y se concentran con vacío, obteniéndose la N-metoxi-N-metil-tetrahidrotiopirano-4-carboxamida (472 mg, 2.49 mmoles, rendimiento = 70%).
Se enfría a -78°C una solución de la 3-bromopiridina (1.5 equiv., 3.74 mmoles, 597 mg, 0.364 mi) en éter de dietilo (10 mi) y se le añade por goteo el butil-litio (1.6 moles/1) en hexanos (1.4 equiv., 3.49 mmoles, 1500 mg, 2.2 mi). Después de agitar durante 30 minutos (se forma un precipitado denso), se añade una solución de la N-metoxi-N-metil-tetra-hidrotiopirano-4-carboxamida (472 mg, 2.4937 mmoles) en 4 mi de Et20. Se agita esta mezcla a -78°C durante 2 horas y a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla de reacción con ~15 mi de una solución (acuosa) saturada de NH4CI, se diluye la mezcla con 50 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (24 g; carga seca; heptano:EtOAc de 70:30 a 20:80 durante 20 minutos) se obtiene la 3-piridil(tetrahidrotiopiran-4-il)-metanona (443 mg, 2.137 mmoles, rendimiento = 85.70%, 443 Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 3-piridil (tetrahidrotiopiran-4-il)-metanona.
Ejemplo_ A17: 2- (4-amino-lH-pirazol-l-il)-2- (piridin-3-il)acetato de etilo Se obtiene de modo similar al 2- (4-amino-lH pirazol-l-il)-2-fenilacetato de metilo (ejemplo All) sustituyendo el 2-cloro-2-fenil-acetato de etilo por el 2 bromo-2- (piridin-3-il)cetato de etilo (ver J. Am. Chem. Soc 133, 16605, 2011).
Ejemplo_ A18: 1- ((tetrahidro-2H-tiopiran-4 il) (tiazol-2-il)metil)-1H-pirazol-4-amina Se enfría a -78°C una solución del tiazol (1.5 equiv., 4.03 moles, 347 mg, 0.289 mi) en tetrahidrofurano (10 mi, 10 mi) y se le añade por goteo el n-butil-litio (1.6 mol/1) en hexano (1.3 equiv., 3.50 mmoles, 2.2 mi). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos y a -10°C durante 30 minutos y formándose una solución marrón oscura. Se añade por goteo la N-metoxi-N-metil-tetrahidrotiopirano-4-carboxamida (509 mg, 2.69 mmoles, ver ejemplo A16) como solución en ~1 mi de THF y se agita la mezcla durante 90 minutos dejando que se caliente a t.amb. Se trata la mezcla de reacción con 10 mi de una solución (acuosa) saturada de NH4C1, se diluye la mezcla con 50 mi de salmuera y se extrae con 50 mi de EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (24 g; carga seca; heptano:EtOAc de 60:40 a 20:80 durante 15 minutos) se obtiene la tetrahidrotiopiran-4-il (tiazol-2-il)metanona (499 mg, 2.339 mmoles, rendimiento = 87.00%, 499 mg).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la tetrahidrotiopiran-4-il(tiazol-2-il)metanona.
Ejemplo A19: 1-(piridin-3-il(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1-(piridin-3-il-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A16) , sustituyendo N-metoxi-N-metil-tetrahidrotiopirano-4-carboxamida (segundo paso) por la N-metoxi-N-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida (producto comercial).
Ejemplo A20: 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)-metil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo I Boc Al 3- [etoxi (metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.11 g, 4.55 mmoles, producto comercial) en tetrahidrofurano seco (17 mi) se le añade por goteo a 0°C el bromuro de fenilmagnesio (3.0 M en Et20, 2.00 equiv., 9.10 mmoles, 3.03 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la muestra con una solución (acuosa) saturada de NH4CI, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca con MgSC>4, se filtra, se concentra y se purifica por CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 30% en heptano, gradiente de 14 min), obteniéndose el 3-benzoilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (870 mg, 3.30 mmoles, 73%).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por el 3-benzoilazetidina-l-carboxilato de tert-butilo.
Ejempl A21: 1- (3-((4-amino-lH-pirazol-l-il) (fenil)-metil)azetidin-l-il)etanona Se mezclan el 3- [(4-nitropirazol-l-il)-fenil-metil]-azetidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.53 g, 1.5 mmoles, penúltimo compuesto intermediario de la síntesis del compuesto del ejemplo A20) y el ácido trifluoracético (6 mi) y se agitan durante 1 hora. Se concentra la muestra, se diluye con una solución (acuosa) saturada de NaHCC y MeOH al 10% en diclorometano, se extrae 5 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra, obteniéndose el 1-[azetidin-3-il(fenil)metil]-4-nitro-pirazol (340 mg, 1.30 mmoles, rendimiento = 89%). 1- [azetidin-3 -il ( fenil ) metil] -4 -nitro-pirazol (0.182 g, 0.703 mmoles) en diclorometano seco (4 mi) se le añaden la N,N-diisopropiletilamina (2.00 equiv., 1.41 mmoles, 0.25 mi) y el cloruro de acetilo (1.20 equiv., 0.844 mmoles, 0.061 mi). Se agita la muestra durante 30 min, se concentra y se purifica por CombiFlash (12 g, MeOH del 0 al 10% en diclorometano, gradiente de 11 min), obteniéndose la 1-[3- [(4-nitro-pirazol-1-il)-fenil-metil]azetidin-l-il]etanona (0.189 g, 0.63 mmoles, rendimiento = 89%).
Se obtiene el compuesto del título mediado por la reducción del nitropirazol con paladio sobre carbón del modo indicado en el ejemplo A3.
Ejemplo A22 : 1-((l-metilazetidin-3-il) ( fenil) metil) - 1H-pirazol -4 -amina Al 1- [azetidin-3 -il (fenil ) metil] -4-nitro-pirazol (0.164 g, 0.636 mmoles, ver ejemplo A21) en la N,N-dimetilformamida seca (3 mi) se le añade a 0°C el formaldehído acuoso al 37% (2.00 equiv., 1.272 mmoles, 0.095 mi). Se calienta la muestra a 50°C durante 10 min. Se enfría la muestra a 0°C y se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (2.50 equiv., 1.59 mmoles, 337 mg). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la muestra con H20, se extrae 8 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgS04, se filtra, se concentra y se purifica por CombiFlash (12 g, MeOH del 0 al 10% en diclorometano, gradiente de 11 min), obteniéndose el 1-[(l-metilazetidin-3-il)-fenil-metil]-4-nitro-pirazol (173 mg, 0.463 mmoles, rendimiento = 73%).
Se obtiene el compuesto del título mediado por la reducción del nitropirazol con paladio sobre carbón del modo indicado en el ejemplo A3.
Ejemplo A23: (3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-fenil-propil)carbamato de tert-butilo Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino) -1-fenilpropil) -lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3) , sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el (3-hidroxi-3-fenilpropil)carbamato de tert-butilo (ver WO 2006/113837 A2).
Ejemplo A24: 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 4-(hidroxi-(fenil)et il)piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ver J. Med. Chem.46, 5512, 2003).
Ejemplo_ A25: 1- ((l-metilpiperidin-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina Se mezclan el 4- [(4-nitropirazol-1-il)-fenil-metil]-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.707 g, 1.83 mmoles, penúltimo compuesto intermediario de la síntesis del compuesto del ejemplo A24) y el ácido trifluoracético (7 mi) y se agitan durante 1 hora. Se concentra la muestra, se diluye con una solución (acuosa) saturada de NaHCC, se extrae 9 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSC>4, se filtra y se concentra, obteniéndose la 4-[(4-nitropirazol-1-il)-fenil-metil]piperidina (523 mg, 1.83 mmoles, rendimiento = 100%).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-((l-metilazetidin-3-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A22), sustituyendo el 1- [azetidin-3-il(fenil)metil]-4-nitro-pirazol por la 4-[(4-nitropirazol-l-il)-fenil-metil]-piperidina.
Ejemplo A26: 1-(2-(metiltio)-1-(piridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4 -amina Al bromhidrato de la 2-bromo-1-(3-piridil)etanona (2.00 g, 7.12 mmoles) en metanol seco (6 mi) se le añaden el tiometóxido sódico (1.40 equiv., 9.97 mmoles, 699 mg) y la N,N'-diisopropiletilamina (2.00 equiv., 14.2 mmoles, 2.51 mi). Se agita la muestra durante 1 hora, se diluye con H20, se extrae 3 veces con CH2CI2, se seca con MgSCU, se filtra y se concentra. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 14 min) se obtiene la 2-metilsulfanil-l-(3-piridil)etanona (1.04 g, 6.24 mmoles, rendimiento = 88%).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 2-metilsulfanil-l- (3-piridil)etanona.
Ejemplo A27: 1- (3-(3,3-difluorazetidin-l-il)-1-fenil-propil)-lH-pirazol-4-amina uorazetidina (465 mg, 4.99 mmoles) en metanol (4 mi) se le añade la l-fenilprop-2-en-l-ona (660 mg, 4.99 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 2 horas y se concentra a sequedad. Por purificación mediante CombiFlash (24 g; CH2CI2 del 0 al 20% en MeOH) se obtiene la 3-(3,3-difluorazetidin-l-il)-1-fenil-propan-1-ona (270 mg, 1.19 mmoles, rendimiento = 24%).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 3-(3,3-difluorazetidin-1-il)-1-fenil-propan-l-ona.
Ejemplo A28: 1-(3-(metil(oxetan-3-il)amino)-1- fenil-propil)-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (3 , 3-dif luor-azetidin-1-il)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A27), sustituyendo la 3,3-difluorazetidina por la N-metil-oxetano-3-amina.
Ejemplo_ A29; 1-(2-morfolino-l-feniletil)-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- - (dimetilamino)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A5), sustituyendo el clorhidrato de la dimetilamina por la morfolina .
Ejemplo A30: 1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amina se obtiene de modo similar a la 1- te (dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1-tetrahidro-piran-4-iletanol (ver Chem. Med. Chem.5, 65, 2010).
Ejemplo A31: 1-(2-(dimetilamino)etil)-lH-pirazol-4-amm a Se obtiene de modo similar al 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al), sustituyendo el bromuro de m-cianobencilo por el clorhidrato de la 2-cloro- N,N-dimetiletanamina.
Ejemplo_ A32 : 4- (4-amino-lH-pirazol-l-il)-4- (piridin-3-il)butanonitrilo Se obtiene de modo similar al 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il) (fenil) metí 1)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6) , sustituyendo el 4-benzoi 1-4 -fluor-p iperidina -1-carboxi 1at o de tert-butilo (segundo paso) por el 4-oxo-4-(pir idin-3-il )butanonitrilo (producto comercial).
Ejemplo A33: 1-(1-(tiazol-4-il)etil)-lH-pirazol-4- amina Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 1-(tiazol-4-il)etanona (producto comercial).
Ejemplo_ A34: 1- (fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar al 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (ver J.Med.Chem.46, 5512, 2003).
Ejemplo A35: 1-((l-metil-lH-imidazol-2-il)(tiofen- 2-il)metil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol por el (l-metil-lH-imidazol-2-il)(tiofen-2-il)metanol (producto comercial).
Ejemplo A36: 1- (1-(l-metil-lH-pirazol-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il) (fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 1- (l-metil-lH-pirazol-4-il)etanona (producto comercial).
Ejemplo A37: 1-(1-(l-etil-lH-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1-(3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3) , sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1-(l-etil-lH-pirazol-4-il)etanol (producto comercial).
Ejemplo A38: 1-(1-(l-etil-1H-pirazol-4-il)propil) lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol por el 1-(l-etil-lH-pirazol-4-il)propan-l-ol (producto comercial).
Ejemplo A39: 1-(1-(tiazol-2-il)etil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 1- (tiazol-2-il)etanona (producto comercial).
Ejemplo A40: 1-(1-(tiazol-5-il)etil)-lH-pirazol-4-amma Se obtiene de modo similar al 4- ((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6), sustituyendo el 4-benzoil-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (segundo paso) por la 1-(tiazol-5-il)etanona (producto comercial).
Ejemplo_ A41: 1- (1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etanol (producto comercial).
Ejemplo A42: 1-(1-(oxazol-2-il)etil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la l-(3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1-(oxazol-2-il)-etanol (ver WO 2009/77990 Al).
Ejemplo A43: 1-(1-(piridin-2-il)etil)-lH-pirazol-4 amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol por el 1-(piridin-2-il)-etanol (producto comercial).
Ejemplo A44: 1-(1-(piridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1-(piridin-3-il)-etanol (producto comercial).
Ejemplo A45: 1-(1-(piridin-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amm a Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol por el 1-(piridin-4-il)-etanol (producto comercial).
Ejemplo A46: 1- (1-(5-fluorpiridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-amina , A una solución enfriada con agua-hielo de bromuro de metilmagnesio (3.0 M en THF, 3.0 equiv., 24 m oles, 8.0 mi) en 20 mi de éter de dietilo se le añade lentamente por goteo una solución del 5-fluorpiridina- 3-carbaldehí do (1.00 g, 8.00 mmoles) en 10 mi de éter de dietilo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura enfriada durante 1 hora, se le añade una solución saturada de cloruro amónico y después se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran con vacío, obteniéndose el 1- (5-fluorpiridin- 3-il)etanol (800 mg, rendimiento = 74%) de pureza suficiente para emplearse directamente.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3- (dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el 1-(5-fluorpiridin-3-il)etanol.
Ejemplo A47: 1- (1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-1H- pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (1-(5-fluorpiridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A46), sustituyendo el 5-fluorpiridina-3-carbaldehído por el 6-metoxinicotinaldehído.
Ejemplo A48: 1-((3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina A una solución enfriada con hielo del bromuro de 3-clorofenilmagnesio (0.5 M en THF, 2.00 equiv., 4.20 mmoles, 8.0 mi) se le añade lentamente por goteo el tetrahidropirano-4-carbaldehído (2.10 mmoles, 250 mg) puro. Se agita la mezcla de reacción durante 30 min más y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción con agua-hielo, se trata con una solución (acuosa) saturada de NH4CI y se diluye con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 10 al 70% en heptano) se obtiene el (3- clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (380 mg, 1.67 mmoles, rendimiento = 80%).
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3- (dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol por el (3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanol.
Ejemplo_ A49: 1- ((l-metil-lH-pirazol-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1-((3-clorofenil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A48), sustituyendo el tetrahidropirano-4-carbaldehído por el l-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído y sustituyendo el bromuro de 3-clorofenilmagnesio por el bromuro de fenilmagnesio (solución 1.0 M en THF).
Ejemplo_ ASO: 1- (3-(dimetilamino)-1-(m-tolil)propil)-lH-pirazol-4-amina En un matraz de fondo redondo, 3 bocas y 500 mi de capacidad, se introducen la 1-(3-metilfenil)etan-1-ona (10 g, 74.53 mmoles, 1.00 equiv.), el formaldehído (6.5 g, 216.48 mmoles, 1.44 equiv.), el clorhidrato de la dimetilamina (10 g, 122.63 mmoles, 1.65 equiv.), etanol (150 mi) y cloruro de hidrógeno (1 mi). Se agita la solución resultante a 80°C durante una noche y se concentra con vacío. Se mezcla el residuo con acetato de etilo. Se filtran los sólidos y se concentra con vacío el líquido filtrado. Se obtienen 18 g (en bruto) de la 3-(dimet ilamino)-1- (3-metilfenil)propan-l-ona en forma de sólido amarillo.
En un matraz de fondo redondo, 3 bocas y 100 mi de capacidad, se introducen la 3-(dimetilamino) -1-(3-met i1feni1 )-propan-1-ona (3 g, 15.68 mmoles, 1.00 equiv.), metanol (30 mi) y NaBH4 (1.8 g, 48.88 mmoles, 3.00 equiv.) . Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra con vacío. Se mezcla el residuo con acetato de etilo. Se filtran los sólidos y se concentra con vacío el líquido filtrado. Se obtienen 1.4 g (46%) del 3-(dimetil-amino) -1-(3-met ilfenil)propan- 1-ol en forma de aceite amarillo .
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3- (dimetilamino)-1-fenil propan-1-ol por el 3-(dimetilamino)-1-(3-metilfenil)propan-l ol.
Ejemplo A51: 1-(1-(3-clorofenil)-3-(dimetilamino)-propil)-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3-(dimetilamino)-1-(m-tolil)propil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A50), sustituyendo la 1-(3-metilfenil)etan-l-ona por la 1-(3-clorofenil)-etan-l-ona.
Ejemplo_ A52; 1- (3-(dimetilamino)-1-(3- (trifluormetil)-fenil)propil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino) -1- (m-tolil)propil) -lH-pirazol-4-amina (ejemplo A50), sustituyendo la l-(3-met ilfenil )etan- 1-ona por la 1-(3-trif luor-metilfenil) etan-l-ona.
Ejemplo A53 : 1-(3-(metilsulfonil)-1-fenilpropil)- 1H-pirazol-4-amina En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a 0°C el DIAD (83 mg, 0.41 mmoles, 1.50 equiv.) a una solución agitada del 3-(metilsulfanil)-1-fenilpropan-1-ol (50 mg, 0.27 mmoles, 1.00 equiv.; ver Bull. Chem. Soc. Jpn. 5 , 3033, 1977), el 4-nitro-lH-pirazol (46 mg, 0.41 mmoles, 1.50 equiv.) y la PPh3 (108 mg, 0.41 mmoles, 1.50 equiv.) en tetrahidrofurano (30 mi). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante una noche, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30). Se obtienen 60 mg (79%) del 1-[3-(metilsulfanil)-1-fenilpropil]-4-nitro-lH-pirazol en forma de aceite incoloro.
Se añade a temperatura ambiente el m-CPBA (5 g, 28.97 mmoles, 2.50 equiv.) en varias porciones a una solución agitada del 1-[3-(metilsulfanil)-1-fenilpropil]-4-nitro-lH-pirazol (3 g, 10.82 mmoles, 1.00 equiv.) en diclorometano (100 mi). Se filtran los sólidos de la mezcla de reacción y se diluye el líquido filtrado con 300 mi de diclorometano. Se lava la mezcla resultante con 2 x 150 mi de una solución saturada de carbonato sódico, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se obtienen 3.6 g (en bruto) del 1- (3-metanosulfonil-1-fenilpropil)-4-nitro-1H-pirazol en forma de aceite amarillo.
En un matraz de fondo redondo, de 250 mi de capacidad, purgado y mantenido en atmósfera de hidrógeno se introduce una mezcla del 1-(3-metanosulfonil-l-fenilpropil)-4-nitro-lH-pirazol (1 g, 3.23 mmoles, 1.00 equiv.) y Ni Rancy (1 g) en metanol (100 mi). En atmósfera de hidrógeno se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 5 h. Se filtran los sólidos y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se obtienen 960 mg (en bruto) de la l-(3-(metil-sulfonil)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina en forma de aceite marrón.
Ejemplo A54: 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(m-tolil)-metil)azetidina-l-carboxilato de tert-butilo Boc Boc Se obtiene de modo similar a la 1-((3-clorofenil)- (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A20) , sustituyendo el bromuro de fenilmagnesio por el bromuro de (3-metilfenil)magnesio.
Ejemplo A55: 1,1-dióxido de 4-((4-amino-lH-pirazol- 1-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano En un matraz de fondo redondo, 3 bocas y de 21 de capacidad, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se introducen el tetrahidro-2H-tiopirano-4-carbaldehído (65 g, 499.20 mmoles, 1.00 equiv.) y tetrahidrofurano (300 mi). Se añade por goteo a la solución agitada a 0°C el PhMgBr (1 M, 750 mi, 1.50 equiv.). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción mediante el análisis por CCF con éter de petróleo (PE)/DCM = 2/1. Se trata la mezcla de reacción con 500 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con 3 x 500 mi de acetato de etilo. Se lava la fracción orgánica con 3 x 500 mi de salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20). Se obtienen 27.0 g (26%) del fenil(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol en forma de aceite amarillo.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-(3-(metilsulfonil)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A53), sustituyendo el 3-(metilsulfañil)-1-fenil- propan-1-ol por el fenil(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il).
Ejemplo_ A56: 1- ((1-(2-fluoretil)azetidin-3-il)(fenil)-metil)-1H-pirazol-4-amina Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del 1-[azetidin-3-il(fenil)metil]-4-nitro-pirazol (3 g, 11.62 mmoles, 1.00 equiv., ver ejemplo A21), el 1-bromo-2-fluoretano (2.2 g, 17.33 mmoles, 1.50 equiv.) y carbonato potásico (3.2 g, 23.15 mmoles, 2.00 equiv.) en la N,N-dimetilformamida (50 mi) . Se diluye la solución resultante con 300 mi de acetato de etilo y se lava con 3 x 150 mi de salmuera. Se seca la fracción orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con metanol/CH2Cl2 (1:150). Se obtienen 700 mg (20%) del 1—[[1-(2-fluoretil)azetidin-3-il]-(fenil)-metil]-4-nitro-IH-pirazol en forma de jarabe amarillo.
En atmósfera de hidrógeno se agita a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla del 1-[[1-(2-fluoretil)-azetidin-3-il] (fenil)metil]-4-nitro-lH-pirazol (700 mg, 2.30 mmoles, 1.00 equiv.) y Ni Rancy (2 g) en metanol (50 mi). Se filtran los sólidos. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 600 mg (95%) del compuesto del título en forma de jarabe marrón.
Ejemplo_ A57: 1- ((1-(2-fluoretil)piperidin-4-il)(fenil)-metil)-1H-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a la 1-((1-(2-fluor-etil)-azetidin-3-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A56), sustituyendo el 1-[azetidin-3-il(fenil)metil]-4-nitro-pirazol por la 4- [(4-nitropirazol-1-il)-fenil-metil]-piperidina (ver ejemplo A25).
Ejemplo A58: 1-(2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-fenil-etil)pirrolidin-2-ona Se añade por goteo a 0°C el cloruro de tionilo (15.22 g, 127.93 mmoles, 4.97 equiv.) a una solución agitada de la 1-(2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (5.28 g, 25.72 mmoles, 1.00 equiv.) (Chem. Pharm Bull.26_, 2071, 1978) en diclorometano (150 mi). Pasadas 3 h a temperatura ambiente se concentra la mezcla resultante con vacío. Se obtienen 7 g (en bruto) de la 1-(2-cloro-2-feniletil)pirrolidin-2-ona en forma de jarabe amarillo.
Se agita a 60°C durante 30 min una mezcla del 4-nitro-1H-pirazol (5 g, 44.22 mmoles, 1.41 equiv.) y carbonato potásico (5.6 g, 40.52 mmoles, 1.29 equiv.) en la N,N-dimetil-formamida (130 mi). Se añade lentamente una solución de la 1-(2-cloro-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (7 g, 31.29 mmoles, 1.00 equiv.) en la N,N-dimetilformamida (30 mi). Se agita la mezcla resultante a 60°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con 500 mi de acetato de etilo y se lava con 3 x 100 mi de salmuera. Se seca la fracción orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Se obtienen 7 g (74%) de la 1- [2-(4-nitro-lH-pirazol-1-il)-2-feniletil]pirrolidin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo.
Se introduce gas hidrógeno en una mezcla de la 1- [2-(4-nitro-lH-pirazol-l-il)-2-feniletil]pirrolidin-2-ona (500 mg, 1.66 mmoles, 1.00 equiv.) y Ni Rancy (100 mg) en metanol (30 mi). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtran los sólidos y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se obtienen 300 mg (67%) del compuesto del título en forma de jarabe blanco mate.
Ejemplo A59: 4- (2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2 fenil-etil)morfolin-3-ona Se obtiene de modo similar a la 1-(2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (ejemplo A58), sustituyendo la 1-(2-hidroxi-2-feniletil)pirrolidin-2-ona por la 4-(2-hidroxi-2-feniletil)morfolin-3-ona.
Ejemplo A60: 1,1-dióxido del 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tietano Se obtiene de modo similar al 1,1-dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (ejemplo A55), sustituyendo el tetrahidro-2H-tiopirano-4-carbaldehído por el tietano-3-carbaldehído (J. Org. Chem.48, 4852, 1983).
Ejemplo A61: 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(1,1-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)benzonitrilo En atmósfera de nitrógeno, se anade por goteo a 78°C el n-BuLi (28 mi, 2.5 M en hexanos, 1.80 equiv.) a una solución agitada del 1,3-dibromobenceno (16.5 g, 69.94 mmoles, 1.78 equiv.) en tetrahidrofurano (100 mi). Pasados 30 min a -78°C se añade lentamente una solución del tiano-4-carbaldehído (5.13 g, 39.40 mmoles, 1.00 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mi). Se deja calentar la solución resultante a temperatura ambiente y se agita durante 12 h más. Se trata la mezcla de reacción con una solución saturada de NH4CI, se extrae con 3 x 100 mi de acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20). Se obtienen 5.4 g (48%) del (3-bromofenil)(tian-4-il)metanol en forma de aceite ligeramente amarillo.
En un tubo sellable de 8 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se introducen una solución del (3-bromofenil)(tian-4-il)metanol (100 mg, 0.35 mmoles, 1.00 equiv.) en DIVISO (4 mi), el dicarbonitrilo de cinc (81 mg, 0.69 mmoles, 2.00 equiv.) y Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 inmoles, 0.10 equiv.). Se agita la solución resultante a 80°C durante una noche. Se trata la mezcla de reacción con agua, se extrae con 3 x 50 mi de acetato de etilo y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:50 a 1:5). Se obtienen 50 mg (62%) del 3-[hidroxi(tian-4-il)metil]benzo-nitrilo en forma de aceite ligeramente marrón.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-(3-(metilsulfon.il)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A53), sustituyendo el 3 -(metilsulfañil)-1-fenil-propan-1-ol por el 3-[hidroxi(tian-4-il)metil]benzonitrilo.
Ejemplo A62: 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)-piridina-2-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-l-ol por el (2-aminopiridin-4-il)metanol (producto comercial).
Ejemplo A63: 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)-piridina-2-amina Se obtiene de modo similar a la 1- (3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3), sustituyendo el 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol por el (2-aminopiridin-3-il)metanol (producto comercial).
Ejemplo A64: 1,1-dióxido del 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(piridin-3-il)metil)tietano Se obtiene de modo similar al 1,1-dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (ejemplo A55), sustituyendo el tetrahidro-2H-tiopirano-4-carbaldehído por el tietano-3-carbaldehído (J. Org. Chem. 4J3, 4852, 1983) y sustituyendo el bromuro de fenilmagnesio por el piridin-3-il-litio (generado "in situ" por adición a -90°C de butil-litio a la 3-bromopiridina).
Ejemplo A65: 1,1-dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il) (3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)metil)tetrahidro-2H-tio-pirano En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a -78°C el n-BuLi (16.1 mi, 2.20 equiv.) a una solución agitada del ácido 3-yodobenzoico (5.0 g, 20.16 mmoles, 1.10 equiv.) en tetrahidrofurano (50 mi). Pasada 1 h a -78°C, se le añade por goteo el tiano-4-carbaldehído (2.4 g, 18.43 mmoles, 1.00 equiv.). Se agita la solución resultante a -78°C durante 2 h, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 10 horas más. Se trata la mezcla de reacción con agua y se extrae con 2 x 30 mi de acetato de etilo. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 4-5 con cloruro de hidrógeno 2 N. Se extrae la solución resultante con 3 x 50 mi de acetato de etilo y se secan las fases orgánicas con sulfato sódico anhidro. Se elimina el solvente con vacío y se recristaliza el producto en éter. Se obtienen 1.3 g (28%) del ácido 3-[hidroxi(tian-4-il)metil]benzoico en forma de sólido blanco.
Se añade cloruro de tionilo (350 mg, 2.94 mmoles, 1.00 equiv.) a una solución agitada del ácido 3- [hidroxi(tian-4-il)metil]benzoico (740 mg, 2.93 mmoles, 1.00 equiv.) en metanol (50 mi). Se agita la solución resultante a 60°C durante una noche. Se concentra la mezcla resultante con vacío y se mezcla el residuo con 50 mi de Et2<D. Se filtran los sólidos y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se obtienen 0.7 g (90%) del 3-[hidroxi(tian-4-il)metil]benzoato de metilo en forma de aceite incoloro.
En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a 0°C el bromuro de metil-magnesio (3 M, 24 mi, 8.00 equiv.) a una solución agitada del 3-[hidroxi(tian-4-il)metil]benzoato de metilo (800 mg, 3.00 mmoles, 1.00 equiv.) en tetrahidrofurano (20 mi). Se agita la solución resultante a 25°C durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con 150 mi de NH4C1, se extrae con 3 x 50 mi de acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se obtienen 0.8 g (en bruto) del 2- [3-[hidroxi(tian-4-il)metil]fenil]propan-2-ol en forma de sólido blanco.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a la 1-(3-(metilsulfonil)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A53), sustituyendo el 3-(metilsulfañil)-1-fenil-propan-1-ol por el 2- [3-[hidroxi(tian-4-il)metil]fenil]-propan-2-ol.
Ejemplo A66: 1-óxido del 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)- (fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano Se añade por goteo a 0°C una solución del m-CPBA (570 mg, 3.30 mmoles, 1.00 equiv.) en AcOEt (5 mi) a una solución agitada del 4-nitro-l-[fenil(tian-4-il)metil]-1H-pirazol (1.0 g, 3.30 mmoles, 1.00 equiv.) en diclorometano (50 mi). Pasados 30 minutos se diluye la solución resultante con 250 mi de AcOEt y se lava con 3 x 150 mi de una solución saturada de carbonato sódico y 3 x 150 mi de salmuera. Se seca la fracción orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1/2 a 2/1). Se obtienen 500 mg (47%) y 400 mg (38%) de los dos diastereómeros (estereoquímica sin asignar) del 4-nitro-1-[fenil(l-oxo-tian-4-il)metil]-1H-pirazol.
Se reduce cada diastereómero individualmente: se introduce gas hidrógeno en una mezcla del 4-nitro-l-[fenil(1-oxo- tian-4-il)etil] -lH-pirazol (500 mg, 1.57 mmoles, 1.00 equiv.) y paladio sobre carbón (500 mg) en metanol (50 mi). Pasados 30 min a temperatura ambiente se filtran los sólidos. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se obtienen 425 mg (94%) del 4-amino-l- [fenil(l-oxo-tian-4-il)metil]-1H-pirazol en forma de sólido ligeramente amarillo.
Ejemplo A67 1- (ciclopropil(3- (metiltio)fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a l-((3-clorofenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4 amina (Ejemplo A48), reemplazando bromuro de 3-clorofenilmagnesio con bromuro de (3-(metiltio)fenil)magnesio y tetrahidropiran-4-carbaldehído con ciclopropanecarbaldehído.
Ejemplo A68: 1- ((3-(metiltio)fenil)(tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-pirazol-4-amm a Se obtiene de modo similar a 1- ((3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A48), reemplazando bromuro de 3-clorofenilmagnesio con bromuro de (3-(metiltio)fenil)magnesio y tetrahidropiran-4-carbaldehído con tetrahidrofuran-3-carbaldehído.
Ejemplo A69: 1-((3-(metiltio)fenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a l-((3-clorofenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4 amina (Ejemplo A48), reemplazando bromuro de 3 clorofenilmagnesio con bromuro de (3 (metiltio)fenil)magnesio.
Ejemplo A70: 2- ((4-amino-1H-pirazol-l il)(fenil)metil)tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo Se obtiene de modo similar a 1-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A7), reemplazando ácido 1-metilsulfonilazetidin-3-carboxílico con ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiomorfolin-2-carboxílico (comercial).
Ejemplo A71: 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo El material de partida (3 (methoxi(metil)carbamoil)tiomorfolin-4-carboxilato de tere butilo) se obtiene de modo similar a la primera etapa hacia 1-( (1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-amina (Ejemplo A7) , reemplazando ácido 1-metilsulfonilazetidin-3-carboxílico con ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiomorfolin-3-carboxílico (comercial).
Una solución de 3- [metoxi(metil)carbamoil] tiomorfolin- -carboxilato de tere-butilo (455 mg, 1.567 mmol, 455 mg) en tetrahidrof urano (5 mL) se enfrió a 0 °C, después hidruro de aluminio y litio (2 mol/L) en tetrahidrofurano (1.5 equiv. , 2.350 mmol, 1.175 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó por 60 minutos a 0 °C, después la reacción se apagó por la adición cuidadosa de agua (90 ml) , 15% de NaOH(ac.) (90 ml) y agua (270 m?). La mezcla se agitó por 15 minutos, después se filtró a través de Celite (se enjuagó con CPME). Después de la concentración in vacuo, 3-formiltiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo se obtuvo en rendimiento cuantitativo.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a 1-((3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-amina (Ejemplo A48), reemplazando bromuro de 3-clorofenilmagnesio con bromuro de fenilmagnesio y tetrahidropiran-4-carbaldehído con 3-formiltiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo.
Ejemplo A72: 1-(2-(4-amino-lH-pirazol-1-il)-2- feniletil)-3-metilimidazolidin-2-ona Una mezcla de 1 -me t i 1 imida zol idin- 2 - ona (2 g, 19.98 mmol, 1.00 equiv) , 2 -bromo - 1 - f eni le t an- 1 - ona (39.6 g, 198.95 mmol, 9.96 equiv) , y carbonato de potasio (6.9 g, 49.92 mmol, 2.50 equiv) en 150 mL de acetonitrilo se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/eter de petróleo (1:1) .
Esto resultó en 2.74 g (63%) de l-metil-3 - (2-oxo-2-f eni 1 e t i 1 ) imidazol idin- 2 - ona como un sólido marrón.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a 4- ( (4-amino-1H-pirazol-l-il) (fenil) metil) -4-f luoropiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo A6) , reemplazando 4-benzoil-4-f luoro-piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (segunda etapa) con l-metil-3- (2-oxo-2-feniletil) imidazolidin-2 -ona .
Ejemplo A73: trans-1-(4-feniltetrahidrofuran-3-il)- 1 H-pirazol-4-amina tran NH2 cís O Se obtiene de modo similar a 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A3), reemplazando 3-(dimetilamino)-1-fenil-propan-1-ol con cis-4-feniltetrahidrofuran-3-ol (véase J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 13600).
Ejemplo A74: cis-1-(4-feniltetrahidrofuran-3-il-l-pirazol-4-amina Se obtiene de modo similar a l-(3 (dimetilamino) -1-f enilprop i1)-1H -pirazol -4-amina (Ejemplo A3) , reemplazando 3-(dime tilamino )-1-f eni1 propan-l-ol con cis -4-feni1 1etrahidrof uran -3-o (véase W02007/90840 Al).
Ejemplo A75: 4- ((4-amino-lH-pirazol-l il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin- 2-amina El material de partida 2-cloro-4- ((4-nitro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridina se obtiene de modo similar a 1-((3-(metiltio)fenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4-nitro-lH-pirazol (Ejemplo A69), reemplazando bromuro de (3-(metiltio)fenil)magnesio con (2-cloropiridin-4-il)litio (formado in situ tratando una solución de 4-bromo-2-cloropiridina en THF con nBuLi a -78 °C).
Una mezcla de 2-cloro-4- ((4-nitro-lH-pirazol-l-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridina (1.61 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv), NH3.H2O (5 mL, 28% en agua), Cul (950 mg, 4.99 mmol, 1.00 equiv), etan-1,2-diol (5 mL) se agitó por 12 h a 120 °C bajo nitrógeno. La reacción después se apagó por la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 200 mg (13%) de 3-((4-nitro-lH-pirazol-l-il) (fenil)metil)tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco.
Ejemplo A76: 1,1-dióxido de 2-((4-amino-IH-pirazol- 1-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopiran Se obtiene de modo similar a 1-(3-(metilsulfonil)- 1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (Ejemplo A53), reemplazando 3-(metilsulfañil)-1-fenilpropan-1-ol con 1-óxido de 2-(hidroxi(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopiran (J. Am. Chem. Soc. 1999, 76, 617), y realizando la etapa de reducción nitro (transformación final) con condiciones de paladio en carbono como se resume en el Ejemplo A3.
Ejemplo A77: 1,1-dióxido de 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano Se obtiene de modo similar a 1,1-dióxido de 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)etil) tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A55), reemplazando tetrahidro-2H-tiopiran-4 carbaldehído con tetrahidro-2H-tiopiran-3-carbaldehído (W02008/118724 Al) Ejemplo A78: 1,1-dióxido de 3-((4-amino-lH-pirazol- 1-il) (fenil) metil) tetrahidrotiof eno c ° Se obtiene de modo similar a 1,1-dióxido de 4-((4-amino-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A55), reemplazando tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbaldehído con tetrahidrotiofeno-3-carbaldehído (02008/ 118724 Al).
Ejemplo A79a y A79b: 1,1-dióxido de 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano Bajo nitrógeno n-BuLi (93 mL, 2.5 mol/L en hexanos) se agregó por goteo en una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfanio (66 g, 192.53 mmol, 2.51 equiv) en tetrahidrofurano (500 mL) a -15 °C. Una solución de 2-metiltian-4-ona (10 g, 76.80 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó por goteo a -15 °C. La solución resultante se agitó por 2 h a -15 °C y después se apagó por 200 mL de solución saturada de NH4CI. La solución resultante se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 10 g de 4-(metoximetiliden)-2-metiltiano como un aceite amarillo.
Una solución de 4- (metoximetiliden)-2-metiltiano (24 g, 151.65 mmol, 1.00 equiv) en agua (200 mL), propan-2-ona (50 mL), PTSA (47 g, 272.94 mmol, 1.80 equiv) se calentó a 50 °C por 1 h. La solución resultante se diluyó con 2 L de éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por destilación bajo presión reducida (25 mm Hg) y la fracción se recolectó a 110 °C. Esto resultó en 6 g (27%) de 2-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-carbaldehído como un aceite marrón.
Bajo nitrógeno PhMgBr (83 mL, 1M en THF) se agregó por goteo en una solución de 2-metiltiano-4-carbaldehído (6 g, 41.60 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (500 mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente y después se apagó por NH4CI saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Lo orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100). Esto resultó en 3 g (32%) de (2-metiltian-4- il)(fenil)metanol como un aceite incoloro.
DIAD (5.454 g, 26.97 mmol, 2.00 equiv) se agregó por goteo en una solución de (2-metiltian-4-il)(fenil)metanol (3 g, 13.49 mmol, 1.00 equiv), 4-nitro-1H-pirazol (2.29 g, 20.25 mmol, 1.50 equiv), PPI13 (7.074 g, 26.97 mmol, 2.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó por solución saturada de NH4CI. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100). Esto resultó en 3.7 g (86%) de 1-[(2-metiltian-4-il)(fenil)metil]-4-nitro-IH-pirazol como un jarabe amarillo. m-CPBA (5.02 g, 29.09 mmol, 2.50 equiv) en acetato de etilo (50 mL) se agregó por goteo en una solución de 1- [(2-metiltian-4-il)(fenil)metil]-4-nitro-lH-pirazol (3.7 g, 1 1.66 mmol, 1.00 equiv) en dicloro etano (100 mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto resultó en aislamiento de dos fracciones cada una contiene dos diastereómeros (cuatro estereosiómeros) de 2-metil-4- [(4-nitro-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil]-tiano-1,1-diona como un sólido blanco « (Fracción 1 = 1.5 g = 37%; Fracción 2 = 0.5 g = 12%). Estas fracciones se usaron separadamente en operaciones subsecuentes.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una solución de 2-metil-4- [(4-nitro-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil]-llambda6-tian-l,1-diona (1.5 g, 4.29 mmol, 1.00 equiv; Fracción 1 de la anterior) en acetato de etilo (300 mL), paladio en carbono (500 mg, 10%). La solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente bajo 1 atm. de hidrógeno. El sólido se filtró y la solución se concentró bajo vacío. Esto resultó en 1.5 g de 1-(fenil(1,1-dioxo-2-metiltiano-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A79a) como un sólido blancuzco. La Fracción 2 se trató de manera similar para obtener 300 mg de 1-(fenil(1,l-dioxo-2-metiltiano-4-yl)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A79b).
Ejemplo A80: 1,1-dióxido de 2-((4-amino-lH-pirazol-1-il) (piridin-3-il)metil)tetrahidro-2H-tiopirano Bajo nitrógeno n-BuLi (38.4 mL, 2.5 M en hexanos, 1.20 equiv) se agregó por goteo en una solución de tian-l-ona (9.44 g, 79.87 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (150 mL) a -78 °C. Después de 1.5 h piridina-3-carbaldehído (8.56 g, 79.92 mmol, 1.00 equiv) se agregó por goteo a -78 °C. La solución resultante se agitó por 2 h a -78 °C y después se apagó por la adición de 50 mL de metanol. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto resultó en 11 g (61%) de 2-[hidroxi(piridin-3-il)metil]-tian-1-ona como un aceite incoloro.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a 1,1-dióxido de 2- ((4-amino-1H-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A76), reemplazando 1-óxido 2- [hidroxi(piridin-3-il)metil]-tian-l-ona de 2-(hidroxi(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano.
Ejemplo A81: 1,1-dióxido de 2-((4-amino-lH-pirazol-1-il)(piridin-3-il)metil)tetrahidro-2H-tiopirano Se obtiene de modo similar a 1-óxido de 4-((4 amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A66) , reemplazando 4-nitro-l- [fenil(tian-4 il)metil]-IH-pirazol ccoonn 3- ((4-nitro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)piridina (véase Ejemplo A 16), excepto en este caso la mezcla de diastereómeros se llevó adelante.
Ejemplo A82: (2-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)propan-1,3-diil)bis(metilcarbamato) de di-terc-butilo Una solución de 2-(bromometil)prop-2-enoato de etilo (2.5 g, 12.95 mmol, 1.00 equiv) en CH3CN (20 mL) y metilamina (33 mL, 2M en tetrahidrofurano) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y la solución se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con 100 mL de salmuera, se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 1.8 g (80%) de 3-(metilamino)-2-[(metilamino)metil]propanoato de etilo como un aceite incoloro.
Una solución de 3-(metilamino) -2- [(metilamino)metil] propanoato de etilo (25.34 g, 145.43 mmol, 1.00 equiv), TEA (44.238 g, 437.18 mmol, 3.01 equiv) , y B0C2O (69.85 g, 320.05 mmol, 2.20 equiv) en dicloróme taño (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con 500 mL de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10) . Esto resultó en 17 g (31%) de 3 -[[(terc-butoxi )carboni1 ](meti1)amino] -2-( [[(tere-butoxi )carboni1 ](meti1)amino] meti1)propanoato de etilo como un jarabe amarillo.
Bajo nitrógeno LiA1H4 (5.1 g, 134.39 mmol, 5.03 equiv) se agregó en varios lotes a una solución agitada de 3-[[(tere-butoxi )carboni 1](metil) amino]-2- ([[(terc-butoxi )carboni 1](meti1)amino] meti1)propanoato de etilo (10 g, 26.70 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (130 mL) a 0 °C. Después de 1 h la reacción se apagó por 5 mL de agua/hielo. Se agregó solución de NaOH (3N, 15 mL) y los sólidos precipitados se filtraron. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (50: 1). Esto resultó en 1 g (11%) de N- [2-([[(terc- butoxi) carbonil] (metil)amino] metil)- 3-hidroxipropil ]-N-metilcarbamato de tere-butilo como un aceite incoloro.
Una solución de N- [2-([[(terc-butoxi) carbonil] (meti1)amino] metí1)-3 -hidroxipropil] -N-metilcarbamato de tere-butilo (1.82 g, 5.47 mmol, 1.00 equiv) y DMP (2.76 g, 6.51 mmol, 1.19 equiv) en diclorometano (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto resultó en 700 mg (39%) de N- [2-([[(terc-butoxi )carboni 1](meti1)amino] meti1)- 3-oxopropi1 ]-N-metilcarbamato de tere-butilo como un jarabe ligeramente amarillo.
Se obtiene el compuesto del título de modo similar a 1-((3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-amina (Ejemplo A48), reemplazando bromuro de 3-clorofenilmagnesio con bromuro de fenilmagnesio y tetrahidropiran-4-carbaldehído con N- [2-([[(terc-butoxi)carbonil] (metil)amino]metil)-3-oxopropi1]-N-metilcarbamato de tere-butilo.
Ejemplo A83 : 1-(fenil(tetrahidro-2H-tiopiran-4- il)metil) -1H-pirazol-4-amina 4-Nitro-l- (fenil (tetrahidro-2H-tiopiran-4-i 1 ) me t i 1 ) - 1H - p i razol (intermediario en en ruta al Ejemplo A55) se separó en sus enantiómeros constituyentes usando SFC con una fase estacionaria quiral . Una cantidad pequeña de cada enantíómero se llevó adelante a los Ejemplos 60a y 60b usando procedimientos resumidos abajo. El enantíómero de 4-nitro-l- (fenil (tetrahidro-2H- t io i ran- 4 - i 1 ) me t i 1 ) - 1H -pirazol el cual proporcionó el Ejemplo 60a despues se redujo al aminopirazol usando procedimientos resumidos anteriormente, y se usó como el Ejemplo A83 .
Síntesis de cetonas (ejemplos B) Muchas cetonas son productos comerciales (o compuestos ya conocidos por la bibliografía técnica) y se emplean directamente en la síntesis de los carboxilatos de pirazol (ejemplos C) . La síntesis de las cetonas desconocidas previamente se describe a continuación.
Ejemplo B1: 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) 1 H-pirazol-4-il) ciclohexanona - A una solución del 2 - [ (4-yodopirazol-l il)metoxi]etil-trimetil-silano (1.000 g, 3.08 mmoles; ver B100rg. Med. Chem. Lett. L , 3063, 2004) en acetonitrilo (23 mi) se le añaden el 2-(1,4-dioxaespiro [4.5]dec-8-en-8-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.30 equiv.; 4.009 mmoles), carbonato sódico (493 mg, 1.50 equiv., 4.62 mmoles), tetrakistrifenilfosfinapaladio(0) (184 mg, 0.050 equiv., 0.1542 mmoles) y agua desoxigenada (13 mi). Se calienta la mezcla a 90°C y se agita durante 3 días. Se diluye la mezcla con agua, se extrae 3 X con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 70:30) se obtiene el 2-[[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-en-8-il)pirazol-1-il]-metoxi]etil-trimetil-silano (881 mg, 2.62 mmoles, 85%). Se diluye este material con metanol (20 mi), se le añade paladio al 10% sobre carbón (228 mg) y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a 65°C durante una noche. Después de enfriar a t.amb., se filtra la mezcla a través de Celite, se concentra con vacío y se emplea directamente. Se diluye este material con ácido acético glacial (10 mi) y agua (3 mi) y se calienta a 65°C durante una noche. Se diluye la mezcla con una solución (acuosa) saturada de NaHCC y se lava con MeOH al 10% en CH2CI2 (3 X). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 0:100) se obtiene el compuesto del título (620 mg, 2.10 mmoles, 68%).
Ejemplo B2: 4-(pirimidin-5-il)ciclohexanona Se obtiene de modo similar a la 4-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl), sustituyendo el 2-[(4-yodopirazol-1-il)metoxi]etil-tri-metil-silano por la 5-bromopirimidina.
Ejemplo B3: 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ona Paso 1: a una solución del 4- oxociclohexanocarboxilato de etilo (35 g, 0.21 moles, 1.0 equiv.) en tolueno se le añaden el etilenglicol (26 g, 0.42 moles, 2 equiv.) y el TsOH (500 mg). En atmósfera de N2 se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla, se extrae con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca con Na2SO4 anhidro. Por concentración con vacío se obtiene el 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de etilo (30 g, aceite incoloro, rendimiento = 68%).
Paso 2: a una solución del 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de etilo (120 g, 0.56 moles, 1.0 equiv.) en THF se le añade por goteo en atmósfera de N2a -78°C la LDA (336 mi, 2 M, 0.67 moles, 1.2 equiv.). Se agita a -78°C durante 1 h. Se añade por goteo a -78°C el carbonato de dimetilo (55.5 g, 0.62 moles, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h más. Se añade NH4CI (acuoso). Se extrae con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca con Na2SC>4 anhidro. Por concentración con vacío y cromatografía a través de gel de sílice (condiciones de elución) se obtiene el 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-dicarboxilato de 8-etilo y 8-metilo (110 g, aceite incoloro, rendimiento = 70%).
Paso 3: a una solución del 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8,8-dicarboxilato de 8-etilo y 8-metilo (54.4 g, 0.2 moles, 1.0 equiv.) en THF se le añade el LAH (22.8 g, 0 0..66 mmoolleess,, 3.0 equiv.) manteniendo la temperatura por debajo de 50°C. Se agita a 70°C durante 1 h más. Se trata la mezcla de reacción con Na2SO4·10H2O. Después de la filtración se diluye la mezcla con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca con Na2S04 anhidro. Por concentración se obtiene el 1,4-dioxaespiro-[4.5]decano-8,8-diildimetanol (16 g, sólido blanco, rendimiento = 40%).
Paso 4: a una solución del 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8,8-diildimetanol (15 g, 0.074 moles, 1.0 equiv.) in THF (200 mi) se le añade a 0°C el NaH (4.46 g, al 60%, 0.11 moles, 1.5 equiv.). Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. En atmósfera de N2 se añade por goteo a 0°C el TsCl (14.16 g, 0.074 moles, 1.0 equiv.) en THF y se agita durante 1 h más. Se extrae la mezcla con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca con Na2S04 anhidro. Por concentración y cromatografía a través de gel de sílice se obtiene el 4-metilbenceno-sulfonato de (8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metilo (16 g, aceite incoloro, rendimiento = 60%) Paso 5: a una solución del 4-metilbencenosulfonato de (8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metilo (15 g, 0.042 moles, 1.0 equiv.) en THF (200 mi) se le añade por debajo de 20°C el NaH (3.4 g, al 60%, 0.084 moles, 2.0 equiv.). Se agita la mezcla a 70°C durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se extrae con EtOAC, se lava con agua y salmuera y se seca con Na2S04 anhidro. Por concentración y cromatografía a través de gel de sílice se obtiene el cetal de la 2-oxaespiro [3.5]nonan-7-ona protegido (6 g, sólido blanco, rendimiento = 77%).
Paso 6: a una solución del cetal de la 2-oxaespiro- [3.5]nonan-7-ona protegido (5 g, 0.027 moles, 1.0 equiv.) en acetona (100 mi) se le añade el tosilato de piridinio (2.0 g, 0.08 moles, 0.3 equiv.). Se agita a 60°C durante una noche. Se concentra la mezcla, se extrae con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca con Na2SO4 anhidro. Por concentración y cromatografía a través de gel de sílice se obtiene la 2-oxaespiro [3.5]nonan-7-ona (1.5 g, sólido ligeramente amarillo, rendimiento = 30%) y 2,0 g del material de partida recuperado de cetal que se puede recielar, obteniéndose más cantidad de 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ona.
Ejemplo B4: 4-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-4-metilciclohexanona Paso 1: a una solución del ácido 8-metil-1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxílico (1.00 g, 4.99 mmoles) en 8 mi de MeOH se le añade HCl (acuoso) concentrado (0.18 mi) y se calienta la mezcla a 65°C durante 3 días. Se vierte la mezcla sobre una solución saturada de NaHCCb y se extrae 3 veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 70:30 durante 28 minutos) se obtienen 423 mg (1.96 mmoles) del 4,4-dimetoxi-1-metilciclohexanocarboxilato de metilo. También se obtiene una pequeña cantidad (180 mg) de cetal-glicol y se puede emplear en las siguientes reacciones del mismo modo que el dimetil-cetal.
Paso 2: se enfría a -78°C una solución del 4,4-dimetoxi-l-metilciclohexanocarboxilato de metilo (423 mg, 1.96 mmoles) en CH2CI2 (11 mi) y se le añade por goteo el Dibal (1.0 M en CH2CI2, 3.90 mi, 3.90 mmoles). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vuelve a enfriar la mezcla a 0°C y se trata con la adición de MeOH y H2O. Después de agitar durante 30 minutos, se filtra la mezcla a través de Celite, se seca (MgS04) y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 0:100 durante 24 minutos) se obtienen 269 mg (1,43 mmoles) del (4.4-dimetoxi-l-metilciclohexil)metanol .
Paso 3: se calienta a 65°C durante una noche una solución del (4.4-dimetoxi-1-metilciclohexil)metanol (269 mg, 1.43 mmoles) en ácido acético glacial (5 ml) y agua (1,5 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente se neutraliza la mezcla a un pH de 8 con una solución (acuosa) saturada de NaHCÜ3 y se extrae con MeOH al 10% en CH2CI2 hasta que no se detecta producto en la fase acuosa mediante análisis por CCF (8 veces). Se reúnen los extractos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 0:100) se obtienen 121 mg (0.853 mmoles) de la 4-(hidroximetil)-4-metilciclohexanona.
Paso 4: a una solución de la 4-(hidroximetil)-4-metil-ciclohexanona (121 mg, 0.853 mmoles) en THF (2 ml) se le añaden el imidazol (117 mg, 1.71 mmoles), el TBSCl (140 mg, 0.904 mmoles) y la DMF (3 ml). Se calienta la mezcla a 65°C y se enfría a t.amb. Se diluye la mezcla con una solución (acuosa) saturada de NH4CI y se extrae con EtOAc (3 veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 80:20) se obtienen 119 mg (0.467 mmoles) de la 4-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-4-metil-ciclohexanona.
Ejemplo B5: 4- ((tert-butildimetilsilil)oxi)-4-metil-ciclohexanona Al 8-metil-l,4 -dioxaespiro [4.5]decan-8-ol (1.61 g, 9.35 inmoles, ver WO 2011/139107 A2) en tetrahidrof urano seco (24 i) se le añaden el cloruro de tert-butildimetilsililo (1.06 equiv., 9.91 mmoles, 1.54 g), el imidazol (2.01 equiv., 18,8 mmoles, 1.29 g) y la N,M-dimet ilformamida (0.05 equiv., 0.467 mmoles, 0.036 mi) . Se calienta la muestra a 86°C durante 3 días. Se diluye la muestra con agua, se extrae 3 veces con diclorometano , se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 50% en heptano, gradiente de 14 min) se obtiene el tert-butil-dimetil- [(8-metil-l,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-il)oxi]-silano (1.03 g, 3.61 mmoles, rendimiento = 39%).
Se mezclan el tert-buti1-dimetil- [(8-meti1-1,4-dioxa-espiro [4.5]decan-8-il)oxi]silano (0.99 g, 3.46 mmoles), ácido acético glacial (13 mi) y agua (3.2 mi) y se calientan a 65°C durante 2 horas. Se concentra la muestra, se diluye con una solución saturada de NaHCC>3, se extrae 3 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgS04, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 20% en heptano, gradiente de 11 min) se obtiene la 4- [tert-butil(dimetil) silil]oxi-4-metil -ciclohexanona (763 mg, 3.14 mmoles, rendimiento = 91%).
Ejemplo B6 : 4-etil-4-metilciclohexanona A la diisopropilamina (1.70 equiv., 5.937 inmoles, 0.836 mi) en tetrahidrofurano seco (61 mi) se le añade por goteo a -78°C el butil-litio (1.6 mol/1) en hexanos (1.50 equiv., 5.24 mmoles, 3.30 mi). Se agita la muestra a -78°C durante 5 min. Se añade por goteo a -78°C con una cánula la solución de LDA a una solución del 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (0.699 g, 3.49 mmoles) en tetrahidrofurano seco (16 mi). Se añade inmediatamente por goteo el yodoetano (1.50 equiv., 5.24 mmoles, 0.423 mi) a la mezcla de reacción. Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade por goteo una solución saturada de NH4CI (10 mi) a la muestra, que se diluye con H2O, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Por purificación mediante CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 20% en heptano, gradiente de 11 min) se obtiene el 8-etil-l,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de metilo (626 mg, 2.74 mmoles, rendimiento = 79%).
A una solución del 8-etil-l,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de metilo (0.626 g, 2.745 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 mi) se le añade por goteo a 0°C el hidruro de litio y aluminio 2.0 M en tetrahidrofurano (2.43 equiv., 6.67 mmoles, 3.34 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 3 días. Se enfría la mezcla a 0°C y se le añade por goteo sucesivamente agua (0.25 mi), NaOH al 15% (acuoso) (0.25 mi) y agua (0.75 mi). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se filtra con vacío la muestra a través de un lecho de Celite, se concentra y se purifica por CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 11 min), obteniéndose el (8-etil-1,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-il)-metanol (311 mg, 1.55 mmoles, rendimiento = 57%).
A una solución del (8-etil-l,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-il)metanol (0.311 g, 1.55 mmoles) en diclorometano seco (1.55 mi) y piridina seca (2.50 equiv., 3.89 mmoles, 0.32 mi) se le añade a 0°C el cloruro de p-toluenosulfonilo (1.20 equiv., 1.866 mmoles, 363 mg). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Dado que el material de partida está todavía presente según el análisis por CCF, se le añade más cantidad de cloruro de p-toluenosulfonilo (363 mg), piridina (0.32 mi) y 4-(dimetil-amino)piridina (0.05 equiv., 0.077 mmoles, 10 mg) y se agita la muestra durante 1 hora. Se diluye la muestra con agua, se extrae 3 veces con diclorometano, se seca con MgS04, se filtra, se concentra y se purifica por CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 40% en heptano, gradiente de 11 min), obteniéndose el 4-metilbencenosulfonato de (8-etil-l,4-dioxaespiro [4.5]-decan-8-il)metilo (0.509 mg, 1.43 mmoles, rendimiento = 92%).
A una solución del 4-metilbencenosulfonato de (8-etil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metilo (0.4391 g, 1.239 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2.6 mi) se le añade por goteo a 0°C el hidruro de litio y aluminio 2.0 M en tetrahidrofurano (2.43 equiv., 3.010 mmoles, 1.50 mi). Se calienta la muestra a 66°C y se agita durante una noche. Se enfría la mezcla a 0°C, se le añade por goteo sucesivamente agua (0.11 mi), NaOH al 15% (acuoso) (0.11 mi) y agua (0.33 mi). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se filtra con vacío la muestra a través de un lecho de Celite, se concentra y se purifica por CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 20% en heptano, gradiente de 11 min), obteniéndose el 8-etil-8-metil-l,4-dioxaespiro[4.5]decano (200 mg, 1.09 mmoles, rendimiento = 88%).
Se mezclan el 8-etil-8-metil-l,4-dioxaespiro [4.5]decano (0.200 g, 1.087 mmoles), ácido acético glacial (4 mi) y agua (1 mi) y se calientan a 65°C durante 3 horas. Se concentra la muestra, se diluye con una solución saturada de NaHC03, se extrae 3 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSOí, se filtra y se concentra, obteniéndose la 4-etil-4-metil-ciclohexanona (152 mg, 1.09 mmoles, rendimiento = 100%).
Ejemplo B7: 2-oxaespiro[4.5]decan-8-ona A una solución del etileno-cetal de la 2-oxaespiro [4.5]decano-1,8-diona (0.730 g, 3.44 mmoles, ver US 4588591 Al) en tetrahidrofurano seco (7.3 mi) se le añade por goteo a 0°C el hidruro de litio y aluminio (2.0 mol/1) en THF (1.70 equiv., 5.85 mmoles, 2.90 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se enfría la muestra a 0°C y se le añaden sucesivamente agua (0.22 mi), NaOH al 15% (acuoso) (0.22 mi) y agua (0.66 mi). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se filtra con vacío la muestra a través de un lecho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el 2- [8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-il]etanol (744 mg; 3.44 mmoles, rendimiento = 100%).
A una solución del 2-[8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro- [4.5]decan-8-il]etanol (0.840 g, 3.88 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7 mi) se le añaden por goteo a 0°C la trifenilfosfina (2.00 equiv., 7.77 mmoles, 2.08 g) y después el azodicarboxilato de dietilo (2.00 equiv., 7.77 mmoles, 1.61 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la muestra con H2O, se extrae 3 veces con CH2CI2, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Por purificación mediante CombiFlash (80 g, EtOAc del 0 al 30% en heptano, gradiente de 25 min) se obtiene el etileno-cetal de la 2-oxaespiro[4.5]decan-8-ona (600 mg, 3.00 mmoles, rendimiento 78%).
Se mezclan el etileno-cetal de la 2-oxaespiro[4.5] decan-8-ona (0.75 g, 3.8 mmoles), ácido acético glacial (14 mi) y agua (3.5 i) y se calientan a 65°C durante 3 días. Se concentra la muestra, se diluye con una solución saturada de NaHCC>3, se extrae 3 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSC , se filtra y se concentra. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 14 min) se obtiene la 3-oxaespiro[4.5]decan-8-ona (499 mg, 3.23 mmoles, rendimiento = 85%).
Ejemplo B8: 2-metil-2-azaespiro [4.5]decano-1,8-diona Se obtiene el 8- (2-((tert-butoxicarbonil) (metil)amino)-etil)-1,4- dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo de modo similar al 8-etil-l,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (ver ejemplo B6), sustituyendo el yoduro de etilo por el N-(2-yodoetil)-N-metil-carbamato de tert-butilo (ver US 2007/0004675 Al) y sustituyendo el 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo por el 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de etilo.
Se mezclan el 8- [2-[tert-butoxicarbonil(etil) amino]-etil]-1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de etilo (1.85 g, 4.98 mmoles) y el ácido trifluoracético (19 mi) y se agitan durante una noche. Se concentra la muestra. Se añaden a la muestra el 1,2-dicloroetano (28 i) y después la N,N'-diisopropiletilamina (43 mi). Se calienta la muestra a 83°C durante 1,5 horas. Se concentra la muestra y se purifica por CombiFlash (80 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 25 min, elución isocrática 25 min con EtOAc al 100%), obteniéndose la 3-metil-3-azaespiro[4.5]decano-4,8-diona (0.77 g, 4.2 mmoles, rendimiento = 85%).
Ejemplo B9: 2-oxaespiro[4.4]nonan-7-ona Se obtiene el 7-(2- ((tert- but i ldime t il s i l i l ) oxi ) et i l ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.4]nonano- 7 -carboxi lato de etilo de modo similar al 8 -eti1-1 ,4-dioxae spiro [4.5]decano-8-carboxilato de metilo (ver ejemplo B6), sustituyendo el yoduro de etilo por el (2-bromoetoxi) -tert-butildimetilsilano y sustituyendo el 1,4-dioxaespiro [4.5]decano- 8-carboxi lato de metilo por el 6,9 -dioxaesp iro [4.4]nonano-3-carboxi lato de etilo.
Se mezclan el 3-[2-[tert-butil (dimetil) silil] oxietil] -6,9 -dioxaespiro [4.4]nonano- 3-carboxi lato de etilo (6.28 g, 17.5 mmoles) y el fluoruro de tetra-n-butilamonio 1.0 M en THF (2.00 equiv., 35.0 mmoles, 35 i) y se agitan durante 30 min. Se diluye la muestra con H2O, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (80 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 25 min) se obtiene el etileno-cetal de la 2-oxaespi ro [4.4]nonano- 1,7-diona (2.68 g, 13.5 mmoles, rendimiento = 77%).
Se obtiene la 2-oxaespiro [4.4]nonan-7-ona de modo similar a la 2-oxaespiro (4.5]decan-8-ona (ejemplo B7), sustituyendo el etileno-cetal de la 2-oxaespiro[4.5]decano-1,8-diona por el etileno-cetal de la 2-oxaespiro[4.4]nonano- 1 , 7 -diona .
Ejemplo B10: 2-oxaespiro[3.4]octan-6-ona , -dioxaespiro[4.4]nonano-7.7 dicarboxilato de dietilo de modo similar al 8-etil-1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de metilo (ver ejemplo B6), sustituyendo el yoduro de etilo por el cloroformiato de etilo y sustituyendo el 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo por el 6,9-dioxaespiro[4.4]nonano-3-carboxilato de etilo.
A una solución del 1,4-dioxaespiro(4.4]nonano-7.7-dicarboxilato de dietilo (0.6558 g, 2.408 mmoles) en THF seco (5 mi) se le añade por goteo a 0°C el hidruro de litio y aluminio (2.0 mol/1) en THF (3.40 equiv., 8.188 mmoles, 4.1 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se enfría la muestra a 0°C y se le añaden sucesivamente agua (0.31 mi), NaOH al 15% (acuoso) (0.31 mi) y agua (0.93 mi). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se filtra con vacío la muestra a través de un lecho de Celite, se concentra y se seca con una bomba de vacío durante 3 horas obteniéndose el [3-(hidroximetil)-6,9-dioxaespiro[4.4]nonan 3-il]metanol (411 mg, 2.18 mmoles, rendimiento = 91%).
A una solución del [3-(hidroximetil)-6,9-dioxaespiro-[4.4]nonan-3-il]metanol (3.12 g, 16.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (120 mi) se le añade por goteo a -78°C el n-butil-litio (1.6 mol/1) en hexanos (1.00 equiv., 16.6 mmoles, 10.4 mi). Se agita la muestra a -78°C durante 30 min. Se añade a la muestra por goteo el cloruro de p-toluenosulfonilo (1.00 equiv., 16.6 mmoles, 3.22 g) en tetrahidrofurano seco (31 mi). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se añade a la muestra por goteo el metóxido sódico al 25% en MeOH (2.00 equiv., 33.2 mmoles, 7.6 mi). Se calienta la muestra a 66°C y se agita durante una noche. Se añade a la muestra por goteo una solución (acuosa) saturada de NH4CI (24 mi). Se extrae la muestra 3 veces con EtOAc, se seca con MgSCU, se filtra y se concentra. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano) se obtiene el etileno-cetal de la 2-oxaespiro- [3.4]octan-6-ona (1.85 g; 10.9 mmoles, rendimiento = 66%).
Se obtiene el compuesto del título por desprotección del etileno-cetal de modo similar al descrito en el paso final de la 2-oxaespiro [4.5]decan-8-ona (ejemplo B7), sustituyendo el etileno-cetal de la 2-oxaespiro [4.5]decan-8-ona por el etileno-cetal de la 2-oxaespiro [3.4]octan-6-ona y reduciendo el tiempo de calentamiento a 24 horas.
Ej emplo Bll 1- ( (tert-butildimetilsilil) oxi ) espiro- [4.5] decan-8 -ona Se obtiene el 8- (3-yodopropil)-1,4-dioxaespiro [4.5]-decano-8-carboxilato de etilo de modo similar al 8-etil-l,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (ver ejemplo B6), sustituyendo el yoduro de etilo por el 1,3-diyodopropano y sustituyendo el 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de metilo por el 1,4-dioxaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de etilo.
Se le añade por goteo a -78°C al 8-(3-yodopropil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (3.16 g, 8.27 mmoles) en tetrahidrofurano seco (60 mi) el yoduro de samario (II) (0.1 mol/1) en THF (2.00 equiv., 16 mmoles, 160 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente durante una noche y se calienta a 66°C durante 24 horas. Se diluye la muestra con salmuera, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca con MgSC>4, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 50% en heptano, gradiente de 50 min) se obtiene el 8,8-etileno-cetal de la espiro[4.5]decano-1,8-diona (351 mg, 1.67 mmoles, rendimiento = 20%) y el etileno-cetal de la 1- hidroxiespiro- [4.5]decan-8-ona (133 mg, 0.63 mmoles, rendimiento = 8%).
A una solución del 8,8-etileno-cetal de la espiro[4.5]decano-1,8-diona (0.402 g, 1.91 mmoles) en etanol seco (10 mi) se le añade lentamente borhidruro sódico (2.00 equiv., 3.82 mmoles, 148 mg). Se agita la muestra durante 1 hora. Se trata la muestra con una solución saturada de NaHCC>3, se extrae 3 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSCU, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 50% en heptano, gradiente de 11 min) se obtiene el etileno-cetal de la 1-hidroxiespiro [4.5]decan-8-ona (406 mg, 1.91 mmoles, rendimiento = 100%).
A una solución de la etileno-cetal de la 1-hidroxi-espiro[4.5]decan-8-ona (0.6151 g, 2.90 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 i) se le añaden cloruro de tert-butil-dimetilsililo (1.06 equiv., 3.07 mmoles,477 mg), el imidazol (2.01 equiv., 5.824 mmoles, 400 mg) y después la N,N-dimetilformamida (0.05 equiv., 0.01 mi). Se calienta la muestra a 66°C y se agita durante una noche. Puesto que el análisis por CCF todavía indica la presencia de material de partida, se añade a la muestra más cantidad de cloruro de tert-butildimetilsililo (1.06 equiv., 3.07 mmoles,477 mg), imidazol (1.00 equiv., 2.90 mmoles, 199 mg) y N,N-dimetilformamida seca (0.05 equiv., 0.01 mi) y se continúa calentando durante 24 horas más. Se diluye la muestra con una solución saturada de NH4C1, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca con MgSCh, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g, EtOAc del 0 al 20% en heptano, gradiente de 28 min) se obtiene el etileno-cetal de la 1-((tert-butil-dimetilsilil)oxi)espiro[4.5]decan-8-ona (775 mg, 2.37 mmoles, rendimiento = 82%).
Se obtiene el compuesto del título por la desprotección del etileno-cetal de modo similar al descrito en el paso final de la 2-oxaespiro[4.5]decan-8-ona (ejemplo B7), sustituyendo el etileno-cetal de la 2-oxaespiro [4.5]decan-8-ona por el etileno-cetal de la 1- ((tert-butildimetilsilil)oxi)-espiro[4.5]decan-8-ona, reduciendo el tiempo de calentamiento a 2 horas para prevenir la desprotección del TBS.
Ejemplo B12: 2-tiaespiro [3.5]nonan-7-ona A una solución del 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-diildimetanol (0.70 g, 3.5 mmoles, ver ejemplo B3) en piridina seca (25 mi) se le añade por goteo a 0°C el cloruro de bencenosulfonilo (2.40 equiv., 1.10 mi). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla sobre hielo y por filtración se obtiene el dibencenosulfonato de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-diilbis-(metileno) (1.18 g, 2.45 mmoles, 71%).
Se calienta a 90°C una solución del dibencenosulfonato de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-diilbis(metileno) (1.16 g, 2.40 mmoles) y el sulfuro sódico nonahidratado (0.36 equiv., 0.86 mmoles, 209 mg) en sulfóxido de dimetilo seco (2 mi) y se agita durante una noche. Se añade más cantidad de sulfuro sódico nonahidratado (0.36 equiv., 0.86 mmoles, 209 mg) y se continúa calentando durante 3 días más. Se diluye la muestra con agua, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 50% en heptano, gradiente de 22 min) se obtiene la 2-tiaespiro[3.5]nonan-7-ona (127 mg, 0.81 mmoles, rendimiento = 33%).
Ejemplo B13; 1-metilbiciclo [4.1.0]heptan-3-ona Se añade por goteo a -78°C una solución del 1-metoxi-3-metilbenceno (11 g, 90.04 mmoles, 1.00 equiv.) en éter (60 mi) al amoníaco líquido (150 mi). A la solución anterior se le añade por goteo a -78°C el alcohol t-butílico (60 mi) y después se le añade sodio en porciones (5.2 g, 226.19 mmoles, 2.50 equiv.). Se calienta la solución resultante a -35°C y se agita a -35°C durante 2 h. Se diluye la solución resultante con 200 mi de pentano, se trata con 100 mi de agua (hay que ser muy cuidadoso y añadir muy lentamente), se extrae con 2 x 100 mi de pentano, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se obtienen 9.2 g (82%) del l-metoxi-5-metilciclohexa-l,4-dieno en forma de aceite incoloro.
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución del l-metoxi-5-metilciclohexa-l,4-dieno (4.6 g, 37.04 mmoles, 1.00 equiv.), el diclorometano (100 mi), el etano-1,2-diol (11.5 g, 185.28 mmoles, 5.00 equiv.), el ácido 4-metilbenceno-1-sulfónico (277 mg, 1.61 mmoles, 0.05 equiv.). Se lava la mezcla de reacción con 2 x 50 mi de una solución saturada de bicarbonato sódico y 3 x 50 mi de agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Se obtienen 2.8 g (49%) del 7-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno en forma de aceite incoloro.
En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a 0°C el ácido trifluoracético (3.7 g, 32.45 mmoles, 2.00 equiv.) a una solución agitada de dietilcinc (1 mol/1) (33 mi, 2.00 equiv.) en diclorometano (200 mi). Pasados 30 minutos se añade lentamente el diyodometano (8.7 g, 32.48 mmoles, 2.00 equiv.) a la mezcla de reacción. Pasados 30 minutos más se añade por goteo el 7-metil-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno (2.5 g, 16.21 mmoles, 1.00 equiv.). Se agita la solución resultante a 0°C durante 30 min y se trata con 150 mi de salmuera. Se extrae la solución resultante con 2 x 100 mi de diclorometano, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100). Se obtienen 1,1 g (40%) del 1-metilespiro [biciclo [4.1.0]heptano-3,2-[1,3]dioxolano] en forma de aceite incoloro.
Se calienta a 50°C durante 2 horas una solución del 1-metilespiro [biciclo[4.1.0]heptano-3,2-[1,3]dioxolano] (1 g, 5.94 mmoles, 1.00 equiv.), la propan-2-ona (20 mi) y el ácido 4-metilbenceno-1-sulfónico (50 mg, 0.29 mmoles, 0.05 equiv.) en agua (5 mi). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con 200 mi de éter de dietilo, se lava con 1 x 50 mi de bicarbonato sódico y 3 x 50 mi de salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se obtienen 640 mg (87%) de la 1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-ona en forma de aceite incoloro.
Ejemplo B14: 4-(benciloxi)-3,3-dimetilciclohexanona Se añade por goteo a 0°C el 7,7-dimetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (6.0 g, 32.22 mmoles, 1.00 equiv.; ver J. Med. Chem.49, 3421, 2006) a una suspensión agitada de hidruro sódico (2.58 g, al 60% en aceite mineral, 64.50 mmoles, 2.00 equiv.) en tetrahidrofurano (50 mi). Pasados 30 minutos se añade por goteo a 0°C el bromuro de bencilo (8,3 g, 48.53 mmoles, 1.51 equiv.). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 12 h, se trata con agua, se extrae con 3 x 150 mi de acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se aplica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20). Se obtienen 8,0 g (90%) del 8-(benciloxi)-7.7-dimetil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano en forma de aceite incoloro.
Se agita a 50°C durante 2 h una solución del 8- (bencil-oxi)-7.7-dimetil-l,4-dioxaespiro[4.5]decano (8.0 g, 28.95 minóles, 1.00 equiv.) y el ácido p-toluenosulfónico (800 mg, 4.65 mmoles, 0.16 equiv.) en propan-2-ona (150 mi)/agua (30 mi). Se diluye la solución resultante con 800 mi de AcOEt y se lava con 3 x 200 mi de una solución saturada de bicarbonato sódico y 1 x 200 mi de salmuera. Se seca la mezcla con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se obtienen 6.6 g (98%) de la 4-(benciloxi)-3,3-dimetilciclo-hexan-1-ona en forma de aceite incoloro.
Ejemplos B15a y B15b: 7,7-dimetiloxepan-4-ona y 2,2-di-metiloxepan-4-ona En un matraz de fondo redondo de 100 mi, de 3 bocas, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se introduce una solución de la 2,2-dimetiloxan-4-ona (1.3 g, 10.14 mmoles, 1.00 equiv.) en diclorometano (40 mi) y éter etílico de fluoruro de boro (1.4 mi, 1.10 equiv.). Se añade por goteo a -30°C el TMSCHN2 (6 mi, 1.10 equiv., 2 mol/1 en hexano). Se agita la solución resultante a -30°C durante 1 h y según indica el análisis por CCF (PE:EA = 5:1) la conversión es casi completa. Se trata la mezcla de reacción con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con 3 x 100 mi de diclorometano. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se obtienen 1.5 g de aceite amarillo en bruto como mezcla de la 2 ,2-dimetiloxepan-4 -ona y la 7,7-dimet iloxepan-4-ona.
Ejemplo B16: 4-metil-4-morfolinociclohexanona 1,4-Dioxaespiro [4.5]decan-8-ona (1.00 g, 6.40 mmol), 1H-triazol (1.20 equiv., 7.68), morfolina (1.10 equiv., 7.0432 mmol,), y tolueno seco (30 mL) se combinaron, se calentó a 110 °C con una trampa Dean Stark, y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y después cloruro de metilmagnesio (3 mol/L) en THF (4.00 equiv. , 8.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a 0 °C por 2 hours después se agregó NH4Cl(ac.) sat. La mezcla se decantó, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró in vacuo. La purificación por CombiFlash (40 g, 0-20% EtOAc en heptano, gradiente de 28 min) proporcionó 0.43 g (28%) de la 4-(8-metil-l,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-il)morfolina . 4-(8-Metil -1,4-dioxaespiro [4.5]decan-8-il)morfolina (0.458 g, 1.898 mmol), ácido glacial acético (5 mL), y agua (5 mL) se combinaron y la mezcla se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con NaHCC ac.) sat., se extrajo 9 veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó (MgS04), y se concentró in vacuo. Debido a la desprotección incompleta, la mezcla se diluyó con agua (5 mL) se enfrió a 0 °C, después ácido clorhídrico (7.0 M, 8.00 equiv., 2 mL) se agregó por goteo. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 3 días. La mezcla se enfrió a 0 °C, después 50% de NaOH se agregó hasta pH9. La mezcla después se extrajo 3 veces con 10% MeOH en diclorometano, se secó (MgS04), y se concentró in vacuo . La purificación por CombiFlash (12g, 0-100% EtOAc en heptano, gradiente 11 min) proporcionó 0.303g (81%) de 4-metil-4-morfol inociclohexanona .
Ejemplo B17: 4-metil-4-morfolinociclohexanona Trimetil(1-metilenaliloxi)silano (2.00 g, 14.1 mmol) y 2.0 M 1-nitroetileno en tolueno (14.1 mmol, 7.05 mL) se combinaron y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró a partir de los sólidos insolubles y se concentró in vacuo. La purificación por CombiFlash (40 g, 0-40% EtOAc en heptano, gradiente de 28min) proporcionó 1.03 g (51%) de 4-nitrociclohexanona. 4-Nitrociclohexanona (0.300 g, 2.10 mmol), acrilato de metilo (2.52 mmol), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0.0541 equiv., 0.113 mmol), y acetonitrilo (0.5 mL) se combinaron y se agitó por 3 días. La mezcla se concentró ín vacuo. La purificación por CombiFlash (12 g, 0-50%) EtOAc en heptano, gradiente de 11 min) proporcionó 0.40 g (83%>) del compuesto del título.
Ejemplo B18: 7,7-difluoro-1-metilbiciclo [4.1.0]heptan-3-ona En un tubo sellado de 100 mL purgado y mantenido conuna atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó Nal (680 mg, 4.53 mmol, 0.50 equiv), tetrahidrofurano (28 mL), 7-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno (1.4 g, 9.08 mmol, 1.00 equiv; véase Ejemplo B13), y TMSCF3 (3.23 g, 22.75 mmol, 2.51 equiv). La reacción se agitó por 12 h a 65 °C y después se apagó con 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con Na2S2C03 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/100). Esto resultó en 1.6 g (86%) de 7,7-difluoro-1-metilespiro[biciclo[4.1.0]heptan-3,2- [1,3]dioxolano] como un aceite incoloro.
Una solución de 7,7-difluoro-l-metilespiro [biciclo [4.1.0]heptan-3,2-[1,3]dioxolano] (1.6 g, 7.83 mmol, 1.00 equiv) y PTSA (135 mg, 0.78 mmol, 0.10 equiv) en acetona (25 mL)/agua (5 mL) se agitó por 12 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 300 mL de éter dietílico, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 1.1 g (88%) de 7 ,7-difluoro-1-metilbiciclo [4.1.0]heptan-3-ona como un aceite ligeramente amarillo Síntesis de los carboxilatos de pirazol (ejemplos C) Ejemplo Cl: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra Paso 1 : se enfría a -78°C una solución de la diisopropilamina (0.503 mi, 3.57 mmoles) en THF (10 mi) y se le añade por goteo una solución del n-butil-litio en hexanos (1.6 M, 2.00 mi, 3.20 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se añade esta mezcla a -78°C con una cánula a una solución del diazoacetato de etilo (0.355 mi, 3.36 mmoles) y la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl, 619 mg, 2.10 mmoles) en THF (10 mi). Se agita la mezcla a -78°C durante 1 hora y se trata con una solución (acuosa) saturada de NH4CI. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con EtOAc (2 veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 70:30) se obtienen 810 mg (1.97 mmoles) del 2-diazo-2- (l-hidroxi-4-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexil)acetato de metilo en forma de mezcla de diastereómeros.
Paso 2: a una solución del 2-diazo-2-(l-hidroxi-4-(1-( (2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexil)-acetato de metilo (810 mg, 1.97 mmoles) en piridina (8 mi) se le añade el POCI3 (0.743 mi, 7.89 mmoles) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar con vacío, se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con EtOAc (3 veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se diluye este residuo con octano (4 mi) y se calienta a 110°C durante una noche. Después de concentrar con vacío, por purificación mediante CombiFlash (12 g; heptano:EtOAc de 100:0 a 0:100) se obtienen 418 mg (1,07 mmoles) del 6-(1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de metilo.
Paso 3: se enfría a 0°C una solución del 6-(l-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de metilo (418 mg, 1.07 mmoles) en THF (21 mi) y se le añade el hidruro sódico (al 60%, 128 mg, 3.21 mmoles). Después de agitar durante 1 hora se añade el SEMCl (0.227 mi, 1.28 mmoles) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después se trata el exceso de hidruro con adición de agua a 0°C, se extrae la mezcla con EtOAc (3 veces), se secan los extractos orgánicos (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; de 100:0 a 50:50 heptano:EtOAc) se obtienen 504 mg (0.967 mmoles) del 1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de metilo. Se diluye este éster con THF (6 mi), acetonitrilo (6 mi) y agua (6 mi), se le añade hidróxido de litio monohidratado (328 mg, 7.74 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche. Se diluye la mezcla con agua, se acidifica a un pH de 3 con HCl (acuoso) 1 N y se extrae con Et2Ü (una vez) y con MeOH al 10% en CH2CI2 (3 veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico de pureza suficiente para emplearse directamente (448 mg, 0.911 mmoles).
Ejemplo_ C2: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Paso 1 : se enfría a 0°C una solución de la 4-(1- ( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl, 424 mg, 1.44 mmoles) en EtOH (0.7 mi) y se le añade etóxido sódico (solución al 21% en peso en EtOH, 0.592 mi, 1.58 mmoles). A esta mezcla se le añade oxalato de dietilo (0.195 mi, 1.44 mmoles) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Por concentración con vacío se obtiene el 2-oxo-2- (2-oxo-5-(1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexil)acetato de etilo de pureza suficiente para emplearse directamente (se supone un rendimiento cuantitativo).
Paso 2: se enfría a 0°C una solución del 2-oxo-2- (2-oxo-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-ciclohexil)acetato de etilo (568 mg, sin purificar) en ácido acético glacial (0.7 mi) y se le añade hidrato de hidrazina (0.120 mi, 1.58 mmoles). Después de calentar a temperatura ambiente, se agita la mezcla durante 1 hora, se diluye con una solución (acuosa) saturada de NaHCO3 y se extrae con MeOH al 10% en CH2CI2. Se secan los extractos orgánicos (MgSCh) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; de 100:0 a 50:50 heptano:EtOAc) se obtienen 229 mg (0.587 mmoles) del 5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo.
Paso 3: se lleva a cabo de modo similar al paso 3 para el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo el 6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de metilo por el 5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo.
Ejemplo C3: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 carboxí] Se obtiene de modo similar al ácido l-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4-(l-((2 (trimetilsilil)etoxi)-metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la ciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo_ C4: ácido 6- (pirimidin-5-il)-1-((2 (trimetil-silil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4-(1-((2-(trimetil silil)-etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-(pirimidin-5-il)ciclohexanona (ejemplo B2).
Ejemplo C5: ácido 6-(tert-butildimetilsililoxi)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilico Se obtiene de modo similar al ácido 1-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) , sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-(tert-butildimetilsililoxi)ciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo_ C6: ácido 6,6-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)-etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) , sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4,4-dimetilciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo_ C7: ácido 5,5-dimetil-l- ((2- (trimetilsilil)-etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1—((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4,4-dimetilciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo_ C8: ácido 5-metil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-metilciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo C9: ácido 6-metil-l- ((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4-(1-((2-(trimetil-silil)-etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-metilciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo_ CIO : ácido l'-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1',4',5',7'-tetrahidroespiro [ciclopropano-1 , 6 ' -indazol] -3 ' -carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la espiro [2.5]octan-6-ona (producto comercial).
Ejemplo_ Cll: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,3'-oxetano]-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2-oxaespiro [3.5]nonan-7-ona (ejemplo B3).
Ejemplo_ C12: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol-6,3'-oxetano]-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2-oxaespiro (3.5]nonan-7-ona (ejemplo B3). También se lleva a cabo el paso de la deshidratación (paso 2) empleando unas condiciones modificadas del modo siguiente.
A una solución del 2-diazo-2- (7-hidroxi-2-oxaespiro- [3.5]nonan-7-il)acetato de etilo (100 mg, 0.393 mmoles) en CH2CI2 (2.5 mi) se le añaden la trietilamina (0.138 mi, 0.983 mmoles) y el anhídrido trifluoracético (0.111 mi, 0.787 mmoles). Se agita la mezcla durante 15 minutos, se diluye con H2O y se extrae con CH2CI2. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se emplea el residuo directamente en el paso 3 sin purificación.
Ejemplo C13: ácido 6-((tert-butildimetilsililoxi)-metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-((tert-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexanona (ver J. Org. Chem. 70 , 2409 , 2005 ) .
E emplo_ C14: ácido 5,5-difluor-1- ((2- (trimetilsilil)-etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4,4 difluorciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo C15 : ácido 6 , 6-difluor-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico imilar al ácido l-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4,4-difluorciclohexanona (producto comercial).
Ejemplo C16: ácido 6-((tert-butildimetilsililoxi)-metil)-6-metil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obt i ene de modo s imi l ar a l ác i do 1 - ( ( 2 - (trimetil-silil) etoxi )metil) -6- (1- ((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirazol-4-il) -4 ,5 ,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3 -carboxilico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4- (1- ((2 (trimetilsilil) etoxi) -metil) -lH-pirazol-4-i1 )cic1ohexanona (ejemplo Bl) por la 4- ((tert butildimetilsililoxi) metil) -4-metilciclohexanona (ej emplo B4) .
Ejemplo_ C17: ácido 1- ((2 (trimetilsilil) etoxi) metil) -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidrociclopenta [c] pirazol-3 -carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l- ( (2- (trimetil-silil) etoxi )metil) -5- (1- ((2- (trimetilsilil) etoxi )metil) -lH-pirazol-4-il) - 4 ,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3 -carbox í1ico (ejemplo C2), sustituyendo la 4-(l-((2- (trimetilsilil) etoxi) -metil) -lH-pirazol-4-il )ciclohexanona (ejemplo Bl) por la cic 1opentanona (producto comercial) .
Ejemplo _ C18 : ácido 5 , 5-dimetil - 1- ( (2 - (trimetilsilil) -etoxi) metil) -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2 (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 3,3 dimetilciclopentanona (producto comercial).
Ejemplos C19a y C19b: ácido 1-((2-(trimetil-silil) etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa(f]-indazol-3-carboxílico y el ácido 3-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil) 3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[e]indazol-1-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2) , sustituyendo la 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la biciclo [4.1.0]heptan-3-ona (ver J. Am. Chem. Soc.9£, 6406, 1968). Se separan los regioisómeros por HPLC preparativa.
Ejemplo_ C20: ácido 6-metoxi-6-metil-1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) , sustituyendo la 4-(l-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-metoxi-4-metilciclohexanona (ver US 2009/0029977 Al).
Ejemplo C21: ácido 6-((tert-butildimetilsilil)oxi)-6-metil-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C1) , sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4- [tert butil(dimetil)silil]oxi-4-metil-ciclohexanona (ejemplo B5).
Ejemplo C22: ácido 6-etil-6-metil-1-((2-(trimetil silil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4-etil-4-metil-ciclohexanona (ejemplo B6).
Ejemplo_ C23 : ácido l'-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1', ,4',5,5',7'-hexahidro-3H-espiro [furan-2,6'-indazol]-3'-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 1 oxaespiro [4.5]decan-8-ona (ver US 2011/0263424 Al).
Ejemplo_ C24 : ácido 1'- ((2 (trimetilsilil)etoxi)metil)-1',4,4',5,5',7'-hexahidro-2H-espiro [furano-3,6'-indazol]-3'-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2 (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2 oxaespiro [4.5]decan-8-ona (ejemplo B7).
Ejemplo C25: ácido 1'-metil-2'-oxo-1-((2-(trimetil silil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol-6,3'-pirrolidina]-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2-metil-2 azaespiro[4.5]decano-1,8-diona (ejemplo B8).
Ejemplo_ C26: ácido 1- ((2 (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,4',5',6-tetrahidro-lH,2'H-espiro [ciclopenta[c]pirazol-5,3'-furano]-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2-oxaespiro [4.4]nonan-7-ona (ejemplo B9).
Ejemplo C27: ácido 5-ciano-6 ,6-dimetil-1-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2- (trimetil-silil) etoxi)metil) -6-(1-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-pirazol-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4-(1-((2 -(trimetilsilil)etoxi )-metil)-1H-pirazol -4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2,2-dimetil-5-oxociclohexanocarbonitrilo (ver Can. J. Chem. 78, 925, 2000). NOTA: mediante este proceso se obtiene una mezcla de productos regioisoméricos y se separa el compuesto del título deseado por cromatografía y se asigna por RMN 2D.
Ejemplo_ C28: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,6-dihidro-lH-espiro [ciclopenta [c]pirazol-5,3'-oxetano]-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2-oxaespiro [3.4]octan-6-ona (ejemplo B10).
Ejemplo_ C29: ácido 1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol- 6,3'-tietano]-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 2-tiaespiro[3.5]nonan-7-ona (ejemplo B12).
Ejemplo C30: ácido 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1'-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-l',4',5',7'-tetrahidroespiro-[ciclopentano-1,6'-indazol]-3'-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2 (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 1-((tert butildimetilsilil)oxi)espiro [4.5]decan-8-ona (ejemplo Bll).
Ejemplo C31; ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1 , 4 , 4a, 5 , 5a, 6-hexahidrociclopropa [f] indazol-3-carboxí lico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2 (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2) sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 1 metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-ona (ejemplo B13).
Ejemplo C31a: ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxílico racémico enantiómero individual Se resuelve el ácido 5a-metil-l- ((2- (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxílico racémico (ejemplo C31) en sus enantiómeros constituyentes por SFC con una fase estacionaria quiral. Se separan los dos enantiómeros y se emplean en los ejemplos 29a y 29b; el material de partida enantiomérico obtenido en el ejemplo 29b se emplea en las transformaciones posteriores, a saber, en el ejemplo 34.
Ejemplo_ C32: ácido l-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,6-metanoindazol-3-carboxilico Se obtiene de modo similar al ácido 1—((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico {ejemplo Cl) , sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la biciclo [3.1.1]heptan-2-ona (ver J. Am. Chem. Soc.102, 1404, 1980).
Ejemplo_ C33: ácido 1—((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-5,7-metanoindazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1—((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la biciclo[3.1.1]heptan-2-ona (ver J. Am. Chem. Soc.102, 1404, 1980).
Ejemplo C34: ácido 5-(benciloxi)-6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilico Se obtiene de modo similar al ácido 1-((2- (trimetil-silil) etoxi )metil) -5- (1-((2- (trimetilsilil) etoxi )metí 1)-lH-pirazol-4-il) -4, 5,6,7-tetrahidro-IH- indazol -3-carboxílico (ejemplo C2), sustituyendo la 4- (1-((2- (trimeti 1si1i1)etoxi )-met i1)-IH-pi razol -4-i1)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la 4- (benciloxi )-3,3 -dimetile iclohexan- 1-ona (ejemplo B14 ).
Ejemplo C35a y C35b: ácido 7,7-dimetil-l-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino [4,5-c]-pirazol-3-carboxílico y el ácido 5,5-dimetil-1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-4,5,7,8-tetrahidro-lH- oxepino [4,5-c]-pirazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido 1- ((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-5-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2) , sustituyendo la 4- (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por la mezcla de la 2,2-dimetiloxepan-4-ona y la 7,7-dimetiloxepan-4-ona (ejemplo B15a/b).
Ejemplo C36: ácido 6-ciano-6-metil-1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al ácido l-((2 (trimetil-silil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) sustituyendo la 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H pirazol-4-il)ciclohexanona (ejemplo Bl) por el l-metil-4 oxociclohexanocarbonitrilo (ver WO 2009/156099 Al).
Ejemplo C37: ácido 5 ,5-difluoro-5a-metil 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxílico Bajo nitrógeno i-BuOK (3.1 mL, 1M en THF, 1.00 equiv) se agregó por goteo en una solución de 7,7-difluoro-1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-ona (500 mg, 3.12 mmol, 1.00 equiv; Ejemplo B18) y oxalato dietílico (456 mg, 3.12 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (10 mL) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó por 12 h a -70 °C, se apagó por 5 mL de NH4C1 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. Esto resultó en 620 mg (76%) de 2- [7,7-difluoro-6-metil-4-oxobiciclo [4.1.0]heptan-3-il]-2-oxoacetato de etilo como un aceite marrón.
Una solución de hidrato de hidrazina (763 mg, 15.24 mmol, 6.40 equiv), 2- [7,7-difluoro-6-metil-4-oxobiciclo [4.1.0]heptan-3-il]-2-oxoacetato de etilo (620 mg, 2.38 mmol, 1.00 equiv) en ácido acético (15 mL) se agitó por 12 h a 120 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el valor de pH de la solución se ajustó de 8 a 9 con bicarbonato de sodio saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2). Esto resultó en 300 mg (49%) de 5 ,5-difluoro-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxilato de etilo.
Una solución de 5,5-difluoro-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrocicloprop [f]indazol- 3-carboxilato de etilo (300 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv), etanol (12 mL), agua (2.4 mL), e hidróxido de sodio (469 mg, 11.72 mmol, 10.02 equiv) se agitó por 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en 50 mL de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 4 a 5 con 1 N de cloruro de hidrógeno. El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar 250 mg (94%) de ácido 5 ,5-difluoro-5a-metil-l,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxílico.
Ejemplo C38: ácido 5 '-oxo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol-6,21-pirrolidin]-3-carboxílico ' Se preparó 6- (3-metoxi-3 -oxopropil) -6-nitro- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo en una manera análoga a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico ácido (Ejemplo Cl), reemplazando 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (Ejemplo Bl) con 3- (l-nitro-4-oxociclohexil)propanoato de metilo (Ejemplo B17), y no se realizó la Etapa 3. 6-(3-metoxi-3-oxopropil)-6-nitro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (0.2261 g, 0.6951 mmol) en tetrahidrofurano seco (62 mmol) a 0°C se agregó 60% de hidróxido de sodio en aceite (3.00 equiv., 2.085 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 30min entonces se agregó 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (1.20 equiv., 0.8341 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, entonces se agregó H2O por goteo a la mezcla. La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc, se secó (MgSO4), y se concentró in vacuo. Purificación por CombiFlash (12g, 0-50% EtOAc en heptano) proporcionó 0.2244 g (71%) de 6- (3-metoxi-3-oxopropil)-6-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo. 6-(3-metoxi-3-oxopropil)-6-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (0.2244 g, 0.4925 mmol), formiato de amonio (5.00 equiv., 2.463 mmol, 100 masa%), 10% paladio en carbono (0.100 g) y metanol seco (44 mmol) se combinaron bajo nitrógeno, se purgaron con hidrógeno, se calentó a 65 °C, y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno, se agregó celite, se filtró a través de un parche de celite, y se concentró in vacuo. Se agregó etanol seco (44 mmol) a la mezcla, la cual se calentó a 78°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación por CombiFlash (4 g, 0-10% MeOH en diclorómetaño, gradiente 22 min) proporcionó 0.139 g (72%) de 5'-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro[indazol-6,2'-pirrolidin]-3-carboxilato de etilo.
La hidrólisis del se realizó en una manera análoga a la etapa final de ácido 5,5-difluoro-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxílico (Ejemplo C37), reemplazando 5,5-difluoro-5a-metil-l,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxilato de etilo con 5'-oxo-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro[indazol-6,2'-pirrolidin]-3-carboxilato de etilo.
Ejemplo C39: ácido 5a-metil-l- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa [g]indazol-3-carboxílico Se preparó en una manera análoga al ácido 1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5- (1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-pirazol-4-il) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C2) , reenplazando 4- (1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirazol-4-il) ciclohexanona (Ejemplo Bl) con 6-metilbiciclo[4.1.0]heptan-2-ona (J. Org. Chem. 1996, 61, 8885) .
Ejemplo C40 : ácido 4a-metil- l- ( (2 - ( trimetilsilil) etoxi) metil) -4 , 4a, 5 , 5a- tetrahidro- 1H-ciclopropa [4 , 5] ciclopenta [1 , 2 -c] pirazol-3 -carboxílico Se preparó en una manera análoga al ácido l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5- (1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirazol-4-il) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ej emplo C2) , reemplazando 4- (1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirazol-4-il) ciclohexanona (Ejemplo Bl) con 5-metilbiciclo [3 .1.0] hexan-2-ona (J. Org . Chem. 1996, 61 , 8885) .
Ej emplo C41 : ácido 4a-metil-l- ( (2 - ( trimetilsilil) etoxi) metil ) -3b, 4 , 4a, 5-tetrahidro- lH-ciclopropa [3 , 4] ciclopenta [1 , 2 -c] pirazol-3 -carboxílico Se preparó en una manera análoga al ácido 1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilico (Ejemplo Cl), reemplazando 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (Ejemplo Bl) con 5 metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (J. Org. Chem.1996, 61, 8885).
Ejemplo C42: ácido 1- ((2 (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta[c]pirazol-3-carboxílico Se preparó en una manera análoga al ácido l-((2-(rimetilsilil) etoxi)metil)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C2), reemplazando 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (Ejemplo Bl) con cicloheptanona (comercial).
Ejemplo C43 : ácido 5 ,5-difluoro-5a-metil- 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxílico racemato enantiómero único 5,5-difluoro-5a-metil-l,4,4a,5,5a,6- hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxilato de etilo racemico (intermediario hacia el Ejemplo C37) se separó por SFC con una fase estacionaria quiral. Los dos enantiómeros entonces se llevaron adelante hacia los Ejemplos 138a y 138b. El isómero el cual proporcionó el Ejemplo 138b entonces se hidrolizó como se describe anteriormente para el Ejemplo C37, y se usó como Ejemplo C43.
Ejemplo C44: ácido 6-metil-6-morpholino-1- ((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Se preparó en una manera análoga al ácido 1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5 ,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) , reemplazando 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)ciclohexanona (Ejemplo Bl) con 4 -metil-4-morfolinciclohexanona (Ejemplo A16).
Síntesis de los compuestos finales Ejemplos la y Ib: N- (1-(3-c ianobenc i1)-1H-pirazol -4 -i1)-6- (lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro- 1H- indazol -3-carboxamida A una solución del 3-((4-amino-1H-pirazol-1-il)met il)-benzonitrilo (ejemplo Al, 101 mg, 0.507 mmoles) y el ácido 1-((2-(trimetilsilil )etoxi)met il)-6-(1-( (2-{trimetil -silil)-etoxi )metil)-lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro- 1H-indazol -3-carboxílico (ejemplo Cl, 250 mg, 0.507 mmoles) en DMF (1.8 mi) se le añade el tetraf luorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -N,N,N',N'-tetramet iluronio (TBTU, 235 mg, 0.710 mmoles) y la diisopropiletilamina (0.265 mi, 1.52 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con H2O, se extrae con EtOAc (3 x), se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; heptano :EtOAc de 100:0 a 0:100 durante 14 minutos) se obtienen 260 mg (0.387 mmoles; 76%) de la amida deseada. Se diluye este material con 5 mi de HCl 4.0 N en dioxano y se calienta a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar a t .amb . y concentrar con vacío, se diluye el residuo con EtOH (12 mi) y NaOH (acuoso) (5.0 M, 4 mi) y se agita durante una hora más para eliminar cualquier resto de hidroximetil-acetal . Se diluye la mezcla con agua, se extrae con MeOH al 10% en CH2Cl2 (3 x), se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en primer lugar por HPLC en fase inversa y se separan los enantiómeros por cromatografía de fluidos supercrítica (SFC) , obteniéndose 18.0 mg del compuesto la y 13.6 mg del Ib.
Condiciones de la SFC: Chiralpak OJ (21.2 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 70 ml/min, 100 bares, 40°C. la: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H); EM m/z = 413 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,22 min.
Ib: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.88 (s, 1H), 12.58 (S, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H); EM m/z = 413 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.96 min.
Cabe señalar que, aunque este proceso es representativo para todos los ejemplos que siguen, los rendimientos son en general significativamente superiores a los obtenidos en este caso. Además, para los casos en los que los compuestos son aquirales, solamente se lleva a cabo la purificación por HPLC preparativa en fase inversa (no la SFC).
Ejemplos 2a y 2b: N-(1-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-5-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-{(2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C2).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AS (21.2 x 150 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 35% en peso y un 0.1 de NH4OH; 70 ml/min, 100 bares, 40°C. 2a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13,10 - 12.30 (m, 2H), 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 16.2, 10.1, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H); EM m/z = 413 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.58 min. 2b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.88 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 16.2, 10.1, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H); EM m/z = 413 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.65 min.
Ejemplo 3: N- (1-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol -4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5 ,6,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1—((2— (trimetilsilil) etoxi)metil) -6-(1- ((2-(trimetil-silil) etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido l-((2- (tri-metilsilil)etoxi)metil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol -3-carboxí1ico (ejemplo C3). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.82 (s, 1H), 10.08 (d, J = 12.0, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.5, 2H), 2.61 (t, J = 5.8, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H); EM: m/z = 347 (M + H).
Ejemplos 4a y 4b: N-(1-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6- (pirimidin-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C4).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-1 (21.2 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH4OH; 60 ml/min, 100 bares, 40°C. 4a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.99 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H); m/z = 425 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1.03 min. 4b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.99 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H); m/z = 425 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1.31 min.
Ejemplos 5a y 5b: N-(1-(3-cianobencil)-1H-pirazol- 4-il)-6-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-(tert-butildimetilsililoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C5).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-4 (21.2 x 150 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH40H; 70 ml/min, 100 bares, 40°C. 5a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.0, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.84 (d, J = 3.8, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H); EM: m/z = 363 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.61 min. 5b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.67 (d, J = 4.6, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.84 (d, J = 3.8, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H); EM: m/z = 363 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.82 min.
Ejemplo_ 6: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3 cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1 ( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo A‘l) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.77 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.3, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 350 (M + H).
Ejemplo 7: N- (l-bencil-lH-pirazol-4-il)-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5,5-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C7) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.84 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H) 2.60 (t, J = 6.4, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.51 (t, J = 6.4, 2H) 0.94 (s, 6H); EM: m/z = 350 (M + H).
Ejemplos 8a y 8b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5 metil- ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C8) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: ChiralPak IA (21.2 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 50 ml/min, 100 bares, 40°C. 8a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 16.3, 5.0, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 16.3, 9.7, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6, 3H); EM: m/z = 336 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.62 min. 8b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.07 (S, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 16.2, 4.9, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 16.3, 9.7, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6, 3H); EM: m/z = 336 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.74 min.
Ejemplos 9a y 9b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3 cianobencil) -lH-pirazol -4-il)-6-(lH-pirazol -4-il)-4,5,6 ,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (ejemplos 1 y Ib), sustituyendo el ácido l-((2 (trimetilsilil) etoxi)metil) -6-(1- ((2-(trimetil-silil )etoxi)metil)-lH-pirazol -4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -3-carboxíl ico (ejemplo Cl) por el ácido 6 metil-1- ((2-(trimetilsilil )etoxi)metil) -4,5,6,7-tetrahidro- lH-indazol-3 -carboxílico (ejemplo C9) y el 3 ( (4-amino-1H-pirazol-1-il)metil) benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-4 (21.2 x 150 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 70 ml/min, 100 bares, 40°C. 9a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.79 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 15.8, 5.2, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 15.9, 9.6, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6, 3H); EM: m/z = 336 (M + H); tiempo de retención en la SFC : 0.57 min . 9b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 15.8, 5.2, 1H), 2.60 -2.48 (m, 1H), 2.18 (dd, J= 15.9, 9.6, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6, 3H); EM: m/z = 336 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.49 min.
Ejemplos 10a y 10b: N-(1-(3-(dimetilamino)-1-fenil-propil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obt iene de modo s imi l ar a l a N- ( 1 - ( 3 - cianobencil) -IH-pirazol - -il)-6- (IH-pirazol -4-i 1)-4,5, 6,7-tetrahidro-1H-indazol-3- carboxamida (ejemplos la y lb), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil) etoxi) meti 1)-6- (1-((2-(trimetil-si1 i1)etoxi )meti1) -lH-pirazol-4-il) -4,5 ,6,7-tetrahidro -1H-indazol -3-carboxí 1 ico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimet i1- 1-((2- (tr imetilsilil) etoxi) meti 1)-4,5,6 ,7-tetrahidro - 1H-indazol -3-carboxí 1 ico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol -1-il)met il)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3- (di-metilamino) - 1-fenilpropil )-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3 ).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-4 (21.2 x 150 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 70 ml/min, 100 bares, 40°C. 10a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.3, 5.3, 1H), 2.66 (t, J = 6.0, 2H) , 2.38 (s, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 10H), 1.47 (t, J = 6.4, 2H), 0.96 (s, 6H); EM : m/z = 421 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.37 min. 10b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.78 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.2, 5.6, 1H), 2.66 (t, J = 6.2, 2H) , 2.38 (s, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 10H), 1.47 (t, J = 6.3, 2H), 0.96 (s, 6H); EM : m/z = 421 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.59 min.
Ejemplo_ 3L: N- (1-benci1-1H-pirazol -4-il)- 1 ' , 4 ' , 5 ' , 7 ' - tetrahidroespiro [ciclopropano-1 , 6 ' - indazol] - 3'-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -IH-pirazol -4-il) -6-(IH-pirazol -4-i1)-4,5 ,6,7-tetrahidro- 1H-indazol -3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2- (trimet ilsilil)eto i)metil)-6 -(1-((2-(trimeti 1-silil)etoxi) metil )-lH-pirazol-4-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol -3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1'-( (2-(trimetilsilil) etoxi)metil) -l',4',5',7'-tetrahidr oespiro- [ciclopropano-1 ,6'-indazol ]-3'-carboxílico (ejemplo CIO) y el 3-((4-amino-lH-pirazol -1-il)met il)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol -4-amina (ejemplo A2) . RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H) , 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H) , 4.38 (d, J = 5.7, 2H), 4.27 (d, J = 5.7, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.3, 2H), 2.03 (t, J = 6.3, 2H); EM: m/z = 348 (M + H).
Ejemplo 12: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,4,5,7-tetra-hidroespiro[indazol-6,3'-oxetano]-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro[indazol-6,3'-oxetano]-3-carboxílico (ejemplo Cll) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8, 2H), 4.32 (d, J = 5.8, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.1, 2H), 1.97 (t, J = 6.3, 2H); EM: m/z = 364 (M + H).
Ejemplo 13 : N- (1-bencil -lH-pirazol-4 - il) -1 , 4 , 6 , 7 -tetra-hidroespiro [indazol-5 , 3 ' -oxetano] -3 -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) , sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,3'-oxetano]-3-carboxílico (ejemplo C12) y el 3 -((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7, 2H), 4.27 (d, J = 5.7, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.3, 2H), 2.03 (t, J = 6.3, 2H); EM: m/z = 364 (M + H).
Ejemplo 14a y 14b; N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) , sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C13) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-2 (21.2 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 70 ml/min, 100 bares, 40°C. 14a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.37 - 7.26 (m, 3H) , 7.26 - 7.21 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 4.58 (t, J = 5.2, 1H) , 3.45 - 3.35 (m, 2H) , 2.88 - 2.78 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 16.2, 5.0, 1H) , 2.58 - 2.45 (m, 1H) , 2.27 (dd, J = 16.0, 9.8, 1H) , 1.91 - 1.76 (m, 2H) , 1.38 - 1.25 (m, 1H) ; EM: m/z = 352 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 1,11 min. 14b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.61 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.37 - 7.25 (m, 3 H ) , 7.25 - 7.20 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 4.74 - 4.38 (m, 1H) , 3.44 - 3.22 (m, 2H) , 2.88 - 2.78 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 16.1, 5.1, 1H) , 2.58 - 2.46 (m, 1H) , 2.27 (dd, J = 16.0, 9.7, 1H) , 1.91 - 1.75 (m, 2H) , 1.38 - 1.25 (m, 1H) ; EM : m/z = 352 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.84 min.
Ejemplos 15a y 15b: N-(1-(3-(dimetilamino)-1-fenil-propil ) - lH-pirazol -4 - il ) -1,4,5, 7-tetrahidroespiro [indazol- 6,3'-oxetano]-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol-6,3'-oxetano]-3-carboxílico (ejemplo Cll) y el 3 -((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A3).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-2 (21.2 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH4OH; 50 ml/min, 100 bares, 40°C. 15a: RMN-H1 (400 MHz, D SO) d 12.92 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.7, 1H), 4.38 (d, J = 5.8, 2H), 4.32 (d, J = 5.8, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.1, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 9H), 1.97 (t, J = 6.3, 2H); EM: m/z = 435 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.62 min. 15b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.92 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.6, 1H), 4.38 (d, J = 5.8, 2H), 1.31 (d, J = 5.8, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.1, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 9H), 1.97 (t, J = 6.3, 2H); EM: m/z = 435 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,26 min.
Ejemplos 16a y 16b: N-(1-(3-(dimetilamino)-1-fenil-propil)-1H-pirazol-4-il)-1',4',5',7'-tetrahidroespiro-[ciclo-propano-1,6'-indazol]-3'-carboxamida .
Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1'- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1',4',5',7'-tetrahidroespiro- [ciclopropano-1,6'-indazol]-3'-carboxílico (ejemplo CIO) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1- (3- (dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3) .
Condiciones de la SFC: Phenomenex Cellulose-4 (21.2 x 150 mm, tamaño de partícula: 5 pm), etanol al 50% en peso y un 0.1% de NH4OH; 50 ml/min, 100 bares, 40°C. 16a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.82 (s, , 1H), 10.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 - 7. 22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.5, 1H), 2.71 (t, J = 5.9, 2H), 2.54 -2.40 (m, 3H), 2.23 - 1.98 (m, 9H), 1.48 (t, J = 6.0, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 4H); EM: m/z = 419 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.38 min. 16b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.48 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.7, 1H), 2.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.54 -2.40 (m, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 9H), 1.48 (t, J = 6.1, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 4H); EM : m/z = 419 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.67 min.
Ejemplo 17: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluor-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3 cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1 ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5,5-difluor-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C14) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13.13 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.22 (t, J = 14.4, 2H), 2.84 (t, J = 6.6, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H); EM: m/z = 358 (M + H).
Ejemplo 18: N- (l-bencil-lH-pirazol-4-il)-6,6-diflúor-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) -4,5,6,7-te trahidro-1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-difluor-1-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo C15) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil )benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4 -amina (ejemplo A2). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13.12 ( s , 1H) , 10.22 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.37 - 7.26 (th, 3H) , 7.26 - 7.21 (m, 2H) , 5.28 (s, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H) , 2.87 (t, J = 6.4, 2H) , 2.28 -- 2.14 (m, 2H) ; EM : m/z = 358 (M + H) .
Ejemplo 19a y 19b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-6- (hidroximetil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C16) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzo-nitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Phenomenex Amylose-2 (21.2 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 40 ml/min, 100 bares, 40°C. 19a: RMN-H1 (400 MHz, DIVISO) d 12.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.4, 1H), 3.21 (d, J = 5.4, 2H), 2.72 (dt, J = 16.7, 5.6, 1H), 2.63 -2.48 (m, 2H), 2.26 (d, J = 16.1, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 0.87 (s, 3H); EM: m/z = 366 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.49 min. 19b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.61 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 <s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.26 (d, J = 16.0, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 0.87 (s, 3H); EM: m/z = 366 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.61 min.
Ejemplo 20: N-(1-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il¡ 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]-pirazol-3-carboxílico (ejemplo C17). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.56 - 2.35 (m, 2H); EM: m/z = 333 (M + H).
Ejemplo_ 21: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5,5-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[c]pirazol-3-carboxílico (ejemplo C18) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 12.73 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.58- 2.50 (m, 4H), 1.19 (s, 6H); EM: m/z = 336.
Ejemplos 22a y 22b: N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)- 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida .
Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclo-propa-[f]indazol-3-carbox£lico (ejemplo C19a) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). También se separan los enantiómeros por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 80:20; 1.0 ml/min, 5.2 MPA, 25°C. 22a: RMN-H1 (400MHz, DMSO) d 12.84 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.39-7.23 (5H, m), 5.29 (2H, s), 2.70-2.65 (1H, t), 2.36-2.22 (2H, m), 2.13-2.08 (1H, t), 1.73-1.67 (1H, m), 0.80-0.91 (1H, m), 0.40-0.50 (1H, m); EM: m/z = 334; tiempo de retención en la HPLC: 14.26 min. 22b: RMN-H1 (400MHz, DMSO) d 12.84 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.39-7.23 (5H, m), 5.29 (2H, s), 2.70-2.65 (1H, t), 2.36-2.22 (2H, m), 2.13-2.08 (1H, t), 1.73-1.67 (1H, m), 0.80-0.91 (1H, m), 0.40-0.50 (1H, m); EM: m/z = 334; tiempo de retención en la HPLC: 16.23 min.
Ejemplos 23a y 23b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)- 3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[e]indazol-1-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclo-propa[e]indazol-1-carboxílico (ejemplo C19b) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). También, se separan los enantiómeros por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 90:10; 1.0 ml/min, 5.2 MPA, 25°C. 23a: RMN-H1 (400MHz, DMSO) d 12.87 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.36-7.22 (5H, m), 5.28 (2H, s), 3.33-3.23 (1H, t), 3.00-2.82 (3H, m), 1.25-1.19 (2H, t), 0.57-0.55 (1H, m), 0.03-0.05 (1H, d); EM: m/z = 334; tiempo de retención en la HPLC: 17.13 min. 23b: RMN-H1 (400MHz, DMSO) d 12.87 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.36-7.22 (5H, m), 5.28 (2H, s), 3.33-3.23 (1H, t), 3.00-2.82 (3H, m), 1.25-1.19 (2H, t) , 0.57-0.55 (1H, m), 0.03-0.05 (1H, d); EM: m/z = 334; tiempo de retención en la HPLC: 18.92 min.
Ejemplos 24a y 24b: N-(1-((S)-1-fenilpropil)-1H pirazol-4-il)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa-[f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C19a) y el 3-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la (S)-1-(1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A4). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IA (4.6 x 250 m, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 70:30; 1.0 mi/min, 5.2 MPA, 25°C. 24a: RMN-H1 (400MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (S, 1H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 5.19-5.15 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 2 H), 2.37-2.18 (m, 3H), 1.89 (s, 1 H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.98-0.94 (m,3H), 0.54-0.50 (ra, 1H); EM: m/z = 362; tiempo de retención en la HPLC: 9.82 min. 24b: RMN-H1 (400MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (S, 1H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 5.19-5.15 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 2 H), 2.37-2.18 (m, 3H), 1.89 (s, 1 H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.98-0.94 (m,3H), 0.54-0.50 (m, 1H); EM: m/z = 362; tiempo de retención en la HPLC: 11.72 min.
Ejemplos 25a y 25b: N-(1-((S)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[e]indazol-l-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 3-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa-[e]indazol-1-carboxílico (ejemplo C19b) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la (S)-1-(1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A4). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IA (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 50:50; 0.8 ml/min, 5.2 MPA, 25°C. 25a: RMN-H1 (400MHz, CDCl3) d 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54-7.49 (d, 1H), 7.32-7.28 (d, 4H), 5.16 (s, 1H), 3.48-3.46 (d, 1H), 3.14-3.04 (t, 3H), 2.45-2.46 (d,1H), 2.22- 2.20 (d, 1H), 1.29-1.24 (d, 2H), 1.07-0.89 (m, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.17 (s, 1H); EM: m/z = 362; tiempo de retención en la HPLC: 9,47 min. 25b: RMN-H1 (400MHz, CDCl3) d 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54-7.49 (d, 1H), 7.32-7.28 (d, 4H), 5.16 (s, 1H), 3.48-3.46 (d, 1H), 3.14-3.04 (t, 3H), 2.45-2.46 (d,1H), 2.22- 2.20 (d, 1H), 1.29-1.24 (d, 2H), 1.07-0.89 (m, 3H), 0.63 (s, 1H) , 0.17 (s, 1H); EM : m/z = 362; tiempo de retención en la HPLC : 10 . 67 min .
E j emplos _ 26a-d : N- ( 1- ( 3 - (dimetilamino) - 1 fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[e]indazol-1-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -IH-pi razol-4 -i1)-6- (lH-pirazol -4-il )-4,5 ,6,7-tet rahidro- 1H-indazol -3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1 -((2-(trimetilsilil) etoxi )meti1) -6-(1- ((2-(trimetil-si1 i1)etoxi )metil) -lH-pirazol-4-il) -4,5 ,6,7-tetrahidro -1H-indazol -3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 3-((2- (tri-meti 1si1i1)e toxi)me ti1)- 3,4 ,5,5a,6 ,6a-hexahidrociclopropa- [e]indazol- 1-carboxílico (ejemplo C19b) y el 3- ((4-amino -1H-pirazol -1- il)metil )benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1- (3-(dimetilamino) -1-feni lpropi1 )-lH-pirazol -4 -amina (ejemplo A3) . Además los dias tereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 80:20; 1.0 ml/min, 4.4 MPA, 25°C. 26a: RMN-H1 (CDC13 , 400MHz, ppm) : 9.85 (s,1H), 8.54 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.59-7.54 (d, 1H) , 7.35-7.26 (m, 5H) , 5.44-5.41 (m, 1H) , 3.48-3.44 (d, 1H) , 3.07-2.96 (m,3H), 2.70-2.65 (t,lH), 2.40-2.32 (m, 9H) , 1.28-1.24 (d,2H), 0.64-0.59 (m, 1H) , 0.11-0.05 (s,lH); EM: m/z = 405 (M+H) ; tiempo de retención en la HPLC: 14.86 min. 26b: RMN-H1 (CDC13 , 400MHz, ppm) : 9.86 (s,lH) , 8.57 (s , 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.58-7.54 (d,lH) , 7.41-7.27 (m,5H) , 5.44-5.40 (m, 1H) , 3.48-3.44 (d, 1H) , 3.07-2.96 (m,3H) , 2.68 (s, 1H) , 2.31 (s,9H) , 1.28 (s,2H) , 0.64-0.59 (m, 1H) , 0.096-0.070 ( t , 1H) ; EM: m/z = 405 (M+H) ; tiempo de retención en la HPLC: 17.16 min. 26c: RMN-H1 (CDC13 , 400MHz, ppm) : 9.84 (s,lH) , 8.53 (s, 1H) , 8.10 (s , 1H) , 7.58-7.50 (t,lH) , 7.36-7.28 (m, 5H) , 5.44-5.40 (m, 1H) , 3.48-3.44 (d, 1H) , 3.07-2.96 (m, 3H) , 2.70- 2.68 (d,lH) , 2.38-2.14 (m, 9H) , 1.29 (s,2H) , 0.64-0.59 (m, 1H) , 0.11-0.069 (m,lH) ; EM: m/z = 405 (M+H) ; tiempo de retención en la HPLC: 22.63 min. 26d : RMN-H1 (CDC13 , 400MHz, ppm) : 9.84 (s,lH) , 8.54 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.60-7.54 (d,lH) , 7.35-7.28 (m, 5H) , 5.45-5.41 (m,lH) , 3.48-3.44 (d, 1H) , 3.07-2.96 (m, 3H) , 2.74- 2.56 (d, 1H) , 2.38-2.20 (m, 9H) , 1.28 (s,2H) , 0.64-0.59 (m, 1H) , 0.13-0.084 (m, 1H) ; EM: m/z = 405 (M+H) ; tiempo de retención en la HPLC: 28.51 min.
Ejemplos_ 27a-d: N- (1-((l-metil-lH-pirazol-4-il) (fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidro- ciclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1- ((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)- 1,4,4a,5,5a,6 -hexahidrociclopropa [f]-indazol-3-carboxílico (ejemplo C19a) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((1-metil-lH-pirazol-4-il) (fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A49) . Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral (27a/b): ChiralPak IC (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 70:30; 1.0 ml/min, 5.4 MPA, 25°C . 27a: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.04 (s,1H), 7.77 (s,1H), 7.49 (s,lH), 7.30-7.40 (m,4H), 7.20-7.22 (d, J 6.6Hz, 2H), 6.72 (s,lH), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.21-2.38 (m,3H), 1.77-1.79 (m,1H), 1.48 (s,lH), 0.96-0.97 (d, J = 5.1 Hz,IH), 0.45 (s,1H); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 15.05 min. 27b: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.04 (s,1H), 7.73 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.30-7.41 (m,4H), 7.20-7.22 (m,2H), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.17-2.42 (m,3H), 1.76-1.88 (m,1H), 1.45-1.55 (m,1H)f 0.90-1.01 (m,1H), 0.45(m,lH); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 17.66 min.
Condiciones de la HPLC quiral (27c/d): ChiralPak IA (4.6x150 mm, tamaño de partícula: 5 mm; eluyente = MTBE (+ 0.2% de DEA):EtOH = 90:10; 1.0 ml/min, 6.3 MPA, 25°C. 27c: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.03 (s,lH), 7.72 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.32-7.41 (m,4H), 7.20-7.22 (m,2H), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.17-2.38 (m,3H), 1.76-1.88 (m,1H), 1.48 (s,lH), 0.90-1.00 (m,1H), 0.50(s,lH); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 5.22 min. 27d: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.04(s,lH), 7.65 (s,1H),7 .49(s,1H), 7.31-7.38(m,4H), 7.20-7.22(m,2H), 6.77 (s,1H),3 .89(s,3H), 2.71-2.78(m,1H), 2.17-2.38(m,3H), 1.81- 1,84 (m,1H), 1.50-1,57(m,1H), 0.90-1.00(m,1H), 0.50(s,lH); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 6,42 min .
Ejemplos_ 28a-d: N- (1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il)-1,4,4a,5,5a,6- hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrocicloprop [f]-indazol-3-carboxílico (ejemplo C19a) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak AD-H (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 50:50; 1.0 ml/min, 6.9 mPA, 25°C. 28a: RMN-H1 (CD30D, 400MHz, ppm) 8.13 (s, 1 H), 7.73 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.78-2.62 (m,2H), 2.47-2.40 (m,4H), 2.39-2.29 (m,6H), 2.24-2.19 (m,2H), 1.96- 1.80 (m,1H), 1.52 (s,lH), 0.99 (m,1H), 0.55(s,lH); EM: m/z 405 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 11,06 min. 28b: RMN-H1 (CD30D, 400MHz, ppm) 8.13 (s, 1 H), 7.73 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.77-2.72 (n,2H), 2.68-2.62 (m,4H), 2.42-2.30 (m,6H), 2.24-2.13 (m,2H), 1.86-1.83 (m,1H), 1.50 (S,1H), 0.99 (d,1H), 0.53 (s,lH); EM: m/z = 405 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 34.28 min. 28c: RMN-H1 (CD30D, 400MHz, ppm) 8.13 (s, 1 H), 7.72 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.78-2.72 (m,2H), 2.69-2.62 (m,4H), 2.41-2.29 (m,6H), 2.24-2.18 (m,2H), 1.86- 1.82 (m,1H), 1.50 (s,lH), 0.99 (m,1H), 0.52 (s,lH); EM : m/z = 405 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 10.72 min. 28d: RMN-H1 (CD30D, 400MHz, ppm) 8.13 (s, 1 H), 7.72 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.78-2.72 (m,2H), 2.67-2.61 (m,4H), 2.44-2.29 (m,6H), 2.22-2.19 (m,2H), 1.86- 1.80 (m,1H), 1.50 (s,lH), 1.00 (m,1H), 0.52 (s,lH); EM: m/z = 405 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 17.34 min.
Ejemplos 29a y 29b : N- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) - 5a-metil-l , 4 , 4a, 5 , 5a, 6-hexahidrociclopropa [f ] indazol-3 -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1 ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclo-propa[f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C31) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak AD-H (4,6x150 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 60:40; 1.0 ml/min, 4.4 MPA, 25°C. 29a: RMN-H1 (300MHz, CDC13, ppm) 8.58(s,lH), 8.05 (s,1H), 7.56 (s,1H), 7.32-7.38 (m,3H), 7.24-7.30 (m,2H), 5.29 (s,2H), 3.37-3.42 (m,1H), 2.99-3.07 (m,2H), 2.70-2.75 (m,1H), 1.26 (s,3H), 1.05-1.13 (m,1H), 0.38-0.43 (m,1H), 0.22-0.25 (m,1H); EM: m/z = 348 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 6.55 min. 29b: RMN-H1 (300MHz, CDC13, ppm) 8.58 (s,lH), 8.05 (s,1H), 7.55 (s,1H), 7.32-7.37 (m,3H), 7.24-7.30 (m,2H), 5.28 (s,2H), 3.36-3.42 (m,1H), 2.97-3.07 (m,2H), 2.69-2.74 (m,1H), 1.25-1.40 (m,3H), 1.07-1.13 (m,1H), 0.38-0.42 (m,1H), 0.22- 0.24 (m,1H); EM: m/z = 348 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 9.29 min.
Ejemplos 30a y 30b: N-(1-(3-(dimetilamino)-1-(3- (tri-fluormetil)fenil)propil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- ( l - (3 -cianobencil) -lH-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil )-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-( (2- (trimetilsilil )etoxi)metil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil )benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-(3- (dimetilamino) -1-(3-(trifluormetil) fenil) ropil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A52). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: Venusil chiral OD- H (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% Et3N):EtOH = 90:10; 1.0 ml/min, 9.5 MPA, 25°C . 30a: RMN-H1 (CD30D, 300MHz, ppm) 8.15 (1H, s), 7.67-7.75 (1H, s), 7.53-7.63 (4H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 2.79-2.81 (2H, t), 2.71-2.733(1H, t), 2.40-2.44 (3H, m), 2.29-2.36 (7H, s), 1.55-1.59 (2H, t), 1.24-1.30 (1H, s), 1.03 (6H, s); EM: m/z = 489 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 9.33 min. 30b: RMN-H1 (CD30D, 300MHz, ppm) 8.15 (1H, s), 7 .75(1H, s), 7.53-7.75 (4H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 2.72- 2 .79(2H, t), 2.30-2.50 (11H, m), 1.55-1.59 (2H, t), 1.26- 1.31 (1H, t), 1.03 (6Hf s); EM : m/z = 489 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 11.27 min.
Ejemplo 31: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-4,6-metanoindazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) , sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carbox£lico (ejemplo Cl) por el ácido 1- ((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,6-metano-indazol-3-carboxílico (ejemplo C32) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). 31: RMN-H1 (400MHz, CD30D, ppm): d 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.26 (m, 5H), 5.41-5.01 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.01-3.00 (d, J=2,8, 2H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.68 (s 2H), 1.63-1.49 (m, 2H); EM : m/z = 334 (M+H).
Ejemplo 32; N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7 tetrahidro-1H-5,7-metanoindazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobenci 1 )-lH-pirazol-4-il) -6- (lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1- ((2-(trimetilsilil) etoxi )metil) -6- (1-((2-(trimetil-sil i1)etoxi )meti1) -lH-pirazol-4-il) -4,5 ,6,7-tetrahidro -1H-indazol -3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 1 -((2- (tri-meti 1si1i1)et oxi)met i1)-4,5 ,6,7-tetrahidro-lH-5, 7-metano- indazol-3- carboxí 1ico (ejemplo C33) y el 3-( (4-amino- 1H-pirazol -1-i1)me ti1)benzoni tr ilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol -4-amina (ejemplo A2). 32: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) d 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77-7.22 (m, 5H), 5.39-5.01 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H) ; EM : m/z = 334 (M+H) .
Ejemplos 33a y 33b: N- (1-(1-(3-clorofenil)-3- (dimetilamino)propil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil )-1H-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2- (trimetilsilil )etoxi)metil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil )benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1—(1-(3-clorofenil) -3-(dimetilamino)propil) -lH-pirazol-4-amina (ejemplo A51). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: Venusil chiral OD-H (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 90:10; 1.0 ml/min, 5.6 MPA, 25°C. 33a: RMN-H1 (300mHz, CD30D, ppm) d 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 5.47-5.42 (m, 1H), 2.81-2.77 (t, J=12.6, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 9H), 1.59-1.55 (t, J=12.9, 2H), 1.04 (s, 6H) ; EM : m/z 456 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 13,35 min. 33b: (400mHz, CD30D, ppm) d 8.14 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 5.47-5.43 (m, 1H), 2.81-2.78 (t, J=12.8, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.22 (s, 1H), 1.59-1.56 (t, J=13.2, 2H), 1.04 (s, 6H); EM: m/z = 456 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 17.71 min.
Ejemplos_ 34a_ y_ 34b: N- (1-(azetidin-3-il(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(tri etil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)azetidina-1- carboxilato de tert-butilo (ejemplo A20).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IC (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 34a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.82 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.62 (d, J = 11.1, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.7, 1H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.65 (t, J = 6.2, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.2, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.42 min. 34b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.78 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (, 1H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.18.(m, 3H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.59 min.
Ejemplos_ 35a-d: N- (1-((l-metil-1H-pirazol-4 il) (fenil)-metil)-lH-pirazol-4-il)-3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa [e]-indazol-1-carboxamida ! Se obtiene de modo similar a la N- (l- (3 -cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) , sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 3-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-3,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[e]-indazol-1-carboxílico (ejemplo C19b) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((l-metil-lH-pirazol-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A49). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: Venusil chiral OD-H (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 50:50; 0.8 ml/ in, 7.8 MPA, 25°C. 35a: RMN-H1 (300MHz,CD30D, ppm) 8.01 (s, 1H), 7.71 (s,1H), 7.40-7.49 (d, 1H, J=24,9), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.19- 7.21 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 0.56-0.63 (m, 1H), 0.01-0.05 (m, 1H); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 21.87 min. 35b: RMN-H1 (300MHz,CD30D, ppm): 8.01 (s,lH),7.70 (s,1H), 7.48 (s,1H), 7.30-7.39 (m,4H), 7.19-7.21 (m,2H), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.92-3.07 (m,3H), 1.19-1.37 (m,3H), 0.62-0.63 (m,1H), 0.01-0.09 (m,1H); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 27.88 min. 35c: RMN-H1 (400MHz,CD30D, ppm) 8.02(s,lH), 7.71 (S,1H), 7.49 (s,1H), 7.31-7.39 (m,4H), 7.19-7.21 (d,2H, J=7,2), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.93-3.06 (m,3H), 1.27-1.31 (m,3H), 0.57-0.62 (m,1H); 0.01-0.04 (m,1H); EM : m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 31.76 min. 35d: RMN-H1 (400MHz,CD30D, ppm) 8.01 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.31-7.39 (m,4H), 7.19-7.21 (d,2H, J=7.2), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.93-3.06 (m,3H), 1.21-1.42 (m,3H), 0.57-0.62 (m,1H), 0.05-0.10 (m,1H); EM: m/z = 414 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 72.57 min.
Ejemplos 36a y 36b: N-(1-(3-(dimetilamino)-1-(m-tolil)-propil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(dimetilamino)-1-(m-tolil)propil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A50). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: Venusil chiral OD-H (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 90:10; 1.0 ml/min, 3.3 MPA, 25°C. 36a: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) d 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 5.40-5.35 (m, 1H), 2.81-2.77 (t, J=12.3, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.54 (s, 7H), 1.59-1.32 (m, 2H), 1.04 (s, 6H); EM: m/z = 435 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 14.10 min. 36b: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) d 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 5.40-5.35 (m, 1H), 2.81-2.77 (t, J=12.6, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.54 (s, 7H), 1.60-1.33 (m, 2H), 1.04 (s, 6H); EM: m/z = 435 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 21.73 min.
Ejemplos 37a y 37b: N-(1-((l-acetilazetidin-3-il)- (fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- ( l- (3-cianobencil) - lH-pirazol -4- il) -6 - ( lH-pirazol -4 - il ) -4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)azetidin-1-il)etanona (ejemplo A21).
Condiciones de la SFC: (S,S)-Whelk-01 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 37a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.67 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 32.4, 8.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 447 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.85 min. 37b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.67 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 32.5, 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 447 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1.23 min.
Ejemplos 38a y 38b: 6,6-dimetil-N- (1-((1 metilazetidin-3-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((l-metilazetidin-3-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A22).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-2 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 38a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.14 (m, 3H), 2.87 (dt, J = 17,6, 6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 419 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.87 min. 38b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.13 (m, 3H), 2.87 (dt, J = 17,9, 6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 419 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,21 min.
Ejemplos_ 39a y 39b: 6,6-dimetil-N- (1-(3- (metilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(metilamino)-1-fenilpropil)-IH-pirazol-4-amina (ejemplo A9).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-4 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 39a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13.00 - 12.66 (s, 1H), 10.14 - 9.87 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 5H), 5.55 - 5.44 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.37 (s, 2H), 2.30 - 2.27 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 - 0.94 (s, 7H). EM: m/z = 407 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.45 min. 39b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13,04 - 12.49 (s, 1H), 10.11 - 10.03 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 5.55 - 5.43 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (s, 2H), 2.31 - 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.94 (s, 6H); EM: m/z = 407 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.45 min.
Ejemplos_ 40a_ y_ 40b: 6 ,6-dimetil-N-(1- (fenil(piperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida .
Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -1H-pirazol-4-il) -6-(lH-pirazol-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil )etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il) -4,5,6 ,7-tetrahidro-1H-indazol -3-carboxí1ico (ejemplo Cl) por el ácido 6 ,6-dimetil-1-((2- (trimet ilsilil)etoxi)metil) -4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 4-((4-amino-1H-pirazol -1-il)(fenil)metil)piperidina- 1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A24).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 40a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.82 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.55 - 2.36 (m, 6H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 433 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.43 min. 40b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.31 (m, 6H), 1.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.22 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 433 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.58 min.
Ejemplos 41a y 41b: N-(1-(2-(dimetilamino)-1-fenil-etil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -IH-pirazol -4 -i1)-6- (lH-pirazol -4-il )-4,5 ,6,7-tetrahidro -1H-indazol -3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1- ((2- si1 i1)etoxi )meti1) -lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tet rahidro -1H-indazol -3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimet i1-1 -((2- (trimetilsilil) etoxi )meti1 )-4,5,6 ,7-tetrahidro- 1H -indazol -3-carboxí 1 ico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino- IH-pirazol -1-i1)me ti1)benzoni tri lo (ejemplo Al) por la 1- (2-(dimet ilamino )-1-feniletil) -1H-pirazol-4-amina (ejemplo A5) .
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 m), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 41a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 - 12.74 (s, 1H) , 10.16 - 9.97 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.66 - 5.44 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.36 (s, 2H), 2.19 - 2.16 (s, 6H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); EM : m/z = 407 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.43 min. 41b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 - 12.72 (s, 1H), 10.20 - 9.97 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (S, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.68 - 5.46 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (s, 2H), 2.21 - 2.16 (s, 6H), 1.50 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); EM : m/z = 407 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.58 min.
Ejemplos 42a y 42b: N-(1-(3-amino-1-fenilpropil)- 1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el (3-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-3-fenilpropil)carbamato de tert-butilo (ejemplo A23).
Condiciones de la SFC: (S,S)-Whelk-01 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 45% en peso y un 0.1 de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 42a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.35 (m, 7H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 393 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.51 min. 42b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.53 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 7H), 2.17 - 2.04 (tn, 1H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 393 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.57 min.
Ejemplos 43a y 43b: 6,6-dimetil-N- (1-((1-metil-piperidin-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)etil)-6- (1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((l-metilpiperidin-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A25).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 43a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz , 1H), 5.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (t, i G = 6.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 447 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.39 min. 43b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz , 1H), 5.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.40 — 2.26 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.47 (t, G = 6.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 447 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.47 min.
Ejemplos 44a y 44b: N-(1-((4-fluorpiperidin-4-il)- (fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3 cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-4-fluorpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A6).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-4 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 44a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13.02 - 12.58 (s, 1H), 10.19 - 9.91 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 5.71 - 5.46 (d, J = 26,8 Hz, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.76 - 1.35 (m, 6H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); EM: m/z = 451 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.38 min. 44b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.97 - 12.62 (s, 1H), 10.18 - 10.03 (s, 1H), 8.36 - 8.17 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (s, 1H), 5.73 - 5.46 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.77 - 1.34 (m, 6H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); EM: m/z = 451 (M + H); tiempo de retención en la SFC : 0.64 min.
Ejemplos 45a y 45b: 6,6-dimetil-N-(1-((1-(metil sulfonil) azetidin-3 -il) (fenil)metil) -1H-pirazol-4-il) - 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol-4 -il)-6-(lH-pirazol-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil )etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il) -4,5,6 ,7-tetrahidro-1H-indazol -3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1- ((2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil) benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((1-(metilsulf onil)azetidin-3-il) (fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A7).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-4 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 45a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 8.59 8.56 (s, 1H) , 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 5.73 - 5.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.80 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 2.37 - 2.31 (s, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (s 6H); EM: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención en la SFC 0.74 min. 45b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 8.68 - 8.65 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (s, 1H), 8.22 - 8.19 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.75 - 5.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (s, 3H), 2.71 -2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (s, 2H), 1.49 - 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.90 (s, 5H); EM: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,74 min.
Ejemplos 46a y 46b: 6,6-dimetil-N- (1-(3-(metil-sulfonil)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(metilsulfonil)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A53). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/min, 5.0 MPA, 25°C. 46a: RMN-H1 (CD30D, ppm) 8.08 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.37-7.26 (5H, m), 5.55-5.50 (1H, m), 3.29-2.83 (6H, m), 2.80-2.72 (2H, m),2.67-2.59 (1H, m), 2.40 (2H, s), 1.55-1.50 (2H, t, J=6.3), 0.99 (6H, s); EM: m/z = 456 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 16,70 min. 46b: RMN-H1 (CD30D, ppm) 8.08 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.37-7.26 (5H, m), 5.55-5.50 (1H, m), 3.29-2.83 (6H, m), 2.80-2.72 (2H, m),2.67-2.59 (1H, m), 2.40 (2H, s), 1.55-1.50 (2H, t, J=6,3), 0.99 (6H, s); EM: m/z = 456 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 20.43 min.
Ejemplos 47a y 47b: N- (1-(azetidin-3-il(m-tolil)metil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 3-((4-amino-IH-pirazol-1-il)(m-tolil)metil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A54). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: CHIRALPAK IC (4,6x150 mm, tamaño de partícula: 5 pm) a ACN:MeOH = 50:50 (+0.1% de DEA) 40%; 3 ml/min, 100 bares, 35°C. 47a: RMN-H1 (400MHz, CD30D, ppm) d 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 5.51-5.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.89-3,79 (m, 3H), 3.67- 3.64 (m, 1H), 2.67-2.64 (t, J=12.4Hz, 6.4Hz), 2.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 0.92 (s, 9H); EM: m/z = 419 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 10.33 min. 47b: RMN-H1 (400MHz, CD30D, ppm) d 7,90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 3H), 5.48-5.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.68-2.64 (t, J=12.4Hz, 6.4Hz), 2.32 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 0.92 (s, 9H); EM: m/z = 419 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 5.46 min.
Ejemplos 48a y 48b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-metoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-metoxi-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C20) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 20% en peso y un 0.1% de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 48a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.80 (s, 1H), 10.07 (S, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.22 (s, 3H); EM: m/z = 366 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.38 min. 48b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.22 (s, 3H); EM: m/z = 366 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.46 min.
Ejemplos 49a y 49b: N-(1-((3-fluorazetidin-3-il)- (fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-t et rahidro- 1H- indazol - 3 - carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)-3-fluorazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A8).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IC (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/ in, 120 bares, 40°C. 49a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.85 - 12.68 (s, 1H), 10.19 - 10.01 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 6H), 6.08 - 5.94 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (s, 2H), 1.52 - 1.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.90 (s, 7H); EM: m/z = 423 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.51 min. 49b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 - 12.62 (s, 1H), 10.13 - 10.09 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 6H), 6.06 - 5.94 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H); EM: m/z = 423 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.51 min.
Ejemplos 50a y 50b : N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il) - 1 ' , 4 , 4 ' , 5 , 5 ' , 7 ' -hexahidro-3H- espiro [furan-2 , 6 ' - indazol] -3 ' -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1 ( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1'- ((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1',4,4',5,5',7'-hexahidro-3H-espiro- [furan-2,6'-indazol]-3'-carboxílico (ejemplo C23) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 mi/min, 120 bares, 40°C. 50a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.98 1 .86 (m, 2H), 1.84 1.58 (m, 4H); EM: m/z = 378 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.50 min. 50b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 4H); EM: m/z = 378 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.91 min.
Ejemplos 51a y 51b: N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-6 hidroxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) , sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-((tert-butildimetilsilil)oxi)-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C21) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 25% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 51a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.75 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); EM: m/z = 352 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.59 min. 51b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.75 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (S, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); EM: m/z = 352 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.70 in .
E j emplos 52a-d : N- (1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)-5a-metil-lf4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa-[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclo-propa[f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C31) y el 3-((4-a ino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(dimetilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A3). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral (52a/b): ChiralPak AD-H (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+ 0.1% de Et3N):EtOH = 75:25; 1.0 ml/min, 7.3 MPA, 25°C. 52a: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 3H), 2.15-2.27 (, 7H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.22 (s,3H), 1.05-1.06 (m,1H), 1.11-1.12 (m, 1H); EM: m/z = 419 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 12.35 min. 52b: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.24-2.28 (m, 7H), 1.22-0.26 (m, 2H) , 1.02-1.08 (m, 1H) , 0.33-0.37 ( , 1H) , 0.13-0.16 (m, 1H) ; EM: m/ z = 419 (M+H) ; tiempo de retención en la HPLC: 18.51 min.
Condiciones de la HPLC quiral (52c/d) : ChiralPak IC (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm) ; eluyente = MTBE ( + 0.1% de Et3N) :IPA(0,4IBA) = 95:5; 0.5 ml/min, 6.6 MPA, 25°C. 52c: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.05 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.25-7.32 (m, 5H) , 5.34-5.40 (m, 1H) , 2.89-3.00 (m, 2H) , 2.55-2.70 (m, 2H) , 2.31-2.41 (m, 2H) , 2.21-2.29 (m, 7H) , 1.22-1.26 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 1H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H); EM: m/z = 419 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 12.96 min. 52d: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 7H), 1.22-2.26 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 1H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H); EM: m/z = 419 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 17.12 min.
Ejemplos 53a y 53b: N-(1-(2-hidroxi-1-feniletil)- 1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida A una solución del 2-(4-aminopirazol-1-il)-2-fenil-acetato de etilo (2.52 mmoles, 618 mg, ejemplo All) y el ácido 6 ,6-dimetil-l-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxílico (1.0 equiv., 2.52 mmoles, 818 mg, ejemplo C6) en dimetilformamida (10 mi) se le añaden el HATU (1.1 equiv., 2.77 mmoles, 1050 mg) y la N,N'-diisopropiletilamina (2.0 equiv., 5.04 mmoles, 658 mg, 0.887 mi) y se agita la mezcla a t.ab. durante una noche. Se diluye la mezcla con 100 mi de EtOAc y se extrae con 100 mi de una solución (acuosa) saturada de NaHCCh y 2 x 100 mi de una mezcla 1:1 de H20:salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; carga seca; heptano:EtOAc de 100:0 a 50:50 durante 20 minutos) se obtiene el 2-[4-[[6,6-dimetil-1- (2-trimetil-sililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carbonil]amino]-pirazol-l-il]-2-fenil-acetato de etilo (611 mg, 1.107 mmoles, rendimiento = 43.9%).
Se enfría a 0°C una solución del 2- [4-[[6,6-dimetil-1- (2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carbonil]amino]pirazol-l-il]-2-fenil-acetato de etilo (200 mg, 0.3625 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y se le añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (2.0 mol/1) en THF (2 equiv., 0.7249 mmoles, 330 mg, 0.36 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 minutos. Se añade EtOAc (~1 mi) para tratar el exceso de hidruro, se añaden ~5 mi de una solución saturada de la sal de Rochelle y se agita la mezcla vigorosamente durante una noche. Se diluye la mezcla con 50 mi de EtOAc y se lava con 50 i de salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (12 g; carga seca; heptano:EtOAc de 50:50 a 0:100 durante 16 minutos) se obtiene la N- [1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)pirazol-4-il]-6,6-dimetil-l-(2-trimetil-sililetoxi-metil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxamida (112 mg, 0.2197 mmoles, rendimiento = 60.63%).
A una solución de la N-[1-(2-hidroxi-l-fenil-etil)-pirazol-4-il]-6,6-dimetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxamida (112 mg, 0.2197 mmoles) en ácido trifluoracético (2 mi) se le añade triisopropilsilano (5 equiv., 1.099 mmoles, 175.7 mg, 0.227 mi) y unas gotas de CH2CI2 para homogeneizar y se agita la mezcla a t.amb. durante 3 horas. Después de concentrar con vacío, se purifica el residuo por HPLC en fase inversa y SFC con una fase estacionaria quiral, obteniéndose los compuestos del título como enantiómeros simples.
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 20% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 53a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 -- 12.66 (s, 1H), 10.19 - 9.93 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (s, 1H), 7.68 -7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H),4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 -2,36 (s, 2H), 1.52 - 1 .42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); EM: m/z = 380 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.64 min. 53b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 -- 12.66 (s, 1H), 10.19 - 9.93 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (s, 1H), 7.68 -7,64 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H),4,24 - 4.13 (ddd, J = 11.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 -2,36 (s, 2H), 1.52 - 1 .42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); EM: m/z = 380 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.73 min.
Ejemplos 54a y 54b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(piridin-3-il)propil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(piridin-3-il)propil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A10).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm) isopropanol al 30% en peso y 0.1% de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 54a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 - 12.62 (s, 1H), 10.16 - 9.87 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.19 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (, 1H), 1.51 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H), 0.86 - 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM: m/z = 379 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.56 min. 54b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 - 12.58 (s, 1H), 10.18 - 9.91 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.66 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.23 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71 -2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (s, 6H), 0.86 - 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM: m/z = 379 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.68 min.
Ejemplos 55a y 55b: N- (1-(2-hidroxi-2-metil-l fenil-propil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(2-hidroxi-1-feniletil )-lH-pirazol -4-il)-6,6-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol- 3-carboxamida (ejemplos 53a y 53b), sustituyendo la solución de hidruro de litio y aluminio por 5.0 equiv. de una solución de bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et2<0).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IC (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 55a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 - 12.56 (s, 1H), 10.14 - 9.97 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.28 - 5.18 (s, 1H), 5.08 4.96 (s, 1H), 2.72 2.60 (t, J 6.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (s, 2H), 1.52 - 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 - 1.08 (s, 3H), 1.09 - 1.02 (s, 3H), 1.01 - 0.87 (s, 6H). EM: m/z = 408 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.38 min. 55b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.85 - 12.64 (s, 1H), 10.16 - 9.97 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 5.35 - 5.16 (s, 1H), 5.08 - 4.89 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 - 1.08 (s, 3H), 1.07 - 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); EM: m/z = 408 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.43 min.
Ejemplos 56a y 56b: N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi) etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-etil-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C22) y el 3-((4- amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IA (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 56a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.78 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 6H); EM: m/z = 364 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.59 min. 56b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.77 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (th, 2H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 6H); EM: m/z = 364 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.67 min.
Ejemplos 57a y 57b: N- (1-(2-(azetidin-l-il)-1-fenil-etil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(2-(azetidin-l-il)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A12).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-4 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 57a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 - 12.60 (s, 1H), 10.12 - 9.89 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 5.33 - 5.17 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 5H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.93 - 1.80 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.90 (s, 6H); EM: m/z = 419 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.46 min. 57b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 - 12.58 (s, 1H), 10.12 - 9.87 (S, 1H), 8.21 - 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.07 (m, 5H), 5.37 - 5.16 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H) , 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 5H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (s, 2H), 1.92 - 1.81 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H); EM: m/z = 419 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.54 min.
Ejemplos 58a X 58b: 6,6-dimetil-N- (1-(3- (metil(oxetan-3-il)amino)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(metil(oxetan-3-il)amino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A28).
Condiciones de la SFC: (S,S)-Whelk-01 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 58a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.45 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (dt, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H) , 3.42 (p, J = 6.5 Hz , 1H) , 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 2.25 - 2.08 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.99 (dt, J = 12.7, 6.0 Hz , 1H) , 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.96 (s, 6H) ; EM: m/z = 463 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.71 min. 58b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.78 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H) , 7.52 - 7.09 (m, 5H) , 5.45 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.25 (dt, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H) , 3.42 (p, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 2.29 - 2.07 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.03 - 1.93 (m, 1H) , 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 0.96 (s, 6H) ; EM: m/z = 463 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.78 min.
Ejemplo 59: N- (1- (3- (di et ilamino) -1-fenilpropil) - 1 H-pirazol-4 -il) -1' ,4,4' ,5,5' , 7 ' -hexahidro-3H- espiro [furan-2,6'- indazol ] - 3 ' - carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(¾-cianobenc i 1)-lH-pirazol-4-il) -6- (lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) -6- (1-((2- (trimeti1-silil )etoxi) metil )-lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1'-((2-( trimetilsil il )etoxi)metil )- 1 ' ,4,4',5,5',7'-hexahidro-3H-espiro [furan-2 ,6' -indazol ]-3 '-carboxí 1ico (ejemplo C23) y el 3-((4-amino- lH-pirazol -1 -il)met i1)benzoni trilo (ejemplo Al) por la 1-(3 -(dimet ilamino )-1-feni lpropil )-lH-pirazol -4-amina (ejemplo A3). 59: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.81 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 1.60 (m, 20H); EM: m/z = 449 (M + H).
Ejemplos 60a y 60b: N-(1-((1,1-dioxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida · Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4- amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1 , 1 -dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)tetra-hidro-2H-tiopirano (ejemplo A55) .
Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 mm); eluyente = hex:EtOH = 60:40; 1.0 ml/min,3.5 MPA, 25°C.: 60a: RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz): 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 4.83 (d, J = 10.5Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.01 (s, 6H); EM: m/z = 482 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 1.97 min. 60b: RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz): 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 4.84 (d, J = 10.8Hz, 2H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.01 (s, 6H); EM: m/z = 482 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 3.04 min.
Ej emplos 61a y 61b : 6 , 6 -dimetil-N- ( 1- (2 - (N-metilmetil-sulfonamido)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida l Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la N-(2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-feniletil)-N-metilmetanosulfonamida (ejemplo A13).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 61a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 - 12.68 (s, 1H), 10.23 - 9.95 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 5.69 - 5.61 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (dd, J = 14,3, 5.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.42 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.02 - 0.91 (s, 6H); EM: m/z = 471 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.59 min. 61b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.87 - 12.70 (s, 1H), 10.23 - 9.93 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.78 - 5.52 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (dd, J = 14,3, 9.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.68 (dd, J = 14,3, 5.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.78 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.50 - 1.41 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 0.98 - 0.90 (s, 7H); EM: m/z = 471 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.59 min.
Ejemplos 62a y 62b: 6,6-dimetil-N-(1-(2-morfolino 1-feniletil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(2-morfolino-l-feniletil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A29).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-4 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 62a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 - 7.18 (m, 5H), 5.63 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 2.87 (dd, J = 13,2, 5.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.28 (m, 5H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 449 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.68 min. 62b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.14 (m, 5H), 5.64 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.86 (dd, J = 13,2, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 449 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.57 min.
Ejemplos 63a 63b: N-(1-((1-(2-fluoretil)piperidin-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((1-(2-fluoretil)piperidin-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A57). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IA-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):IPA = 70:30; 1.0 ml/min, 4.0 MPA, 25°C. 63a: RMN-H1 (300MHz, CD30D , ppm) 8.15 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H), 7.50-7.7,53 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H) , 4.88-4.98 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H) , 4.48-4.51 (m, 1H) , 2.96-3.09 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 3H), 2.66- 2.69 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 5H) , 1.01-1.20 (s, 6H); EM : m/z = 479 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 3.62 min. 63b: RMN-H1 (300MHz, CD30D, ppm) 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 2.98-3,09 (m, 3H), 2.70-2.81 (m, 4H), 2.44-2.55 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 5H), 1.05 (s, 6H); EM: m/z = 479 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 5,64 min.
E emplos_ 64a_ y_ 64b: 6,6-dimetil-N- (1-(2- (metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida A una solución de la 1-(2-metilsulfanil-1-fenil-etil)-pirazol-4-amina (2.53 mmoles, 590 mg, ejemplo A14) y el ácido 6 ,6-dimetil-l-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxílico (1.0 equiv., 2.53 mmoles, 821 mg, ejemplo C6) en dimetilformamida (10 mi) se le añade el HATU (1.0 equiv., 2.53 mmoles, 992 mg) y la N,N'-diisopropiletilamina (1.5 equiv., 3.80 mmoles, 495 mg, 0.668 mi) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con 100 mi de EtOAc y se lava con 100 mi de una solución (acuosa) saturada de NaHCC y 2 x 100 mi de una mezcla 1:1 de H2O:salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2SO4) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (40 g; carga seca; heptano:EtOAc de 100:0 a 50:50 durante 20 minutos) se obtiene la 6,6-dimetil-N- [1-(2-metilsulfanil-l-fenil-etil)pirazol-4-il]-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxamida (1.31 g, 2.43 mmoles, rendimiento = 96%).
A una solución de la 6,6-dimetil-N- [1-(2-metilsulf añil-1-fenil-et il)pirazol-4-il] -1-(2-trimet ilsililetoximetil )-5,7-dihidro-4H- indazol-3-carboxamida (300 mg, 0.556 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se le añaden el ácido 3-cloroper-benzoico (2.2 equiv., 1.22 mmoles, 274 mg) y se agita la mezcla a t .amb. durante 60 minutos. Se diluye la mezcla con 50 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de una solución saturada de NaHCC>3 (acuosa) y 50 mi de salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (24 g; carga seca; heptano :EtOAc de 70:30 a 30:70 durante 20 minutos) se obtiene la 6,6-dimetil-N- [1-(2-metilsulfoni 1-1-feni1-etil)pirazol-4-il] -1- (2-1ri-metilsililetoximet il) -5,7-dihidro-4H-indazol-3 -carboxamida (90 mg, 0.1574 mmoles, rendimiento = 28%).
A una solución de la 6,6-dimet i1-N-[1-(2-metilsulfonil-1-f enil-etil) pirazol-4 -il]-1-(2-trimet ilsililetoximetil )-5,7-dihidro-4H- indazol-3-carboxamida (90.0 mg, 0.157 mmoles) en ácido trifluoracét ico (2 mi) se le añade el triisopropilsilano (5 equiv., 0.787 mmoles, 126 mg, 0.163 mi) y se agita la mezcla a t.amb. durante 90 minutos. Después de concentrar con vacío, se purifica el residuo por HPLC en fase inversa y por SFC en una fase estacionaria quiral, obteniéndose los compuestos del título como enantiómeros simples .
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 64a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.85 - 12.62 (s, 1H), 10.22 - 9.97 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.02 - 5.95 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (dd, J = 14.9, 9.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (dd, J = 14,9, 4.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 5H), 2.40 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (s, 6H); EM : m/z = 442 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.47 min. 64b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.95 - 12.61 (s, 1H), 10.26 - 9.98 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.10 - 5.87 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.36 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.75 (dd, J = 14.7, 3.9 Hz, 1H) , 2.70 - 2.64 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (s, 2H), 1.52 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); EM : m/z = 442 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.62 min.
Ejemplos 65a y 65b: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il) - 1' , 4 , 4 ' , 5 , 5 ' , 7 ' -hexahidro-2H-espiro [furano-3 , 6 ' -indazol] -3 ' -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cinobencil )-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1'-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1',4,4',5,5',7'-hexahidro-2H-espiro [furano-3,6'-indazol]-3'-carboxílico (ejemplo C24) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 25% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 65a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H); EM: m/z = 378 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.36 min. 65b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (S, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H); EM: m/z = 378 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.51 min.
Ejemplos 66a y 66b: 6,6-dimetil-N-(1-((S)-morfolin- 2-il (fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carboxamida Boc Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -1H-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il)-4,5,6 ,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2- (trimetilsilil )etoxi)metil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el (2S)-2-((4-amino-lH-pirazol -1-il)(fenil)metil)morf olina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A15).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH40H; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 66a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.87 - 12.64 (s, 1H), 10.18 - 9.97 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (s, 1H), 7.65 -7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.32 - 5.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (td, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (td, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 6H); EM : m/z = 435 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.56 min. 66b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 - 12.60 (s, 1H), 10.08 - 9.91 (S, 1H), 8.14 - 8.12 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 5.35 - 5.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (dt, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (td, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 3H), 2.41 - 2.26 (m , 3H), 1.53 - 1.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.91 (s, 6H) ; EM : m/z = 435 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.87 min.
Ejemplos 67a y 67b: 6,6-dimetil-N-(1-((1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la 6,6-dimetil-N-(1-(3-(N-metilmetilsulfonamido)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplo 52), sustituyendo la 6 ,6-dimetil-N-(1-(3-(metilamino)-1-fenil-propil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplo 39a) por la 6,6-dimetil-N-(1-(fenil- (piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos 40a y 40b). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):IPA = 50:50; 1.0 ml/min, 4.8 MPA, 25°C. 67a: RMN-H1 (CD30D, 300MHz, ppm) 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 7H), 2.44 (s, 2H), 1.30-1.60 (m, 7H), 1.04 (s, 6H); EM: m/z = 511 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 6.57 min. 67b: RMN-H1 (CD30D,300MHz, ppm) 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 4.95-4.98 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.53-2.78 (m, 7H), 2.39 (s, 2H), 1.12-1.55 (m, 7H), 0.99 (s, 6H); EM: m/z = 511 (M+H); tiempo de retención en la HPLC: 14.45 min.
Ejemplos 68a y 68b: N-(1-(2-(dimetilamino)-1-fenil-etil)-lH-pirazol-4-il)-5a-metil-l,4,4a,5,5a,6-hexahidro-ciclopropa [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclo-propa[f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C34) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(2-(dimetilamino)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A5). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IA-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):IRA 80:20; 1.0 ml/ in, 3.4 MRA, 25°C. 68a: RMN-H1 (300MHz, CD30D) 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 5H), 5.42-5.37 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.36- 3.06 (m, 2H), 2.89-2.49 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H), 0.02-0.02 (m, 1H). EM: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.88 min. 68b: RMN-H1 (300MHz, CD3OD) 8.00 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 5H), 5.44-5.40 (q, J = 4.6Hz, 1H), 3.40- 3.03 (m, 2H), 2.89-2.50 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H), 0.01-0.02 (m, 1H). EM: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 5.94 min.
Ejemplos_ 69a_ y_ 69b: 5a-metil-N-(1-(3- (metilsulfonil)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il)- 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclo-propa [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -1H-pirazol -4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6 ,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2- (trimet ilsili1)etoxi )metil)-6-(1- ((2-(trimeti1-silil )etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) -4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-metil -1-((2-(trimetilsil il)etoxi)metil )-1,4,43,5,58,6-hexahidrociclo-propa [f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C34) y el 3-((4-amino-lH-pirazol -1-il)metil)benzoni trilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(metilsulfonil)-1-fenilpropil )-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A53). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 mm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 80:20; 1.0 ml/min, 6.1 MPA, 25°C. 69a: RMN-H1 (300MHz, DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.56-5.51 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.93-2.64 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.36 0.32 (m, 1H), 0.11-0.05 (m, 1H). EM : m/z = 455 (M + H) tiempo de retención en la HPLC: 18.02 min. 69b: RMN-H1 (300MHz, CD30D): 7.90(s, 1H), 7.55(s 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 5.41-5.36 (q, J = 5.2 Hz, 1H) 2.99-2.40 (m, 11H), 1.08(s, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.23 0.18 (m, 1H), 0.18-0.02 (m, 1H). EM : m/z = 455 (M + H) tiempo de retención en la HPLC: 15.04 min.
Ejemplos 70a y 70b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5 hidroxi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol-4-il) -6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6 ,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido l-((2- (trimetilsilil) etoxi)me til)-6-(1- ((2-(trimetil-silil )etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) -4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5-(bencil-oxi) -6,6-dimetil-1- ((2- (trimetilsilil) etoxi )metil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxílico (ejemplo C35) y el 3-((4-amino-1H-pirazol -1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1- bencil -IH-pirazol-4-amina (ejemplo A2), formándose el compuesto intermediario N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il) -5-(benciloxi )-6,6-dimet il-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol -3-carboxamida protegida con bencilo. Se lleva a cabo la desbencilación empleando paladio sobre carbón en EtOH con presión de hidrógeno (1 atm). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm; eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 80:20; 1.0 ml/min, 4.0 MPA, 25°C. 70a: RMN-H1 (300 MHz, CD30D) 8,04 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 4.5Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.7Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 2.41 (d, J = 16.2Hz), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); EM: m/z = 366 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 8,21 min . 70b: RMN-H1 (300 MHz, CD3OD): 8,04 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 4.5Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.7Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 16.2Hz, 1H) , 2.41 (d, J = 16.2Hz), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); EM: m/z = 366 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 10.89 min.
Ejemplos 71a y 71b: N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)- 7.7-dimetil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3 carboxamida y N- (l-bencil-lH-pirazol-4-il)-5,5-dimetil- 4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 7,7-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxílico y el ácido 5,5-dimetil-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino [4,5-c]pirazol-3-carboxílico (ejemplo C35a y b) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). 71a: RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.8, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.90 (t, J=4.8, 2H), 1.24 (s, 6H). EM: m/z = 366 (M + H). 71b : RMN-H1 (300 MHz , CDCl3) 8 .65 (s , 1H) , 8 .02 (s , 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.90 (t, J=4.8, 2H), 1.23 (s, 6H). EM: m/z = 366 (M + H).
Ejemplo 72: N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(2-(dimetilamino)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A31). 72: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.01 (S, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); EM: m/z = 331 (M + H).
Ejemplos_ 73a_ y_ 73b : 6 ,6-dimetil-N-(1-(2- (metilsulfonil)-1-(piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il) 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la 6,6-dimetil-N-(1-(2-(metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos 64a y 64b), sustituyendo la 1- (2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (ejemplo A14) por la 1- (2-(metiltio)-1-(piridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A26). Es importante hacer notar que debe hacerse un seguimiento estricto de la oxidación del mCPBA por CL-EM para prevenir la sobreoxidación y formación del N-óxido de la piridina (tiempo de reacción generalmente <15 min).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 73a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.80 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 15.0, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 443 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.79 min. 73b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H). EM: m/z = 443 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,15 min.
Ejemplos 74a y 74b: N-(1-((1,1-dioxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)(piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la 6,6-dimetil-N-(1- (2-(metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos 64a y 64b), sustituyendo la 1- (2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (ejemplo A14) por la 1-(piridin-3-il(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A16). Es importante hacer notar que debe hacerse un seguimiento estricto de la oxidación del mCPBA por CL-EM para prevenir la sobreoxidación y formación del N-óxido de la piridina (tiempo de reacción generalmente <15 min).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 mi/min, 120 bares, 40°C. 74a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.19 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.19 - 2.75 (m, 5H), 2.71 -2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (s, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 6H); EM: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.62 min. 74b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.19 - 2.75 (m, 5H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (s, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 6H); EM: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,44 min.
Ejemplos 75a y 75b: N-(1-((1-(2-fluoretil)azetidin- 3-il) (fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1 ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((1-(2-fluoretil)azetidin-3-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A56). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC-3 (4,6x150 mm, tamaño de partícula: 3 mm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 70:30; 1.0 ml/min, 7.8 MPA, 25°C. 75a : RMN-H1 (300 MHz , CD3OD) 8 , 06 (s, lH) , 7 , 68 (s , 1H), 7.45-7.26 (m, 5H), 5.60 (d, J=10.2, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.44 (t, J=7.05, 1H), 3.17- 3.09 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 1.57 (t, J=5.8, 2H), 1.04 (s, 6H); EM: m/z = 451 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 4,85 min. 75b: RMN-H18.06 (s, 1H),7,68 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 5.59 (d, J=10,2, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.63- 3.51 (m, 2H), 3.42 (d, J=6.3, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.91- 2.79 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 1.59 (t, J=5.8, 2H), 1.04 (s, 6H); EM: m/z = 451 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 3.88 min.
Ejemplo 76: 6,6-dimetil-N-(1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-feniletil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (ejemplo A58). La resolución de los enantiómeros por SFC no tiene éxito, por lo tanto el compuesto del ejemplo 76 se ensaya en forma de mezcla racémica. 76: RMN-H1 (300MHz, DMSO): 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 5.59-5.64 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.75-7.81 (m, 2H), 1.401-1.555 (m, 2H), 0.95-1.01 (s, 6H); EM: m/z = 447 (M + H).
Ejemplo 77a y 77b: 6,6-dimetil-N- (1-(2-(3-oxo-morfolino)-1-feniletil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxamida . I Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 4- (2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-feniletil)morfolin-3-ona (ejemplo A59). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IA (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 3 mm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 80:20; 1.0 ml/min, 2.0 MPA, 25°C. 77a: RMN-H1 (300 MHz, CD3OD) 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.77 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.0Hz, J = 13.6Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60-1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.04 (s, 3H); EM: m/z = 463 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 16,68 min. 77b: RMN-H1 (300 MHz, CD3OD) 8,12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.77 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 4.8Hz, J = 13,8Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.0HZ, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60-1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.04 (s, 3H); XM: m/z = 463 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 19.49 min.
Ejemplo 78a y 78b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A30).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 15% en peso y un 0.1% de NH40H; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 78a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.05 (dt, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 3.15 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 - 1.02 (m, 3H), 0.97 (s, 6H); EM: m/z = 372 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.58 min. 78b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10 -3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.15 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.31 - 1.03 (m, 3H), 0.97 (s, 8H); EM: m/z 372 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.42 min.
Ejemplos 79a y 79b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,4 ' ,5',6-tetrahidro-lH,2'H-espiro [ciclopenta[c]pirazol-5,3'-furano]-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-4,4',5',6-tetrahidro-1H,2'H-espiro-[ciclopenta[c]pirazol-5,3'-furano]-3-carboxílico (ejemplo C26) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 20% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 79a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 (s, 1H), 10.11 (S, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m 2H); EM: m/z = 364 (M + H); tiempo de retención en la SFC 0.95 min. 79b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (th, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 2H); EM: m/z = 364 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,07 in.
Ejemplos 80a y 80b: N- (1-(3-ciano-1-(piridin-3-il)propil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 4-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-4-(piridin-3-il)butanonitrilo (ejemplo A32).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 80a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0 .9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 5H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), -0.00 (s, 4H); EM: m/z = 404 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.89 min. 80b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0 .8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 404 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.47 min.
Ejemplos 81a y 81b: N-(1-(2-hidroxi-1-(piridin-3 il)etil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(2-hidroxi-l- feniletil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos 53a y 53b), sustituyendo el 2-(4-aminopirazol-1-il)-2-fenil-acetato de etilo (ejemplo All) por el 2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-(piridin-3-il)-acetato de etilo (ejemplo A17).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AS (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 25% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 81a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.87 - 12.72 (s, 1H), 10.14 - 9.99 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.35 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.2, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); EM : m/z = 381 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.36 min. 81b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.87 - 12.72 (s, 1H), 10.14 - 9.99 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.35 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.2, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4 .05 3.93 (m, 1H), 2.71 2.62 (t, J 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); EM: m/z = 381 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.49 min.
Ejemplos_ 82: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,6-dihidro-lH-espiro [ciclopenta [c] pirazol-5, 3 ' -oxetano] -3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-4,6-dihidro-lH-espiro [ciclopenta[c]-pirazol-5;3'-oxetano]-3-carboxílico (ejemplo C28) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2). 82: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 4H), 3.24 - 2.97 (m, 4H). EM: m/z = 350 (M + H).
Ejemplos 83a y 83b: N-(1-((1,1-dioxidotetrahidro 2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclo-propa[f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C34) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1,1-dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetra-hidro-2H-tiopirano (ejemplo A55). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPa IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 60:40; 1.0 ml/min, 3.0 MPA, 25°C. 83a: RMN-H1 (300MHz, CDCl3) 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 4.84 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 3.38 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 2.86-3.05 (m, 6H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 4H), 1.24 (s,3H), 1.06- 1.12 (m, 1H), 041-0.42 (m, 1H),0.13-0.23 (m, 1H); EM: m/z = 480 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.40 min. 83b: RMN-H1 (300MHz, CDCl3) 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H), 4.84 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 3.46 (d, 1H, J=30.0 Hz), 2.71-3,5 (m, 8H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.90-1.14 (m, 1H), 041-0.42 (m, 1H), 0.13-0.23 (m, 1H); EM: m/z = 480 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 3,94 min.
Ejemplos 84a y 84b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(tiazol-4-il)-etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1- (1-(tiazol-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A33).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IA (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 55% en peso y un 0.1% de NH40H; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 84a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7 .0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); EM: m/z = 371 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.53 min. 84b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7 .0 Hz, 4H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H; EM : m/z = 371 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.92 min.
Ejemplos 85a y 85b: 6,6-dimetil-N-(1-((tetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)(tiazol-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il) 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2- (trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-(( -amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(tiazol-2-il)metil)-1H-pirazol-4-amina (ejemplo A18).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 20% en peso y un 0.1% de NH40H; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 85a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.87 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (s, 1H), 7.81 -7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.37 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 6H), 0.99 - 0.94 (s, 6H); EM: m/z = 457 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.70 min. 85b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.87 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (s, 1H), 7.81 -7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.37 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 6H), 0.99 - 0.94 (s, 6H); EM: m/z = 457 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.58 min.
Ejemplos 86a-d: 6,6-dimetil-N- (1-((1 oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1-óxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (ejemplo A66). Cada diastereómero del A66 se hace reaccionar independientemente y después se resuelve en sus estereoisómeros constituyentes por CL-EM quiral, obteniéndose los 4 productos diastereoméricos del título.
Condiciones de la HPLC quiral (86a/b): ChiralPak IA-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 50:50; 1.0 ml/min, 5.8 MPA, 25°C. 86a: RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) 8,85 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.52-2.34 (m, 4H), 2.27-1.97 (m, 2H), 1.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); EM: m/z = 466 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.71 min. 86b: RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 4H), 2.27-1.97 (m, 2H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.00(s, 6H); EM: m/z = 466 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 5.89 min.
Condiciones de la HPLC quiral (86c/d): ChiralPak IB (4.6 x 250 mm, tamaño de partícula: 5 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH 70:30; 1.0 ml/min, 5.9 mPA, 25°C. 86c: RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 4.76 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.77-2.58 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.55 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); EM: m/z = 466 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 9.74 min. 86d: RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H) , 4.77 (d, J = 10 8Hz , 1H) , 3.33-3.23 (m, 2H) , 2.84 (t, J = 6.3Hz, 2H) , 2.78 2.59 (m, 3H) , 2.41 (s, 2H) , 1.87-1.82 (m, 2H) , 1.56 (t, J = 6 4Hz , 2H) , 1.50-1.32 (m, 2H) , 1.00 (s, 6H) ; EM: m/z = 466 (M H) ; tiempo de retención en la HPLC: 15.63 min.
Ejemplos 87a y 87b: N-(1-((1,1-dioxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)(tiazol-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la 6,6-dimetil-N-(1-(2-(metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos 64a y 64b), sustituyendo la 1- (2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (ejemplo A14) por la 1- ((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(tiazol-2-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A18).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IC (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 mi/min, 120 bares, 40°C. 87a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 - 12.70 (s, 1H), 10.31 - 10.08 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21 -2.97 (m, 4H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.62 -1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.94 (s, 6H); EM: m/z = 489 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.61 min. 87b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.93 - 12.70 (s, 1H), 10.31 - 10.08 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21 -2.97 (m, 4H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.94 (s, 6H); EM: m/z = 489 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.80 min.
Ejemplos 88a y 88b: 6,6-dimetil-N-(1-(piridin-3-il (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -1H-pirazol-4-il) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1H- indazol - 3 -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-IH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(piridin-3-il(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo Al9).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IC (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 88a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H) ; EM: m/z = 435 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.96 min. 88b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (s, 5H); EM: m/z = 435 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,05 min.
Ejemplos 89a y 89b: N-(l-((l,l-dioxidotietan-3-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1,1-dióxido del 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tietano (ejemplo A60). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 60:40; 1.0 ml/min, 3.5 MPA, 25°C. 89a: RMN-H1 (300 MHz, DMSO): 10.15 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 5.66 (d, 1H, J=10,2), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.72-3.93 (m, 3H), 2.63- 2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 454 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 1.98 min. 89b: RMN-H1 (300 MHz, CDCI3) 10.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.461-7.484 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 5.65 (d, 1H, J=10.8), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.71-3,92 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.95 (s, 6H); EM: m/z = 454 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 4.04 min.
Ejemplos 90a y 90b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-ciano-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol-4-il) -6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6 ,7-1etrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido l-((2- (trimet ilsili1)etoxi )metil)-6-(1- ((2-(trimetil-sili1 )etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) -4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5-ciano- 6,6-dimeti1-1- ((2-(trimetilsilil )etoxi)metil)- 4,5,6 ,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C27) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol -1-il)meti1)benzonit rilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-IH-pirazol-4-amina (ejemplo A2) .
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-4 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mp\), metanol al 35% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 90a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13.02 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); EM: m/z = 375 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.49 min. 90b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 13.02 (s, 1H), 10.21 (S, 1H), 8.08 (S, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); EM: m/z = 375 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.69 min.
Ejemplos 91a y 91b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(1-metil- 1 H-pirazol-4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(l-metil-lH-pirazol-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A36).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 55% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 91a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 368 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.41 min. 91b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 368 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.32 min.
Ejemplos 92a y 92b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(tiazol-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(tiazol-2-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A39).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 55% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 92a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); EM: m/z = 371 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.67 min. 92b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); EM: m/z = 371 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.47 in.
Ejemplos_ 93a_ _ 93b: 5a-metil-N- (1-(2- (metilsulfonil)-1-(piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrocicloprop [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la 6,6-dimetil-N-(1- (2-(metilsulfonil )-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il) -4,5,6, 7-tetra-hidro-1H- indazol-3-carboxamida (ejemplos 64a y 64b), sustituyendo la 1-(2-metilsulfañil -1-fenil etil )pirazol-4-amina (ejemplo A14) por la l-(2- (metiltio) -1-(piridin-3-il)etil) -lH-pirazol -4-amina (ejemplo A26) y el ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil) eto i)metil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol -3-carboxílico (ejemplo C6) por el ácido 5a-metil-1- ((2-(trimetilsilil )etoxi)metil)-1,4,4a, 5,5a,6-hexahidrociclo-propa [f]indazol-3-carboxí lico (ejemplo C34) . Es importante hacer notar que debe hacerse un seguimiento estricto de la oxidación del mCPBA por CL-EM para prevenir la sobreoxidación y la formación del N-óxido de la piridina (tiempo de reacción generalmente <15 min) . Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 50:50; 1.0 ml/min, 4.4 MPA , 25°C. 93a: RMN-H1 (300HMz, CD3OD) 8.45 (s, 1H), 8.32-8,33 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25- 7.28 (m, 1H), 5.92-5.97 (m, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.73-2.89 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.18-0.23 (m,1H), 0.00-0.02 (m, 1H); EM: m/z = 441 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 4.40 min. 93b: RMN-H1 (300HMz, CD3OD) 8.46 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25- 7.29 (m, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 4.43-4.69 (m, 1H), 3.66-3,73 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.45-2.56 (, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.18-0.23 (m, 1H), -0.02- 0.02 (m,1H); EM: m/z = 441 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 6.15 min.
Ejemplos 94a y 94b: N-(1-((1,1-dioxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il) (fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)-5,5-dimetil- 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxamida - Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta [c]pirazol-3-carboxílico (ejemplo C18) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1,1-dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)tetra-hidro-2H-tiopirano (ejemplo A55). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 mm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 65:35; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25°C. 94a: RMN-H1 (300HMZ, CD3OD) 8,16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 5.12-5.16 (d, 1H, J=ll,l), 3.02-3.34 (m, 5H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.59-2.87 (s, 4H), 1.92-1.69 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.24 (s, 6H); EM: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.54 min. 94b: RMN-H1 (300HMz, CD30D) 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 5.00-5.04 (d, 1H, J=10,8), 2.83-3.09 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.15 (s, 6H); EM: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 3.67 min.
Ejemplos 95a y 95b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-(hidroximetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida A la N-(1-bencilpirazol-4-il)-5-ciano-6,6-dimetil-1- (2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxamida (0.302 g, 0.599 mmoles, compuesto intermediario de los ejemplos 90a/b) en diclorometano seco (3.5 mi) se le añade por goteo a -78°C el hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en diclorometano (6.0 equiv., 3.59 mmoles, 3.6 mi). Se agita la muestra a -78°C durante 1 hora. Se añade MeOH (5 mi), se diluye la mezcla con NH4CI y ¾0, se filtra a través de un lecho de Celite, se extrae 6 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSO4, se filtra y se cromatografía a través de gel de sílice (12 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 11 min, producto Rf -0.3 en una mezcla 1:1 de heptano :EtOAc), obteniéndose la N- (1-bencilpirazol-4-il)-5-formil-6,6-di-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxamida (118 mg, 0.233 moles, rendimiento = 39%).
A una solución de la N-(l-bencilpirazol-4-il)-5-formil-6,6-dimetil-l-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7-dihidro-4H-indazol-3-carboxamida (0.136 g, 0.268 mmoles) en etanol seco (3 mi) se le añade lentamente a 0°C el borhidruro sódico (2.00 equiv., 0.535 mmoles, 21 mg). Se calienta la muestra a temperatura ambiente y se le añade más cantidad de EtOH (3 mi) para ayudar a solubilizar la mezcla de reacción. Se agita la muestra durante 1 hora. Se trata la muestra mediante la adición de una solución saturada de NaHCC>3, se extrae 9 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante CombiFlash (4 g, EtOAc del 0 al 100% en heptano, gradiente de 14 min) se obtiene la N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-(hidroxi-metil)-6,6-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (121 mg, 0.238 mmoles, rendimiento = 89%).
Se disuelve este material en TFA y se le añade triisopropilsilano (5 equiv.) y unas gotas CH2CI2 para homogeneizar. Se agita la mezcla durante 90 minutos, se concentra y se purifica por HPLC en fase inversa y después por SFC en una fase estacionaria quiral, obteniéndose los compuestos del título como enantiómeros simples.
Condiciones de la SFC: Chiralpak IC (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm) etanol al 40% en peso y 0.1% de NH4OH; 4 mi/min, 120 bares, 40°C. 95a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 17,1, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); EM: m/z = 380 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.54 min. 95b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); EM: m/z = 380 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.67 min.
Ejemplos 96a y 96b: N-(1-(2-(dimetilamino)-1-fenil etil)-1H-pirazol-4-il)-5,5-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta [c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) , sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta [c]pirazol-3-carboxílico (ejemplo C18) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(2-(dimetilamino)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A5). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: Lux Cellulose-4 (4,6x150 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):IPA 75:25; 1.0 ml/min, 5.2 MPA, 25°C. 96a: RMN-H1 (300HMZ, CD3OD) 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 5H), 5.57-5.61 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 6H), 1.16 (s, 6H); EM: m/z = 393 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 7.13 min. 96b: RMN-H1 (300HMz, CD3OD) 8,17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 5.57-5.62 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.26 (s, 6H) ; EM: m/z = 393 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 11,74 min.
Ejemplos 97a y 97b: 5,5-dimetil-N-(1-(2-(metil- sulfonil)-1-(piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la 6,6-dimetil-N-(1-(2-(metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos 64a y 64b), sustituyendo la 1- (2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (ejemplo A14) por la 1- (2-(metiltio)-1-(piridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A26) y el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) por el ácido 5,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[c]pirazol-3-carboxílico (ejemplo C18). Es importante hacer notar que debe hacerse un seguimiento estricto de la oxidación del mCPBA por CL-EM para prevenir la sobreoxidación y la formación del N-óxido de la piridina (tiempo de reacción generalmente <15 min). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 80:20; 1.0 ml/min,2.2 MPA, 25°C. 97a: RMN-H1 (300HMz, CD3OD) 8.64-8.65 (m, 1H), 8.51- 8.52 (m, 1H), 8.27 (s,1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H) 7.43-7.48 (m, 1H), 6.12-6.17 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H) 3.88-3.91 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 7H), 1.26 (s, 6H); EM: m/z 429 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 7.59 min. 97b: RMN-H1 (300HMz, CD3OD) 8.64-8.65 (m, 1H) , 8.50-8.52 (m, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.96-7.98 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.43-7.47 (m, 1H) , 6.120-6.16 (m, 1H) , 4.61-4.70 (m, 1H) , 3.85-3,91 (m, 1H) , 2.59-2.71 (m, 7H) , 1.26 (s, 6H) ; EM : ra/z = 429 (M + H) ; tiempo de retención en la HPLC: 10.42 min.
Ejemplos 98a y 98b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(tiazol-5-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(tiazol-5-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A40).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm) , metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 98a: RMN-H1 (400 MHz , DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.00 (d, J = 0.7 Hz , 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 5.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.39 (s, 2 H ) , 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 0.96 (s, 6H ) ) ; EM : m/z = 371 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.68 min. 98b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 5.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.39 (s, 2H) , 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.47 (t, J = 6.4 Hz , 2H) , 0.96 (s, 6H) ) ; EM: m/z = 371 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.54 min.
Ejemplos 99a y 99b: N-(1-(1-(l-etil-1H-pirazol-4-il)propil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(l-etil-lH-pirazol-4-il)propil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A38).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 99a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 (ddd, J = 13.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM: m/z = 397 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.79 min. 99b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.17 (ddd, J = 13.8, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 7H) 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz 3H); EM: m/z = 397 (M + H); tiempo de retención en la SFC 0.79 min.
Ejemplos 100a y 100b: N-(1-(1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -1H-pirazol -4-i1 )-6-(1H-p irazol-4 -i1)-4,5, 6,7-tetrahidro-lH- indazol -3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1- ((2- (trime tilsil i1)etoxi )metí1)-6 -(1-((2- (trimetil-silil) etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il) -4, 5,6,7-tetrahidro -1H- indazol -3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimet i1-1 -((2- (trimetilsilil) etoxi )metí1)-4 ,5,6,7-te trahidro -1H-indazol -3-carboxí lico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol -1 -i1)metil )benzoni trilo (ejemplo Al) por la 1- (1-(l-etil-lH-pirazol-4-il)etil) -lH-pirazol-4-amina (ejemplo A37 ).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm) , metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 100a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.77 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 5.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.34 (t, J = 7.3 Hz , 3H) , 0.96 (s, 7H) ; EM: m/ z = 382 (M + H) ; condiciones de la SFC: 0.61 min . 100b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 5.46 (q, J = 7.0 Hz , 1H) , 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.96 (s, 7H) ; EM: m/ z = 382 (M + H) ; condiciones de la SFC: 1.19 min.
Ejemplos 101a y 101b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A41).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 101a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); EM: m/z = 370 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.60 min. 101b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); EM: m/z = 370 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.80 min.
Ejemplos 102a y 102b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6-ciano-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C36) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2) . Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH 90:10; 1.0 ml/min, 4.5 MPA, 25°C. 102a: RMN-H1 (300H z, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 7.674 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 5.60 (d, J=10.2, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.0-3.94 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H),1.82-1.80 (m, 1H),1.51 (s, 3H); EM: m/z = 361 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 10.30 min. 102b: RMN-H1 (300HMz, CDCl3) 8.06 (s, 1H),7.674 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 5.60 (d, J=10.2, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.0-3.94 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.51 (s, 3H); EM: m/z = 361 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 12.46 min.
Ejemplos 103a y 103b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(oxazol- 2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)me il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(oxazol-2-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A42).
Condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 45% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 103a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H) 10.10 (s, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); EM: m/z 355 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.76 min. 103b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-Ó6) d 12.78 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.24 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); EM: m/z = 355 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.97 min.
Ejemplos 104a y 104b: 6-ciano-6-metil-N- (1-(1- (piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-índazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3 cianobencil) -lH-pirazol -4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5 ,6,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (ejemplos 1 y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2 (trimetilsilil) etoxi)metil) -6-(1- ((2-(trimetil-sili1 )etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) -4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6 dimet il-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)me til)-4,5,6,7- tetrahidro- 1H-indazol-3 -carboxílico (ejemplo C6) y el 3-( (4-amino-lH-pirazol -1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1 -(1-(piridin-2- il)etil)-IH-pirazol -4-amina (ejemplo A43).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IA (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH40H; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 104a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 13H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); EM: m/z = 365 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.37 min. 104b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); EM: m/z = 365 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.74 min .
Ejemplos 105a y 105b: N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-1' ,4',5',7'-tetrahidroespiro [ciclopentano-1,6'- indazol]-3'-carboxamida A una solución del ácido 2'-[tert-butil(dimetil)-silil]oxi-1-(2-trimetilsililetoximetil)espiro-[5,7-dihidro-4H-indazol-6,1'-ciclopentano]-3-carboxílico (0.422 g, 0.878 mmoles, ejemplo C30), la l-bencilpirazol-4-amina (1.50 equiv., 1.32 mmoles, 228 mg, ejemplo A2) y el tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio (1.40 equiv., 1.23 mmoles, 407 mg) en la N,N-dimetilformamida seca (3 mi) se le añade la N-etildiisopropilamina (3.00 equiv., 2.63 mmoles, 0.46 mi). Se agita la muestra durante 2 horas. Se diluye la muestra con EtOAc, se lava 3 veces con H2O, se vuelve a extraer 2 veces con EtOAc, se seca con MgSO4, se filtra, se concentra y se purifica por CombiFlash (12 g, EtOAc del 0 al 40% en heptano, gradiente de 11 min), obteniéndose la N-(l-bencilpirazol-4-il)-2'- [tert-butil(dimetil)-silil]oxi-1-(2-trimetilsililetoximetil)espiro [5.7-dihidro-4H-indazol-6,1'-ciclopentano]-3-carboxamida (504 mg, 0.79 mmoles, rendimiento = 90%).
Se mezclan la N- (l-bencilpirazol-4-il)-2'-[tert-butil- (dimetil)silil]oxi-1-(2-trimetilsililetoximetil) espiro [5 .7] - dihidro- 4H- indazol-6 , 1 ' - ciclopentano]-3-carboxamida (0.504 g, 0.793 mmoles) y el ácido trifluoracético (3 mi) y se agitan durante 1.5 horas. Se concentra la muestra. Se enfría la muestra a 0°C y se diluye con etanol (8 mi) y NaOH 5 M (acuoso) (8 mi). Se deja calentar la muestra lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se extrae la muestra 9 veces con MeOH al 10% en diclorometano, se seca con MgSC, se filtra y se concentra, obteniéndose la N-(l-bencil-pirazol-4-il)-2'-hidroxi-espiro [1,4,5,7-tetrahidro-indazol-6,1'-ciclopentano]-3-carboxamida (310 mg, 0.79 mmoles, rendimiento = 100%).
Se mezclan la N-(l-bencilpirazol-4-il)-2'-hidroxi-espiro [1,4,5,7-tetrahidroindazol-6,1'-ciclopentano]-3-carboxamida (0.2914 g, 0.7443 mmoles), el clorocromato de piridinio (2.00 equiv., 1.49 mmoles, 327 mg) y diclorometano seco (4 mi) y se agitan durante 1 hora. Se filtra la muestra a través de Celite, se concentra y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa y por SFC en una fase estacionaria quiral, obteniéndose los compuestos del título como enantiómeros individuales.
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 25% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 105a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.21 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H); EM: m/z = 390 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.60 min. 105b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.19 (tn, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H); EM: m/z = 390 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.97 min.
Ejemplos 106a y 106b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(piridin- 3-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(piridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A44).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 mrn, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 20% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 106a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, OH), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, OH), 5.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM : m/z = 365 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.96 min. 106b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 365 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1.19 min.
Ejemplos 107a y 107b: 6,6-dimetil-N-(1-(1-(piridin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se ob iene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trietil-silil) etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(piridin-4-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A45).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 15% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 107a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.67 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 365 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.58 min. 107b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.78 - 8.30 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 - 6.92 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 365 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.77 min.
Ejemplos 108a y 108b: N-(1-(1-(5-fluorpiridin-3- il)etil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(1-(5-fluorpiridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A46).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IA (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 108a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.83 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.73 -- 2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (1:, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 383 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.84 min. 108b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.83 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H) MS: m/z = 383 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1.11 min.
Ejemplos 109a y 109b: N-(1-(1-(6-metoxipiridin-3-il)-etil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)me il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1- (1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A47 ) .
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 15% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 109a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.29 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.46 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 395 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1,06 min. 109b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.31 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.37 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); EM : m/z = 395 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.84 min.
Ejemplos 110a y 110b: N- (1-((3-cianofenil)(1,1-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-di-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-{(4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)benzonitrilo (ejemplo A61). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano (+0.1% de Et3N):EtOH = 60:40; 1.0 ml/min, 4.5 MPA, 25°C. 110a: RMN-H1 (300HMz, DMSO) 12.81 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.81 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.73 (s, 2H),7.58-7.63 (m, 1H), 5.44 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 2.92-3.13 (m, 4H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.44-1.69 (m, 6H), 1.05 (m, 6H); EM: m/z = 507 (M + H). 110b: RMN-H1 (300HMz, DMSO) 12.82( s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=8.1Hz), 7.81(d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.73(s, 2H),7.58-7.63(m, 1H), 5.44(d, 1H, J= 10.8 Hz), 2.92-3,13 (m, 4H), 2.83-2.87(m,1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.44-1.69(m, 6H), 1.05(m, 6H). EM: th/z = 507 (M + H).
Ejemplo 111: N-(1-((2-aminopiridin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)piridina-2-amina (ejemplo A62). 111: RMN-H1 (300MHz, DMSO) 12.83( s, 1H) 10.18(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d,lH, J=5,4Hz), 7.68(s, 1H), 6.26- 6.28 (m, 1H), 6.10(S, 1H), 5.94(s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.65- 2.69 (m, 2H), 2.39(s, 2H), 1.45-1.49(m, 2H), 0.97(s, 6H). EM: m/z = 366 (M + H).
Ejemplo 112: N-(1-((2-aminopiridin-3-il)metil)-1H- pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3 carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)piridina-2-amina (ejemplo A63). 112 : RMN-H1 (300 MHz, DMSO) 8.08 (s, 1 H) , 7.91 (d, J=5, l, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.36(d, J=6.9, 1 H), 6.72-6.68(m, 1 H), 5.19 (s, 2 H) , 2.669 (s, 2 H) , 1.49 (m, 2 H) , 0.97 (s, 3 H) . EM: m/z = 366 (M + H) .
Ejemplos_ 113a_ y_ 113b : 6,6-dimetil-N-(1- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il) 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(fenil-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A34).
Condiciones de la SFC: (S,S) Whelk-01 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mhi), metanol al 40% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 113a: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.05 (, 5H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 434 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 1.05 min. 113b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.03 (S, 1H), 8.14 (S, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 5H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 434 (M + H); EM: m/z = 434 (M + H) tiempo de retención en la SFC: 0.46 min.
Ejemplos 114a y 114b: 6,6-dimetil-N-(1-((1-metil 1 H-imidazol-2-il)(tiofen-2-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-((l-metil-lH-imidazol-2-il)(tiofen-2-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A35).
Condiciones de la SFC: Chiralpak IA (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 50% en peso y un 0.1% de NH40H; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 114a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H); EM: m/z = 436 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.46 min. 114b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.03 (S, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (3, 1H), 3.56 (s, 4H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H); EM: m/z = 436 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.65 min.
Ejemplos_ 115a 115b: N- (1-((3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)- 6 , 6 -dimetil-4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-lH- indazol-3 -carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejenplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejenplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-((3-clorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A48) .
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-1 (4.6 x 50 trun, tamaño de partícula: 5 pm) , metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C. 115a: RMN-H1 (400 MHz , DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.50 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz , 1H) , 7.42 - 7.31 (m, 2H) , 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.80 (t, J = 10.9 Hz , 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.74 - 2.59 (m, 3H) , 2.38 (s, 2H) , 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.34 - 1.02 (m, 4H) , 0.96 (s, 6H) ; EM: m/z = 469 (M + H) ; tiempo de retención en la SFC: 0.66 min. 115b: RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.50 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.42 - 7.31 (m, 2H) , 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.80 (t, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.74 - 2.59 (m, 3H) , 2.38 (s, 2H) , 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.34 - 1.02 (m, 4H) , 0.96 (s, 6H) ; EM: m/z = 469 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.79 min.
Ejemplos 116a y 116b: N-(1-((1,l-dioxidotietan-3-il) (piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5a-metil- 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxamida .
Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidro-ciclopropa[f]indazol-3-carboxílico (ejemplo C34) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1,1-dióxido del 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(piridin-3-il)-metil)tietano (ejemplo A64). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = DCM:EtOH = 95:5; 1.0 ml/min, 5.0 MPA, 25°C. 116a: RMN-H1 (300MHz, DMS0-d6) 12.92 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7,8Hz), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 3H), 3.15- 3.25 (m, 1H), 2.70-2.93 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 1H), 0.31-0,36 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H); EM: m/z = 453 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.84 min. 116b: RMN-H1 (300MHz, DMS0-d6) 12.92 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.09-4.22 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 3H), 3.16-3,26 (m, 1H), 2.70-2.98 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.32-0.36 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H); EM: m/z = 453 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 4.42 min.
Ejemplos 117a y 117b : N- ( 1- ( ( 1 , l-dioxidotietan-3 -il) (piridin-3 -il) metil) -1H-pirazol-4-il) -6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tet rahidro- 1H- indazol - 3 - carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4— amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1,1-dióxido del 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(piridin-3-il)-metil)tietano (ejemplo A64). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IB-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 mm); eluyente = hexano:EtOH = 60:40; 1.0 ml/min, 6.5 MPA, 25°C. 117a: RMN-H1 (300MHz, DMS0-d6) 12,83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=3,6 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H) , 5.77 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.09-4.22 (m, 2H), 3.72-3.94 (m 3H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H) , 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 455 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.80 min. 117b: RMN-H1 (300MHz, DMSO-ds) 12.83 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8,54 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.70 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.72-3,94 (m, 3H), 2.63- 2.67 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.96 (s, 6H); EM: m/z = 455 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 4.64 min.
Ejemplo 118: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,4,5,7 tetrahidroespiro [indazol-6,3'-tietano]-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6- (1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil) -1H-pirazol-4-il)-4,5,6 ,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxí 1ico (ejemplo Cl) por el ácido 1-((2-(trimetilsilil )etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol-6,3'-tietano]-3-carboxílico (ejemplo C29) y el 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil )benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-bencil-lH-pirazol-4 -amina (ejemplo A2). 118: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.90 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H). EM: m/z 380 (M + H).
Ejemplo 119a y 119b: N-(1-((1,1-dioxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,' tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib) sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1 ((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1,1-dióxido del 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (ejemplo A65). Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 mm); eluyente = hexano:EtOH = 60:40; 1.0 ml/min, 8.3 MPA, 25°C. 119a: RMN-H1 (300HMz, CD3OD) 8,14 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H, J=10.8), 3.01-3.26 (m, 4H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.81-1.99 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 8H), 1.05 (s,6H); EM: m/z = 540 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2,95 min. 119b: RMN-H1 (300HMZ, CD3OD) 8.14 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H, J=10,8), 3.01-3.16 (m, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.80-1.82 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 8H), 1.03 (s, 6H); EM: m/z = 540 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 4.64 min.
Ejemplos 120a y 120b: 5a-metil-N-(1-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)- 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil) -IH-pirazol -4-il)-6- (1H-pirazol -4-i1) -4,5, 6,7-tetrahidro-lH- indazol-3 -carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido l-((2- (trimetilsi1 i1)etoxi)me ti1)-6- (1-((2- (trimeti1-si1 i1)etoxi)met i1)-lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro-1H- indazol-3 -carboxíl ico (ejemplo Cl) por el ácido 5a-met il-1-( (2-(trimeti1si 1il)etoxi )meti1) -1,4,4a,5,5a, 6-hexahidrociclo-propa [f]indazol -3-carboxíl ico (ejemplo C34) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)met il)benzonitrilo (ejemplo Al) por el 1-óxido del 4- ((4-amino- lH-pirazol -1-il) (feni1)meti1 )tetra-hidro-2H-tiopirano (ejemplo A66) . Sólo se utiliza el enantiómero del A66 que proporciona el ejemplo 86a por lo tanto sólo se obtienen 2 diastereómeros . Además los diastereómeros se separan por HPLC preparativa quiral y no por SFC.
Condiciones de la HPLC quiral: ChiralPak IC-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 3 pm); eluyente = hexano :EtOH = 50:50; 1.0 ml/min, 4.2 MPA , 25°C. 120a: RMN-H1 (300MHz, CD30D) 8.15 (s, 1H) 7.70-7.85 (m, 1H), 7.53-7.69 (m, 2H) , 7.29-7.62 (m, 3H) , 5.03-5.06 (d, 1H, J=ll.l), 3.25 (s, 1H), 2.94-3.08 (m, 4H) , 2.66-2.86 (m, 4H), 1.89-2.23 (m, 2H), 1.42- 1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 0.37- 0.41 (m , 1H), 0.17-0.20 (m,1H); EM : m/z = 464 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 2.61 min. 120b: RMN-H1 (300MHz, DMSO-d6): 12.86 (s,l H), 10.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 5.27-5.31 (d, 1H, J=10.8), 3.12-3.23 (m, 3H), 2.81-2.99 (m, 2H), 2.51-2.70 (m, 4H) , 1.70-1.75 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 5H), 1.01-1.05 (m, 1H), 0.31-0.41 (m, 1H), 0.11-0.15 ( , 1H); EM : m/z = 464 (M + H); tiempo de retención en la HPLC: 9.36 min .
Ejemplos 121a y 121b: N-(1-(3-(3,3-difluorazetidin- 1-il)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil- ,5,6,7 tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo C6) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la 1-(3-(3,3-difluorazetidin-l-il)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A27). También, en lugar de realizar una separación quiral a la etapa final, los nitropirazoles (A27) se resuelven por SFC (condiciones de la SFC: Chiralpak AD (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 pm), metanol al 30% en peso y un 0.1% de NH4OH; 4 ml/min, 120 bares, 40°C) y se llevan a cabo los respectivos enantiómeros hacia los compuestos del título. El enantiómero eluido en primer lugar del A27 resulta ser el 121b y el enantiómero eluido más lento resulta ser el 121a. 121a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.99 - 12.57 (s, 1H), 10.26 - 9.85 (s, 1H), 8.24 - 7.94 (s, 1H), 7.81 - 7.52 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.53 - 5.34 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.43 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 4H), 2.74 - 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.28 (m, 5H), 2.19 - 1.93 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.90 (s, 6H); EM : m/z = 469 (M + H). 121b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.85 - 12.63 (s, 1H), 10.19 9.91 (s, 1H), 8.20 7 .97 (s, 1H), 7.79 7 .52 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.50 - 5.35 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.43 (td, J = 12.5, 3.0 Hz, 4H), 2.76 - 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 5H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.55 - 1.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.03 - 0.85 (s, 6H); EM: m/z = 469 (M + H).
Ejemplo 122: 6,6-dimetil-N- (1-(3-(N-metilmetil-sulfonamido)-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-3-carboxamida A una solución de la 6 ,6-dimetil-N-(1-(3-(metilamino)-1-fenilpropil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplo 39a) en THF se le añade trietilamina (2.0 equiv.) y el cloruro de metanosulfonilo (1.0 equiv.). Se agita la mezcla durante 60 minutos, se concentra con vacío y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 6,6-dimetil-N- (1-(3-(N-metilmetilsulfonamido)-1-fenil-propil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida (ejemplo 52). 122: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.89 - 12.58 (s, 1H), 10.21 - 9.85 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.47 - 5.37 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.85 2 .81 (s, 3H), 2.77 2.74 (s, 3H), 2.72 2.59 (m, 3H), 2.41 2.22 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.93 (S, 6H). EM: m/z = 485 (M + H).
Ejemplos 123a y 123b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)- 1'-metil-2'-oxo-1,4,5,7-tetrahidroespiro [indazol-6,3'-pirrolidina]-3-carboxamida Se obtiene de modo similar a la N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (ejemplos la y Ib), sustituyendo el ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (ejemplo Cl) por el ácido 1'-metil-2'-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,7-tetrahidro-espiro[indazol-6,3'-pirrolidina]-3-carboxílico (ejemplo C25) y el 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (ejemplo Al) por la l-bencil-lH-pirazol-4-amina (ejemplo A2).
Condiciones de la SFC: Lux Cellulose-3 (4.6 x 50 mm, tamaño de partícula: 5 mm), metanol al 32% en peso y un 0.1% de NH4OH; 5 ml/min, 120 bares, 40°C. 123a: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.90 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.10 8.06 (m, 1H), 7.67 7.63 (m, 1H), 7.37 7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 3H); EM: m/z = 405,2 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.42 min. 123b: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) d 12.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 3H); EM: m/z = 405.2 (M + H); tiempo de retención en la SFC: 0.66 min.
Ejemplo 124: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,4,5, 6,7,8-hexahidrociclohepta[c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta [c]pirazol-3-carboxílico (Ejemplo C42) y 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con l-bencil-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A2). 124: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.21-9.76 (s 1H), 8.07-8.03 (s, 1H), 7.66-7.61 (s, 1H), 7.38-7.17 (m, 5H) 5.30-5.23 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H) 1.85-1.74 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 4H). MS: m/z = 336 (M + H).
Ejemplos 125a y 125b: N- (1-(ciclopropil(3 (metilsulfonil)fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimetil-N-(1-(2-(metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1- (2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (Ejemplo A14) con 1-(ciclopropil(3-(metiltio)fenil)metil)-1H-pirazol-4-amina (Ejemplo A67).
Condiciones SFC: (S,S) Whelk-01 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 40% metanol p/0.1% de NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 124a: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.89-12.70 (s, 1H), 10.19-9.99 (s, 1H), 8.29-8.25 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 4.87 -4.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.23-3.19 (s, 3H), 2.72-2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42-2.36 (s, 2H), 1.85-1.69 (m, 1H), 1.53-1.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01-0.92 (s, 6H), 0.74-0.61 (m, 2H), 0.57-0.39 (m, 2H); MS: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.77 min. 124b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 12.89-12.72 (s, 1H), 10.18-9.99 (s, 1H), 8.36-8.19 (s, 1H), 7.95-7.75 (m, 2H), 7.71-7.51 (m, 3H), 4.91 -4.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.22-3.18 (s, 3H), 2.71-2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41-2.37 (s, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.50-1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00- 0.94 (s, 6H), 0.73-0.63 (m, 2H), 0.57-0.38 (m, 2H); MS: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.34 min.
Ejemplos 126a-d: 6,6-dimetil-N- (1-((3- (metilsulfonil)fenil)(tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimetil-N-(1-(2- (metilsulfonil)-1 -feniletil)-lH-pirazol-4-il) -4 ,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol -3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1-(2-metilsulfañil -1-fenil-et i1)pirazol-4-amina (Ejemplo A14) con l-((3- (metiltio) fenil) (tetrahidrofuran-3- il)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A68). Condiciones SFC: Diastereómero 1 (126 a y 126b): Celulosa Lux 1 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 ym) a 40% metanol p/0.1% de NH4OH; 5 mL/min, 120 bars , 40 °C Diastereómero 2 (126c y 126d): Celulosa Lux 4 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 40% metanol p/0.1% de NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 124a: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.89-12.70 (s, 1H), 10.14-10.03 (s, 1H), 8.28-8.22 (s, 1H), 8.08- 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.70-7.67 (s, 1H), 7.67-7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.56- 3.43 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.22-3.20 (s, 3H), 2.70- 2.63 (m, 2H), 2.41-2.37 (s, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.58- 1.49 (m, 1H), 1.49-1.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.93 (s, 6H); MS : m/z = 498 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.03 min . 124b: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.89-12.70 (s, 1H), 10.14-10.03 (s, 1H), 8.28-8.22 (s, 1H), 8.08- 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.70-7.67 (s, 1H), 7.67-7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.56- 3.43 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.22-3.20 (s, 3H), 2.70- 2.63 (m, 2H), 2.41-2.37 (s, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.58- 1.49 (m, 1H), 1.49-1.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.93 (s, 6H); MS: m/z = 498 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.92 min. 124c: !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.85-12.64 (s, 1H), 10.23-10.03 (s, 1H), 8.21-8.16 (s, 1H), 8.10- 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 5.50-5.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H) , 3.69-3.60 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.24-3.19 (s, 3H) , 2.69-2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41-2.36 (s, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 4H), 0.99-0.92 (s, 6H); MS : m/z = 498 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.63 min. 124d : NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.87-12.72 (s, 1H), 10.23-9.97 (s, 1H), 8.21-8.18 (s, 1H), 8.10-8.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H) , 5.56-5.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H) , 3.52-3.39 (m, 1H) , 3.23-3.18 (s, 3H) , 2.69-2.61 (t, J = 6.5 Hz , 2H) , 2.42-2.37 (s, 2H) , 1.80- 1.65 (m, 1H) , 1.52-1.37 (m, 4H) , 0.99-0.93 (s, 6H) ; MS : m/z = 498 (M + H) ; tiempo de retención SFC: 0.52 min Ejemplos 127a y 127b: N-(l- ((1,1 dioxidotiomorfolin-2-il) (f enil) metil) -1H-indazol-4-il-6 , 6-dimetil-4,5,6,7-terahidro-lH-indazole-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimet i1-N- (1- (2- (metilsulfonil)-1-feniletil) -lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro-lH- indazol -3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1- (2-metilsulf añil-1-f enil- etil )pirazol -4-amina (Ejemplo A14) con 2- ((4-amino-IH-pirazol-1-il) (fenil)metí 1)tiornorfolin -4-carboxilato de (Ejemplo A70) . Nótese que solamente dos de un posible de cuatro estereoisómeros (un par de enant iómeros ) se aislaron. Condiciones SFC: Celulosa Lux 1 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 50% metanol p/0.1% de NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 127a: *H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 12.81-12.68 (s, 1H) , 10.12-10.01 (s, 1H) , 8.20-8.16 (s, 1H) , 7.66-7.63 (s, 1H) , 7.57-7.52 (m, 2H) , 7.39-7.27 (m, 3 H ) , 5.90-5.77 (d, J = 10.0 Hz , 1H) , 4.40 -4.31 (m, 1H) , 3.24 -2.69 (m, 6H) , 2.69-2.63 (t, 2H) , 2.39-2.36 (s, 2 H ) , 1.50-1.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 0.98-0.93 (s, 6H) ; MS : m/z = 483 (M + H) ; tiempo de retención SFC: 1.4 min . 127b: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.85-12.72 (s, 1H) , 10.06-10.01 (s, 1H) , 8.21-8.16 (s, 1H) , 7.68-7.62 (s, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.42-7.23 (m, 3H) , 5.86-5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.41 -4.31 (m, 1H) , 3.25-2.69 (m, 6H) , 2.69- 2.62 (t, 2H) , 2.41-2.37 (s, 2H) , 1.51-1.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.99-0.92 (s, 6H) ; MS : m/z = 483 (M + H) ; tiempo de retención SFC: 1.7 min.
Ejemplos 128a y 128b: N-(l-((l,l-dioxidotiomorfolin-3-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6- dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimetil-N-(1-(2- (metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1-(2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol- -amina (Ejempl A14) con 3- ((4-amino-lH--pirazol-l-il)(fenil)metil)tiomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo A71). Nótese que solamente dos de un posible de cuatro estereoisómeros (un par de enantiómeros) se aislaron. Condiciones SFC: Quiralpak AS (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 35% metanol p/0.1% de NH40H; 4 mL/min, 120 bars, 40 °C 128a: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.97-12.62 (s, 1H), 10.18-9.99 (sf 1H), 8.15-8.10 (sf 1H), 7.76-7.71 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 5.56-5.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.38-3.30 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.99-2.80 (, 2H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.41-2.37 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.51-1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99-0.92 (s, 6H); MS: /z = 483 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.45 min. 128b: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.87-12.68 (s, 1H), 10.16-9.99 (s, 1H), 8.15-8.10 (s, 1H), 7.76-7.72 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 5.50-5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.42-2.37 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.50-1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99-0.92 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.58 min.
Ejemplos 129a y 129b: N- (1-((1,3-dimetil-2-oxohexahidropirimidin-5-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida ' Una solución de N- [2-[(4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil]-3-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]propil]-N-metilcarbamato de tere-butilo (1.45 g, 3.06 mmol, 1.00 equiv; Ejemplo A82), ácido 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (893 mg, 4.60 mmol, 1.50 equiv), DIEA (1.161 g, 8.98 mmol, 2.93 equiv), y HATU (1.748 g, 4.60 mmol, 1.50 equiv) en N,N-dimetilformamida (40 mL) se agitó por 4 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 300 mL de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto resultó en 1 g (50%) de N-(3- [[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-2-[[4-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-amido)-lH-pirazol-1-il](fenil)metil]propil)-N-metilcarbamato de tere-butilo como un jarabe amarillo.
Una solución de N- (3-[[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino]-2-[[4-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-amido)-lH-pirazol-1-il](fenil)metil] ropil)-N-metilcarbamato de tere-butilo (1 g, 1.54 mmol, 1.00 equiv) y ácido trifluoroacético (0.6 mL) en diclorometano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se concentró bajo vacío. Esto resultó en 1 g (crudo) de 6,6-dimetil-N- [1-[3-(metilamino)-2-[(metilamino)metil]-1-fenilpropil]-lH-pirazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida como un jarabe marrón.
Una solución de CDI (570 mg, 3.52 mmol, 1.51 equiv) y 6,6-dimetil-N-[1-[3-(metilamino)-2-[(metilamino)metil]-1-fenilpropil]-lH-pirazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida (1.05 g, 2.34 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar un producto crudo el cual se purificó adicionalmente por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Columna Xbridge Prep Fenil OBD, 5 mm, 19xl50mm, 10 mmol NH4HCO3 y CH3CN (mantenido a 76% CH3CN en 15 min). El racemato purificado se separó por HPLC Quiral-Prep.
Condiciones HPLC Quiral: QuiralPak IA (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm); eluyente = MTBETPA 90:10; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 129a: ¾ NMR (300MHz, CD30D) d 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 5.28 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 5H), 2.43 (s, 2H), 1.06-1.04 (m, 2H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 476 (M + H); tiempo de retención HPLC: 23.1 min. 129b: ¾ NMR (300MHz, CD30D) d 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 5.30 (d, J = 30Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 5H), 2.43 (s, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 476 (M + H); tiempo de retención HPLC: 32.1 min.
Ejemplos 130a y 130b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-etinil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Bajo nitrógeno DIBAL-H (40 mL 1M en tolueno, 7.00 equiv) se agregó por goteo en una solución de N-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6-ciano-6-metil- ,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (2 g, 5.55 mmol, 1.00 equiv; Ejemplo 102) en tolueno (200 mL) a -78 °C. Después de 2 h a -78 °C la reacción se apagó por NH4C1 saturado, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (15:85). Esto resultó en 800 mg (40%) de N- (l-bencil-lH-pirazol-4-il)-6-formil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida como un sólido amarillo. Una mezcla de N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-6-formil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (300 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv), (dimetoxifosforil)metanodiazonio (185.9 mg, 1.24 mmol, 1.50 equiv), CS2CO3 (807 mg, 2.48 mmol, 3.00 equiv) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó por 50 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró bajo vacío. Los enantiómeros se separaron por HPLC quiral preparativa. condiciones HPLC quiral: ChiraCel OJ (tamaño de partícula 4.6x150 mm, 3 pm); eluyente = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 130a: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 7.58 (S, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 5.21 (s, 1H), 3.22-3.20 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.28 (s, 3H); MS: m/z = 360 (M + H); tiempo de retención HPLC: 5.1 min. 130b : 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.40 (s, 3H); MS: m/z = 360 (M + H); tiempo de retención HPLC: 8.0 min.
Ejemplos 131a y 131b: 6,6-dimetil-N-(1-(2-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1-(2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)-2-feniletil)-3-metilimidazolidin-2-ona (Ejemplo A72). También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: Celulosa Lux 4 (tamaño de partícula 4.6x150 mm, 3 pm); eluyente = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 131a: XH NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 5.59-5.54 (m, 1H), 3.95-3.77 (, 2H), 3.32-3.06 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.38 (s, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.00-0.90 (s, 6H); MS: m/z = 462 (M + H); tiempo de retención HPLC: 6.5 min. 131b: ¾ NMR (300MHz, DMSO-de) d 12.80 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41-7.27 (, H), 5.59-5.54 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.31-3.06 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.38 (s, 2H), 1.49 (s, 2H), 0.90-1.00 (s, 6H); MS: m/z = 462 (M + H); tiempo de retención HPLC: 8.4 min.
Ejemplos 132a y 132b: 6,6-dimetil-N- (1-(4-feniltetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con cis-1-(4-feniltetrahidrofuran-3-il)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A74). También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IA-3 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 3 pm); eluyente = Hex:IPA 70:30; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 132a: ¾ NMR (400MHz, CD30D) d 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16-7.12 (s, 3H), 7.11-6.94 (m, 2H), 5.15-5.11 (s, 1H), 4.49-4.27 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.79-2.76 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.59-1.56 (t, J = 2.0Hz, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m z = 405 (M + H); tiempo de retención HPLC: 2.8 min. 132b: ¾ NMR (400MHz, CD30D) d 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.13-7.12 (m, 3H), 6.96-6.94 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.79-2.76 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.59-1.56 (t, J = 2.0Hz, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención HPLC: 6.8 mm Ejemplos 133a y 133b: N- (1-((2-aminopiridin-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)- ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 4-((4-amino-lH-pirazol-l-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-2-amina (Ejemplo A75) . También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IA (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 3 mm); eluyente = Hex:IPA 70:30; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 133a: !H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0Hz, 1H),7.53 (s, 1H), 6.73 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.60 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 4H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 450 (M + H); tiempo de retención HPLC: 1.9 min. 133b: *H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.60 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.47-1.19 (m, 4H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 450 (M + H); tiempo de retención HPLC: 3.2 min.
Ejemplos 134a-d: N- (1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-2-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol -4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5 ,6,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando 1-((2- (trimetilsilil)etoxi )metil)-6- (1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il) - 4,5,6 ,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxí lico ácido (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1- ((2- (trimet ilsili1)etoxi)metil) -4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol -3-carboxí1ico (Ejemplo C6) y 3- ((4-amino-1H-pirazol -1-i1)metil)benzonitri lo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 2-((4-amino-1H-pirazol -1-il) (fenil)metil)tetrahidro- 2H-tiopirano (Ejemplo A76).
También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IB-3 (tamaño de partícula 4.6x150 mm, 3 mm) ; eluyente = Hex:EtOH 80:20; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 134a: ? NMR (300MHz, CDCl3) d 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 3H), 5.55 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.06-2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.59- 1.50 (m, 3H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 482 (M + H); tiempo de retención HPLC: 1.4 min. 134b: !H NMR: (300MHz, CDCl3) d 9.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 5.56 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.87- 1.71 (m, 3H), 1.61-1.45 (m, 3H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 482 (M + H); tiempo de retención HPLC: 2.2 min. 134c: H NMR: (300MHz, CDCI3) d 8.78 (1H, s), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 3H), 5.73 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.03- 1.98 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.64-1.43 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); MS: m/z = 482 (M + H); tiempo de retención HPLC: 7.3 min. 134d: !H NMR (300MHz, CDCl3) d 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 5.71 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.03- 1.98 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H), 0.99 (S, 6H); MS: m/z = 482 (M + H); tiempo de retención HPLC: 5.7 min.
Ejemplos 135a y 135b: 6,6-dimetil-N-(1-(4-feniltetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida trans írans NH SE Se obtiene de modo similar una N-(l-(3 cianobencil )-lH-pirazol-4-il)-6- (lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib) reemplazando 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) -6-(1-((2 (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico ácido (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)eto i)metil)- 4,5,6 ,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con trans-1- (4-feniltetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol- 4-amina (Ejemplo A73). También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IA-3 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 3 mm); eluyente = Hex:IPA 70:30; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 135a: ¾ NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.49-4.26 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.78-2.74 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.56 (t, J = 6.0Hz, 2H), 1.00 (s, 6H); MS: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención HPLC: 2.8 mm. 135b: !H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.80 (s, 1H), 7.52 (S, 1H), 7.13-7.10 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.49-4.26 (m, 4H), 3.92-3.83 (m, 1H), 2.76 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.56 (t, J = 6.0Hz, 2H), 1.00 (s, 6H); MS: m/z = 405 (M + H); tiempo de retención HPLC: 7 .3 mm .
Ejemplos 136a-d: N-(l-((l,l-dioxidotetrahidrot iofen-3-il) (fenil)metil)-lH-4-il)-6,6- dimetil -4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobenci 1)-1H-pirazol-4-il) -6- (lH-pirazol-4-il) -4,5, 6,7-tetrahidro-lH- indazol -3-carbo mida (Ejemplos la y lb) , reemplazando ácido 1- ((2- (tr imetilsilil) etoxi) meti1) —6— (1— ((2— (trimetilsilil) etoxi ) etí 1) -lH-pirazol-4-il) - 4 , 5 , 6 , 7 -tet rahidro - 1H- indazol - 3 - carboxí 1 ico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-l- ( (2- ( t r i me t i 1 s i 1 i 1 ) etoxi ) me t i 1 ) - 4,5 ,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxí 1 ico (Ej emplo C6 ) y 3- ((4-amino-lH-pirazol -1-i 1)meti1 )benzoni trilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 3- ((4-amino-1H-pirazol-l-il) (fenil) metil )tetrahidrot iofeno (Ej emplo A78) . También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: Celulosa Lux -4 (4.6x150 mm, 3 mhi tamaño de partícula) ; eluyente = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 136a: ¾ NMR (300MHz, CDC13) d 8.62 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.43-7.31 (m, 5H) , 5.06 (d, J = 10.5Hz, 1H) , 3.69-3.66 (m, 1H) , 3.24-2.98 ( , 3H) , 2.86-2.82 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.24- 2.22 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.59-1.55 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención HPLC: 12.3 min. 136b: ¾ NMR (300MHz, CDCI3) d 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.04 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.32-2.91 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.59-1.55 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención HPLC: 15.1 min. 136c: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 5.06 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 3H), 2.84 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.57 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención HPLC: 18.4 min. 136d: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 5.03 (d, J = 10.5Hz. 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.32-2.88 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.57 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 468 (M + H); tiempo de retención HPLC: 24.4 min.
Ejemplos 137a-d: N- (1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3—((4— amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A77).
También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IA (tamaño de partícula 4.6x250 mm, 3 mm); eluyente = (Hex+0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 137a: *H NMR (300MHz, CDCl3) d 9.00 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 4.99 (d, J =9.3Hz , 1H), 3.35 (d, J =4.5Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H) , 2.93-2.84 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 1H) , 1.72-1.67 (m, 1H) , 1.59 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 1.32-1.26 (m, 1H) , 1.03 (s, 6H) ; MS : m/z = 482 (M + H) ; tiempo de retención HPLC : 15.5 in. 137b: *H NMR (300MHz, CDC13 ) d 9.50 (s, 1H) , 8.13 ( s , 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.44-7.42 (m, 5H) , 5.01 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 3.35 (d, J = 6.0Hz, 1H) , 3.07-3.03 (m, 1H) , 2.92-2.83 (m, 4H) , 2.72-2.59 (m, 1H) , 2.5 (s, 2H) , 2.13-2.06 (m , 3H) , 1.85-1.57 (m, 5H) , 1.34-1.25 (m, 2H) ,1.03 ( s , 6H) ; MS : m/z = 482 (M + H) ; tiempo de retención HPLC: 22.8 min. 137c: !H NMR (300MHz, CDCI3 ) d 8.92 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H ) , 7.39 - 7.29 (m, 5H) , 5.07 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 3.27-3.21 (m, 1H) , 3.06-2.84 (m, 6H) , 2.72 (s, 2H) , 2.11-2.03 (m, 2H) , 1.77-1.72 (m, 1H) , 1.55 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 1.25-1.20 (m, 1H) , 1.03 (s, 6H) ; MS : m/z = 482 (M + H) ; tiempo de retención HPLC: 13.2 min. 137d : !H NMR (300MHz, CDCI3 ) d 8.87 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.39-7.29 (m, 5H) , 5.06 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 3.28-3.21 (m, 1H) , 3.06-2.83 (m, 6H) , 2.46 (s, 2 H ) , 2.11-2.04 (m, 2H) , 1.77-1.72 (m, 1H) , 1.58 (t, J =7.5Hz , 2H) , 1.25-1.20 (m, 1H) , 1.03 (s, 6H) ; MS : m z = 482 (M + H) ; tiempo de retención HPLC: 18.7 min .
Ejemplos 138a y 138b: N- (l-bencil-1H-pirazol-4-il) -5 , 5-dif luoro-5a-metil-l , 4 , 4a, 5 , 5a, 6- hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 5,5-difluoro-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxílico (Ejemplo C37) y 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con l-bencil-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A2), y removiendo el paso de desprotección SEM. También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IA-3 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 3 mm); eluyente = (Hex+0.1% Et2NH):EtOH 50:50; 1.0 ml/min, 4.2 MP A, 25 °C 138a: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.37-3.02 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 3H); MS: m/z = 384 (M + H); tiempo de retención HPLC: 1.4 min. 138b: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.34- 3.03 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.40 (s, 3H); MS: m/z = 384 (M + H); tiempo de retención HPLC: 2.8 min.
Ejemplos 139a-d: 6,6-dimetil-N- (1-((2-metil-l,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol 4-il)-4,5,6,7-e rahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 4 -((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A79a). También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak IC (tamaño de partícula 4.6x250 mm, 3 mm); eluyente = (Hex+0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 139a: ¾ NMR (300MHz,CD30D) d 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 5.37 (d, J = 11.4Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.05-1.73 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.36-1.33 (, 3H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 10.0 min. 139b: !H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.37 (d, J = 11.4Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H), I.01 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 14.3 min. 139c: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 8.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.37 (d, J = II.4Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H), I.01 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 18.4 min. 139d: *H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 5.37 (d, J = II.4Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.05-1.73 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 23.6 min.
Ejemplos 139e-h: 6,6-dimetil-N- (1-((2-metil-l,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3-((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 4- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A79b). También, los estereoisómeros se separaron por HPLC quiral preparativa en lugar de SFC.
Condiciones HPLC quiral: QuiralPak AD-H (tamaño de partícula 4.6x150 mm, 3 mm); eluyente = (Hex+0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/min, 4.2 MPA, 25 °C 139e: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 8.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 5.05 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.09-2.80 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.21-1.19 (m, 3H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 7.7 min. 139f: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 5.05 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.31-3.02 (m, 3H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.87-1.70 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 4H), 1.16-1.14 (m, 3H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 12.9 min. 139g: !H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.06 (d, J = 10.8Hz, 1H,), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.21-1.20 (m, 3H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 16.5 min. 139h: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 8.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 5.07-5.04 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.21-3.03 (m, 3H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.80- 2.27 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.17-1.15 (m, 3H), 1.03 (s, 6H); MS: m z = 465 (M + H); tiempo de retención HPLC: 21.4 min.
Ejemplos 140a y 140b: 1-óxido de 4- ((4-(6,6 dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)(fenil)metil)-1-metilpiperidina Una solución de m-CPBA (77 mg, 0.45 mmol, 1.99 equiv) y 6 ,6-dimetil-N-(1-((l-metilpiperidin-4-il)(fenil)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv; Ejemplo 43, racémico) en diclorometano (10 mL)/metanol (2 mL) se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La reacción después se apagó por 5 mL de bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío. Purificación por SFC usando una fase estacionaria quiral proporcionó el producto deseado como enantiómeros sencillos.
Condiciones SFC: ChiraCel OD-H (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 5 mm) a 20% metanol+0.1% DEA; 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 140a: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 5.04 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.42-3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.1 1-1.92 (ra, 2H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 463 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.9 min. 140b: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 5.04 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.80-2.76 (t, J = 6.3Hz, 2H,), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 463 (M + H); tiempo de retención SFC: 3.7 min.
Ejemplos 141: N- (1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluoro-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimetil-N-(1-(2- (metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1-(2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (Ejemplo A14) con 1- (fenil(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A83) y ácido 6,6- dimetil-1- (2 - trimetilsililetoximetil ) -5, 7-dihidro-4H-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) con ácido 5, 5-dif luoro-5a-metil-1 , 4 , 4a, 5 , 5a, 6 -hexahidrociclopropa [f ] indazol-3 -carboxílico (Ejemplo C43) . En este caso, desprotección y separación quiral no son neesarios. 141: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.94 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 5.30 (d, J = 4.5Hz, 1H), 3.16-2.96 (m, 7H), 2.98 (d, J = 6.0Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.35 (s, 3H); MS: m/z = 516 (M + H).
Ejemplos 142a y 142b: 5,5-difluoro-5a-metil-N-(1- ((l-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N- (l- ( (l,l-dioxidotetrahidro-2H- t iopiran-4 - il ) ( fenil ) metil ) -1H-pirazol-4-il) -5,5 - di f luoro - 5 a -me t i 1 - 1, 4, 4a, 5,5a, 6-hexahidrociclopropa [f ] indazol - 3 - carboxamida (Ejemplo 141) , excepto que se usó un equivalente sencillo de mCPBA en el paso de oxidación. Los diast ereómeros se separaron por SFC usando una fase estacionaria quiral .
Condiciones SFC: ChiraCel OD-H (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 3 pm) a 50% metanol+0.1% DEA; 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 142a: CH NMR (300MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.11-3.00 (m, 3H) , 2.84-2.73 (m, 3H), 2.66-2.49 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H); MS: m/z = 500 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.2 min. 142b: CH NMR (300MHz, DMSO-de) d 12.94 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d , J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.29 (d, J = 10.8 Hz , 1H), 3.32-3.00 (m, 5H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.58-2.50 (m , 2H), 1.79-1.74 (m, 3H) , 1.35-1.22 (m, 5H) ; MS : m z = 500 (M + H); tiempo de retención SFC : 1.2 min .
Ejemplos 143a-d: N- (1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H tiopiran-2-il) (fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxílico (Ejemplo C31a) y 3-((4-amino-1H- irazol-1-i1)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 2- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Examp le A76).
Condiciones SFC: QuiralPak I-A (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 3 mm) a 50% IPA+0.1% DEA; 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 143a: *H NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.86 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 3.31-2.81 (m, 5H) , 2.70-2.64 (m, 1H) , 2.00-1.92 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 5H), 1.21 (s, 3H) , 1.04-1.01 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H), 0.10-0.07 (m, 1H) ; MS: m/z = 480 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.7 min. 143b: CH NMR (300MHz, DMS0-ds) d 12.86 (s, 1H), 10.10 (S, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 5.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H) , 3.31-2.81 (m, 5H) , 2.70-2.65 (m, 1H) , 1.92-1.40 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.04-1.01 (m 1H) , 0.36-0.33 (m , 1H), 0.10-0.07 (m, 1H); MS: m/z 480 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.0 min. 143 c : NMR ( 300MHz , DMS0- d6 ) d 12 . 84 ( s , 1H) 10.07 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (m, 2H) , 7.50-7.29 (m, 3H), 5.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 3H) , 2.99-2.70 (m, 2H), 2.65-2.49 (m , 1H), 1.90-1.21 (m, 9H) , 1.03-1.01 (m, 1H) , 0.36-0.31 (m , 1H), 0.10-0.01 (m, 1H); MS: m/z = 480 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.5 min. 143d: !H NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 3H), 2.99- 2.49 (m, 3H) , 2.00-1.21 (m, 9H), 1.03-1.01 (m,1H), 0.36-0.31 (m, 1H) , 0.10-0.01 (m, 1H); MS : m/z = 480 (M + H) ; tiempo de retención SFC : 3 . 3 min .
Ej emplos 144a-d : N-(1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H tiopiran-2-il)(piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3-( ( -amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 2- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(fenil)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A76).
Condiciones SFC: QuiralPak IA (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 3 mm) a 50% (2: 1 MeOH:DCM + 0.2% DEA); 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 144a: ¾ NMR (300MHz, CD30D) d 8.79 (1H, s), 8.47- 8.45 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.5Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.4 min. 144b: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 8.79 (s, 1H), 8.47- 8.45 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.5Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.3Hz, 2H,), 2.42 (s, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.2 min. 144c: XH NMR (300MHz, CD3OD) d 8.71 (s, 1H) , 8.52- 8.50 (m, 1H) , 8.17-8.05 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.47-7.42 (m, 1H) , 5.99 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 4.49-4.43 (m, 1H) , 3.18-3.11 (m, 2H) , 2.76 (t, J = 8.4Hz, 2H) , 2.42 (s, 2H) , 2.09-1.93 (m, 2H) , 1.82-1.78 (m, 2H) , 1.65-1.57 (m, 4H) , 1.01 (s, 6H) ; MS : m/z = 483 (M + H); tiempo de retención SFC: 3.5 min. 144d : CH NMR (300MHz, CD3OD) d 8.71 (s, 1H), 8.52- 8.50 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 5.98 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); tiempo de retención SFC: 5.7 min.
Ejemplos 145a-d: N-(1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-2-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluoro-5a-metil-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 5 , 5-dif luoro- 5a -metil - 1, 4, 4a, 5,5a, 6- hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxílico (Ejemplo C43) y 3-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1,1-dióxido de 2- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(piridin-3-il)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A80). El paso de desprotección final no es necesario en este caso.
Condiciones SFC: ChiraCel OJ-3 (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 3 pm) a 5-40% (MeOH + 0.1% DEA); 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 145a: ¾ NMR (300MHz, CDCl3) d 8.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.0Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 5.68 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.30-2.94 (m, 6H), 2.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.94-1.57 (m, 4H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 3H); MS : m/z = 516 (M + H); tiempo de retención SFC: 3.4 min. 145b: ¾ NMR (300MHz, CD3OD) d 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.33 (m, 3H), 5.79 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.86-4.41 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.22-3.04 (m, 5H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 1H); MS: m/z = 516 (M + H); tiempo de retención SFC: 3.6 min. 145c: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 13.00 (s, 1H), 10.20 (S, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.58-7.27 (m, 3H), 5.71 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.37 (t, J = 10.5Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 14H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.97-1.93 (br, 1H), 1.80-1.39 (m, 6H), 1.35 (s, 3H); MS: m/z = 516 (M + H) tiempo de retención SFC: 4.2 min. 145d: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 13.00 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J 1.5Hz, 2H), 7.58-7.24 (m, 3H), 5.71 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.46 (t, J = 10.5Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.23-3.00 (m, 5H), 2.84-2.73 (m, 1H), 1.98-1.92 (br, 1H), 1.85-1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H); MS: m/z = 516 (M + H); tiempo de retención SFC: 5.8 min.
Ejemplos 146a-d: 5a-metil-N-(1-((1-oxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)(piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)- 1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa[f]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,4a,5,5a,6-hexahidrociclopropa [f]indazol-3-carboxílico (Ejemplo C31a) y 3-((4-amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1-óxido de 4- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)(piridin-3-il)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A81).
Condiciones SFC: QuiralPak IC (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 3 mm) a 50% (MeOH + 0.1% DEA); 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 146a: ¾ NMR (300MHz, DMSO-d6) d 12.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75-8.74 (, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 3H), 2.70-2.51 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H), 0.11-0.08 (m, 1H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.9 min. 146b: *H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 12.95 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8l.00-7.98 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 5.43-5 .39 (m, 1H), 3.33-3.13 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.89-2 .76 (m,3H), 2.71-2.51 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 5H), 1.04-0.99 (m,1H), 0.36-0.32 (m,1H), 0.11-0.07 (m,1H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.6 mm . 146c: ¾ NMR: (300MHz, DMSO-d6) d 12.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 3H), 2.99-2.81 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.71-1.21 (m, 5H), 1.07-1.01 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H), 0.11-0.01 (m, 1H); MS: m z = 465 (M + H); tiempo de retención SFC: 4.5 min. 146d: !H NMR (300MHz, DMS0-d6,) d 12.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75-8.74 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.70 (s,1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.65-2.51 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 5H), 1.04-1.01(m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H), 0.11-0.07 (m, 1H); MS: m/z = 465 (M + H); tiempo de retención SFC: 6.1 min.
Ejemplos 147a-d: 6,6-dimetil-N- (1-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y lb), reemplazando ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6, tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6,6-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) y 3- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1-óxido 4- ((4-amino-lH-pirazol-1-il)(piridin-3-il)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (Ejemplo A81).
Condiciones SFC: QuiralPak I A (tamaño de partícula 4.6x100 mm, 3 mm) a 50% (2: 1:1 MeOH:DCM:ACN + 0.2% DEA); 5 mL/min, 100 bars, 40 °C 147a: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86-2.50 (m, 7H), 2.38 (s, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.98 (s, 6H); MS: m/z = 467 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.8 min. 147b: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86-2.49 (m, 7H), 2.38 (s, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.98 (s, 6H); MS: m z = 467 (M + H); tiempo de retención SFC: 2.1 min. 147c: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.81 (br, 1H), 10.15 (br, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.79-2.51 (m, 5H), 2.50 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.33-1.31 (m, 2H), 0.97 (s, 6H); MS: m/z = 467 (M + H); tiempo de retención SFC: 5.1 min. 147d: ¾ NMR (300MHz, DMS0-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.79-2.51 (m, 5H), 2.50 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.97 (s, 6H); MS: m/z = 467 (M + H); tiempo de retención SFC: 6.1 min.
Ejemplos 148a y 148b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)- 5'-oxo-1,4,5,7-tetrahidroespiro[indazol-6,2'-pirrolidin]-3- carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3- cianobenci 1) -lH-pirazol-4-il) -6-(lH-pirazol-4-il) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxamida (Ejemplos la y Ib) , reemplazando ácido 1- ((2- (trimet ilsilil )etoxi )meti1)-6- (1- ((2- (trimetilsilil) etoxi )meti1)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro -1H- indazol -3-carboxí 1ico (Ejemplo Cl) con ác ido 5 1 - oxo - 1 - ( ( 2 - ( t r ime t i 1 s i 1 i 1 ) et oxi ) me t i 1 ) - 1,4, 5, 7-tetr ah idro espiro [ indazol -6, 2 ' -pirro lidin] - 3 -carboxílico (Ejemplo C38) y 3 - ( (4 -amino- 1H-pirazol - 1 -i 1 ) me t i 1 ) benzoni t r i lo (Ejemplo Al) con 1-bencil-lH-pirazol - 4 - amina (Ejemplo A2 ) .
Condiciones SFC: Celulosa Lux 3 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 mpi) a 25% metanol p/0.1% NHOH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 148a: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.98-1.63 (m, 4H); MS: m/z = 391 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.7 min. 148b: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.06-2.60 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 4H); MS: m z = 391 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.0 min.
Ejemplos 149a y 149b: N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-6-metil-6-morfolino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N-(l-(3-cianobencil) -lH-pirazol -4-il)-6- (lH-pirazol-4-il) 4,5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1-((2- (trimetilsilil) etoxi )meti1)-6-(1- ((2- (trimet ilsilil)etoxi )metil)-lH-pirazol-4-il) -4,5,6 ,7-tetrahidro- 1H-indazol -3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 6-metil-6-morfolino- 1-((2- (trimet ilsilil)etoxi )metil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C44) y 3- ((4-amino-1H-pirazol -1-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con 1-bencil -lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A2).
Condiciones SFC: Celulosa Lux 1 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 mm) a 40% metanol p/0.1% NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 149a: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.62-2.41 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, 2H), 0.96 (s, 3H); MS: m/z = 421 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.56 min. 149b: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.77 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 4H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.63-2.41 (m, 6H), 1.77-1.62 (m, 2H), 0.96 (s, 3H); MS: m/z = 421 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.68 min.
Ejemplos 150a y 150b: N-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)- 4a-metil-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cicloDroDa G3.1cicloDentaG?.2-clnirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N- (1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 4a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta [1,2-c]pirazol-3-carboxílico (Ejemplo C41) y 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con l-bencil-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A2).
Condiciones SFC: QuiralPak ID (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 mm) a 45% metanol p/0.1% NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 150a: cH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.89-12.57 (m, 1H), 10.12-9.67 (m, 1H), 8.14-8.00 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 5H), 5.34-5.25 (m, 2H), 2.91-2.59 (m, 2H), 2.31-1.87 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 3H), 1.09-0.91 (m, 1H), 0.36-0.25 (m, 1H); MS: m/z = 334 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.6 min.150b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.85-12.62 (m, 1H), 10.09-9.71 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 5H), 5.34-5.24 (m, 2H), 2.88-2.62 (m, 2H), 2.30-1.88 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 3H), 1.09-0.90 (m, 1H), 0.35-0.24 (m, 1H); MS: m/z = 334 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.4 min.
Ejemplos 151a y 151b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-4a-metil-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[ ,5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxamida ' Se obtiene de modo similar una N-(1-(3-cianobencil)-lH-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 4a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxílico (Ejemplo C41) y 3- ((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con l-bencil-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A2).
Condiciones SFC: Celulosa Lux 1 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 25% metanol p/0.1% NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 151a: ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.95-12.48 (m, 1H), 10.13-9.47 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38- 7.19 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.99-2.55 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.39 (S, 3H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.46-0.32 (m, 1H); MS: m/z = 334 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.7 min. 151b: ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.99-12.45 (m, 1H), 10.13-9.44 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37- 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.01-2.56 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.09-0.99 (m, 1H), 0.49-0.29 (m, 1H); MS: m/z = 334 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.9 min.
Ejemplos 152a-d: N- (1-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-4-il)-4a-metil-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa [4,5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimetil-N-(1-(2- (metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1-(2-metilsulfanil-1-fenil-etil)pirazol-4-amina (Ejemplo A14) con 1- (fenil(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A55) y ácido 6,6- dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Ejemplo C6) con ácido 4a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2-c] irazol-3-carboxílico (Ejemplo C40). En este caso, el carboxilato de pirazol (Ejemplo C6) primero se separó en sus enantiómeros constituyentes usando SFC con una fase estacionaria quiral (Whelk 01; 15% MeOH + 0.1% NH4OH), después cada enantiómero se llevó a cabo en la formación de unión de amina separadamente.
Condiciones SFC para separar los compuestos finales: Par diastereo érico 1 (152a y b): Whelk 01 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 mm) a 50% metanol p/0.1% NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C Par diastereomérico 2 (152c y d): Celulosa Lux 1 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 50% metanol p/0.1% NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 152a: ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.96-12.49 (m, 1H), 10.09-9.53 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.42-5.23 (m, 1H), 3.19-2.55 (m, 7H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.10-0.97 (m, 1H), 0.47-0.31 (m, 1H); MS: m z = 466 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.54 min. 152b: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96-12.45 (m, 1H), 10.12-9.52 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 3H), 7.41-7.25 (m, 3H), 5.41-5.19 (m, 1H), : 5.18-2.61 (m, 7H), 2.02-1.81 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.10-0.97 (m, 1H), 0.51-0.29 (m, 1H); MS: m z = 466 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.72 min. 152c: ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.95-12.48 (m, 1H), 10.09-9.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7 .66 (s, 1H), 7.58- 7.50 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 5.39-5.22 (m, 1H), 3.20-2.55 (m, 7H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.48-0.30 (m, 1H); MS: m/z = 466 (M + H); tiempo de retención SFC: 0.5 min. 152d : CH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.93-12.47 (m, 1H), 10.08-9.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.39-5.24 (m, 1H) , 3.19-2.55 (m, 7H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.48-0.29 (m, 1H); MS : m/z = 466 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.2 min.
Ejemplos 153a y 153b: N-(l-bencil-1H-pirazol-4-il) 5a-metil-1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa [g]indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una N- (1-(3- cianobencil)-1H-pirazol-4-il)-6-(lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos la y Ib), reemplazando ácido 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-(1-( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Ejemplo Cl) con ácido 5a-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa [g]indazol-3-carboxílico (Ejemplo C39) y 3-((4-amino-lH-pirazol-l-il)metil)benzonitrilo (Ejemplo Al) con l-bencil-lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A2).
Condiciones SFC: QuiralPak AS (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 20% metanol p/0.1% NH4OH; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 153a: ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.94 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.91-0.79 (m, 2H); MS: m/z = 348 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.0 min. 153b: XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.93 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.92-0.79 (m, 2H); MS: m z = 348 (M + H); tiempo de retención SFC: 1.8 min.
Ejemplos 154a-d: 6 ,6-dimetil-N-(1-((3- (metilsulfonil)fenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxamida Se obtiene de modo similar una 6,6-dimetil-N-(1-(2- (metilsulfonil)-1-feniletil)-lH-pirazol-4-il)-4,5 ,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida (Ejemplos 64a y 64b), reemplazando 1- (2-metilsulfañil-1-fenil-etil) irazol-4-amina (Ejemplo A14) con 1-((3-(metiltio)fenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-pirazol-4-amina (Ejemplo A69).
Condiciones SFC: Celulosa Lux 1 (tamaño de partícula 4.6x50 mm, 5 pm) a 25% metanol p/0.1% NH40H; 5 mL/min, 120 bars, 40 °C 154a: CH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H),7.89 (ddt, J = 21.6, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 -1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H) ; MS: m/z = 512 (M + H); tiempo de retención SFC 0.96 min . 154b: lH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 21.0, 7.7 Hz, 2H), 7.78-7.55 (m, 2H), 5.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 2.3 Hz, 5H), 2.66 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38-1.02 (m, 5H), 0.96 (d, J = 2.5 Hz, 7H); MS: m/z = 512.3 (M + H); tiempo de retención SFC 1.2 min..
Ejemplo biológico Se hace el seguimiento de la capacidad de la ITK purificada (Invitrogen PV3875) para catalizar la fosforilación de péptidos empleando una unidad monofluido de tipo Caliper LabChip 3000 (ensayo Caliper) o realizando una cromatografía de líquidos y espectrometría de masas (CL-EM) empleando un sistema Waters Acquity (ensayo CL-EM). En el ensayo Caliper se incuba la ITK a temperatura ambiente con los compuestos de ensayo durante 45 minutos en un tampón de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico (HEPES) 100 mM (pH 7.2) que contiene MgCl2 10 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, adenosina-5'-trifosfato (ATP) 20 mM, un 0.015% de Brij 35, un 2% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y un sustrato peptídico (5-carboxifluoresceína) -EFPIYDFLPAKKK-NH2 2 mM. Se interrumpen las reacciones por adición del ácido 2,2',2",2"'-(etano-1,2-diildinitrilo) tetraacético (concentración final: 50 mM) . Se separan el sustrato no fosforilado y los péptidos productos fosforilados y se cuantifican empleando un instrumento Caliper LabChip 3000. En el ensayo CL-EM se incuba la ITK a temperatura ambiente con los compuestos de ensayo durante 1 hora en tampón HEPES 50 mM (pH 7.2) que contiene MgCl215 mM, DTT 2 mM, ATP 20 mM, un 0.015% de Brij 35, un 2% de DMSO y un sustrato peptidico acetil-EFPIYDFLPAKKK-NH2 2 mM. Se interrumpen las reacciones por adición de ácido tricloroacético (concentración final: 5% v/v) . Se separan el sustrato no fosforilado y los péptidos productos fosforilados por CL de ultra eficacia y se detectan con un dispositivo de EM conectado a un triple cuadrupolo realizando un seguimiento de reacción múltiple (MRM) para la cuantificación. El área de la señal de masa extraída en el MRM se emplea para evaluar la inhibición causada por los compuestos de ensayo. Los valores de la constante de disociación en equilibrio (Ki) de los inhibidores de la ITK se calculan a partir de las curvas de la actividad frente a la concentración de inhibidor aplicando la ecuación cuadrática de Morrison, para hallar el potencial de unión estrecha y también aplicando el factor de conversión para hallar la inhibición competitiva y la concentración de ATP empleada en el ensayo con respecto a su constante aparente de Michaelis (Km,ap)· Se ensayan los compuestos de los ejemplos l-154b en el ensayo anterior y se encuentra que tienen las actividades que se recogen en la tabla 1.
Tabla 1 5 10 15 20 25 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la descripción de la presente invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de la fórmula (A): (AA) o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: el anillo A es un cicloalquilo de 5-7 elementos o heterociclilo de 5-7 elementos; p es el número 0, 1,2,3,4,5/6/7 u 8; cada Ra es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, halógeno, -CN, OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, - C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)i-2R7, -NR7S(0)i-2R8, - S(0)i-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, cada Ra, que no es un enlace ni hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos Ra junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6/ alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos Ra junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9,- R5 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3 cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, y los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-Cio, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, el R6 está opcionalmente sustituido con independencia por Recada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-6 elementos o fenilo, los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 u oxo; o R7 y R8 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada R9 es con independencia hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -(alquileno Co-Ce)CN, -(alquileno Co-C6)OR10, -(alquileno C0- C6)SR10, -(alquileno C0-Ce)NR10R1:L, -(alquileno Co-C6)CF3, (alquileno C0-Ce)NC>2, -(alquileno Co-Ce)C(O)R10, -(alquileno C0-C6)-C(O)0R10, -(alquileno C0-C6)C(O)NR10R1:L, -(alquileno C0-C6)-NR10C(O)R1;L, -(alquileno Co-Ce)S(O)1-2R10, -(alquileno C0-Ce)-NR10S(O)I-2R1:L, -(alquileno C0-Ce)S(O)I-2NR10R11, -(alquileno Co-Ce)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno Co-Ce)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno Co-Ce)C(0)(heterociclilo de 3-10 elementos), o -(alquileno C0-Ce)(arilo de 6-10 elementos), cada R9, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(0)R12, -S(0)1-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; cada uno de R10 y R11 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -0CF3, -0R14, -SR14, - NR14R15, -CN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-Cé o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo,- o RIO y RII tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R12 y R13 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R12 y R13 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo Ci-Cñ opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R14 y R15 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R14 y R15 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de R16 y R17 es con independencia hidrógeno, -S(0)i-2-alquilo Ci-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, heterocielilo de 3-6 elementos, fenilo o cicloalquilo C3-C6, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -0CF3, -0R18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterociclilo de 3-6 elementos, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R16 y R17 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; cada uno de R18 y R19 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R18 y R19 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada R20 es con independencia hidrógeno, oxo, alquil Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, halógeno, (alquileno C0-Ce)CN, -(alquileno Co-C6)OR21, -(alquileno Co-C6)SR21, -(alquileno C0-Ce)NR21R22, -(alquileno Co-C6)CF3, (alquileno Co-Ce)NO2, -(alquileno Co-Ce)C(O)R21, -(alquileno Co-Ce)-C(O)OR21, -(alquileno C0-C6)C(O)NR21R22, -(alquileno C0-C6)-NR21C(O)R22, -(alquileno C0-Ce)S(0)i-2R21, -(alquileno C0-Ce)- NR21S(O)I-2R22, -(alquileno C0-C6)S(O)I-2NR21R22, -(alquileno C0- C6)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-C6)(heterociclilo de 3-10 elementos), -(alquileno C0-C6)C(0)(heterociclilo de 3-10 elementos) o -(alquileno C0-C6)(arilo de 6-10 elementos), cada R20, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno; y cada uno de R21 y R22 es con independencia hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno u oxo; o R21 y R22 tomados con independencia junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo de 3-6 elementos opcionalmente sustituido por halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II): o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: k, 1, m y n son con independencia el número 0, 1 ó 2; cada uno de R1, R2, R3 y R4 es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, halógeno, -CN, -0R7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -NO2, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)i-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)I-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, cada uno de R1, R2, R3 y R4, distintos de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y uno de R2, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-Ce, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R2 y uno de R1, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R3 y uno de R1, R2 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o un R4 y uno de R1, R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los cicloalquilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R1 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R4 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 es con independencia un enlace, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquileno C1-C6, halógeno, -0R7, cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, y cada uno de R1, R2, R3 y R4, distinto de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R3 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-Ce opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9, o dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
4. Compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 es con independencia un enlace, hidrógeno, metilo, etilo, metileno, etileno, flúor, -OH, -OCH3, -CH2OH, ciclopropilo, pirazolo, pirimidinilo, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, y cada uno de R1, R2, R3 y R4, distinto de un enlace y de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un metileno o etileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un metileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un etileno, opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R1 y un R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R2 y un R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o un R3 y un R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3 opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con independencia por R9, o dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con independencia por R9.
5. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque R2 es con independencia heterociclilo de 3-10 elementos opcionalmente sustituido con independencia por R9.
6. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque R2 es con independencia alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con independencia por R9.
7. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque dos R2 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, caracterizado porque R3 es con independencia 3-10 elementos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, caracterizado porque R3 es con independencia alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con independencia por R9.
10. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque dos R3 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo de 3-10 elementos, los cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R9.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R5 es alquileno Ci-Ce opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6- 10 elementos, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocielilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R5 es alquileno Ci-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -0R16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, heterociclilo de 3-10 elementos o arilo de 6-10 elementos, los alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por R20.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R6 es 1,1-dioxotianilo, 1-oxotianilo, piridinilo o fenilo sustituido opcionalmente de manera independiente por R19.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R9 es alquilo C1-C6 u oxo, en donde tal alquilo es opcionalmente sustituido por R20.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque cada R7 y R8 son de manera independiente hidrógeno o metilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -CN, -(alquileno CO-C6)ORIO, -(alquileno C0- C ) NR10R : , - CF , - ( alquileno C - C ) C ( 0 ) OR1 , (alquileno C0-C6)C (O)NR10R1:L, -(alquileno C0- C6) (heterocielilo de 5-6 elementos), -(alquileno Co-Ce)C(O) (5heterociclilo de 5-6 elementos) o fenilo, en donde cada R9 es sustituido opcionalmente de manera independiente por halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12, SR12, -NR12R13, -C (O)R12, -S(O)I-R12, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido por oxo o halógeno.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado entre los compuestos de los ejemplos 1-154b .
18. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-17, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-17, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en la terapia.
20. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-17, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
21. Uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-17, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
22. Proceso de preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula (i), o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (ii), o una sal del mismo: para formar un compuesto de la fórmula (A) o una sal del mismo.
23. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad inflamatoria.
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